JPH09165334A - 即用性のインドメタシンベースの目薬 - Google Patents
即用性のインドメタシンベースの目薬Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Abstract
に含有し、かつ安定なインドメタシン目薬を開発する。 【解決手段】 (a)インドメタシンと、(b)C1 〜
C4 アルキル又はC1 〜C4 ヒドロキシアルキル基とエ
ーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリンと、を
水溶液中に含み、前記シクロデキストリンが少なくとも
10/1の前記インドメタシンに対するモル比で存在
し、そして前記溶液のpHが4.0〜6.0であることを
特徴とする即用性インドメタシン目薬を提供する。
Description
シンベースの目薬に関する。
ある産物であり、アルカリ性媒体中の水の存在下で加水
分解される。インドメタシンを溶解するために種々の界
面活性剤を用いることは、既に推奨されていることであ
るが、その得られた溶液の安定性は、即用性目薬の製造
を可能にするために十分ではない(Suleiman et al., D
rug Development and Industrial Pharmacy, 16, 695,
1990) 。
するために、用いる時に緩衝液混合物の残余物を含む水
中に再溶解される、緩衝液混合物フラクションを含む連
結乾燥された形態での使用が提案されている(特許FR
2,598,081)。インドメタシン及びシクロデ
キストリンを含む水性組成物も開示されている。
は実質的に1/1のモル比のインドメタシン及びβ−シ
クロデキストリン、並びにL−アルギニンを含むヒドロ
ゲルを開示し、JA−A−57−200,361は、お
およそ2/1のβ−シクロデキストリン/インドメタシ
ンモル比を有する同じ型の組成物を開示する。更に、不
安定であるか、又は水にほとんど解けない活性主成分を
溶解させるために、特にpH値が7の領域におけるエーテ
ル化されたβ−シクロデキストリンとの包接複合体の形
成が提案されている(WO85/02767)。
リンは、4/1〜1/6の活性主成分/シクロデキスト
リンモル比において用いられる。
解させること並びに高い割合のエーテル化されたβ−も
しくはγ−シクロデキストリンを用いて、及び4〜6の
pH値を用いることによって安定した溶液を得ることが可
能であることが現在発見されている。本発明を限定する
つもりはないが、高濃度のエーテル化されたβ−又はγ
−シクロデキストリンを用いると、複合体は形成されな
いがインドメタシン分子がいくつかのエーテル化された
β−又はγ−シクロデキストリン核により覆われること
が考えられ得る。
1 〜C4 アルキル又はC1 〜C4 ヒドロキシアルキル基
とエーテル化されたβ−又はγーシクロデキストリン
と、を水溶液中に含み、前記シクロデキストリンが少な
くとも10/1の前記インドメタシンに対するモル比で
存在し、前記溶液のpHが4.0〜6.0であることを特
徴とする即用性インドメタシン目薬に関する。
クロデキストリンは、広く知られている、固体の化合物
である。それらは、7又は8分子のアンヒドログルコー
ス単位から各々なる環状構造を有する。各々の前記グル
コース単位は、C1 〜C4 アルキル又はC1 〜C4 ヒド
ロキシアルキル基と部分的にエーテル化された3つの水
酸基を含む。アンヒドログルコース単位当りの置換度
は、0.05〜2、好ましくは0.2〜2の間で一般的
に種々である。
−β−シクロデキストリンを用いることが好ましいが、
特定のヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒ
ドロキシブチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキ
シプロピル−γ−シクロデキストリンを用いることも可
能である。最も優れた安定性を得るためには、インドメ
タシンに対して少なくとも25のモル比において、好ま
しくはエーテル化されたβ−及びγ−シクロデキストリ
ンを用いること、特に好ましくはヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンを用いることである。
好ましい。本発明に従う目薬を調製するために、特に、
アルカリ性物質の水溶液中のエーテル化されたβ−又は
γ−シクロデキストリンの存在下で前記インドメタシン
を溶解させ、その後酸性物質の添加によりpHを4〜6の
値に調整することが可能である。
性物質としては、特に、アルギニン、ホウ酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを用いるこ
とができる。酸性物質としては、特に、塩酸、リン酸、
ホウ酸、グルタミン酸、クエン酸、酢酸又はリン酸二水
素ナトリウムを用いることができる。
アンモニウム型の誘導体又はクロルヘキシジンのような
抗菌防腐剤を更に含むことができる。
る。 (実施例1)水性アルギニン溶液中にインドメタシン及
び(0.4のヒドロキシプロピル基による平均置換度を
有する)ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
