CN1439023A - 两亲大环衍生物及其类似物 - Google Patents

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Abstract

可溶的两亲大环类似物，其具有与构成大环的一侧单元相连接的亲油基和与另一侧相连接的亲水基。这些两亲大环衍生物具有在含水溶剂中自组装形成微胞或囊泡的能力，和可用作各种化合物溶解和/或稳定的宿主。本发明的实施方案施用大环寡糖和优选环糊精作为改性的大环衍生物。

Description

两亲大环衍生物及其类似物
引言
本发明涉及一类可溶的大环衍生物的制备，其在分子的囊包中用于形成微胞和囊泡。
本发明尤其涉及可溶的大环衍生物，其具有与构成大环的一侧单元相连接的亲油基和与另一侧相连接的亲水基。
大环寡糖以环糊精作为典型，环糊精是由α-(1-4)键连接在一起的D-葡萄糖残基组成的环状寡糖(图1)。环糊精最常见的例子含有6、7或8个键接在一起形成圆柱形分子的α-(1-4)连接的D-吡喃葡糖单元，和它们分别称为α-，β-，和γ-环糊精。作为吡喃葡糖单元构象的结果，所有仲羟基沿圆柱形的边缘排列，和所有伯羟基排列在其它位置。分子的圆柱形内部(空腔)排列着导致该分子疏水的氢原子和配糖氧原子。
在食品、药物和化学工业中，圆柱形结构可用作在其空腔内包合各种化合物，通常是有机化合物的宿主(host)。环糊精已用于形成带疏水分子的包合配合物，其中这些分子被囊包在环糊精大环的相容的疏水空腔内。这种分子囊包工艺赋予被包合的分子增强的水溶性，以及其它性能如增加的稳定性和降低的挥发性。它还可以控制分子的可获得性，例如药物的生物可获得性。参见例如Uekama等的CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，第3卷，1-40(1987)。
使用未改性的环糊精形成药物工业的包合配合物存在一些问题。广泛使用便宜的β-环糊精例如已受到其相对低的水溶性的限制。R.B.Friedman在U.S.4920214中公开了通过用碳酸亚烃酯改性形成羟基醚，可如何显著增加环糊精的水溶性，然而水溶性低仍然是许多未改性环糊精存在的问题。
使用环糊精作为分子基质的进一步的局限是可被包合的疏水分子受到中心空腔的尺寸限制。已作出一些尝试改变环糊精的结构，使其能囊包其它分子，而与尺寸无关。环糊精在葡糖单元的2-和3-位(仲羟基一侧)用亲油基改性，以及在6-位(伯羟基一侧)用极性基团改性，结果赋予两亲性能。Skiba等在美国专利5718905中公开了这种衍生物，和这种衍生物可与其它两亲物形成单层、纳米颗粒以及混合的易溶(溶液)相。
在仲位一侧带有亲油取代基的类似衍生物已在各种报道中被公开(P.Zhang等，Journal of Physical Organic Chemistry1992，5，518-528；A.Gulik等，Langmur 1998，14，1050-1057；D.Duchene和D.Wouessidjewe，Proc.In t.Symp.Cyclodextrin，8th，1996，423-430)。这种衍生物的特征在于形成纳米颗粒的聚集体，它在或大或小的程度上能包埋疏水或亲水的客体分子。然而一旦该纳米颗粒与溶液介质接触，则立即释放出被包埋的客体分子(E.Lemos-Senna等，Proc.Int.Symp.Cyclodextrin，8th，1996，431-434)。这些体系既能包埋水溶性，又能包埋水不溶性药物(M.Skiba等，InternationalJournal of Pharmaceutics，1996，129，113-121)。Coleman等在Molecular Engineering for Advanced Materials，1995，77-97，Kluwer Academic Publisher(J.Becher和K.Schaumberg编辑)中综述了两亲环糊精的自组装性能。环糊精也已在6-位用亲油基改性(参见C.-C.Ling，R.Darcy和W.Risse，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1993，438-440)。Djedaini-Pilard等在美国专利5821349中公开了在6-位用烷氨基改性的环糊精，用于将被包埋的疏水客体分子掺入到其它有机表面活性剂体系中。此前所述的两亲环糊精不溶于水，且不能形成结构性能足够稳定的微胞或囊泡，所述结构性能可使包埋的分子保留在微胞或囊泡中，即使在溶液介质中稀释后。
本发明的第一个目的是改性以环糊精为代表的大环衍生物和其它大环寡糖，以便它们能通过分子自组装，在含水溶剂中自然地形成微胞和囊泡，从而即使在溶液介质中稀释后，产生可使包埋的分子保留在微胞或囊泡中的结构，其优点是用于治疗分子的传输。本发明的第二个目的是改性本发明的微胞或囊泡的表面，促进本发明的微胞或囊泡与某些细胞膜结构的特定连接，其优点是靶向和胞内传输包埋的治疗分子。
发明详述
本发明提供了可溶的两亲衍生物，其具有与形成大环的单元一侧相连接的亲油基和与大环的另一侧相连接的亲水基，其特征在于：
两个或多个亲水基与形成大环的每个单元的一侧相连接；和
一个或更多个亲油基与形成大环的每个单元的相对一侧相连接，使得所存在的亲水基数目总大于亲油基数目。
衍生物本身优选寡糖衍生物，和甚至更优选环糊精衍生物。然而，在进一步的实施方案中，若寡糖衍生得足够遥远，以致于该寡糖不再是糖类，但仍然保留可用作本发明衍生物的基本的环状结构。可使用与改性寡糖衍生物相同的化学方法，改性这些“非寡糖”分子，从而掺入如上所述的相对数量的亲油基和亲水基，和下面将更详细地描述这些方法。
当至少一个亲油基与形成大环的衍生物的一侧相连接和在该单元的相对一侧的亲水基数目大于所存在的亲油基数目时，大环衍生物的改性及其效果可简略描述为得到实现。这一结果是提供该单元两亲特性，并因此提供大环两亲特性。然而，还由于亲水和亲油基的相对数目导致两亲大环可溶于含水溶剂。在现有技术中之前从未公开过这种可溶的两亲大环。因此本发明的主要优点是稳定的大环聚集体可在含水溶剂中自组装，使得客体分子溶解和/或稳定，下面将更详细地描述所述聚集体。
在一个尤其优选的实施方案中，亲油基与环糊精分子的6-位相连接，和亲水基与2-和3-位相连接。取决于在6-位的亲油基的数目和有效尺寸以及在2-和3-位亲水基的数目和有效尺寸，所得楔形或圆柱形大环两亲物(图2)在水溶液中自组装成微胞或双层囊泡。微胞可囊包疏水分子，而双层囊泡可囊包疏水或亲水分子。
如前所述，这些大环环糊精衍生物的优点是它们可自发地聚集，形成不同于传统脂质体的高度稳定的微胞或囊泡，此外它们可溶于水。该衍生物独特的聚集性能可用于囊包药物，包括生物大分子如蛋白质和DNA，以便增强这些治疗本体向其各自的作用位点的传输。
