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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in gefriergetrockneter
Form, enthaltend einen Einschlusskomplex von Propofol und einem
wasserlöslichen
Cyclodextrin.
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Propofol
(2,6-Diisopropylphenol) wird weithin als ein Induktionsagens für die Narkose
benutzt. Die hohe Lipophilie des Agens erleichtert das schnelle
Eindringen des Wirkstoffs in das zentrale Nervensystem und sorgt
somit für
einen schnellen Beginn der Wirkung. Wegen der starken lipophilen
Natur von Propofol ist die kommerzielle intravenöse Zubereitung als Lipidemulsion
in Sojabohnenöl,
Phospholipiden aus Eiern und Glycerin formuliert. Die Bildung der
Emulsion erfordert komplizierte industrielle Verfahren zur Sicherstellung nanopartikulärer Abmessungen
der Lipidphase, um die Sterilisation durch Filtration zu ermöglichen
und die Stabilität
zu erhalten.
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Mit
der Emulsionsformulierung waren bei der Injektion erhebliche Schmerzen
verbunden. [Propofol, the newest induction agent of anaesthesia;
Kanto, J. H. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1988, 26 (1), 41–57]. Propofol
ist gegenwärtig
in Form von 20 ml-Ampullen, die 10 mg/ml Propofol enthalten, kommerziell erhältlich.
Propofol wird zur Narkoseeinleitung durch intravenöse Injektion
unter Verabreichung von 40 mg alle 10 Sekunden eingegeben. Die meisten
Erwachsenen werden durch eine Dosis von 2,0 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht
narkotisiert [Martindale 29, 1025]. Die gleiche Propofolformulierung
wurde auch als Bleibeklistier zur voroperativen pädiatrischen
Ruhigstellung verwendet, wobei der Inhalt der Ampulle rektal eingeführt wird.
Die kommerziell erhältliche
Emulsion hat allerdings keine akzeptable Rückhaltecharakteristik.
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Es
besteht ein Bedarf nach sicheren und effektiven intravenösen Formulierungen
von Propofol, welche industriell einfach herzustellen sind, und
welche weniger Schmerzen bei der Injektion verursachen können, und
welche auch als Bleibeklistiers benutzt werden können.
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Cyclodextrine
sind zyklische Oligosaccharide mit einer konusähnlichen Form. Das Innere des
Konus verhält
sich als hydrophobe Aushöhlung,
während
das Äußere des
Konus hydrophil ist. Erstere Eigenschaft versetzt Cyclodextrine
in die Lage, Einschlusskomplexe mit einer großen Vielzahl von lipophilen
Molekülen, die
in die Aushöhlung "passen", zu bilden, während letztere
Eigenschaft die Wasserlöslichkeit
erleichtert. Cyclodextrin-Derivate wie 2-hydroxypropylierte beta-Cyclodextrine
sind wegen ihrer hohen Wasserlöslichkeit
und geringen Toxizität
bezüglich
ihrer Benutzung als parenterale Wirkstoffträger ausführlich untersucht worden [Cyclodextrins
in Pharmacy. Frömming,
K.-H. & Szejtli,
J. 1994 Kluwer Academic Publishers, Seiten 1–44]. Eine besonders nützliche
Sorte von 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin wird hergestellt, wenn
der Grad an 2-Hydroxypropylierung
auf zwischen 3,9 und 5,1 2-Hydroxypropyl-Substituenten pro beta-Cyclodextrin-Molekül kontrolliert
wird [ZA Pat. Nr. 84/10042 to Janssen Pharmaceutica], kommerziell
erhältlich
als Encapsin HPBTM. Klinische Studien an
acht gesunden Freiwilligen zeigten, dass die intravenöse Infusion
von Encapsin HPBTM bei einer als Einzeldosis
verabreichten Dosis von 3 g sicher war und gut vertragen wurde [Junge,
W. und Seiler, K.-U. Janssen; Clinical Research Report July, 1988].
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Der
folgende Stand der Technik ist in Bezug auf Cyclodextrine und Propofol
bekannt.
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Die
internationale Patentveröffentlichung
WO 93/17711 von Australian Research and Development Limited, Australien,
lehrt die Herstellung von 6A-Amino-6A-N-4-Aminobutyl-6A-beta-Cyclodextrin-Derivaten
und die Formulierung von Ein schlusskomplexen von Propofol oder Alfaxolon
mit den modifizierten Cyclodextrinen.
