JP2002523475A - 防腐したシクロデキストリン含有組成物 - Google Patents
防腐したシクロデキストリン含有組成物Info
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- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Abstract
(57)【要約】
液体媒体、シクロデキストリン成分、およびシクロデキストリン成分との錯体形成傾向の小さい防腐成分を含有する組成物。一態様においては、防腐成分はクロライト成分である。活性成分、例えば薬学的活性成分または薬物を組成物に配合することが好ましい。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、防腐したシクロデキストリン含有組成物に関する。本発明はとりわ
け、シクロデキストリン成分存在下に実質的な防腐作用を示す防腐剤を含有する
シクロデキストリン含有組成物（例えば、薬学的活性成分１種またはそれ以上を
含有するシクロデキストリン含有組成物）に関する。
け、シクロデキストリン成分存在下に実質的な防腐作用を示す防腐剤を含有する
シクロデキストリン含有組成物（例えば、薬学的活性成分１種またはそれ以上を
含有するシクロデキストリン含有組成物）に関する。
【０００２】 （背景技術） シクロデキストリンは、水に難溶の薬剤もしくは薬物の溶解性を高め、および
／または薬剤／薬物の安定性を向上し、および／または薬剤／薬物の望ましくな
い副作用を軽減することが、文献により広く知られている。例えば、疎水性のス
テロイドの溶解度が、シクロデキストリン存在下にしばしば１オーダーまたはそ
れ以上向上する。しかし、シクロデキストリンを含有する医薬組成物、とりわけ
複数用量形態で存在するそのような組成物には、防腐の必要があるという、一つ
の実質的な問題が伴う。そのような組成物において、通常の防腐剤は通常濃度で
は比較的有効でない。すなわち、そのような防腐剤を含有する組成物は、標準的
な防腐有効性試験の基準を満足しないか、または合格しない。防腐剤がシクロデ
キストリンと錯体を形成することによって有効性を失うか、または防腐剤として
の効果が低下すると考えられる。
／または薬剤／薬物の安定性を向上し、および／または薬剤／薬物の望ましくな
い副作用を軽減することが、文献により広く知られている。例えば、疎水性のス
テロイドの溶解度が、シクロデキストリン存在下にしばしば１オーダーまたはそ
れ以上向上する。しかし、シクロデキストリンを含有する医薬組成物、とりわけ
複数用量形態で存在するそのような組成物には、防腐の必要があるという、一つ
の実質的な問題が伴う。そのような組成物において、通常の防腐剤は通常濃度で
は比較的有効でない。すなわち、そのような防腐剤を含有する組成物は、標準的
な防腐有効性試験の基準を満足しないか、または合格しない。防腐剤がシクロデ
キストリンと錯体を形成することによって有効性を失うか、または防腐剤として
の効果が低下すると考えられる。
【０００３】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 有効に防腐されたシクロデキストリン含有組成物を提供できれば有利である。
【０００４】 （その解決方法） 新規なシクロデキストリン含有組成物を見出した。そのような組成物は、シク
ロデキストリン存在下に有効および効果的な防腐剤を含有する。好ましくは、防
腐剤は組成物中に、許容し得る防腐効果を提供する量で存在し、更に、充分に無
害または無毒性である故に、防腐剤の存在による顕著に有害な結果をもたらすこ
となく所望の処置効果を達成するように組成物をヒトまたは動物に投与すること
ができる。例えば、本発明の組成物は、ヒトまたは動物の眼に投与して処置効果
を提供するのに有効な薬物を含有し得る。使用する防腐剤は好ましくは、使用濃
度で眼科学的に許容し得るので、防腐剤による顕著な有害作用なく、ヒトまたは
動物を有効に処置することができる。
ロデキストリン存在下に有効および効果的な防腐剤を含有する。好ましくは、防
腐剤は組成物中に、許容し得る防腐効果を提供する量で存在し、更に、充分に無
害または無毒性である故に、防腐剤の存在による顕著に有害な結果をもたらすこ
となく所望の処置効果を達成するように組成物をヒトまたは動物に投与すること
ができる。例えば、本発明の組成物は、ヒトまたは動物の眼に投与して処置効果
を提供するのに有効な薬物を含有し得る。使用する防腐剤は好ましくは、使用濃
度で眼科学的に許容し得るので、防腐剤による顕著な有害作用なく、ヒトまたは
動物を有効に処置することができる。
【０００５】 すなわち、本発明の組成物は、シクロデキストリン成分の利点（例えば、薬物
の見かけの水溶性の向上）を有し、かつ、有効に防腐され、使用に際し好ましく
は実質的に無毒性である。
の見かけの水溶性の向上）を有し、かつ、有効に防腐され、使用に際し好ましく
は実質的に無毒性である。
【０００６】 本発明の広義の一態様として、液体媒体、シクロデキストリン成分（例えば、
約０.１〜３０％（w/v）の範囲の量）、および防腐有効量（好ましくは約１％（
w/v）未満または約０.８％（w/v）未満であり、約１０ppm（w/v）またはそれ以
下ないし約２００ppm（w/v）の範囲の量であり得る）の防腐成分を含有する組成
物を提供する。一態様において、防腐成分含有組成物が標準的な防腐効果試験、
例えば米国防腐効果試験（United States Preservative Efficacy Test；ＵＳＰ
ＥＴ）、ヨーロッパ防腐効果試験Ａ（European Preservative Efficacy Test-A
；ＥＰ−Ａ）、ヨーロッパ防腐効果試験Ｂ（ＥＰ−Ｂ）、および同様の標準的試
験の１種またはそれ以上に合格するように、防腐成分は充分な防腐効果を有する
。
約０.１〜３０％（w/v）の範囲の量）、および防腐有効量（好ましくは約１％（
w/v）未満または約０.８％（w/v）未満であり、約１０ppm（w/v）またはそれ以
下ないし約２００ppm（w/v）の範囲の量であり得る）の防腐成分を含有する組成
物を提供する。一態様において、防腐成分含有組成物が標準的な防腐効果試験、
例えば米国防腐効果試験（United States Preservative Efficacy Test；ＵＳＰ
ＥＴ）、ヨーロッパ防腐効果試験Ａ（European Preservative Efficacy Test-A
；ＥＰ−Ａ）、ヨーロッパ防腐効果試験Ｂ（ＥＰ−Ｂ）、および同様の標準的試
験の１種またはそれ以上に合格するように、防腐成分は充分な防腐効果を有する
。
【０００７】 好ましくは本発明の組成物中で防腐成分は、同じ量（w/v）の塩化ベンザルコ
ニウムと比較して、より高い防腐効果を示す。塩化ベンザルコニウムは医薬組成
物中にしばしば用いられる防腐剤であるが、シクロデキストリン成分含有組成物
中において通常の濃度では比較的効果が小さい。塩化ベンザルコニウムはシクロ
デキストリン成分と錯体を形成し、この錯体が塩化ベンザルコニウムの抗菌活性
を損なうと考えられる。すなわち、塩化ベンザルコニウムの防腐作用は、シクロ
デキストリン成分存在下には低下する。より好ましくは、本発明による防腐成分
は、シクロデキストリン成分と錯体を形成するとしても、塩化ベンザルコニウム
の場合程は形成しない。
ニウムと比較して、より高い防腐効果を示す。塩化ベンザルコニウムは医薬組成
物中にしばしば用いられる防腐剤であるが、シクロデキストリン成分含有組成物
中において通常の濃度では比較的効果が小さい。塩化ベンザルコニウムはシクロ
デキストリン成分と錯体を形成し、この錯体が塩化ベンザルコニウムの抗菌活性
を損なうと考えられる。すなわち、塩化ベンザルコニウムの防腐作用は、シクロ
デキストリン成分存在下には低下する。より好ましくは、本発明による防腐成分
は、シクロデキストリン成分と錯体を形成するとしても、塩化ベンザルコニウム
の場合程は形成しない。
【０００８】 本発明の組成物は好ましくは、シクロデキストリン成分と防腐成分との包接錯
体を実質的に含有しない。
体を実質的に含有しない。
【０００９】 本発明に従って、シクロデキストリン成分に実質的に影響されない防腐成分を
用いることにより、防腐成分を防腐剤としてより有効なものとすることができる
。あるいは、許容し得る防腐結果を達成するのに使用する防腐成分の量が少なく
て済む。このように防腐成分の量が少ないと、ヒトまたは動物に投与する組成物
の毒性または刺激性も低減される。
用いることにより、防腐成分を防腐剤としてより有効なものとすることができる
。あるいは、許容し得る防腐結果を達成するのに使用する防腐成分の量が少なく
て済む。このように防腐成分の量が少ないと、ヒトまたは動物に投与する組成物
の毒性または刺激性も低減される。
【００１０】 本明細書に記載のように機能する適当な防腐成分はいずれも、本発明の範囲に
包含される。本明細書に記載する防腐効果試験は、防腐成分が基準を満たすかど
うか調べるのに、いずれの防腐成分に対しても容易かつルーチンに行い得る標準
的な試験である。当然、本発明の防腐成分は、組成物もしくは組成物の活性成分
、または組成物の使用、または組成物を投与するヒトもしくは動物に対して、実