在另一实施方案中，大环衍生物的聚集体囊包其它分子。
在另一实施方案中，大环衍生物的聚集体囊包人类或兽医治疗应用的分子。
本发明优选的实施方案提供了一种大环衍生物，其特征在于大环衍生物是下述分子式的环糊精衍生物：
Figure A0181197700111
其中n等于5-11或更高值，它表明在大环中改性的葡糖单元数目，取决于X-和R-基团，n可以相同或不同。
X1，X2，X3独立地提供连接基，在进一步的实施方案中，这些基团可以独立地为简单的共价键或枝状(dendrimeric)基团；和在进一步的实施方案中，这些基团可以是化合价至少为2的原子或基团，O，S，Se，N，P，CH2，CH2O，羰基、酯、酰胺、磷酸酯、磺酰基、亚砜。
R1独立地主要提供亲油基；R1的实例是氢、饱和或不饱和的脂族或芳族碳或硅残基或这些基团的卤化变体。在R1是直链或支化的脂族链的情况下，碳的数目可介于2-18。R1可以是环状脂族体系如己基或胆甾烯基。芳族R1的实例是苄基和吡啶基。
R2和R3独立地主要提供极性基团和/或能与氢键合的基团。R2，R3的实例是H，(CH2)2-4OH，CH2CH(OH)CH2OH，CH2CH(OH)CH2NH2，，CH2CH2NH2；阳离子如质子化氨基、阴离子如硫酸酯基、磺酸基；任何药学上可接受的离子；大多数亲水基。
R2，R3可以是枝状，和可包括聚合物基团如聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚酰胺、聚氨基酸如聚赖氨酸；或使用不导致免疫以及具有极性特征的基团如聚(乙二醇)或唾液酸GalGlcNAc；或抗原基团如拟刺激抗体产生的天线(antennary)寡糖；或为了促进两亲物或其与客体分子的配合物粘着到特定的细胞或特定的蛋白质上的可连接基团如乳糖基酰基。类似地，对细胞受体来说是特定配体的本领域已知的其它基团如叶酸、半乳糖、生物素、脂质多糖、神经节甙酯、唾液酸-神经节甙酯、糖鞘酯和类似物可连接到改性环糊精的第二个平面上，从而在本发明的微胞或囊泡的外表面上表达靶向配体。这些基团可以成串，以便促进其它分子的“识别”，所述识别包含多官能团的相互作用。在这些基团是聚合物或枝状的情况下，可例如通过活性聚合将它们接枝到两亲物上；或两亲物可以是共聚物，例如它可借助双官能团或多官能团试剂如活化的二元酸或二环氧化物交联，或在聚乳酸或乙醇酸的母体内共聚。
本发明的微胞或囊泡与抗体的偶联可以是靶向特定细胞类型的可供选择的路线。抗体偶联的合成步骤是本领域已知的，和可应用到本发明的改性环糊精上，其中在环糊精的第二个表面上提供生物素化用的游离氨基，或通过戊二酰的洗涤渗析，提供抗体的蛋白质偶联用的游离羧基，或提供巯基抗体偶联用的马来酰亚胺，或提供巯基和马来酰亚胺抗体偶联用的吡啶基二硫代丙酸酯或提供本领域可理解的类似方法。
在另一实施方案中，大环衍生物是双(环糊精两亲物)的形式，其中上述形式的两个两亲环糊精共享共同的R1基团，结果提供“bola两亲物”，其特征在于具有通过一个或多个亲油基连接的两个极性CD分子，即(R2，R3)-大环-(R1)-大环-(R2，R3)，其中连接基X是可以推测的。在另一实施方案中，双-两亲物简化为bola两亲物，其中同一组亲油基(R1)和共同的大环分子连接两组极性首基(R2，R3)，即(R2，R3)(R1)-大环-(R2，R3)，其中连接基是可以推测的。这种在各端带有极性基团的bola两亲物的优点是囊泡以单层分子形式被组装。
在另一实施方案中，基团X1或基团X2和X3，或基团R1或基团R2和R3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团。催化剂的实例是光化学辐照。
在另一实施方案中，基团X1或基团X2和X3，或基团R1或基团R2和R3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团，以提供低聚的两亲环糊精。
在另一实施方案中，提供大环衍生物，其中形成大环的单元是形成具有下述分子式的寡糖大环的单糖单元：
Figure A0181197700131
其中n等于3-11或更高值，它表明在大环中改性的单糖单元数目，取决于X-和R-基团以及(1-4)连接，n可以相同或不同。基团X1，X2和X3，R1，R2和R3具有与上述相同的含义。
这种大环衍生物的实例是构成大环的改性单元独立地为L-葡萄糖或D-或L-己糖如甘露糖、半乳糖、阿卓糖或鼠李糖(R1X1＝CH3)或阿拉伯糖(R1X1＝H)的糖苷配基衍生物的那些，或其中大环是二糖如乳糖的寡糖的那些。
R2，R3可以是枝状，和可包括聚合物基团如聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚酰胺、聚氨基酸如聚赖氨酸；或使用不导致免疫以及具有极性特征的基团如聚(乙二醇)或唾液酸GalGlcNAc；或抗原基团如拟刺激抗体产生的天线(antennary)寡糖；或为了促进两亲物或其与客体分子的配合物粘着到特定的细胞或特定的蛋白质上的可连接基团如乳糖基酰基。类似地，对细胞受体来说是特定配体的本领域已知的其它基团如叶酸、半乳糖、生物素、脂质多糖、神经节甙酯、唾液酸-神经节甙酯、糖鞘酯和类似物可连接到改性环糊精的第二个平面上，从而在本发明的微胞或囊泡的外表面上表达靶向配体。这些基团可以成串，以便促进其它分子的“识别”，所述识别包含多官能团的相互作用。在这些基团是聚合物或枝状的情况下，可例如通过活性聚合将它们接枝到两亲物上；或两亲物可以是共聚物，例如它可借助双官能团或多官能团试剂如活化的二元酸或二环氧化物交联，或在聚乳酸或乙醇酸的母体内共聚。
本发明的微胞或囊泡与抗体的偶联可以是靶向特定细胞类型的可供选择的路线。抗体偶联的合成步骤是本领域已知的，和可应用到本发明的改性环糊精或类似物上，其中在环糊精或类似物的极性表面上提供生物素化用的游离氨基，或通过N-戊二酰的洗涤渗析，提供抗体的多肽偶联用的游离羧基，或提供巯基抗体偶联用的马来酰亚胺，或提供巯基和马来酰亚胺抗体偶联用的吡啶基二硫代丙酸酯或提供本领域可理解的类似方法。
在另一实施方案中，大环衍生物是双(环糊精两亲物)的形式，其中上述形式的两个两亲环糊精分子共享共同的R1基团，结果提供“bola两亲物”，其特征在于具有通过一个或多个亲油基连接的两个极性大环分子，即(R2，R3)-大环-(R1)-大环-(R2，R3)，其中连接基X是可以推测的。在另一实施方案中，双-两亲物简化为bola两亲物，其中同一组亲油基(R1)和共同的大环分子连接两组极性首基(R2，R3)，即(R2，R3)(R1)-大环-(R2，R3)，其中连接基是可以推测的。这种分子的单层可组装形成囊泡。
