JPWO2002055076A1 - シクロデキストリン製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は十分な量のエブセレンの澄明水溶液で注射剤となり得る以下のものを提供することができる。エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性製剤又は水溶液。該水溶液からなる注射剤。該水溶液からなる点滴用剤。エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合し、次いで乾燥して、得られる乾燥物を水溶媒と混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液の製造法。エブセレン及びシクロデキストリンを含有する乾燥物製剤。エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する溶液の製造法。
Description
技術分野
本発明は、エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤、水溶液並びにその製造法、更には、エブセレンを有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合し、次いで乾燥して得られる乾燥物、乾燥物製剤並びにエブセレン及びシクロデキストリンを含有する注射剤及び点滴用剤に関する。
背景技術
エブセレンは化学名を、2−フェニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンといい下記化学構造式(I)で示される化合物である。
エブセレンは公知化合物であり、その薬理学的効果としては、脳梗塞等の脳障害の治療効果が知られている(特公平5−88684号)。
一方、シクロデキストリンは水難溶性薬物の溶解剤として広く知られており、シクロデキストリンを使用した水難溶性薬物の溶解方法としては、次のようなものが知られている。
1)凍結乾燥法
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
2)溶媒蒸発法
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
3)共沈法(1)エタノール使用
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
4)共沈法(2)エーテル使用
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
5)エタノール法(可溶化助剤としてエタノールを用いる方法)
文献:J.Pitha,et.al.,Int.J.Pharm,80,253(1992)
エブセレンは水に対し極めて難溶性の薬物であり、その溶解性を上げ水溶液を製するため、微粒子化(特公平7−13016号)、リポソーム化(特公平8−30064号)等様々な手段が講じられてきたが、未だ注射剤として使用できるほどの濃度にエブセレンを十分に溶解した水溶液、即ち、注射製剤は得られていない。
発明の開示
本発明者等は、エブセレンを十分溶解した水溶液を得るべく、本化合物のシクロデキストリン製剤を着想し、同製剤を製するべく上記の如き公知の製造法を用いたが目的のものは得られなかった。そこで、エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合し、次いで乾燥して、得られる乾燥物を水溶媒と混合することにより、初めてエブセレンを十分に溶解した水溶液が得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明は以下の構成よりなる。
(1) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤。
(2) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液。
(3) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(2)記載の水溶液。
(4) シクロデキストリンとエブセレンとのモル比率が1:2〜1:50である上記(2)または(3)記載の水溶液。
(5) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液からなる注射剤。
(6) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(5)記載の注射剤。
(7) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液からなる点滴用剤。
(8) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(7)記載の点滴用剤。
(9) エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、得られる両溶液を混合し、次いで乾燥して、得られる乾燥物を水溶媒と混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液の製造法。
(10) 水と混和し得る有機溶媒がエタノール、メタノール又はメタノールとクロロホルムとの混合液である上記(9)記載の製造法。
(11) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する乾燥物製剤。
(12) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(11)記載の乾燥物製剤。
(13) エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する溶液の製造法。
