JP5819005B2 - 薬学的組成物 - Google Patents
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- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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Description
本出願は、2011年11月29日出願のオーストラリア特許仮出願第2011904970号明細書および2012年11月9日出願のオーストラリア特許仮出願第2012904962号明細書の優先権を主張し、これらの出願の内容は参照により本明細書の中に組み込まれる。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含む注射可能な薬学的組成物を提供する。
−第1組成物を:
a)シクロデキストリンもしくはシクロデキストリン誘導体またはこれらの混合物を水中に溶解することと;
b)1つ以上の疎水性薬剤を溶液へ加えることと;
c)任意で、さらに水を導入して、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および1つ以上の疎水性薬剤を完全に溶解することと;
d)任意でバッファー塩を加えることと;
e)任意でpHを調整することと;
によって調製することと、
−第2組成物を:
少なくとも1つの保存料を1つ以上の共溶媒中に溶解すること;
によって調製することと、
−注射可能な薬学的組成物を:
a)第1組成物および第2組成物を組み合わせることと;
b)任意で、さらに水を加えて、組み合わせた組成物を、必要とされる容量にまで嵩増しすることと;
c)組み合わせた組成物を滅菌することと
によって形成することと
を含む方法を提供する。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
少なくとも1つの保存料と、少なくとも1つの共溶媒とを有効な量で組成物中に含むことによって、注射可能な薬学的組成物を保存する方法を提供する。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
少なくとも1つの共溶媒と、少なくとも1つの保存料とを組成物中に導入することによって、注射可能な薬学的組成物を保存する。
好ましい実施形態において、本発明は、注射可能な薬学的組成物中で疎水性薬剤を安定化させるのに有効なバッファーを含んでよく、そしてpHを約4.0から約9.0の範囲としてよい。
本発明において、少なくとも1つの保存料が、注射可能な薬学的組成物中に存在する。
本発明において、溶媒は水である。好ましい実施形態において、水は、医薬的に精製された品質の水である。別の好ましい実施形態において、薬学的組成物は、本発明の組成物を所望のドーズ量で生産するのに十分な水を含有する。
本発明は、少なくとも1つの共溶媒を注射可能な薬学的組成物中に組み込んでいる。
本発明は、1つ以上の水溶性複合体を含む注射可能な薬学的組成物を提供し、各複合体は、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および疎水性薬剤を含む。
本発明は、少なくとも7日間、好ましくは28日間以上の疎水性薬剤の可溶化および保存を実現するものであり、各薬剤は複合体内に含有され、各複合体はシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含み、これによって薬剤は、バイアルがブローチされると、少なくとも1つの保存料および少なくとも1つの共溶媒の存在下で、少なくとも7日間、好ましくは28日間以上、活性のあるままであり、かつ患者における意図される治療について機能が効果的なままである。
・ステロイド、この誘導体および塩(アルファキサロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アルファドロン、アロプレグナノロン、アルファドロンアセテートが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・オキシカム(Oxicam)NSAID、この誘導体および塩(メロキシカム、ピロキシカムが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・プロピオン酸、この誘導体および塩(カルプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセンが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・フェノール、この誘導体および塩(プロポフォールが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・ベンゾイミダゾール、この誘導体および塩(アルベンダゾール、トリクラベンダゾールが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・ヘキサヒドロピラジン、この誘導体および塩(プラジカンテルが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・ベータ−ラクタム、この誘導体および塩(アンピシリン、ペニシリン、セフィキシムが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・スルホンアミド、この誘導体および塩、ならびにこれらのプロドラッグ。
・ピリジンおよびピリミジン、これらの誘導体および塩、ならびにこれらのプロドラッグ。
・オキサゾリドン、この誘導体および塩、ならびにこれらのプロドラッグ。
・アンサマイシン、この誘導体および塩、ならびにこれらのプロドラッグ。
・グリコペプチド、この誘導体および塩、ならびにこれらのプロドラッグ。
・ベンゾジアゼピン、この誘導体および塩(ジアゼパムが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・ホルモン、この誘導体および塩(エストラジオールが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・アミノ−アミド、この誘導体および塩(リドカインが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・バルビツレート、この誘導体および塩(チオペンタールが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・サリチレート、この誘導体および塩(アスピリンが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