を溶解し、その後酸でpHを調整することにより、表1に
示す調合を有する組成物を調製する。
リン/インドメタシンモル比はおおよそ27.5であ
る。これらの条件下において、25℃においてインドメ
タシンは完全に溶解し、この溶液は数ケ月間安定であ
る。 (実施例2)次の構成物を用いて実施例1と同様な手順
を行う。 ・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.1g ・(0.6の平均置換度を有する)ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリ ン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20.0g ・アルギニン及び1N塩酸・・・・・・・・・pH=5.0となるのに十分な量 ・蒸留水 ・・・・・・・・・・100.00mlとなるのに十分な量 (比較例1)次の構成物を用いる他は実施例1と同様な
手順を行う。 ・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.1g ・β−シクロデキストリン ・・・・・・・・・・・・・・0.5g ・アルギニン/塩酸 ・・・・・・・pH=5.0となるのに十分な量 ・蒸留水 ・・・・・・・・・・・100.0mlとなるのに十分な量 製造の間に再結晶化が観察される。即ち、0.1%(W
/V)インドメタシン溶液を得ることが不可能である。 (本発明に従う目薬の安定性のテスト) 1.オートクレーブ後の安定性 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβ
CD)の濃度を種々に変えて実施例1と同様に組成物を
調製する。 ・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.1g ・HPβCD(置換度0.4) ・・・・・・・・・・・5〜30g ・アルギニン/塩酸 ・・・・・・・pH=5.0となるのに十分な量 ・精製水 ・・・・・・・・・・・100.0mlとなるのに十分な量 120℃で20分間オートクレーブを行った後、安定性
を研究する。この結果を表2に示す。
10gのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン、即ちインドメタシンに対しておおよそ27.5のモ
ル比からの濃度において、この組成物は優れた安定性を
有することを示す。 2.25℃及び40℃における長期安定性 a)次の組成物の安定性をテストした。 ・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.1g ・HPβCD(置換度0.4) ・・・・・・・・・・・10.0g ・アルギニン/塩酸 ・・・・・・・pH=5.0となるのに十分な量 ・精製水 ・・・・・・・・・・・100.0mlとなるのに十分な量 この結果を表3に示す。
た。この2ケ月後の結果を表4に示す。
の調合を有する組成物を調製した。 ・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.1g ・ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(置換度0.4) ・・・・・・・・・・・・・・・0.5〜50g ・ホウ酸ナトリウム/ホウ酸 ・・・・・・pH7となるのに十分な量 ・精製水 ・・・・・・・・・・・100.0mlとなるのに十分な量 40℃における安定性テストの結果を表5に示す。
−シクロデキストリンが、pH7の溶液において、比較的
高濃度においてさえ満足な安定性を得ることができない
ことを示す。
Claims (6)
- 【請求項1】 (a)インドメタシンと、 (b)C1 〜C4 アルキル又はC1 〜C4 ヒドロキシア
ルキル基とエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキス
トリンと、を水溶液中に含み、前記シクロデキストリン
が少なくとも10/1の前記インドメタシンに対するモ
ル比で存在し、そして前記溶液のpHが4.0〜6.0で
あることを特徴とする即用性インドメタシン目薬。 - 【請求項2】 前記シクロデキストリンが前記インドメ
タシンに対して少なくとも25のモル比で存在すること
を特徴とする請求項1に記載の目薬。 - 【請求項3】 前記シクロデキストリンがヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とす
る請求項1に記載の目薬。 - 【請求項4】 前記シクロデキストリンがヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とす
る請求項2に記載の目薬。 - 【請求項5】 前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンが0.4のヒドロキシプロピル基による置換
度を有することを特徴とする請求項3に記載の目薬。 - 【請求項6】 前記pHが4.5〜5.5であることを特
徴とする請求項1に記載の目薬。
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