本発明は、主としてエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤及び水溶液に関する。
本発明において使用可能なシクロデキストリンとしては、β−シクロデキストリンスルフォブチルエーテル及びその塩、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン(以下、α−CyD)、β−シクロデキストリン(以下、β−CyD)、γ−シクロデキストリン(以下、γ−CyD)等をあげることができ、中でもβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテル及びその塩並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを好ましいものとしてあげることができる。
β−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルとは、β−シクロデキストリンを構成するグルコピラノースの2、3及び6位の水酸基が適宜スルフォブチルオキシ基によって置換されたものであり、又、本物質の塩は、そのヒドロキシスルフォニル基(HOSO2−)がナトリウム等のアルカリ金属またはカルシウム等のアルカリ土類金属等と塩を形成したものを代表例として例示することができる。β−シクロデキストリンは前記グルコピラノースがα−1,4結合によって7つ環状に結合したものであるので、β−シクロデキストリン1分子には、同物質を構成するグルコピラノースの2、3及び6位由来の水酸基が合計21個存在するが、その内の7個程度がスルフォブチルオキシ基によって置換され且つそのヒドロキシスルフォニル基(HOSO2−)がナトリウム塩を形成したものが特に好ましく、その具体例としては、カプチゾール(CAPTISOL、商品名)等をあげることができる。
また、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとは、上記β−シクロデキストリンの21個の水酸基が適宜2−ヒドロキシプロピルオキシ基により置換されたものを意味し、通常前記21個の内4個〜8個程度の水酸基が2−ヒドロキシプロピルオキシ基により置換されたものが好ましく、特には置換度が4〜5程度のものが好ましく、それらの具体例としては置換度が4.6又は7.6程度のセルデックスHP−β−CD(商品名)等をあげることができる。
次に、本発明の水溶液の製造法について説明する。
エブセレンは水と混和し得る有機溶媒に、またシクロデキストリンは水溶媒に溶けるため、予めエブセレンは低級アルコール(エタノール、メタノール等)やクロロホルム及び低級アルコールの混液等の水と混和し得る有機溶媒に澄明に溶解し、一方、シクロデキストリンは水溶媒に溶解し、次にそれぞれの溶液を混和することにより澄明でかつ均一な溶液を得ることができる。
使用する水溶媒については、水単独或いは塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸等の無機若しくは有機の塩類、マンニトール、グルコース、乳糖等の糖類、ポリソルベート80等の界面活性剤、塩酸プロカイン等の無痛化剤、グリセリン等の多価アルコールなどの各種添加剤を溶解させたものがあげられる。それらの添加剤は通常の範囲の量で使用すればよい。得られた混液においてエブセレン及びシクロデキストリンを共により澄明に溶解させるには、有機溶媒:水溶媒の比率が2:1.2〜2:1.3(V/V)が好ましい。得られる混液中におけるエブセレンとシクロデキストリンとの比率(モル比)は、通常1:2〜1:50(モル比)、好ましくは1:5〜1:40(モル比)、特に好ましくは1:9〜1:30(モル比)である。
得られた混液は、必要に応じて上記の如き無機塩類、糖類、界面活性剤、無痛化剤、溶解補助剤等の各種添加剤を等張化、安定化等の目的で添加してもよい。また、それらの添加剤は通常の範囲の量で使用すればよい。
目的の注射剤とするためには、上記のようにして得られた混液を必要に応じて濾過滅菌或いは加熱滅菌すればよい。濾過滅菌及び加熱滅菌は通常の方法に従って行なえばよい。
このようにして調製した混液は、必要に応じて、無菌下、バイアル或いはアンプル等に分注した後、エバポレーターや噴霧乾燥、凍結乾燥などに代表される乾燥手段により、水と混和し得る溶媒及び水を除去し、通常は粉末状の乾燥物又は乾燥物製剤とすることができる。噴霧乾燥や凍結乾燥などの手段については、通常の方法に従えばよい。得られる乾燥物は、場合によって、無菌下で、バイアル或いはアンプル等に充填し乾燥物製剤とすることも可能である。
このようにして得られる乾燥物を水溶媒に混合すると容易に溶解し、水に極めて溶けにくかったエブセレンを十分な濃度で、即ち注射剤としても使用可能なほどに澄明に可溶化することができる。使用する水溶媒については、水単独或いは無機塩類、糖類、界面活性剤、無痛化剤、溶解補助剤等の各種添加剤を等張化、安定化等の目的で溶解させたものがあげられ、これらの水溶媒は、必要に応じて上記の濾過滅菌または加熱滅菌したものでもよい。それらの添加剤は通常の範囲の量で使用すればよい。最終的に得られる、エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液における、エブセレンの濃度は特に限定されず、通常0.01mg/mL〜100mg/mL、好ましくは0.5mg/mL〜50mg/mLの範囲で、またシクロデキストリンの濃度も特に限定されず、通常0.7mg/mL〜7g/mL、好ましくは35mg/mL〜3.5g/mLの範囲で有り得る。
このようにして得られたエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液は、その溶液の製造を無菌下で行なった場合には、そのまま注射剤或いは点滴用剤としても使用可能であり、また、必要に応じて得られた水溶液を上記のごとき濾過滅菌または加熱滅菌等の手段により滅菌し、場合によってシリンジ、バイアル或いはアンプルに充填し目的の注射剤或いは点滴用剤とすることも可能である。