質的な悪影響を及ぼすべきではない。そのような基準を防腐成分が満足するかど
うかを調べる試験はよく知られており、ルーチンに行い得る。言い換えれば、当
業者は過重な実験を行うことなく、防腐成分が本発明の防腐成分の範囲に包含さ
れるか否かを調べることができる。
包含される。本明細書に記載する防腐効果試験は、防腐成分が基準を満たすかど
うか調べるのに、いずれの防腐成分に対しても容易かつルーチンに行い得る標準
的な試験である。当然、本発明の防腐成分は、組成物もしくは組成物の活性成分
、または組成物の使用、または組成物を投与するヒトもしくは動物に対して、実
質的な悪影響を及ぼすべきではない。そのような基準を防腐成分が満足するかど
うかを調べる試験はよく知られており、ルーチンに行い得る。言い換えれば、当
業者は過重な実験を行うことなく、防腐成分が本発明の防腐成分の範囲に包含さ
れるか否かを調べることができる。
【００１１】 特に有用な一態様において、本発明の防腐成分は、防腐有効量で存在するクロ
ライト成分、ソルビン酸成分およびそれらの混合物から選択する。より好ましく
は、防腐成分は、安定化した二酸化塩素、亜塩素酸アルカリ金属、ソルビン酸、
ソルビン酸アルカリ金属およびそれらの混合物から選択する。クロライト成分は
、比較的低濃度で防腐効果を達成するので、本発明の組成物中で非常に有効であ
る。クロライト成分およびソルビン酸成分のいずれも、シクロデキストリン存在
下に有効な防腐剤である。本発明を特定の作用理論で制限することを意図するわ
けではないが、クロライト成分およびソルビン酸成分は、シクロデキストリン成
分存在下に実質的に遊離しているか、または実質的にシクロデキストリン成分と
錯体を形成しない、と考えられる。
ライト成分、ソルビン酸成分およびそれらの混合物から選択する。より好ましく
は、防腐成分は、安定化した二酸化塩素、亜塩素酸アルカリ金属、ソルビン酸、
ソルビン酸アルカリ金属およびそれらの混合物から選択する。クロライト成分は
、比較的低濃度で防腐効果を達成するので、本発明の組成物中で非常に有効であ
る。クロライト成分およびソルビン酸成分のいずれも、シクロデキストリン存在
下に有効な防腐剤である。本発明を特定の作用理論で制限することを意図するわ
けではないが、クロライト成分およびソルビン酸成分は、シクロデキストリン成
分存在下に実質的に遊離しているか、または実質的にシクロデキストリン成分と
錯体を形成しない、と考えられる。
【００１２】 他の本発明の広義の一態様として、液体媒体、活性成分、シクロデキストリン
成分および防腐成分を含有する組成物を提供する。活性成分は、組成物をヒトま
たは動物に投与後にそのヒトまたは動物に所望の効果をもたらすのに有効な量で
存在する。シクロデキストリン成分は好ましくは、液体媒体に対する活性成分の
見かけの溶解性を高め、および／または組成物中の活性成分の安定性を高め、お
よび／または組成物中の作用成分の望ましくない副作用を軽減するのに有効な量
で存在する。防腐成分は、防腐有効量、好ましくは約１％（w/v）未満または約
０.８％（w/v）未満の量で存在し、この量は約１０ppm（w/v）またはそれ以下な
いし約２００ppm（w/v）の範囲内にあり得る。防腐成分は明細書中の説明により
特徴付けられる。
成分および防腐成分を含有する組成物を提供する。活性成分は、組成物をヒトま
たは動物に投与後にそのヒトまたは動物に所望の効果をもたらすのに有効な量で
存在する。シクロデキストリン成分は好ましくは、液体媒体に対する活性成分の
見かけの溶解性を高め、および／または組成物中の活性成分の安定性を高め、お
よび／または組成物中の作用成分の望ましくない副作用を軽減するのに有効な量
で存在する。防腐成分は、防腐有効量、好ましくは約１％（w/v）未満または約
０.８％（w/v）未満の量で存在し、この量は約１０ppm（w/v）またはそれ以下な
いし約２００ppm（w/v）の範囲内にあり得る。防腐成分は明細書中の説明により
特徴付けられる。
【００１３】 本明細書に記載する活性成分（好ましくは薬学的活性成分）を含有する本発明
の組成物は、防腐効果が特に重視される複数用量形態である場合に特に有利であ
る。すなわち、そのような組成物は、シクロデキストリン成分の利点（例えば、
活性成分溶解性の向上）を有し、かつ、有効な防腐成分を、好ましくは組成物を
投与するヒトまたは動物に防腐成分の存在に起因する実質的または顕著な有害作
用または悪影響をもたらす危険性の少ない濃度で含有する。
の組成物は、防腐効果が特に重視される複数用量形態である場合に特に有利であ
る。すなわち、そのような組成物は、シクロデキストリン成分の利点（例えば、
活性成分溶解性の向上）を有し、かつ、有効な防腐成分を、好ましくは組成物を
投与するヒトまたは動物に防腐成分の存在に起因する実質的または顕著な有害作
用または悪影響をもたらす危険性の少ない濃度で含有する。
【００１４】 本明細書中に記載の特徴または特徴の組み合わせは（組み合わせの特徴が相互
に矛盾しない限り）、いずれも本発明の範囲に包含される。 本発明の更なる利点および態様は、以下の詳細な説明と特許請求の範囲により
明らかである。
に矛盾しない限り）、いずれも本発明の範囲に包含される。 本発明の更なる利点および態様は、以下の詳細な説明と特許請求の範囲により
明らかである。
【００１５】 本発明の組成物は、液体媒体、シクロデキストリン成分、および防腐成分を含
有する。好ましくは、本発明の組成物は更に活性成分（より好ましくは薬学的活
性成分）を含有する。本発明の組成物は、単純な液体、例えば水性液体の溶液の
性質を示し得る。
有する。好ましくは、本発明の組成物は更に活性成分（より好ましくは薬学的活
性成分）を含有する。本発明の組成物は、単純な液体、例えば水性液体の溶液の
性質を示し得る。
【００１６】 本発明に従って、いずれの適当なシクロデキストリン成分を使用してもよい。
有用なシクロデキストリン成分は、難溶性活性成分の見かけの溶解性（好ましく
は水溶性）の向上に有効であり、および／または活性成分の安定性を高め、およ
び／または活性成分の望ましくない副作用を軽減する材料を包含するが、それら
に限定されない。有用なシクロデキストリン成分の例は次のものを包含するが、
それらに限定されない：
有用なシクロデキストリン成分は、難溶性活性成分の見かけの溶解性（好ましく
は水溶性）の向上に有効であり、および／または活性成分の安定性を高め、およ
び／または活性成分の望ましくない副作用を軽減する材料を包含するが、それら
に限定されない。有用なシクロデキストリン成分の例は次のものを包含するが、
それらに限定されない：
【００１７】 α−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンの誘導体、β−シクロデキ
ストリン、β−シクロデキストリンの誘導体、γ−シクロデキストリン、γ−シ
クロデキストリンの誘導体、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カル
ボキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキス
トリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン
、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキスト
リン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデ
キストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエー
テル−β−シクロデキストリンなど、およびそれらの混合物。
ストリン、β−シクロデキストリンの誘導体、γ−シクロデキストリン、γ−シ
クロデキストリンの誘導体、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カル
ボキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキス
トリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン
、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキスト
リン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデ
キストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエー
テル−β−シクロデキストリンなど、およびそれらの混合物。
【００１８】 本明細書において、「誘導体」なる用語は、シクロデキストリンに関して用い
られる場合、置換または他の変更を加えた化合物であって、本明細書に記載のよ
うにシクロデキストリン成分として機能する（例えば、活性成分の溶解性および
／または安定性を向上し、および／または活性成分の望ましくない副作用を軽減
し、および／または活性成分と共に包接錯体を形成する）のに充分なシクロデキ
ストリンの特徴的化学構造を有するものいずれをも意味する。
られる場合、置換または他の変更を加えた化合物であって、本明細書に記載のよ
