CN102307475A - 用与生长因子抑制剂组合的parp抑制剂治疗肺癌 - Google Patents

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Abstract

在一个方面，本发明提供了一种治疗肺癌的方法，包括对受试者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在另一个方面，本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对受试者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。

Description

用与生长因子抑制剂组合的PARP抑制剂治疗肺癌
对相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月4日提交的美国临时申请No.61/149,977的权益，通过述及将其公开内容完整收入本文。
发明背景
癌症是一组以对细胞生长的控制异常为特征的疾病。癌症的年度发病率估计仅在美国就超过130万例。虽然使用手术、放射、化学疗法、和激素来治疗癌症，但是它仍然是美国位居第二位的死因。估计每年有超过56万美国人会死于癌症。
癌细胞同时激活数种正面地和负面地调节细胞生长和细胞死亡的路径。此特征提示对细胞死亡和存活信号的调控能提供新策略来改善当前化疗治疗的功效。
肺癌是肺组织中的细胞生长不受控制的一种疾病。此生长可导致转移，即侵入邻近组织和向肺外浸润。绝大多数原发性肺癌为肺中自上皮细胞衍生的癌症。肺癌(男性中癌症相关死亡的最常见原因和女性中是第二位最常见的原因)对每年全世界130万例死亡负有责任。肺癌的主要类型为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。此区别是重要的，因为治疗也不同；非小细胞肺癌(NSCLC)有时用手术来治疗，而小细胞肺癌(SCLC)通常对化疗和放射响应更好。肺癌的最常见原因是长期暴露于烟草烟雾。不抽烟者(占多达15％的病例)中肺癌的发生常常归于遗传因子、氡气、石棉、和空气污染(包括二手烟)的组合。肺癌可在胸部x射线和计算机断层摄影术(CT扫描)上看到。诊断用活检来证实。这通常经支气管镜检查或CT指导的活检来实施。治疗和预后取决于癌症的组织学类型、阶段/期(扩散程度)、和患者的体力状态。可能的治疗包括手术、化疗、和放疗。在治疗的情况下，五年存活率为14％。
虽然针对癌症治疗有有限的治疗选项，但是癌症的变型(包括肺癌)尤其难以治疗，因为它们能对标准化疗治疗不应。因此，需要针对一般性癌症和特别是癌症变型(包括肺癌)的有效治疗。
发明概述
在一个方面，本发明提供了一种在患者中治疗肺癌的方法，包括对该患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在另一个方面，本发明提供了一种在患者中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括对该患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在又一个方面，本发明提供了一种在患者中治疗肺癌的方法，包括：对来自该患者的样品测试PARP表达；并如果该PARP表达超过预定水平的话，对该患者施用至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂。
在实践本文中公开的任何主题方法时，在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小(包括非小细胞肺肿瘤)、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应(pathologic complete response)。在一些实施方案中，与用该生长因子抑制剂但没有该PARP抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)的改善。在一些实施方案中，该临床受益率改善为至少约60％。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺(4-iodo-3-nitrobenzamide)或其代谢产物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure BDA0000081046380000021
式(IIa)
其中或是：(1)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为含硫取代基，且R1、R2、R3、R4、和R5中的其余取代基独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，碘，溴，氟，氯，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢；或是(2)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个不为含硫取代基且所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少一个始终为碘，且其中所述碘始终位于为硝基、亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团任一的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终位于为亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基、羟氨基、或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。
在一些实施方案中，该生长因子选自下组：表皮生长因子(EGF)，神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子I(IGF1)，肝细胞生长因子(HGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，肝瘤衍生生长因子(HDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，和血小板衍生生长因子(PDGF)。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。
在一些实施方案中，该肺癌为转移性肺癌。在一些实施方案中，该肺癌处于I期、II期、或III期。在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。在一些实施方案中，该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺，其通过口服、或作为胃肠外注射或输注、或通过吸入来施用。在一些实施方案中，该方法进一步包括对该患者施用下组中的一种或多种：环糊精，表面活性剂，和共溶剂。在一些实施方案中，该环糊精包括羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，和磺基丁基醚-β-环糊精(sulfobutyl ether-β-cyclodextrin)中的一种或多种。
在又一个方面，提供了至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂的药物组合物，诸如本文中描述的那些，用于制备供肺癌治疗中使用的药物。本文中描述的所述组合物和配制剂可用于制备适合供方法诸如本文中描述的方法使用及供治疗肺癌(包括本文中描述的肺癌各亚型，例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、等)用的药物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐、异构体、溶剂化物或互变异构体。在一些实施方案中，提供了包含与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂的药物组合物，其中所述PARP抑制剂为式(Ia)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体：
Figure BDA0000081046380000041
其中R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，亚硝基，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢，所述五个取代基中至少一个始终为硝基，且至少一个位于硝基邻位的取代基始终为碘，且，其中该生长因子抑制剂选自下组：AEE788，GW-974，BIBW 2992，catumaxomab，EGF疫苗，埃克替尼(icotinib)，来氟米特(leflunomide)，necitumumab，来那替尼(neratinib)，pertuzumab，PF-299804，zalutumumab，CNTF，tanezumab，dalotuzumab，AMG-479，rilotumumab，兰瑞肽(lanreotide)，OSI 906，pasireotide，PF-2341066，MetMab，XL-184，aflibercept，阿帕替尼(apatinib)，BIBF-1120，PAM-1，XL-999，brivanib，氟轻松(fluocinolone)，米哚妥林(midostaurin)，莫特塞尼(motesanib)，OTS-102，OSI-632，瓦他拉尼(vatalanib)，帕唑替尼(pazopanib)，BMS-690514，ramucirumab，ridoforolimus，tivozanib，alacizumab pegol，PD173074，PHA 665752，DMQ，SU4312，K252a，XL-647，VEGF-Trap-Eye，吡非尼酮(pirfenidone)，马赛替尼(masitinib)，和尼罗替尼(nilotinib)。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐。
在另一个方面，提供了本文中描述的所述药物组合物在制备用于治疗肺癌的药物中的用途。例如，如本文中提供的用途关于本文中描述的所述方法。
本发明还涉及一种试剂盒，其包含至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂诸如本文中描述的那些和增溶剂和包装，其中该增溶剂为环糊精、表面活性剂、共溶剂、或(1)环糊精和表面活性剂、(2)环糊精和共溶剂、(3)表面活性剂和共溶剂、或(4)环糊精、表面活性剂、和共溶剂的混合物。所述试剂盒在一些实施方案中包括本文中描述的所述药物配制剂。
本发明还更具体地涉及一种试剂盒，其包含为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、异构体的PARP抑制剂化合物、至少一种生长因子抑制剂和增溶剂和包装，其中该增溶剂为环糊精、表面活性剂、共溶剂、或(1)环糊精和表面活性剂、(2)环糊精和共溶剂、(3)表面活性剂和共溶剂、或(4)环糊精、表面活性剂、和共溶剂的混合物。
在本文中提供的所述试剂盒中，在一些实施方案中，该配制剂为口服配制剂，诸如片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，该配制剂为胃肠外配制剂，诸如在静脉内或腹膜内注射中使用的配制剂。
在另一个方面，提供了至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂(或包括至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂的组合物)诸如本文中描述的那些供肺癌(包括本文中描述的肺癌各亚型)治疗中及依照本文中描述的关于此类治疗的所述方法使用的用途。
在一些实施方案中，提供了在患者中治疗肺癌的方法，包括对该具有肺癌的患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂，其中所述PARP抑制剂为式(Ia)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体：
Figure BDA0000081046380000051
其中R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，亚硝基，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢，所述五个取代基中至少一个始终为硝基，且至少一个位于硝基邻位的取代基始终为碘，并且，该生长因子抑制剂选自下组：AEE788，GW-974，BIBW 2992，catumaxomab，EGF疫苗，埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，pertuzumab，PF-299804，zalutumumab，CNTF，tanezumab，dalotuzumab，AMG-479，rilotumumab，兰瑞肽，OSI 906，pasireotide，PF-2341066，MetMab，XL-184，aflibercept，阿帕替尼，BIBF-1120，PAM-1，XL-999，brivanib，氟轻松，米哚妥林，莫特塞尼，OTS-102，OSI-632，瓦他拉尼，帕唑替尼，BMS-690514，ramucirumab，ridoforolimus，tivozanib，alacizumab pegol，PD173074，PHA665752，DMQ，SU4312，K252a，XL-647，VEGF-Trap-Eye，吡非尼酮，马赛替尼，和尼罗替尼。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应。在一些实施方案中，其中与在没有该PARP抑制剂的情况下施用该生长因子抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR＝CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD(疾病稳定)≥6个月)的改善。在一些实施方案中，该临床受益率改善为约60％或更高。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐。在一些实施方案中，该生长因子为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如BIBW 2992、catumaxomab、XL-647、EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)、埃克替尼、来氟米特、necitumumab、来那替尼、GW-974、PF-299804、或zalutumumab。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为神经生长因子受体(NGFR)抑制剂，诸如CNTF、K252a、或tanezumab。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为胰岛素样生长因子I(IGF1)受体抑制剂，诸如dalotuzumab、AMG-479、rilotumumab、兰瑞肽、OSI 906、或pasireotide。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂，诸如PF-2341066、MetMab、PHA665752、或XL-184。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，诸如aflibercept、阿帕替尼、BIBF-1120、brivani、氟轻松、米哚妥林、莫特塞尼、OTS-102、OSI-632、瓦他拉尼、帕唑替尼、BMS-690514、ramucirumab、ridoforolimus、tivozanib、XL-647、VEGF-Trap-Eye、alacizumab pegol、SU4312、或XL-184。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，诸如BIBF-1120、brivanib、PAM-1、吡非尼酮、PD 173074、或masitib。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂，诸如BIBF-1120、来氟米特、马赛替尼、莫特塞尼、尼罗替尼、帕唑替尼、吡非尼酮、DMPQ、SU4312、或tivozanib。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂且为帕唑替尼。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。在一些实施方案中，该肺癌为转移性肺癌。在一些实施方案中，该肺癌处于I期、II期、或III期。在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。在一些实施方案中，该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用。在一些实施方案中，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺，其通过口服、或作为胃肠外注射或输注、或吸入来施用。在一些实施方案中，与该PARP抑制剂组合地施用下组中的一种或多种：环糊精，表面活性剂，和共溶剂。在一些实施方案中，该环糊精选自下组：羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，和磺基丁基醚-β-环糊精，或其组合。
在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，且所述至少一种治疗效果为非小细胞肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应。在一些实施方案中，与在没有该PARP抑制剂的情况下施用该生长因子抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR＝CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD(疾病稳定)≥6个月)的改善。在一些实施方案中，该临床受益率改善为约60％或更高。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其药用盐或其代谢产物。在一些实施方案中，该生长因子为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如BIBW 2992、catumaxomab、EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)、埃克替尼、来氟米特、necitumumab、来那替尼、或zalutumumab。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为帕唑替尼。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。在一些实施方案中，该非小细胞肺癌为转移性非小细胞肺癌。在一些实施方案中，该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。在一些实施方案中，该非小细胞肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐。在一些实施方案中，该4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐口服、或作为胃肠外注射或输注、或通过吸入来施用。
通过述及而收录
通过述及将本说明书中提到的所有出版物和专利申请收入本文，其程度与就像通过述及而明确地且个别地指明收录每篇单独的出版物或专利申请相同。
附图简述
所附权利要求中详细列出了本发明的新特征。通过参照下面的详述(其列出了利用本发明原理的例示性实施方案)和附图会获得更好的对本发明的特征和优点的理解。
图1显示了BA在HCC827细胞系中加强吉非替尼(gefitinib)(IRESSA)(EGFR抑制剂)的活性。
图2a-2c图示了BA加强生长因子抑制剂的抗增殖效果；其中图2a-b图示了BA、吉非替尼和BA与吉非替尼的组合对肺癌HCC827细胞增殖的影响；图2c报导了基于FACS的细胞周期分析，显示了BA在经吉非替尼处理的HCC827细胞中诱导死亡细胞(sub-G1)数目且降低细胞周期G1期和S期细胞数目。图2d-2f中显示了BNO的数据。
图3显示了在有和无BA下，对于吉非替尼(EGFR抑制剂)，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000081
水相细胞增殖测定法(CellTiter
Figure BDA0000081046380000082
Aqueous CellProliferation Assay)的数据；对于指定浓度的BA和单独的吉非替尼，将490nm处的吸光度对吉非替尼浓度绘图。
图4显示了在有和无BA下，对于PD 173074(FGFR抑制剂)，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000083
水相细胞增殖测定法的数据；对于指定浓度的BA和单独的PD 173074，将490nm处的吸光度对PD 173074浓度绘图。
图5显示了在有和无BA下，对于苦鬼臼毒素(picropodophyllotoxin)(PPP)(IGF1R抑制剂，一种IGF受体亚型)，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000084
水相细胞增殖测定法的数据；对于指定浓度的BA和单独的PPP，将490nm处的吸光度对PPP浓度绘图。
图6显示了在有和无BA下，对于PHA 665752(HGFR抑制剂)，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000085
水相细胞增殖测定法的数据；对于指定浓度的BA和单独的PHA 665752，将490nm处的吸光度对PHA 665752浓度绘图。
图7显示了在有和无BA下，对于DMPQ二盐酸盐(PDGFR抑制剂(PDGFR-β特异的))，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000091
水相细胞增殖测定法的数据；对于指定浓度的BA和单独的DMPQ二盐酸盐，将490nm处的吸光度对DMPQ二盐酸盐浓度绘图。
图8显示了在有和无BA下，对于SU4312(VEGFR和PDGFR的选择性抑制剂)，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000092
水相细胞增殖测定法的数据；对于指定浓度的BA和单独的SU4312，将490nm处的吸光度对SU4312浓度绘图。
图9显示了有和无BA下，对于K252a(NGFR抑制剂)，来自HCC827细胞系CellTiter
Figure BDA0000081046380000093
水相细胞增殖测定法的数据；对于指定浓度的BA和单独的K252a，将490nm处的吸光度对K252a浓度绘图。
发明详述
在一些实施方案中，本发明提供了一种在患者中治疗癌症的方法，包括对该患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、病理学完全反应、或疾病稳定。在一些实施方案中，该PARP抑制剂的治疗获得了与用生长因子抑制剂的治疗相比可比的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在一些实施方案中，该临床受益率改善为至少约60％。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为PARP-1抑制剂。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure BDA0000081046380000094
式(IIa)
其中或是：(1)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为含硫取代基，且R1、R2、R3、R4、和R5中其余取代基独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，碘，溴，氟，氯，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢；或是(2)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个不为含硫取代基且所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少一个始终为碘，且其中所述碘始终位于为硝基、亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团任一的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基，羟氨基、或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，该PARP 1抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
在一些实施方案中，该治疗包括至少11天的治疗周期，其中在该周期的第1天、第4天、第8天和第11天，该患者接受约1至约100mg/kg 4-碘-3-硝基苯甲酰胺或摩尔当量的其代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺口服、作为胃肠外注射或输注、或吸入来施用。在一些实施方案中，该治疗周期的长度为约11至约30天。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子I(IGF1)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝瘤衍生生长因子(HDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、或其组合的抑制剂。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为EGFR抑制剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括对该患者施用与超过一种生长因子抑制剂组合的PARP抑制剂。该生长因子抑制剂在施用该PARP抑制剂之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、DNA疗法、病毒疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。
在一些实施方案中，该癌症为肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、CNS肿瘤、周围CNS癌、卡斯尔曼(Castleman)氏病、宫颈癌、儿童期非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤、结肠和直肠癌、食管癌、尤因(Ewing)氏肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质肿瘤、妊娠性滋养层细胞病、毛细胞白血病、何杰金氏病、卡波西(Kaposi)氏肉瘤、肾癌、喉和咽下部癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓样(myeloid)白血病、儿童期白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓样白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成体软组织癌)、黑色素瘤皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦(Waldenstrom)氏巨球蛋白血症或病毒起源的癌症。在一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该肺癌为转移性肺癌。在一些实施方案中，该肺癌处于I、II或III期。在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该NSCLC为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。在一些实施方案中，该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。
