CN1625414A - 药物组合物 - Google Patents

药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1625414A
CN1625414A CNA038031442A CN03803144A CN1625414A CN 1625414 A CN1625414 A CN 1625414A CN A038031442 A CNA038031442 A CN A038031442A CN 03803144 A CN03803144 A CN 03803144A CN 1625414 A CN1625414 A CN 1625414A
Authority
CN
China
Prior art keywords
propofol
pharmaceutical composition
cyclodextrin
solution
bottle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038031442A
Other languages
English (en)
Inventor
劳伦斯·约翰·彭克勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shimoda Biotech Pty Ltd
Original Assignee
Shimoda Biotech Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shimoda Biotech Pty Ltd filed Critical Shimoda Biotech Pty Ltd
Publication of CN1625414A publication Critical patent/CN1625414A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种冻干形式的药物组合物，其包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物。本发明还涉及生产该组合物的方法和单位剂量形式的该组合物。

Description

药物组合物
发明背景
本发明涉及一种冻干形式的药物组合物，其包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物。
丙泊酚(2，6-二异丙基苯酚)被广泛用作麻醉诱导剂。该试剂的高亲油性促进药物快速渗透到中枢神经系统中，这样提供作用的迅速启动。由于丙泊酚的强烈亲油性，商用静脉制剂配制成大豆油、卵磷脂和甘油中的类脂乳剂。乳剂的形成需要复杂的工业过程以确保脂相的纳米颗粒尺寸从而能通过过滤灭菌和保持稳定性。
注射时的明显疼痛与乳剂制剂有关。[Propofol，the newest inductionagent of anaesthesia；Kanto，J.H.Int.J.Clin.Phamacol.Ther.Toxicol.1988，26(1)41-57]。丙泊酚当前可作为含有10mg/mL丙泊酚的20mL安瓿商购。通过每10秒40mg静脉注射给予丙泊酚以诱导麻醉。大部分成人通过每kg体重2.0-2.5mg的剂量麻醉。[Martindale 29，1125]。相同的丙泊酚制剂已经被用作术前儿科镇静的留置灌肠剂，其中将安瓿瓶的内容物直肠引入。然而可商购的乳剂不具有可接受的留置特性。
需要安全有效的丙泊酚静脉制剂，其工业生产简单，在注射时引起更小的疼痛，并且还可用作留置灌肠剂。
环糊精是类锥形的环状寡糖。锥内部相当于疏水腔而锥外部是亲水的。前一种特性使环糊精能够与“适合”腔的广泛多种亲油分子形成包合配合物，而后一种特性促进水溶性。由于它们的高水溶性和低毒性，环糊精的衍生物如2-羟丙基化的β-环糊精已被深入研究用作肠胃外药物的载体[Cyclodextrins in Pharmacy.Frmming，K-H & Szejtli，J.1994 KluwerAcademic Pulisher 1-44页]。当将2-羟丙基化的程度控制在每个β-环糊精分子3.9-5.1个2-羟丙基取代基时，生产特别有用级别的2-羟丙基-β-环糊精[授予Janssen Pharmaceutical的ZA专利84/10042]，其可作为Encapsin-HPBTM商购。对8位健康志愿者的临床研究表明，以单剂量给予，在3g的剂量下Encapsin-HPBTM的静脉输注是安全的和耐受良好的[Junge，W.和Seiler，K-U.Janssen Clinical Research Report July 1988]。