うにシクロデキストリン成分として機能する（例えば、活性成分の溶解性および
／または安定性を向上し、および／または活性成分の望ましくない副作用を軽減
し、および／または活性成分と共に包接錯体を形成する）のに充分なシクロデキ
ストリンの特徴的化学構造を有するものいずれをも意味する。
【００１９】 選択する特定のシクロデキストリン成分は、所望の適用のために許容し得る性
質を示すべきである。本発明の組成物、およびシクロデキストリン成分は、局所
的および／または全身的に適用し得る。局所適用が好ましい。場合によっては、
特に組成物を敏感な身体組織（例えば眼組織など）に適用する場合には、シクロ
デキストリン成分は毒性の低いものであるべきである。非常に有用なシクロデキ
ストリン成分は、β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンの誘導体、
およびそれらの混合物を包含する。特に有用なシクロデキストリン成分は、スル
ホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキ
ストリン、およびそれらの混合物を包含する。スルホブチルエーテルβ−シクロ
デキストリンが、例えば実質的な低毒性の故に、特に有用である。
質を示すべきである。本発明の組成物、およびシクロデキストリン成分は、局所
的および／または全身的に適用し得る。局所適用が好ましい。場合によっては、
特に組成物を敏感な身体組織（例えば眼組織など）に適用する場合には、シクロ
デキストリン成分は毒性の低いものであるべきである。非常に有用なシクロデキ
ストリン成分は、β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンの誘導体、
およびそれらの混合物を包含する。特に有用なシクロデキストリン成分は、スル
ホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキ
ストリン、およびそれらの混合物を包含する。スルホブチルエーテルβ−シクロ
デキストリンが、例えば実質的な低毒性の故に、特に有用である。
【００２０】 本発明の組成物におけるシクロデキストリン成分の量は、重要な事項ではない
。そのような量は、本発明の組成物中および／またはヒトもしくは動物に投与後
に所望の機能を果たすのに有効な量であるべきである。シクロデキストリン成分
の量は、好ましくは本発明の組成物中の活性成分の少なくとも大部分、より好ま
しくは実質的に全部を錯化するのに充分である。有用な一態様においては、本発
明の組成物中のシクロデキストリン成分量は、組成物の約０.１〜３０％（w/v）
またはそれ以上である。
。そのような量は、本発明の組成物中および／またはヒトもしくは動物に投与後
に所望の機能を果たすのに有効な量であるべきである。シクロデキストリン成分
の量は、好ましくは本発明の組成物中の活性成分の少なくとも大部分、より好ま
しくは実質的に全部を錯化するのに充分である。有用な一態様においては、本発
明の組成物中のシクロデキストリン成分量は、組成物の約０.１〜３０％（w/v）
またはそれ以上である。
【００２１】 本発明の防腐成分は、本発明の組成物中において、すなわちシクロデキストリ
ン成分存在下に、防腐剤として有効および効果的であり、好ましくは組成物のヒ
トまたは動物への投与に際して毒性が低く、より好ましくは実質的に無毒性であ
るように選択する。
ン成分存在下に、防腐剤として有効および効果的であり、好ましくは組成物のヒ
トまたは動物への投与に際して毒性が低く、より好ましくは実質的に無毒性であ
るように選択する。
【００２２】 前記のように医薬組成物中に通常用いられる防腐剤はしばしば、シクロデキス
トリン存在下に使用すると有効性が劣る。場合によっては、この防腐活性低下を
、防腐剤の増量によって補い得る。しかし、この方法は、敏感または弱い身体組
織に適用する場合には行うことができない。なぜなら、防腐剤自体が、組成物を
投与するヒトまたは動物にいくらかの悪影響または刺激を与え得るからである。
トリン存在下に使用すると有効性が劣る。場合によっては、この防腐活性低下を
、防腐剤の増量によって補い得る。しかし、この方法は、敏感または弱い身体組
織に適用する場合には行うことができない。なぜなら、防腐剤自体が、組成物を
投与するヒトまたは動物にいくらかの悪影響または刺激を与え得るからである。
【００２３】 好ましくは、本発明の防腐成分は、約１％（ｗ／ｖ）未満または約０．８％（
ｗ／ｖ）未満の濃度で有効であり、５００ppm（ｗ／ｖ）またはそれ以下、例え
ば約１０ppm（ｗ／ｖ）またはそれ以下ないし約２００ppm（ｗ／ｖ）の量で存在
し得る。一態様においては、本発明の防腐成分の組成物中における防腐活性は、
同量（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムのシクロデキストリン成分存在下におけ
る防腐活性よりも高い。防腐活性を比較検討する試験はよく知られており、ルー
チンに行い得る。本発明の防腐成分は好ましくは、シクロデキストリンとの錯体
形成の程度が塩化ベンザルコニウムよりも小さいものを包含するが、それに限定
されない。
ｗ／ｖ）未満の濃度で有効であり、５００ppm（ｗ／ｖ）またはそれ以下、例え
ば約１０ppm（ｗ／ｖ）またはそれ以下ないし約２００ppm（ｗ／ｖ）の量で存在
し得る。一態様においては、本発明の防腐成分の組成物中における防腐活性は、
同量（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムのシクロデキストリン成分存在下におけ
る防腐活性よりも高い。防腐活性を比較検討する試験はよく知られており、ルー
チンに行い得る。本発明の防腐成分は好ましくは、シクロデキストリンとの錯体
形成の程度が塩化ベンザルコニウムよりも小さいものを包含するが、それに限定
されない。
【００２４】 本発明の防腐成分の非常に有用な例は、クロライト成分、ソルビン酸成分、お
よびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
よびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００２５】 本発明により防腐剤として有用なクロライト成分の例は、安定化した二酸化塩
素（ＳＣＤ）、金属亜塩素酸塩（例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
亜塩素酸塩）など、およびそれらの混合物を包含する。非常に有用な防腐成分は
、工業用（またはＵＳＰ級）亜塩素酸ナトリウムである。多くのクロライト成分
（例えばＳＣＤ）の正確な化学組成は、完全にはわかっていない。ある種のクロ
ライト成分の製法が、McNicholas 米国特許第３２７８４４７号に記載されてい
る。該特許全体を引用により本発明の一部とする。有用なＳＣＤ生成物の例は、
Rio Linda Chemical Company, Inc. から Dura Klor の商標名で市販されている
もの、および International Dioxide, Inx. から Anthium Dioxide の商標名で
市販されているものを包含する。特に有用なＳＣＤは、Bio-Cide International
, Inc.からPurogene（商標）の名称で市販されている生成物である。
素（ＳＣＤ）、金属亜塩素酸塩（例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
亜塩素酸塩）など、およびそれらの混合物を包含する。非常に有用な防腐成分は
、工業用（またはＵＳＰ級）亜塩素酸ナトリウムである。多くのクロライト成分
（例えばＳＣＤ）の正確な化学組成は、完全にはわかっていない。ある種のクロ
ライト成分の製法が、McNicholas 米国特許第３２７８４４７号に記載されてい
る。該特許全体を引用により本発明の一部とする。有用なＳＣＤ生成物の例は、
Rio Linda Chemical Company, Inc. から Dura Klor の商標名で市販されている
もの、および International Dioxide, Inx. から Anthium Dioxide の商標名で
市販されているものを包含する。特に有用なＳＣＤは、Bio-Cide International
, Inc.からPurogene（商標）の名称で市販されている生成物である。
【００２６】 本発明による防腐剤として有用なソルビン酸成分の例は、ソルビン酸自体、お
よび薬学的および／または眼科学的に許容し得るソルビン酸誘導体、並びにそれ
らの混合物を包含する。有用なソルビン酸成分は、金属ソルビン酸塩（例えばア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属のソルビン酸塩）など、およびそれらの混合
物を包含するが、それらに限定されない。本発明に従って防腐剤としてソルビン
酸成分を使用する場合、組成物のpＨは約７未満、例えば約３または約４ないし
７未満の範囲であることが有利である。このようなpＨ条件はソルビン酸成分の
抗菌活性を向上するので、ソルビン酸成分を幾分低濃度で有効に使用し得る。し
