KR20030068203A - 사이클로덱스트린 제제 - Google Patents

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KR20030068203A
KR20030068203A KR10-2003-7009050A KR20037009050A KR20030068203A KR 20030068203 A KR20030068203 A KR 20030068203A KR 20037009050 A KR20037009050 A KR 20037009050A KR 20030068203 A KR20030068203 A KR 20030068203A
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dissolved
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스즈키노리오
나가세유키히코
야마우치히토시
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 충분량의 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 투명한 수용액인 수성 제제 또는 수용액; 당해 수용액으로 이루어지는 주사제; 당해 수용액으로 이루어지는 점적용제; 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합한 다음, 건조시켜 수득되는 건조물을 수용매와 혼합하는 단계로 이루어진 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용매의 제조방법; 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 건조물 제제 및 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합하는 단계로 이루어진 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 용액의 제조방법에 관한 것이다.

Description

사이클로덱스트린 제제{Cyclodextrin-containing pharmaceutical preparation}
엡셀렌의 화학명은 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온이며, 하기의 화학 식 I의 화합물이다.
엡셀렌은 공지된 화합물이고, 이의 약리학적 효과로서는, 뇌경색 등의 뇌 장해의 치료 효과가 공지되어 있다[참조: 일본 특허공보 제(평)5-88684호].
한편, 사이클로덱스트린은 수난용성 약물의 용해제로서 널리 공지되어 있으며, 사이클로덱스트린을 사용한 수난용성 약물의 용해방법으로서는, 다음과 같은 것이 공지되어 있다.
1) 동결건조법
문헌: M.Kurozumi, N.Nambu, T.Nagai, Chem. Pharm. Bull., 23, 3062(1975)
2) 용매증발법
문헌: M. Tsuruoka, et al., Yakugaku Zasshi(Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 101, 360(1981)
3) 공침법 (1) 에탄올 사용
문헌: M. Tsuruoka, et al., Yakugaku Zasshi, 101, 360(1981)
4) 공침법 (2) 에테르 사용
문헌: M.Kurozumi, N.Nambu, T.Nagai, Chem. Pharm. Bull., 23, 3062(1975)
5) 에탄올법(가용화 보조제로서 에탄올을 사용하는 방법)
문헌: J.Pitha, et.al., Int. J. Pharm, 80, 253(1992)
엡셀렌은 물에 대해 매우 난용성 약물이며, 이러한 용해도를 증가시켜 수용액을 제조하기 때문에, 미립자화[참조: 일본 특허공보 제(평)7-13016호], 리포좀화[참조: 일본 특허공보 제(평)8-30064호] 등 여러 가지 수단이 강구되어 왔지만, 아직 주사제로서 사용할 수 있을 정도의 농도로 엡셀렌을 충분히 용해시킨 수용액, 즉, 주사제제는 수득되고 있지 않다.
본 발명은 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수성액제, 수용액 및 이의 제조방법, 또한 엡셀렌을 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합한 다음, 건조시켜 수득되는 건조물, 건조물 제제 및 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 주사제 및 점적용제에 관한 것이다.
본 발명자 등은 엡셀렌을 충분히 용해시킨 수용액을 수득하기 위해 본 화합물의 사이클로덱스트린 제제를 착안하고, 이러한 제제를 제조하기 위해 상기와 같이 공지된 제조방법을 사용하였지만 목적한 것은 수득되지 않았다. 이에 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합한 다음 건조시켜, 수득되는 건조물을 수용매와 혼합함으로써, 비로소 엡셀렌을 충분히 용해시킨 수용액이 수득되는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이하의 구성으로 이루어진다.
(1) 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수성액제.
(2) 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액.
(3) (2)에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 수용액.
(4) (2) 또는 (3)에 있어서, 사이클로덱스트린과 엡셀렌의 몰 비율이 1:2 내지 1:50인 수용액.
(5) 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액으로 이루어진 주사제.
(6) (5)에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 주사제.
(7) 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액으로 이루어지는 점적용제.
(8) (7)에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 점적용제.
(9) 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 수득되는 두 가지 용액을 혼합한 다음 건조시켜, 수득되는 건조물을 수용매와 혼합하는 단계로 이루어진 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액의 제조방법.
