CN1492760A - 环糊精制剂 - Google Patents

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��ľ����
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长濑幸彦
ʷ
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Abstract

本发明提供包含环糊精和足量依布硒啉的水基制剂或水溶液，所述溶液为透明水溶液并适于用作注射剂；包含所述水溶液的注射剂；包含所述水溶液的滴注制剂；用于生产包含环糊精和依布硒啉的水溶液的方法，该方法包括将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性介质中，混合上述二溶液，接着干燥混合物，并将所得的干燥混合物与水性介质混合；包含环糊精和依布硒啉的干燥药物制剂；和用于生产包含环糊精和依布硒啉的溶液的方法，该方法包括将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性介质中，然后混合二溶液。

Description

环糊精制剂
技术领域
本发明涉及包含依布硒啉和环糊精的一种水成液体药物和水溶液，用于生产它们的方法；干燥制品和干燥制剂，其生产方法包括将依布硒啉溶于有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，混合二溶液，接着干燥混合物；和包含依布硒啉和环糊精的注射剂和静脉滴注剂。
背景技术
依布硒啉(ebselen)的化学名称为2-苯基-苯并异硒唑-3(2H)-酮，其化学结构式为：
依布硒啉是已知化合物，其已知的药理作用包括对大脑功能障碍例如脑梗塞(JP-B-5-88684)(术语“JP-B”在此是指经审查的日本专利公开)的治疗作用。
另一方面，环糊精广泛用于溶解水溶解度非常低的化合物，采用环糊精来溶解水中溶解度非常低的化合物的已知方法包括：
1)冷冻干燥法
参考文献：M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)
2)溶剂蒸发法
参考文献：M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本药学会杂志)，101，360(1981)
3)共沉淀法(1)：采用乙醇
参考文献：M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本药学会杂志)，101，360(1981)
4)共沉淀法(2)：采用乙醚
参考文献：M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)
5)乙醇法(采用乙醇为溶解助剂)
参考文献：J.Pitha等，Int.J.Pharm.，80，253(1992)
依布硒啉是水中溶解度非常低的化合物，已有许多方法试图通过提高其溶解度制备其溶液，例如将其转化为细颗粒(JP-B-7-131016)或将其包封于脂质体中(JP-B-8-30064)等，但是仍未得到所溶解的依布西啉足以用作注射剂的浓度的水溶液(即药物注射剂)。
发明描述
为了获得其中溶有足量依布硒啉的水溶液，本发明人尝试着制备了该化合物的环糊精制剂，并且采用上述已知方法生产药物制剂，但是仍未获得所期望的制剂。在这种情况下，本发明人发现：将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，混合上述二溶液，接着干燥混合物，并将所得的干燥制品与水性溶剂混合，可首次获得其中溶有足量依布硒啉的水溶液，从而完成了本发明。
本发明包括：
(1)包含依布硒啉和环糊精的水成液体药物。
(2)包含依布硒啉和环糊精的水溶液。
(3)按照(2)所述的水溶液，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
(4)按照(2)或(3)所述的水溶液，其中环糊精与依布硒啉的摩尔比为1∶2-1∶50。
(5)包含含有依布硒啉和环糊精的水溶液的注射剂。
(6)按照(5)所述的注射剂，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
(7)包含含有依布硒啉和环糊精的水溶液的静脉滴注剂。
(8)按照(7)所述的静脉滴注剂，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
(9)用于生产包含依布硒啉和环糊精的水溶液的方法，包括将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，混合上述二溶液，接着干燥混合物，并将所得干燥制品与水性溶剂混合。
(10)按照(9)所述的方法，其中可与水混溶的有机溶剂为乙醇、甲醇、或者甲醇与氯仿的混合物。
(11)包含环糊精和依布硒啉的干燥制剂。
(12)根据(11)的干燥制剂，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
(13)用于生产包含依布硒啉和环糊精的溶液的方法，包括将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，然后混合二溶液。