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Die
Herstellung und die zentrale Wirkung von Propofol/2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin-Komplexen in
Kaninchen wurde beschrieben [Viernstein H., Stumpf Ch., Spiegl P.
und Reiter S. Arzneim.-Forsch., 1993, 43, 818–823]. Feste Einschlusskomplexe
von Propofol/2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin wurden durch Lösen des
Propofols in Ethanol hergestellt, so dass Konzentrationen zwischen
10 und 20 % erhalten wurden. Ein Teil der Wirkstofflösung wurde
zu bis zu drei Teilen 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin gegeben
und in einem Mörser
verrieben, bis das Lösungsmittel
verdampft war. Das resultierende Pulver wurde im Vakuum bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Der Nachweis der Einschlusskomplexierung
im festen Zustand wurde durch infrarotspektroskopische Analyse und
Differentialkalorimetrie geliefert. Aus Phasen-Löslichkeits-Studien in Phosphatpuffer wurde die
Stabilitätskonstante
des Propofol/2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin-Komplexes
mit 1:1 Mol-Stöchiometrie
auf 2940 M–1 bestimmt.
Die festen Komplexe wurden in künstlichem
Plasma gelöst,
was zu einer kolloidalen Lösung
führte,
welche zur intravenösen
Verabreichung geeignet war. Verglichen mit der Injektion von kommerziellem
Propofol wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Dosierungsformen
bezüglich
Beginn, Dauer und maximalem Effekt beobachtet.
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In
einer Studie zur Bestimmung der relaxierenden Effekte von Propofol
und Ketamin auf glatte Muskulatur bei isolierten Meerschweinchenluftröhren wurde
Propofol als 0,1 M wässrige
Lösung
in 40 % w/v 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin
(entsprechend 17,83 mg/ml Propofol in 400 mg/ml 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin
oder einem Massenverhältnis
von 1:22,4 oder einem Mol-Verhältnis
von 1:2,8 mol/mol Propofol zu 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin) und
als kommerzielle Lipidemulsion hergestellt [Pedersen, C.M., Thirstup, S.
und Nielsen-Kudsk, J.E. Eur. J. Pharmacol., 1993, 238, 75–80].
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Propofol
zeigte eine dreimal höhere
muskelrelaxierende Aktivität,
wenn es mit 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin
aufgelöst
wurde, verglichen mit der Lipidemulsion.
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Die
Wechselwirkung zwischen Propofol und HPBCD in Lösung sowie die Narkoseeigenschaften
einer Lösung
von Propofol in HPBCD wurden beschrieben (Trapani et al J Pharm
Sci, 1998 87, 514–518).
Ein gefriergetrockneter Komplex wurde durch Herstellen einer äquimolaren
Lösung
von Propofol und HPBCD (0,418 g Propofol, 2,35 mmol und 3,24 g,
2,35 mmol HPBCD) in 10 ml entionisiertem Wasser hergestellt. Die
opaleszierende Mischung wurde bei Raumtemperatur fünf Tage
gerührt,
gefiltert und gefriergetrocknet. Für den festen Komplex sind keine
Daten angegeben.
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Die
internationale Patentanmeldung PCT/GB 96/00737 von South African
Druggists Limited lehrt eine flüssige
pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung als Injektion
oder als Bleibeklistier, enthaltend einen Einschlusskomplex von
Propofol und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin mit ungefähr einer
1:2 mol/mol Stöchiometrie,
wobei die Zusammensetzung ein Cosolvens enthält, wo es nötig ist. Die pharmazeutische
Zusammensetzung wird durch Auflösen
einer Menge von 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin in Wasser und
anschließendes
Zugeben unter Mischen einer Menge von Propofol hergestellt, die
das gewünschte
molare Verhältnis
liefert, und, falls notwendig, durch Hinzufügen des pharmazeutisch akzeptablen
Cosolvens.
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Über die
Wirkung des Effekts von 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin auf die
Wasserlöslichkeit
von Propofol wurde berichtet (Trapani et al. Int. J. Pharmaceutics,
1996, 139, 215–218).