(10) (9)에 있어서, 물과 혼화할 수 있는 유기용매가 에탄올, 메탄올 또는 메탄올과 클로로포름의 혼합액인 제조방법.
(11) 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 건조물 제제.
(12) (11)에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 건조물 제제.
(13) 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합하는 단계로 이루어진 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 용액의 제조방법.
본 발명은 주로 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수성액제 및 수용액에 관한 것이다.
본 발명에서 사용 가능한 사이클로덱스트린으로서는, β-사이클로덱스트린설포부틸에테르 및 이의 염, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린(이하, α-CyD), β-사이클로덱스트린(이하, β-CyD), γ-사이클로덱스트린(이하, γ-CyD) 등을 들 수 있으며, 이 중에서도 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르 및 이의 염 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
β-사이클로덱스트린설포부틸에테르는 β-사이클로덱스트린을 구성하는 글루코피라노스의 2, 3 및 6위치의 하이드록실 그룹이 적당한 설포부틸옥시 그룹에 의해 치환된 것이며, 또한, 본 물질의 염은 이의 하이드록시설포닐 그룹(HOSO2-)이 나트륨 등의 알칼리금속 또는 칼슘 등의 알칼리토금속 등과 염을 형성한 것을 대표적인 예로서 예시할 수 있다. β-사이클로덱스트린은 상기의 글루코피라노스가 α-1, 4 결합에 의해 7개 환상에 결합된 것이기 때문에, β-사이클로덱스트린 1분자에는 이러한 물질을 구성하는 글루코피라노스의 2, 3 및 6위치 유래의 하이드록실 그룹이 총 21개 존재하며, 이 중의 7개 정도가 설포부틸옥시 그룹에 의해 치환되며 또한 이러한 하이드록시설포닐 그룹(HOSO2-)이 나트륨염을 형성한 것이 특히 바람직하며, 이의 구체적인 예로서는, 캅티솔(CAPTISOLTM, 상품명) 등을 들 수 있다.
또한, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 상기 β-사이클로덱스트린의 21개의 하이드록실 그룹이 적당한 2-하이드록시프로필옥시 그룹에 의해 치환된 것을 의미하여, 통상적으로 상기 21개 중 4개 내지 8개 정도의 하이드록실 그룹이 2-하이드록시프로필옥시 그룹에 의해 치환된 것이 바람직하고, 특히 치환률이 4 내지 5정도인 것이 바람직하고, 이들의 구체적인 예로서는 치환률이 4.6 또는 7.6 정도인 셀덱스 HP-β-CD(상품명) 등을 들 수 있다.
다음에 본 발명의 수용액의 제조방법에 관해서 설명한다.
엡셀렌은 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해되며, 또한 사이클로덱스트린은 수용매에 용해되기 때문에, 미리 엡셀렌은 저급 알콜(에탄올, 메탄올 등)이나 클로로포름 및 저급 알콜의 혼합액 등 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 투명하게 용해시키는 한편, 사이클로덱스트린은 수용매에 용해시킨 다음에 각각의 용액을 혼화함으로써 투명하면서 균일한 용액을 수득할 수 있다.
사용하는 수용매에 관해서는, 물 단독 또는 염화나트륨, 염화칼슘, 시트르산 등의 무기 또는 유기의 염류, 만니톨, 글루코스, 젖당 등의 당류, 폴리솔베이트 80 등의 계면활성제, 염산프로카인 등의 무통화제, 글리세린 등의 다가알콜 등의 각종 첨가제를 용해시킨 것을 들 수 있다. 이러한 첨가제는 통상적인 범위의 양으로 사용하면 양호하다. 수득된 혼합액에서 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함께 보다 투명하게 용해시키기 위해서는, 유기용매:수용매의 비율이 2:1.2 내지 2:1.3(V/V)이 바람직하다. 수득되는 혼합액 중에서의 엡셀렌과 사이클로덱스트린의 비율(몰 비)은, 통상적으로 1:2 내지 1:50(몰 비), 바람직하게는 1:5 내지 1:40(몰 비), 특히 바람직하게는 1:9 내지 1:30(몰 비)이다.