在另一实施方案中，基团X1或基团X2和X3，或基团R1或基团R2和R3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团。催化剂的实例是光化学辐照。
在另一实施方案中，基团X1或基团X2和X3，或基团R1或基团R2和R3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团，以提供低聚两亲物。
在另一实施方案中，提供大环衍生物，其中构成大环的单元具有下述通式：
Figure A0181197700141
其中n等于2-11或更高值，它表明构成大环的环单元数目，n可以相同或不同。
若任何K，L，M是0(由此提供一个单元，作为大环的部分，它是开链，而不是环)，则其余独立地为一种或多种简单的化学键(由此提供呋喃糖形式的五元环单元)；或化合价至少为2的原子或自由基，和其可在任何位置，而该位置不被连接形成大环的相邻单元所包含的部分占据。
Y可以相同或不同，其为连接构成大环单元的基团，如化合价为2-4的氧、硫、硒、氮、磷、碳或硅基；或例如在(1-2)-连接的呋喃果糖寡糖中为OCH2，或例如在(1-6)-连接的呋喃寡糖中为OCH2CH(OH)，或例如在(1-5)-连接的呋喃果糖寡糖中为OCH(CH2OH)。
X1，X’1，X2，X’2，X3，X’3，X4，X’4，X5，X6独立地为0，或提供R基的连接基；这些可以是简单的共价键或枝状基团；其它实例是化合价至少为2的原子或基团，CH2，CH2O，O，S，Se，N，P，，羰基、酯、酰胺、氨基、磷酸酯、磺酰基、亚砜。
若一个或多个，但不是所有R1，R’1，R4，R’4独立地为0，则其余主要为亲油基团；R1的实例是氢、饱和或不饱和的脂族或芳族碳或硅残基或这些基团的卤化变体。在R1-R’4是直链或支化的脂族链的情况下，n优选大于1，和碳的数目为2-18。R1-R’4可以是环状脂族体系如己基或胆甾烯基。芳基的实例是苄基和吡啶基。
若一个或多个，但不是所有R2，R’2，R3，R’3独立地为0，则其余主要为极性基团和/或能与氢键合的基团。R2，R3的实例是H，(CH2)2-4OH，CH2CH(OH)CH2OH，CH2CH(OH)CH2NH2，，CH2CH2NH2；阳离子如质子化氨基、阴离子如硫酸酯基、磺酸基；任何药学上可接受的离子；大多数亲水基。
R2，R’2，R3，R’3可以是枝状，和可包括聚合物基团如聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚酰胺、聚氨基酸如聚赖氨酸；或使用不导致免疫以及具有极性特征的基团如聚(乙二醇)或唾液酸GalGlcNAc；或抗原基团如拟刺激抗体产生的天线(antennary)寡糖；或为了促进两亲物或其与客体分子的配合物粘着到特定的细胞或特定的蛋白质上的可连接基团如乳糖基酰基。类似地，对细胞受体来说是特定配体的本领域已知的其它基团如叶酸、半乳糖、生物素、脂质多糖、神经节甙酯、唾液酸-神经节甙酯、糖鞘酯和类似物可连接到改性寡糖或寡糖类似物的极性表面上，从而在本发明的微胞或囊泡的外表面上表达靶向配体。这些基团可以成串，以便促进其它分子的“识别”，所述识别包含多官能团的相互作用。在这些基团是聚合物或枝状的情况下，可例如通过活性聚合将它们接枝到两亲物上；或两亲物可以是共聚物，例如它可借助双官能团或多官能团试剂如活化的二元酸或二环氧化物交联，或在聚乳酸或乙醇酸的母体内共聚。
本发明的微胞或囊泡与抗体的偶联可以是靶向特定细胞类型的可供选择的路线。抗体偶联的合成步骤是本领域已知的，和可应用到本发明的改性寡糖或寡糖类似物上，其中在寡糖或寡糖类似物的极性表面上提供生物素化用的游离氨基，或通过N-戊二酰的洗涤渗析，提供抗体的多肽偶联用的游离羧基，或提供巯基抗体偶联用的马来酰亚胺，或提供巯基和马来酰亚胺抗体偶联用的吡啶基二硫代丙酸酯或提供本领域可理解的类似方法。
R5，R6可以是极性或亲油基，优选H。
这种两亲物的实例是构成大环的至少两个单环单元衍生于(1-1)-或(1-2)-或(1-3)-或(1-6)-的二糖，或衍生于二糖蔗糖的单元，或在构成大环的至少一个单元(环状或开链)衍生于果糖或呋喃糖或唾液酸或衍生于糖类似物(是为了定义既不是天然糖，也不是其衍生物，但在物理学或药物学上可有用地充当糖类的分子)的情况。
在另一实施方案中，两亲物是双(环糊精两亲物)的形式，其中上述形式的两个两亲环糊精分子共享共同的R1，R’1，R4，R’4基团，结果提供“bola两亲物”，其特征在于具有通过一个或多个亲油基连接的两个极性大环分子，即(R2，R’2，R3，R’3)-大环-(R1，R’1，R4，R’4)-大环-(R2，R’2，R3，R’3)，其中连接基X是可以推测的。在另一实施方案中，双-两亲物简化为bola两亲物，其中同一组亲油基(R1，R’1，R4，R’4)和共同的大环分子连接两组极性首基(R2，R’2，R3，R’3)，即(R2，R’2，R3，R’3)(R1，R’1，R4，R’4)-大环-(R2，R’2，R3，R’3)，其中连接基是可以推测的。这种分子的单层可组装形成囊泡。
在另一实施方案中，基团X1，X’1，X4，X’4或基团X2，X’2，X3，X’3，，或基团R1，R’1，R4，R’4或基团R2，R’2，R3，R’3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团，以提供低聚的两亲物。
在另一实施方案中，两亲分子(任何形式的两亲分子或上述实施方案中的两亲分子)在含水溶剂中自组装。在自组装后，所得微胞或囊泡可通过物理或化学方式从含水溶剂转移到另一相中，如转移到含有部分醇或其它极性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四甲基脲、碳酸二甲酯或聚合物的含水相中，或转移到乳液或凝胶状基质或冻干的悬浮液中。
在另一实施方案中，两亲分子的组装可由不止一种分子形式或上述实施方案的两亲分子组成，从而提供分子组装体单个两亲物的补充性能，例如细胞粘着性能以及药物前体性能，或调节组装体的胶态稳定性。
在另一实施方案中，两亲分子可与其它分子混合，优选与其它两亲物如神经酰胺或甘油酯混合，从而调节其组装体的性能，例如控制其胶态稳定性。
在另一实施方案中，两亲物与治疗分子形成配合物，为了治疗分子的溶解或稳定目的，或为了将其配制成治疗人类或动物疾病应用的药物组合物。