また、上記の乾燥物をバイアルあるいはアンプル内に充填し、無菌の乾燥物製剤としている場合には、その容器内に注射用蒸留水等の無菌水溶媒を注入し、目的の注射剤あるいは点滴用剤とすることも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例1
エブセレン10mgをエタノール2mLに澄明に溶かした。一方、カプチゾール(CAPTISOL;商品名、Cydex社製、以下SBE7−β−CyDと略す)700mgを水1.2mLに澄明に溶かした。それぞれの溶液を20mLナス型フラスコにとり、澄明で均一な溶液である事を確認した後、70℃の水浴を用いて約1時間減圧乾燥した。次にデシケーター中で減圧下約12時間乾燥し、白色粉末とした。ここに精製水を加え、全量0.33mLとする事により、澄明でエブセレンが完全に可溶化したエブセレン水溶液(エブセレン30mg/mL)が得られた(エブセレン:SBE7−β−CyD=1:10、モル比)。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
実施例2
実施例1において、SBE7−β−CyD700mgの代わりにセルデックスHP−β−CD[商品名、日本食品加工社製(置換度:4.6)以下、HP−β−CyDと略す]1543mg(モル比、1:30)を用いる事により、同様にエブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
実施例3
実施例1において、エタノールの代わりにメタノール−クロロホルム混液(2mL+1mL)を、精製水1.2mLの代わりに精製水1mLを用いる他は、同様に操作する事により、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められなかった。
実施例4
実施例2において、エタノールの代わりにメタノール−クロロホルム混液(2mL+1mL)を、精製水1.2mLの代わりに精製水1mLを用いる他は、同様に操作する事により、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められなかった。
実施例5
実施例1において、エブセレンに対するSBE7−β−CyDの使用量を1:10(モル比)から1:7.8(モル比)に代え、以下実施例1と同様に行い、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
実施例6
実施例3において、エブセレンに対するSBE7−β−CyDの使用量を1:10(モル比)から1:7.8(モル比)に代え、以下実施例3と同様に行い、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
比較例
上述の如く、文献で報告されている方法としては、凍結乾燥法、混練法、溶媒蒸発法、共沈法1(エタノール使用)、共沈法2(エーテル使用)、エタノール法がある。
いずれの調製方法も製造可能性評価を行ったので、その結果を記す。
比較例1
凍結乾燥法
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
等モル(3.64mM)のエブセレンとSBE7−β−CyDを乳鉢中で混合後、少量の水を加えて30分間激しく攪拌し、その後室温でデシケーター中で約12時間減圧乾燥した。得られた粉末に精製水を加えたところ、エブセレンが析出し澄明に溶解できなかった。
比較例2
溶媒蒸発法
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
エブセレンとSBE7−β−CyDを等モル(3.64mM)で混合し、これを3%アンモニア水中に添加し、攪拌混合した。この時薬物は全く溶解しなかった。次いでロータリーエバポレーターを用いて35℃の水浴を用い、減圧下でアンモニア水を除去後、室温でデシケーター中で約12時間減圧乾燥した。得られた粉末に精製水を加えたところ、エブセレンが析出し澄明に溶解できなかった。
比較例3
共沈法(1)エタノール使用
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
エブセレンとSBE7−β−CyDを等モル(3.64mM)で混合し、これを50%エタノール水中に加えて、80℃で加熱、攪拌を行い、完全に溶解した。この溶液を室温に24時間以上放置したが、共沈物である沈殿物は得られなかった。
比較例4
共沈法(2)エーテル使用
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
エブセレン(3.64mM、1mg)をジエチルエーテルに溶解した。また別にSBE7−β−CyDを70g(32.4mM)を精製水に溶解した。それぞれ1mLを混合し、室温で24時間攪拌した。次に2℃で冷却したところ、共沈物である沈殿物は得られなかった。
比較例5
エタノール法(可溶化助剤としてエタノールを用いる方法)
文献:J.Pitha,et.al.,Int.J.Pharm.,80,253(1992)
エブセレンとHP−β−CyDを重量比で1:10になるように(1gと10g)、95%エタノールに添加した。この液をメンブランフィルター(ミリポア製、GV、0.22μm、25mmΦ)を用いて濾過し、更に室温で約12時間減圧乾燥を行い、得られた残渣を精製水で溶解後、再度メンブランフィルター(ミロポア製、GV、0.22μm、25mmΦ)を用いて濾過を行った。この時経時的に沈殿(エブセレン)の発生が認められた。この液を凍結乾燥(共和真空RL−20MB型)し、得られた凍結乾燥物に精製水1mLを加えたところ、エブセレンが析出し澄明に溶解しなかった。