本发明涉及主要含有依布硒啉和环糊精的水成液体药物和水溶液。
本发明所用的环糊精包括：β-环糊精磺丁基醚及其盐类，羟丙基-β-环糊精，α-环糊精(以下指为α-CyD)，β-环糊精(以下指为β-CyD)，γ-环糊精(以下指为γ-CyD)等，其中优选β-环糊精磺丁基醚及其盐类以及羟丙基β-环糊精。
β-环糊精磺丁基醚是构成β-环糊精的吡喃葡萄糖中的2-、3-和6-位羟基被磺丁氧基适宜地取代的物质，其盐类典型地为该物质的羟基磺酰基(HOSO2-)与碱金属(例如钠)或碱土金属(例如钙)所形成的盐。β-环糊精中包含经α-1，4-键合形成的7个吡喃葡萄糖键(呈环状)，因此在1分子β-环糊精中，构成β-环糊精的吡喃葡萄糖中的2-、3-和6-位共含有21个羟基，其中优选约有7个羟基被磺丁氧基取代，并且优选同时羟基硫酰基(HOSO2-)形成钠盐，这类物质例如包括CaptisolTM。
羟丙基β-环糊精是指β-环糊精中的21个羟基被2-羟丙氧基适宜地取代，通常该物质优选在上述21个羟基中，约有4-8个羟基被2-羟丙氧基取代，尤其优选其取代度约为4-5，这类物质例如包括取代度为4.6-7.6的Celdex HP-β-CDTM。
下面描述了本发明水溶液的制备方法。
将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，即将依布硒啉先溶于可与水混溶的有机溶剂例如低级醇(乙醇、甲醇等)或是氯仿与低级醇的混合溶剂中，溶液呈透明态，同时另将环糊精溶于水性溶剂，混合上述二溶液并由此可得到透明均匀的溶液。
所用的水性溶剂为水或者是溶有各种添加剂的水，所述添加剂例如无机或有机盐类如氯化钠、氯化钙和柠檬酸盐，糖类例如甘露醇、葡萄糖和乳糖，表面活性剂例如多乙氧基醚，麻醉剂例如盐酸普鲁卡因，以及多元醇例如丙三醇。所述添加剂的量可以是常规用量范围。为了使依布硒啉和环糊精更透明地溶解于所得混合溶液中，有机溶剂与水性溶剂的比例优选为2∶1.2-2∶1.3(V/V)。所得混合溶液中依布硒啉与环糊精的比例(摩尔比)通常为1∶2-1∶50，优选1∶5-1∶10，更优选为1∶9-1∶30。
出于调节其等渗或使其稳定的目的，可将上述添加剂例如无机盐、糖、表面活性剂、麻醉剂和助溶剂加到所得的混合溶液中。可采用常规用量的这些添加剂。
为了制备所期望的注射剂，可对将上述方法得到的混合溶液进行过滤或热灭菌。可采用是常规方法进行过滤和热灭菌。
在无菌条件下，将用这种方法制得的混合溶液在需要时装入管瓶或安瓿中，然后经蒸发或干燥(例如喷雾干燥和冷冻干燥)除去与水混溶的溶剂和水，得到干燥的粉状制品或干燥的药物制剂。其中的方法例如喷雾干燥和冷冻干燥法，可采用常规方法。视需要，也可在无菌条件下，将得到的干燥制品装入管瓶或安瓿中制成干燥的药物制剂。
因此当与水性溶剂混合时，所得干燥制品很容易溶解，这样能增溶水溶解度非常低的依布硒啉，从而有足够浓度用作注射剂的透明溶液。所用的水性溶剂包括水，或者是水性溶剂(其中溶有使溶液等渗或稳定的无机盐、糖、表面活性剂、麻醉剂和助溶剂)，这些水性溶剂在需要时可进行上述的过滤或热灭菌。可采用常规用量范围的这些添加剂。含有依布硒林和环糊精的最终得到的水性溶液中依布硒啉的浓度并没有特别限定，通常可为0.01mg/ml-100mg/ml，优选为0.5mg/ml-50mg/ml，对环糊精的浓度也不作特别限定，通常可为0.7mg/ml-7g/ml，优选为35mg/ml-3.5g/ml。
如果所述溶液是在无菌条件下制备的，则含有依布硒啉和环糊精的最终水溶液可直接用作注射剂或静脉内滴注剂，或者将所得水溶液在需要时通过如上述过滤或加热灭菌方法进行灭菌，然后视需要装入注射器、管瓶或安瓿中，即得到期望的注射剂或静脉内滴注剂。
对于通过将上述干燥制品装入管瓶或安瓿中所制成的无菌干燥药物制剂，可将水性溶剂(例如注射用蒸馏水)引入所述容器中，得到期望的注射剂或静脉滴注剂。
实施本发明的最佳方式
                         实施例1
将10mg依布硒啉溶于2ml乙醇中得到透明溶液。另将700mg的CaptisolTM(以下指为SBE 7-β-环糊精，Cydex有限公司)溶于1.2ml水中，得到透明溶液。将二溶液置于20ml茄型烧瓶中，并使之是透明均匀的，然后将混合物在70℃水浴中减压干燥1小时。然后将样品置于干燥器中减压干燥约12小时，得到白色粉末。加入净化水将总体积调至0.33ml，由此得到依布硒林完全溶解于其中的透明的水性依布硒啉溶液(30mg/ml依布硒啉，依布硒啉与SBE 7-β-环糊精的摩尔比为1∶10)。将该水溶液放置2天后，判明无结晶析出，可观察到透明的水溶液。
                         实施例2
按照实施例1方法制备含依布硒啉的水溶液，但是用1543mg的Cydex HP-β-CDTM(取代度为4.6，以下指为HP-β-CyD，NipponShokuhin Kako有限公司)(摩尔比，1∶30)代替700mg SBE 7-B-CyD。将该水溶液放置2天后，判明无结晶析出，可观察到透明的水溶液。
                         实施例3
按照实施例1方法制备含依布硒啉的水溶液，但是用甲醇-氯仿混合溶剂(2ml+1ml)代替乙醇，用1ml净化水代替1.2ml净化水。将该水溶液放置2天后，判明无结晶析出，可观察到透明的水溶液。
