JP4028009B2 - 即用性のインドメタシンベースの目薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は即用性のインドメタシンベースの目薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドメタシンは水に実質的に不溶性である産物であり、アルカリ性媒体中の水の存在下で加水分解される。
インドメタシンを溶解するために種々の界面活性剤を用いることは、既に推奨されていることであるが、その得られた溶液の安定性は、即用性目薬の製造を可能にするために十分ではない（Suleiman et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 16, 695, 1990) 。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これらの問題点を解決するために、用いる時に緩衝液混合物の残余物を含む水中に再溶解される、緩衝液混合物フラクションを含む連結乾燥された形態での使用が提案されている（特許ＦＲ ２，５９８，０８１）。
インドメタシン及びシクロデキストリンを含む水性組成物も開示されている。
【０００４】
このようにＥＰ−Ａ−Ｏ，１１９，７３７は実質的に１／１のモル比のインドメタシン及びβ−シクロデキストリン、並びにＬ−アルギニンを含むヒドロゲルを開示し、ＪＡ−Ａ−５７−２００，３６１は、おおよそ２／１のβ−シクロデキストリン／インドメタシンモル比を有する同じ型の組成物を開示する。
更に、不安定であるか、又は水にほとんど解けない活性主成分を溶解させるために、特にpH値が７の領域におけるエーテル化されたβ−シクロデキストリンとの包接複合体の形成が提案されている（ＷＯ８５／０２７６７）。
【０００５】
前記エーテル化されたβ−シクロデキストリンは、４／１〜１／６の活性主成分／シクロデキストリンモル比において用いられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
水にインドメタシンを溶解させること並びに高い割合のエーテル化されたβ−もしくはγ−シクロデキストリンを用いて、及び４〜６のpH値を用いることによって安定した溶液を得ることが可能であることが現在発見されている。本発明を限定するつもりはないが、高濃度のエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリンを用いると、複合体は形成されないがインドメタシン分子がいくつかのエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリン核により覆われることが考えられ得る。
【０００７】
従って、本発明は、
インドメタシンと、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 ヒドロキシアルキル基とエーテル化されたβ−又はγーシクロデキストリンと、
を水溶液中に含み、前記シクロデキストリンが少なくとも１０／１の前記インドメタシンに対するモル比で存在し、前記溶液のpHが４．０〜６．０であることを特徴とする即用性インドメタシン目薬に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
エーテル化されたβ−及びγ−シクロデキストリンは、広く知られている、固体の化合物である。それらは、７又は８分子のアンヒドログルコース単位から各々なる環状構造を有する。各々の前記グルコース単位は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 ヒドロキシアルキル基と部分的にエーテル化された３つの水酸基を含む。アンヒドログルコース単位当りの置換度は、０．０５〜２、好ましくは０．２〜２の間で一般的に種々である。
【０００９】
本発明において、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることが好ましいが、特定のヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンを用いることも可能である。最も優れた安定性を得るためには、インドメタシンに対して少なくとも２５のモル比において、好ましくはエーテル化されたβ−及びγ−シクロデキストリンを用いること、特に好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることである。
【００１０】
前記pHは４．５〜５．５に調整することが好ましい。
本発明に従う目薬を調製するために、特に、アルカリ性物質の水溶液中のエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリンの存在下で前記インドメタシンを溶解させ、その後酸性物質の添加によりpHを４〜６の値に調整することが可能である。
【００１１】
アルカリ性溶液を調製するためのアルカリ性物質としては、特に、アルギニン、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを用いることができる。
酸性物質としては、特に、塩酸、リン酸、ホウ酸、グルタミン酸、クエン酸、酢酸又はリン酸二水素ナトリウムを用いることができる。
【００１２】
本発明に従う目薬は、水銀の誘導体、第４アンモニウム型の誘導体又はクロルヘキシジンのような抗菌防腐剤を更に含むことができる。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例は本発明を実例により説明する。
（実施例１）
水性アルギニン溶液中にインドメタシン及び（０．４のヒドロキシプロピル基による平均置換度を有する）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを溶解し、その後酸でpHを調整することにより、表１に示す調合を有する組成物を調製する。
【００１４】
【表１】
【００１５】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／インドメタシンモル比はおおよそ２７．５である。
これらの条件下において、２５℃においてインドメタシンは完全に溶解し、この溶液は数ケ月間安定である。
（実施例２）
次の構成物を用いて実施例１と同様な手順を行う。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・（０．６の平均置換度を有する）ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０．０ｇ
・アルギニン及び１Ｎ塩酸・・・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・蒸留水 ・・・・・・・・・・１００．００mlとなるのに十分な量
（比較例１）
次の構成物を用いる他は実施例１と同様な手順を行う。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・β−シクロデキストリン ・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
・アルギニン／塩酸 ・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・蒸留水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