수득된 혼합액은 필요에 따라서 상기와 같이 무기염류, 당류, 계면활성제, 무통화제, 용해 보조제 등의 각종 첨가제를 등장화, 안정화 등의 목적으로 첨가할 수 있다. 또한, 이러한 첨가제는 통상적인 범위의 양으로 사용하면 양호하다.
목적의 주사제로 하기 위해서는, 상기와 같이 하여 수득된 혼합액을 필요에 따라서 여과멸균 또는 가열멸균하면 양호하다. 여과멸균 및 가열멸균은 통상적인방법에 따라서 실시하면 양호하다.
이렇게 하여 제조한 혼합액은 필요에 따라서, 무균하에서 바이알 또는 앰플 등으로 분주한 후, 증발기나 분무건조, 동결건조 등으로 대표되는 건조 수단에 의해, 물과 혼화할 수 있는 용매 및 물을 제거하며, 통상적으로는 분말형의 건조물 또는 건조물 제제로 할 수 있다. 분무건조나 동결건조 등의 수단에 관해서는, 통상적인 방법에 따르면 양호하다. 수득되는 건조물은 경우에 따라서, 무균하에서 바이알 또는 앰플 등에 충전하여 건조물 제제로 하는 것도 가능하다.
이렇게 하여 수득되는 건조물을 수용매에 혼합하면 용이하게 용해되며, 물에 매우 녹기 어려운 엡셀렌을 충분한 농도에서, 즉시 주사제로서도 사용할 수 있을 정도로 투명하게 가용화할 수 있다. 사용하는 수용매에 관해서는, 물 단독 또는 무기염류, 당류, 계면활성제, 무통화제, 용해 보조제 등의 각종 첨가제를 등장화, 안정화 등의 목적으로 용해시킨 것을 들 수 있으며, 이러한 수용매는 필요에 따라서 상기의 여과멸균 또는 가열멸균한 것이라도 양호하다. 이러한 첨가제는 통상적인 범위의 양으로 사용하면 양호하다. 최종적으로 수득되는 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액에서의 엡셀렌의 농도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 0.01mg/mL 내지 100mg/mL, 바람직하게는 0.5mg/mL 내지 50mg/mL의 범위, 또한 사이클로덱스트린의 농도도 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로 0.7mg/mL 내지 7g/mL, 바람직하게는 35mg/mL 내지 3.5g/mL의 범위일 수 있다.
이렇게 하여 수득된 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액은 이러한 용액의 제조를 무균하에서 실시한 경우에는, 그대로 주사제 또는 점적용제로서도 사용 가능하며, 또한, 필요에 따라서 수득된 수용액을 상기와 같이 여과멸균 또는 가열멸균 등의 수단에 의해 멸균하여, 경우에 따라서 실린지, 바이알 또는 앰플에 충전하며, 목적으로 하는 주사제 또는 점적용제로 하는 것도 가능하다.
또한, 상기의 건조물을 바이알 또는 앰플 내에 충전시키고, 무균의 건조물 제제로 하고 있는 경우에는, 이러한 용기 내에 주사용 증류수 등의 무균 수용매를 주입하여, 목적으로 하는 주사제 또는 점적용제로 하는 것도 가능하다.
실시예 1
엡셀렌 10mg을 에탄올 2mL에 투명하게 용해시킨다. 한편, 캅티솔(CAPTISOLTM;상품명, Cydex사 제조, 이하 SBE 7-β-CyD로 약칭한다) 700mg을 물 1.2mL에 투명하게 용해시킨다. 각각의 용액을 20mL 가지(egg-plant)형 플라스크에 주입하고, 투명하고 균일한 용액인 것을 확인한 후, 70℃의 수욕(水浴)을 사용하여 약 1시간 동안 감압 건조시킨다. 다음에 건조기 중에서 감압하 약 12시간 동안 건조시키고, 백색 분말로 한다. 여기에 정제수를 가하고, 전체량을 0.33mL로 함으로써, 투명하고 엡셀렌이 완전히 가용화된 엡셀렌 수용액(엡셀렌 30mg/mL)을 수득한다(엡셀렌:SBE 7-β-CyD=1:10, 몰 비). 수용액을 2일 동안 방치시키고 결정석출의 유무를 관찰한 결과, 전혀 확인되지 않으며, 투명한 수용액이다.