                         实施例4
按照实施例2方法制备含依布硒啉的水溶液，但是用甲醇-氯仿混合溶剂(2ml+1ml)代替乙醇，用1ml净化水代替1.2ml净化水。将该水溶液放置2天后，判明无结晶析出，可观察到透明的水溶液。
                         实施例5
按照实施例1方法制备含依布硒啉的水溶液，但是依布硒啉与SBE7-B-CyD的摩尔比由1∶10改为1∶7.8。将该水溶液放置2天后，判明无结晶析出，可观察到透明的水溶液。
                         实施例6
按照实施例3方法制备含依布硒啉的水溶液，但是依布硒啉与SBE7-B-CyD的摩尔比由1∶10改为1∶7.8。将该水溶液放置2天后，判明无结晶析出，可观察到透明的水溶液。
                         比较实施例
方法为上述文献中报道的冷冻干燥法、捏和法、溶剂蒸发法、共沉淀法1(采用乙醇)、共沉淀法1(采用醚)和乙醇法。
评价任一制备方法的生产潜力(production potential)，结果如下所示。
                         比较实施例1
                         冷冻干燥法
参考文献：M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)
在研钵中混合等摩尔量(3.64mM)的依布硒啉和SBE 7-B-CyD，接着向其中加入少量水，将该混合物猛烈搅拌30分钟，然后于干燥器中室温减压干燥约12小时。当将净化水加到所得粉末中时，析出依布硒啉，并且不能溶解至透明。
                         比较实施例2
                         溶剂蒸发法
参考文献：M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本药学会杂志)，101，360(1981)
在研钵中混合等摩尔量(3.64mM)的依布硒啉和SBE 7-B-CyD，接着向其中加入3％的氨水，并搅拌混合。此时，这些化合物并未完全溶解。然后于旋转蒸发器在35℃水浴中减压除去氨水，接着将样品置于干燥器中室温减压干燥约12小时。当将净化水加到所得粉末中时，析出依布硒啉，并且不能溶解至透明。
                         比较实施例3
                   共沉淀法(1)：采用乙醇
参考文献：M.Tsuruoka等，Yakugaku Zasshi(日本药学会杂志)，101，360(1981)
在研钵中混合等摩尔量(3.64mM)的依布硒啉和SBE 7-B-CyD，接着向其中加入50％的含水乙醇，并于80℃加热搅拌至完全溶解。溶液于室温放置24小时或更久，没能得到沉淀(共沉淀物)。
                         比较实施例4
                    共沉淀法(2)：采用醚
参考文献：M.Kurozumi，N.Nambu，T.Nagai，Chem.Pharm.Bull.，23，3062(1975)
将依布硒啉(3.64mM，1mg)溶于乙醚中，而将SBE 7-β-CyD(32.4mM，70g)溶于净化水中。各取1ml溶液混合，并于室温下搅拌24小时。然后于2℃冷却，未能得到沉淀(共沉淀物)。
                         比较实施例5
                 乙醇法(采用乙醇为溶解助剂)
参考文献：J.Pitha等，Int.J.Pharm.，80，253(1992)
将依布硒啉和HP-β-CyD以1∶10的重量比(1g∶10g)混合，然后加至95％乙醇中。该溶液经膜滤器(GV，0.22μm，25mm中，Millipore公司)过滤，并再于室温下减压干燥约12小时，将所得残余物溶于净化水中并再经膜滤器(GV，0.22μm，25mmφ，Millipore公司)过滤。可观察到沉淀(依布硒啉)形成。将溶液冻干(RL-20MB型，KyowaShinku)，并将1ml净化水加到所得冻干制品中，依布硒啉析出，并且不能溶解至透明。
                         比较实施例6
按照比较实施例5方法，进行实验，但以75％的乙醇代替95％的乙醇。结果依布硒啉析出，并且不能溶解至透明。
                         比较实施例7
按照比较实施例5方法，进行实验，但以SBE 7-B-CyD代替HP-β-CyD。将样品加到95％或75％乙醇中，但是最终的水溶液变混浊，确证其中有CyD析出。
          本发明实施例与比较实施例之间的对比
上述实施例1和2的方法记为ED法，实施例3和4的记为MDC法，这些方法的结果，以及比较实施例4或5制备方法的结果，示于下表。
表1[摩尔比表示依布硒啉与环糊精(CyD)的摩尔比]
    CyD类型   ED法   摩尔比   MDC法   摩尔比   比较实施例4的制备方法   比较实施例5的制备方法
HP-β-CyD     ○     1∶30     ○     1∶30     不可生产     不可生产
SBE 7-β-CyD     ○     1∶7.8     ○     1∶7.8     不可生产     不可生产