Die Autoren beschreiben zwei Verfahren zur Herstellung eines "Komplexes" zwischen Propofol
und HPBCD: (i) Cosolvensverdampfung und (ii) Gefriertrocknung. In
beiden Fällen
wurde ein Überschuss
von Propofol mit einer 40,5 % w/v HPBCD-Lösung in Wasser über vier Tage
unter Stickstoff ins Gleichgewicht gebracht, anschließend durch
Rotationsverdampfung oder durch Gefriertrocknung getrocknet. Es
werden keine Daten geliefert, die belegen, dass eine Komplexierung
tatsächlich
stattgefunden hat (z. B. Röntgendiffraktion,
Infrarotspektroskopie oder Differentialkalorimetrie). Es werden
keine Daten geliefert, die anzeigen, dass die so hergestellten Komplexe
pharmazeutisch annehmbare Pulveraggregate waren, die schnell löslich oder
bei Raumtemperatur stabil waren. Das Produkt enthielt 17,4 mg Propofol
pro Gramm.
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Über die
Wirkung von HPBCD auf das kardiovaskuläre Profil von Propofol bei
Ratten wurde berichtet (Bielsen, S. J. et al Anesth Analg, 1996,
82, 920–924),
wobei Ratten 5 mg/ml Propofol in einer 20% w/v HPBCD-Lösung verabreicht
wurde.
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Die
internationale Patentveröffentlichung
WO 01/97796 von Bharat Serums and Vaccines Limited offenbart klare
wässrige
Lösungen
von Propofol in 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin
(HPBCD). Dieses Dokument hat aus dem Blickwinkel der Vermarktung
zwei ernste Defizite:
- 1. Die Zubereitung ist
nur bei 2–8 °C stabil
(was logistische Probleme bei der Produktverteilung und der Aufbewahrung
im Krankenhaus darstellt) und
- 2. Es werden 30–60
% HPBCD-Konzentrationen benutzt (was einen bedeutenden Einfluss
auf die Sicherheit der Narkoseaufrechterhaltung und die Produktionskosten
hat).
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Gefriergetrocknete
Zubereitungen von Ketoprofen und Methyl-beta-Cyclodextrin wurden
beschrieben (Drug-Dev-Ind-Pharm; 1994, 20 (12); 1957–1969),
wobei Lösungen
von Ketoprofen und Dimethyl-beta-Cyclodextrin gefriergetrocknet wurden,
um zu bestimmen, ob ein Einschlusskomplex gebildet wurde. Die erhaltenen Produkte
waren amorphe Mischungen der zwei Komponenten. Röntgendiffraktion, Differentialkalorimetrie, NMR-Spektroskopie
und Thermofraktographie lieferten keinen Beweis eines Einschlusses
von Ketoprofen in die Cyclodextrin-Aushöhlung. Es wurde gefolgert,
dass in gefriergetrockneten Produkten von Ketoprofen und Dimethyl-beta-Cyclodextrin
keine Einschlussverbindung gebildet wurde. Es ist dennoch wohlbekannt,
dass Ketoprofen in Lösung
in der Tat einen Einschlusskomplex mit einer hohen Stabilität mit einer
Vielzahl von Cyclodextrinen, einschließlich beta-Cyclodextrin, bildet
(Pharm Dev Technol; 1998 Aug; 3 (3), 307–13). Es ist deswegen offensichtlich,
dass reine Gefriertrocknung einer Lösung des Wirkstoffs und Cyclodextrin
nicht zu einem Komplex führen
kann, der in festem Zustand isoliert wird.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß einem
ersten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung
in gefriergetrockneter Form, enthaltend einen Einschlusskomplex
von Propofol und einem wasserlöslichen
Cyclodextrin bereitgestellt, wobei das molare Verhältnis von
Propofol zu Cyclodextrin 1: größer als
1 ist.
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Das
wasserlösliche
Cyclodextrin ist vorzugsweise Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin, wobei in diesem Fall das
molare Verhältnis
von Propofol zu Cyclodextrin vorzugsweise 1:1,5 bis 1:2 ist.
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Gemäß einem
zweiten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung
in gefriergetrockneter Form bereitgestellt, enthaltend einen Einschlusskomplex
von Propofol und einem wasserlöslichen
Cyclodextrin und einen Lyoprotektor.
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Der
Lyoprotektor kann zum Beispiel Glycerin, Polyethylenglykol oder
Ethanol sein.