比較例6
比較例5で使用した95%エタノールの代わりに75%エタノールを用いて比較例5と同様に試験した。結果は同様にエブセレンが析出し澄明に溶解しなかった。
比較例7
比較例5で使用したHP−β−CyDの代りにSBE7−β−CyDを用いて、以下比較例5と同様に、95%あるいは75%エタノールに添加したが、最終水溶液は白濁し、CyDの析出が認められた。
実施例及び追加の比較例との対比
実施例1及び2に述べた方法をED法、実施例3及び4に述べた方法をMDC法と略記し、比較例4又は5の調製法に従った結果と対比して以下の表に示した。
産業上の利用可能性
本発明に係る水溶液は、十分な量のエブセレンを溶解した水溶液であり、同化合物の初めての澄明水溶液としての注射剤となり得るものである。
本発明は、エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤、水溶液並びにその製造法、更には、エブセレンを有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合し、次いで乾燥して得られる乾燥物、乾燥物製剤並びにエブセレン及びシクロデキストリンを含有する注射剤及び点滴用剤に関する。
背景技術
エブセレンは化学名を、2−フェニル−1,2−ベンズイソセレナゾール−3(2H)−オンといい下記化学構造式(I)で示される化合物である。
エブセレンは公知化合物であり、その薬理学的効果としては、脳梗塞等の脳障害の治療効果が知られている(特公平5−88684号)。
一方、シクロデキストリンは水難溶性薬物の溶解剤として広く知られており、シクロデキストリンを使用した水難溶性薬物の溶解方法としては、次のようなものが知られている。
1)凍結乾燥法
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
2)溶媒蒸発法
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
3)共沈法(1)エタノール使用
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
4)共沈法(2)エーテル使用
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
5)エタノール法(可溶化助剤としてエタノールを用いる方法)
文献:J.Pitha,et.al.,Int.J.Pharm,80,253(1992)
エブセレンは水に対し極めて難溶性の薬物であり、その溶解性を上げ水溶液を製するため、微粒子化(特公平7−13016号)、リポソーム化(特公平8−30064号)等様々な手段が講じられてきたが、未だ注射剤として使用できるほどの濃度にエブセレンを十分に溶解した水溶液、即ち、注射製剤は得られていない。
発明の開示
本発明者等は、エブセレンを十分溶解した水溶液を得るべく、本化合物のシクロデキストリン製剤を着想し、同製剤を製するべく上記の如き公知の製造法を用いたが目的のものは得られなかった。そこで、エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合し、次いで乾燥して、得られる乾燥物を水溶媒と混合することにより、初めてエブセレンを十分に溶解した水溶液が得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明は以下の構成よりなる。
(1) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤。
(2) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液。
(3) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(2)記載の水溶液。
(4) シクロデキストリンとエブセレンとのモル比率が1:2〜1:50である上記(2)または(3)記載の水溶液。
(5) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液からなる注射剤。
(6) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(5)記載の注射剤。
(7) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液からなる点滴用剤。
(8) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(7)記載の点滴用剤。
(9) エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、得られる両溶液を混合し、次いで乾燥して、得られる乾燥物を水溶媒と混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液の製造法。
(10) 水と混和し得る有機溶媒がエタノール、メタノール又はメタノールとクロロホルムとの混合液である上記(9)記載の製造法。
(11) エブセレン及びシクロデキストリンを含有する乾燥物製剤。
(12) シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである上記(11)記載の乾燥物製剤。
(13) エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する溶液の製造法。
本発明は、主としてエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤及び水溶液に関する。