“○”表示获得了透明的水溶液，其中的依布硒啉完全溶解。
工业实用性
本发明水溶液包含溶解于其中的足量依布硒啉，可首次用作该化合物的透明水性注射剂。

Claims (13)

1.包含依布硒啉和环糊精的水成液体药品。
2.包含依布硒啉和环糊精的水溶液。
3.如权利要求2的水溶液，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
4.如权利要求2或3的水溶液，其中环糊精与依布硒啉的摩尔比为1∶2-1∶50。
5.包括含有依布硒啉和环糊精的水溶液的注射剂。
6.如权利要求5的注射剂，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
7.包括含有依布硒啉和环糊精的水性溶液的静脉滴注剂。
8.如权利要求7的静脉滴注剂，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
9.用于生产包含依布硒啉和环糊精的水溶液的方法，包括将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，混合上述二溶液，接着干燥混合物，并将所得的干燥制品与水性溶剂混合。
10.如权利要求9的方法，其中可与水混溶的有机溶剂为乙醇、甲醇、或者甲醇与氯仿的混合物。
11.包含环糊精和依布硒啉的干燥药物制剂。
12.如权利要求11的干燥药物制剂，其中环糊精为β-环糊精磺丁基醚钠盐或羟丙基β-环糊精。
13.用于生产包含依布硒啉和环糊精的溶液的方法，包括将依布硒啉溶于可与水混溶的有机溶剂中，同时另将环糊精溶于水性溶剂中，然后混合二溶液。
CNA018228720A 2001-01-04 2001-12-17 环糊精制剂 Pending CN1492760A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007051358A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-10 Nanjing Normal University HYDROXYPROPYL-SULFOBUTYL-β-CYCLODEXTRIN, THE PREPARATION METHOD,THE ANALYTICAL METHOD AND THE PHARMACUTICAL APPLICATION THEREOF
WO2008031285A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Nanjing Normal University Pharmaceutical composition containing docetaxel-cyclodextrin inclusion complex and its preparing process
CN1853627B (zh) * 2005-04-25 2011-08-10 曾慧慧 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3457300A (en) 1999-03-31 2000-10-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substrates for thioredoxin reductase
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
JP4886233B2 (ja) * 2005-07-21 2012-02-29 独立行政法人物質・材料研究機構 エブセレンの可溶化方法
JP2009518395A (ja) * 2005-12-09 2009-05-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 難溶性化合物の水性分散物および溶液ならびにそれらの調製方法
US20100160442A1 (en) * 2006-07-18 2010-06-24 Ossovskaya Valeria S Formulations for cancer treatment
US8143447B2 (en) 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
CN101534836B (zh) 2006-09-05 2011-09-28 彼帕科学公司 Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途
CN100486645C (zh) * 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
UA100852C2 (ru) * 2007-01-16 2013-02-11 Байпар Сайенсиз, Инк. Композиции для лечения рака
NZ586125A (en) 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