本文中描述的一些实施方案提供了一种在患者中治疗肺癌的方法，包括对该患者施用至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、病理学完全反应、或疾病稳定。在一些实施方案中，该PARP抑制剂的治疗获得了与用生长因子抑制剂的治疗相比可比的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在一些实施方案中，该临床受益率改善为至少约60％。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为PARP-1抑制剂。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure BDA0000081046380000111
式(IIa)
其中或是：(1)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为含硫取代基，且R1、R2、R3、R4、和R5中的其余取代基独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，碘，溴，氟，氯，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢；或是(2)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个不为含硫取代基且所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少一个始终为碘，且其中所述碘始终位于为硝基、亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团任一的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基、羟氨基、或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，该PARP 1抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
本文中描述的一些实施方案提供了一种在患者中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括对该患者施用至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为非小细胞肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、病理学完全反应、或疾病稳定。在一些实施方案中，该PARP抑制剂的治疗获得了与用生长因子抑制剂的治疗相比可比的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在一些实施方案中，该临床受益率改善为至少约60％。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为PARP-1抑制剂。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure BDA0000081046380000121
式(IIa)
其中或是：(1)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为含硫取代基，且其余取代基R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，碘，溴，氟，氯，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述五个R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少两个始终为氢；或是(2)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个不为含硫取代基且所述五个取代基R1、R2、R3、R4、和R5中至少一个始终为碘，且其中所述碘始终邻近为硝基、亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团任一的R1、R2、R3、R4、和R5基团。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终邻近为亚硝基，羟氨基、或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团。在一些实施方案中，该PARP1抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
在一些实施方案中，该治疗包括至少11天的治疗周期，其中在该周期的第1天、第4天、第8天和第11天，该患者接受约1至约100mg/kg 4-碘-3-硝基苯甲酰胺或摩尔当量的其代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺通过口服、作为胃肠外注射或输注、或吸入来施用。在一些实施方案中，该治疗周期的长度为约11至约30天。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子I(IGF1)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝瘤衍生生长因子(HDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、或其组合的抑制剂。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为EGFR抑制剂。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为如本文中描述的表皮生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子I(IGF1)、肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝瘤衍生生长因子(HDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、或血小板衍生生长因子(PDGF)的抑制剂。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为EGFR抑制剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括对该患者施用与超过一种生长因子抑制剂组合的PARP抑制剂。该生长因子抑制剂在施用该PARP抑制剂之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、DNA疗法、病毒疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为表皮生长因子(EGF)的抑制剂。例示性EGF抑制剂包括但不限于：BIBW 2992(也称作：BIBW2992，TOVOK；Boehringer Ingelheim)，MDX-447(Medarex)，catumaxomab(也称作：Removal，triomab-1；Trion Pharma)，cetuximab(也称作：抗EGFR单克隆抗体225，C225，ERBITUX，IMC-C225；Bristol-Myers  Squibb Co.)，EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)，埃罗替尼(erlotinib)(也称作：CP 358774，NSC 718781，OSI 774，R1415，RG1415，TARCEVA；Chugai Pharmaceutical，Genentech Inc.)，吉非替尼(也称作：IRESSA，ZD-1839，IRESSAT，M-387783，M-537194，M-523595；AstraZeneca plc)，埃克替尼(也称作：BPI-1096，BPI-2009H；Zhejiang Beta Pharma)，拉帕替尼(lapatinib)(也称作：572016，GW2016，GW572016，GW572016F，TYCERB，TYKERB，TYVERB；GlaxoSmithKline)，拉帕替尼+帕唑替尼(也称作：TYKERB+ARMALA；GlaxoSmithKline)，XL-647，matuzumab(也称作EMD-7200)，来氟米特(也称作：ARAVA，HWA 486，SU 101；sanofi-aventis)，necitumumab(也称作：IMC 11F8，IMC-11F8；ImClone Systems)，来那替尼(也称作：HKI-272；Pfizer，Inc.)，nimotuzumab(也称作：抗EGFR单抗hR3，BIOMAB EGFR，h-R3，hR3，OSAG101，TheraCIM，TheraCIM hR3，THERALOC，VECTHIX；Biocon Biopharmaceuticals)，panitumumab(也称作：ABX-EGF，E7.6.3，rHuMAb-EGFr，VECTIBIX；Amgen/Takeda)，pertuzumab(也称作：2C4抗体(Genentech)，Omnitarg，R-1273，R1273，RG-1273，RG1273，rhuMAb 2C4)，Polyphenon  E软膏(也称作：sinecatechins，VEREGEN；EpitomePharmaceuticals)，曲妥单抗(trastuzumab)(也称作：抗HER-2单抗，Genentech，抗HER-2单抗，Roche，HER-2单抗，Genentech，HER-2单抗，Roche，HERCEPTIN，R-597，R597，RG-597，RG597，rhuMAb HER2，Ro-45-2317)，曲妥单抗-DM1(也称作：HERCEPTIN+DM1，Pro-132365，R-3502，R3502，RG-3502，RG3502，T-DM1，曲妥单抗-Mcc-DM1；Hoffmann-La Roche)，凡德他尼(vandetanib)(也称作：AZD6474，ZACTIMA，ZD6474，AstraZenecaplc)，培利替尼(pelitinib)(也称作：EKB-569)和zalutumumab(也称作：HUMAX-EGFR；Genmab)。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为神经生长因子(NGF)的抑制剂。例示性NGF抑制剂包括但不限于：CNTF(也称作：NTC-201E，NTC-501；Neurotech)，K25a (LC Labs)，和tanezumab(也称作：PF 4383119，PF-04383119，PF-4383119，RI 624，RN 624，RN624)。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为胰岛素样生长因子I(IGF1)的抑制剂。例示性IGF抑制剂包括但不限于：dalotuzumab(也称作：F-50035，MK-0646，h7C10，A2CHM；Pierre Fabre SA)，苦鬼臼毒素(也称作：苦鬼臼脂素(Picropodophyllin)，PPP，PPT，(5R，5aS，8aR，9R)-5，8，8a，9-四氢-9-羟基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-呋喃并[3′，4′：6，7]萘并[2，3-d]-1，3-二氧杂环戊烯-6(5aH)-酮((5R，5aS，8aR，9R)-5，8，8a，9-Tetrahydro-9-hydroxy-5-(3，4，5-trimethoxyphenyl)-furo[3′，4′：6，7]naphtho[2，3-d]-1，3-dio xol-6(5aH)-one)；TocrisBioscience)，figitumumab(也称作：CP 751871，CP-751，871；Pfizer，Inc.)，兰瑞肽(也称作：dermopeptin，促生长素抑制素(somatuline)，BIM-23014C，BN-52030，ipstyl，ITM-014，DC13-116，血管肽素(Angiopeptin)；Ipsen，Inc.)，OSI 906(OSI Pharmaceuticals)，AMG-479，和pasireotide(也称作：SOM 230，SOM230C(Novartis，Inc.)。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为肝细胞生长因子(HGF)的抑制剂。例示性HGF抑制剂包括但不限于：PF-2341066(也称作：PF-02341066；Pfizer，Inc.)，MetMab (Genentech)，PHA 665752(Torcris Bioscience)，和XL-184(也称作：BMS-907351；Exelixis Inc/Bristol-Myers Squibb Co.)。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为血管内皮生长因子(VEGF)的抑制剂。例示性VEGF抑制剂包括但不限于：aflibercept(也称作：AVE 0005，AVE 005，AVE0005；Bayer Healthcare/Sanofi-Aventis)，阿帕替尼(也称作：YN-968D1，YN968D1；Advenchen，Inc.)，阿西替尼(axitinib)(也称作：AG-13736，AG-013736，Agouron/Pfizer)，贝伐单抗(bevacizumab)(也称作：AVASTIN，R 435，R435，RG435；Genentech)，BIBF-1120(也称作：Vargatef，Boehringer Ingelheim)，brivanib(也称作：BMS-582664，BMS-540215，IDDBCP180722；Bristol-Myers Squibb Co)，semaxinib(也称作SU5416)，XL-999(Exelixis)，西地尼布(cediranib)(也称作：RECENTIN，AZD-2171；AstraZeneca plc)，氟轻松(也称作：MEDIDUR；ILUVIEN；Alimera SciencesInc.)，拉帕替尼，拉帕替尼+帕唑替尼(也称作：TYKERB+ARMALA，GlaxoSmithKline)，linifanib(也称作：ABT-869，HT-1080，RG-3635，RG3635；Hoffmann-La Roche)，米哚妥林(也称作：4-N苯甲酰基十字孢碱，4-N-苯甲酰基十字孢碱，苯甲酰基十字孢碱，CGP 41251，N-苯甲酰基-十字孢碱，PKC412，PKC412A；Novartis)，莫特塞尼(也称作：AMG-706；Amgen，Inc.)，OTS-102(OncoTherapy Science，Inc.)，AE-941(也称作：Neovastat；Aeterna Laboratories)，帕唑替尼(也称作：GW-786034，VOTRIENT，ARMALA，786034，GW-786034B；GlaxoSmithKline)，alacizumab pegol，XL-647，BMS-690514，哌加他尼(pegaptanib)(也称作：Macuverse(Macugen)，EYE-001(OcuPhor)，(OSI；Eyetech/IOMED)NX-1838)，ramucirumab(也称作：IMC-2C6，IMC-1121，IMC-1121B；ImClone Systems Inc.)，ranibizumab(也称作：Y0317，LUCENTIS，RG-3645；Genentech，Inc.，Novartis，Inc)，ridoforolimus(也称作：AP-23573，AP-573，Ariad573；deforolimus，MK-8669；Ariad/Merck & Co)，索拉非尼(sorafenib)(也称作：BAY-43-9006；IDDBCP150446，NEXAVAR，BAY-54-9085，Bayer AG，Onyx Pharmaceuticals，Inc.)，舒尼替尼(sunitinib)(也称作：sutene，PHA-290940AD，SU-010398，SU-011248，SU-11248J，SU-12662，SUTENT，SU-11248；SUGEN Inc./PfizerInc.，Pharmacia Corp.)，tivozanib(也称作：KRN-951，AV-951，AVEOPharmaceuticals Inc)，凡德他尼(也称作：AZD6474，ZACTIMA，ZD6474；AstraZeneca plc)，VEGF-Trap-Eye(Bayer)，SU4312(Tocris Bioscience)和XL-184(也称作：BMS-907351，Bristol-Myers Squibb Co/Exelixus，Inc.)。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为肝瘤衍生生长因子(HDGF)的抑制剂。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为成纤维细胞生长因子(FGF)的抑制剂。例示性FGF抑制剂包括但不限于：BIBF-1120(也称作：Vargatef，Boehringer Ingelheim)，PAM-1，brivanib(也称作：BMS-582664，BMS-540215，IDDBCP180722；Bristol-Myers Squibb Co)，XL-999(Exelixis)，吡非尼酮(也称作：AMR-69，Deskar，S-7701，PIRESPA；Marnac Inc.)，PD 173074(也称作：STEMOLECULE；Tocris Bioscience)，和马赛替尼(也称作AB-1010；AB Science)。在一些实施方案中，该FGF抑制剂为对FGFR1或FGFR3中一种或两种有选择性的抑制剂，例如PD 173074。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为血小板衍生生长因子(PDGF)的抑制剂。例示性PDGF抑制剂包括但不限于：阿西替尼(也称作：AG-13736，AG-013736，Agouron/Pfizer)，XL-999(Exelixis)，BIBF-1120(BoehringerIngelheim)，达沙替尼(dasatinib)(也称作：BMS-354825，SPRYCEL，SPRYCELL，Src/ABL，Bristol-Myers Squibb)，来氟米特(也称作：A-77-1726前药，Airohua，Arava，HWA-486，特立氟胺(teriflunomide)前药；sanofi-aventis)，linifanib(也称作：ABT-869，HT-1080，RG-3635，RG3635；Abbott)，马赛替尼(也称作：AB-1010，AB1010，AB Science)，莫特塞尼(也称作：AMG-706；Amgen，Inc.)，尼罗替尼(也称作：AMN-107，TASIGNA；Novartis AG)，帕唑替尼(也称作：786034，ARMALA，GW-2286，GW-786034；GlaxoSmithKline)，吡非尼酮(也称作：AMR-69，Deskar，S-7701，PIRESPA；Marnac Inc.)，索拉非尼(也称作：Bay 43-9006，BAY 54-9085，Bay-43-9006，NEXAVAR，Onyx Pharmaceuticals)，舒尼替尼(也称作：PNU 290940，PNU-290940，SU 011248，SU 11248，SU 11428，SUTENT；Pfizer，Inc.)，DMPQ(例如DMPQ二盐酸盐；Torcris Bioscience)，SU4312，和tivozanib(也称作：AV-951，KRN-951，KRN951；AVEO，Inc.)。在一些实施方案中，该PDGF抑制剂为BIBF-1120、来氟米特、马赛替尼、莫特塞尼、尼罗替尼、帕唑替尼、吡非尼酮、DMPQ、SU4312、或tivozanib。在一些实施方案中，该PDGF抑制剂为对人血管β型血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶(β型PDGFR酪氨酸激酶)选择性的抑制剂，例如DMPQ。在一些实施方案中，该PDGFR抑制剂也是对VEGFR具有选择性的(例如SU4312)。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为培利替尼、GW-974、tozasertib、MDX-447、拮抗剂D、ICRF、AE-941、OSI-632、NSTPBP-01250、PAM-1、XL-999、muparfostat、kahalalide F、瓦他拉尼、角鲨胺(squalamine)、BMS-690514、PF-299804、AMG-479、elisidepsin、danusertib、rilotumumab、linifanib、XL-647、MetMAb、cixutumumab、ARQ-197、alacizumab pegol、OSI-906、pertuzumab、芬维A胺(fenretinide)、西地尼布、阿西替尼、BIBW-2992、ramucirumab、凡德他尼、PF-2341066、tivozanib、BIBF-1120、XL-184、BPI-2009-H、MK-0646、莫特塞尼、figitumumab、necitumumab、来那替尼、帕唑替尼、nimotuzumab、吉非替尼、索拉非尼、曲妥单抗、CIMAB、达沙替尼、cetuximab、panitumumab、舒尼替尼、埃罗替尼、或拉帕替尼。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为培利替尼、GW-974、tozasertib、MDX-447、拮抗剂D、ICRF、OSI-632、NSTPBP-01250、PAM-1、XL-999、muparfostat、kahalalide F、瓦他拉尼、角鲨胺、BMS-690514、PF-299804、AMG-479、elisidepsin、danusertib、rilotumumab、XL-647、MetMAb、ARQ-197、alacizumab pegol、OSI-906、pertuzumab、BIBW-2992、ramucirumab、凡德他尼、PF-2341066、tivozanib、BIBF-1120、XL-184、BPI-2009-H、MK-0646、莫特塞尼、figitumumab、necitumumab、来那替尼、帕唑替尼、或CIMAB。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为培利替尼、GW-974、MDX-447、ICRF、OSI-632、PAM-1、XL-999、瓦他拉尼、BMS-690514、PF-299804、AMG-479、rilotumumab、XL-647、MetMAb、cixutumumab、alacizumab pegol、OSI-906、pertuzumab、BIBW-2992、ramucirumab、凡德他尼、PF-2341066、tivozanib、BIBF-1120、XL-184、BPI-2009-H、MK-0646、莫特塞尼、necitumumab、来那替尼、帕唑替尼、或CIMAB。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为帕唑替尼。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788、CP-751871、BIBW2992、catumaxomab、cetuximab、EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)、埃罗替尼、吉非替尼、埃克替尼、拉帕替尼、拉帕替尼+帕唑替尼、来氟米特、necitumumab、来那替尼、nimotuzumab、panitumumab、pertuzumab、Polyphenon E、曲妥单抗、凡德他尼、BMS-690514、zalutumumab、CNTF、tanezumab、dalotuzumab、AMG-479、figitumumab、rilotumumab、兰瑞肽、OSI 906、pasireotide、PF-2341066、MetMab、XL-184、aflibercept、阿帕替尼、贝伐单抗、BIBF-1120 brivanib、西地尼布、氟轻松、linifanib、米哚妥林、莫特塞尼、帕唑替尼、哌加他尼、alacizumab pegol、XL-999、XL-647、ramucirumab、ranibizumab、ridoforolimus、索拉非尼、tivozanib、瓦他拉尼、VEGF-Trap-Eye、吡非尼酮、马赛替尼、阿西替尼、达沙替尼、linifanib、尼罗替尼PD 173074、苦鬼臼毒素(PPP)、PHA 665752、DMPQ、SU4312、K252a、或舒尼替尼。在一些实施方案中，该生长因子为AEE788、CP-751871、BIBW2992、XL-999、XL-647、catumaxomab、cetuximab、EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)；埃罗替尼、埃克替尼、拉帕替尼、拉帕替尼+帕唑替尼、来氟米特、necitumumab、来那替尼、nimotuzumab、panitumumab、pertuzumab、Polyphenon E、曲妥单抗、凡德他尼、zalutumumab、CNTF、tanezumab、dalotuzumab、AMG-479、figitumumab、rilotumumab、兰瑞肽、OSI 906、pasireotide、PF-2341066、MetMab、alacizumab pegol、XL-184、aflibercept、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐单抗、BIBF-1120 brivanib、西地尼布、氟轻松、linifanib、米哚妥林、莫特塞尼、帕唑替尼、哌加他尼、ramucirumab、ranibizumab、ridoforolimus、索拉非尼、tivozanib、VEGF-Trap-Eye、吡非尼酮、马赛替尼、达沙替尼、linifanib、尼罗替尼、PD173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、K252a、或舒尼替尼。在一些实施方案中，该生长因子为AEE788、BIBW 2992、catumaxomab、EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)、埃克替尼、来氟米特、XL-999、necitumumab、来那替尼、pertuzumab、zalutumumab、CNTF、tanezumab、dalotuzumab、AMG-479、rilotumumab、兰瑞肽、OSI 906、pasireotide、PF-2341066、alacizumab pegol、XL-184、MetMab、XL-647、aflibercept、阿帕替尼、BIBF-1120 brivanib、氟轻松、米哚妥林、莫特塞尼、帕唑替尼、ramucirumab、ridoforolimus、tivozanib、瓦他拉尼、VEGF-Trap-Eye、吡非尼酮、马赛替尼、PD 173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、K252a、或尼罗替尼。