本発明において使用可能なシクロデキストリンとしては、β−シクロデキストリンスルフォブチルエーテル及びその塩、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン(以下、α−CyD)、β−シクロデキストリン(以下、β−CyD)、γ−シクロデキストリン(以下、γ−CyD)等をあげることができ、中でもβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテル及びその塩並びにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを好ましいものとしてあげることができる。
β−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルとは、β−シクロデキストリンを構成するグルコピラノースの2、3及び6位の水酸基が適宜スルフォブチルオキシ基によって置換されたものであり、又、本物質の塩は、そのヒドロキシスルフォニル基(HOSO2−)がナトリウム等のアルカリ金属またはカルシウム等のアルカリ土類金属等と塩を形成したものを代表例として例示することができる。β−シクロデキストリンは前記グルコピラノースがα−1,4結合によって7つ環状に結合したものであるので、β−シクロデキストリン1分子には、同物質を構成するグルコピラノースの2、3及び6位由来の水酸基が合計21個存在するが、その内の7個程度がスルフォブチルオキシ基によって置換され且つそのヒドロキシスルフォニル基(HOSO2−)がナトリウム塩を形成したものが特に好ましく、その具体例としては、カプチゾール(CAPTISOL、商品名)等をあげることができる。
また、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとは、上記β−シクロデキストリンの21個の水酸基が適宜2−ヒドロキシプロピルオキシ基により置換されたものを意味し、通常前記21個の内4個〜8個程度の水酸基が2−ヒドロキシプロピルオキシ基により置換されたものが好ましく、特には置換度が4〜5程度のものが好ましく、それらの具体例としては置換度が4.6又は7.6程度のセルデックスHP−β−CD(商品名)等をあげることができる。
次に、本発明の水溶液の製造法について説明する。
エブセレンは水と混和し得る有機溶媒に、またシクロデキストリンは水溶媒に溶けるため、予めエブセレンは低級アルコール(エタノール、メタノール等)やクロロホルム及び低級アルコールの混液等の水と混和し得る有機溶媒に澄明に溶解し、一方、シクロデキストリンは水溶媒に溶解し、次にそれぞれの溶液を混和することにより澄明でかつ均一な溶液を得ることができる。
使用する水溶媒については、水単独或いは塩化ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸等の無機若しくは有機の塩類、マンニトール、グルコース、乳糖等の糖類、ポリソルベート80等の界面活性剤、塩酸プロカイン等の無痛化剤、グリセリン等の多価アルコールなどの各種添加剤を溶解させたものがあげられる。それらの添加剤は通常の範囲の量で使用すればよい。得られた混液においてエブセレン及びシクロデキストリンを共により澄明に溶解させるには、有機溶媒:水溶媒の比率が2:1.2〜2:1.3(V/V)が好ましい。得られる混液中におけるエブセレンとシクロデキストリンとの比率(モル比)は、通常1:2〜1:50(モル比)、好ましくは1:5〜1:40(モル比)、特に好ましくは1:9〜1:30(モル比)である。
得られた混液は、必要に応じて上記の如き無機塩類、糖類、界面活性剤、無痛化剤、溶解補助剤等の各種添加剤を等張化、安定化等の目的で添加してもよい。また、それらの添加剤は通常の範囲の量で使用すればよい。
目的の注射剤とするためには、上記のようにして得られた混液を必要に応じて濾過滅菌或いは加熱滅菌すればよい。濾過滅菌及び加熱滅菌は通常の方法に従って行なえばよい。
このようにして調製した混液は、必要に応じて、無菌下、バイアル或いはアンプル等に分注した後、エバポレーターや噴霧乾燥、凍結乾燥などに代表される乾燥手段により、水と混和し得る溶媒及び水を除去し、通常は粉末状の乾燥物又は乾燥物製剤とすることができる。噴霧乾燥や凍結乾燥などの手段については、通常の方法に従えばよい。得られる乾燥物は、場合によって、無菌下で、バイアル或いはアンプル等に充填し乾燥物製剤とすることも可能である。
このようにして得られる乾燥物を水溶媒に混合すると容易に溶解し、水に極めて溶けにくかったエブセレンを十分な濃度で、即ち注射剤としても使用可能なほどに澄明に可溶化することができる。使用する水溶媒については、水単独或いは無機塩類、糖類、界面活性剤、無痛化剤、溶解補助剤等の各種添加剤を等張化、安定化等の目的で溶解させたものがあげられ、これらの水溶媒は、必要に応じて上記の濾過滅菌または加熱滅菌したものでもよい。それらの添加剤は通常の範囲の量で使用すればよい。最終的に得られる、エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液における、エブセレンの濃度は特に限定されず、通常0.01mg/mL〜100mg/mL、好ましくは0.5mg/mL〜50mg/mLの範囲で、またシクロデキストリンの濃度も特に限定されず、通常0.7mg/mL〜7g/mL、好ましくは35mg/mL〜3.5g/mLの範囲で有り得る。
このようにして得られたエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液は、その溶液の製造を無菌下で行なった場合には、そのまま注射剤或いは点滴用剤としても使用可能であり、また、必要に応じて得られた水溶液を上記のごとき濾過滅菌または加熱滅菌等の手段により滅菌し、場合によってシリンジ、バイアル或いはアンプルに充填し目的の注射剤或いは点滴用剤とすることも可能である。
また、上記の乾燥物をバイアルあるいはアンプル内に充填し、無菌の乾燥物製剤としている場合には、その容器内に注射用蒸留水等の無菌水溶媒を注入し、目的の注射剤あるいは点滴用剤とすることも可能である。