关于环糊精和丙泊酚已知下列现有技术。
授予澳大利亚商用研究和开发有限公司(Austrilia Cmmercial Reseachand Development Limited，Australia)的PCT国际专利公开号WO 9317711，教导制备6A-氨基-6A-N-(4-氨基丁基)-6A-脱氧-β-环糊精衍生物及配制丙泊酚或阿法多龙(alfaxolone)与改性环糊精的包合配合物。
已经报道丙泊酚/羟丙基-β-环糊精配合物的制备和在兔子中的中枢作用[Viemstein，H.，Stumpf Ch.，Spiegl，P.和Reiter，S.Arzneim.-Forsch.1993，43，818-823]。通过将丙泊酚溶于乙醇中获得10-20％的浓度来制备丙泊酚2-羟丙基-β-环糊精的固体包合配合物。将一份药物溶液加入达三份2-羟丙基-β-环糊精并在研钵中揉捏直至溶剂挥发。将产生的粉末在真空下干燥至恒重。通过红外光谱分析和差示扫描量热法提供固态包合配合物的证据。从磷酸盐缓冲液中的相溶解性研究，估计1∶1mol/mol化学计量的丙泊酚/2-羟丙基-β-环糊精配合物的稳定常数为2940M-1。将固体配合物溶于人造血浆中，导致适于静脉内给药的胶体溶液。与商业丙泊酚注射剂相比，两种剂型之间在起始、持续时间、最大作用方面未观察到不同。
在测定丙泊酚和氯胺酮在豚鼠气管中的平滑肌松弛作用的研究中，将丙泊酚制备成在40％w/v的2-羟丙基-β-环糊精中的0.1M水溶液(相当于400mg/ml 2-羟丙基-β-环糊精中的17.83mg/ml丙泊酚或丙泊酚对2-羟丙基-β-环糊精质量比为1∶22.4或摩尔比为1∶2.8)，和商业类脂乳剂[Pedersen，C.M.，Thirstup，S.和Nielsen-Kudsk，J.E.Eur.J.Pharmacol.1993，238，75-80]。与类脂乳剂相比，当用2-羟丙基-β-环糊精加溶时，丙泊酚显示高3倍的肌肉松弛活性。
已经描述丙泊酚和HPBCD在溶液中的相互作用以及丙泊酚在HPBCD中的溶液的麻醉性能(Trapani等，J Pharm Sci 1998，87，514-518)。通过生产在10ml去离子水中的等摩尔丙泊酚和HPBCD溶液(0.418g丙泊酚，2.35mmol和3.24g，2.35mmol HPBCD)制备冻干的配合物。在室温下搅拌乳白色混合物5天，过滤并冻干。未给出固体配合物的数据。
南非药学家有限公司(South African Druggists Limited)的国际专利申请PCT/GB 96/00737教导一种作为注射剂或作为留置灌肠剂给药的液体药物组合物，其含有丙泊酚和2-羟丙基-β-环糊精包合配合物，化学计量比约为1∶2mol/mol，如果需要组合物包括助溶剂。药物组合物的制备是通过将一定量的2-羟丙基-β-环糊精溶于水和然后在搅拌下加入一定量的丙泊酚以提供期望摩尔比，并且如果需要加入药用助溶剂。
已经报道2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)对丙泊酚水溶性的影响(Trapani等Int.J.Pharmaceutics 1996，139，215-218)。作者描述了两种制备丙泊酚和HPBCD之间的“配合物”的方法：(i)助溶剂挥发和(ii)冻干。两种情况下将过量丙泊酚与40.5％w/v HPBCD水溶液在氮气下平衡4天，然后通过旋转蒸发或通过冻干干燥。没有提供证明配合实际发生的数据(如X-射线衍射，红外光谱或差示扫描量热法)。没有提供表明这样制备的配合物是药用粉栓(powder plug)，易于溶解或室温稳定。产品每克含17.4mg丙泊酚。
已经报道HPBCD对大鼠中丙泊酚心血管轮廓(profile)的影响(BielsenSJ等Anesth Analg 1996，82，920-924)，其中将在20％w/v HPBCD溶液中的5mg/ml丙泊酚施用于大鼠。
Bharat Serums和Vaccines Limited的PCT国际专利公开号WO01/97796公开了丙泊酚在羟丙基-β-环糊精(HPBCD)中的清澈水溶液。从商业前景来说这篇参考文献有两个严重的缺陷：
1)制剂仅在2-8℃下稳定(这提出产品销售和医院贮存的后勤问题)；和
2)它使用30-60％HPBCD浓度(这对保持麻醉的安全性和产品成本有显著影响)