在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788、AVASTIN/贝伐单抗、阿西替尼、CP-751871、LUCENTIS/ranibizumab、NEXAVAR/索拉非尼、帕唑替尼、SUTENT/舒尼替尼、ZD6474、卡拉替尼(canertinib)、ERBITUX/cetuximab、TARCEVA/埃罗替尼、IRESSA/吉非替尼、或拉帕替尼。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788、AVASTIN//贝伐单抗、阿西替尼、CP-751871、LUCENTIS/ranibizumab、NEXAVAR/索拉非尼、帕唑替尼、SUTENT/舒尼替尼、或ZD6474。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788或帕唑替尼。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PD173074、苦鬼臼毒素(PPP)、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788、AVASTIN//贝伐单抗、阿西替尼、CP-751871、LUCENTIS/ranibizumab、NEXAVAR/索拉非尼、帕唑替尼、SUTENT/舒尼替尼、ZD6474、PD 173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为AEE788、帕唑替尼、PD173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为吉非替尼、PD 173074、苦鬼臼毒素(PPP)、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PD173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PD 173074、苦鬼臼毒素(PPP)、DMPQ、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PD 173074、DMPQ、或K252a。在一些实施方案中该生长因子抑制剂为PD 173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中该生长因子抑制剂为PD 173074或DMPQ。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为吉非替尼(IRESSA)。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为埃罗替尼(TARCEVA)。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PD 173074。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为苦鬼臼毒素(PPT)。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PHA 665752。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为DMPQ。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为SU4312。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为K252a。在一些实施方案中该生长因子抑制剂为PD 173074、PHA 665752、DMPQ、SU4312、或K252a。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂不为AG1024、BMS536924、BMS554417、卡拉替尼、EKB-569、Erbitux/cetuximab、Erbitux/IMC-C2225、埃罗替尼、IGF1抗体、IRESSA/吉非替尼、拉帕替尼、mAb 806、matuzuman、MDX-446、nimutozumab、NVP-ADW742、NVP-AEW541、panitumumab、苦鬼臼脂素(PPP)、PKI-166、AVASTIN/贝伐单抗、LUCENTIS/ranibizumab、NEXAVAR/索拉非尼、ZD6474、伊马替尼(imatinib)、曲妥单抗、TheraCIM hR3、2C4、AE-941、linifanib、西地尼布、哌加他尼、达沙替尼、semaxinib(SU5416)或EMD 72000中的一种或多种。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂不为WO 07/11962、WO 08/30883、WO 08/30891、WO 08/89272、WO/147418、US 2007/0292883、US 2008/026062、WO 09/064738、WO 09/073869、WO09/064444、或WO 09/0331117中披露的生长因子抑制剂中的一种或多种。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂不为WO 07/11962、WO 08/30883、WO08/30891、WO 08/89272、WO/147418、US 2007/0292883、或US 2008/026062中披露的生长因子抑制剂中的一种或多种。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂不为WO 09/064738、WO 09/073869、WO 09/064444、或WO 09/0331117中披露的该生长因子抑制剂中的一种或多种。在这些实施方案中的一些中，该生长因子抑制剂(或本文中描述的一种或多种所述生长因子抑制剂的组合)如上文描述的且该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐。在这些实施方案中的一些中，该生长因子抑制剂(或本文中描述的一种或多种所述生长因子抑制剂的组合)如上文描述的且该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺(或其代谢产物)或其可药用盐、异构体、溶剂化物或互变异构体。
在其它实施方案中，该生长因子抑制剂为HGS-TR2J、HGS-ETR2、mapatumumab、edrecolomab、gemtuzumab、alemtuzumab、或利妥昔单抗(rituximab)。
在一些实施方案中，该NSCLC为转移性癌症。在一些实施方案中，该NSCLC为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。在一些实施方案中，该NSCLC为同源重组DNA修复有缺陷的。
在一些实施方案中，该治疗包括至少11天的治疗周期，其中在该周期的第1天、第4天、第8天和第11天，该患者接受约10至约100mg/kg 4-碘-3-硝基苯甲酰胺或摩尔当量的其代谢产物。在一些实施方案中，该治疗包括至少11天的治疗周期，其中在该周期的第4天、第8天和第11天，该患者接受约1至约50mg/kg 4-碘-3-硝基苯甲酰胺或摩尔当量的其代谢产物。在一些实施方案中，该治疗包括至少11天的治疗周期，其中在该周期的第1天、第4天、第8天和第11天，该患者接受约1、2、3、4、5、6、8、或10、12、14、16、18、或20mg/kg 4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
本文中描述的一些实施方案提供了一种在患者中治疗肺癌的方法，包括在21天治疗周期期间，在该周期的第1天、第4天、第8天和第11天，对该患者施用约10至约100mg/kg 4-碘-3-硝基苯甲酰胺或摩尔当量的其代谢产物。在一些实施方案中，该4-碘-3-硝基苯甲酰胺通过口服或作为静脉内输注来施用。
一些实施方案提供了一种在患者中治疗肺癌(包括但不限于非小细胞肺癌)的方法，包括：(a)对来自该患者的样品测试PARP表达；并(b)如果该PARP表达超过预定水平的话，对该患者施用至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、病理学完全反应、或疾病稳定。在一些实施方案中，与在没有该PARP抑制剂的情况下的治疗相比获得了临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)的改善。在一些实施方案中，该临床受益率改善为至少约30％、40％、50％、或60％。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为PARP-1抑制剂。在其它实施方案中，该PARP抑制剂为苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
在一些实施方案中，该肺癌为转移性肺癌。在一些实施方案中，该肺癌处于I、II或III期。在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该NSCLC为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。在一些实施方案中，该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。在一些实施方案中，该肺癌为肿瘤，诸如类癌瘤(典型的或非典型的)、癌肉瘤、肺母细胞瘤、或巨形或梭形细胞癌。
在一些实施方案中，该PARP抑制剂和/或该生长因子抑制剂可能够以多种物理形式存在-例如游离碱、盐(尤其是可药用盐)、水合物、同质异像体/多形体(polymorph)、溶剂化物、代谢产物、等。除非本文另有规定，使用某化学名称意图涵盖该指定化学品的所有物理形式。例如，在没有别的规定下，述及4-碘-3-硝基苯甲酰胺时，意图一般性涵盖游离碱以及所有其可药用盐、同质异像体/多形体、水合物、和代谢产物。在意图将公开内容或权利要求限于特定物理形式的化合物时，这根据出现该化合物述及的段落或权利要求的上下文会是清楚的。在一些实施方案中，该PARP抑制剂和/或生长因子抑制剂(鉴于具体抑制剂和施用方法适宜时)作为其可药用盐、溶剂化物、异构体或互变异构体存在。在一些实施方案中，该PARP抑制剂和/或生长因子抑制剂可作为其可药用盐存在。
术语“有效量”或“药学有效量”指某药剂足以提供期望的生物学、治疗、和/或预防结果的量。该结果可以是疾病的体征、症状、或原因的减少和/或减轻，或者生物学系统的任何其它期望改变，包括例如改善的生命质量。例如，用于治疗用途的“有效量”为如本文中公开的硝基苯甲酰胺化合物本身、或包含本文中公开的该硝基苯甲酰胺化合物的组合物提供临床显著的疾病减轻所需要的量。任何个别病例中适宜的有效量可由本领域普通技术人员使用常规实验来确定。
“药学可接受的”或“药理学可接受的”意味着某材料不是生物学或其它方面不想要的，即该材料可施用于个体而不会引起显著的不想要的生物学效应或以有害方式与包含它的组合物的任何成分相互作用。
如本文中使用的，术语“治疗”及其语法同义词包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指所治疗的病症的根除或改善。例如，在癌症患者中，治疗益处包括所治疗的癌症的根除或改善。还有，治疗益处以一种或多种与该根本病症有关的生理症状的根除或改善来实现，使得在该患者中观察到改善，而不管该患者是否可能仍受所述病症折磨的实情。对于预防益处，可对有风险形成癌症的患者或对报告此类状况的一种或多种生理学症状的患者实施本发明的方法或施用本发明的组合物，即使可能尚未做出该状况的诊断。
生长因子抑制剂
术语生长因子指能够刺激细胞生长、增殖和细胞分化的天然存在蛋白质。生长因子对于调节各种细胞过程是重要的。生长因子通常作为细胞间的信号传导分子起作用。例子有与其靶细胞表面上的特定受体结合的细胞因子和激素。它们常常促进细胞分化和成熟，这在生长因子间有所不同。例如，骨形态发生蛋白刺激骨细胞分化，而成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子刺激血管分化(血管发生)。
各种生长因子蛋白趋于作为结构上和进化上相关的蛋白质的较大家族的成员存在。有多种生长因子家族，包括但不限于骨形态发生蛋白(BMP)、表皮生长因子(EGF)、红细胞生成素(EPO)、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、生长分化因子-9(GDF9)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、myostatin、神经生长因子(NGF)和其它神经营养蛋白、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板生成素(TPO)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)和血管内皮生长因子(VEGF)。
在一些实施方案中，该生长因子选自下组：表皮生长因子(EGF)，神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子I(IGF1)，肝细胞生长因子(HGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，肝瘤衍生生长因子(HDGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，和血小板衍生生长因子(PDGF)。在一些实施方案中，该生长因子选自下组：表皮生长因子(EGF)，神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子I(IGF1)，肝细胞生长因子(HGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，和血小板衍生生长因子(PDGF)。在一些实施方案中，该生长因子选自下组：成纤维细胞生长因子(FGF(例如PD 173074))和血小板衍生生长因子(PDGF(例如DMPQ))。本文中提供了这些生长因子的例示性抑制剂。
例示性生长因子抑制剂包括但不限于例如AEE788、AVASTIN/贝伐单抗、阿西替尼、CP-751871、LUCENTIS/ranibizumab、NEXAVAR/索拉非尼、帕唑替尼、SUTENT/舒尼替尼、ZD6474、卡拉替尼、ERBITUX/cetuximab、TARCEVA/埃罗替尼、IRESSA/吉非替尼、拉帕替尼和本文中描述的其它抑制剂。
生长因子越来越多地用于治疗血液学和肿瘤学疾病和心血管疾病，包括但不限于嗜中性粒细胞减少症、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病、再生障碍性贫血、骨髓移植、血管发生(用于心血管疾病)。
表皮生长因子受体(EGFR)
在一些实施方案中，本发明的所述方法可包括对有癌症(特别是肺癌)的患者施用与本文中公开的靶向生长因子受体的抑制剂组合的有效量的PARP抑制剂。一个例子是该表皮生长因子受体(EGFR)。例示性EGFR抑制剂包括例如GW-974，BIBW 2992(也称作：BIBW2992，TOVOK；BoehringerIngelheim)，matuzumab(也称作EMD-7200)，MDX-447(Medarex)，catumaxomab(也称作：Removab，triomab-1；Trion Pharma)，cetuximab(也称作：抗EGFR单克隆抗体225，C 225，ERBITUX，IMC-C225；Bristol-MyersSquibb Co.)；EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)；埃罗替尼(也称作：CP 358774，NSC 718781，OSI 774，R1415，RG1415，TARCEVA；ChugaiPharmaceutical，Genentech Inc.)，吉非替尼(也称作：IRESSA，ZD-1839，IRESSAt，M-387783，M-537194，M-523595；AstraZeneca plc)，埃克替尼(也称作：BPI-1096，BPI-2009H；Zhejiang Beta Pharma)，拉帕替尼(也称作：572016，GW2016，GW572016，GW572016F，TYCERB，TYKERB，TYVERB；GlaxoSmithKline)，拉帕替尼+帕唑替尼(也称作：TYKERB+ARMALA；GlaxoSmithKline)，来氟米特(也称作：ARAVA，HWA 486，SU101；sanofi-aventis)，necitumumab(也称作：IMC 11F8，IMC-11F8；ImCloneSystems)，来那替尼(也称作：HKI-272；Pfizer，Inc.)，nimotuzumab(也称作：抗EGFR单抗hR3，BIOMAB EGFR，h-R3，hR3，OSAG101，TheraCIM，TheraCIM hR3，THERALOC，VECTHIX；Biocon Biopharmaceuticals)，panitumumab(也称作：ABX-EGF，E7.6.3，rHuMAb-EGFr，VECTIBIX，panitumimab；Amgen/Takeda)，pertuzumab(也称作：2C4抗体(Genentech)，Omnitarg，R-1273，R1273，RG-1273，RG1273，rhuMAb 2C4)，PolyphenonE软膏(也称作：sinecatechins，VEREGEN；Epitome Pharmaceuticals)，曲妥单抗(也称作：抗HER-2单抗，Genentech，抗HER-2单抗，Roche，HER-2单抗，Genentech，HER-2单抗，Roche，HERCEPTIN，R-597，R597，RG-597，RG597，rhuMAb HER2，Ro-45-2317)，曲妥单抗-DM1(也称作：HERCEPTIN+DM1，Pro-132365，R-3502，R3502，RG-3502，RG3502，T-DM1，曲妥单抗-Mcc-DM1；Hoffmann-La Roche)，凡德他尼(也称作：AZD6474，ZACTIMA，ZD6474，AstraZeneca plc)，培利替尼(也称作EKB-569)，PF-299804，XL-647(Exelixis)，和zalutumumab(也称作：HUMAX-EGFR；Genmab)。
在一些实施方案中，该EGF抑制剂为BIBW 2992，catumaxomab，EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)，埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，PF-299804，zalutumumab。在一些实施方案中，该EGF抑制剂为BIBW 2992，catumaxomab，cetuximab；MDX-447，EGF疫苗(CIMAB/Micromet/Biocon/Bioven)，埃罗替尼，埃克替尼，拉帕替尼，拉帕替尼+帕唑替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，nimotuzumab，panitumumab，pertuzumab，Polyphenon E，曲妥单抗，PF-299804，凡德他尼或zalutumumab。
EGFR在某些类型的人类癌症的细胞中过表达，包括但不限于肺癌和乳腺癌。高度增殖中的侵入性乳腺癌细胞常常表达异常高水平的EGFR，而且已知这控制细胞分裂和迁移二者。特异性EGFR酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼)的可获得性和FDA批准进一步增强了对EGFR的关注。抑制EGFR是一种重要的抗癌疗法。EGFR抑制剂的例子包括但不限于cetuximab，其是一种嵌合单克隆抗体，通过静脉内注射给予，用于治疗癌症，包括但不限于转移性结肠直肠癌和头颈癌。panitumimab是EGFR抑制剂的另一个例子。它是一种针对EGFR的人源化单克隆抗体。panitumimab已显示在有晚期结肠癌的患者中单独使用时是有益的且好于支持性疗法，而且得到FDA批准用于此用途。
表皮生长因子受体(EGFR；ErbB-1；人类中的HER1)是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子家族(EGF家族)的成员的细胞表面受体。表皮生长因子受体是ErbB受体家族的成员，ErbB受体家族是四种密切相关受体酪氨酸激酶的亚家族：EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。影响EGFR表达或活性的突变能导致癌症。表皮生长因子受体(EGFR)在对细胞增殖、分化、和存活的控制中发挥至关重要的作用。已在广泛的癌症中发现EGFR途径信号传导的异常，包括但不限于肺癌、乳腺癌、和结肠癌。EGFR的抑制剂诸如吉非替尼被用于治疗这些癌症，特别是具有EGFR基因内的突变的非小细胞肺癌。
酪氨酸激酶抑制剂是有希望用于治疗和预防人类癌症的药剂。针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂是美国和其它国家要批准用于在化疗失败后治疗晚期非小细胞肺癌的第一种分子靶向药剂。一些患者的特征(诸如从不吸烟、女性、来自东亚、腺癌组织学、和细支气管肺泡亚型)与更多地受益于用EGFR抑制剂的治疗有关。
肺癌是西方世界癌症相关死亡的首要原因，而且死亡率在亚洲快速升高中；2002年全世界有120万例癌症死亡源于肺癌。肺癌主要有两大类：非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌。超过50％的NSCLC患者在局部疗法之外是化疗的系统治疗的候选者，所述化疗或是用于晚期疾病或是作为辅助或新辅助疗法使用。然而，化疗在NSCLC中具有不大的活性，而且在过去几年中，数种对癌细胞靶更加特异性的药物已显示出在NSCLC中的活性。有两种分子靶向药剂被批准用于治疗晚期NSCLC：吉非替尼(IRESSA，AstraZeneca，Wilmington，DE)和埃罗替尼(TARCEVA，OSI Pharmaceuticals Inc，Melville，NY)。这两种药剂都是属于喹唑啉胺类且通过与ATP竞争ATP结合位点来抑制表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶活性的小分子(GiuseppeGiaccone；Jose Antonio Rodriguez，Nat Clin Pract Oncol.2005；2(11)：554-561)。在EGFR的这两种较为选择性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)之外，具有更广谱活性的其它TKI和针对该受体胞外域的单克隆抗体也正在晚期NSCLC中进行测试。更广谱的TKI有拉帕替尼和卡拉替尼(它们对ErbB受体家族的多种成员具有活性)，及ZD6474和AEE788(它们在EGFR之外还抑制血管内皮因子受体)。在化疗失败之后，吉非替尼和埃罗替尼能够在有NSCLC肿瘤的大约10％的高加索人患者和25-30％的日本人患者(吉非替尼)中诱导主要客观反应(objective response)。对EGFR单克隆抗体cetuximab(ERBITUX，ImCloneSystems/Bristol-Myers Squibb)的响应率在相同背景中表现相似。
最近，研究鉴定出靶向EGFR激酶域，与对抑制剂的响应有关的基因突变。大多数EGFR突变预报与野生型受体相比更多地受益于治疗，而且与涉及更好的结果的临床特征有关；然而，一些EGFR突变赋予耐药性。使用诸如直接测序等技术分析通常自肺癌患者可得的材料来确定EGFR突变状态在技术上可能有挑战性。在这点上，高EGFR拷贝数和通过免疫组织化学检测出的EGFR蛋白也可用于选择那些会受益于治疗的患者。
吉非替尼(原始代码为ZD1839)是一种用于治疗某些类型的癌症的药物。以与埃罗替尼(作为TARCEVA来销售)相似的方式起作用，吉非替尼选择性靶向恶性细胞中的突变型蛋白质。它由AstraZeneca和Teva以商品名IRESSA来销售。ZD1839(吉非替尼或IRESSA)是一种口服活性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，其阻断上皮细胞中的信号转导途径。对吉非替尼敏感性非小细胞肺癌的研究已显示EGFR酪氨酸激酶域中的一处突变对激活抗凋亡途径负有责任(Pao W等Proc Natl Acad Sci U S A 2004；101：13306-11；Sordella R等Science 2004；305：1163-7)。这些突变趋于赋予升高的对酪氨酸激酶抑制剂诸如吉非替尼和埃罗替尼的敏感性。在非小细胞肺癌组织学的各类型中，腺癌是最常包含这些突变的类型。这些突变在亚洲人、女性、和非吸烟者(他们也趋于更常具有腺癌)中更常见。吉非替尼通过结合EGFR酪氨酸激酶的三磷酸腺苷(ATP)结合位点来抑制该酶。如此，EGFR酪氨酸激酶激活Ras信号转导级联的功能被抑制，而且恶性细胞被抑制。吉非替尼当前只指明用于在先前接受过化疗的患者中治疗局部晚期的或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。虽然吉非替尼有待证明对其它癌症有效，但是它必然有潜力用于治疗其它涉及EGFR过表达的癌症。
已证明大约85％对用吉非替尼或埃罗替尼的治疗显示放射照相响应的NSCLC患者具有EGFR基因中的体细胞突变(Paez JG et al.Science 2004；304：1497-500；Lynch TJ等N Engl J Med 2004；350：2129-39；Pao W等Proc Natl Acad Sci U S A 2004；101：13306-11；Mitsudomi T等J Clin Oncol2005；23：2513-20；Han SW，J Clin Oncol 2005；23：2493-501)。迄今发现的这些突变位于编码激酶域的前四个外显子(即外显子18-21)中，而且包括小交叠删除、插入、和错义突变。最常见的突变(占迄今记载的突变的大约85％)包括外显子19中的删除和外显子21中的L858R错义突变(HanSW等J Clin Oncol 2005；23：2493-501；Kosaka T等Cancer Res 2004；64：8919-23；Shigematsu H等J Natl Cancer Inst 2005；97：339-46；Huang SF等Clin Cancer Res 2004；10：8195-203)。这两种突变型EGFR蛋白的自磷酸化在吉非替尼的浓度比抑制野生型EGFR所必需的浓度低10至100倍时被抑制(Paez JG等Science 2004；304：1497-500；Tracy S.et al.，Cancer Res2004；64：7241-4)。另外，有突变型但无野生型EGFR的NSCLC细胞在吉非替尼处理后经历凋亡(Paez JG等Science 2004；304：1497-500；Tracy S.et al.，Cancer Res 2004；64：7241-4)。
有报告说EGFR过表达在40％-80％的NSCLC病例中发生(Salomon DS等Crit Rev Oncol Hematol 1995；19：183-232)，而且有EGFR基因的体细胞突变的患者对用EGFR TKI的治疗具有比有野生型EGFR的患者显著更高的响应率(von Eyben FE.Crit Rev Clin Lab Sci 2006；43：291-323)。另外，在那些实现部分响应的患者中，有EGFR突变的患者显示朝向与无EGFR突变的患者相比更长的响应持续时间的趋势。通过荧光原位杂交检测出的EGFR基因扩增也能用于为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗法选择患者(Cappuzzo F，Hirsch FR，Rossi E et al.J Natl Cancer Inst 2005；97：643-655；Hirsch FR等JClin Oncol 2005；23：6838-6845)。在其它患者亚组中也看到了更高的对EGFRTKI的响应率，诸如那些由亚洲背景的女性、从不吸烟者、和有腺癌的患者。这可能是这些临床特征与认为在外显子19和21上发生的EGFR突变(通常是氨基酸删除或替代)之间的关联的结果(von Eyben FE.Crit Rev Clin Lab Sci2006；43：291-323；Lynch TJ，Bell DW，Sordella R等N Engl J Med 2004；350：2129-2139)。
TARCEVA(埃罗替尼)是由OSI Pharmaceuticals、Genentech和Roche开发的一种口服抗癌药物。它是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂类药剂的成员，而且当前指明用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。TARCEVA在2004年得到美国FDA批准用于治疗NSCLC，而且获得了作为在肺癌患者中显示出存活益处的第一种EGFR抑制剂的特征。接着，欧洲在2005年批准用于在先化疗失败的患者中治疗NSCLC。