・サリチルアニリド、この誘導体および塩(クロサンテルが挙げられる)、ならびにこれらのプロドラッグ。
本発明は、任意でさらに少なくとも1つの親水性薬剤を含む注射可能な薬学的組成物を提供する。
本明細書中に開示される本発明の注射可能な薬学的組成物はさらに、等張剤を含んでよい。等張剤の例として、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
注射可能な組成物の安定性は、非常に重要である。一般論として、本明細書中に記載される組成物は、30℃未満で貯蔵した場合に少なくとも3ケ月間、好ましくは30℃未満で貯蔵した場合に少なくとも6ケ月間、より好ましくは30℃未満で貯蔵した場合に少なくとも1年間、最も好ましくは30℃未満で貯蔵した場合に少なくとも3年間、物理的および化学的に安定しているであろう。
A.欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従う注射可能な薬学的組成物であり、以下を含む:
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーとである。
−アルファキサロンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−プロポフォールが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−メロキシカムが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−カルプロフェンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在する。
−第1組成物を:
a)シクロデキストリンもしくはシクロデキストリン誘導体またはこれらの混合物を水中に溶解することと;
b)1つ以上の疎水性薬剤を溶液へ加えることと;
c)任意で、さらに水を導入して、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および1つ以上の疎水性薬剤を完全に溶解することと;
d)任意でバッファー塩を加えることと;
e)任意でpHを調整することと;
によって調製することと、
−第2組成物を:
少なくとも1つの保存料を1つ以上の共溶媒中に溶解すること;
によって調製することと、
−注射可能な薬学的組成物を:
a)第1組成物および第2組成物を組み合わせることと;
b)任意で、さらに水を加えて、組み合わせた組成物を、必要とされる容量にまで嵩増しすることと;
c)組み合わせた組成物を滅菌することと
によって形成することとである。
−アルファキサロンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−プロポフォールが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−メロキシカムが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−カルプロフェンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在する。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
少なくとも1つの保存料と、少なくとも1つの共溶媒とを有効な量で組成物中に含むことによって、注射可能な薬学的組成物を保存する。
−アルファキサロンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−プロポフォールが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−メロキシカムが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−カルプロフェンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在する。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
少なくとも1つの共溶媒と、少なくとも1つの保存料とを組成物中に導入することによって、注射可能な薬学的組成物を保存する。
−アルファキサロンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−プロポフォールが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−メロキシカムが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在し;および/または
−カルプロフェンが、約1から約100mg/mL、より好ましくは約1から約75mg/mL、最も好ましくは約1から約50mg/mLの範囲の量で存在する。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
動物の治療用である。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ヒトの治療用である。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーとである。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーとである。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
動物の治療用医薬の調製時における使用である。
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ヒトの治療用医薬の調製時における使用である。
アルファキサロンを含む薬学的組成物の合成