已经描述酮洛芬和甲基-β-环糊精的冻干制备(Drug-Dev-Ind-Pharm；1994；20(12)；1957-1969)，其中将酮洛芬和二甲基-β-环糊精溶液冻干以确定包合配合物是否形成。所得产品是两种成分的无定形混合物。X-射线衍射、差示扫描量热法、NMR光谱和热裂谱法没有给出酮洛芬包合在环糊精腔中的证据。结论是酮洛芬和二甲基-β-环糊精的冻干产品没有形成包合化合物。然而，已经非常确定酮洛芬事实上与多种环糊精，包括β-环糊精在溶液中形成高稳定性的包合配合物(Pharm Dev Technol 1998年8月；3(3)：307-13)。因此，很明显仅仅冻干药物和环糊精的溶液可能不会导致固态分离的配合物。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供一种冻干形式的药物组合物，其包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，其中丙泊酚与环糊精的摩尔比为1∶大于1。
优选水溶性环糊精是羟丙基-β-环糊精，在这种情况下丙泊酚与环糊精的摩尔比优选为1∶1.5至1∶2。
根据本发明的第二方面，提供一种冻干形式的药物组合物，其包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，和防冻剂(lyoprotectant)。
防冻剂可以是例如甘油、聚乙二醇或乙醇。
根据本发明的第三方面，提供一种单剂量形式的药物组合物，该药物组合物是冻干的并且包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，所述单位剂量包含50mg-400mg，包括50mg和400mg的丙泊酚。
本发明药物组合物具有优点即丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物以无定形固体形式存在，这意味着组合物是稳定的。另外，本发明的药物组合物可以通过溶解于水中容易地重建(reconstitute)以提供注射液。
根据本发明的第四方面，提供制备冻干形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包含丙泊酚和水溶性环糊精包合配合物，所述方法包括如下步骤：
(a)制备丙泊酚和环糊精的溶液，其含有大于70％质量体积比的环糊精；和
(b)将步骤(a)的溶液经受快速冷冻循环，然后冻干至完全干燥，产生冻干的药物组合物。
本发明方法的步骤(b)优选包括如下步骤：
(i)将步骤(a)的溶液装入小瓶；
(ii)将小瓶放入冷冻室以使小瓶中溶液的温度降至低于-30℃，优选约-35℃；
(iii)将小瓶抽空并将冷冻室的温度升高到约5℃-15℃，包括5℃和15℃，优选约10℃；
(iv)当小瓶中的产品达到冷冻室的温度时，将冷冻室温度升高到约25℃-35℃，包括25℃和35℃，优选约30℃，并将产品干燥至干；和
(v)在干燥双氮下真空下降，密封小瓶以提供药物组合物。
实施方案描述
本发明的关键是包含丙泊酚和水溶性环糊精包合配合物的冻干态的药物组合物。
在本发明的第一方面，包合配合物中丙泊酚和环糊精的摩尔比为1∶大于1。
在本发明的第二方面，药物组合物包括防冻剂，防冻剂的量保证冻干组合物的最佳稠度和冻干组合物的快速和完全溶解。
在本发明的第三方面，提供单位剂量形式的药物组合物，每个单位剂量包含50mg-400mg，包括50mg和400mg的丙泊酚。
现在接着本发明各个方面的一般描述。为了举例说明本发明，描述冻干形式的药物组合物的制备，所述药物组合物含有丙泊酚和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)的包合配合物。该药物组合物是稳定的，并可以快速地溶解重建，便于临床情形中的使用。
在30℃下制备HPBCD的浓缩水溶液(79.1％m/v)。在剧烈搅拌下逐渐加入所需量的丙泊酚。继续搅拌1小时，停止加热。搅拌清澈溶液直至达到室温。
优选的丙泊酚和HPBCD的摩尔计量比为1∶1.5至1∶1.2。
2-羟丙基-β-环糊精平均取代度优选为每个β-环糊精分子2.5-9.0个2-羟丙基，更优选4.6-5.1个2-羟丙基。通过核磁共振光谱测定取代度为4.6的2-羟丙基-β-环糊精具有对应的平均分子量为约1400g/mol。当平均取代度是每个环糊精分子4.6个2-羟丙基时，丙泊酚和2-羟丙基-β-环糊精的质量比可以在1∶11.78和1∶15.7之间。
溶液可以包含其它在生理上相容的化合物如抗氧化剂，例如乙酰半胱氨酸和/或EDTA，或偏亚硫酸氢钠或硝酸钾，或一硫代甘油，和/或防腐剂，例如苯扎氯铵或溴硝丙二醇或葡萄糖酸氯已定或三氯叔丁醇，或药用防冻剂如甘油，聚乙二醇或乙醇。
溶液可以包含缓冲液如TRIS或类似的胺缓冲液以维持溶液pH在7到7.4间。
使溶液至终体积，用氮气脱气。溶液通过过滤除菌，在氮气气氛中无菌地转移到小瓶中。