製造の間に再結晶化が観察される。即ち、０．１％（Ｗ／Ｖ）インドメタシン溶液を得ることが不可能である。
（本発明に従う目薬の安定性のテスト）
１．オートクレーブ後の安定性
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の濃度を種々に変えて実施例１と同様に組成物を調製する。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・ＨＰβＣＤ（置換度０．４） ・・・・・・・・・・・５〜３０ｇ
・アルギニン／塩酸 ・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・精製水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
１２０℃で２０分間オートクレーブを行った後、安定性を研究する。この結果を表２に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】
表２は、特にインドメタシン０．１ｇ当り１０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、即ちインドメタシンに対しておおよそ２７．５のモル比からの濃度において、この組成物は優れた安定性を有することを示す。
２．２５℃及び４０℃における長期安定性
ａ）次の組成物の安定性をテストした。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・ＨＰβＣＤ（置換度０．４） ・・・・・・・・・・・１０．０ｇ
・アルギニン／塩酸 ・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・精製水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
この結果を表３に示す。
【００１８】
【表３】
【００１９】
ｂ）実施例２の組成物の安定性をテストした。この２ケ月後の結果を表４に示す。
【００２０】
【表４】
【００２１】
（pH７における比較例の安定性テスト）
次の調合を有する組成物を調製した。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（置換度０．４）・・・・・・・・・・・・・・・０．５〜５０ｇ
・ホウ酸ナトリウム／ホウ酸 ・・・・・・pH７となるのに十分な量
・精製水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
４０℃における安定性テストの結果を表５に示す。
【００２２】
【表５】
【００２３】
これらの結果は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、pH７の溶液において、比較的高濃度においてさえ満足な安定性を得ることができないことを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は即用性のインドメタシンベースの目薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドメタシンは水に実質的に不溶性である産物であり、アルカリ性媒体中の水の存在下で加水分解される。
インドメタシンを溶解するために種々の界面活性剤を用いることは、既に推奨されていることであるが、その得られた溶液の安定性は、即用性目薬の製造を可能にするために十分ではない（Suleiman et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 16, 695, 1990) 。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これらの問題点を解決するために、用いる時に緩衝液混合物の残余物を含む水中に再溶解される、緩衝液混合物フラクションを含む連結乾燥された形態での使用が提案されている（特許ＦＲ ２，５９８，０８１）。
インドメタシン及びシクロデキストリンを含む水性組成物も開示されている。
【０００４】
このようにＥＰ−Ａ−Ｏ，１１９，７３７は実質的に１／１のモル比のインドメタシン及びβ−シクロデキストリン、並びにＬ−アルギニンを含むヒドロゲルを開示し、ＪＡ−Ａ−５７−２００，３６１は、おおよそ２／１のβ−シクロデキストリン／インドメタシンモル比を有する同じ型の組成物を開示する。
更に、不安定であるか、又は水にほとんど解けない活性主成分を溶解させるために、特にpH値が７の領域におけるエーテル化されたβ−シクロデキストリンとの包接複合体の形成が提案されている（ＷＯ８５／０２７６７）。
【０００５】
前記エーテル化されたβ−シクロデキストリンは、４／１〜１／６の活性主成分／シクロデキストリンモル比において用いられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
水にインドメタシンを溶解させること並びに高い割合のエーテル化されたβ−もしくはγ−シクロデキストリンを用いて、及び４〜６のpH値を用いることによって安定した溶液を得ることが可能であることが現在発見されている。本発明を限定するつもりはないが、高濃度のエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリンを用いると、複合体は形成されないがインドメタシン分子がいくつかのエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリン核により覆われることが考えられ得る。
【０００７】
従って、本発明は、
インドメタシンと、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 ヒドロキシアルキル基とエーテル化されたβ−又はγーシクロデキストリンと、
を水溶液中に含み、前記シクロデキストリンが少なくとも１０／１の前記インドメタシンに対するモル比で存在し、前記溶液のpHが４．０〜６．０であることを特徴とする即用性インドメタシン目薬に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
エーテル化されたβ−及びγ−シクロデキストリンは、広く知られている、固体の化合物である。それらは、７又は８分子のアンヒドログルコース単位から各々なる環状構造を有する。各々の前記グルコース単位は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 ヒドロキシアルキル基と部分的にエーテル化された３つの水酸基を含む。アンヒドログルコース単位当りの置換度は、０．０５〜２、好ましくは０．２〜２の間で一般的に種々である。
【０００９】
本発明において、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることが好ましいが、特定のヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンを用いることも可能である。最も優れた安定性を得るためには、インドメタシンに対して少なくとも２５のモル比において、好ましくはエーテル化されたβ−及びγ−シクロデキストリンを用いること、特に好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることである。