6つの異なる製剤:S、V、W、X、YおよびZを、表1に示す。6つの製剤は全てアルファキサロンを含むが、様々な量の種々の溶媒および保存料で構成されている。
1.200mLのWFIを45℃から50℃に加熱した。混合しながら、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをゆっくり加えた。全ての固体が完全に溶解するまで、溶液を混合した。
2.アルファキサロンを、ステップ1の溶液に加えた。溶液を透明になるまで混合した。
3.WFIを用いて溶液を400mLとした。
4.撹拌しながら、NaCl、Na2HPO4およびKH2PO4を加えた。全ての塩が完全に溶解するまで、溶液を混合した。
5.溶液のpHをチェックし、10%HClおよび10%NaOHを必要に応じて用いてスペック(6.0から7.5)に調整した。
6.エタノールを別のコンテナに移した。撹拌しながら、クロロクレゾールをゆっくり加えた。全ての固体が完全に溶解するまで混合した。
7.ステップ6の溶液をバルク溶液へ移した。
8.WFIを用いて溶液を容量(1L)とし、よく混合した。
121℃で20分間製剤をオートクレーブしてもアルファキサロン濃度は有意な減少を示さず、劣化生成物の増大は、国際公開第01/70234号パンフレット(特許文献1)における保存料なしのオートクレーブ後の増大に匹敵するものであった。
製剤X、YおよびZを、3つの微生物:緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(細菌、グラム陰性)、大腸菌(Escherichia coli)(細菌、グラム陰性)およびCandida albicans(酵母)に対して調査した。製剤SおよびVを、5つの微生物:緑膿菌(細菌、グラム陰性)、大腸菌(細菌、グラム陰性)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(細菌、グラム陽性)、Candida albicans(酵母)およびAspergillus brasiliensis(糸状菌)に対して調査した。欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準の、非経口投与薬に関するAおよびB基準、ならびに米国薬局方が2011年に定めた抗菌効力試験に関する指針の、カテゴリー1(注射可能な)生成物の基準を、表2に示す。これらの基準を考慮した製剤X、YおよびZの抗微生物性試験を、表3に示す。これらの基準を考慮した製剤SおよびVの抗微生物性試験を、表4に示す。
メロキシカムを含む薬学的組成物の合成
1.600mLのWFIをビーカーに移した。撹拌しながら塩化ナトリウムを加え、全ての固体が完全に溶解するまで溶液を混合した。
2.混合しながら、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびプラスドン(登録商標)K25(International Specialty Products Inc.(ISP)から入手可能)をゆっくり加えた。全ての固体が完全に溶解するまで溶液を混合した。
3.メロキシカムをステップ1の溶液に加えた。全ての固体が完全に懸濁するまで溶液を混合した。
4.溶液のpHを、必要に応じて水酸化ナトリウム溶液を用いて、12.0から12.5に調整した。澄明になるまで溶液を撹拌した。
5.澄明な溶液のpHを、塩酸溶液を用いて、8から9に調整した。
6.エタノールを別のコンテナに移した。撹拌しながら、クロロクレゾールをゆっくり加えた。全ての固体が完全に溶解するまで混合した。
7.ステップ6の溶液をバルク溶液へ移した。
8.WFIを用いて溶液を容量(1L)とし、よく混合した。
製剤Uを30℃/65%RHで6ケ月間貯蔵しても、活性内容物にも防腐内容物にも有意な変化が示されない。
製剤Uの保存有効性試験により、接種後7、14および28日の微生物:緑膿菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、Candida albicansおよびAspergillus brasiliensisに対する、USPが2011年に定めた非経口投与薬または眼病薬生成物に関する抗微生物性の保存有効性に関する要件を満たすことが示された。
カルプロフェンを含む薬学的組成物の合成
表7は、1Lの製剤Tを製造するのに必要とされる成分を一覧にしている。
1.400mLのWFIをビーカーに移した。撹拌しながら2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをゆっくり加え、全ての固体が完全に溶解するまで、溶液を50℃に加熱した。
2.水酸化ナトリウムを溶液に加えた。全ての固体が完全に溶解するまで溶液を混合した。
3.カルプロフェンをステップ2の溶液に加えた。全ての固体が完全に溶解するまで溶液を混合した。
4.溶液のpHを、塩酸溶液を用いて、7.5から8.0に調整した。
5.エタノールを別のコンテナに移した。撹拌しながら、クロロクレゾールをゆっくり加えた。全ての固体が完全に溶解するまで混合した。
6.室温に冷却した後、ステップ5の溶液をバルク溶液へ移した。
7.WFIを用いて溶液を容量(1L)とし、よく混合した。
製剤Tを40℃/75%RHで6ケ月間貯蔵しても、活性内容物にも防腐内容物にも有意な変化が示されない。
製剤Tの保存有効性試験により、サンプリング時点0、6および24時、7および14日での5つのリファレンス微生物(緑膿菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、C.albicansおよびA.brasiliensis)に対する、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準のA基準、および米国薬局方が2011年に定めた指針の、非経口投与薬または眼病薬生成物に関する抗微生物性の保存有効性に関する要件を満たすことが示された。
マウスにおける製剤Yの有効性および安全性:
JX9604.08−K012「マウスにおける、臨床的用量率でのJurox製剤RD0304およびAlfaxan(登録商標)の麻酔有効性および安全性の比較調査研究」。この研究の動物フェーズは2012年2月21日に完了した。研究メンバーを治療群に見えなくした。
1.Alfaxan(登録商標)および製剤Y(RD0304)によるマウスの治療により、罹患も死亡も全くもたらされなかった。