基于胰腺癌中成功的III期试验，TARCEVA现在已在美国和欧洲都获得批准用于在未进行化疗的患者中与吉西他滨组合治疗晚期胰腺癌。作为十年来第一种新的胰腺癌疗法，这代表了这种难以治疗的疾病的一项重大发展。
EGFR过表达常见于多种实体瘤，包括但不限于结肠直肠癌和肺癌以及头颈癌。它与增多的转移、缩短的存活和较差的预后有关。EGFR保护恶性肿瘤细胞免于化疗和放疗的腺病毒效应，使得这些治疗效力降低。TARCEVA通过抑制EGFR基因的蛋白质产物，受体酪氨酸激酶活性来运转。通过干扰涉及细胞增殖的细胞信号传导途径，抑制EGFR相关酪氨酸激酶代表了一种治疗实体瘤的新办法。TARCEVA是数种靶向EGFR的癌症药物之一。
肺癌有两类：NSCLC和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC最常见，占所有肺癌的80％左右。它是一种攻击性疾病，其总体5年存活率低于10％。对这种难处理的癌症形式迫切需要新的治疗形式。在一系列III期临床试验中探索TARCEVA作为NSCLC的治疗，其中单独地或与其它抗癌药组合地使用它。这些试验延续II期研究中有希望的结果，其显示TARCEVA作为单一疗法在有化疗不应性NSCLC的患者中使用时清楚的存活优势。在57名可评估患者中，51％实现疾病稳定且40％存活至少12个月。随后在初次登记试验证实了存活益处，即一项III期随机化、双盲研究，其中在731名在先化疗失败的NSCLC患者中比较TARCEVA与安慰剂。在用TARCEVA治疗的患者中，中值存活有42％的改善且一年存活有45％的改善。在所有次要终点中也看到了统计学显著改善，包括距症状恶化的时间、无进展存活和响应率。TARCEVA一般表现得到较好耐受。在初次登记试验的TARCEVA分支中只有皮疹和腹泻以与安慰剂相比更高的频率发生，这项发现与其它试验一致。所述皮疹是用EGFR抑制剂的治疗的一种常见副作用，而且在TARCEVA NSCLC初次登记试验中影响75％的患者。已提出皮疹可充当潜在药物活性的生物标志物。
因为多种实体瘤过表达EGFR，所以TARCEVA在NSCLC以外的癌症的治疗中也具有治疗潜力。与肺癌相似，胰腺癌被证明有名地难治疗，而且具有尤其差的预后。450名患者胰腺癌试验的结果显示在与吉西他滨组合施用时，
Figure BDA0000081046380000291
改善存活(主要终点)。组合疗法在有局部晚期的或转移的胰腺癌的患者中产生统计学显著的与单独的吉西他滨相比23.5％的总体存活改善。组合治疗分支中的中值和一年存活分别为6.4个月和25.6％，比较而言，接受吉西他滨加安慰剂的分支分别为5.9个月和19.7％。组合治疗分支中的无进展存活也统计学显著更长。胰腺癌中的结果重要地显示了TARCEVA具有超出NSCLC(其第一种适应证)的功效。TARCEVA在标准化疗失败的患者中已产生抗肿瘤活性的客观证据的其它适应证包括卵巢癌以及头颈癌。
血管内皮生长因子受体(VEGFR)
在一些实施方案中，本发明的所述方法可包括对有癌症的患者施用与靶向生长因子受体例如该血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂组合的有效量的PARP抑制剂。例如，例示性VEGF抑制剂包括但不限于：aflibercept(也称作：AVE 0005，AVE 005，AVE0005；Bayer Healthcare/Sanofi-Aventis)，XL-999，阿帕替尼(也称作：YN-968D1，YN968D1；Advenchen，Inc.)，阿西替尼(也称作：AG-13736，AG-013736，Agouron/Pfizer)，瓦他拉尼，贝伐单抗(也称作：AVASTIN，R 435，R435，RG435；Genentech)，BIBF-1120(也称作：Vargatef，Boehringer Ingelheim)，brivanib(也称作：BMS-582664，BMS-540215，IDDBCP180722；Bristol-Myers Squibb Co)，西地尼布(也称作：RECENTIN，AZD-2171；AstraZeneca plc)，semaxinib(也称作SU5416，Phamacia)，氟轻松(也称作：MEDIDUR；ILUVIEN；Alimera Sciences Inc.)，拉帕替尼，拉帕替尼+帕唑替尼(也称作：TYKERB+ARMALAGlaxoSmithKline)，linifanib(也称作：ABT-869，HT-1080，RG-3635，RG3635；Hoffmann-La Roche)，米哚妥林(也称作：4-N苯甲酰基十字孢碱，4-N-苯甲酰基十字孢碱，苯甲酰基十字孢碱，CGP 41251，N-苯甲酰基-十字孢碱，PKC412，PKC412A；Novartis)，莫特塞尼(也称作：AMG-706；Amgen，Inc.)，OTS-102(OncoTherapy Science，Inc.)，OSI-632(OSI PharmaceuticalsInc)，AE-941(也称作：Neovastat；Aeterna Laboratories)，帕唑替尼(也称作：GW-786034，VOTRIENT，ARMALA，786034，GW-786034B；GlaxoSmithKline)，BMS-690514，哌加他尼(也称作：Macuverse(Macugen)，EYE-001(OcuPhor)，(O SI；Eyetech/IOMED)NX-1838)，ramucirumab(也称作：IMC-2C6，IMC-1121，IMC-1121B；ImClone Systems Inc.)，ranibizumab(也称作：Y0317，LUCENTIS，RG-3645；Genentech，Inc.，Novartis，Inc)，ridoforolimus(也称作：AP-23573，AP-573，Ariad573；deforolimus，MK-8669；Ariad/Merck & Co)，索拉非尼(也称作：BAY-43-9006；IDDBCP150446，NEXAVAR，BAY-54-9085，Bayer AG，Onyx Pharmaceuticals，Inc.)，舒尼替尼(也称作：sutene，PHA-290940AD，SU-010398，SU-011248，SU-11248J，SU-12662，SUTENT，SU-11248；SUGEN Inc./Pfizer Inc.，Pharmacia Corp.)，tivozanib(也称作：KRN-951，AV-951，AVEO Pharmaceuticals Inc)，凡德他尼(也称作：AZD6474，ZACTIMA，ZD6474；AstraZeneca plc)，XL-647，VEGF-Trap-Eye(Bayer)，alacizumab pegol，SU4312，和XL-184(也称作：BMS-907351，Bristol-Myers Squibb Co/Exelixus，Inc.)。
在一些实施方案中，该VEGF抑制剂为aflibercept，阿帕替尼，BIBF-1120，brivani，氟轻松，米哚妥林，莫特塞尼，OTS-102，OSI-632，AE-941，瓦他拉尼，帕唑替尼，BMS-690514，ramucirumab，ridoforolimus，tivozanib，XL-647，XL-999，VEGF-Trap-Eye，alacizumab pegol，SU4312，或XL-184。在一些实施方案中，该VEGF抑制剂为aflibercept，瓦他拉尼，阿帕替尼，阿西替尼，贝伐单抗，BIBF-1120，brivanib，西地尼布，氟轻松，拉帕替尼，拉帕替尼+帕唑替尼，linifanib，米哚妥林，莫特塞尼，semaxinib，OTS-102，OSI-632，AE-941，帕唑替尼，BMS-690514，哌加他尼，ramucirumab，ranibizumab，ridoforolimus，索拉非尼，舒尼替尼，tivozanib，凡德他尼，VEGF-Trap-Eye(Bayer)，XL-647，XL-999，alacizumab pegol，SU4312、或XL-184。在一些实施方案中，该抑制剂为阿西替尼，贝伐单抗，拉帕替尼，帕唑替尼，ranibizumab，索拉非尼，SU4312，或舒尼替尼。在一些实施方案中，该抑制剂是对VEGF和PDGF选择性的(例如SU4312)。
VEGF受体是血管内皮生长因子(VEGF)的受体。血管内皮生长因子(VEGF)是一种重要的信号传导蛋白，其涉及脉管发生(vasculogenesis)(胚胎循环系统的形成)和血管发生(angiogenesis)(自已有脉管系统生长血管)二者。顾名思义，VEGF活性主要限于血管内皮的细胞，尽管它确实对有限数目的其它细胞类型具有影响(例如刺激单核细胞/巨噬细胞迁移)。在体外，已显示VEGF刺激内皮细胞有丝分裂和细胞迁移。VEGF还增强微血管通透性且有时被称作血管通透性因子。
已将VEGF与乳腺癌中的较差预后联系起来。众多研究显示那些过表达VEGF的肿瘤中缩短的总体存活和无疾病存活。VEGF的过表达可能是转移过程的一个早期步骤，一个涉及“血管发生”开关的步骤。VEGF在类风湿性关节炎中也响应TNF-α而被释放，提高内皮通透性和肿胀且也刺激血管发生(毛细管的形成)。一旦释放，VEGF可引发数种应答。它可引起细胞存活、移动、或进一步分化。因此，VEGF是癌症治疗的一种潜在靶物。第一种抗VEGF药物，一种称作贝伐单抗的单克隆抗体在2004年得到批准。大约10-15％的患者受益于贝伐单抗疗法，尽管尚未知道贝伐单抗功效的生物标志物。
抗VEGF疗法在某些癌症的治疗中及在老年性黄斑变性中是重要的。它们可涉及单克隆抗体诸如贝伐单抗(AVASTIN)、抗体衍生物诸如ranibizumab(LUCENTIS)、或抑制由VEGF刺激的酪氨酸激酶的口服可利用小分子，例如舒尼替尼(SUTENT)、索拉非尼(NEXAVAR)、阿西替尼、和帕唑替尼。
贝伐单抗(一种靶向VEGF的单克隆抗体，被批准用于治疗结肠直肠癌)在一项临床试验中与化疗组合用于有非鳞状组织学且没有脑转移或出血的选定NSCLC患者时延长了存活(Sandler A，Gray R，Perry MC等N Engl J Med2006；355：2542-2550)。数种小分子VEGFR TKI在NSCLC中具有活性，而且其它试验正在进行中(Sandler A，Gray R，Perry MC等N Engl J Med 2006；355：2542-2550)。这些抗血管发生剂也在小细胞肺癌中进行研究。
胰岛素样生长因子受体
在一些实施方案中，本发明的所述方法可包括对有癌症的患者施用与靶向生长因子受体例如胰岛素样生长因子受体(IGFIR)的抑制剂组合的有效量的PARP抑制剂。例示性IGF抑制剂包括但不限于：dalotuzumab(也称作：F-50035，MK-0646，h7C10，A2CHM；Pierre Fabre SA)，AMG-479，苦鬼臼毒素(PPP)，figitumumab(也称作：CP 751871，CP-751，871；Pfizer，Inc.)，rilotumumab，兰瑞肽(也称作：dermopeptin，促生长素抑制素，BIM-23014C，BN-52030，ipstyl，ITM-014，DC13-116，血管肽素；Ipsen，Inc.)，OSI 906(OSI Pharmaceuticals)，和pasireotide(也称作：SOM 230，SOM230C；Novartis，Inc.)。在一些实施方案中，IGF抑制剂可为：dalotuzumab，AMG-479，rilotumumab，兰瑞肽，OSI 906，或pasireotide。
对I型胰岛素样生长因子受体(IGFIR)的活化在多种细胞类型中促进增殖并抑制凋亡。表达组成性有活性的IGFIR或IGF-I的转基因小鼠形成乳房肿瘤，而且已在原发性乳腺癌中检测出升高水平的IGFIR(Yanochko等BreastCancer Research 2006)。还已显示胰岛素样生长因子I受体(IGFIR)和HER2在乳腺癌中展示重要的信号传导相互作用。这些受体之一的特异性抑制剂可交叉抑制另一受体的活性。靶向这两种受体给出对它们下游的胞外信号调节的激酶1/2和AKT信号传导途径的最大抑制。因此，此类药物组合在临床上可能是有用的且甚至在单一药物没有活性的肿瘤中可能是有益的，如HER2/IGFIR抑制剂组合在HER2不过表达的MCF7细胞中的效果所例示的(Chakraborty AK等，Cancer Res.2008 Mar 1；68(5)：1538-45)。IGF1R抑制剂的一个例子是CP-751871。CP-751871是一种人单克隆抗体，其选择性结合IGF1R，阻止IGF1结合该受体和后续受体自磷酸化。对IGF1R自磷酸化的抑制可导致表达IGF1R的肿瘤细胞上的受体表达降低、IGF的抗凋亡效应降低、和肿瘤生长受到抑制。IGF1R是一种在大多数肿瘤细胞上表达且涉及有丝分裂、血管发生、和肿瘤细胞存活的受体酪氨酸激酶。
神经生长因子受体(NGFR)
在一些实施方案中，本发明的所述方法可包括对有癌症的患者施用与靶向生长因子受体例如神经生长因子受体(NGFR)的抑制剂组合的有效量PARP抑制剂。例示性NGF抑制剂包括但不限于：CNTF(也称作：NTC-201E，NTC-501；Neurotech)，K252a(也称作：(9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，11，12-六氢-10-羟基-10-(甲氧羰基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛四烯-1-酮((9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，11，12-hexahydro-10-hydroxy-10-(methoxycarbonyl)-9-methyl-9，12-epoxy-1H-diindolo[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]pyrrolo[3，4-i][1，6]benzodiazocin-1-one)；LC Labs)和tanezumab(也称作：PF 4383119，PF-04383119，PF-4383119，RI 624，RN 624，RN624)。在一些实施方案中，该NGF抑制剂为K252a。
神经生长因子(NGF)是一种分泌型小蛋白质，其诱导特定靶神经元(神经细胞)的分化和存活。NGF对于交感和感觉神经元的存活和维持是至关重要的。NGF自靶细胞释放，结合并活化其高亲和力受体(TrkA)，并内化入响应性神经元。NGF及其受体在有肝硬化和/或肝细胞癌麻烦的患者的肝中异常表达。研究显示可在乳腺癌中靶向神经生长因子(NGF)，即原型神经营养蛋白来抑制肿瘤细胞增殖、存活、和转移(Eric Adriaenssens等Cancer Research68，346-351，January 15，2008)。
NGF对神经内分泌起源的腺瘤具有抗增殖和分化效果。自小细胞肺癌(SCLC)，一种很具攻击性的神经内分泌肿瘤衍生的细胞系表达NGF受体。使NCI-N-592和GLC8 SCLC细胞系长期暴露于NGF在体外和在体内都抑制它们的增殖速率，阻止它们在软琼脂中不依赖贴壁的克隆生长，削弱它们的体外侵入能力，及消除它们在裸鼠中的肿瘤发生潜力(Cristina Missale等PNASApril 28，1998 vol.95 no.9 5366-5371)。SCLC细胞系对烟碱的增殖应答也受体外NGF处理显著削弱。另外，NGF处理在SCLC细胞系激活NGF的表达和分泌。NGF如此将SCLC细胞系恢复成非侵入性、非肿瘤发生性表型，其不响应烟碱但生成NGF。
肝细胞生长因子受体(HGFR)
在一些实施方案中，本发明的所述方法可包含对有癌症的患者施用与靶向生长因子受体例如肝细胞生长因子受体(HGFR)的抑制剂组合的有效量的PARP抑制剂。例示性HGF抑制剂包括但不限于：PF-2341066(也称作：PF-02341066；Pfizer，Inc.)，MetMab，PHA 665752(Norcris Bioscience)，和XL-184(也称作：BMS-907351；Exelixis Inc/Bristol-Myers Squibb Co.)。在一些实施方案中，该生长因子抑制剂为PHA 665752。
肝细胞生长因子受体(HGFR)，也称作c-Met，受HGF活化且刺激肝细胞和其它细胞类型增殖。突变型HGF受体与肿瘤发生和转移有关，使得HGF受体成为癌症药物的一种潜在治疗靶。细胞运动性、细胞形状、粘附、对凋亡的抗性、和不依赖贴壁的生长的变化都有助于c-Met在癌症中的作用。已在大多数结肠直肠癌找到了过表达或活化的肝细胞生长因子受体(由MET原癌基因编码)(RasolaA等Oncogene.2007 Feb 15；26(7)：1078-87)。
肝瘤衍生生长因子(HDGF)
在一些实施方案中，本发明的所述方法可包括对有癌症的患者施用与靶向生长因子受体例如肝瘤衍生生长因子受体(hepatoma-derived growth factor，HDGFR)的抑制剂组合的有效量的PARP抑制剂。
肝瘤衍生生长因子(HDGF)是一种自人类分化良好的肝细胞癌(HCC)细胞系HuH-7的条件化培养基纯化的肝素结合蛋白，该细胞系能在无血清的化学限定培养基中自主增殖(Nakamura等，1989，1994)。肝瘤衍生生长因子在数种癌细胞中高度表达(Nakamura等，1994，2002；Mori等，2004；Lepourcelet等，2005)。此生长因子在多种胎儿器官中也比在成体组织中更加高度表达(Oliver和Al-Awqati，1998；Everett等，2000；Enomoto等，2002)。在胎儿中，HDGF在肝、心、肾、肺、和肠中丰富表达。如此，HDGF是在癌细胞中丰富表达的、在发育过程中受调节的基因之一。
PARP抑制剂：
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肺癌(包括肺癌的所有亚型)的方法，其通过对需要治疗的受试者施用与生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂来进行。在其它实施方案中，本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，其通过对需要治疗的受试者施用与至少一种本文中描述的生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂来进行。
并非意图限于任何特定作用机制，认为本文中描述的所述化合物因对聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的调控而具有抗癌特性。此作用机制涉及PARP抑制剂结合PARP并降低其活性的能力。PARP催化β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转变成烟酰胺和聚-ADP-核糖(PAR)。已将聚(ADP-核糖)和PARP二者与调节转录、细胞增殖、基因组稳定性、和癌发生联系起来(BouchardV.J.et al.Experimental Hematology，Volume 31，Number 6，June 2003，pp.446-454(9)；Herceg Z.；Wang Z.-Q.Mutation Research/Fundamental andMolecular Mechanisms of Mutagenesis，Volume 477，Number 1，2 June 2001，pp.97-110(14))。聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)是DNA单链断裂修复(SSB)中的一种关键分子(de Murcia J et al.1997，Proc Natl Acad Sci USA 94：7303-7307；Schreiber V，Dantzer F，Ame JC，de Murcia G(2006)Nat Rev MolCell Biol 7：517-528；Wang ZQ等(1997)Genes Dev 11：2347-2358)。通过抑制PARP1功能来敲除SSB修复诱导DNA双链断裂(DSB)，其能在有缺陷型同源性指导DSB修复的癌细胞中触发综合致死作用(synthetic lethality)(Bryant HE等(2005)Nature 434：913-917；Farmer H等(2005)Nature 434：917-921)。
BRCA1和BRCA2作为同源重组机制(HR)的整合成分来起作用(NarodSA，Foulkes WD(2004)Nat Rev Cancer 4：665-676；Gudmundsdottir K，Ashworth A(2006)Oncogene 25：5864-5874)。
BRCA1或BRCA2有缺陷的细胞具有通过基因转变通过同源重组(HR)机制进行的双链断裂(DSB)修复中的缺陷(Farmer H等(2005)Nature 434：917-921；Narod SA，Foulkes WD(2004)Nat Rev Cancer 4：665-676；Gudmundsdottir K，Ashworth A(2006)Oncogene 25：5864-5874；Helleday T等(2008)Nat Rev Cancer 8：193-204)。乳腺癌易感性蛋白质BRCA1或BRCA2任一中的缺陷诱导显著的对抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的细胞敏感性，导致细胞周期阻滞和凋亡。已报告BRCA1和BRCA2在通过同源重组(HR)进行的双链断裂修复中的至关重要作用是此敏感性的根本原因，而且RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、NBS1、ATR、ATM、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA、或FANCC的缺陷诱导此类敏感性(McCabe N等Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination andsensitivity to poly(ADP-ribose)polymerase inhibition，Cancer research 2006，vol.66，8109-8115)。已建议PARP1抑制可能是BRCA1/2或其它HR途径成分有缺陷的癌症的一种特异性疗法(Helleday T等(2008)Nat Rev Cancer 8：193-204)。三重阴性肿瘤占所有乳腺癌的15％且常常包含经由同源重组(HR)进行的DNA双链断裂修复中的缺陷，诸如BRCA1功能障碍(Rottenberg S等Proc Natl Acad Sci U S A.2008 Nov 4；105(44)：17079-84)。
抑制PARP分子的活性包括降低这些分子的活性。术语“抑制”及其语法变型诸如“抑制性的”并非意图要求完全降低PARP活性。在一些实施方案中，此类降低为该分子在抑制效果缺失下，例如在抑制剂，诸如本发明的硝基苯甲酰胺化合物缺失下的活性的至少约50％、至少约75％、至少约90％、或至少约95％。在一些实施方案中，抑制指活性可观察的或可测量的降低。在治疗的一些情况中，该抑制足以在所治疗的状况中产生治疗和/或预防益处。短语“不抑制”及其语法变型不要求完全没有对活性的影响。例如，它指在抑制剂诸如本发明的硝基苯甲酰胺化合物存在下PARP活性降低不到约20％、不到约10％、和优选不到约5％的情况。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是DNA修复中必要的一种酶，如此在化疗耐受性中发挥潜在作用。认为潜在靶向PARP抑制细胞增殖和/或中断DNA修复，由此增强癌细胞中NDA损伤剂介导的、紫杉烷介导的、抗代谢产物介导的、拓扑异构酶抑制剂介导的、生长因子受体抑制剂介导的(例如EGFR抑制剂介导的、FGFR抑制剂介导的、VEGFR抑制剂介导的、HGFR抑制剂介导的、PDFGR抑制剂介导的、HDGFR抑制剂介导的、或IGF1R抑制剂介导的)、和/或铂复合物介导的DNA复制和/或修复。PARP抑制剂还可能对针对BRCA1和BRCA2功能受损的癌症或那些有其它DNA修复途径缺陷的患者高度有活性。
PARP抑制剂在独立用于治疗多种疾病诸如心肌缺血、中风、头部创伤、和神经变性性疾病及作为辅助疗法与其它药剂包括化疗剂、放射、寡核苷酸、或抗体一起用于癌症治疗时具有潜在治疗益处。不限制本发明实施方案的范围，应当理解多种PARP抑制剂是本领域已知的且都在本发明实施方案的范围内。本文中公开了PARP抑制剂的一些例子，但是它们绝非限制本说明书的范围。
PARP抑制剂的一项重大优势已设计成苯甲酰胺的类似物，其竞争性结合PARP催化位点中的天然底物NAD。PARP抑制剂包括但不限于苯甲酰胺(benzamide)、环状苯甲酰胺、喹诺酮(quinolone)和异喹诺酮(isoquinolone)和苯并吡喃酮(benzopyrone)(US 5,464,871，US 5,670,518，US 6,004,978，US6,169,104，US 5,922,775，US 6,017,958，US 5,736,576，和US 5,484,951，都完整收入本文)。PARP抑制剂包括多种环状苯甲酰胺类似物(即内酰胺)，它们是NAD位点处的有力抑制剂。其它PARP抑制剂包括但不限于苯并咪唑(benzimidazole)和吲哚(indole)(EP 841924，EP 1127052，US 6,100,283，US6,310,082，US 2002/156050，US 2005/054631，WO 05/012305，WO 99/11628，和US 2002/028815)。PARP的多种低分子量抑制剂已被用于阐明聚ADP-核糖基化在DNA修复中的功能性作用。在用烷基化剂处理的细胞中，抑制PARP导致DNA链断裂和细胞杀伤显著增多(Durkacz等，1980，Nature 283：593-596；及Berger，N.A.，1985，Radiation Research，101：4-14)。随后，已显示此类抑制剂通过遏制对潜在致死损伤的修复而增强辐射反应的影响(Ben-Hur等，1984，British Journal of Cancer，49(Suppl.VI)：34-42；及Schlicker等，1999，Int.J.Radiat.Biol.75：91-100)。已报告PARP抑制剂在反射致敏的低氧肿瘤细胞中是有效的(美国专利No.5,032,617，5,215,738和5,041,653)。另外，PARP敲除(PARP-/-)动物响应烷基化剂和γ-照射而展现基因组不稳定性(Wang等，1995，Genes Dev.，9：509-520；及Menissier de Murcia等，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：7303-7307)。
如PARP抑制剂研究显示的，氧自由基DNA损伤(其导致DNA中的链断裂，随后被PARP识别)是促成此类疾病状态一个主要因素(Cosi等，1994，J.Neurosci.Res.，39：38-46；及Said等，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93：4688-4692)。还已证明对哺乳动物细胞的有效逆转录病毒感染受对PARP活性的抑制阻断。显示了在多种不同细胞类型中发生了此类对重组逆转录病毒载体感染的抑制(Gaken等，1996，J.Virology，70(6)：3992-4000)。已开发PARP的抑制剂来用于抗病毒疗法和癌症治疗(WO 91/18591)。此外，推测PARP抑制延迟人成纤维细胞中衰老特征的出现(Rattan和Clark，1994，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)：665-672)。这可能涉及PARP在控制端粒功能中发挥的作用(d′Adda di Fagagna等，1999，Nature Gen.，23(1)：76-80)。