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Gemäß einem
dritten Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung
in Einzeldosisform bereitgestellt, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung
gefriergetrocknet ist und einen Einschlusskomplex von Propofol und
einem wasserlöslichen
Cyclodextrin enthält
und wobei die Einzeldosis von 50 mg bis 400 mg einschließlich Propofol
enthält.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung haben die Vorteile,
dass der Einschlusskomplex von Propofol und dem wasserlöslichen
Cyclodextrin in amorpher Festform vorhanden ist, was bedeutet, dass
die Zusammensetzungen stabil sind. Des Weiteren können die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung durch Auflösen in Wasser
leicht wiederhergestellt werden, um eine Lösung zur Injektion bereitzustellen.
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Gemäß einem
vierten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung in gefriergetrockneter Form,
enthaltend einen Einschlusskomplex von Propofol und einem wasserlöslichen
Cyclodextrin, das folgende Schritte enthält, bereitgestellt:
- (a) Herstellen einer Lösung von Propofol und dem Cyclodextrin,
enthaltend mehr als 70% Masse zu Volumen des Cyclodextrins und
- (b) die Lösung
aus Schritt (a) einem schnellen Gefrierzyklus unterwerfen und nachfolgend
bis zur vollständigen
Trockene gefriertrocknen, um die gefriergetrocknete pharmazeutische
Zusammensetzung zu erhalten.
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Schritt
(b) des Verfahrens der Erfindung enthält vorzugsweise folgende Schritte:
- (i) Abfüllen
der Lösung
aus Schritt (a) in eine Flasche;
- (ii) Platzieren der Flasche in einer Gefrierkammer, so dass
die Temperatur in der Gefrierkammer auf unter –30 °C, vorzugsweise auf ca. –35 C abfällt;
- (iii) Evakuieren der Flasche und Erhöhen der Temperatur in der Gefrierkammer
auf zwischen ca. 5 °C
und 15 °C
einschließlich,
vorzugsweise ca. 10 °C;
- (iv) wenn das Produkt in der Flasche die Temperatur der Gefrierkammer
erreicht, Erhöhen
der Temperatur auf ca. 25 °C
bis 35 °C
einschließlich,
vorzugsweise ca. 30 °C,
und Trocknen des Produkts bis zur Trockene und
- (v) Aufbrechen des Vakuums unter getrocknetem Distickstoff und
Versiegeln der Flasche, um die pharmazeutische Zusammensetzung zu
erhalten.
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BESCHREIBUNG
VON AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Der
Kern der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in gefriergetrockneter
Form, enthaltend einen Einschlusskomplex von Propofol und einem
wasserlöslichen
Cyclodextrin.
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In
einem Aspekt der Erfindung ist das molare Verhältnis von Propofol zu Cyclodextrin
in dem Einschlusskomplex 1: größer als
1.
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In
einem zweiten Aspekt der Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung
einen Lyoprotektor in einer Menge, die eine optimale Beschaffenheit
der gefriergetrockneten Zusammensetzung und schnelle und komplette
Auflösung
der gefriergetrockneten Zusammensetzung sicherstellt.
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In
einem dritten Aspekt der Erfindung wird die pharmazeutische Zusammensetzung
in Einzeldosisform bereitgestellt, wobei jede Einzeldosis von 50
mg bis 400 mg einschließlich
Propofol enthält.
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Eine
allgemeine Beschreibung der verschiedenen Aspekte der Erfindung
folgt nun.
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Um
die Erfindung zu veranschaulichen, wird die Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung in gefriergetrockneter Form, enthaltend einen Einschlusskomplex
von Propofol und 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin (HPBCD) beschrieben.
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Solche
pharmazeutischen Zusammensetzungen sind stabil und können schnell
zur Wiederherstellung aufgelöst
werden, was den einfachen Einsatz in einer klinischen Situation
erleichtert.
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Eine
konzentrierte wässrige
Lösung
von HPBCD (79,1 % m/v) wird bei 30 °C hergestellt. Die erforderliche
Menge an Propofol wird schrittweise unter heftigem Rühren zugegeben.
Das Rühren
wird für
eine Stunde fortgesetzt und die Erwärmung wird abgestellt. Die
klare Lösung
wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur gerührt.
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Die
bevorzugte molare Stöchiometrie
von Propofol zu HPBCD ist 1:1,5 bis 1:2.