2.試験物:製剤Yの麻酔有効性は、この研究の試験条件において、リファレンス物Alfaxan(登録商標)の麻酔有効性に匹敵した。
3.2つの製剤は十分に耐用性であり、麻酔の持続期間および質は匹敵した。
JX9604.08−K013「イヌにおける、静脈麻酔誘導剤としてのAlfaxan(登録商標)プラス保存料対Alfaxan(登録商標)の、2mgアルファキサロン/kg体重の用量率での安全性および有効性の比較」。この研究の動物フェーズは2012年5月10日に完了した。研究メンバーを治療群に見えなくした。
1.Alfaxan(登録商標)および製剤W(RD0307)によるイヌの治療により、罹患も死亡も全くもたらされなかった。
2.経時的血漿アルファキサロン濃度データから作成した第2薬物動態(図1)から、生物学的等価性に関する2つの中心的パラメータ(すなわち曲線下面積[AUC]および最大血中濃度[Cmax])が類似していることが示された。
3.麻酔の質は、Alfaxan(登録商標)と製剤Wとで類似していた。
4.麻酔中に測定した生理学的変数は、Alfaxan(登録商標)および製剤Wの双方で臨床的に許容可能な限度の範囲内にとどまった。麻酔誘導、麻酔および回復時間もまた、双方の製剤間で匹敵した。
JX9604.08−K014「ネコにおける、静脈麻酔誘導剤としてのAlfaxan(登録商標)プラス保存料対Alfaxan(登録商標)の、5mgアルファキサロン/kg体重の用量率での安全性および有効性の比較」。この研究の動物フェーズは2012年6月27日に完了した。研究メンバーを治療群に見えなくした。
1.Alfaxan(登録商標)および製剤W(RD0307)によるネコの治療により、罹患も死亡も全くもたらされなかった。
2.経時的血漿アルファキサロン濃度データから作成した第2薬物動態(図2)から、生物学的等価性に関する2つの中心的パラメータ(すなわち曲線下面積[AUC]および最大血中濃度[Cmax])が類似していることが示された。
3.麻酔の質は、Alfaxan(登録商標)と製剤Wとで類似していた。
4.麻酔中に測定した生理学的変数は、Alfaxan(登録商標)および製剤Wの双方で臨床的に許容可能な限度の範囲内にとどまった。麻酔誘導、麻酔および回復時間もまた、双方の製剤間で匹敵した。
Claims (29)
- 欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従う注射のための薬学的組成物であって、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−少なくとも1つの保存料であって、m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、注射のための薬学的組成物。 - 前記疎水性薬剤は、アルファキサロン、プロポフォール、メロキシカムおよびカルプロフェンからなる群から選択される、請求項1に記載の注射のための薬学的組成物。
- 前記バッファーは、前記疎水性薬剤を安定化させ、かつ前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効であり、リン酸系、酸性リン酸系、およびクエン酸系バッファーからなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の注射のための薬学的組成物。
- 少なくとも1つの親水性薬剤をさらに含む、請求項1から請求項3の何れか一項に記載の注射のための薬学的組成物。
- 注射のための薬学的組成物を生産する方法であって、前記注射のための薬学的組成物は、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従い、
−第1組成物を
a)溶液を形成するためにシクロデキストリンもしくはシクロデキストリン誘導体を水中に溶解することと;
b)1つ以上の疎水性薬剤を前記溶液へ加えることと;
c)任意で、さらに水を導入して、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および前記1つ以上の疎水性薬剤を完全に溶解することと;
d)任意でバッファー塩を加えることと;
e)任意でpHを調整することと
によって調製することと、
−第2組成物を
m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの保存料を、1つ以上の共溶媒中に溶解すること
によって調製することと、
−前記注射のための薬学的組成物を
a)前記第1組成物および前記第2組成物を組み合わせることと;
b)任意で、さらに水を加えて、前記組み合わせた組成物を、必要とされる容量にまで嵩増しすることと;
c)前記組み合わせた組成物を滅菌することと
によって形成することとを含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、方法。 - 前記1つ以上の疎水性薬剤は、アルファキサロン、プロポフォール、メロキシカムおよびカルプロフェンからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記バッファーは、前記疎水性薬剤を安定化させ、かつ前記第1組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効であり、リン酸系、酸性リン酸系、およびクエン酸系バッファーからなる群から選択される、請求項5または請求項6に記載の方法。
- 前記注射のための薬学的組成物は、オートクレーブによって滅菌される、請求項5から請求項7の何れか一項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物はさらに、少なくとも1つの親水性薬剤を含み、前記少なくとも1つの親水性薬剤は、前記第1組成物、前記第2組成物を製造する際に、または前記注射のための薬学的組成物を形成する際に加えられる、請求項5から請求項8の何れか一項に記載の方法。
- 注射のための薬学的組成物を保存する方法であって、前記薬学的組成物は、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、