PARP抑制剂可拥有下述结构特征：1)酰胺或内酰胺官能度(functionality)；2)此酰胺或内酰胺官能度的NH质子可保留，供有效键合用；3)与芳香环连接的酰胺基团或与芳香环稠合的内酰胺基团；4)芳香平面中酰胺的最佳顺式构型；和5)将单芳基羧酰胺约束在杂多环内酰胺中(Costantino等，2001，J Med Chem.，44：3786-3794)。Virag等，2002，Pharmacol Rev.，54：375-429，2002汇总了多种PARP抑制剂。PARP抑制剂的一些例子包括但不限于异喹啉酮(isoquinolinone)和二氢异喹啉酮(dihydrolisoquinolinone)(例如US 6,664,269，和WO 99/11624)、烟酰胺、3-氨基苯甲酰胺、单芳基酰胺和二、三、或四环状内酰胺、菲啶酮(phenanthridinone)(Perkins等，2001，Cancer Res.，61：4175-4183)、3，4-二氢-5-甲基-异喹啉-1(2H)-酮和苯并噁唑-4-羧酰胺(Griffin等，1995，Anticancer Drug Des，10：507-514；Griffin等，1998，J Med Chem，41：5247-5256；及Griffin等，1996，Pharm Sci，2：43-48)、二氢异喹啉-1(2H)-酮、1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、噻吩并[3，4-c]吡啶-4(5H)-酮和噻吩并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮、1，5-二羟基异喹啉、和2-甲基-喹唑啉-4[3H]-酮(Yoshida等，1991，J Antibiot(Tokyo)44：111-112；Watson等，1998，Bioorg Med Chem.，6：721-734；及White等，2000，J Med Chem.，43：4084-4097)、1，8-萘二酰亚胺衍生物和(5H)菲啶-6-酮(Banasik等，1992，J Biol Chem，267：1569-1575；Watson等，1998，Bioorg Med Chem.，6：721-734；Soriano等，2001，Nat Med.，7：108-113；Li等，2001，Bioorg Med Chem Lett.，11：1687-1690；及Jagtap等，2002，Crit Care Med.，30：1071-1082)、四环状内酰胺、1，11b-二氢-[2H]苯并吡喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-酮、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)(Zhang等，2000，Biochem Biophys Res Commun.，278：590-598；及Mazzon等，2001，Eur J Pharmacol，415：85-94)。PARP抑制剂的其它例子包括但不限于那些详述于下述专利的：US 5,719,151，US5,756,510，US 6,015,827，US 6,100,283，US 6,156,739，US 6,310,082，US6,316,455，US 6,121,278，US 6,201,020，US 6,235,748，6,306,889，US6,346,536，US 6,380,193，US 6,387,902，US 6,395,749，US 6,426,415，US6,514,983，US 6,723,733，US 6,448,271，US 6,495,541，US 6,548,494，US6,500,823，US 6,664,269，US 6,677,333，US 6,903,098，US 6,924,284，US6,989,388，US 6,277,990，US 6,476,048，和US 6,531,464。PARP抑制剂的别的例子包括但不限于那些详述于下述专利申请出版物中的：US2004198693A1，US 2004034078A1，US 2004248879A1，US 2004249841A1，US 2006074073A1，US 2006100198A1，US 2004077667A1，US2005080096A1，US 2005171101A1，US 2005054631A1，WO 05054201A1，WO 05054209A1，WO 05054210A1，WO 05058843A1，WO 06003146A1，WO 06003147A1，WO 06003148A1，WO 06003150A1，和WO 05097750A1。
在一些实施方案中，PARP抑制剂选自下组：苯甲酰胺，喹诺酮，异喹诺酮，苯并吡喃酮，环状苯甲酰胺，苯并咪唑和吲哚，或PARP抑制剂的代谢产物。在一个实施方案中，PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺(4-iodo-3-nitrobenzamide，BA)。
4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)是一种小分子，作用于肿瘤细胞，在正常细胞中不发挥毒性效应。认为BA通过抑制PARP来实现其抗肿瘤效果。BA很亲脂且快速、广泛分布入各组织，包括脑和脑脊液(CSF)。它在体外对广泛的癌细胞有活性，包括对耐药性细胞系。本领域技术人员会认识到BA可以任何药学可接受形式，例如作为可药用盐、溶剂化物、或复合物来施用。另外，因为BA能够在溶液中互变异构，所以术语BA(或同义词4-碘-3-硝基苯甲酰胺)涵盖BA的互变异构体形式以及盐、溶剂化物或复合物。在一些实施方案中，BA可与环糊精，诸如羟丙基β环糊精组合施用。然而，本领域技术人员会认识到其它有活性的和无活性的药剂可与BA组合；而且，除非另有说明，述及BA时包括它的所有药学可接受形式。
基底细胞样乳腺癌(basal-like breast cancer)具有转移至脑的高倾向；而且已知BA能穿越血脑屏障。虽然不希望受限于任何特定理论，认为BA通过抑制PARP的功能来实现其抗肿瘤效果。在一些实施方案中，该癌症为肾上腺皮质癌、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、CNS肿瘤、周围CNS癌、卡斯尔曼氏病、宫颈癌、儿童期非何杰金氏淋巴瘤、结肠和直肠癌、食管癌、尤因氏肿瘤家族、眼癌、胆囊癌、胃肠类癌瘤、胃肠基质肿瘤、妊娠性滋养层细胞病、毛细胞白血病、何杰金氏病、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉和咽下部癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、儿童期白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓样白血病、肝癌、肺癌、肺类癌瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成体软组织癌)、黑色素瘤皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或病毒起源的癌症。在一些实施方案中，该癌症为肺癌。在一些实施方案中，该肺癌为转移性肺癌。在一些实施方案中，该肺癌处于I、II或III期。在一些实施方案中，该肺癌处于I期。在一些实施方案中，该肺癌处于II期。在一些实施方案中，该肺癌处于III期。在一些实施方案中，该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。
PARP抑制剂的剂量可随患者年龄、高度、重量、总体健康状况、等而变化。在一些实施方案中，BA的剂量在约1mg/kg至约100mg/kg，约2mg/kg至约50mg/kg，约2mg/kg，约4mg/kg，约6mg/kg，约8mg/kg，约10mg/kg，约12mg/kg，约15mg/kg，约20mg/kg，约25mg/kg，约30mg/kg，约35mg/kg，约40mg/kg，约50mg/kg，约60mg/kg，约75mg/kg，约90mg/kg，约1至约25mg/kg，约2至约70mg/kg，约4至约100mg，约4至约25mg/kg，约4至约20mg/kg，约50至约100mg/kg或约25至约75mg/kg的范围中。BA可静脉内施用，例如通过IV输注，在约10至约300分钟，约30至约180分钟，约45至约120分钟或约60分钟(即约1小时)里进行。在一些实施方案中，BA或者可口服施用。在此语境中，术语“约”具有它的正常含义，即大约。在一些实施方案中，约意指±10％或±5％。
BA(4-碘-3-硝基苯甲酰胺)的合成记载于美国专利No.5,464,871，通过述及将其完整收入本文。BA可以以10mg/mL的浓度来制备且可以以便利形式来包装，例如包装在10mL管形瓶中。
BA代谢产物：
如本文中使用的，“BA”意指4-碘-3-硝基苯甲酰胺；“BNO”意指4-碘-3-亚硝基苯甲酰胺(4-iodo-3-nitrosobenzamide)；“BNHOH”意指4-碘-3-羟氨基苯甲酰胺(4-iodo-3-hydroxyaminobenzamide)。
在本发明中有用的前体化合物为式(Ia)及其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure BDA0000081046380000401
其中R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，亚硝基，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢，所述五个取代基中至少一个始终为硝基，且至少一个位于硝基邻位的取代基始终为碘。R1、R2、R3、R4、和R5也可为卤素，诸如氯、氟、或溴取代基。在一些实施方案中，所述R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为硝基或亚硝基且至少一个位于硝基或亚硝基邻位的取代基始终为碘。在一些实施方案中，该式Ia化合物为式IA的化合物或其代谢产物或可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体。在一些实施方案中，所述R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为硝基或亚硝基且至少一个位于硝基或亚硝基邻位的取代基始终为碘。在一些实施方案中，该式Ia化合物为式IA的化合物或其可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体。
式Ia的一种优选前体化合物为：
Figure BDA0000081046380000411
4-碘-3-硝基苯甲酰胺
(BA)。
在一些实施方案中，该化合物为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体。在一些实施方案中，该化合物为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物(例如BNO)、或可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体。
在本发明中有用的一些代谢产物为该式(IIa)及其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure BDA0000081046380000412
其中或是：(1)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个始终为含硫取代基，且R1、R2、R3、R4、和R5中的其余取代基独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，碘，溴，氟，氯，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢；或是(2)R1、R2、R3、R4、和R5取代基中至少一个不为含硫取代基且所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少一个始终为碘，且其中所述碘始终位于为硝基、亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团任一的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终位于为亚硝基、羟氨基、羟基或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。在一些实施方案中，所述(2)化合物为这样的化合物，其中该碘基团始终位于为亚硝基、羟氨基、或氨基基团的R1、R2、R3、R4、和R5基团的邻位。
下述组成是优选的代谢产物化合物，每一种均由化学式来代表：
R6选自下组：氢，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基，异喹啉酮，吲哚，噻唑，
Figure BDA0000081046380000422
唑，二唑，噻吩，或苯基。
Figure BDA0000081046380000431
Figure BDA0000081046380000441
虽然不限于任一具体机制，下面提供了经硝基还原酶或谷胱甘肽缀合机制的MS292代谢的一个例子：
硝基还原酶机制
Figure BDA0000081046380000451
BA谷胱甘肽缀合和代谢：
本发明提供了上述硝基苯甲酰胺代谢产物化合物用于治疗各种癌症(包括肺癌)的用途。
已报告硝基苯甲酰胺代谢产物化合物对恶性癌细胞具有选择性细胞毒性但对非恶性癌细胞没有。参见Rice等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7703-7707(1992)，完整收入本文。在一个实施方案中，本发明方法中利用的硝基苯甲酰胺代谢产物化合物可展现比非肿瘤细胞更多的对肿瘤细胞的选择性毒性。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肺癌的方法，其通过对需要治疗的受试者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂来进行。在一些实施方案中，与用至少一种抗代谢物(例如西他滨(citabine)之一，诸如吉西他滨)和至少一种铂复合物(例如卡铂、顺铂、等)的化疗联合将依照本发明的代谢产物施用于需要此类治疗的受试者。在其它实施方案中，如此与用至少一种紫杉烷(例如帕利他赛或多西他赛)以及至少一种铂复合物(例如卡铂、顺铂、等)的化疗联合将依照本发明的代谢产物施用于需要此类治疗的患者。此类代谢产物的剂量范围可在约0.0004至约0.5mmol/kg(毫摩尔代谢产物每千克患者体重)的范围中，该剂量以摩尔计对应于约0.1至约100mg/kg BA的范围。代谢产物剂量的其它有效范围为0.0024-0.5mmol/kg和0.0048-0.25mmol/kg。此类剂量可以以每天、隔天、每周两次、每周、每两周、每月或其它合适时间表来施用。本质上，代谢产物和BA可采用相同的施用模式-例如口服、静脉注射(i.v.)、腹腔内注射(i.p.)、等。
其它PARP抑制剂
本发明还涵盖的包括式II的苯并吡喃酮化合物，其可以与生长因子抑制剂组合用于本文中描述的方法。式II的苯并吡喃酮化合物为
式II
其中R1，R2，R3，和R4独立地选自下组：H，卤素，任选取代的羟基，任选取代的胺，任选取代的低级烷基，任选取代的苯基，任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、或前药(通过述及将美国专利No.5,484,951完整收入本文)。
一些实施方案采用具有下述化学式的化合物及其可药用盐：
Figure BDA0000081046380000471
其中R1、R2、R3、或R4每一个独立地选自下组：氢，羟基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，卤代和苯基，其中所述R1、R2、R3、或R4四个取代基中至少三个始终为氢。
一些实施方案采用具有下述化学式的化合物及其可药用盐：
Figure BDA0000081046380000472
其中R1、R2、R3、或R4各自独立地选自下组：氢，羟基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，卤代和苯基，其中所述R1、R2、R3、或R4四个取代基中至少三个始终为氢。
一些实施方案采用下述化学式的化合物：
Figure BDA0000081046380000473
其中R1、R2、R3、或R4各自独立地选自下组：氢，羟基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，卤代和苯基，其中所述R1、R2、R3、或R4四个取代基中至少三个始终为氢。
一个实施方案涉及下述式II苯并吡喃酮化合物
Figure BDA0000081046380000474
在又一个实施方案中，本文所述方法中使用的化合物为
Figure BDA0000081046380000481
关于苯并吡喃酮化合物的进一步详情见美国专利5,484,951，通过述及将其完整收入本文。
有可能的是，最有力和有效的PARP抑制剂(即用于药物开发的可能候选)尚未在科学文献中得到，而是正在进行临床试验或可最终在已发表的专利和在审的专利申请的各种数据库中出现。所有此类PARP抑制剂在本发明实施方案的范围内。除了对PARP的选择性、强有力的酶抑制之外，可采用数种别的办法来抑制PARP在细胞中或在实验动物中的细胞活性。对胞内钙动员的抑制为抗御氧化剂诱导的PARP活化、NAD+消耗和细胞坏死提供保护，如在胸腺细胞中(Virag等，1999，Mol Pharmacol.，56：824-833)及在肠上皮细胞中(Karczewski等，1999，Biochem Pharmacol.，57：19-26)证明的。与钙螯合剂类似，已显示胞内锌螯合剂为抗御氧化剂介导的PARP活化和细胞坏死提供保护(Virag等，1999，Br J Pharmacol.，126：769-777)。在多种效应之外，胞内嘌呤(肌苷、次黄嘌呤)还可作为PARP抑制剂来发挥生物学作用(Virag等，2001，FASEB J.，15：99-107)。
组合疗法
在本发明的某些实施方案中，本发明的方法进一步包括通过与另一抗癌疗法(包括但不限于手术、放射疗法(例如X射线)、基因疗法、免疫疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、病毒疗法、RNA疗法、或纳米疗法)组合对受试者施用PARP抑制剂及至少一种生长因子抑制剂来治疗癌症，特别是肺癌。
在该组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗可在任何合适时间进行，只要自该治疗剂和非药物治疗的组合的共作用实现了有益效果。例如，在适宜的情况中，在自该治疗剂的施用暂时移除该非药物治疗一个显著时间段时仍实现了有益效果。该缀合物和另一药理学活性剂可同时、序贯或组合施用于患者。人们会领会，在使用本发明的组合时，本发明的化合物和另一药理学活性剂可以在同一药学可接受载体中，并因此同时施用。它们可以在分开的药学载体诸如常规口服剂量形式中，同时服用。术语“组合”还指在分开的剂量形式中提供所述化合物并序贯施用的情况。
在一些实施方案中，该剂量形式为试剂盒，例如有包装和任选的使用说明的。例如，至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂可一起(例如在一个管形瓶或药片中)、或分开(例如在多个准备好溶解的管形瓶中，有或无别的无活性剂诸如一种或多种药学可接受载体、稀释剂或赋形剂中)提供。
放射疗法
放射疗法(或放疗)指离子化辐射作为癌症治疗的一部分来控制恶性细胞的医疗用途。放疗可用于治愈或辅助癌症治疗。它被用作姑息治疗(在不可能治愈且目的是局部疾病控制或症状缓解的情况中)或用作治疗性治疗(在该疗法对存活有益且其可能是治愈性的情况中)。放疗用于治疗恶性肿瘤，而且可用作主要疗法。还通常组合放疗与手术、化疗、激素疗法或这三种的一些程度的混合。最常见的癌症类型在某些方面可以用放疗来治疗。精确的治疗意图(治愈、辅助、新辅助、治疗、或姑息)会取决于肿瘤类型、位置、和阶段/期，以及患者的一般健康。
放射疗法常用于癌性肿瘤。辐射场还可包括引流淋巴结，如果它们在临床上或在放射学上涉及肿瘤的话，或者如果认为有亚临床恶性扩散的风险的话。有必要包括肿瘤周围正常组织的边缘以容许日常设置和内部肿瘤运动的不确定性。
放射疗法通过损伤细胞的DNA来运转。损伤是由光子、电子、质子、中子、或离子射束引起的，它们直接地或间接地使构成DNA链的原子离子化。间接离子化因水的离子化而发生，形成游离的自由基，特别是羟基自由基，其然后能损伤DNA。在最常见形式的放射疗法中，大部分辐射效应是经由游离自由基。因为细胞具有用于修复DNA损伤的机制，所以在两条链上都断裂DNA证明是改变细胞特征的最重要技术。因为癌细胞一般是未分化的且干细胞样的，所以与大多数健康的已分化细胞相比它们繁殖更多，且修复亚致死损伤的能力降低。DNA损伤经由细胞分裂而累积，将损伤积累至癌细胞，引起它们死亡或更加缓慢地繁殖。质子放疗通过发送具有不同动能的质子以在肿瘤处精确停止来进行。
伽马射线也用于治疗一些类型的癌症，包括肺癌。在称作伽马刀手术的规程中，将伽马射线的多个集中射束引向生长以杀死癌性细胞。所述射束从不同角度瞄准以将辐射聚焦于生长同时使对周围组织的损害降至最低。
已知辐射敏化剂提高癌性细胞对电磁辐射的毒效应的敏感性。多种癌症治疗方案当前采用由x射线的电磁辐射来活化的辐射敏化剂。X射线活化的辐射敏化剂的例子包括但不限于下述：甲硝唑(metronidazole)，米索硝唑(misonidazole)，去甲基米索硝唑，哌莫硝唑(pimonidazole)，依他硝唑(etanidazole)，尼莫唑(nimorazole)，丝裂霉素C，RSU 1069，SR 4233，EO9，RB 6145，烟酰胺，5-溴脱氧尿苷(BUdR)，5-碘脱氧尿苷(IUdR)，溴脱氧胞苷，氟脱氧尿苷(FudR)，羟脲，顺铂，及其治疗有效类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为致敏剂的辐射活化剂。光动力辐射敏化剂的例子包括但不限于下述：血卟啉衍生物，光卟啉，苯并卟啉衍生物，NPe6，锡本卟啉SnET2，pheoborbide-α，细菌叶绿素-α，萘菁(naphthalocyanine)，酞菁，锌酞菁，及其治疗有效类似物和衍生物。
基因疗法药剂
基因疗法药剂将多个拷贝的基因插入患者的一个特定细胞集，而且能靶向癌细胞和非癌细胞二者。基因疗法的目的可以是用功能性基因替换改变的基因，刺激患者针对癌症的免疫应答，使癌细胞对化疗更加敏感，将“自杀”基因置入癌细胞，或抑制血管发生。可使用病毒、脂质体、或其它载体或运载体将基因投递至靶细胞。这可通过直接地或离体地(将受到感染的细胞导入回患者体中)将基因-载体组合物注射入患者来进行。此类组合物适合在本发明中使用。
辅助疗法
辅助疗法指在主要治疗之后给予以提高治愈机会的治疗。辅助疗法可包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、或生物疗法。
因为辅助疗法的主要目的是杀死任何可能已扩散的癌细胞，所以治疗通常是系统性的(使用经由血流来运送，到达全身并影响全身的癌细胞的物质)。例如，肺癌的辅助疗法涉及化学疗法或激素疗法，或是单独的或是组合的。
辅助化学疗法指使用药物来杀死癌细胞。例如，研究显示使用化学疗法作为早期肺癌的辅助疗法有助于预防初始癌症回复。辅助化学疗法通常是抗癌药物的组合，其已显示比单一抗癌药物更有效。
虽然不受理论束缚，辅助激素疗法对癌细胞剥夺女性激素，雌激素，例如一些乳腺癌细胞的生长所需要的。最常见的，辅助激素疗法指用药物他莫昔芬(tamoxifen)的治疗。例如，研究显示在他莫昔芬用作早期乳腺癌的辅助疗法时，它有助于预防初始癌症回复且还有助于预防在另一乳房中形成新的癌症。
卵巢是绝经前雌激素的主要来源。对于有雌激素敏感性癌症的绝经前女性，辅助激素疗法可涉及他莫昔芬来对癌细胞剥夺雌激素。用于遏制卵巢生成雌激素的药物正在研究中。或者，可实施手术来切除卵巢。
放射疗法有时用作局部辅助治疗。当放射疗法在手术治疗(例如乳房切除术)之前或之后给予时，它被认定为辅助治疗。此类治疗意图消灭已扩散至身体附近部分诸如胸壁或淋巴结的癌细胞。在乳房保全手术(breast-sparingsurgery)的情况中，放射疗法是主要疗法的一部分，而非辅助疗法。
新辅助疗法
新辅助疗法(neoadjuvant therapy)指在主要治疗之前给予的治疗。新辅助疗法的例子包括化学疗法、放射疗法、和激素疗法。在治疗乳腺癌时，新辅助疗法容许有大乳腺癌的患者经历乳房保留手术(breast-conserving surgery)。在治疗肺癌时，新辅助疗法指在主要手术治疗之前给予的治疗。新辅助疗法的例子包括化学疗法和放射疗法。
溶瘤病毒疗法
癌症的病毒疗法利用一类称作溶瘤病毒的病毒。溶瘤病毒指能够感染并溶解癌细胞，同时不损害正常细胞的病毒，使得它们在癌症疗法中潜在有用。溶瘤病毒的复制既促进肿瘤细胞破坏又在肿瘤部位产生剂量放大。它们还可作为抗癌基因的载体起作用，容许它们特异性投递至肿瘤部位。
有两种主要办法来产生肿瘤选择性：转导和非转导靶向。转导靶向涉及修饰病毒外壳蛋白的特异性，如此提高进入靶细胞同时降低进入非靶细胞。非转导靶向涉及改变病毒的基因组，使得它只能在癌细胞中复制。这可通过转录靶向(其中将对病毒复制至关重要的基因置于肿瘤特异性启动子控制下)或通过减毒(这涉及向病毒基因组导入这样的删除，该删除消除在癌细胞中不必要但在正常细胞中必要的功能)来进行。还有其它略微更加难懂的方法。
Chen等，(2001)在小鼠中对前列腺癌与放疗联合使用CV706，一种前列腺特异性腺病毒。该组合治疗导致细胞死亡的协同增多，以及病毒裂解量(自每一个细胞溶解释放的病毒颗粒数目)的显著增多。
ONYX-015已进行了与化疗联合的试验。该组合治疗给出比任一单独治疗更大的响应，但是结果并非完全结论性的。ONYX-015已显示与放疗联合的希望。
静脉内施用的病毒剂针对常规方法尤其难以治疗的转移癌可特别有效。然而，血液传播病毒能被抗体灭活及例如被库弗(Kupffer)细胞(在肝中极有活性的吞噬细胞，其负责腺病毒清除)自血流快速清除。躲避免疫系统直至肿瘤被消灭可能是溶瘤病毒疗法获得成功的最大障碍。迄今，用来规避免疫系统的技术无一是完全令人满意的。正是在与常规癌症疗法联合时，溶瘤病毒显示出最有希望，因为组合疗法协同运作且没有明显负面作用。
溶瘤病毒的特异性和灵活性意指它们具有以最低限度副作用治疗广泛癌症(包括肺癌)的潜力。溶瘤病毒具有解决选择性杀死癌细胞的问题的潜力。
纳米疗法
纳米大小的颗粒具有自分子个体或大块固体不可得的新的光学、电子学、和结构特性。在与肿瘤靶向模块诸如肿瘤特异性配体或单克隆抗体连接时，这些纳米颗粒可用于以高亲和力和精确度靶向癌症特异性受体、肿瘤抗原(生物标志物)、和肿瘤脉管系统。癌症纳米疗法的配制和制造过程披露于专利US7179484和论文le M.N.Khalid，P.Simard，D.Hoarau，A.Dragomir，J.Leroux，Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated LipidNanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors，Pharmaceutical Research，23(4)，2006，通过述及将它们都完整收入本文。
RNA疗法
RNA(包括但不限于siRNA，shRNA，微小RNA)可用于调控基因表达和治疗癌症。通过两条不同寡核苷酸序列的装配形成双链寡核苷酸，其中一条链的寡核苷酸序列与第二条链的寡核苷酸序列互补；此类双链寡核苷酸一般是自两条分开的寡核苷酸(例如siRNA)或自一个以自身折叠来形成双链结构的分子(例如shRNA或短发夹RNA)装配的。本领域已知的这些双链寡核苷酸都具有一项共同特征，即双链体的每一条链具有不同的核苷酸序列，其中只有一个核苷酸序列区(指导序列或反义序列)与靶核酸序列互补且另一条链(有义序列)包含与靶核酸序列同源的核苷酸序列。
微小RNA(miRNA)是长度为约21-23个核苷酸的单链RNA分子，其调节基因表达。miRNA由自DNA转录但不翻译成蛋白质的基因编码(非编码RNA)；它们改为自称作pri-miRNA的初级转录物加工成称作pre-miRNA的短茎-环结构并最终加工成功能性miRNA。成熟miRNA分子与一种或多种信使RNA(mRNA)分子部分互补，而且它们的主要功能是下调基因表达。
某些RNA抑制剂可用于抑制与癌症表型有关的信使RNA(“mRNA”)的表达或翻译。此类药剂适合于在本文中使用的例子包括但不限于短干扰RNA(“siRNA”)，核酶，和反义寡核苷酸。RNA抑制剂适合于在本文中使用的具体例子包括但不限于Cand5，Sirna-027，福米韦生(fomivirsen)，和angiozyme。
小分子酶抑制剂