在另一实施方案中，与两亲物配合的药物具有亲油或极性的特征。药物可在大环的空腔内，在组装体的亲脂内部或在两亲组装体的含水内部隔室内结合。可与两亲物配合或包埋在组装体的亲脂内部或包埋在两亲组装体的含水内部隔室内的药物的实例包括，但不限于抗肿瘤剂(紫杉醇、阿霉素、顺铂等)、消炎剂(双氯芬酸、rofecoxib、celecoxib等)、杀真菌药如两性霉素B；多肽、蛋白质及其类似物(包括非多肽基团如糖类、血红素蛋白和脂肪酸与其相连接的那些)；寡糖及其类似物如唾液路易斯酸类似物；低聚核苷酸及其类似物；质粒DNA；和低聚核苷酸的配合物或DNA与基因传送试剂的配合物。
在另一实施方案中，两亲物与分析或诊断所使用的分子或原子，例如与肽类抗原或抗体配合，或与用作放射致敏剂的分子如卟啉配合。
在另一实施方案中，两亲物与充当药物前体的分子，例如与一氧化氮的前体配合。
在另一实施方案中，两亲配合物可共价连接到聚合物上；聚合物可例如通过活性聚合接枝到配合物的两亲分子上；或两亲物可以是共聚物，例如两亲物可借助双官能团或多官能团试剂如活化的二元酸或二环氧化物交联，或在聚乳酸或乙醇酸的母体内共聚。
在另一实施方案中，客体分子与两亲物共价连接，也就是说，它充当以上所定义的R基团，结果提供客体分子的活性形式前体，例如提供可生物降解释放出活性药物的药物前体。
在另一实施方案中，通过超声制备两亲物-药物配合物。其优点是配合物形成可容易吸收的较小颗粒。
在优选的实施方案中，通过本发明的两亲物形成的聚集体的平均粒径介于50-500nm。
在另一实施方案中，两亲物或其配合物以药物制剂的形式存在，其中药物制剂含有与两亲物或配合物或相同的聚集体相容的任何药学上可接受的成分如稀释剂、载体、防腐剂(包括抗氧剂)、粘合剂、赋形剂、矫味剂、增稠剂、润滑剂、分散剂、湿润剂、表面活性剂或等渗剂。
在另一实施方案中，两亲物或配合物分散在适宜的溶剂，缓冲液、等渗溶液、乳状液、凝胶或亲液的悬浮液。
两亲物或配合物优选非肠道给药，但是也可以选择以下途径给药，如，口服、局部、鼻内、眼内、阴道、直肠或用喷雾剂吸入通常含有无毒药用载体，辅助剂和赋形剂药用剂量单位的制剂。非肠道术语在此也包括经皮注射，静脉的，肌内的，胸骨内的(intrasteral)，鞘内的，腹膜内的注射或输注。
本发明还提供在药物制剂中显示出持续释放药物的两亲物或两亲物-药物配合物。这种制剂通常是已知的，和包括由惰性聚合物制造的装置或由可生物降解的聚乳酸或聚酯制造的装置，其中活性成分(本发明的两亲物或其配合物)以在聚合物膜之间的容器形式或分散或通过不稳定的化学键共价连接或被储存。通过活性成分扩散通过聚合物基质或所存在的任何共价连接的水解实现持续释放。也可借助渗透泵输送活性成分实现持续释放，其中两亲物也可充当渗透驱动试剂，提供水流入的可能性。
详细说明
参考附图，从一些实施例的下述说明中可更容易地理解本发明。
图1是典型的大环寡糖，β-环糊精的分子式。
图2是圆柱形(a)和楔形(b)基于大环核的大型-两亲物的模型设计图。
图3是HE-SC16-CD囊泡的电镜。
图4是HE-SC12-CD囊泡的电镜。
图5是包埋在HE-SC12-CD，HE-SC16-CD囊泡中的羧基荧光素(CF)的洗脱图。
图6是从HE-SC16-CD囊泡中CF的释放。
图7是DOTAP和寡乙烯氧基(oligoethylenoxy)(羟乙基)环糊精(HE)-SC6，-SC6NH2，-SC16和-SC16NH2的转染能力的比较图。
大环寡糖分子是两亲的，其亲油基在大环的一个平面上，和极性的亲水基在另一个平面上。组合的亲油和极性基在分子各侧的相对有效体积确定了两亲物的形状(图2)，这反过来确定了其组装体的几何形状(J.Israelachvili，Intermolecular and Surface Forces，第2版，Academic Press，1991，第17章)。具有相对小或少亲油基和多或大极性基的那些是楔形的，和倾向于形成微胞，其中分子的较大的极性端向外翻转朝向溶剂，和较小的亲脂端向里翻转远离溶剂。相反，带有有效体积相当的亲脂和极性端的衍生物是圆柱形，和倾向于形成双层，双层密封成带有一层或多层双层壁的囊泡。(带有大的亲脂端和小的极性端的那些在非极性溶剂中形成反转的微胞相)。这些改性不仅能将客体分子包合在大环空腔内，而且包合在分子组装体的亲脂和含水内部。
实施例
实施例1说明了在环糊精分子的一侧(主要的一侧)引入亲油基。实施例2和3说明了在分子的另一侧(第二侧)引入羟乙基(寡乙烯氧基)作为极性基。实施例4说明了两亲环糊精的易溶相的制备；其与亲水的(水溶性)宿主分子，羧基荧光素的配合物的制备；和证明包埋的寿命大于3天。实施例5说明了与亲脂客体分子，氮杂联吡咯甲烷的配合物的形成。实施例6说明了聚氨基(聚阳离子)环糊精两亲物。实施例7描述了环糊精bola两亲物的合成。实施例8说明了环糊精两亲物在客体分子(质粒DNA)传输到生物细胞内部的应用，这根据所得转染而进行测量。
实施例1
七(6-己硫醇基)-β-环糊精的制备
在氮气氛围下，和在加入叔丁醇钾(10.5g，93mmol)期间进行除湿的情况下，搅拌在干燥的二甲基甲酰胺中的己硫醇(11g，93mmol)溶液。30分钟后，加入七(6-溴-6-脱氧)-β-环糊精(7g，4.4mmol)(根据Gadelle和Defaye，Angewandte Chemie，Int.Ed.Engl.，1991，30，78的方法制备)。在80℃下搅拌反应混合物(5天)，然后冷却并倾入到过量水中。过滤掉沉淀产品，反复用水，然后用甲醇洗涤，最后在过滤和真空干燥之前在己烷中搅拌(10小时)。产率5.7g(70％)。熔点278℃(分解)。1H NMR(270MHz，CDCl3)：δ6.72(d，J＝6.4Hz，OH-2)，5.25(s，OH-3)，4.97(d，J＝3.1Hz，H-1)，4.03-3.89(m，H-3，H-5)，3.74(m，H-2)，3.49(m，H-4)，3.07(m，H-6a)，2.89(m，H-6b)，2.61(t，SCH2)，1.57-1.29，(m，CH2′)，0.89(t，CH3)ppm.13CNMR(270MHz，DMSO-d6)：δ105.9(C-1)，88.7(C-4)，76.6，76.2，75.5(C-3，C-2，C-5)，37.4-32.0(烷基链的Cs)，26.0(C-6)ppm.微观分析：计算(C12H22O4S)7，C54.94，H8.45，S，12.22；实际，C55.9，H8.95，S12.35％
实施例2
七(6-十二硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精(HE-SC12)的制备