かし当然、組成物のpＨが７未満であるという条件は不可欠ではない。
よび薬学的および／または眼科学的に許容し得るソルビン酸誘導体、並びにそれ
らの混合物を包含する。有用なソルビン酸成分は、金属ソルビン酸塩（例えばア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属のソルビン酸塩）など、およびそれらの混合
物を包含するが、それらに限定されない。本発明に従って防腐剤としてソルビン
酸成分を使用する場合、組成物のpＨは約７未満、例えば約３または約４ないし
７未満の範囲であることが有利である。このようなpＨ条件はソルビン酸成分の
抗菌活性を向上するので、ソルビン酸成分を幾分低濃度で有効に使用し得る。し
かし当然、組成物のpＨが７未満であるという条件は不可欠ではない。
【００２７】 防腐成分は、例えば防腐有効量の防腐成分を組成物に提供するように、予め決
定した濃度で組成物に配合し得る。例えば、クロライト成分を本発明に従って防
腐剤として使用する場合、クロライト成分の濃度は好ましくは約５００ppm（w/v
）未満であり、より好ましくは約１０ppm（w/v）またはそれ以下ないし約２００
ppm（w/v）の範囲にある。ソルビン酸成分を防腐剤として使用する場合は、ソル
ビン酸成分の濃度は好ましくは約１％（w/v）未満または約０.８％（w/v）未満
であり、より好ましくは約０.０５％（w/v）またはそれ以下ないし約０.８％（w
/v）の範囲にある。
定した濃度で組成物に配合し得る。例えば、クロライト成分を本発明に従って防
腐剤として使用する場合、クロライト成分の濃度は好ましくは約５００ppm（w/v
）未満であり、より好ましくは約１０ppm（w/v）またはそれ以下ないし約２００
ppm（w/v）の範囲にある。ソルビン酸成分を防腐剤として使用する場合は、ソル
ビン酸成分の濃度は好ましくは約１％（w/v）未満または約０.８％（w/v）未満
であり、より好ましくは約０.０５％（w/v）またはそれ以下ないし約０.８％（w
/v）の範囲にある。
【００２８】 本発明に有用な活性成分は、好ましくは、シクロデキストリン成分の存在を有
益とするよう選択する。通例、活性成分はシクロデキストリン成分の存在により
、見かけの溶解性（好ましくは見かけの水溶性）が向上する。本発明を特定の作
用理論で制限することを意図するわけではないが、活性成分はシクロデキストリ
ン成分と包接錯体またはクラスレート錯体を形成すると考えられる。
益とするよう選択する。通例、活性成分はシクロデキストリン成分の存在により
、見かけの溶解性（好ましくは見かけの水溶性）が向上する。本発明を特定の作
用理論で制限することを意図するわけではないが、活性成分はシクロデキストリ
ン成分と包接錯体またはクラスレート錯体を形成すると考えられる。
【００２９】 本発明においてシクロデキストリンの存在により有益作用を受け得る薬学的活
性成分の例は、次のものを包含するが、それらに限定されない：ジフェニルヒダ
ントイン、アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビター
ル、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾプロパゾン、アズレン、バル
ビツール酸、ベクロベタゾン、ベシオメタゾンジプロプロネート、ベンシクラン
、ベンズアルデヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン類、ベンゾジアゼピン類
、ベンゾチアジド、ベタメタゾン、ベタメタゾン１７−バレレート、ブロモ安息
香酸、ブロモイソバレリル尿素、ブチル−ｐ−アミノベンゾエート、抱水クロラ
ール、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、クロルプロマ
ジン、桂皮酸、クロフィブレート、補酵素Ａ、コルチゾン、コルチゾンアセテー
ト、シクロバルビタール、シクロヘキシルアントラニレート、デオキシコール酸
、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、ジアゼパム、ジギトキシン、ジ
ゴキシン、エストラジオール、フルフェナム酸、フルオシノロンアセトニド、５
−フルオロウラシル、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、グアイアズレン
、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、イブプロフェン、インジカ
ン、インドメタシン、ヨウ素、ケトプロフェン、ランカシジン群抗生物質、メフ
ェナム酸、メナジオン、メフォバルビタール、メタルビタール、メチシリン、メ
トロニダゾール、マイトマイシン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニトロソ
尿素、パラメタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、
フェノバルビトン、フェニル−酪酸、フェニル−吉草酸、フェニトイン、プレド
ニゾロン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾン、プロゲステロン、プロピ
ルパラベン、プロシラリジン、プロスタグランジンＡシリーズ、プロスタグラン
ジンＢシリーズ、プロスタグランジンＥシリーズ、プロスタグランジンＦシリー
ズ、キノリン抗菌剤、レセルピン、スピロノラクトン、スルファセタミドナトリ
ウム、スルホンアミド、アンドロゲン（テストステロンを包含するが、これに限
定されない）、サリドマイド、チアミンジラウリルスルフェート、チアンフェニ
コールパルミテート、チオペンタール、トリアムシノロン、ビタミンＡ、ビタミ
ンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＫ３、およびワーファリン。
性成分の例は、次のものを包含するが、それらに限定されない：ジフェニルヒダ
ントイン、アジフェニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビター
ル、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾプロパゾン、アズレン、バル
ビツール酸、ベクロベタゾン、ベシオメタゾンジプロプロネート、ベンシクラン
、ベンズアルデヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン類、ベンゾジアゼピン類
、ベンゾチアジド、ベタメタゾン、ベタメタゾン１７−バレレート、ブロモ安息
香酸、ブロモイソバレリル尿素、ブチル−ｐ−アミノベンゾエート、抱水クロラ
ール、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、クロルプロマ
ジン、桂皮酸、クロフィブレート、補酵素Ａ、コルチゾン、コルチゾンアセテー
ト、シクロバルビタール、シクロヘキシルアントラニレート、デオキシコール酸
、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、ジアゼパム、ジギトキシン、ジ
ゴキシン、エストラジオール、フルフェナム酸、フルオシノロンアセトニド、５
−フルオロウラシル、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、グアイアズレン
、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、イブプロフェン、インジカ
ン、インドメタシン、ヨウ素、ケトプロフェン、ランカシジン群抗生物質、メフ
ェナム酸、メナジオン、メフォバルビタール、メタルビタール、メチシリン、メ
トロニダゾール、マイトマイシン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニトロソ
尿素、パラメタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、
フェノバルビトン、フェニル−酪酸、フェニル−吉草酸、フェニトイン、プレド
ニゾロン、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾン、プロゲステロン、プロピ
ルパラベン、プロシラリジン、プロスタグランジンＡシリーズ、プロスタグラン
ジンＢシリーズ、プロスタグランジンＥシリーズ、プロスタグランジンＦシリー
ズ、キノリン抗菌剤、レセルピン、スピロノラクトン、スルファセタミドナトリ
ウム、スルホンアミド、アンドロゲン（テストステロンを包含するが、これに限
定されない）、サリドマイド、チアミンジラウリルスルフェート、チアンフェニ
コールパルミテート、チオペンタール、トリアムシノロン、ビタミンＡ、ビタミ
ンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＫ３、およびワーファリン。
【００３０】 錯体は、シクロデキストリン成分の錯体を調製するための当分野で既知のいず
れの方法によって調製してもよい。例えば、活性成分およびシクロデキストリン
成分を、水または有機溶媒（水と混和性または非混和性）に溶解し得る。適当な