発明を実施するための最良の形態
実施例1
エブセレン10mgをエタノール2mLに澄明に溶かした。一方、カプチゾール(CAPTISOL;商品名、Cydex社製、以下SBE7−β−CyDと略す)700mgを水1.2mLに澄明に溶かした。それぞれの溶液を20mLナス型フラスコにとり、澄明で均一な溶液である事を確認した後、70℃の水浴を用いて約1時間減圧乾燥した。次にデシケーター中で減圧下約12時間乾燥し、白色粉末とした。ここに精製水を加え、全量0.33mLとする事により、澄明でエブセレンが完全に可溶化したエブセレン水溶液(エブセレン30mg/mL)が得られた(エブセレン:SBE7−β−CyD=1:10、モル比)。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
実施例2
実施例1において、SBE7−β−CyD700mgの代わりにセルデックスHP−β−CD[商品名、日本食品加工社製(置換度:4.6)以下、HP−β−CyDと略す]1543mg(モル比、1:30)を用いる事により、同様にエブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
実施例3
実施例1において、エタノールの代わりにメタノール−クロロホルム混液(2mL+1mL)を、精製水1.2mLの代わりに精製水1mLを用いる他は、同様に操作する事により、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められなかった。
実施例4
実施例2において、エタノールの代わりにメタノール−クロロホルム混液(2mL+1mL)を、精製水1.2mLの代わりに精製水1mLを用いる他は、同様に操作する事により、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められなかった。
実施例5
実施例1において、エブセレンに対するSBE7−β−CyDの使用量を1:10(モル比)から1:7.8(モル比)に代え、以下実施例1と同様に行い、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
実施例6
実施例3において、エブセレンに対するSBE7−β−CyDの使用量を1:10(モル比)から1:7.8(モル比)に代え、以下実施例3と同様に行い、エブセレン水溶液が得られた。水溶液を2日間放置して結晶析出の有無を観察したところ、全く認められず、澄明な水溶液であった。
比較例
上述の如く、文献で報告されている方法としては、凍結乾燥法、混練法、溶媒蒸発法、共沈法1(エタノール使用)、共沈法2(エーテル使用)、エタノール法がある。
いずれの調製方法も製造可能性評価を行ったので、その結果を記す。
比較例1
凍結乾燥法
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
等モル(3.64mM)のエブセレンとSBE7−β−CyDを乳鉢中で混合後、少量の水を加えて30分間激しく攪拌し、その後室温でデシケーター中で約12時間減圧乾燥した。得られた粉末に精製水を加えたところ、エブセレンが析出し澄明に溶解できなかった。
比較例2
溶媒蒸発法
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
エブセレンとSBE7−β−CyDを等モル(3.64mM)で混合し、これを3%アンモニア水中に添加し、攪拌混合した。この時薬物は全く溶解しなかった。次いでロータリーエバポレーターを用いて35℃の水浴を用い、減圧下でアンモニア水を除去後、室温でデシケーター中で約12時間減圧乾燥した。得られた粉末に精製水を加えたところ、エブセレンが析出し澄明に溶解できなかった。
比較例3
共沈法(1)エタノール使用
文献:鶴岡道雄ら、薬学雑誌、101,360(1981)
エブセレンとSBE7−β−CyDを等モル(3.64mM)で混合し、これを50%エタノール水中に加えて、80℃で加熱、攪拌を行い、完全に溶解した。この溶液を室温に24時間以上放置したが、共沈物である沈殿物は得られなかった。
比較例4
共沈法(2)エーテル使用
文献:M.Kurozumi,N.Nambu,T.Nagai,Chem.Pharm.Bull.,23,3062(1975)
エブセレン(3.64mM、1mg)をジエチルエーテルに溶解した。また別にSBE7−β−CyDを70g(32.4mM)を精製水に溶解した。それぞれ1mLを混合し、室温で24時間攪拌した。次に2℃で冷却したところ、共沈物である沈殿物は得られなかった。
比較例5
エタノール法(可溶化助剤としてエタノールを用いる方法)
文献:J.Pitha,et.al.,Int.J.Pharm.,80,253(1992)
エブセレンとHP−β−CyDを重量比で1:10になるように(1gと10g)、95%エタノールに添加した。この液をメンブランフィルター(ミリポア製、GV、0.22μm、25mmΦ)を用いて濾過し、更に室温で約12時間減圧乾燥を行い、得られた残渣を精製水で溶解後、再度メンブランフィルター(ミロポア製、GV、0.22μm、25mmΦ)を用いて濾過を行った。この時経時的に沈殿(エブセレン)の発生が認められた。この液を凍結乾燥(共和真空RL−20MB型)し、得られた凍結乾燥物に精製水1mLを加えたところ、エブセレンが析出し澄明に溶解しなかった。
比較例6
比較例5で使用した95%エタノールの代わりに75%エタノールを用いて比較例5と同様に試験した。結果は同様にエブセレンが析出し澄明に溶解しなかった。
比較例7
比較例5で使用したHP−β−CyDの代りにSBE7−β−CyDを用いて、以下比較例5と同様に、95%あるいは75%エタノールに添加したが、最終水溶液は白濁し、CyDの析出が認められた。
実施例及び追加の比較例との対比