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Der
durchschnittliche Substitutionsgrad des 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrins
liegt vorzugsweise zwischen 2,5 und 9,0 und mehr bevorzugt zwischen
4,6 und 5,1 2-Hydroxypropyl-Gruppen pro Cyclodextrin-Molekül. 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin mit
einem durchschnittlichen Substitutionsgrad von 4,6 hat ein korrespondierendes
durchschnittliches Molekulargewicht von ca. 1400 g/mol wie durch
kernmagnetische Resonanzspektrometrie bestimmt wurde. Das Massenverhältnis von
Propofol zu 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin kann zwischen 1:11,78
bis 1:15,7 liegen, wenn der durchschnittliche Substitutionsgrad
4,6 2-Hydroxypropyl-Gruppen
pro Cyclodextrin-Molekül
beträgt.
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Die
Lösung
kann andere physiologisch kompatible Verbindungen enthalten, wie
ein Antioxidans, zum Beispiel Acetylcystein und/oder EDTA oder Natriummetabisulfit
oder Kaliumnitrat oder Monothioglycerin und/oder einen Konservierungsstoff,
zum Beispiel Benzalkoniumchlorid oder Bronopol oder Chlorhexidingluconat
oder Chlorbutanol oder einen pharmazeutisch akzeptablen Lyoprotektor
wie zum Beispiel Glycerin, Polethylenglykol oder Ethanol.
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Die
Lösung
kann einen Puffer enthalten, wie zum Beispiel TRIS oder einen ähnlichen
organischen Aminpuffer, um den pH der Lösung zwischen 7 und 7,4 zu
halten.
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Die
Lösung
wird auf das Endvolumen gebracht und mit Stickstoff entgast. Die
Lösung
wird durch Filtration sterilisiert und aseptisch unter einer Stickstoffatmosphäre in Flaschen überführt.
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Die
Lösung
wird einem schnellen Gefrierzyklus unterworfen, wobei die Kammer
weniger als –20 °C vorzugsweise
weniger als –30 °C und am
meisten bevorzugt –35 °C aufweist.
Wenn die Produkttemperatur unter –30 °C sinkt, wird das Produkt bei
0,2 mbar evakuiert und die Fachtemperatur auf 10 °C erhöht. Wenn das
Gleichgewicht erreicht ist (d. h. die Produkttemperatur 10 °C erreicht),
wird die Fachtemperatur auf 30 °C erhöht und das
Trocknen bis zur kompletten Trockene fortgesetzt. Das Vakuum wird
mit getrocknetem Distickstoff aufgebrochen und die Flaschen werden
versiegelt.
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Nach
der Wiederherstellung mit Wasser für die Injektion hat die Zusammensetzung
der Erfindung vorzugsweise eine Propofol-Konzentration von 5 mg/ml,
mehr bevorzugt ca. 10 oder 20 mg/ml bis zu 30 mg/ml.
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Die
Zusammensetzung kann in Einzeldosisform formuliert sein, wobei jede
Einzeldosis von 50 bis 400 mg einschließlich Propofol enthält. Die
bevorzugte Einzeldosis enthält
200 mg Propofol.
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Die
Zusammensetzungen der Erfindung können für die Induktion und die Aufrechterhaltung
der Narkose durch intravenöse
Injektion benutzt werden.
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Die
Zusammensetzungen sind, falls erforderlich, zur weiteren Verdünnung in
konventionellen intravenösen
Verdünnern
wie zum Beispiel Wasser zur Injektion oder Dextroselösung geeignet.
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Die
Zusammensetzungen sind zur Verabreichung über Y-Stücke in geeigneten Lösungen,
wie zum Beispiel einer Dextroselösung,
geeignet.
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Die
Zusammensetzungen sind auch geeignet zur Verwendung als Bleibeklistier,
besonders zur voroperativen pädiatrischen
Ruhigstellung. Die wässrige
Natur der Zusammensetzungen hat Vorteile gegenüber der konventionellen emulsionsbasierten
Formulierung, weil wässrige
Formulierungen allgemein besser zurückbehalten werden als ölige Formulierungen.
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Um
den Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik zu
veranschaulichen, wurden die folgenden Parameter auf Basis von Daten,
die im Stand der Technik bereitgestellt wurden, berechnet. Die Gefriertrocknungszeit
wurde auf der Basis von 5,1 Stunden/ml Wasser berechnet.
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- *normalisiert für
einen Gehalt von 200 mg Propofol
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
zeigen daher Vorteile in Hinblick auf eine reduzierte Trockenzeit
und sind folglich erheblich wirtschaftlicher als jene, die im Stand
der Technik gelehrt werden.