溶媒は例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび低級脂肪族アルコールを
包含する。好ましくは、活性成分を水、または水／水混和性溶媒（例えばメタノ
ールまたはエタノール）混合物に溶解する。活性成分を水に懸濁させてもよい。
れの方法によって調製してもよい。例えば、活性成分およびシクロデキストリン
成分を、水または有機溶媒（水と混和性または非混和性）に溶解し得る。適当な
溶媒は例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよび低級脂肪族アルコールを
包含する。好ましくは、活性成分を水、または水／水混和性溶媒（例えばメタノ
ールまたはエタノール）混合物に溶解する。活性成分を水に懸濁させてもよい。
【００３１】 平衡に達したら、例えば凍結乾燥、溶媒蒸発、沈殿、低温結晶化、または噴霧
乾燥のようないずれの適当な方法で錯体を分離してもよい。シクロデキストリン
包接錯体を調製するのに、シクロデキストリン成分および活性成分を、少量の溶
媒を用いて、または用いずに、物理的に磨砕または混練してもよい。錯体調製に
使用するシクロデキストリン成分と活性成分との比はいずれの適当な比であって
もよいが、シクロデキストリン成分をモル過剰に使用することが好ましい。
乾燥のようないずれの適当な方法で錯体を分離してもよい。シクロデキストリン
包接錯体を調製するのに、シクロデキストリン成分および活性成分を、少量の溶
媒を用いて、または用いずに、物理的に磨砕または混練してもよい。錯体調製に
使用するシクロデキストリン成分と活性成分との比はいずれの適当な比であって
もよいが、シクロデキストリン成分をモル過剰に使用することが好ましい。
【００３２】 シクロデキストリン成分と活性成分とのモル比を約１０：１ないし約１：１ま
たはそれ以下、好ましくは約５：１または約３：１または約２：１ないし約１：
１またはそれ以下とし、前記方法および比を採用することが有利であり得る。活
性成分が２０％（w/w）までを占める錯体が好都合に得られる。しかし、通例薬
物の投与量が少ないこと、および活性成分と賦形剤との均一混合物を調製するの
が困難であることから、シクロデキストリン成分過剰の錯体、例えば活性成分含
量が約０.００１〜１０重量％のオーダーの錯体を調製することが有利であり得
る。
たはそれ以下、好ましくは約５：１または約３：１または約２：１ないし約１：
１またはそれ以下とし、前記方法および比を採用することが有利であり得る。活
性成分が２０％（w/w）までを占める錯体が好都合に得られる。しかし、通例薬
物の投与量が少ないこと、および活性成分と賦形剤との均一混合物を調製するの
が困難であることから、シクロデキストリン成分過剰の錯体、例えば活性成分含
量が約０.００１〜１０重量％のオーダーの錯体を調製することが有利であり得
る。
【００３３】 本発明に有用な液体媒体は、本発明の組成物、本発明の組成物の使用、または
本発明の組成物を投与するヒトもしくは動物に実質的悪影響を及ぼさないように
選択する。液体媒体は水性であることが好ましい。有用な水性液体媒体の一つは
、塩類液から誘導するもの、例えば通常の塩類溶液または通常の緩衝塩類溶液で
ある。水性液体媒体のpＨは、好ましくは約４または約６ないし約９または約１
０の範囲、より好ましくは約６ないし約８である。一態様においては、液体媒体
は好ましくは眼科学的に許容し得る浸透圧レベル、例えば少なくとも約２００mO
smol／kg、より好ましくは約２００〜６００mOsmol／kgを有する。
本発明の組成物を投与するヒトもしくは動物に実質的悪影響を及ぼさないように
選択する。液体媒体は水性であることが好ましい。有用な水性液体媒体の一つは
、塩類液から誘導するもの、例えば通常の塩類溶液または通常の緩衝塩類溶液で
ある。水性液体媒体のpＨは、好ましくは約４または約６ないし約９または約１
０の範囲、より好ましくは約６ないし約８である。一態様においては、液体媒体
は好ましくは眼科学的に許容し得る浸透圧レベル、例えば少なくとも約２００mO
smol／kg、より好ましくは約２００〜６００mOsmol／kgを有する。
【００３４】 水性液体媒体のpＨを確実に所望の範囲内に保つために、水性液体媒体は少な
くとも１種の緩衝成分を含有し得る。緩衝成分は無機であることが好ましい。ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の緩衝成分を本発明に使用することが有利で
ある。
くとも１種の緩衝成分を含有し得る。緩衝成分は無機であることが好ましい。ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の緩衝成分を本発明に使用することが有利で
ある。
【００３５】 液体媒体の成分と適合性で、本発明の組成物を投与するヒトまたは動物を害し
得る有害作用または毒性を示さない限り、いずれの適当な眼科学的に許容し得る
浸透圧調節成分を使用してもよい。有用な浸透圧調節成分の例は、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレング
リコールおよびそれらの混合物を包含する。一態様において、浸透圧調節成分は
無機塩およびそれらの混合物から選択する。
得る有害作用または毒性を示さない限り、いずれの適当な眼科学的に許容し得る
浸透圧調節成分を使用してもよい。有用な浸透圧調節成分の例は、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレング
リコールおよびそれらの混合物を包含する。一態様において、浸透圧調節成分は
無機塩およびそれらの混合物から選択する。
【００３６】 本発明の組成物は、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液とし
て、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして好ましく供し得る
。本発明の組成物は、１種またはそれ以上の更なる成分、例えば希釈剤、香味剤
、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤など、例えば同種の組成物中に従来用いられてい
る更なる成分を含有し得る。
て、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして好ましく供し得る
。本発明の組成物は、１種またはそれ以上の更なる成分、例えば希釈剤、香味剤
、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤など、例えば同種の組成物中に従来用いられてい
る更なる成分を含有し得る。
【００３７】 水性懸濁液の形態の本発明の組成物は、水性懸濁液の調製に適当な賦形剤を含
有し得る。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アラビアガム；分散ま
たは湿潤剤は、天然物に由来するホスファチド、例えばレシチン、または長鎖脂
肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール、もしくは脂肪酸とヘキシトールとから誘導する部分エステルのエチレ
ンオキシド縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、も
しくは脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導する部分エステルのエチレンオキ
シド縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど、および
それらの混合物であってよい。そのような水性懸濁液は、１種またはそれ以上の
着色剤、１種またはそれ以上の香味剤、および１種またはそれ以上の甘味剤、例
えばスクロース、サッカリンなど、並びにそれらの混合物をも含有し得る。
有し得る。そのような賦形剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アラビアガム；分散ま
たは湿潤剤は、天然物に由来するホスファチド、例えばレシチン、または長鎖脂
肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセ
タノール、もしくは脂肪酸とヘキシトールとから誘導する部分エステルのエチレ
ンオキシド縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、も
しくは脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導する部分エステルのエチレンオキ
シド縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど、および
それらの混合物であってよい。そのような水性懸濁液は、１種またはそれ以上の
着色剤、１種またはそれ以上の香味剤、および１種またはそれ以上の甘味剤、例
えばスクロース、サッカリンなど、並びにそれらの混合物をも含有し得る。
【００３８】 油性懸濁液の形態の本発明の組成物は、植物油（例えばオリーブ油、ゴマ油ま