在5ml四甲基脲中混合七(6-十二硫醇基)-β-环糊精(500mg，200mmol)、50mg碳酸钾和1.00g碳酸乙烯酯(56eq.)。碳酸钾没有完全溶解。在150℃下搅拌反应混合物4小时。在此段时间的最后，TLC(氧化硅，CHCl3/MeOH/H2O50/10/1)实验中，Rf0表明起始材料完全转化，和Rf0.5表明形成单一产品。此外，二氧化碳的放出停止。将反应混合物冷却到室温，和在100℃下通过旋转蒸发除去溶剂。以褐色粘油状分离出其中吸收了2ml甲醇的粗产品，并通过尺寸排阻色谱，通过8g亲脂的Sephadex LH20-100柱，使用甲醇作为洗脱剂进行纯化。以黄色蜡状形式分离到产品(560mg，184mmol，89％产率)。1H-NMR(CDCl3)：δ5.05(br，7H，H-1)，3.4-4.0(m，84H，H-2，H-3，H-4，H-5 and 14×OCH2CH2O)，3.00(m，14H，H-6)，2.60(m，14H，SCH2)，1.60(m，14H，CH2)，1.27(brs，126H，CH2)，0.89(t，21H，CH3)ppm.13C-NMR(CDCl3)：δ13.9(CH3)，22.4(CH2)，28.8(CH2)，29.2(CH2)，29.5((CH2)n)，31.7(CH2)，33.4(CH2S)，33.4(C-6)，61.2(CH2OH)，70.5-72.0(C-2，C-3，C-5)，72.2(CH2O)，81.0(C-4)，100.7(C-1)ppm.微观分析：计算(C22H42O6S)7，C60.83，H9.68，S7.37；实际C60.12，H9.38，S7.62％。电雾化MS：对于十(乙烯氧基)产品来说，从2890到3067(MNa+)的系列m/z。
实施例3
七(6-十六硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精(HE-SC16)的制备
根据合成七(2，3-羟乙基，6-十二硫醇基)-β-环糊精的方法，由在6ml四甲基脲中的七(6-十六硫醇基)-β-环糊精(213mmol)、60mg碳酸钾和1.05g碳酸乙烯酯(56eq.)获得该产品。由含20％丙酮的25ml甲醇结晶纯化粗产品，并以71％的产率分离到褐-白色粉末。1H-NMR(CDCl3)：δ5.05(br，7H，H-1)，3.4-4.0(m，84H，H-2，H-3，H-4，H-5和14×OCH2CH2O)，3.00(m，14H，H-6)，2.60(m，14H，SCH2)，2.00(br，OH).1.57(m，14H，CH2)，1.30(br s，182H，CH2)，0.88(t，21H，CH3)ppm.13C-NMR(CDCl3)：δ14.1(CH3)，22.7(CH2)，29.2(CH2)，29.4(CH2)，29.5((CH2)，29.7(CH2)，29.8((CH2)n)，32.0(CH2)，33.7(CH2S)，34.1(C-6)，61.5(CH2OH)，71.0-72.5(C-2，C-3，C-5)，72.6(CH2O)，81.2(C-4)，100.9(C-1)ppm.微观分析：计算(C24H50O6S)7，C63.67，H10.20，S6.53；实际C62.90，H9.47，S6.77％。电雾化MS：对于八(乙烯氧基)产品来说，从3196到3458(MNa+)的系列m/z。
七(6-十二硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精和七(6-十六硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精(HE-SC16)在水中的性能如下：
通过在超声浴中的薄膜(通过环糊精的氯仿溶液的缓慢蒸发流延制备)超声，将两亲环糊精分散在水中。在室温下超声处理HE-SC122小时和在50℃下超声处理HE-SC162小时。动态光散射表明存在平均粒径为170nm的囊泡。使用乙酸双氧铀作为负性染色剂的透射式电子显微镜也观察到直径50-300nm的环糊精囊泡(图1)。在长期超声处理(9小时)HE-SC12溶液的情况下，获得平均粒径为60nm的球形囊泡的单分散溶液(图2)。因此，可通过超声时间变化粒径，以便获得适于特定的分子包合或特定的治疗应用的尺寸。
使用差示扫描量热仪分析七(6-十六硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精(HE-SC16)。差示扫描量热仪(DSC)中的热扫描显示出10％(w/w)在水中的分散体高度可重复的吸热相转变。转变发生在约48-49℃和转变焓累计为59kJ/mol环糊精。通过标准方法，在囊泡溶液的存在下进行的二苯基己三烯的荧光偏振测量证明这种典型的Lβ-L转变(R.R.C.New，Liposomes：a practical approachj，OxfordUniversity Press，1990)。因此，两亲环糊精的囊泡经历向热型热转变，这取决于分子结构，和可改变重要的参数如囊泡的稳定性和双层的渗透性。
实施例4
含羧基荧光素的两亲环糊精囊泡的制备
通过在羧基荧光素(CF)的缓冲溶液中的超声处理制备七(6-十二硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精和七(6-十六硫醇基-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精的囊泡。根据下述两个独立的实验(i)和(ii)证明在环糊精囊泡内部的含水隔室中CF的包埋；和在实验(iii)中的包埋寿命大于3天。
(i)将等分的少量环糊精囊泡溶液(5-20mM)稀释1000倍，导致伴随着强烈CF荧光(这是可测量的)的无包埋CF的直接稀溶液。包埋的CF的荧光由于自猝灭是可忽略的。接下来，通过加入0.1％w/w洗涤剂Triton X-100溶解在稀释溶液中的囊泡，导致包埋的CF的释放与稀释，并伴随着CF荧光的增加(这是可测量的)。在该浓度范围内(ca.20mM)，CF的荧光强度与其浓度线相关，和一旦加入Triton X-100导致荧光的递增变化是囊泡的包埋体积相对于溶液总体积的百分数的直接量度。对于两种独立的HE-SC16制剂来说，包埋的体积累计为7.7+/-1.9％和11.4+/-2.7％，对于两种独立的HE-SC12制剂来说，包埋的体积累计为5.0+/-2.4％和7.2+/-5.3％。
(ii)通过凝胶过滤，使用Sephadex G25，从游离的(非包埋的)CF中分离包埋在囊泡中的CF。独立的浊度测量表明HE-SC12的囊泡和HE-SC16的囊泡比游离的CF洗脱得快得多。包埋的CF的峰值与囊泡的洗脱液相一致(图4)。这证明在囊泡内存在含水的内部隔室。此外，正如所预期的，在环糊精囊泡中包埋的CF的总量与环糊精浓度相关。