某些小分子治疗剂能够靶向某些细胞受体诸如表皮生长因子受体(“EGFR”)或血管内皮生长因子受体(“VEGFR”)的酪氨酸激酶酶活性或下游信号转导信号。小分子治疗剂的此类靶向可导致抗癌效应。此类药剂适合于在本文中使用的例子包括但不限于伊马替尼，吉非替尼，埃罗替尼，拉帕替尼，卡拉替尼，ZD6474，索拉非尼(BAY 43-9006)，ERB-569，及其类似物和衍生物，以及本文中公开的别的生长因子抑制剂。
抗转移剂
癌细胞自初始肿瘤部位扩散至身体周围其它位置的过程称作癌症转移。某些药剂具有抗转移特性，设计成抑制癌细胞的扩散。此类药剂适合于在本文中使用的例子包括但不限于马立马司他(marimastat)，贝伐单抗，曲妥单抗，利妥昔单抗，埃罗替尼，MMI-166，GRN163L，猎人-杀手肽(hunter-killerpeptide)，金属蛋白酶(TIMP)的组织抑制剂，其类似物，衍生物和变体。
化疗剂
某些药剂可用于预防癌症的初始发生，或者用于预防复发或转移。与本发明的依氟鸟氨酸(eflornithine)-NSAID缀合物组合施用此类化疗剂能起治疗和预防癌症复发的作用二者。化疗剂适合于在本文中使用的例子包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)，雷洛昔芬(raloxifene)，替勃龙(tibolone)，二膦酸盐(bisphosphonate)，伊班膦酸盐(ibandronate)，雌激素受体调控剂，芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole)，阿那曲唑(anastrozole))，促黄体素释放素激动剂，戈舍瑞林(goserelin)，维生素A，视黄醛，视黄酸，芬维A胺(fenretinide)，9-顺式-类视黄酸，13-顺式-类视黄酸，全-反式-视黄酸，异维A酸(isotretinoin)，维A酸(tretinoid)，维生素B6，维生素B12，维生素C，维生素D，维生素E，环加氧酶抑制剂，非类固醇抗炎药(NSAID)，阿司匹林(aspirin)，布洛芬(ibuprofen)，塞来考昔(celecoxib)，多酚类，多酚E，绿茶提取物，叶酸，葡糖二酸(glucaric acid)，干扰素-α，茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anetholedithiolethione)，锌，吡哆醇(pyridoxine)，非那雄胺(finasteride)，多沙唑嗪(doxazosin)，硒，吲哚-3-甲醛(indole-3-carbinal)，α-二氟甲基鸟氨酸，类胡萝卜素类，β-胡萝卜素，番茄红素，抗氧化剂，辅酶Q10，类黄酮类，槲皮素，姜黄素，儿茶素类，没食子酸表没食子儿茶素(epigallocatechin gallate)，N-乙酰半胱氨酸，吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol)，六磷酸肌醇酯，异黄酮类，葡糖二酸(glucanic acid)，迷迭香，大豆，沙巴棕，和钙。化疗剂适合于在本发明中使用的另一个例子是癌症疫苗。这些可经由用该疫苗接种过程所靶向的癌细胞类型的整个或部分免疫患者来创建。
在一些实施方案中，用于治疗的治疗剂包括结合PARP并由此降低受试者中的PARP水平的试剂或抗体。在其它实施方案中，可调控细胞表达以影响受试者中的PARP水平和/或PARP活性。治疗性和/或预防性多核苷酸分子可使用基因转移和基因疗法技术来投递。还有其它药剂包括与PARP结合或相互作用并由此影响其功能的小分子，和与编码PARP的核酸序列结合或相互作用并由此影响PARP水平的小分子。这些药剂可单独或与本领域技术人员知道且可得的其它类型的治疗组合施用来治疗疾病。在一些实施方案中，用于治疗的PARP抑制剂可用于治疗、预防、或二者。PARP抑制剂可直接作用于PARP或调控其它细胞组分，它们然后对PARP水平具有影响。在一些实施方案中，PARP抑制剂抑制PARP的活性。
临床功效：
肺癌的分类
肺癌当前是全世界男性中最频繁诊断的主要癌症和最常见的癌症死亡原因。肺癌的主要类型是小细胞肺癌和非小细胞肺癌。这种区别是重要的，因为治疗有所不同。非小细胞肺癌(NSCLC)有时用手术来治疗，而小细胞肺癌(SCLC)通常更好地对化学疗法和方式响应(Vaporciyan，AA.等2000Cancer Medicine.B  C Decker.pp.1227-1292)，en.wikipedia.org/wiki/Lung_cancer    -cite_note-Cancer_Medicine-3#cite_note-Cancer_Medicine-3。非小细胞肺癌(NSCLC)主要由鳞状细胞癌、腺癌、和大细胞癌组成。NSCLC占所有肺癌的80％左右(Bunn PA和Thatcher N，The Oncologist 2008；13(suppl 1)：1-4)。世界卫生组织/肺癌研究国际联合会肺和胸膜肿瘤的组织学分类披露于Brambilla E.等The new World Health Organization classification of lungtumours，Eur Respir J 2001；18：1059-1068中的表1，通过述及将其完整收入本文。
肺肿瘤基于临床表现和组织学形态分成两大范畴，即小细胞癌(SCLC20-25％的病例)和非小细胞肺癌(NSCLC 70-80％的病例)。其它更罕见的肿瘤类型包括类癌(典型的或非典型的)、癌性肉瘤(carcinosarcomas)、肺母细胞瘤、巨和梭形细胞癌。NSCLC在组织学上进一步分成三种主要疾病亚型：鳞状细胞癌，腺癌和大细胞癌。
肺肿瘤主要以它们的细胞学起源来分类。各亚型的相对频率在不同地理区域中有所变化，而且因此引用的数值代表宽泛的近似值。在临床上，最重要的区分在SCLC和NSCLC之间。小细胞肿瘤一般在疾病过程早期转移，但是对化疗药物相对有响应：它们因此以与非小细胞损害不同的方式来处理。
肺癌不是一种疾病，一般代表异质的肿瘤，其由具有不同组织学和遗传亚型细胞组成。肺癌的这种肿瘤内异质性导致如下结论，即肺癌源自支气管上皮的多能干细胞样(或干细胞)成分。
SCLC很少是可手术切除的，通常在呈现时已广泛扩散且一般是更加化学敏感和放射敏感的。
NSCLC：治疗基于疾病在呈现时所处的期(其可通过例如胸部CT、PET扫描、脑部MRI来评估)。I-II期的通常切除，局部晚期(III期)的常常通过组合模态疗法(modality treatment)(例如新辅助化学疗法、切除(如果是IIIA期的话)或放射疗法)来治疗。如果检测出明显的远程转移的话，疗法常常是姑息性的且已显示化学疗法改善中值存活和生命质量。
例如参见Pass H.I.，et al.(2000).Lung Cancer：Principles and Practice.Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia(pubs)，pp.453-517；DongiovanniD.，et al.(February 1，2008).“Gefitinib(ZD1839)：Therapy in selected patientswith non-small cell lung cancer(NSCLC)？”Lung Cancer；Pao W.et al.(2004).“EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from“neversmokers”and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib，”Proc Natl Acad Sci U S A 101：13306-11.PMID 15329413(Full text)；Sordella R.et al.(2004).“Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activateanti-apoptotic pathways，”Science 305：1163-7.PMID 15284455；Rossi S.ed.(2004).Australian Medicines Handbook 2004.Adelaide：Australian MedicinesHandbook.ISBN 0-9578521-4-2；Sasaki H.et al.(December 2007).“EGFR exon20 insertion mutation in Japanese lung cancer，”Lung Cancer 58(3)：324-8；Thurlbeck WM and Churg AM(eds)(1995).Pathology of the Lung：secondedition.Thieme Medical Publishers，Inc.NY；pp.437-551；Garber M.E.et al.(2001).“Diversity of gene expression in adenocarcinoma of the lung，”Proc NatlAcad Sci U S A 98：13784-13789.Medline 11707590；Bhattacharjee A.et al.(2001).“Classification of human lung carcinomas by mRNA expression profilingreveals distinct adenocarcinoma subclasses，”Proc Natl Acad Sci U S A98：13790-513795.Medline 11707567；Heighway J.et al.(2002).“Expressionprofiling of primary non-small cell lung cancer for target identification，”Oncogene 21：7749-7763.Medline 12400018；Kiyohara C.et al.(2002).“Geneticpolymorphisms and lung cancer susceptibility：a review，”Lung Cancer37：241-256.Medline 12234692；Hwang S.J.，et al.(2003).“Lung cancer risk ingermline p53 mutation carriers：association between an inherited cancerpredisposition，cigarette smoking，and cancer risk，”Hum Genet 2003；113：238-243.Medline 12802680；Borczuk A.C.et al.(2003).“Non-small-celllung cancer molecular signatures recapitulate lung developmental pathways，”AmJ Pathol 163：1949-1960.Medline 14578194；Mitsuuchi Y.et al.(2002).“Cytogenetics and molecular genetics of lung cancer，”Am J Med Genet115：183-188.Medline 12407699；Zabarovsky E.R.et al.(2002).“Tumorsuppressor genes on chromosome 3p involved in the pathogenesis of lung andother cancers，”Oncogene 21：6915-6935.Medline 12362274。
SCLC：如果肿瘤局限于一个半胸的话，指示组合模态疗法化学和放射疗法：在更加晚期的疾病中(脑、肝、骨、肾上腺或其它器官中的明显远程转移)，化学疗法将姑息的，尽管在超过半数的患者中可获得极好的消退。
肺癌的分期：
“期”代表患者个体中新生物扩散的程度和性质及因此所采取的治疗选项和预后。“期”还提供可用于比较各种疗法的标准。使用临床、实验室、放射学、和病理学分析的组合来对各种新生物分期。
已开发了不同分期系统。用于对NSCLC分期的最广泛使用的方案是TNM分类。UICC和AJCC在1972年首次引入这种系统，有分期和最后结果报告。这种方案这些年来已修改和改进。UICC和AJCC的出版物中的TNM分类是相同的。它们被一起阐述，但是在不同的书中出现-即UICC TNMClassification of Malignant Tumors和AJCC Cancer Staging Manual。TNM是一种双重系统，有治疗前临床分类(cTNM或TNM)和手术后组织病理学病理学分类(pTNM)。这两种分类在患者的记录中保持不变。前者用于选择治疗；后者用于评估预后和可能选择的辅助疗法。
TNM分期系统考虑了原发性肿瘤扩散程度，用T表示；局部淋巴结累及程度，用N表示；和远程转移的存在与否，用M表示。TNM系统用于所有肺癌，SCLC除外，它们分开分期。在TNM系统中，4期进一步细分成I-III和A或B亚型。这些分期具有重要的治疗和预后含义。
非小细胞肺癌T期
Tis：只在气道衬里的细胞层中发现了癌症。它尚未侵入其它肺组织。此期也称作原位癌。
T1：癌症不大于3厘米(略小于11/4英寸)，尚未扩散至脏胸膜(包围肺的膜)且不影响支气管的主要分支。
T2：癌症具有下述特征中的一种或多种：它大于3cm，它涉及主要支气管，但是与气管分支成左和右主要支气管处的点不近于2cm(约3/4英寸)；它已扩散至脏胸膜；癌症可部分阻塞气道，但是这尚未引起整个肺塌陷或形成肺炎。
T3：癌症具有下述特征中的一种或多种：它已扩散至胸壁、膈(将胸与腹分开的呼吸肌)、纵膈胸膜(包围两个肺之间的空间的膜)、或壁层心包(包围心的囊的膜)。它涉及主要支气管且与气管分支成左和右支气管处的点近于2cm(约3/4英寸)，但是不涉及此区域。它已生长入气道，足够引起一个肺完全塌陷或引起整个肺的肺炎。
T4：癌症具有下述特征中的一种或多种：它已扩散至纵膈(在胸骨后面且在心脏前面的空间)、心、气管、食管(连接咽喉与胃的管)、脊柱或气管分支成左和右主要支气管处的点。同一叶中有两个或更多个分开的肿瘤小结。有恶性胸腔积液(包围肺的空间中有含有癌细胞的流体)。
非小细胞肺癌N期
N0：未扩散至淋巴结
N1：已扩散至肺内的淋巴结、肺门淋巴结(位于支气管进入肺的区域周围)。转移只影响癌性肺同侧的淋巴结。
N2：已扩散至气管分支成左和右支气管的点周围的淋巴结或至纵膈(在胸骨后面且在心脏前面的空间)中的淋巴结。受到影响的淋巴结与癌性肺同侧。
N3：已扩散至任一侧锁骨附近的淋巴结，至癌性肺对侧的肺门或纵膈淋巴结。
非小细胞肺癌M期
M0：无远程扩散
M1：有远程扩散。认定为远程的部位包括其它肺叶、N期中提到的淋巴结以外的淋巴结、和其它器官或组织诸如肝、骨、或脑。
小细胞肺癌的分期
对于小细胞肺癌，最常用的是两期系统。它们是“受限期”和“广泛期”。受限期通常意味着癌症只在一个肺中及在胸部同侧的淋巴结中。
癌症扩散至其它肺、至胸部另一侧的淋巴结、或至远程器官指示广泛疾病。许多医生将已扩散至肺周围流体的小细胞肺癌认为是广泛期。
以这种方式对小细胞肺癌分期，因为它有助于将能用放射疗法更有效治疗的肿瘤与不能进行此治疗的那些分开。约三分之二有小细胞肺癌的人会在首次发现他们的癌症时就具有广泛疾病。
可通过本领域已知的任何方法来测量临床功效。在一些实施方案中，可通过测量临床受益率(CBR)来测定本文所述治疗性治疗的临床功效。通过确定在距治疗结束至少6个月的时间点时处于完全消退(CR)的患者、处于部分消退(PR)的患者的数目和疾病稳定(SD)的患者的数目百分比之和来测量临床受益率。此式的简写为CBR＝CR+PR+SD≥6个月。可将PARP抑制剂与生长因子抑制剂诸如EGFR抑制剂的组合疗法的CBR与用单独的生长因子抑制剂诸如例如IRESSA的单一疗法的CBR比较。在一些实施方案中，组合疗法的CBR为至少约60％。在一些实施方案中，CBR为至少约30％、至少约40％、或至少约50％。在一些实施方案中，CBR为约60％或更高。在一些实施方案中，治疗效果包括肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应。
肺癌别的表征
在本文中公开的一些实施方案中，所述方法包括预先确定某癌症可用PARP调控剂来治疗。一些此类方法包括鉴定患者的肺癌样品中的PARP水平，确定样品中的PARP表达水平是否大于预定值，并且，如果PARP表达大于预定值的话，用紫杉烷(帕利他赛)、铂复合物(例如卡铂)和PARP抑制剂诸如BA的组合来治疗患者。在其它实施方案中，所述方法包括鉴定患者的非小细胞肺癌样品中的PARP水平，确定样品中的PARP水平是否大于预定值，并且，如果PARP表达大于所述预定值的话，用PARP抑制剂诸如BA来治疗患者。在其它实施方案中，所述方法包括预先确定某癌症可用PARP调控剂来治疗。一些此类方法包括鉴定患者的肺癌样品中的PARP水平，确定样品中的PARP水平是否大于预定值，并且，如果PARP表达大于所述预定值的话，用生长因子抑制剂诸如EGFR抑制剂例如IRESSA和PARP抑制剂诸如BA的组合来治疗患者。
已在BRCA1和BRCA2突变携带者中找到了众多癌症，包括肺癌、乳腺癌、白血病、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、和结肠癌。这些肿瘤细胞丧失了一种修复受损DNA的特定机制。BRCA1在非小细胞肺癌(NSCLC)中发挥重要作用。它不仅可用于预测NSCLC患者的结果，而且它还可证明是一种为他们选择最好疗法的有价值工具(Rosell R等PLoS ONE.2007；2(11)：e1129)。BRCA1和BRCA2对于通过同源重组进行的DNA双链断裂修复是重要的，而且这些基因中的突变倾向于乳腺癌和其它癌症。PARP涉及碱基切除修复，即DNA单链断裂的修复中的一种途径。BRCA1或BRCA2功能障碍使细胞对PARP酶活性抑制敏感化，导致染色体不稳定、细胞周期阻滞和随后凋亡(Jones C，Plummer ER.PARP inhibitors and cancer therapy-early results andpotential applications.Br J Radiol.2008 Oct；81 Spec No 1：S2-5；Drew Y，Calvert H.The potential of PARP inhibitors in genetic breast and ovarian cancers.Ann N Y Acad Sci.2008 Sep；1138：136-45；Farmer H et al.Targeting the DNArepair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy.Nature.2005 Apr14；434(7035)：917-21)。
BRCA基因有缺陷的患者可具有上调的PARP水平。PARP上调可能是缺陷型DNA修复途径和未被承认的BRCA样遗传缺陷的指示物。评估PARP基因表达和受损DNA修复(尤其是缺陷型同源重组DNA修复)可用作肿瘤对PARP抑制剂的敏感性的指示物。因此，在一些实施方案中，通过测量PARP水平来鉴定癌症在BRCA和同源重组DNA修复缺陷型患者中的早期发作，能增强肺癌治疗。如果PARP上调的话，就能鉴定可用PARP抑制剂来治疗的BRCA和同源重组DNA修复缺陷型患者。另外，此类同源重组DNA修复缺陷型患者可用PARP抑制剂来治疗。
在一些实施方案中，自具有肺损害或怀疑为癌性的生长的患者收集样品。虽然此类样品可以是任何可得的生物学组织，但是在大多数情况中样品会是该怀疑肺损害的一部分，无论是通过最低限度侵入性活检或者是通过治疗性手术获得的。此类样品也可包括在治疗性手术期间取出的一个或多个淋巴结的整个或部分。然后可分析PARP表达。在一些实施方案中，如果PARP表达高于预定水平的话(例如与正常组织相比上调)，可用与抗代谢药和铂剂组合的PARP抑制剂来治疗患者。在其它实施方案中，如果PARP表达高于预定水平的话(例如与正常组织相比升高)，可用与生长因子抑制剂诸如EGFR抑制剂组合的PARP抑制剂包括PARP抑制剂诸如BA来治疗患者。因此，要理解，虽然本文中描述的一些实施方案致力于肺癌的治疗，但是在一些实施方案中，肺癌不需要具有这些特征，只要满足阈PARP上调即可。
在一些实施方案中，通过评估PARP表达水平来鉴定同源重组缺陷性肿瘤。如果观察到PARP上调的话，可用PARP抑制剂和生长因子抑制剂来治疗此类肿瘤。另一个实施方案是一种用于治疗同源重组缺陷型癌症的方法，包括评估PARP表达水平，并且，如果观察到过表达的话，用PARP抑制剂和生长因子抑制剂来治疗癌症。
在治疗之前对患者筛选各种因素可容许预测治疗的临床益处。例如，可使用胸腔积液中的DNA来检测EGFR突变(Kimura H，Fujiwara Y，Sone T等Br J Cancer 2006；95：1390-1395)。NSCLC患者中的另一种潜在的独立预后因子是葡萄糖代谢活性，其密切反映对吉非替尼疗法的响应。因此，氟代脱氧葡萄糖(FDG)-正电子发射断层摄影术，即一种利用肿瘤细胞的较高糖酵解速率的成像方法，可能是一种有价值的临床工具；升高的FDG摄取是国际联合会患者中针对癌症I/II期NSCLC和III期肿瘤(区别性有所降低)的一种独立预后因子(Su H，Bodenstein C，Dumont RA等Clin Cancer Res 2006；12：5659-5667；Eschmann SM，Friedel G，Paulsen F等Eur J Nucl Med MolImaging 2006；33：263-269)。
样品采集、制备和分离
生物学样品可以自多种来自患者的来源收集，包括体液样品或组织样品。采集的样品可以是人正常和肿瘤样品、乳头抽吸物。样品可以在纵向的一段时间里反复自个体收集(例如约每天一次、每周一次、每月一次、每半年一次或每年一次)。在一段时间里自个体获得多份样品可用于证实来自较早检测的结果和/或鉴定因例如疾病进展、药物治疗、等所致的生物学状况改变。
样品的制备和分离可涉及任何规程，这取决于收集的样品的类型和/或PARP的分析。只是举例而言，此类规程包括浓缩、稀释、调节pH、除去高丰度多肽(例如清蛋白、伽马球蛋白、和运铁蛋白、等)、添加防腐剂和校准物、添加蛋白酶抑制剂、添加变性剂、样品脱盐、样品蛋白质浓缩、抽提和脂质纯化。
样品制备还能分离在非共价复合物中与其它蛋白质(例如载体蛋白)结合的分子。此过程可分离那些与特定载体蛋白(例如清蛋白)结合的分子，或使用更一般性的过程，诸如经蛋白质变性(例如使用酸)自所有载体蛋白释放结合的分子，接着除去载体蛋白。
自样品除去不想要的蛋白质(例如高丰度、不提供信息、或不可检测的蛋白质)可使用高亲和力试剂、高分子量滤器、超速离心和/或电渗析来实现。高亲和力试剂包括选择性结合高丰度蛋白质的抗体或其它试剂(例如适体)。样品制备还可包括离子交换层析、金属离子亲和层析、凝胶过滤、疏水层析、层析聚焦、吸附层析、等电聚焦及相关技术。分子量滤器包括基于尺寸和分子量将分子分开的膜。此类滤器可进一步采用反渗透、纳米过滤、超滤和微滤。
超速离心是一种用于自样品除去不想要的多肽的方法。超速离心指以约15,000-60,000rpm离心样品同时用光学系统监测颗粒的沉降(或其缺失)。电渗析是一种使用电膜或半透膜的规程，在该过程中，离子在电势梯度的影响下转运穿过半透膜从一种溶液到另一种溶液。由于电渗析中使用的膜可具有选择性转运具有正或负电荷的离子、排斥相反电荷的离子，或容许各种类基于尺寸和电荷迁移穿过半透膜的能力，因此这使得电渗析对于电解质的浓缩、清除、或分开是有用的。
本发明中的分离和纯化可包括本领域已知的任何规程，诸如毛细管电泳(例如在毛细管中或在芯片上)或层析(例如在毛细管中、柱或在芯片上)。电泳是一种可用于将在电场的影响下离子型分子分开的方法。电泳可以在凝胶、毛细管、或芯片上的微通道中进行。用于电泳的凝胶的例子包括淀粉、丙烯酰胺、聚氧化乙烯、琼脂糖、或其组合。凝胶可通过其来交联、添加去污剂、或变性剂、固定化酶或抗体(亲和电泳)或底物(酶谱法)和掺入pH梯度修饰。用于电泳的毛细管的例子包括与电喷射对接的毛细管。
毛细管电泳(CE)对于将复杂的亲水性分子和高度带电荷的溶质分开是优选的。CE技术还能在微射流芯片上执行。根据所使用的毛细管和缓冲液的类型，CE可进一步分割成诸如毛细管区带电泳(CZE)、毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管等速电泳(cITP)和毛细管电层析(CEC)等分离技术。将CE技术与电喷射电离偶联的一个实施方案涉及使用挥发性溶液，例如含有挥发性酸和/或碱和有机物诸如醇或乙腈的含水混合物。
毛细管等速电泳(cITP)是一种其中分析物以恒定速度移动穿过毛细管但仍然因它们各自的泳动度而分开的技术。毛细管区带电泳(CZE)，也称作自由溶液CE(FSCE)，基于各种类的电泳泳动度(由分子上的电荷决定)和分子在迁移期间遭遇的摩擦阻力(常常与分子的尺寸成正比)的差异。毛细管等电聚焦(CIEF)容许可微弱电离的两性分子在pH梯度中通过电泳而分开。CEC是传统高效液相层析(HPLC)和CE之间的一种杂合技术。
本发明中使用的分离和纯化技术包括本领域已知的任何层析规程。层析可基于某些分析物的差异吸附和洗脱或分析物在流动和固定相之间的分配。层析的不同例子包括但不限于液相层析(LC)、气相层析(GC)、高效液相层析(HPLC)等。
鉴定PARP的水平
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也被称作聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基转移酶。PARP催化单和聚(ADP-核糖)聚合物形成，其可附着至细胞蛋白质(以及自身)并由此改变那些蛋白质的活性。该酶在调节转录、细胞增殖、和染色质重塑中发挥作用(综述参见：D.D’amours等“Poly(ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions，”Biochem.J.342：249-268(1999))。
PARP包含N端DNA结合域、自我修饰域和C端催化域，而且多种细胞蛋白质与PARP相互作用。N端DNA结合域含有两个锌指基序。转录增强因子-1(TEF-1)、类维A酸X受体α、DNA聚合酶α、X射线修复反向互补因子-1(XRCC1)和PARP自身在此域中与PARP相互作用。自修饰域含有BRCT基序，即蛋白质-蛋白质相互作用模块之一。此基序最初见于BRCA1(乳腺癌易感性蛋白1)的C端且存在于多种涉及DNA修复、重组和细胞周期检查点控制的蛋白质。含POU同源域的八聚物转录因子-1(Oct-1)、Yin Yang(YY)1和遍在蛋白缀合酶9(ubc9)能与PARP中的此BRCT基序相互作用。
哺乳动物基因组中存在PARP基因家族的超过15个成员。PARP家族蛋白质和聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)(其将聚(ADP-核糖)降解成ADP-核糖)可能涉及多种细胞调节功能，包括DNA损伤应答和转录调节，而且可能涉及许多方面的癌发生和癌症生物学。
已鉴定出数种PARP家族蛋白。端锚聚合酶(tankyrase)被发现是端粒调节因子1(TRF-1)的相互作用蛋白且涉及端粒调节。vault PARP(VPARP)是vault复合物中的一种成分，其起核-胞质转运体的作用。还已鉴定出PARP-2、PARP-3和2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英(2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin)可诱导的PARP(TiPARP)。因此，聚(ADP-核糖)代谢可能涉及多种细胞调节功能。
此基因家族的一个成员是PARP-1。PARP-1基因产物在细胞核中以高水平表达且其活化依赖于DNA损伤。不受任何理论束缚，认为PARP-1经由氨基末端DNA结合域来结合DNA单链或双链断裂。该结合活化羧基末端催化域并导致在靶分子上形成ADP-核糖的聚合物。PARP-1自身是依靠位于中央的自修饰域进行的聚ADP-核糖基化的靶物。PARP-1的核糖基化引起PARP-1分子自DNA解离。结合、核糖基化、和解离的整个过程发生得很快。已提出PARP-1对DNA损伤位点的这种瞬时结合导致DNA修复机制的募集或可起遏制重组的作用，其时间之长足以募集修复机制。
用于PARP反应的ADP-核糖的来源是烟酰胺腺苷二核苷酸(NAD)。NAD在细胞中自细胞ATP储备合成且因此高水平的PARP活性活化能快速导致细胞能量储备耗尽。已证明诱导PARP活性能导致与细胞NAD和ATP集合耗尽有关的细胞死亡。PARP活性在氧化应激的许多情况中或在炎症期间被诱导。例如，在缺血组织的再灌注期间，生成反应性一氧化一氮且一氧化一氮导致生成别的反应性氧种类，包括过氧化氢、过硝酸盐和羟基自由基。后面这些种类能直接损伤DNA且所致损伤诱导PARP活性活化。通常，看来发生PARP活性的充分活化，使得细胞能量储备耗尽且细胞死亡。认为一种类似的机制在炎症期间运行，那时内皮细胞和促炎症细胞合成一氧化一氮，其导致周围细胞中的氧化性DNA损伤及随后PARP活性活化。认为源自PARP活化的细胞死亡是源自缺血-再灌注损伤或炎症的组织损伤程度的一个主要促成因素。