たはヤシ油）、または鉱油（例えば流動パラフィン）中で調製し得る。そのよう
な懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含
有し得る。服用し易い経口製剤を供するために、甘味剤（例えば前記のもの）、
および香味剤を加えてもよい。
たはヤシ油）、または鉱油（例えば流動パラフィン）中で調製し得る。そのよう
な懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含
有し得る。服用し易い経口製剤を供するために、甘味剤（例えば前記のもの）、
および香味剤を加えてもよい。
【００３９】 本発明の組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植
物油（例えばオリーブ油またはピーナツ油）、または鉱油（例えば流動パラフィ
ン）など、およびそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然物に由来す
るガム（例えばアラビアガムまたはトラガカントガム）、天然物に由来するホス
ファチド（例えば大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導するエ
ステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、および前記部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエート）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および香味剤をも含有
し得る。
物油（例えばオリーブ油またはピーナツ油）、または鉱油（例えば流動パラフィ
ン）など、およびそれらの混合物であり得る。適当な乳化剤は、天然物に由来す
るガム（例えばアラビアガムまたはトラガカントガム）、天然物に由来するホス
ファチド（例えば大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導するエ
ステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、および前記部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエート）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および香味剤をも含有
し得る。
【００４０】 シロップ剤およびエリキシル剤の形態の本発明の組成物は、甘味剤（例えば本
明細書に記載のもの）を用いて調製し得る。そのような製剤は、粘滑剤、香味剤
および着色剤をも含有し得る。
明細書に記載のもの）を用いて調製し得る。そのような製剤は、粘滑剤、香味剤
および着色剤をも含有し得る。
【００４１】 ヒトまたは動物に対する用量レベルは、使用する活性成分の効力、年齢、体重
、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組み合わ
せ、および処置する症状の重さを包含する種々の因子に応じて変化する。
、全身的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬物組み合わ
せ、および処置する症状の重さを包含する種々の因子に応じて変化する。
【００４２】 本発明の組成物中の活性成分は、疾患または症状に対してシクロデキストリン
成分不存在下に該活性成分によって通例もたらされる所望の処置効果を達成する
のに必要な用量レベルおよび投与間隔で投与し得る。 以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明の特定の態様を説明するも
のである。
成分不存在下に該活性成分によって通例もたらされる所望の処置効果を達成する
のに必要な用量レベルおよび投与間隔で投与し得る。 以下の実施例は、本発明を制限することなく本発明の特定の態様を説明するも
のである。
【００４３】 実施例１および２ 下記成分を混合することにより、水性組成物２種を調製した：
【表１】 （１）５−ブロモ−６−(２−イミダゾリン−２−イルアミノ)キノキサリンのタ
ートレート （２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
ートレート （２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
【００４４】 上記組成物の防腐効果を、（１）米国防腐効果試験（ＵＳＰＥＴ）の試験基準
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。これら試験基準はよく
知られており、防腐剤または防腐した組成物の防腐効果を評価するために従来用
いられている。
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。これら試験基準はよく
知られており、防腐剤または防腐した組成物の防腐効果を評価するために従来用
いられている。
【００４５】 組成物の試験結果を次表に示す。
【表２】
【００４６】 上記試験結果からわかるように、組成物１はＵＳＰＥＴ試験基準に合格するが
、ＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂの試験基準には不合格である。組成物１はＣ．Ａlbic
ansに対してＥＰ−Ｂ基準をわずかに満たさなかった。再試験すれば組成物１は
ＥＰ−Ｂ試験基準に合格するかもしれないと考えられる。
、ＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂの試験基準には不合格である。組成物１はＣ．Ａlbic
ansに対してＥＰ−Ｂ基準をわずかに満たさなかった。再試験すれば組成物１は
ＥＰ−Ｂ試験基準に合格するかもしれないと考えられる。
【００４７】 組成物２は、ＵＳＰＥＴとＥＰ−Ｂの試験基準に合格し、より厳しいＥＰ−Ａ
試験基準にのみ不合格であった。 これらの結果が示すように、シクロデキストリン成分の存在（組成物２）は、
クロライト成分である安定化した二酸化塩素の防腐効果に対し、不都合な影響を
及ぼさない。この結果は、安定化した二酸化塩素が組成物２において、シクロデ
キストリン成分により錯化されて防腐作用の提供を阻止されるよりも、防腐剤と
して遊離したまま有効であることを示唆する。
試験基準にのみ不合格であった。 これらの結果が示すように、シクロデキストリン成分の存在（組成物２）は、
クロライト成分である安定化した二酸化塩素の防腐効果に対し、不都合な影響を
及ぼさない。この結果は、安定化した二酸化塩素が組成物２において、シクロデ
キストリン成分により錯化されて防腐作用の提供を阻止されるよりも、防腐剤と
して遊離したまま有効であることを示唆する。
【００４８】 本発明による組成物２は、眼科学的に許容し得、ブリモニジン・タートレート
の存在による処置効果の提供に有効である。組成物２中にシクロデキストリン成
分が存在することによって、ブリモニジン・タートレートの有効性または見かけ
の水溶性が向上し、例えばブリモニジン・タートレートの処置作用を必要とする
患者に投与する際、不都合に毒性を高めるということが実質的に無い。
の存在による処置効果の提供に有効である。組成物２中にシクロデキストリン成
分が存在することによって、ブリモニジン・タートレートの有効性または見かけ
の水溶性が向上し、例えばブリモニジン・タートレートの処置作用を必要とする
患者に投与する際、不都合に毒性を高めるということが実質的に無い。
【００４９】 実施例３〜９（比較例） 下記成分を混合することにより、水性組成物７種を調製した：
【表３】
【００５０】 上記組成物の防腐効果を、ＵＳＰＥＴの試験基準に従って試験した。試験結果
を次表に示す。
を次表に示す。
【表４】
【００５１】 上記試験結果からわかるように、塩化ベンザルコニウムは、シクロデキストリ
ン成分含有組成物中では、防腐剤として有効でない。本発明を特定の作用理論で
制限することを意図するわけではないが、シクロデキストリン成分は、塩化ベン
ザルコニウムの防腐作用を低下または消失させる程度まで塩化ベンザルコニウム
を錯化すると考えられる。 このような結果は、安定化した二酸化塩素がシクロデキストリン成分の存在下
にも不存在下にも有効な防腐剤であることを示した実施例１および２の結果とは
、実質的に対照的である。
ン成分含有組成物中では、防腐剤として有効でない。本発明を特定の作用理論で
制限することを意図するわけではないが、シクロデキストリン成分は、塩化ベン
ザルコニウムの防腐作用を低下または消失させる程度まで塩化ベンザルコニウム
を錯化すると考えられる。 このような結果は、安定化した二酸化塩素がシクロデキストリン成分の存在下
にも不存在下にも有効な防腐剤であることを示した実施例１および２の結果とは
、実質的に対照的である。
【００５２】 実施例１０〜２１ 下記成分を混合することにより、水性組成物１２種を調製した：
【表５】
【００５３】
【表６】 （１）各組成物は、１００％ｗ／ｖとするのに充分な量のＵＳＰ水を含有する。