実施例1及び2に述べた方法をED法、実施例3及び4に述べた方法をMDC法と略記し、比較例4又は5の調製法に従った結果と対比して以下の表に示した。
産業上の利用可能性
本発明に係る水溶液は、十分な量のエブセレンを溶解した水溶液であり、同化合物の初めての澄明水溶液としての注射剤となり得るものである。
Claims (13)
- エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水性液剤。
- エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液。
- シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項2記載の水溶液。
- シクロデキストリンとエブセレンとのモル比率が1:2〜1:50である請求項2または3記載の水溶液。
- エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液からなる注射剤。
- シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項5記載の注射剤。
- エブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液からなる点滴用剤。
- シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項7記載の点滴用剤。
- エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合し、次いで乾燥して、得られる乾燥物を水溶媒と混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する水溶液の製造法。
- 水と混和し得る有機溶媒がエタノール、メタノール又はメタノールとクロロホルムとの混合液である請求項9記載の製造法。
- エブセレン及びシクロデキストリンを含有する乾燥物製剤。
- シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンスルフォブチルエーテルナトリウム塩又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項11記載の乾燥物製剤。
- エブセレンを水と混和し得る有機溶媒に溶解し、それとは別にシクロデキストリンを水溶媒に溶解後、両溶液を混合することからなるエブセレン及びシクロデキストリンを含有する溶液の製造法。
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NZ579098A (en) * | 2007-01-16 | 2012-07-27 | Bipar Sciences Inc | Formulations for cancer treatment |
US7732491B2 (en) | 2007-11-12 | 2010-06-08 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of breast cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents |
AU2010210636A1 (en) * | 2009-02-04 | 2011-09-22 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of lung cancer with a nitrobenzamide compound in combination with a growth factor inhibitor |
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WO2015042170A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Wayne State University | Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds |
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US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
US10576086B2 (en) | 2015-06-12 | 2020-03-03 | University Of Greenwich | Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors |
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WO2024181358A1 (ja) * | 2023-02-27 | 2024-09-06 | 国立大学法人東北大学 | 医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
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US5288734A (en) * | 1988-10-29 | 1994-02-22 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Stable parenteral solution of 2-phenyl-1.2-benzisoselenazol-3(2H)-one and process for producing the same |
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