用低于-20℃，优选低于-30℃和最优选-35℃的冷冻室，将溶液经受快速冷冻循环。一旦产品温度降到低于-30℃，将产品抽空至0.2mbar，存放(shelf)温度升高到10℃。一旦达到平衡(即产品温度达到10℃)，存放温度升高到30℃，继续干燥到完全干燥。用干燥的双氮降低真空，密封小瓶。
用水重建成注射剂后，本发明组合物优选的丙泊酚浓度为每毫升5mg，更优选约每毫升10或20mg高达每毫升30mg。
组合物可以配制成单位剂量形式，每个单位剂量包含50mg-400mg，包括50mg和400mg的丙泊酚。优选的单位剂量包含200mg丙泊酚。
本发明的组合物可以通过静脉注射用于诱导和维持麻醉。
如有必要，组合物适合进一步在常规静脉稀释剂如注射用水或葡萄糖溶液中稀释。
组合物适合在适当的溶液如葡萄糖溶液中的Y位点(Y-site)给药。
组合物也适合用作留置灌肠剂，特别是用于术前的儿科镇静。组合物的水性性质优于基于常规乳剂的配方，因为水性制剂通常比油性制剂更好地被保持。
为了举例说明本发明相对于现有技术的优势，根据现有技术提供的数据已经计算下列参数。基于5.1小时/ml水计算冻干时间。
     来源        每g配合物      H2O体积*  冻干时间
                 的丙泊酚mg       (ml)         (h)
Trapani 1998        114           4.78         24
Trapani 1996        17.4          195          ＞48
本发明              78.2          2.9          14.8
*：针对200mg丙泊酚标准化
因此，按照本发明的组合物在减少干燥时间方面显示优势，因此必本领域所教导的那些显著更经济。
按照本发明的组合物相对于当前可商购的基于脂肪乳剂的制剂具有重要的临床益处，即：
(i)细菌生长可能性更低；
(ii)消除与长期丙泊酚输注有关的高甘油三酯血症；和
(iii)可能降低注射疼痛。
实施例1
在无菌操作环境下，称量23.56g 2-羟丙基-β-环糊精D.S 4.6(Roquette)，转移到无菌的刻度混合容器中。搅拌同时加入注射用水(29ml)。将混合物升温至30℃。继续搅拌直至获得澄清溶液。5分钟内将2g丙泊酚(Ethyl Corporation)逐渐导入浓缩的2-羟丙基-β-环糊精溶液中，同时剧烈搅拌。停止加热，继续搅拌。一旦达到室温，溶液通入氮气起泡20min。将溶液通过0.22μm滤器至预先灭菌的玻璃小瓶中，以使每个小瓶含有200mg丙泊酚当量。用-35℃的冷冻室使小瓶经受快速冷冻循环。一旦产品温度降到低于-30℃，将产品抽空至0.2mbar，存放温度升高到10℃。一旦产品温度达到-10℃，存放温度升高到30℃，继续干燥以完全干燥。用干燥的双氮降低真空，在氮气下密封小瓶。产品是白色粉栓。用18.2ml注射用水重建在60秒内产生清澈溶液。通过HPLC分析证实丙泊酚含量为10.0±0.1mg丙泊酚/ml。
实施例2
批次大小50×4ml小瓶
丙泊酚        2.00g
HPBCD         31.40g
MTG           100mg
净化水        加200ml
本体溶液
在加热的磁力搅拌台上将250ml刻度锥形瓶中的50ml水加热到80℃。在搅拌下逐渐加入HPBCD直到完全溶解。停止加热，使冷却到室温。通入双氮使溶液起泡20分钟，在双氮的气氛下在搅拌下加入一硫代甘油(MTG)。在双氮的气氛下在搅拌下通过注射器逐渐加入丙泊酚。一旦丙泊酚加入完成，在双氮下搅拌30分钟。在这个阶段可以加入防腐剂和防冻剂。加水到200ml标记并继续搅拌30分钟。溶液用亲水的PVDF 0.45微米注射滤器过滤。将4ml的等分部分吸移到小瓶中。然后按照实施例1将装满的小瓶冻干。用干燥的双氮降低真空，在氮气下密封小瓶。产品是固体白色粉栓。用3.4ml注射用水重建在60秒内产生清澈溶液。通过HPLC分析证实丙泊酚含量为10.0±0.1mg丙泊酚/ml。

Claims (13)

1.一种冻干形式的药物组合物，其包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，其中丙泊酚与环糊精的摩尔比为1∶大于1。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中所述水溶性环糊精是羟丙基-β-环糊精。
3.按照权利要求2的药物组合物，其中丙泊酚与环糊精的摩尔比为1∶1.5至1∶2。
4.一种冻干形式的药物组合物，其包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，以及防冻剂。