실시예 2
실시예 1에서, SBE 7-β-CyD 700mg을 대신하여 셀덱스 HP-β-CD[상품명, 니혼쇼쿠힌카코사 제조(치환률:4.6) 이하, HP-β-CyD로 약칭한다] 1543mg(몰 비, 1:30)을 사용함으로써, 동일하게 엡셀렌 수용액이 수득된다. 수용액을 2일 동안 방치시키고 결정석출의 유무를 관찰한 결과, 전혀 확인되지 않으며, 투명한 수용액이다.
실시예 3
실시예 1에서, 에탄올을 대신하여 메탄올-클로로포름 혼합액(2mL + 1mL)을 사용하고 정제수 1.2mL를 대신하여 정제수 1mL를 사용하는 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 조작함으로써, 엡셀렌 수용액이 수득된다. 수용액을 2일 동안 방치시키고 결정석출의 유무를 관찰한 결과, 전혀 확인되지 않는다.
실시예 4
실시예 2에서, 에탄올을 대신하여 메탄올-클로로포름 혼합액(2mL + 1mL)을 사용하고 정제수 1.2mL를 대신하여 정제수 1mL를 사용하는 것 이외에는, 실시예 2와 동일하게 조작함으로써, 엡셀렌 수용액이 수득된다. 수용액을 2일 동안 방치시키고 결정석출의 유무를 관찰한 결과, 전혀 확인되지 않는다.
실시예 5
실시예 1에서, 엡셀렌에 대한 SBE 7-β-CyD의 사용량을 1:10(몰 비)에서1:7.8(몰 비)로 변경한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 실시하여 엡셀렌 수용액이 수득된다. 수용액을 2일 동안 방치시키고 결정석출의 유무를 관찰한 결과, 전혀 확인되지 않으며, 투명한 수용액이다.
실시예 6
실시예 3에서, 엡셀렌에 대한 SBE 7-β-CyD의 사용량을 1:10(몰 비)에서 1:7.8(몰 비)로 변경한 것 이외에는, 실시예 3과 동일하게 실시하여 엡셀렌 수용액이 수득된다. 수용액을 2일 동안 방치시키고 결정석출의 유무를 관찰한 결과, 전혀 확인되지 않으며, 투명한 수용액이다.
비교예
상기와 같은 문헌에 보고되어 있는 방법으로서는, 동결건조법, 혼련법, 용매증발법, 공침법 1 (에탄올 사용), 공침법 2(에테르 사용), 에탄올법이 있다.
모든 제조방법에 대해 제조 가능성 평가를 실시하여 이의 결과를 기재한다.
비교예 1
동결건조법
문헌: M.Kurozumi, N.Nambu, T.Nagai, Chem. Pharm. Bull., 23, 3062(1975)
등 몰(3.64mM)의 엡셀렌과 SBE 7-β-CyD를 막자사발에서 혼합한 후, 소량의 물을 가하여 30분 동안 격렬하게 교반하고, 그 후 실온에서 건조기에서 약 12시간동안 감압 건조시킨다. 수득된 분말에 정제수를 가한 결과, 엡셀렌이 석출되어 투명하게 용해시킬 수 없다.
비교예 2
용매증발법
문헌: M. Tsuruoka, et al., Yakugaku Zasshi(Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 101, 360(1981)
엡셀렌과 SBE 7-β-CyD를 등 몰(3.64mM)로 혼합하여, 이것을 3% 암모니아수 중에 첨가하여 교반 혼합한다. 이 때 약물은 전혀 용해되지 않는다. 이어서 회전 증발기를 사용하여 35℃의 수욕을 사용하여, 감압하에서 암모니아수를 제거한 후, 실온에서 건조기에서 약 12시간 동안 감압 건조시킨다. 수득된 분말에 정제수를 가한 결과, 엡셀렌이 석출되어 투명하게 용해시킬 수 없다.
비교예 3
공침법 (1) 에탄올 사용
문헌: M. Tsuruoka, et al., Yakugaku Zasshi, 101, 360(1981)
엡셀렌과 SBE 7-β-CyD를 등 몰(3.64mM)로 혼합하고, 이것을 50% 에탄올수 중에 가하여, 80℃에서 가열, 교반을 실시하여 완전히 용해시킨다. 이러한 용액을 실온에서 24시간 이상 방치시키지만, 공침물인 침전물은 수득되지 않는다.