(iii)测量随时间的流逝，从HE-SC16的囊泡中自发释放的CF(通过凝胶过滤从游离的CF中分离而得)。在室温下，CF的损失受到限制，和在3天后囊泡保留大于75％的CF(图5)。
这些实验证明大环寡糖囊泡可囊包并保留大量亲水客体分子在其隔室内。
实施例5
亲脂的(水不溶的)氮杂联吡咯甲烷在HE-SC16环糊精囊泡中的囊包
如下制备氮杂联吡咯甲烷(固定浓度)和HE-CD(各种浓度)的溶液：对于含有0.05mg/ml HE-CD的溶液来说，在小的管形瓶中混合HE-CD(20μl 25mg/ml在氯仿中的溶液)、HE-CD-F(用价键氨茴酸酯进行荧光标记)(10μl 0.5mg/ml在氯仿中的溶液)和氮杂联吡咯甲烷(100μl 20mM在甲醇中的溶液)，和在氮气流下蒸发溶剂。然后在超声处理(在60℃下1小时)之前加入HEPES缓冲液(10mM，1ml)。测量环糊精的荧光和溶解(配合的)氮杂联吡咯甲烷的吸光度，和在1周后再次测量。下表1(氮杂联吡咯甲烷在HE-SC16两亲囊泡中的囊包)表明亲脂客体通过与囊泡双层配合和/或在环糊精分子的空腔内配合，从而有效地溶解在水中。
表1：氮杂联吡咯甲烷在HE-SC16两亲囊泡中的囊包
CD浓度(mg/ml) CD浓度(μM) FCDλ～420nm                     直接制备后                        1周后
AbsAzaλ～665nm 结合的Aza浓度(μM) [Aza]/[CD] 结合的Aza％ AbsAzaλ～665nm 结合的Aza浓度(μM) [Aza]/[CD] 结合的Aza％
0.05 14.7 53.45 0.265 63.1 4.29 31.5 0.129 30.7 2.1 15.35
0.1 29.4 84.22 0.358 85.2 2.89 42.6 0.267 85.2 2.9 42.6
0.2 58.8 110.93 0.460 109.5 1.86 54.8 0.328 78.1 1.3 39.1
0.3 88.2 150.7 0.680 161.9 1.84 80.9 0.525 12.5 1.4 62.5
0.5 147 243.23 0.792 188.6 1.28 94.3 0.662 157.6 1.1 78.8
1 294 - 0.828 197.1 0.67 98.5 0.729 173.6 0.59 86.8
CD＝环糊精F＝荧光Abs＝吸光度
实施例6
七[2-(ω-氨基-寡乙烯氧基)6-脱氧-6-己硫醇基]-β-环糊精的合成
(i)七[2-(ω-叠氮基-寡乙烯氧基)6-脱氧-6-己硫醇基]-β-环糊精的制备
在100℃下搅拌(6天)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中的七[6-脱氧-6-己硫醇基-2-(ω-碘代-寡乙烯氧基)]-β-环糊精(620mg，0.19mmol)(根据Mazzaglia等，Eur.J.Org.Chem.，2001，1715-1721中的方法制备)以及叠氮化钠(625mg，9.5mmol)。冷却反应混合物，过滤掉未溶解的叠氮化钠，和真空蒸发溶剂。将有机残渣溶解在氯仿中并过滤掉不可溶的材料。蒸发氯仿得到结晶产品(300mg，60％产率)。1H-NMR(CDCl3)：δ5.07(br，H-1)，3.5-4.2(m，H-2，H-3，H-5，OCH2)，3.2-3.5(m，H-4，CHN3)，2.7-2.9(m，H-6)，2.59(m，SCH2)，1.57(m，CH2)，1.29(m，CH2)，0.89(t，CH3)ppm.13C-NMR(CDCl3)d 14.1(CH3)，22.6(CH2)， 28.7(CH2)，29.7(CH2)，31.6(CH2)，33.8(CH2S，C-6)，50.8(CH2N3)，70.0-71.9(C-3，C-5，OCH2)，80.9(C-2，C-4)，101.2(C-1)ppm.微观分析：计算(C16H29O5SN3)7，C51.18，H7.78；N11.19，S8.54；实际，C50.07，H7.67，N10.14，S7.69％
(ii)七[2-(ω-氨基-寡乙烯氧基)6-脱氧-6-己硫醇基]-β-环糊精的制备
在室温和氮气下搅拌(5小时)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的七[2-(ω-叠氮基-寡乙烯氧基)6-脱氧-6-己硫醇基]-β-环糊精(真空干燥)以及三苯基膦(1.4g，5.3mmol)。然后在30分钟内，在逐滴加入浓氢氧化铵溶液(8ml)的过程中将反应溶液维持在50℃下。在45℃下24小时后，在薄层色谱中显示出起始化合物消失，由此通过薄层色谱(氧化硅，CHCl3-MeOH 5∶1)判断还原反应完成。在通过加入水(70ml)沉淀含磷化合物并过滤之前，在真空下将反应混合物浓缩到小的体积。通过加入盐酸(1M)，调节滤液的pH到2，和真空蒸发，得到粗产品，用沸腾的己烷在Soxhlet提取器中萃取，以除去含磷化合物。多胺的盐酸盐的产率为385mg(56％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.2(br s，NH3)，5.09(br，H-1)，3.45-4.00(m，H-2，H-3，H-5，OCH2)，3.36(m，H-4)，2.98(m，H-6)，2.58(m，SCH2)，1.55(m，CH2)，1.25-1.32(m，CH2)，0.85(t，CH3)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)14.1(CH3)，22.9(CH2)，28.9(CH2)，29.6(CH2)，31.3(CH2)，33.7(C-6，SCH2)，39.9(CH2NH3)，70.5-73.0(C-3，C-5，OCH2)，80.1(C-2，C-4)，101.7(C-1)ppm.微观分析：计算(C16H32O5NSCl)7，C49.87，H8.36，N3.63，S8.31，Cl9.18；实际，C48.94，H7.58，N3.80，S8.03，Cl8.21％。
实施例7
七[6-(12’-氨基-十二烷酰氨基)-6-脱氧-2-寡乙烯氧基]-β-环糊精的合成
(i)七(6-叠氮基-6-脱氧-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精的制备