（２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
（２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
【００５４】 上記組成物の防腐効果を、（１）米国防腐効果試験（ＵＳＰＥＴ）の試験基準
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。 組成物の試験結果を次表に示す。
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。 組成物の試験結果を次表に示す。
【００５５】
【表７】
【００５６】 塩化ベンザルコニウムしか含有しない組成物１０および１１は、すべての防腐
効果基準に合格する。一方、塩化ベンザルコニウムとシクロデキストリンとを含
有する組成物１２〜１５は、いずれの防腐効果基準にも合格しない。プレドニゾ
ロン・アセテートの添加は、Ｓ．aureusに対する活性を除いて抗菌活性の向上に
寄与しない。
効果基準に合格する。一方、塩化ベンザルコニウムとシクロデキストリンとを含
有する組成物１２〜１５は、いずれの防腐効果基準にも合格しない。プレドニゾ
ロン・アセテートの添加は、Ｓ．aureusに対する活性を除いて抗菌活性の向上に
寄与しない。
【００５７】 安定化した二酸化塩素を含有する溶液、すなわち組成物１６〜２１は、いずれ
もＵＳＰＥＴに合格する。安定化した二酸化塩素しか含有しない組成物、すなわ
ち組成物１６および１７がＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂ試験に合格しないのは、真菌
に対してのみである。安定化した二酸化塩素を含有する組成物にシクロデキスト
リンを加えると（組成物１８〜２１）、抗菌活性が低下する。安定化した二酸化
塩素、シクロデキストリン、およびプレドニゾロン・アセテートを含有する組成
物（組成物２０および２１）がＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂ基準を満たさないのは、
真菌に対してのみである。安定化した二酸化塩素を含有する組成物は、Ａ．Ｎig
erに対してのみＥＰ−Ｂ試験に合格しないに過ぎない。
もＵＳＰＥＴに合格する。安定化した二酸化塩素しか含有しない組成物、すなわ
ち組成物１６および１７がＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂ試験に合格しないのは、真菌
に対してのみである。安定化した二酸化塩素を含有する組成物にシクロデキスト
リンを加えると（組成物１８〜２１）、抗菌活性が低下する。安定化した二酸化
塩素、シクロデキストリン、およびプレドニゾロン・アセテートを含有する組成
物（組成物２０および２１）がＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂ基準を満たさないのは、
真菌に対してのみである。安定化した二酸化塩素を含有する組成物は、Ａ．Ｎig
erに対してのみＥＰ−Ｂ試験に合格しないに過ぎない。
【００５８】 シクロデキストリン成分の存在は、組成物の抗菌活性の低下を招くけれども、
シクロデキストリン成分と安定化した二酸化塩素（クロライト成分）との組み合
わせは、安定化した二酸化塩素のみを含有する組成物が合格する防腐効果試験に
は合格する。この結果は、安定化した二酸化塩素の実質的部分が、シクロデキス
トリン成分によって錯化されることによって防腐作用を提供できなくなるよりも
むしろ、遊離しているか、またはシクロデキストリンにより錯化されないで、防
腐剤としての有効性を保つことを示唆する。
シクロデキストリン成分と安定化した二酸化塩素（クロライト成分）との組み合
わせは、安定化した二酸化塩素のみを含有する組成物が合格する防腐効果試験に
は合格する。この結果は、安定化した二酸化塩素の実質的部分が、シクロデキス
トリン成分によって錯化されることによって防腐作用を提供できなくなるよりも
むしろ、遊離しているか、またはシクロデキストリンにより錯化されないで、防
腐剤としての有効性を保つことを示唆する。
【００５９】 実施例２２〜２９ 下記成分を混合することにより、水性組成物８種を調製した：
【表８】
【００６０】
【表９】 （１）各組成物は、１００％ｗ／ｖとするのに充分な量のＵＳＰ水を含有する。
（２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
（２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
【００６１】 上記組成物の防腐効果を、（１）米国防腐効果試験（ＵＳＰＥＴ）の試験基準
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。 組成物の試験結果を次表に示す。
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。 組成物の試験結果を次表に示す。
【００６２】
【表１０】
【００６３】 上記結果からわかるように、塩化ベンザルコニウム含有組成物はすべて、ＵＳ
ＰＥＴ、ＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂの基準のいずれにも合格しない。 安定化した二酸化塩素を含有する組成物については、組成物２６、２８および
２９が、Ｃ．albicansおよびＡ．nigerの一方もしくは両方、またはＡ．nigerに
対してのみ、ＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂの基準に満たさない。それら組成物はいず
れも、ＵＳＰＥＴ基準には合格する。組成物２７の結果は興味深い。組成物２７
は、Ｃ．albicansおよびＡ．nigerに対してＥＰ−Ａ基準を満たしてない一方で
、ＵＳＰＥＴおよびＥＰ−Ｂの基準は満たしている。再試験すれば、組成物２７
はＥＰ−Ａ基準にも合格する。
ＰＥＴ、ＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂの基準のいずれにも合格しない。 安定化した二酸化塩素を含有する組成物については、組成物２６、２８および
２９が、Ｃ．albicansおよびＡ．nigerの一方もしくは両方、またはＡ．nigerに
対してのみ、ＥＰ−ＡおよびＥＰ−Ｂの基準に満たさない。それら組成物はいず
れも、ＵＳＰＥＴ基準には合格する。組成物２７の結果は興味深い。組成物２７
は、Ｃ．albicansおよびＡ．nigerに対してＥＰ−Ａ基準を満たしてない一方で
、ＵＳＰＥＴおよびＥＰ−Ｂの基準は満たしている。再試験すれば、組成物２７
はＥＰ−Ａ基準にも合格する。
【００６４】 ソルビン酸カリウムも、塩化ベンザルコニウム含有組成物に影響を及ぼす（組
成物２３）。組成物２３は依然ＵＳＰＥＴ基準を満たさないが、これはＥ．coli
およびＡ．nigerに対してだけであり、他のサンプルはＰ．aerogenosaに対して
も基準を満たさない。すなわち、ソルビン酸カリウムは、塩化ベンザルコニウム
含有組成物の防腐効果を向上する。
成物２３）。組成物２３は依然ＵＳＰＥＴ基準を満たさないが、これはＥ．coli
およびＡ．nigerに対してだけであり、他のサンプルはＰ．aerogenosaに対して
も基準を満たさない。すなわち、ソルビン酸カリウムは、塩化ベンザルコニウム
含有組成物の防腐効果を向上する。
【００６５】 実施例３０〜３３ 下記成分を混合することにより、水性組成物４種を調製した：
【表１１】 （１）各組成物は、１００％ｗ／ｖとするのに充分な量のＵＳＰ水を含有する。
（２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
（２）Bio-Cide International Inc.からPUROGENE（商標）の名称で市販されて
いる生成物
【００６６】 上記組成物の防腐効果を、（１）米国防腐効果試験（ＵＳＰＥＴ）の試験基準
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。 組成物の試験結果を次表に示す。
；（２）ヨーロッパ防腐効果−Ａ（ＥＰ−Ａ）の試験基準；および（３）ヨーロ
ッパ防腐−Ｂ（ＥＰ−Ｂ）の試験基準に従って試験した。 組成物の試験結果を次表に示す。
【００６７】
【表１２】
【００６８】 上記結果からわかるように、安定化した二酸化塩素またはソルビン酸カリウム
のいずれかを含有するシクロデキストリン組成物は、ＵＳＰＥＴ基準に合格する
。とりわけ、組成物３１、３２および３３は、ソルビン酸カリウムとシクロデキ
ストリンの両方を含有し、ＵＳＰＥＴ基準に合格する。組成物３２および３３の
ように低pＨでは、ソルビン酸カリウムおよびシクロデキストリンを含有する組
成物はＥＰ−Ｂ基準に合格し（組成物３２）、ＥＰ−ＢとＥＰ−Ａの基準に合格
する（組成物３３）。
のいずれかを含有するシクロデキストリン組成物は、ＵＳＰＥＴ基準に合格する
。とりわけ、組成物３１、３２および３３は、ソルビン酸カリウムとシクロデキ
ストリンの両方を含有し、ＵＳＰＥＴ基準に合格する。組成物３２および３３の