비교예 4
공침법 (2) 에테르 사용
문헌: M.Kurozumi, N.Nambu, T.Nagai, Chem. Pharm. Bull, 23, 3062(1975)
엡셀렌(3.64mM, 1mg)을 디에틸에테르에 용해시킨다. 또한 별도로 SBE 7-β-CyD를 70g(32.4mM)을 정제수에 용해시킨다. 각각 1mL를 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 다음에 2℃에서 냉각시킨 결과, 공침물인 침전물은 수득되지 않는다.
비교예 5
에탄올법(가용화 보조제로서 에탄올을 사용하는 방법)
문헌: J.Pitha, et.al., Int. J. Pharm., 80, 253(1992)
엡셀렌과 HP-β-CyD를 중량비로 1:10이 되도록(1g과 10g), 95% 에탄올에 첨가한다. 이러한 액체를 막 필터(밀리포아(Millipore) 제조, GV, 0.22㎛, 25mmΦ)를 사용하여 여과시키며, 다시 실온에서 약 12시간 동안 감압 건조를 실시하여 수득된 잔사를 정제수로 용해시킨 후, 다시 막 필터(밀리포아 제조, GV, 0.22㎛, 25mmΦ)를 사용하여 여과를 실시한다. 이 때 경시적으로 침전(엡셀렌)의 발생이 확인된다. 이러한 액체를 동결건조[참조: 쿄와신코사 제조, RL-20MB형]하여, 수득된 동결건조물에 정제수 1mL를 가한 결과, 엡셀렌이 석출되어 투명하게 용해되지 않는다.
비교예 6
비교예 5에서 사용한 95% 에탄올 대신 75% 에탄올을 사용하여 비교예 5와 동일하게 시험한다. 결과는 동일하게 엡셀렌이 석출되어 투명하게 용해되지 않는다.
비교예 7
비교예 5에서 사용한 HP-β-CyD 대신 SBE 7-β-CyD를 사용하는 것 이외에는, 비교예 5와 동일하게 95% 또는 75% 에탄올에 첨가하지만, 최종 수용액은 백탁되어 CyD의 석출이 확인된다.
실시예 및 추가 비교예와의 대비
실시예 1 및 2에서 설명한 방법을 ED법으로 약기하고, 실시예 3 및 4에서 설명한 방법을 MDC법으로 약기하고, 비교예 4 또는 5의 제법에 따른 결과와 대비하여 하기의 표에 기재한다.
CyD의 종류 ED법 몰비 MDC법 몰비 비교예 4의 제법 비교예 5의 제법
HP-β-CyD O 1:30 O 1:30 제조 불가 제조 불가
SBE7-β-CyD O 1:7.8 O 1:7.8 제조 불가 제조 불가
"O" 는 엡셀렌이 완전히 용해된 투명 수용액이 수득될 수 있음을 의미한다.
본 발명에 사용되는 수용액은 충분한 양의 엡셀렌이 용해된 수용액이고, 당해 화합물의 제1 투명 수용액 주사제로서 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수성액제.
  2. 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액.
  3. 제2항에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 수용액.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 사이클로덱스트린과 엡셀렌의 몰 비율이 1:2 내지 1:50인 수용액.
  5. 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액으로 이루어진 주사제.
  6. 제5항에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 주사제.
  7. 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액으로 이루어진 점적용제.
  8. 제7항에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 점적용제.
  9. 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합한 다음 건조시켜, 수득되는 건조물을 수용매와 혼합하는 단계로 이루어진 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 수용액의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 물과 혼화할 수 있는 유기용매가 에탄올, 메탄올 또는 메탄올과 클로로포름과의 혼합액인 제조방법.
  11. 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 건조물 제제.
  12. 제11항에 있어서, 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린설포부틸에테르나트륨염 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 건조물 제제.
  13. 엡셀렌을 물과 혼화할 수 있는 유기용매에 용해시키고, 이와는 별도로 사이클로덱스트린을 수용매에 용해시킨 후, 두 가지 용액을 혼합하는 단계로 이루어진 엡셀렌 및 사이클로덱스트린을 함유하는 용액의 제조방법.
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