CN102307475A (zh) * 2009-02-04 2012-01-04 彼帕科学公司 用与生长因子抑制剂组合的parp抑制剂治疗肺癌
GB201102248D0 (en) 2011-02-09 2011-03-23 Isis Innovation Treatment of bipolar disorder
RU2451680C1 (ru) * 2011-02-21 2012-05-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
WO2015071841A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Druggability Technologies Holdings Limited Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
US10576086B2 (en) 2015-06-12 2020-03-03 University Of Greenwich Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors
US11400054B2 (en) 2017-06-30 2022-08-02 Industrial Technology Research Institute Method for treating an autoimmune neurological disease and/or neurodegenerative disease and pharmaceutical formulations for a liquid dosage form and a controlled release dosage form
WO2021054863A1 (ru) * 2019-09-18 2021-03-25 Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ Стимулятор процессов репаративной регенерации тестикулярной ткани
WO2023240094A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Sound Pharmaceuticals Inc. Amorphous dosage form containing ebselen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01131113A (ja) * 1987-08-27 1989-05-24 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 脳障害治療剤
US5288734A (en) * 1988-10-29 1994-02-22 A. Nattermann & Cie Gmbh Stable parenteral solution of 2-phenyl-1.2-benzisoselenazol-3(2H)-one and process for producing the same
AU5780696A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole
EP1029872A4 (en) * 1997-11-07 2001-05-02 Daiichi Seiyaku Co COMPLEXES OF PIPERAZINE AND CYCLODEXTRIN
WO2000032230A1 (fr) * 1998-11-30 2000-06-08 Sankyo Company, Limited Preparations d'immunoglobuline

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1853627B (zh) * 2005-04-25 2011-08-10 曾慧慧 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途
WO2007051358A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-10 Nanjing Normal University HYDROXYPROPYL-SULFOBUTYL-β-CYCLODEXTRIN, THE PREPARATION METHOD,THE ANALYTICAL METHOD AND THE PHARMACUTICAL APPLICATION THEREOF
WO2008031285A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Nanjing Normal University Pharmaceutical composition containing docetaxel-cyclodextrin inclusion complex and its preparing process

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