m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1つの保存料と、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される少なくとも1つの共溶媒とを有効な量で前記組成物中に含むことによって、注射のための薬学的組成物を保存する方法。 - 前記疎水性薬剤は、アルファキサロン、プロポフォール、メロキシカムおよびカルプロフェンからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記バッファーは、前記疎水性薬剤を安定化させ、かつ前記第1組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効であり、リン酸系、酸性リン酸系、およびクエン酸系バッファーからなる群から選択される、請求項10または請求項11に記載の方法。
- 前記注射のための薬学的組成物は、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従う、請求項10から請求項12の何れか一項に記載の方法。
- 前記薬学的組成物はさらに、少なくとも1つの親水性薬剤を含む、請求項10から請求項13の何れか一項に記載の方法。
- 注射のための薬学的組成物を保存するための、少なくとも1つの共溶媒、および少なくとも1つの保存料の使用であって、前記薬学的組成物は、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
少なくとも1つの共溶媒と、少なくとも1つの保存料とを前記組成物中に導入することによって、注射のための薬学的組成物を保存し、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択され、前記少なくとも1つの保存料は、m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、使用。 - 前記疎水性薬剤は、アルファキサロン、プロポフォール、メロキシカムおよびカルプロフェンからなる群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記バッファーは、前記疎水性薬剤を安定化させ、かつ前記第1組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効であり、リン酸系、酸性リン酸系、およびクエン酸系バッファーからなる群から選択される、請求項15または請求項16に記載の使用。
- 前記注射のための薬学的組成物は、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従う、請求項15から請求項17の何れか一項に記載の使用。
- 前記薬学的組成物はさらに、少なくとも1つの親水性薬剤を含む、請求項15から請求項18の何れか一項に記載の使用。
- 欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従う注射のための薬学的組成物であって、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、
動物の治療用である組成物。 - 動物の前記治療は、前記動物を麻酔する、疼痛を軽減する、または炎症を軽減する目的の少なくとも1つのためである、請求項20に記載の組成物。
- 欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従う注射のための薬学的組成物であって、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、
ヒトの治療用である組成物。 - ヒトの前記治療は、前記ヒトを麻酔する目的のためである、請求項22に記載の組成物。
- ヒトを除く動物を治療する方法であって、ヒトを除く動物に注射のための薬学的組成物を投与することを含み、前記薬学的組成物は、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従い、前記組成物は、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、方法。 - ヒトを除く動物を治療する前記方法は、前記ヒトを除く動物を麻酔する、疼痛を軽減する、または炎症を軽減する目的の少なくとも1つのためである、請求項24に記載の方法。
- 注射のための薬学的組成物の使用であって、前記薬学的組成物は、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従い、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、
動物の治療用医薬の調製時における使用。 - 動物の前記治療は、前記動物を麻酔する、疼痛を軽減する、または炎症を軽減する目的の少なくとも1つのためである、請求項26に記載の使用。
- 注射のための薬学的組成物の使用であって、前記薬学的組成物は、欧州薬局方が2011年に定めた抗菌性の維持の効果に関する基準に従い、少なくとも非経口投与薬に関するB基準を満たし、かつ米国薬局方が2011年に定めた、カテゴリー1(注射可能な)生成物に関する抗菌効力試験に関する指針に従い、
−水と、
−1つ以上の水溶性複合体であって、それぞれシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体および疎水性薬剤を含む水溶性複合体と、
−m−クレゾール、クロロクレゾール、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、セトリミド、フェノール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、少なくとも1つの保存料と、
−少なくとも1つの共溶媒と、
−任意で、前記組成物のpHを約4.0から約9.0の範囲とするのに有効なバッファーと
を含み、
ここで、前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであって、前記共溶媒は、エタノール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、
ヒトの治療用医薬の調製時における使用。 - ヒトの前記治療は、前記ヒトを麻酔する目的のためである、請求項28に記載の使用。
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