将七(6-叠氮基-6-脱氧)-β-环糊精(2g，1.5mmol)(根据Parrot-Lopez等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，5479-5480的方法制备)溶解在四甲基脲(23ml)中，并加入碳酸钾(0.2g)和乙烯碳酸酯(6.7g，76mmol)。将反应混合物加热到150℃(4小时)，此刻进行TLC分析(氧化硅，CHCl3-MeOH 5∶1)，表明反应完成。真空蒸发溶剂，真空干燥残渣过夜，和通过尺寸排阻色谱(Sephadex LH-20，甲醇)纯化产品。1NMR(DMSO-d6)：δ3.20-3.80(m，H-2，H-3，H-4，H-5，OCH2)，4.53(br，H-1)ppm.MALDI-MS：对于十(乙烯氧基)产品，从1774到1950(MNa+)的系列m/z。
(ii)七[6-(12’-氨基-十二烷酰氨基)-6-脱氧-2-寡乙烯氧基]-β-环糊精的三氟乙酸盐的制备
在室温下搅拌(2小时)在带有三苯基膦(0.56g，2.13mmol)的甲醇(10ml)中的七(6-叠氮基-6-脱氧-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精(0.183g，0.01mmol)。然后加入浓氨水，和持续搅拌(22小时)。真空蒸发溶液并用水搅拌残渣(10分钟)。在用盐酸(1摩尔)酸化到pH1并过滤之后，真空蒸发滤液。用己烷(10ml)搅拌残渣、过滤、再次溶解在水(50ml)中、真空浓缩，并通过尺寸排阻色谱(Sephadex G-25，水)进行纯化。1小时后，用如下制备的活化氨基酸溶液处理在DMF(10ml)和N-乙基吗啉(85μl，0.08mmol)中的反应产物，即七(6-氨基-6-脱氧-2-寡乙烯氧基)-β-环糊精(180mg，0.08mmol)：在0℃(1小时)，然后在室温下(1小时)搅拌在DMF(10ml)中的12’-N-叔丁氧基羰基氨基-十二酸(250mg，0.08mmol)，其中DMF(10ml)中带有二环己基碳二亚胺(165mg，0.08mmol)和4A分子筛。在室温下搅拌混合溶液(4天)，然后通过Celite520过滤，并真空蒸发，得到褐色残渣。将其溶解在甲醇中，并通过尺寸排阻色谱(Sephadex LH-20，甲醇)纯化。将产品溶解在甲醇(10ml)中，和在室温下搅拌(1小时)之前加入三氟乙酸(2ml)。蒸发溶液，以三氟乙酸盐形式得到产品。MALDI-MS(游离胺)：对于十(乙烯氧基)产品来说，从2805到2981的系列m/z(MNa+)。
实施例8
DNA囊包和细胞转染
如下配制两亲环糊精囊泡：将CD溶解在氯仿中，通过氮气流除去溶剂，留下薄膜，将其用蒸馏的去离子水水合两次。通过使DNA溶液与定量使用的囊泡混合，或者使用10∶1的CD∶DNA的最佳质量比，用DNA溶液再生干燥的CD膜，接着使用超声处理降低尺寸，从而囊包DNA(pCMVluc质粒)。在Dayl COS-7细胞中进行转染研究。在没有Opti-MEM的血浆存在下，经4小时向细胞中以每井1gDNA剂量加入CD-DNA配合物，4小时后，加入含血浆的介质，并进一步培养细胞20小时。用新鲜的介质置换该介质，和在使用Promega Luciferase AssayKit测量荧光素酶的表达含量和使用Biorad Dc Protein Assay Kit标定蛋白质之前，进一步使该细胞表达24小时。结果(图7)表明与未配合的DNA相比，CD引起转染显著增加，和其有效性可接近商业载体DOTAP。因此两亲CD可传输药物、DNA例如进入生物细胞中。
认为本领域的技术人员在本发明的说明基础上，可在最大可能的范围内使用本发明。因此上述具体的实施方案应理解为仅是例举，无论如何不限制本发明所公开的其余内容。
除非特别说明，本发明所使用的所有科技和科学术语具有与本发明所属的技术领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。

Claims (58)

1.可溶的大环衍生物，其具有与构成大环的一侧单元相连接的亲油基和与另一侧相连接的亲水基，其特征在于：
两个或多个亲水基与形成大环的每个单元的一侧相连接；和
一个或更多个亲油基与形成大环的每个单元的相对一侧相连接，使得所存在的亲水基数目总大于亲油基数目。
2.权利要求1的大环衍生物，其中构成大环的单元是具有下述通式：
Figure A0181197700021
其中n等于2-11或更高值，它表明构成大环的环单元数目，n可以相同或不同，
若K，L，M中的任何一个是0，则其余独立地为一种或多种简单的化学键；或化合价至少为2的原子或自由基，和其可在任何位置，而该位置不被连接形成大环的相邻单元所包含的部分占据；
Y可以相同或不同，其为连接构成大环单元的基团，
X1，X’1，X2，X’2，X3，X’3，X4，X’4，X5，X6独立地为0，或提供连接基，
若一个或多个，但不是所有R1，R’1，R4，R’4独立地为0，则其余主要为亲油基团；
若一个或多个，但不是所有R2，R’2，R3，R’3独立地为0，则其余主要为极性基团和/或能与氢键合的基团；和
R5，R6可以是极性或亲油基团。
3.权利要求2和3的衍生物，其中Y基团选自化合价为2-4的氧、硫、硒、氮、磷、碳或硅基；或OCH2或OCH2CH(OH)或OCH(CH2OH)。
4.权利要求2-4的衍生物，其中X1，X’1，X2，X’2，X3，X’3，X4，X’4，X5，X6独立地为简单的共价键或化合价至少为2的原子或基团。
5.权利要求4的衍生物，其中基团独立地选自CH2，CH2O，O，S，Se，N，P，，羰基、酯、酰胺、氨基、磷酸酯、磺酰基、亚砜、聚合物、枝状体(dendrimer)。
6.权利要求2-5的衍生物，其中R1，R’1，R4，R’4独立地选自氢、饱和或不饱和的脂族或芳族碳或硅残基或这些基团的卤化变体。
7.权利要求7的衍生物，其中R1是直链或支化的脂族链，其中R1中的碳数为2-18。
8.权利要求7的衍生物，其中环状脂族体系是己基或胆甾烯基。
9.权利要求7的衍生物，其中芳基是苄基。
10.权利要求2-9的衍生物，其中R2R3R’2R’3独立地选自H，(CH2)2-4OH，CH2CH(OH)CH2OH，CH2CH(OH)CH2NH2，，CH2CH2NH2；阳离子、阴离子、任何药学上可接受的离子、聚合物、枝状体(dendrimer)。
11.权利要求10的衍生物，其中聚合物选自聚(乙烯亚胺)、聚酰胺、聚氨基酸、不导致免疫的极性基团、抗原基团和促进与特定细胞或蛋白质粘着的基团。
12.权利要求11的衍生物，其中不导致免疫的基团是聚(乙二醇)。
13.权利要求11的衍生物，其中不导致免疫的基团是唾液酸GalGlcNAc。
14.权利要求11的衍生物，其中抗原基团是天线(antennary)寡糖。