在一些实施方案中，将来自患者的样品中的PARP水平与预定的标准样品比较。来自患者的样品通常来自患病组织，诸如癌细胞或组织。标准样品可来自相同患者或来自不同受试者。标准样品通常是正常的、未患病的样品。然而，在一些实施方案中，诸如为了疾病分期或为了评估治疗功效，标准样品来自患病组织。标准样品可以是来自数名不同受试者的样品的组合。在一些实施方案中，将来自患者的PARP水平与预定水平比较。此预定水平通常是自正常样品获得的。如本文中描述的，只是举例而言，“预定的PARP水平(pre-determined PARP level)”可以是用于评估可被选择进行治疗的患者，评估对PARP抑制剂治疗的响应，评估对PARP抑制剂和第二治疗剂治疗的组合的响应，和/或为癌症、炎症、疼痛和/或相关状况诊断患者的PARP水平。预定的PARP水平可以在有或无癌症的患者群中测定。预定的PARP水平可以是同等适用于每名患者的单一数值，或者预定PARP水平可以根据具体患者亚群而变化。例如，男性可具有与女性不同的预定PARP水平；不吸烟者可具有与吸烟者不同的预定PARP水平。患者的年龄、重量、和高度可影响个体的预定PARP水平。另外，预定的PARP水平可以是个别地为每一名患者确定的水平。预定的PARP水平可以是任何合适的标准。例如，预定的PARP水平可以自正在为其评估患者选择的同一或不同的人获得。在一个实施方案中，预定的PARP水平可以自同一患者的在先评估获得。以这样一种方式，可随时间监测对患者选择的进展。另外，可以自另一人或多人(例如选定人小组)的评估获得标准。以这样一种方式，可以将正在为其评估选择的人选择的程度与合适的其它人(例如与感兴趣的、处于相似情况的其它人，诸如那些受相似或相同状况折磨的)比较。
在本发明的一些实施方案中，PARP相对于预定水平的变化为约0.5倍、约1.0倍、约1.5倍、约2.0倍、约2.5倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.0倍、约4.5倍、或约5.0倍。在一些实施方案中，倍数变化为不到约1、不到约5、不到约10、不到约20、不到约30、不到约40、或不到约50。在其它实施方案中，PARP水平与预定水平相比的变化超过约1、超过约5、超过约10、超过约20、超过约30、超过约40、或超过约50。优选的相对于预定水平的倍数变化为约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、和约3.0。
分析患者中的PARP水平特别有价值和能提供信息，因为它容许内科医师基于上调或下调的PARP水平来更有效地选择最好的治疗，以及利用更具攻击性的治疗和治疗方案。更具攻击性的治疗，或组合治疗和方案可用来对抗较差的患者预后和总体存活时间。凭借此信息，医学从业人员能选择提供某些类型的治疗，诸如用PARP抑制剂的治疗和/或更具攻击性的疗法。
在监测患者的PARP水平时，在一段时间(可以是几天、几周、几个月、和一些情况中的几年，或其各种间隔)中，可间隔地收集患者的体液样品(例如血清或血浆)，如由从业人员(诸如内科医师或临床医生)决定的，以在治疗或疾病的过程中测定PARP的水平并与正常个体中的水平比较。例如，依照本发明，可每个月、每两个月、或一、二、或三个月间隔的组合采集并监测患者样品。另外，在监测期期间，可方便地将随时间获得的患者的PARP水平彼此以及与正常对照的PARP值比较，由此提供患者自己的PARP值，作为长期PARP监测的内部或个人对照。
用于分析PARP的技术
分析PARP可包括分析PARP基因表达(包括分析DNA、RNA)，分析PARP的水平和/或分析PARP的活性(包括单-和多-ADP-核糖基化的水平)。不限制本发明的范围，可采用任何数目的本领域已知技术来分析PARP，而且它们都在本发明的范围内。下文给出了此类检测技术的一些例子，但是这些例子绝非限制本发明中可使用的各种检测技术。
基因表达序型分析：基因表达序型分析的方法包括基于多核苷酸杂交分析的方法、基于多核苷酸测序的多核糖核苷酸方法，基于多核糖核苷酸和蛋白质组学的方法。最常用的本领域已知用于量化样品中mRNA表达的方法包括Northern印迹和原位杂交(Parker和Barnes，Methods in Molecular Biology106：247-283(1999))；RNA酶保护测定法(Hod，Biotechniques 13：852-854(1992))；和基于PCR的方法，诸如逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)(Weis等，Trends in Genetics 8：263-264(1992))。或者，可采用能识别特定双链体(包括DNA双链体、RNA双链体、和DNA-RNA杂合双链体或DNA-蛋白质双链体)的抗体。用于基于测序的基因表达分析的代表性方法包括系列基因表达分析(SAGE)和通过大量平行签名测序(MPSS)、比较基因杂交(CGH)、染色质免疫沉淀(ChIP)、单核苷酸多态性(SNP)和SNP阵列、荧光原位杂交(FISH)、蛋白质结合测定法和DNA微阵列(也常称作基因或基因组芯片、DNA芯片、或基因阵列)、RNA微阵列进行的基因表达分析。
逆转录酶PCR(RT-PCR)：最灵敏且最灵活的基于定量PCR的基因表达序型分析方法之一是RT-PCR，其可用于比较不同样品群中的、正常和肿瘤组织中的、有或无样品处理下的mRNA水平以表征基因表达样式、区分密切相关的mRNA、及分析RNA结构。
第一步是自靶样品分离mRNA。例如，起始材料可通常是分别自人类肿瘤或肿瘤细胞系及相应正常组织或细胞系分离的总RNA。如此，可以自多种正常和患病细胞和组织，例如肿瘤，包括乳腺、肺、结肠直肠、前列腺、脑、肝、肾、胰腺、脾、胸腺、睾丸、卵巢、子宫、等，或肿瘤细胞系分离RNA。如果mRNA的来源是原发性肿瘤的话，可以例如自冷冻的或归档的经过固定的组织，例如石蜡包埋的和经过固定的(例如福尔马林固定的)组织样品提取mRNA。用于mRNA提取的一般方法是本领域公知的且披露于分子生物学的标准教科书，包括Ausubel等，Current Protocols of Molecular Biology，JohnWiley and Sons(1997)。
特别地，可使用来自商业制造商的纯化试剂盒、缓冲液组和蛋白酶，依照制造商的说明来实施RNA分离。可例如通过氯化铯密度梯度离心来分离自肿瘤制备的RNA。因为RNA不能充当PCR的模板，所以通过RT-PCR来进行的基因表达序型分析的第一步是将RNA模板逆转录成cDNA，接着是它在PCR反应中的指数式扩增。两种最常用的逆转录酶是禽类成髓细胞瘤病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫洛尼(Moloney)鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。逆转录步骤通常使用特异性引物、随机六聚物、或寡dT引物来引发，这取决于表达序型分析的情况和目的。然后可将衍生的cDNA用作后续PCR反应中的模板。
为了使误差和样品间差异的影响降至最低，通常使用内部标准来实施RT-PCR。理想的内部标准在不同组织间以恒定水平表达，而且不受实验处理的影响。最频繁用于标准化基因表达样式的RNA是持家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和β-肌动蛋白的mRNA。
RT-PCR技术最近的一种变型是实时定量PCR，其经由双重标记的荧光生成探针来测量PCR产物积累。实时PCR与定量竞争PCR(其中将每一种靶序列的内部竞争物用于标准化)及与定量比较PCR(使用样品内含有的标准化基因或持家基因进行RT-PCR)二者相容。
荧光显微术：本发明的一些实施方案包括用于分析PARP的荧光显微术。荧光显微术能够经由使用荧光标记的具有高化学特异性的探针诸如抗体来鉴定所观察的结构的分子组成。它可通过直接将荧光团缀合至蛋白质并将此导入回细胞来进行。荧光类似物的表现可以像天然蛋白质一样且因此可用来揭示这种蛋白质在细胞中的分布和表现。与NMR、红外分光术、圆二色性和其它技术一起，蛋白质内在荧光衰减及其荧光各向异性、碰撞猝灭和共振能量转移的相关观察是用于蛋白质检测的技术。可使用天然荧光蛋白作为荧光探针。水母Aequorea victoria产生一种称作绿色荧光蛋白(GFP)的天然荧光蛋白。这些荧光探针对靶蛋白的融合能够实现通过荧光显微术进行的显现和通过流式细胞术进行的量化。
只是举例而言，一些探针是标记物，诸如荧光素及其衍生物、羧基荧光素、罗丹明及其衍生物、atto标记物、荧光红和荧光橙：cy3/cy5替换物、具有长寿命的镧系复合物、长波长(-长达800nm)标记物、DY花菁标记物、和藻胆素蛋白。只是举例而言，一些探针是缀合物，诸如异硫氰酸缀合物、链霉亲合素缀合物、和生物素缀合物。只是举例而言，一些探针是酶底物，诸如发荧光和发色的底物。只是举例而言，一些探针是荧光团，诸如FITC(绿色荧光，激发/发射＝506/529nm)、罗丹明B(橙色荧光，激发/发射＝560/584nm)、和尼罗蓝A(红色荧光，激发/发射＝636/686nm)。荧光纳米颗粒可用于多种类型的免疫测定法。荧光纳米颗粒基于不同材料，诸如聚丙烯腈和聚苯乙烯等。荧光分子旋转体是微环境限制的传感器，它们在旋转受到约束时变成发荧光的。分子约束的少数例子包括增多的染料(聚焦)、结合至抗体、或在肌动蛋白聚合中被捕捉。IEF(等点聚焦)是一种用于将两性物(主要是蛋白质)分开的分析工具。带荧光IEF-标志物的IEF-凝胶电泳的一个优点是直接观察梯度形成的可能性。荧光IEF-标志物也可通过280nm(20℃)的UV吸收来检测。
可在固体支持物上合成肽文库，并通过使用着色受体，随后可逐一选择被染色的固体支持物。如果受体不能指示任何颜色的话，可将它们的结合抗体染色。该方法不仅可用于蛋白质受体，而且还可用于筛选合成的人工受体的结合配体以及筛选新的金属结合配体。也可使用用于HTS和FACS(荧光激活细胞分选仪)的自动化方法。FACS机器首先运行细胞通过毛细管并通过检测细胞的荧光强度来将它们分开。
免疫测定法：本发明的一些实施方案包括用于分析PARP的免疫测定法。在免疫印迹像通过电泳分开的蛋白质的Western印迹中，单一蛋白质可通过它的抗体来鉴定。免疫测定法可以是竞争性结合免疫测定法，其中分析物与经过标记的抗原竞争抗体分子的有限集合(例如放射免疫测定法，EMIT)。免疫测定法可以是非竞争性的，其中抗体过量存在且经过标记。随着分析物抗原复合物增多，经过标记的抗体-抗原复合物的量也可增多(例如ELISA)。抗体可以是多克隆的(如果通过将抗原注射入实验动物来生成的话)或单克隆的(如果通过细胞融合和细胞培养技术来生成的话)。在免疫测定法中，抗体可充当分析物抗原的特异性试剂。
不限制本发明的范围和内容，只是举例而言，免疫测定法的一些类型是RIA(放射免疫测定法)、酶免疫测定法像ELISA(酶联免疫吸附测定法)、EMIT(酶倍增免疫测定法技术)、微粒酶免疫测定法(MEIA)、LIA(发光免疫测定法)、和FIA(荧光免疫测定法)。这些技术可用于检测鼻样本中的生物学物质。抗体-或是用作一抗或是用作二抗-可用放射性同位素(例如125I)、荧光染料(例如FITC)或可催化荧光或发光反应的酶(例如HRP或AP)来标记。
生物素或维生素H是一种固有针对亲合素和链霉亲合素的特异性亲和力的辅酶。此相互作用使得生物素化的肽成为多种用于质量和数量测试的生物技术测定法中的有用工具。为了通过将空间位阻降至最低来改善生物素/链霉亲合素识别，扩大生物素与肽自身之间的距离可能是必要的。这可通过在生物素与肽之间偶联间隔物分子(例如6-硝基己酸)来实现。
用于生物素化的蛋白质的生物素量化测定法提供了一种灵敏的荧光计量测定法，用于精确测定蛋白质上生物素标记物的数目。生物素化的肽广泛用于多种生物医学筛选系统，其要求将相互作用配偶中至少一个固定化到经链霉亲合素包被的珠、膜、载玻片或微量滴定板上。该测定法基于自试剂的生物素结合位点置换带猝灭剂染料标签的配体。为了暴露多重标记的蛋白质中在空间上受到限制且该试剂不可达的任何生物素基团，可用蛋白酶处理该蛋白质以消化该蛋白质。
EMIT是一种竞争性结合免疫测定法，其避免了通常的分开步骤。其中蛋白质用酶标记且酶-蛋白质-抗体复合物没有酶活性，从而容许对未标记的蛋白质量化的一类免疫测定法。本发明的一些实施方案包括用于分析PARP的ELISA。ELISA基于附着至固体支持物的选择性抗体组合酶反应来生成能够检测低水平蛋白质的系统。它也被称作酶免疫测定法或EIA。蛋白质用针对它生成的抗体(就是说，该蛋白质是该抗体的抗原)来检测。常常使用单克隆抗体。
该测试可要求将抗体固定至固体表面，诸如试管的内表面，及该相同抗体偶联至酶的制备物。该酶抗原为(例如β-半乳糖苷酶)自无色底物产生有色产物。该测试例如可通过将管注满要测定的抗原溶液(例如蛋白质)来实施。任何存在的抗原分子可结合固定化的抗体分子。可将抗体-酶缀合物添加至该反应混合物。该缀合物的抗体部分结合先前被结合的任何抗原分子，产生抗体-抗原-抗体“三明治”。洗掉任何未结合的缀合物后，可添加底物溶液。在设定间隔后，终止该反应(例如通过添加1N NaOH)并在分光光度计中测量形成的有色产物的浓度。颜色的强度与结合的抗原的浓度成比例。
ELISA还可适应测量抗体的浓度，在该情况中，用适宜抗原包被孔。可添加含有抗体的溶液(例如血清)。在它有时间结合固定化的抗原后，可添加酶缀合的抗免疫球蛋白，其由针对要测试的抗体的抗体组成。洗掉未反应的试剂后，可添加底物。产生的颜色的强度与结合的酶标记的抗体的量(并因此与所测定的抗体的浓度)成比例。
本发明的一些实施方案包括用于分析PARP放射免疫测定法。可使用放射性同位素来研究少量化合物的体内代谢、分布、和结合。使用身体中的1H、12C、31P、32S、和127I的放射性同位素，诸如3H、14C、32P、35S、和125I。在96孔板中的受体固定法中，可通过使用抗体或化学方法在每一个孔中固定受体并可对每一个孔添加放射性标记的配体以诱导结合。可洗掉未结合的配体，然后可通过对结合的配体的放射性或洗掉的配体的放射性的定量分析来测定标准品。然后，添加筛选靶化合物可诱导与受体的竞争性结合反应。如果所述化合物显示比标准放射性配体更高的对受体的亲和力的话，大多数放射性配体不会结合受体且可留在溶液中。因此，通过分析结合的放射性配体(或洗掉的配体)的数量，可指示测试化合物对受体的亲和力。
当受体不能固定至96孔板时或当配体结合需要在溶液相中进行时，可能需要滤膜法。换言之，在溶液中的配体-受体结合反应之后，如果将反应溶液通过硝基纤维素滤纸过滤的话，小分子(包括配体)可穿过它而只有蛋白质受体可留在该纸上。只有强烈结合受体的配体可留在该滤纸上且可通过标准放射性配体的定量分析来鉴定添加的化合物的相对亲和力。
本发明的一些实施方案包括用于分析PARP的荧光免疫测定法。基于荧光的免疫学方法基于经标记配体与未标记配体对高度特异性受体位点的竞争性结合。该荧光技术可用于基于荧光寿命随改变分析物浓度而变化的免疫测定法。此技术可与短寿命染料像异硫氰酸荧光素(FITC)(供体)(其荧光可通过能量转移至曙红(受体)而被猝灭)一起运转。可使用多种光致发光化合物，诸如花菁类、
Figure BDA0000081046380000701
嗪类、噻嗪类、卟啉类、酞菁类、荧光红外发射多核芳香烃类、藻胆蛋白类、方酸类(squaraines)和有机金属复合物类、烃类和偶氮染料类。
基于荧光的免疫学方法可以是例如异质的或同质的。异质免疫测定法包含结合的与游离的经标记分析物的物理分开。可将分析物或抗体附着至固体表面。该技术可以是竞争性的(为了较高的选择性)或非竞争性的(为了较高的灵敏度)。检测可以是直接的(只使用一类抗体)或间接的(使用第二类抗体)。同质免疫测定法不包含物理分开。双重抗体荧光团标记的抗原参与与针对抗原和荧光团二者的抗体的平衡反应。经过标记的和未经标记的抗原可竞争有限数目的抗抗原抗体。
一些荧光免疫测定法方法包括简单荧光标记法、荧光共振能量转移(FRET)、时间分辨荧光(TRF)、和扫描探针显微术(SPM)。简单荧光标记法可用于受体-配体结合，酶活性(通过使用有关荧光)，及用作多种体内生理学变化诸如pH、离子浓度、和电压的荧光指示剂。TRF是一种在其它荧光分子的发射结束后选择性测量镧系的荧光的方法。TRF可以与FRET一起使用且镧系可变成固体或受体。在扫描探针显微术中，在捕捉阶段，例如，将至少一种单克隆抗体附着至固相并利用扫描探针显微镜来检测在该固相的表面上可能存在的抗原/抗体复合物。使用扫描隧道显微术消除了对多种免疫测定法系统中通常用来检测抗原/抗体复合物的标记物的需要。
蛋白质鉴定方法：只是举例而言，蛋白质鉴定方法包括经由Edman降解的低通量测序、质谱技术、肽质量指纹法、从头测序、和基于抗体的测定法。蛋白质量化测定法包括荧光染料凝胶染色、加标签或化学修饰法(即同位素编码的亲和标签(ICATS)、组合分级对角线层析(COFRADIC))。经过纯化的蛋白质还可用于测定三维晶体结构，其可用于对分子间相互作用建模。用于确定三维晶体结构的常用方法包括x射线晶体学和NMR光谱学。可用质谱术来探查指示蛋白质三维结构的特征。通过使用化学交联来偶联在空间上接近但在序列上远离的蛋白质各部分，可推断关于总体结构的信息。通过跟踪酰胺质子与来自溶剂的氘的交换，有可能探查蛋白质各部分的溶剂可达性。
在一个实施方案中，使用荧光激活细胞分选(FACS)来鉴定PARP表达细胞。FACS是流式细胞术的一种特化形式。它提供了一种基于每一个细胞的特定光散射和荧光特征一次一个细胞将生物学细胞的异质混合物分选入两个或更多个容器的方法。它提供了来自各个细胞的荧光信号的定量记录以及特别感兴趣的细胞的物理分开。在又一个实施方案中，使用基于微射流的装置来评估PARP表达。
也可使用质谱术来表征来自患者样品的PARP。两种用于使全蛋白质离子化的方法是电喷射离子化(ESI)和基质辅助激光解吸/离子化(MALDI)。在第一种中，通过上文所述两种方法任一使完整蛋白质离子化，然后导入质量分析仪。在第二种中，使用诸如胰蛋白酶或胃蛋白酶等试剂将蛋白质酶促消化成较小的肽。也使用其它蛋白水解消化剂。然后将肽产物集合导入质量分析仪。这常常称作“自底向上”蛋白质分析办法。
使用飞行时间(TOF)MS或傅里叶(Fourier)变换离子回旋共振(FT-ICR)任一来进行全蛋白质质量分析。用于肽质量分析的仪器是四极离子阱。多阶段四极-飞行时间和MALDI飞行时间仪器也可用于这种应用。
有两种方法用于对蛋白质或其来自酶促消化的肽产物分级。第一种方法对全蛋白质分级且被称作二维凝胶电泳。第二种方法，高效液相层析用于在酶促消化后对肽分级。在一些情况中，组合这两种技术可能是必要的。
有两种方式可使用质谱术来鉴定蛋白质。肽质量使用蛋白水解肽的质量作为输入来搜索消化一系列已知蛋白质会产生的预测质量的数据库。如果参考系列中的蛋白质序列产生显著数目与实验值匹配的预测质量的话，有一些证据证明初始样品中存在这种蛋白质。
串联MS也是一种用于鉴定蛋白质的方法。在主流应用中利用碰撞诱导的解离自特定肽离子产生一组片段。片段化过程主要产生沿肽键断裂的切割产物。
已记载了多种不同算法办法来鉴定来自串联质谱术(MS/MS)、肽从头测序和基于序列标签的搜索的肽和蛋白质。组合了广泛数据分析特征的一个选项是PEAKS。其它现有质谱分析软件包括：肽片段指纹法SEQUEST，Mascot，OMSSA和X！Tandem。
也可通过质谱术来对蛋白质量化。典型地，将碳(C13)或氮(N15)的稳定的(例如非放射性的)较重同位素掺入一份样品，同时用对应的轻同位素(例如C12和N14)标记另一份样品。在分析前活化这两份样品。自不同样品衍生的肽可通过它们的质量差异来区分。它们的峰强度的比对应于肽(和蛋白质)的相对丰度比。用于同位素标记的方法有SILAC(细胞培养中用氨基酸稳定同位素标记)、胰蛋白酶催化的O18标记、ICAT(同位素编码的亲和标签)、ITRAQ(用于相对和绝对量化的同位素标签)。无需标记样品就可实施“半定量”质谱术。典型地，这是用MALDI分析(以线性模式)进行的。来自各分子(通常是蛋白质)的峰强度或峰面积在此与样品中蛋白质的量有关。然而，各信号取决于蛋白质的一级结构、样品的复杂性、和仪器的设置。
N端测序有助于鉴定未知蛋白质、证实重组蛋白身份和保真度(读框、翻译起始点、等)、帮助解读NMR和晶体学数据、证明蛋白质间的同一性程度、或为设计用于生成抗体的合成肽提供数据、等。N端测序利用Edman降解化学，自蛋白质的N端序贯消除氨基酸残基并通过反相HPLC来鉴定它们。灵敏度可达几100飞(10-15)摩尔的水平且常常能自少数几十皮摩尔的起始材料获得长序列读数(20-40个残基)。纯的蛋白质(＞90％)能容易地产生解读数据，但是纯化不充分的蛋白质混合物也可提供有用的数据，进行严密的数据解读。N端修饰的(尤其是乙酰化的)蛋白质不能直接测序，因为游离伯氨基的缺失阻止Edman化学。然而，受到封闭的蛋白质(例如使用溴化氰)的有限的蛋白水解可容许在仪器的每一个循环中生成氨基酸混合物，其可进行数据库分析以解读有意义的序列信息。C端测序是一种翻译后修饰，影响蛋白质的结构和活性。多种疾病状况可与受损的蛋白质加工有关而C端测序为调查蛋白质结构和加工机制提供了另外一种工具。
配制剂和施用
在一些实施方案中，提供了至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂、或它们可药用盐、异构体、溶剂化物或互变异构体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物配制剂包括一种或多种药学可接受载体、稀释剂或赋形剂。例如，诸如本文中描述的那些。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺、或其可药用盐、异构体、溶剂化物或互变异构体。在一些实施方案中，该一种或多种药学可接受载体，稀释剂或赋形剂起增溶剂的作用来提高该一种或多种PARP抑制剂和/或该一种或多种生长因子抑制剂在该药物组合物中的溶解度(相对于所述化合物在水中而言)。
本发明还涉及包含与生长因子抑制剂组合的芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢产物和增溶剂的药物组合物，其中该增溶剂包括寡糖。寡糖的一个优选实施方案是环状寡糖，诸如环糊精。更具体地，本发明涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药和环糊精的药物组合物。
本发明还涉及包含与生长因子抑制剂组合的芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢产物和增溶剂的药物组合物，其中该增溶剂包括表面活性剂。更具体地，它涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药和表面活性剂的药物组合物，其具有增强的溶解度。
本发明还涉及包含与生长因子抑制剂组合的芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢产物和增溶剂的药物组合物，其中该增溶剂包括共溶剂。更具体地，它涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药和共溶剂的药物组合物，其具有增强的溶解度。
本发明还涉及包含与生长因子抑制剂组合的芳香族硝基苯甲酰胺化合物或其代谢产物和(1)环糊精和表面活性剂，(2)环糊精和共溶剂，(3)表面活性剂和共溶剂，或(4)环糊精、表面活性剂、和共溶剂的混合物的药物组合物，其具有增强的溶解度。更具体地，它涉及包含硝基化合物4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药和(1)环糊精和表面活性剂，(2)环糊精和共溶剂，(3)表面活性剂和共溶剂，或(4)环糊精、表面活性剂、和共溶剂的混合物的药物组合物，其具有增强的溶解度。一种优选的配制剂有25％β-环糊精(例如羟丙基-β-环糊精)和10mM磷酸盐，pH 7.4。用于治疗癌症的PARP抑制剂的配制剂已披露于美国专利申请No.12/015,403(公布号US 2008-0176946 A1)，通过述及将其完整收入本文。
本文中公开的治疗方法可以为例如经口服施用、经粘膜施用、含服施用、鼻施用、吸入、胃肠外施用、静脉内、皮下、肌肉内、舌下、经皮施用、眼施用、和直肠施用。
PARP抑制剂适合于在鉴定出受试者中可用PARP抑制剂治疗的疾病之后在治疗中使用的药物组合物包括如下的组合物，其中以治疗或预防有效量，即以有效实现治疗或预防益处的量含有活性组分。对特定应用有效的实际量会取决于所治疗的状况和施用的路径等。确定有效量完全在本领域技术人员的能力内。药物组合物包含PARP抑制剂，一种或多种药学可接受载体、稀释剂或赋形剂，和任选的别的治疗剂，例如至少一种生长因子抑制剂和任选的别的治疗剂。可配制用于持续或延迟释放的组合物。
可通过注射、表面、口服、经皮、直肠、或经吸入来施用组合物。施用治疗剂的口服形式可包括粉剂、片剂、胶囊剂、溶液、或乳状液。可以以一剂或以一系列相隔适宜时间间隔诸如几小时的剂量给药来施用有效量。可以使用一种或多种生理学可接受载体(包括赋形剂和助剂，它们促进活性化合物加工成可药用的制剂)以常规方式来配制药物组合物。恰当的配制剂取决于选择的施用的路径。适合于制备治疗剂的药物组合物的技术是本领域公知的。
4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)的一种优选剂量为一小时IV 4mg/kg，每周两次，在第1天开始(BA的剂量给药优选相隔至少2天)。BA治疗优选作为IV输注给予每周两次，在每一个28天的周期中持续三周。其它优选剂量包括0.5、1.0、1.4、2.8和4mg/kg，或是作为单一疗法或是作为组合疗法。
会领会，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适宜剂量可以随患者而变化。确定最佳剂量一般会涉及平衡本文所述治疗的治疗益处水平与任何风险或有害副作用。选定的剂量水平会取决于多种因素，包括但不限于具体PARP抑制剂的活性，施用的路径，施用的时间，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，组合使用的其它药物、化合物、和/或材料，及患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康、和在先医学史。化合物的量和施用的路径最终会由内科医师决定，尽管剂量一般会是在作用部分达到实现期望效果而不引起实质性的有害或有毒副作用的局部浓度。
体内施用可以以一剂，贯穿治疗过程持续或间歇(例如以适宜间隔的分份剂量)进行。确定最有效的施用手段和剂量的方法是本领域技术人员公知的，而且会随用于治疗的配制剂、治疗的目的、所治疗的靶细胞、和所治疗的受试者而变化。可以以由主治医师选定的剂量水平和方式进行一次或多次施用。
实施例
实施例1：BA与EGFR抑制剂的组合
细胞培养
在含10％胎牛血清的Duibecco改良Eagle培养基中培养肺腺癌HCC827细胞。HCC827细胞含有EGFR的E746_A750del突变并用其检查与PARP抑制剂4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)组合的吉非替尼(IRESSA)对HCC827细胞生长的影响。以每个P100 105个细胞或以每个P60 104个细胞的接种密度在生长培养基中分配细胞并于37℃，5％ CO2温育12-18h。BA和EGFR抑制剂IRESSA作为单剂添加72小时。DMSO用作对照。使用γ-辐照器Gammacell 40 Exactor(MDSNordion，Canada)用3Gy和5Gy伽马辐照来辐照细胞。处理后，用BrdU ELISA测定法(Roche Applied Science)、基于FACS的细胞周期测定法或TUNEL来分析细胞。
化合物
为每一个分开的实验直接自干粉在DMSO(cat # 472301，Sigma-Aldrich)中溶解BA，然后将整个体积的储备溶液用于在细胞培养基中制备111nM、313nM和1uM工作浓度以避免化合物沉淀及相应损失的任何可能性。用匹配体积/浓度的媒介(DMSO)进行对照实验；在这些对照中，细胞在它们的生长或细胞周期分布方面没有显示变化。
PI排斥，细胞周期和TUNEL测定法(FACS)
添加药物、进行照射和温育后，采集细胞进行计数和PI(碘化丙啶)排斥测定法。将一部分细胞离心并在0.5ml冰冷的含5μg/ml PI的PBS中重悬浮。将另一部分细胞在冰冷的70％乙醇中固定并在冰箱中保存过夜。为了细胞周期分析，如本文中上文所描述的将细胞用碘化丙锭(PI)染色。使用BD LSRIIFACS通过流式细胞术来测定细胞DNA含量，并使用ModFit软件来确定处于G1、S或G2/M的细胞的百分比。