ように低pＨでは、ソルビン酸カリウムおよびシクロデキストリンを含有する組
成物はＥＰ−Ｂ基準に合格し（組成物３２）、ＥＰ−ＢとＥＰ−Ａの基準に合格
する（組成物３３）。
【００６９】 本発明を特定の作用理論で制限することを意図するわけではないが、シクロデ
キストリン成分は、ソルベート成分の有効な防腐作用を損なうほどソルベート成
分を錯化しないと考えられる。また、ソルベート成分は酸性条件下であるほど、
高い防腐作用を示す。
キストリン成分は、ソルベート成分の有効な防腐作用を損なうほどソルベート成
分を錯化しないと考えられる。また、ソルベート成分は酸性条件下であるほど、
高い防腐作用を示す。
【００７０】 種々の実施例および態様に関して本発明を説明したが、本発明はそれらに制限
されず、特許請求の範囲内で様々に実施し得ると解釈すべきである。
されず、特許請求の範囲内で様々に実施し得ると解釈すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドワード・ディ・エス・カーズレイク アメリカ合衆国02129マサチューセッツ州 チャールズタウン、エルム・ストリート30 番、ナンバー１ (72)発明者 オレスト・オレイニック アメリカ合衆国92679カリフォルニア州コ ート・デ・カーサ、ゴールデン・ポピー・ ドライブ18番 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC10 DD22 DD23 DD29R DD41R EE32 EE39E
Claims (30)
- 【請求項１】 液体媒体； 約０.１〜３０％（w/v）の量のシクロデキストリン成分；および 防腐有効量のクロライト成分 を含有する組成物。
- 【請求項２】 液体媒体が水性液体媒体である請求項１に記載の組成物。
- 【請求項３】 シクロデキストリン成分は、β−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリンの誘導体、およびそれらの混合物から成る群から選択する請
求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】 クロライト成分が、約５００ppm（w/v）またはそれ以下の量
で存在する請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 クロライト成分が、約１０〜２００ppm（w/v）の量で存在す
る請求項１に記載の組成物。 - 【請求項６】 クロライト成分が、安定化した二酸化塩素である請求項１に
記載の組成物。 - 【請求項７】 組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒトまたは動物に所
望の効果をもたらすのに有効な量の活性成分を更に含有する請求項１に記載の組
成物。 - 【請求項８】 活性成分が、組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒトま
たは動物に所望の処置効果をもたらすのに有効な薬学的活性成分である請求項７
に記載の組成物。 - 【請求項９】 液体媒体； 約０.１〜３０％（w/v）の量のシクロデキストリン成分；および 組成物中で同量の塩化ベンザルコニウムと比較してより高い防腐効果を示す防
腐成分の防腐有効量 を含有する組成物。 - 【請求項１０】 防腐成分は塩化ベンザルコニウムと比較して、シクロデキ
ストリン成分との錯体形成の程度が小さい請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１１】 液体媒体が水性液体媒体であり、防腐成分が約０．８％（
w/v）未満の量で存在する請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１２】 防腐成分が、約１０〜２００ppm（w/v）の量で存在する請
求項９に記載の組成物。 - 【請求項１３】 シクロデキストリン成分は、β−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンの誘導体、およびそれらの混合物から成る群から選択する
請求項１０に記載の組成物。 - 【請求項１４】 防腐成分は、クロライト成分、ソルビン酸成分、およびそ
れらの混合物から成る群から選択する請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１５】 防腐成分が、安定化した二酸化塩素である請求項９に記載
の組成物。 - 【請求項１６】 防腐成分は、ソルビン酸、ソルベート、およびそれらの混
合物から成る群から選択する請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１７】 組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒトまたは動物に
所望の効果をもたらすのに有効な量の活性成分を更に含有する請求項９に記載の
組成物。 - 【請求項１８】 活性成分が、組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒト
または動物に所望の処置効果をもたらすのに有効な薬学的活性成分である請求項
１７に記載の組成物。 - 【請求項１９】 シクロデキストリン成分と防腐成分との包接錯体を実質的
に含有しない請求項９に記載の組成物。 - 【請求項２０】 液体媒体； 組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒトまたは動物に所望の効果をもたら
すのに有効な量の活性成分； 液体媒体に対する活性成分の見かけの溶解性を向上するか、または組成物中に
おける活性成分の安定性を向上するか、または活性成分の望ましくない副作用を
軽減するのに有効な量のシクロデキストリン成分；および 組成物中で同量の塩化ベンザルコニウムと比較してより高い防腐効果を示す防
腐成分の防腐有効量 を含有する組成物。 - 【請求項２１】 液体媒体が水性液体媒体である請求項２０に記載の組成物
。 - 【請求項２２】 活性成分が、組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒト
または動物に所望の処置効果をもたらすのに有効な薬学的活性成分である請求項
２０に記載の組成物。 - 【請求項２３】 活性成分が、組成物をヒトまたは動物に投与した後にヒト
または動物に所望の処置効果をもたらすのに有効な薬学的活性成分である請求項
２１に記載の組成物。 - 【請求項２４】 シクロデキストリン成分は、β−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンの誘導体、およびそれらの混合物から成る群から選択する
請求項２０に記載の組成物。 - 【請求項２５】 シクロデキストリン成分が、約０．１〜３０％（w/v）の
量で存在する請求項２０に記載の組成物。 - 【請求項２６】 防腐成分は塩化ベンザルコニウムと比較して、シクロデキ
ストリン成分との錯体形成の程度が小さい請求項２０に記載の組成物。 - 【請求項２７】 防腐成分が、約１％（w/v）またはそれ以下の量で存在す
る請求項２０に記載の組成物。 - 【請求項２８】 防腐成分が、約１０〜２００ppm（w/v）の量で存在する請
求項２０に記載の組成物。 - 【請求項２９】 防腐成分は、クロライト成分、ソルビン酸成分、およびそ
れらの混合物から成る群から選択する請求項２０に記載の組成物。 - 【請求項３０】防腐成分が、安定化した二酸化塩素である請求項２９に記載
の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9885498P | 1998-09-02 | 1998-09-02 | |
| US60/098,854 | 1998-09-02 | ||
| PCT/US1999/020060 WO2000012137A1 (en) | 1998-09-02 | 1999-09-01 | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
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|---|---|
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| JP2002523475A5 JP2002523475A5 (ja) | 2006-10-19 |
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ID=22271266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000567247A Pending JP2002523475A (ja) | 1998-09-02 | 1999-09-01 | 防腐したシクロデキストリン含有組成物 |
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|---|---|
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