15.权利要求11的衍生物，其中粘着促进基团选自叶酸、半乳糖、生物素、脂质多糖、神经节甙酯、唾液酸-神经节甙酯、糖鞘酯。
16.权利要求2-15的两亲大环衍生物，其中形成大环的单元是形成具有下述分子式的寡糖大环的单糖单元：
Figure A0181197700031
其中n等于3-11或更高值，它表明在大环中改性的单糖单元数目，取决于X-和R-基团，n可以相同或不同；
X1，X2和X3独立地提供连接基；
R1独立地主要提供亲脂的基团；
R2和R3独立地主要提供极性基团和/或能与氢键合的基团。
17.权利要求18的衍生物，其中构成大环的改性单元独立地为L-葡萄糖或D-或L-己糖的糖苷配基衍生物或二糖。
18.权利要求17的衍生物，其中己糖单元选自甘露糖、半乳糖、葡萄糖、阿卓糖、艾杜糖、鼠李糖、阿拉伯糖或二糖单元。
19.权利要求18的衍生物，其中大环单元是L-葡萄糖。
21.一种两亲大环衍生物，其特征在于大环衍生物是下述分子式的环糊精衍生物：
Figure A0181197700041
其中n等于5-11或更高值，它表明在大环中改性的葡糖单元数目，取决于X-和R-基团，n可以相同或不同。
X1，X2，X3独立地提供连接基；
R1独立地主要提供亲油基；
R2和R3独立地主要提供极性基团和/或能与氢键合的基团。
22.权利要求21的衍生物，其中亲油基连接在在构成环糊精大环的单元的6-位，和极性的亲水基连接在2-和3-位。
23.权利要求21的衍生物，其中X1，X2，X3独立地为简单的共价键或化合价至少为2的原子或基团。
24.权利要求22的衍生物，其中基团选自O，S，Se，N，P，CH2，CH2O，羰基、酯、酰胺、氨基、磷酸酯、磺酰基、亚砜。
25.权利要求21的衍生物，其中R1选自氢、饱和或不饱和的脂族或芳族碳或硅残基或这些基团的卤化变体。
26.权利要求21-25的衍生物，其中R2，R3选自枝状体、聚合物、使用不导致免疫以及具有极性特征的基团、拟刺激抗体产生的抗原基团、或为了促进两亲物粘着到特定的细胞或特定的蛋白质上的基团。
27.权利要求26的衍生物，其中聚合物选自聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚酰胺、聚氨基酸、非免疫极性基团。
28.权利要求26的衍生物，其中非免疫基团是聚(乙二醇)。
29.权利要求26的衍生物，其中非免疫基团是唾液酸GalGlcNAc。
30.权利要求26的衍生物，其中抗原基团是天线(antennary)寡糖。
31.权利要求26的衍生物，其中粘着促进分子选自聚合物、枝状体、抗体、叶酸、半乳糖、生物素、脂质多糖、神经节甙酯、唾液酸-神经节甙酯、糖鞘酯。
32.权利要求21-30的衍生物，其中大环衍生物是双(环糊精两亲物)形式，其中两亲环糊精共享共同的R1基团，结果提供“bola两亲物”，其具有通过一个或多个亲油基连接的两个极性基团，即(R2，R3)-大环-(R1)-大环-(R2，R3)，其中连接基X是可以推测的。
33.权利要求21-30的衍生物，其中大环衍生物是双(环糊精两亲物)形式，其中同一组亲油基(R1)和共同的大环分子连接两组极性首基(R2，R3)，即(R2，R3)(R1)-大环-(R2，R3)，其中连接基是可以推测的。
34.权利要求21-31的衍生物，其中基团X1或基团X2和X3，或基团R1或基团R2和R3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团。
35.权利要求21-31的衍生物，其中基团X1或基团X2和X3，或基团R1或基团R2和R3可通过催化使其化学前体基团反应，或使其化学前体基团与多官能团连接剂反应，从而在分子内彼此互相连接，作为独立的一套基团，以提供低聚的两亲环糊精。
36.前述任何一项权利要求的衍生物，其中两亲大环在含水溶剂中自组装。
37.权利要求36的衍生物，其中两亲大环的组装可由一种或多种分子形式或前述任何一项权利要求的实施方案组成。
38.前述任何一项权利要求的衍生物，其中两亲大环可与其它分子混合。
39.权利要求38的衍生物，其中选择其它分子以调节大环组装体的性能。
40.权利要求39的衍生物，其中调节分子是神经酰胺或甘油酯。
41.权利要求36-40的衍生物，其中两亲大环组装体与客体分子形成配合物。
42.权利要求41的衍生物，其中客体分子与两亲大环形成配合物，用于配制成治疗人类或动物疾病的药物组合物。
43.权利要求41和42的衍生物，其中与两亲大环形成配合物的客体分子具有亲脂特性。
44.权利要求41和42的衍生物，其中与两亲大环形成配合物的客体分子具有极性特性。
45.权利要求41-44的衍生物，其中客体分子可在大环各单元的空腔内，在组装体的亲脂内部，在两亲组装体的含水内部隔室中结合，或可与两亲物配合。
46.权利要求36-45的衍生物，其中两亲组装体与分析或诊断用分子或原子配合。
47.权利要求46的衍生物，其中两亲组装体与多肽抗原或抗体配合；或与放射致敏剂的分子配合。
48.权利要求46的衍生物，其中两亲物与充当药物前体的分子配合。
49.权利要求48的衍生物，其中药物前体是一氧化氮的前体。
50.权利要求41-49的衍生物，其中两亲组装体可连接到聚合物上。
51.权利要求36-49的衍生物，其中两亲组装体包括共聚物单元。
52.权利要求51的衍生物，其中两亲配合物在聚乳酸或聚乙醇酸的基质内部共聚。
53.权利要求41-52的衍生物，其中客体分子充当权利要求21所定义的R-基团，以便提供客体分子的活性形式的前体。
54.权利要求41-53的衍生物，其中客体分子是治疗分子。
55.权利要求36-54的衍生物，其中两亲物或其配合物以药物制剂形式存在，其中药物制剂含有任何药学上可接受的成分。
56.权利要求54的衍生物，其中药学上可接受的成分包括一种或多种与两亲物或配合物相容的稀释剂、载体、防腐剂(包括抗氧剂)、粘合剂、赋形剂、矫味剂、增稠剂、润滑剂、分散剂、湿润剂、表面活性剂或等渗剂。
57.权利要求55的衍生物，其中两亲物或其配合物分散在合适的溶剂、缓冲液、等渗乳液、乳液、凝胶或冻干的悬浮液中。
58.权利要求41-56的衍生物，其中两亲物或其配合物优选以含常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的单位剂量制剂形式，通过下述施用路线施用，所述施用路线包括肠胃外、口服、局部、鼻内、眼内、阴道、直肠施用，或通过吸入喷雾。
59.权利要求36-58的衍生物，其中两亲物或两亲物-治疗分子配合物包括显示药物的持续释放的药物制剂。
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