为了检测凋亡，用“原位细胞死亡检测试剂盒，荧光素”(RocheDiagnostics Corporation，Roche Applied Science，Indianapolis，IN)来标记细胞。简言之，将经过固定的细胞离心并在含1％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中清洗一次，然后在2ml透化缓冲液(含0.1％ Triton X-100和0.1％柠檬酸钠的PBS)中于室温重悬浮25min并在0.2ml PBS/1％ BSA中清洗两次。将细胞在50μl TUNEL反应混合液(TdT酶和标记溶液)中重悬浮并在温箱中在增湿黑暗气氛中于37℃温育60min。将经过标记的细胞在PBS/1％BSA中清洗一次，然后在0.5ml冰冷的含1μg/ml 4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的PBS中重悬浮至少30min。用BD LSR II(BD Biosciences，San Jose，CA)来分析所有细胞样品。使用每份含至少30,000个细胞的三份样品来进行所有流式细胞术分析(显示了独立实验的典型结果)。所有实验的变异系数等于或小于0.01。
溴脱氧尿苷(BrdU)标记测定法和基于FACS的细胞周期分析
添加50μl BrdU(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)储备溶液(1mM)至终浓度10μM BrdU。然后将细胞于37℃温育30min并在冰冷的70％乙醇中固定并于4℃保存过夜。将经过固定的细胞离心并在2ml PBS中清洗一次，然后在黑暗中于37℃在0.7ml变性溶液(含0.2mg/ml胃蛋白酶的2N HCl)中重悬浮15min，然后添加1.04ml 1M Tris缓冲液(Trizma base，Sigma ChemicalCo.)以终止水解。将细胞在2ml PBS中清洗并在100μl在TBFP可透缓冲液(含0.5％ Tween-20、1％牛血清白蛋白和1％胎牛血清的PBS)中1∶100稀释的抗BrdU抗体(DakoCytomation，Carpinteria，CA)溶液中重悬浮，在黑暗中于室温温育25min并在2ml PBS中清洗。将经过一抗标记的细胞在100μl含山羊抗小鼠IgG(H+L)的F(ab′)2片段ALEXA
Figure BDA0000081046380000761
(1∶200稀释，2mg/mL，Molecular Probes，Eugene，OR)的TBFP缓冲液中重悬浮并在黑暗中于室温温育25min并在2ml PBS中清洗，然后在0.5ml冰冷的含1μg/ml 4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的PBS中重悬浮至少30min。用BD LSR II(BD Biosciences，San Jose，CA)来分析所有细胞样品。使用每份含至少30,000个细胞的三份样品来进行所有流式细胞术分析(显示了独立实验的典型结果)。所有实验的变异系数等于或小于0.01。
结果
HCC827非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系是一种经过充分表征的用于分析EGFR抑制剂的模型。如图1所示，BA加强EGFR抑制剂IRESSA在HCC827细胞系中的活性。肺癌细胞HCC827对BA与IRESSA的组合的响应汇总于表1。
表1：肺癌细胞HCC827对BA与IRESSA(吉非替尼)的组合的响应的汇总
Figure BDA0000081046380000771
Figure BDA0000081046380000772
实施例1A：BA与EGFR抑制剂的组合
调查了与吉非替尼组合的BA及其亚硝基代谢产物(BNO)对HCC827NSLC肿瘤细胞系的细胞增殖和细胞周期的影响。
在吉非替尼(LC Laboratories G-4408，BGF-103)存在下测试了BA和BNO，如表2所述时间表所示。
表2。
  部分   药剂(一种或多种)   BA   BNO   细胞系
  1.   EGFR抑制剂(吉非替尼)   +/-   +/-   HCC827非小细胞肺癌
首先，测定了EGFR抑制剂对HCC827细胞系的IC50。
其次，与吉非替尼组合测试BA(100μM和50μM)和BNO(25μM和50μM)的两种浓度。在此实验中以与HCC827细胞系的IC50对应的浓度测试吉非替尼。将化合物同时添加至细胞72小时。
与吉非替尼组合对BA和BNO的两种最低活性剂量测试它们对细胞周期和细胞死亡的影响。基于DNA含量、BrdU掺入和末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺刻末端标记(TUNEL)通过FACS测定法来进行此分析。
材料和方法
细胞培养
自ATCC，Rockville，MD获得HCC827非小细胞肺癌细胞。在含10％胎牛血清(FC2)的Roswell Park Memorial Institute 1640培养基(RPMI1640)中培养HCC827非小细胞肺癌细胞。在不同浓度的BA和BNO、吉非替尼或DMSO(媒介对照)存在下以每个P100，2x105个细胞或以每个P60，104个细胞(用于要求培养3天的测定法)分配细胞，或在添加BA/BNO之前使用Gammacell40 Exactor(MDS Nordion，Canada)用3Gy和5Gy伽马辐照来进行照照。中央剂量率为大约1.30Gy/min(130rad/min)。两个特殊形式铯源每个具有66.6TBq(1800Ci)的标称活性。它们一起在样品容器中产生1.30Gy/min(130rad/min)±15％的中央剂量率。典型剂量均匀性为在260mm(10.2in.)直径和100mm(3.9in.)高度上±7％。
处理后，测量存活细胞的数目。相对于对照(未处理细胞)计算不同处理下的存活(正在增殖的)细胞的百分比。
免疫荧光
为了免疫染色，将细胞培养至40％汇合并在腔式盖玻片上用如上所述不同浓度和组合的化合物处理。将细胞用PBS清洗并用含0.5％ Triton X-100的PHEM缓冲液(60mM PIPES，25mM HEPES，10mM EGTA，和4mM MgSO4)于37℃提取5min。然后将细胞用含4％低聚甲醛的PHEM缓冲液于37℃固定20min，用含0.2％ Triton X-100的PBS清洗三次，并与在PHEM缓冲液中含3％牛血清白蛋白的封闭溶液一起温育1h。将细胞与含3％牛血清白蛋白的PHEM缓冲液中的一抗一起温育1h，用PBS加0.2％ Triton X-100清洗三次，并进一步与1∶500稀释的荧光二抗(Molecular Probes，Inc.)一起温育。将DNA用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色。将细胞用PBS清洗三次，封固，并在Zeiss LSM 510META共焦显微镜上用63x物镜观察。使用LSM 510 METADetector和LSM 510软件用CCD照相机获取图像并用Adobe Photoshop进一步加工。
化合物
为每一个分开的实验直接自干粉在DMSO(cat # 472301，Sigma-Aldrich)中溶解BA和BNO成20mM储备溶液，然后将整个体积的储备溶液用于在细胞培养基中制备10、50和100μM工作浓度以避免化合物沉淀及相应损失的任何可能性。用匹配体积/浓度的媒介(DMSO)进行对照实验；在这些对照中，细胞在它们的生长或细胞周期分布方面没有显示变化。
PI排斥和细胞周期测定法(FACS)
如上所述添加化合物、进行照射和温育后，将细胞用胰蛋白酶处理并采集样品的等分试样进行计数和PI(碘化丙啶)排斥测定法。将一部分细胞离心并在0.5ml冰冷的含5μg/ml PI的PBS中重悬浮。将另一部分细胞在冰冷的70％乙醇中固定并在冰箱中保存过夜。为了细胞周期分析，通过标准规程将细胞用碘化丙啶(PI)染色。使用BD LSRII FACS通过流式细胞术来测定细胞DNA含量，并使用ModFit软件来确定处于G1、S或G2/M的细胞的百分比。
使用BD LSR II或BD Aria(BD Biosciences，San Jose，CA)如[5，6]所述来分析所有细胞样品。使用每份含至少30,000个细胞的三份样品来进行所有流式细胞术分析并依照已确立的规程[4，5]将细胞周期分布的最终百分比标准化成单纯存活细胞群，排除细胞碎片和多倍体细胞。3个或更多个独立实验的典型结果显示于表3。所有实验的变异系数等于或小于0.01。
溴脱氧尿苷(BrdU)标记测定法，TUNEL，和FACS分析
添加50μl BrdU(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)储备溶液(1mM)至实现终浓度10μM BrdU。然后将细胞于37℃温育30min并在冰冷的70％乙醇中固定并于4℃保存过夜。将经过固定的细胞离心并在2ml PBS中清洗一次，然后在黑暗中于37℃在0.7ml变性溶液(含0.2mg/ml胃蛋白酶的2N HCl)中重悬浮15min，然后添加1.04ml 1M Tris缓冲液(Trizma base，SigmaChemical Co.)以终止水解。将细胞在2ml PBS中清洗并在100μl在TBFP可透缓冲液(含0.5％ Tween-20、1％牛血清白蛋白和1％胎牛血清的PBS)中1∶100稀释的抗BrdU抗体(DakoCytomation，Carpinteria，CA)中重悬浮，在黑暗中于室温温育25min并在2ml PBS中清洗。将经过一抗标记的细胞在100μl含山羊抗小鼠IgG(H+L)的F(ab′)2片段ALEXA
Figure BDA0000081046380000791
(1∶200稀释，2mg/mL，Molecular Probes，Eugene，OR)的TBFP缓冲液中重悬浮并在黑暗中于室温温育25min并在2ml PBS中清洗，然后在0.5ml冰冷的含1μg/ml 4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的PBS中重悬浮至少30min[3，6]。
为了检测凋亡，用“原位细胞死亡检测试剂盒，荧光素”(RocheDiagnostics Corporation，Roche Applied Science，Indianapolis，IN)来标记细胞并基于来自Darzynkiewicz博士实验室的改良方案[4，5]来分析。简言之，将经过固定的细胞离心并在含1％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中清洗一次，然后在2ml透化缓冲液(含0.1％ Triton X-100和0.1％柠檬酸钠的PBS)中于室温重悬浮25min并在0.2ml PBS/1％ BSA中清洗两次。将细胞在50μl TUNEL反应混合液(TdT酶和标记溶液)中重悬浮并在温箱中在增湿黑暗环境中于37℃温育60min。将经过标记的细胞在PBS/1％ BSA中清洗一次，然后在0.5ml冰冷的含1μg/ml 4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的PBS中重悬浮至少30min。用BD LSR II(BD Biosciences，San Jose，CA)来分析所有细胞样品并依照已确立的规程[4，5]将细胞周期分布的最终百分比标准化成单纯存活细胞群，排除细胞碎片和多倍体细胞。使用每份含至少30,000个细胞的三份样品来进行所有流式细胞术分析(显示了3个或更多个独立实验的典型结果)。所有实验的变异系数等于或小于0.01。
还可参见Roche细胞增殖ELISA，BrdU(化学发光)说明手册(Cat.No.1669，915，第4版，August 2003)。
结果
测试了HCC827非小细胞肺癌细胞对基于DNA含量和BrdU测定法的FACS分析的适合性。发现该细胞系适合于这种分析。
基于增殖和存活分析的预备结果选择了BA和BNO每一种的两种不同浓度。鉴定出BA和BNO产生可检测影响的浓度，用于下述与两种剂量的吉非替尼组合的分析(表2)。
通过FACS分析对活性剂量组合测试了它们对细胞存活、细胞周期分布和BrdU掺入的影响。细胞周期分布(如通过细胞周期各种阶段的DNA含量和BrdU染色分析来测定的)显示于图2(a-f)，而且结果的量化呈现于表3。
表3。
吉非替尼(EGFR抑制剂)+BA
HCC827(NSCLC)
Figure BDA0000081046380000801
吉非替尼(EGFR抑制剂)+BNO
HCC827(NSCLC)
Figure BDA0000081046380000811
结论
在非小细胞肺癌细胞中，BA加强吉非替尼的抗肿瘤活性。FACS分析和Tunel测定法显示了BA具有增强的细胞周期阻滞且在用吉非替尼处理的HCC827细胞中诱导凋亡。
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实施例2：用单独的及与EGFR、FGFR、IGFR、HGFR、PDGFR、VEGFR、和NGFR的抑制剂组合的BA处理后肺细胞系HCC827的增殖的测量
以单独的或与EGFR、FGFR、IGFR、HGFR、PDGFR、VEGFR、和NGFR的抑制剂组合的多种浓度(100μM和50μM)处理肺上皮腺癌细胞系HCC827。还作为单一药剂在该细胞上测试了每一种所述化合物。DMSO浓度贯穿所有处理保持恒定于0.3％。处理72小时后，使用CellTiter
Figure BDA0000081046380000821
水相细胞增殖测定法来测量所述处理对细胞增殖速率的影响，该测定法是一种与MTT类似的基于MTS的测定法。依照供应商的说明来实施该测定法，参见“CellTiter
Figure BDA0000081046380000822
水相非放射性细胞增殖测定法：产品G5421，G5430，G5440，G1111和G1112的使用说明”，Promega.com，Part#TB169，5/09，及其中引用的参考文献，通过述及将它们都收入本文。
CellTiter水相非放射性细胞增殖测定法(a)是一种用于在增殖或化学敏感性测定法在测定存活细胞数目的比色法。CellTiter
Figure BDA0000081046380000824
水相测定法包括四唑鎓化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，内盐；MTS(a)]和电子耦合剂(吩嗪硫酸甲酯；PMS)的溶液。MTS被细胞生物还原成在组织培养基中可溶的甲产物(Barltrop，J.A.等                            (1991)5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4，5-dimethylthiazoly)-3-(4-sulfophenyl)tetrazolium，inner salt(MTS)and related analogs of3-(4，5-dimethylthiazolyl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)reducing topurple water soluble formazans as cell-viability indicators.Bioorg.Med.Chem.Lett.1，611-4)。可直接自96孔测定板测量甲
Figure BDA0000081046380000826
在490nm处的吸光度，无需别的加工(Cory，A.H.等(1991)Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazanassay for cell growth assays in culture.Cancer Comm.3，207-12；Riss，T.L.和Moravec，R.A.(1992)Comparison of MTT，XTT，and a novel tetrazoliumcompound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays.Mol.Biol.Cell(Suppl.)3，184a)。MTS转变成水相、可溶性甲
Figure BDA0000081046380000831
是由在代谢活性细胞中找到的脱氢酶实现的。作为490nm吸光度的量测量的甲
Figure BDA0000081046380000832
产物的量与培养物中的活细胞数目成正比。
缩写：EGFR：表皮生长因子受体；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；IGFR：胰岛素样生长因子1受体；HGFR：肝细胞生长因子受体；PDGFR：血小板衍生生长因子受体；VEGFR：血管内皮生长因子受体；和NGFR：神经生长因子受体。
材料：
细胞系：HCC827(CRL-2868，ATCC)，一种上皮腺癌细胞系
吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制剂，Tocris Bioscience Cat# 3000；MW＝446.9
PD 173074，FGFR抑制剂(对FGFR1和FGFR3选择性的)，Tocris BioscienceCat# 3044；MW＝523.67
苦鬼臼毒素(picropodophyllotoxin)，IGFR，Tocris Bioscience Cat# 2956
PHA 665752，HGFR抑制剂，Tocris Bioscience Cat# 2693
DMPQ二盐酸盐，PDGFR抑制剂(人血管β型血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶(β型PDGFR酪氨酸激酶)的选择性抑制剂)，Tocris BioscienceCat# 1222
SU4312，VEGFR抑制剂，Tocris Bioscience Cat# 1459
K-252a，NGFR抑制剂，LC Laboratories Cat# K2151
结果和结论：
自CellTiter
Figure BDA0000081046380000833
水相细胞增殖测定法获得的在有和无BA下吉非替尼(图3；一种EGFR抑制剂)、PD 173074(图4，一种FGFR抑制剂)、苦鬼臼毒素(PPP)(图5；一种IGF1R抑制剂，一种IGF受体亚型)、PHA 665752(图6，一种HGFR抑制剂)、DMPQ二盐酸盐(图7，一种PDGFR抑制剂(对PDGFR-β特异性的))、SU4312(图8，一种VEGFR抑制剂)、和K252a(图9，一种NGFR抑制剂)的数据显示于图3-9。
基于本文中描述的结果，BA展示出强化生长因子受体抑制剂诸如PD173074、PPP、DMPQ、K252a在非小细胞肺癌HCC827细胞中的抗增殖效果。数据提示这些组合可能是截断生长因子刺激的肿瘤细胞增殖、运动性和针对凋亡的保护的有力工具。
虽然本文中已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员会显而易见的是，此类实施方案只是作为举例而提供的。本领域技术人员现在会想到众多不偏离本发明的变型、变化、和替代。应当理解，在实践本发明时可采用本文中描述的本发明实施方案的各种替代方案。本申请所附权利要求限定本发明的范围，而且这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同方案也因此涵盖在本发明中。

Claims (39)

1.一种在患者中治疗肺癌的方法，包括对该具有肺癌的患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂，其中所述PARP抑制剂为式(Ia)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体：
Figure FDA0000081046370000011
其中R1、R2、R3、R4、和R5独立地选自下组：氢，羟基，氨基，硝基，亚硝基，碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，和苯基，其中所述R1、R2、R3、R4、和R5五个取代基中至少两个始终为氢，所述五个取代基中至少一个始终为硝基，且至少一个位于硝基邻位的取代基始终为碘，并且，
该生长因子抑制剂选自下组：AEE788，GW-974，BIBW 2992，catumaxomab，EGF疫苗，埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，pertuzumab，PF-299804，zalutumumab，CNTF，tanezumab，dalotuzumab，AMG-479，rilotumumab，兰瑞肽，OSI 906，pasireotide，PF-2341066，MetMab，XL-184，aflibercept，阿帕替尼，BIBF-1120，PAM-1，XL-999，brivanib，氟轻松，米哚妥林，莫特塞尼，OTS-102，OSI-632，瓦他拉尼，帕唑替尼，BMS-690514，ramucirumab，ridoforolimus，tivozanib，alacizumab pegol，PD173074，PHA 665752，DMQ，SU4312，K252a，XL-647，VEGF-Trap-Eye，吡非尼酮，马赛替尼，和尼罗替尼。
2.权利要求1的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应。
3.权利要求1的方法，其中与在没有该PARP抑制剂的情况下施用该生长因子抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR＝CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD(疾病稳定)≥6个月)的改善。
4.权利要求3的方法，其中该临床受益率改善为约60％或更高。
5.权利要求1的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐。
6.权利要求1或5的方法，其中该生长因子为选自下组的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：BIBW 2992，catumaxomab，XL-647，EGF疫苗，埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，GW-974，PF-299804，和zalutumumab。
7.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的神经生长因子受体(NGFR)抑制剂：CNTF，K252a，和tanezumab。
8.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的胰岛素样生长因子I(IGF1)受体抑制剂：dalotuzumab，AMG-479，rilotumumab，兰瑞肽，OSI 906，和pasireotide。
9.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制剂：PF-2341066，MetMab，PHA 665752，和XL-184。
10.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂：aflibercept，阿帕替尼，BIBF-1120，brivani，氟轻松，米哚妥林，莫特塞尼，OTS-102，OSI-632，瓦他拉尼，帕唑替尼，BMS-690514，ramucirumab，ridoforolimus，tivozanib，XL-647，VEGF-Trap-Eye，alacizumab pegol，SU4312，和XL-184。
11.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂：BIBF-1120，brivanib，PAM-1，吡非尼酮，PD 173074，和masitib。
12.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂：BIBF-1120，来氟米特，马赛替尼，莫特塞尼，尼罗替尼，帕唑替尼，吡非尼酮，DMPQ，SU4312，和tivozanib。
13.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂且为帕唑替尼。
14.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为AEE788。
15.权利要求1或5的方法，进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。
16.权利要求1或5的方法，其中该肺癌是转移性肺癌。
17.权利要求1或5的方法，其中该肺癌处于I期、II期、或III期。
18.权利要求1或5的方法，其中该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
19.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。
20.权利要求1或5的方法，其中该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)。
21.权利要求1或5的方法，其中该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。
22.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用。
23.权利要求1的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺，其通过口服、或作为胃肠外注射或输注、或通过吸入来施用。
24.权利要求1的方法，进一步包括对该患者施用与该PARP抑制剂组合的下组中的一种或多种：环糊精，表面活性剂，和共溶剂。
25.权利要求的方法24，其中该环糊精选自下组：羟基丙基-β-环糊精，羟基丙基-γ-环糊精，和磺基丁基醚-β-环糊精，或其组合。
26.权利要求18的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为非小细胞肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应。
27.权利要求18的方法，其中与在没有该PARP抑制剂的情况下施用该生长因子抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR＝CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD(疾病稳定)≥6个月)的改善。
28.权利要求27的方法，其中该临床受益率改善为约60％或更高。
29.权利要求18的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐或其代谢产物。
30.权利要求18的方法，其中该生长因子为选自下组的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂：BIBW 2992，catumaxomab，EGF疫苗，埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，和zalutumumab。
31.权利要求18的方法，其中该生长因子抑制剂为帕唑替尼。
32.权利要求18的方法，其中该生长因子抑制剂为AEE788。
33.权利要求18的方法，进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。
34.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为转移性非小细胞肺癌。
35.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌。
36.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的。
37.权利要求18的方法，其中该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用。
38.权利要求18的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐。
39.权利要求29的方法，其中该4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐通过口服、或作为胃肠外注射或输注、或通过吸入来施用。
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