【００１０】
前記pHは４．５〜５．５に調整することが好ましい。
本発明に従う目薬を調製するために、特に、アルカリ性物質の水溶液中のエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリンの存在下で前記インドメタシンを溶解させ、その後酸性物質の添加によりpHを４〜６の値に調整することが可能である。
【００１１】
アルカリ性溶液を調製するためのアルカリ性物質としては、特に、アルギニン、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを用いることができる。
酸性物質としては、特に、塩酸、リン酸、ホウ酸、グルタミン酸、クエン酸、酢酸又はリン酸二水素ナトリウムを用いることができる。
【００１２】
本発明に従う目薬は、水銀の誘導体、第４アンモニウム型の誘導体又はクロルヘキシジンのような抗菌防腐剤を更に含むことができる。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例は本発明を実例により説明する。
（実施例１）
水性アルギニン溶液中にインドメタシン及び（０．４のヒドロキシプロピル基による平均置換度を有する）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを溶解し、その後酸でpHを調整することにより、表１に示す調合を有する組成物を調製する。
【００１４】
【表１】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／インドメタシンモル比はおおよそ２７．５である。
これらの条件下において、２５℃においてインドメタシンは完全に溶解し、この溶液は数ケ月間安定である。
（実施例２）
次の構成物を用いて実施例１と同様な手順を行う。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・（０．６の平均置換度を有する）ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０．０ｇ
・アルギニン及び１Ｎ塩酸・・・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・蒸留水 ・・・・・・・・・・１００．００mlとなるのに十分な量
（比較例１）
次の構成物を用いる他は実施例１と同様な手順を行う。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・β−シクロデキストリン ・・・・・・・・・・・・・・０．５ｇ
・アルギニン／塩酸 ・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・蒸留水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
製造の間に再結晶化が観察される。即ち、０．１％（Ｗ／Ｖ）インドメタシン溶液を得ることが不可能である。
（本発明に従う目薬の安定性のテスト）
１．オートクレーブ後の安定性
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の濃度を種々に変えて実施例１と同様に組成物を調製する。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・ＨＰβＣＤ（置換度０．４） ・・・・・・・・・・・５〜３０ｇ
・アルギニン／塩酸 ・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・精製水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
１２０℃で２０分間オートクレーブを行った後、安定性を研究する。この結果を表２に示す。
【００１６】
【表２】
表２は、特にインドメタシン０．１ｇ当り１０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、即ちインドメタシンに対しておおよそ２７．５のモル比からの濃度において、この組成物は優れた安定性を有することを示す。
２．２５℃及び４０℃における長期安定性
ａ）次の組成物の安定性をテストした。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・ＨＰβＣＤ（置換度０．４） ・・・・・・・・・・・１０．０ｇ
・アルギニン／塩酸 ・・・・・・・pH＝５．０となるのに十分な量
・精製水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
この結果を表３に示す。
【００１８】
【表３】
ｂ）実施例２の組成物の安定性をテストした。この２ケ月後の結果を表４に示す。
【００２０】
【表４】
（pH７における比較例の安定性テスト）
次の調合を有する組成物を調製した。
・インドメタシン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
・ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（置換度０．４）・・・・・・・・・・・・・・・０．５〜５０ｇ
・ホウ酸ナトリウム／ホウ酸 ・・・・・・pH７となるのに十分な量
・精製水 ・・・・・・・・・・・１００．０mlとなるのに十分な量
４０℃における安定性テストの結果を表５に示す。
【００２２】
【表５】
これらの結果は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、pH７の溶液において、比較的高濃度においてさえ満足な安定性を得ることができないことを示す。
Claims (6)
- （ａ）インドメタシンと、
（ｂ）Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はＣ1 〜Ｃ4 ヒドロキシアルキル基とエーテル化されたβ−又はγ−シクロデキストリンと、
を水溶液中に含み、前記シクロデキストリンが少なくとも１０／１の前記インドメタシンに対するモル比で存在し、そして前記溶液のpHが４．０〜６．０であることを特徴とする即用性インドメタシン目薬。 - 前記シクロデキストリンが前記インドメタシンに対して少なくとも２５のモル比で存在することを特徴とする請求項１に記載の目薬。
- 前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項１に記載の目薬。
- 前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであることを特徴とする請求項２に記載の目薬。
- 前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが０．４のヒドロキシプロピル基による置換度を有することを特徴とする請求項３に記載の目薬。
- 前記pHが４．５〜５．５であることを特徴とする請求項１に記載の目薬。
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| DK0761217T3 (da) | 1998-09-28 |
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