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Zusammensetzungen
gemäß der Erfindung
haben auch bedeutende klinische Vorteile gegenüber den momentan erhältlichen
kommerziellen, auf Fettemulsion basierenden Zubereitungen, nämlich:
- (i) geringeres Bakterienwachstumspotential
- (ii) sie beseitigen die Hypertriglyzeridemie, die mit verlängerter
Propofolinfusion verbunden ist und
- (iii) Potential zur Vermeidung von Schmerz bei der Injektion.
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BEISPIEL 1
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In
einer aseptischen Prozessumgebung werden 23,56 g 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin D.S
4,6 (Roquette) abgewogen und in einen sterilen, abgestuften Rührkessel überführt. Injektionswasser
(29 ml) wird unter Rühren
hinzugegeben. Die Mischung wird auf 30 °C erwärmt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis
eine klare Lösung
erhalten wird. 2 g Propofol (Ethyl Corporation) werden stufenweise über einen
Zeitraum von fünf
Minuten unter heftigem Rühren
in die konzentrierte 2-Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin-Lösung eingeführt. Die Wärmequelle
wird entfernt und das Rühren
wird fortgesetzt. Wenn Raumtemperatur erreicht ist, wird für zwanzig
Minuten Stickstoff durch die Lösung
geblubbert. Die Lösung
wird durch einen 0,22 Mikron-Filter in vorsterilisierte Glasflaschen
geleitet, so dass jede Flasche das Äquivalent von 200 mg Propofol
enthält.
Die Flaschen werden einem schnellen Gefrierzyklus mit einer Kammer
von –35 °C unterworfen.
Wenn die Produkttemperatur weniger als –30 °C beträgt, werden die Flaschen bei –0,2 mbar
evakuiert und die Fachtemperatur wird auf 10 °C erhöht. Wenn die Produkttemperatur
[–]10 °C erreicht,
wird die Fachtemperatur auf 30 °C
erhöht
und das Trocknen wird bis zur kompletten Trockene fortgesetzt. Das
Vakuum wird mit getrocknetem Distickstoff aufgebrochen und die Flaschen
werden unter Stickstoff versiegelt. Das Produkt ist ein weißes Pulveraggregat.
Wiederherstellung mit 18,2 ml Wasser zur Injektion liefert eine
klare Lösung
in weniger als 60 Sekunden. Der Propofolgehalt beträgt 10,0
+/– 0,1
mg Propofol pro ml, wie durch HPLC-Analyse bestätigt wird. BEISPIEL
2 Bündelgröße 50 × 4 ml – Flaschen
| Propofol | 2,00
g |
| HPBCD | 31,40
g |
| MTG | 100
mg |
| gereinigtes
Wasser | ad
200 ml |
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Hauptlösung
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Erhitzen
von 50 ml Wasser auf 80 °C
in einem skalierten 250 ml Erlenmeyerkolben auf einer geheizten Magnetrührplatte.
Schrittweises Hinzufügen
von HPBCD unter Rühren
bis zur kompletten Auflösung.
Entfernen der Wärmequelle
und Abkühlenlassen
auf Raumtemperatur. Durchleiten von Distickstoff durch die Lösung für zwanzig
Minuten und Zugabe von Monothioglycerin (MTG) unter Rühren unter
Stickstoffatmosphäre. Schrittweise
Zugabe von Propofol über
eine Spritze unter heftigem Rühren
unter Distickstoff. Wenn die Propofolzugabe komplett ist, Rühren für dreißig Minuten
unter Distickstoff. Konservierungsstoffe und Lyoprotektoren können an
dieser Stelle zu der Zusammensetzung zugegeben werden. Zugeben von
Wasser bis zur 200 ml-Marke und weiteres Rühren für dreißig Minuten. Die Lösung wird
mit einem hydrophilen PVDF-0,45-Mikron-Spritzenfilter gefiltert. Aliquote von
4 ml werden in Flaschen pipettiert. Die gefüllten Flaschen werden dann wie
in Beispiel 1 gefriergetrocknet. Das Vakuum wird mit getrocknetem
Distickstoff aufgebrochen und die Flaschen werden unter Stickstoff
versiegelt. Das Produkt ist ein festes, weißes Pulveraggregat. Wiederherstellung mit
3,4 ml Wasser zur Injektion liefert eine klare Lösung in weniger als 60 Sekunden.
Der Propofolgehalt beträgt 10,0
+/– 0,1
mg Propofol pro ml, was durch HPLC-Analyse bestätigt wird.