5.按照权利要求4的药物组合物，其中所述防冻剂是甘油，聚乙二醇或乙醇。
6.一种单剂量形式的药物组合物，该药物组合物是冻干的并且包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，所述单位剂量包含50mg-400mg、包括50mg和400mg的丙泊酚。
7.按照权利要求6的单剂量形式的药物组合物，所述单位剂量包含200mg丙泊酚。
8.一种制备冻干形式的药物组合物的方法，所述药物组合物包含丙泊酚和水溶性环糊精的包合配合物，所述方法包括如下步骤：
(a)制备丙泊酚和环糊精的溶液，其含有大于70％质量体积比的环糊精；和
(b)将步骤(a)的溶液经受快速冷冻循环，然后冻干至完全干燥，产生冻干的药物组合物。
9.权利要求8的方法，其中本发明方法的步骤(b)包括如下步骤：
(i)将步骤(a)的溶液装入小瓶；
(ii)将小瓶放入冷冻室以使小瓶中溶液的温度降至低于-20℃；
(iii)将小瓶抽空并将冷冻室的温度升高到约5℃-15℃，包括5℃和15℃；
(iv)当小瓶中的产品达到冷冻室的温度时，将冷冻室温度升高到约25℃-35℃，包括25℃和35℃，并将产品干燥至干；和
(v)在干燥双氮下真空下降，密封小瓶以提供所述药物组合物。
10.权利要求9的方法，其中在步骤(b)的步骤(ii)中所述小瓶中溶液的温度降至低于-30℃。
11.权利要求10的方法，其中在步骤(b)的步骤(ii)中所述小瓶中溶液的温度降至约-35℃。
12.权利要求9，10或11的方法，其中在步骤(b)的步骤(iii)中所述冷冻室的温度升高至约10℃。
13.权利要求9，10，11或12的方法，其中在步骤(b)的步骤(iv)中所述冷冻室的温度升高至约30℃。
CNA038031442A 2002-02-01 2003-01-29 药物组合物 Pending CN1625414A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ZA2002/0929 2002-02-01
ZA200200929 2002-02-01
US40163302P 2002-08-06 2002-08-06
US60/401,633 2002-08-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1625414A true CN1625414A (zh) 2005-06-08

Family

ID=27669352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038031442A Pending CN1625414A (zh) 2002-02-01 2003-01-29 药物组合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050239746A1 (zh)
EP (1) EP1469886B8 (zh)
JP (1) JP2005522422A (zh)
CN (1) CN1625414A (zh)
AT (1) ATE326985T1 (zh)
AU (1) AU2003205930B2 (zh)
BR (1) BR0307518A (zh)
CA (1) CA2474710A1 (zh)
DE (1) DE60305438T2 (zh)
MX (1) MXPA04007328A (zh)
NZ (1) NZ534598A (zh)
WO (1) WO2003063824A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101287447B (zh) * 2005-08-12 2012-10-24 印度血清及疫苗有限公司 包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物
CN103172658A (zh) * 2011-12-26 2013-06-26 宜昌人福药业有限责任公司 一种适合药用的前体药物晶型、制备方法及药用组合物
CN103491953A (zh) * 2011-02-04 2014-01-01 诺伯特·勒韦尔 药物制剂

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2336034T3 (es) * 2004-03-10 2010-04-07 Shimoda Biotech (Pty) Ltd Composiciones de diclofenaco inyectables estables.
US20060198891A1 (en) 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
JPWO2006112276A1 (ja) 2005-04-13 2008-12-11 株式会社大塚製薬工場 プロポフォール含有脂肪乳剤
KR20150050595A (ko) 2006-03-28 2015-05-08 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
EP2106786A1 (de) 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
CA2852716C (en) * 2011-11-29 2015-11-17 Jurox Pty Ltd Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug
US9925274B2 (en) 2012-11-15 2018-03-27 Sapiotec Gmbh Delphinidin complex as an antiphlogistic or immunosuppressive active ingredient
KR20150107742A (ko) 2012-12-11 2015-09-23 자피오텍 게엠베하 흑색종 세포를 퇴치하기 위한 델피니딘
EP2913050A1 (de) * 2014-02-28 2015-09-02 SapioTec GmbH Verfahren zur Herstellung eines Flurankomplexes
CN104523591B (zh) * 2014-12-19 2019-01-18 西安力邦肇新生物科技有限公司 无致敏性、无痛丙泊酚脂肪微乳冻干制剂配方和制备方法
CN111529695A (zh) * 2020-04-30 2020-08-14 首都医科大学附属北京康复医院（北京工人疗养院） 一种环糊精可溶性ace2及其制备方法和应用
FR3117337B1 (fr) 2020-12-10 2023-04-28 Centre Hospitalier Univ De Lille Composition pharmaceutique contenant du propofol, une cyclodextrine ou un dérivé de cyclodextrine et un sel pharmaceuticalement acceptable
WO2023156970A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Beren Therapeutics P.B.C. Treatment of hypertriglyceridemia with 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA828580B (en) * 1981-12-23 1983-10-26 Schering Corp Interferon formulations
ZA962214B (en) * 1995-04-10 1996-10-07 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition
WO1996041646A2 (en) * 1995-06-13 1996-12-27 Dyer, Alison, Margaret Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin
EE04224B1 (et) * 1996-02-19 2004-02-16 Nycomed Imaging As Gaasi mikromullide dispersioon ja selle lüofiliseeritud jääk, ultraheli kontrastaine ja selle valmistamismeetod, mikromulle eraldav maatriks ning ultraheli kontrastaine kompositsioon
US6407278B2 (en) * 1998-11-16 2002-06-18 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same
US6440414B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Amgen Inc. Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
WO2001032172A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
IN187686B (zh) * 2000-06-21 2002-06-08 Bharat Serums & Vaccines Ltd
AU2002254309B2 (en) * 2001-03-20 2006-02-02 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101287447B (zh) * 2005-08-12 2012-10-24 印度血清及疫苗有限公司 包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物
CN103491953A (zh) * 2011-02-04 2014-01-01 诺伯特·勒韦尔 药物制剂
CN103172658A (zh) * 2011-12-26 2013-06-26 宜昌人福药业有限责任公司 一种适合药用的前体药物晶型、制备方法及药用组合物
CN103172658B (zh) * 2011-12-26 2016-01-20 宜昌人福药业有限责任公司 一种适合药用的前体药物晶型、制备方法及药用组合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1469886A2 (en) 2004-10-27
ATE326985T1 (de) 2006-06-15
CA2474710A1 (en) 2003-08-07
MXPA04007328A (es) 2005-07-05
JP2005522422A (ja) 2005-07-28
DE60305438T2 (de) 2006-12-21
NZ534598A (en) 2004-11-26
BR0307518A (pt) 2004-12-28
EP1469886B8 (en) 2008-01-09
WO2003063824A2 (en) 2003-08-07
US20050239746A1 (en) 2005-10-27
EP1469886B1 (en) 2006-05-24
WO2003063824A3 (en) 2004-06-17
AU2003205930B2 (en) 2007-08-16
DE60305438D1 (de) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1625414A (zh) 药物组合物
AU2017208307B2 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
CN1259902C (zh) 制造紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的方法
CN1094349C (zh) 药物组合物
EP2349340B1 (en) Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs
CN100341900C (zh) 季铵化壳聚糖衍生物、其制备方法及含其的药物制剂
CN1486196A (zh) 莫达非尼和环糊精的络合物
AU2003205930A1 (en) Pharmaceutical composition
CN1891211A (zh) 一种姜黄素冻干脂质体的制备方法
US20060166931A1 (en) Clathrates of butylphtualide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
CN1604788A (zh) 高浓度蛋白制剂及其制备方法
JP2000502990A (ja) 可溶化方法
EP3616726B1 (en) Protein particle wrapped with medicine insoluble in water and preparation method therefor
EP2035040B1 (en) Pharmaceutical composition for administration by injection
CN101224298B (zh) 一种丙泊酚组合物
CN101590029B (zh) 一种丙泊酚组合物
JP4475405B2 (ja) 医薬組成物
CN1839811A (zh) 洛莫司汀脂质体冻干粉针与制备方法
CN111249451B (zh) 一种糖脂类抗原注射液及其制备方法
CN112451475B (zh) 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶
KR20040091004A (ko) 약제학적 조성물
CN1887254A (zh) 新型前体胶束制剂及其生产方法
CN1448132A (zh) 改进的基于紫杉醇的抗肿瘤制剂
JP2023544355A (ja) タンパク質結合カンナビノイド製剤及びその使用
ZA200406021B (en) Pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication