JP2007535895A - ヒトインシュリン様成長因子−1受容体に対する完全ヒト抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
インシュリン様成長因子受容体(IGF-IR)は、標準的な胎児及び出生後の成長及び発達に不可欠な、至る所に存在する膜貫通型チロシンキナーゼ受容体である。IGF-IRは、細胞増殖、細胞分化、細胞サイズの変化及を刺激し、細胞をアポトーシスから保護することができる。それは、細胞形質転換の準義務的であるとも考えられてきた(Adamsら, Cell. Mol. Life Sci. 57: 1050-93 (2000); Baserga, Oncogene 19: 5574-81 (2000)で調べられる)。IGF-IRは、ほとんどの細胞種に存在し、成長因子IGF-I及びIGF-IIのシグナル分子(以下、IGF類と総称される)として役立つ。IGF-IRはまた、それがIGF類に結合する親和性が3オーダー低いにもかかわらず、インシュリンに結合する。IGF-IRは、ジスルフィド結合によって共有結合的に結合された2個のアルファ鎖及び2個のベータ鎖を含む、前形成ヘテロ-四量体である。受容体サブユニットは、180kdの単一ポリペプチド鎖の一部として合成され、次いで、アルファ(130kd)及びベータ(95kd)サブニットにタンパク質分解される。完全なアルファ鎖は細胞外にあり、リガンド結合部位を含む。ベータ鎖は、膜貫通型ドメイン、チロシンキナーゼドメイン及び細胞の分化及び形質転換に必要なC-末端伸張を有するが、マイトジェンシグナル伝達及びアポトーシスからの保護は不可欠ではない。
本発明は、ヒトIGF-I受容体に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体及びその断片を提供する。抗体は、(i)IGF-I又はIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害する;(ii)IGF-I又はIGF-IIによってIGF-IRの活性化を中和する;(iii)IGF-IR表面受容体を少なくとも約80%減少させる;及び(iv)約3×10-10M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、からなる群より選ばれる少なくとも1つの性質を有する。より好ましい実施態様では、本発明の抗体は、IGF-IR表面受容体を少なくとも約85%、より好ましくは少なくとも約90%減少させる。更に、抗体は、リガンド-介在受容体自己ホスホリル化、及びMAPK及びAkt経路を介する下流細胞シグナル伝達を阻害する。本発明の抗体は、単独又は抗新形成剤と組み合わせて使用され、特に腫瘍性疾患及び高増殖疾患に有用である。
本発明のある実施態様では、ヒト抗体が提供される。抗体はまた、その他の化学剤及び生物剤、例えば特に限定されないが、抗新形成剤、及び/又は細胞成長を介在するその他の受容体もしくは受容体基質の阻害剤である薬剤、と組み合わせて使用することができる。本発明は、トポイソメラーゼ機能の阻害剤である抗新形成剤に更に関する。かかる薬剤の選択は、IGF-IRに特異的な抗体と組み合わせた治療方法での使用に有利である。
EGFRに結合するEGFRアンタゴニストの例は、制限なく、生物分子、例えばEGFRに特異的な抗体(及びその機能性等価物)、及び小分子、例えばEGFRの細胞ドメインに直接作用する合成キナーゼ阻害剤を含む。
ヒトIGF-I受容体に対する高親和性抗体を単離するために、ヒトIGF-IRの組換え細胞外部分を用い、3.7 x 1010固有クローンを含むヒト野生型(非-免疫)バクテリオファージFabライブラリーをスクリーニングした(de Haardら, J. Biol. Chem. 274: 18218-30 (1999))。溶解性IGF-IR(50μg/ml)を試験菅にコートし、37℃で1時間、3%ミルク/PBSでブロックした。ファージを、ファージ培養を記録するためのライブラリーストックを培養し、M13K07ヘルパーファージで救援し、及びアンピシリン及びカナマイシン選択を含む2YTAK培地で30℃で終夜増幅することによって調製した。得られたファージ調製物を4% PEG/0.5M NaCl中に沈殿させ、3%ミルク/PBSで再懸濁させた。次いで、固定受容体を室温で1時間、ファージ調製物でインキュベートした。その後、試験管をPBST(0.1% Tween-20を含むPS)で10回洗浄した後、PBSで10回洗浄した。結合ファージを100 mMトリエチルアミンの新鮮調製溶液1 mlで、室温で10分間溶出した。溶出ファージを37℃で30分間静置させて、10 mlの中間-記録ファージTG1細胞でインキュベートし、30分間攪拌した。感染TG1細胞をペレットにし、いくつかの大2YAGプレートに置き、30℃で終夜インキュベートした。プレート上の全てのコロニーを3〜5 mlの2YTA培地にすくい取り、グリセロール(最終濃度:10%)で混合し、等分し、-70℃で保存した。第二順選択では、100μlのファージストックを25 mlの2YTAG培地に加え、中間-記録期まで培養した。上記処理に続く選択のために、培養物をM13K07ヘルパーファージで救援し、増幅し、沈殿させ、使用した。但し、試験管に固定されたIGF-IRは低濃度(5μg/ml)であり、結合処理に続く洗浄回数を増やした。合計で2順の選択を行った。
Fab 2F8及びFab A12の重及び軽鎖遺伝子をコードするDNA配列を、製造者の教示に従うBoerhinger Mannheim Expandキットを用いるポリメラーゼチェーン反応(PCR)によって増幅した。フォワード及びリバースプライマーは、哺乳動物発現ベクターへのクローニング用の制限エンドヌクレアーゼ部位の配列を含んだ。重鎖用の受容ベクターは、強力な真核生物性プロモーター及び3’ポリアデニル化配列が隣接する、完全ヒトガンマ1不変領域cDNA配列を含んだ。2F8又はA12の完全長ラムダ軽鎖配列をそれぞれ、哺乳動物細胞中の発現の真核性調節要素のみを有する第二ベクターにクローン化した。選択マーカーは、プラスミドの哺乳動物細胞へのトランスフェクション後の安定DNA構成要素の選択用ベクター上にも存在する。フォワードプライマーはまた、発現抗体の適正な分泌のための強力な哺乳動物シグナルペプチド配列をコードする配列を用いて設計した。適正にクローン化された免疫グロブリン遺伝子配列の同定後に、DNAを塩基配列決定し、一時的トランスフェクションにおける発現を試験した。製造者の仕様書に従い、リポフェクチンを用いて一時的トランスフェクションをCOS7霊長類細胞株に行った。24時間又は48時間トランスフェクション後に、完全IgG抗体の発現を抗-ヒト-Fc結合ELISAによって調整培養上清中で検出した。ELISAプレート(96ウェル)を100 ng/ウェルのヤギ抗ヒトFc-特異的ポリクローナル抗体(Sigma)で被覆することによって調製し、4℃で終夜、5%ミルク/PBSでブロックした。次いで、プレートをPBSで5回洗浄した。調整上清をウェルに加え、室温で1.5時間インキュベーションした。結合抗体をヤギ抗ヒトラムダ軽鎖-HRP抗体(Sigma)で検出し、TMB試薬及び上記のマイクロプレートリーダーで視覚化した。抗-IGF-IR抗体の大規模調製を、COS細胞への大規模な一時的トランスフェクションによって、リポフェクション法のスケールアップによって、又は好適な宿主細胞例えばマウス骨髄腫細胞株(NSO, Sp2/0)又はチャイニーズハムスター卵巣細胞株(CHO)への安定トランスフェクションによって達成した。抗-IGF-IR抗体をコードするプラスミドを、エレクトロポレーション法によって宿主細胞へトランスフェクトし、約2週間、好適な薬物選択培地中で選択した。抗-Fc ELISAによる抗体発現及び血清なしの細胞培養培地に拡張された陽性クローンについて、安定選択コロニーをスクリーニングした。最大2週間の期間、スピナーフラスコ又はバイオリアクターの懸濁培養中で、安定選択細胞由来の抗体産生を実行した。一時的又は安定トランスフェクションによって産生した抗体をProAアフィニィークロマトグラフィー(Harlow and Lane. Antibodies. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Press.1988)で精製し、中性緩衝生理食塩水中へ溶出し、定量した。
IGF-IRへのIGF-I結合のブロッキングが阻害細胞増殖を阻害するか否かを決定するために、マイトジェンアッセイをMCF7乳癌細胞、BxPC-3膵臓癌細胞及びHT-29結腸癌細胞で行った。アッセイは、若干の変更加えて、Pragerら(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 91: 2181-85 (1994)に従って行った。細胞を96-ウェル組織培養プレートに5000〜10000細胞/ウェルで播き、終夜吸着させた。次いで、培地を血清なしの培地で交換し、37℃で終夜インキュベートした。次いで、細胞を抗体A12の存在又は非存在下でIGF-Iでインキュベートし、更に37℃で終夜インキュベートした。次いで、0.25μCi [3H]チミジンを各ウェル加え、37℃で5時間インキュベートした。上清を吸引し、細胞をトリプシン処理で5分間懸濁した。次いで、細胞をフィルターで回収し、セル・ハーベスターを用いて水で3回洗浄した。乾燥後、フィルターをシンチレーションカウンタで読むために処理した。結果を図18A、B及びCに示す(それぞれ、MCF7、BxPC-3及びHT-29)。IGF-Iデータポイントは最大のマイトジェン反応を達成するために必要な量を決定するリガンドの滴定を示す。様々な癌細胞型に対する抗体A12の活性の測定では、IGF-Iを5nMの濃度で添加し、抗体は200 nM〜0.05 nMの力価を示した。抗体A12は、用量依存的にIGF-Iリガンドに反応して、IC50 6nMで、MCF7有糸分裂生起を阻害した。
IGF-Iシグナル伝達に対する抗−IGF-IR抗体の阻害効果を視覚化するために、抗体A12又は2F8の存在又は非存在下で、受容体自己ホスホリル化及び下流エフェクター分子ホスホリル化分析を行った。MCF7ヒト乳癌細胞株をその高IGF-IR多様性に起因する使用のために選択した。細胞を10 cm又は6ウェル培養皿に播き、70〜80%コンフルエンスになるまで培養した。次いで、単層をPBSで2回洗浄し、血清なしの培地で終夜培養した。抗-IGF-IR抗体を新鮮な血清なし培地(100 nM〜10 nM)で加え、リガンド(10 nM)の添加前に30分間インキュベートした。細胞を10分間リガンドと共にインキュベートし、その後氷上に置き、氷冷PBSで洗浄した。細胞を溶解液(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% TritonX-100, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 0.5 mM Na3V04, 1 /ml ロイペプチン, 1μg/ml ペプスタチン, 及び1μg/ml アプロチニン)を添加して溶解し、氷上の遠心管に15分間ですくい取った。次いで溶解物を4℃で遠心して清浄した。次いで、その溶解物から溶解IGF-IRを免疫沈降させた(IP)。1μg/mlの抗体3B7(Santa Cruz)又はA12を、4℃で400μlの溶解物と共にインキュベートした。次いで、4℃で2時間、免疫複合体をProA-セファロースビーズの添加によって沈殿させ、ペレット化し、溶解緩衝液で3回洗浄した。ProAビーズに結合したIPをすくい取り、変性ゲルランニング緩衝液に加えた。溶解物又はIPを変性ゲル電気泳動のために処理し、4〜12%アクリルアミドゲルで泳動し、Towbinら (Biotechnology 24: 145-9 (1992))に従うウェスタンブロットによってナイロン又はニトロセルロース膜にブロットした。チロシンホスホリル化タンパク質を抗-p-チロシン抗体(Cell Signaling #9411)及び抗-マウス-HRP第二抗体を用いてブロットで検出した。IGF-IRをモノクローナル抗体C-20(Santa Cruz)で検出した。Aktホスホリル化のために、リン酸-Aktを抗体#559029で検出し、総Aktを#559028(BDPhanningen)で検出した。MARKホスホリル化のために、リン酸-p44/42を#9101で、総p44/42を#9102(Cell Signaling Tech.)で検出した。バンドは、X-線フィルムを用いECL試薬で視覚化した。
A12は内生IGF-IRを免疫沈降することができるので、我々は、A12を蛍光活性細胞選別法(FACS)に検出抗体として用いることができるか否かを決定する点に興味を持った。ヒト腫瘍細胞株を培地で培養し、氷冷PBSですくい取り、測定した。一次抗体A12(0.5μg)を250μl PBS/5% FBS中の約5百万細胞に加え、氷上で1時間インキュベートした。次いで、細胞をPBS/5% FBSで3 mlに希釈し、ペレット化し、上清を吸引した。次いで、二次フィコエリトリン(PE)-標識ヤギ抗-ヒトIgG F(ab)2断片を250μl PBS/5% FBSに1:200で加え、氷上で60分間インキュベートした。その後、既に述べたように、細胞を再度希釈し、ペレット化した後、500μl PBS/5% FBSに再懸濁した。次いで、Epics XLユニット(Coulter)でFACS解析を行った。図21から明らかなように、抗体A12は完全にヒト乳癌細胞株MCF7及びヒト白血病細胞数HELをシフトした。IGF-IR陰性マウス胚繊維芽細胞(R-細胞) (R. Basera, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PAから入手)は負の対照として働いた。A12はこれらの細胞に結合できず、IGF-IRに対する抗体結合特異性の指標である。しかしながら、A12はマウス腫瘍細胞ルイス肺腫瘍に結合し、当該腫瘍を部分的にシフトした。これは、この抗-ヒトIGF-IR抗体がマウスIGF-IRに対していくらか交差反応性を有することを示唆するものである。
抗体A12は、高親和性を有するヒト腫瘍細胞に野生型IGF-IRを結合することが明らかとなった。抗体A12は、製造者の教示に従うIODO-ビーズ(Pierce)を用いて125ヨウ素で放射標識した。MCF7ヒト乳癌細胞を6-ウェルプレートに播き、50%コンフルエンスになるまで終夜培養した。125I-A12の1μgを各ウェルに加え、37℃でインキュベートするか又は氷上で4℃に維持した。プレートを30分間、90分間又は180分間インキュベートし、各時点について三点で行った。4℃での培養を180分間維持した。各時点で、ウェルを1 x w/PBSで洗浄した後、100 mMグリシン-HCl、2M尿素で5分間すくい取った。すくい取った材料は膜結合抗体を示し、氷上においてカウントした。次いで、ウェルをPBSで3回洗浄し、細胞を1N NaOH/1% TritonX100で溶解した。溶解画分は内在化抗体を示した。次いで、すくい取られた溶解画分をガンマカウンタで読み、標準偏差を用いてプロットした。図22に示すように、内在的放射活性のレベルは、37℃で培養された細胞中で時間と共に増加したが、膜輸送をおそらく遅らせる4℃に維持された細胞中では、取り込みはほとんど観察されなかった。これは、IGF-IRへの結合の際に、抗体A12は迅速に内在化され、強力に表面結合受容体の枯渇をもたらす、ことを証明した。
抗-IGF-IR抗体がin vivoでヌードマウス異種移植モデルにおいてヒト腫瘍成長を阻害することができるか否かを決定することに興味を持った。細胞培養中の2〜3百万個の生存HT-29ヒト結腸癌細胞の皮下投与によって、腫瘍を、3〜4週齢の胸腺欠損マウス(nu/nu)に誘発させた。腫瘍を樹立し、腫瘍体積が200 mm3に達した時に抗体処置を開始した。10動物に1処理群当たりの腫瘍細胞を注射した。抗体を0.5 ml TBS中の1 mg又は0.5 mgで3日間ごとに腹腔内投与(IP)した。薬物イリノテカン(CPT-11) (LKT Laboratories)を抗体処置の開始から4週に1回IP (100 mg/kg)投与した。対照動物には、クラスが一致した無関係なヒトIgG抗体を与えた。高さ、幅及び長さを測定するVernierキャリパーを用いて一定の間隔で腫瘍測定を行い、計算し、総腫瘍体積を決定した。対照腫瘍が3000mm3に達した時に試験を終了した。図23で示されるように、毎3日間の0.5 mg又は1 mgの抗体2F8用量は、このモデルにおいて顕著な阻害効果を示した(P<0.05)。0.5又は1 mgの2F8での処置群の腫瘍サイズ間には全く統計上の誤差はなく、その反応はCPT-11単独で処置しものと同様であった。2F8及びCPT-11を一緒に与えた場合には、より高い腫瘍成長阻害(72%減少)を示した。これは、抗-IGF-IR抗体療法が腫瘍成長に与える化学療法剤CPT-11の抗腫瘍活性を亢進することができたことを証明するものである。
抗体A12は、抗体2F8よりもIGF-IRに対して10倍より高い親和性を有する。顕著な腫瘍阻害が抗体2F8を用いてin vivoで観察されたので、我々は、マウス異種移植モデルにおけるヒト結腸癌株H-29の腫瘍成長に与えるA12の活性を試験した。腫瘍を先述のようにして誘発させ、腫瘍樹立後(大きさ200 mm3)直ちに抗体処置を開始した。次いで、抗体処置を実験期間中毎3日間、1 mg、100μg又は10μgの濃度で行った。1処置群につき10動物を使用し、対照動物にはクラス一致IgG対照抗体を与えた。図24に示すように、抗体A12は、対照に比べて腫瘍成長が74%減少した(P<0.05)。これは、A12がこの異種移植モデルにおいて結腸癌成長の阻害に単一治療剤として有効である、ことを証明した。この実験では、明確な用量-応答効果が認められた。100μg A12の用量で抗腫瘍活性も観察された。
抗体A12は、in vitroで、MCF7細胞のIGF-依存的細胞分裂誘起刺激及び増幅を示した。In vivoでのMCF7腫瘍成長に対するその活性を利用するために、マウス異種移植腫瘍モデルを利用した。MCF7細胞をエストロゲン依存的ヒト腫瘍から最初に単離し、in vivoでの維持及び成長のためにエストロゲンを外部から添加した。ヌードマウスに生分解性エストロゲンペレットを移植した(0.72 mg 17-β-エストラジオール/ペレット, 60日間放出)。加えて、皮下腫瘍細胞注射時には、マウスにはまた、ゴマ種油の50μl懸濁液中の0.5 mgエストラジオールで皮下的に右脇腹に注射した。抗体処置開始前に腫瘍を約150 mm3のサイズに樹立した。抗体を毎3日間、1 mg、100μg又は10μgで投与し、実験期間中、継続した。29日目に、1 mgのA12による動物処置は腫瘍成長が89%減少した(図25)。この処置群では、明らかに樹立腫瘍が最小限であった。当該モデルでは、用量依存的反応がA12処置について認められた。この試験は、A12がin vivoでのヒト乳癌細胞の成長を顕著に減少させる点で有効である、ことを証明した。更に、1 mg/用量で抗体のみで処置すると、腫瘍退縮が観察され、試験終了(50日間)まで続いた。
胸腺nu/nuマウスに、Matrigelと1:1混合した2x106 BxPC-3ヒト膵臓癌細胞皮下に投与した。20日後、腫瘍が約200〜300 mm3に達した時に、マウスを無作為化し、処置群に分類した:1) TBS対照; 2) mAb A12 1mg/用量、3回/週; 3) 2 mg イリノテカン、毎7日に1回; 4) mAb A12及びイリノテカン; 5) 2.5 mg ゲムシタビン、毎7日に1回; 6) mAb A12及びゲンシタビン。全ての処置を腹腔内注射によって投与した。式:体積 =(π/σ)lxw2を使って、腫瘍測定を週に2回記録した。
雌性胸腺nu/nuマウスに、Matrigelとの0.4 ml混合1:1中に5 x 106 細胞を含むHT-29ヒト結腸癌細胞懸濁液を皮下に投与した。腫瘍が約200 mm3に達した時に、マウスを無作為化し、処置群に分類した:1) TBS対照; 2) mAb A12 1mg/用量、3回/週; 3) 2 mg イリノテカン、毎7日に1回; 4) mAb A12及びイリノテカン; 5) 121μg パクリタキセルの0.2 ml、毎7日に1回; 6) mAb A12及びパクリタキセル。全ての処置を腹腔内注射によって投与した。
21日目に、1群4動物を屠殺し、腫瘍を組織的評価のために切除した。40日まで残りの動物について処置及び腫瘍測定を継続した。その際に最終測定を記録し、動物を屠殺し、1群4匹の腫瘍を最終組織的評価のために切除した。
Claims (56)
- インシュリン様成長因子-I受容体(IGF-IR)に特異的に結合し、かつ以下:
(i)IGF-I又はIGF-IIからIGF-IRへの結合を阻害する;
(ii)IGF-I又はIGF-IIによってIGF-IRの活性化を中和する;
(iii)IGF-IR表面受容体を少なくとも約80%減少させる;及び
(iv)約3×10-10M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、
からなる群より選ばれる少なくとも1つの性質を有する、単離ヒト抗体又はその断片。 - 前記性質の全てを有する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が表面IGF-IRを少なくとも約85%減少させる、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が表面IGF-IRを少なくとも約90%減少させる、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 約1×10-10M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 約5×10-11M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- IFG-IRの下流基質のホスホリル化を阻害する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 前記下流基質が、MAPK、Akt及びIRS-2からなる群より選ばれ、及びホスホリル化が約50%以上阻害される、請求項5記載の抗体又は抗体断片。
- 腫瘍退縮をin vivoで促進する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 抗新形成剤と共に投与される場合に、腫瘍退縮をin vivoで促進する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- 以下:
配列番号2で表わされる重鎖可変ドメイン及び配列番号6で表わされる軽鎖可変ドメインを有する抗体;及び
配列番号2で表わされる重鎖可変ドメイン及び配列番号10で表わされる軽鎖可変ドメインを有する抗体
からなる群より選ばれる抗体と、IGF-IRへの結合に関して競争する、請求項1記載の抗体又は抗体断片。 - インシュリン様成長因子-I受容体(IGF-IR)に特異的に結合し、及びVHCDR1に配列番号13、VHCDR2に配列番号15、VHCDR3に配列番号17、VLCDR1に配列番号19、VLCDR2に配列番号21、VLCDR3に配列番号23、VLCDR1に配列番号25、VLCDR2に配列番号27、及びVLCDR3に配列番号29から選ばれるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの相補性決定部位(CDR)を含む、請求項1記載の抗体又は抗体断片。
- VHCDR1に配列番号13、VHCDR2に配列番号15及びVHCDR3に配列番号17を含む、請求項1記載の抗体又は抗原結合断片。
- VLCDR1に配列番号19、VLCDR2に配列番号21及びVLCDR3に配列番号23を含む、請求項1記載の抗体又は抗原結合断片。
- VLCDR1に配列番号25、VLCDR2に配列番号27及びVLCDR3に配列番号29を含む、請求項1記載の抗体又は抗原結合断片。
- 前記重鎖可変ドメインが、配列番号2に対して少なくとも90%の配列相同性を有する、請求項1記載の抗体。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号6に対して少なくとも90%の配列相同性を有する、請求項1記載の抗体。
- 前記軽鎖可変ドメインが、配列番号10に対して少なくとも90%の配列相同性を有する、請求項1記載の抗体。
- 以下:
約アミノ酸残基1から約アミノ酸残基130までの配列番号2;
約アミノ酸残基1から約アミノ酸残基109までの配列番号6;及び
約アミノ酸残基1から約アミノ酸残基109までの配列番号10
からなる群より選ばれるポリペプチドをコードする単離核酸。 - 以下:
約アミノ酸残基1から約アミノ酸残基390までの配列番号1;
約アミノ酸残基1から約アミノ酸残基327までの配列番号5;及び
約アミノ酸残基1から約アミノ酸残基327までの配列番号9
からなる群より選ばれる、請求項19記載の単離核酸。 - 請求項19記載の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項21記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 細胞毒に結合した請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片を含む複合体。
- 標識に結合した請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片を含む複合体。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗原結合断片を含む、IGF-IRを発現するヒト腫瘍細胞の成長を阻害するために有効な治療組成物。
- 抗新形成剤を更に含む、請求項2記載の治療組成物。
- 前記抗新形成剤が、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤である、請求項27記載の治療組成物。
- 前記新形成剤が、イリノテカン、カンプトテカン及びエトポシドからなる群より選ばれる、請求項27記載の治療組成物。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片を含む、IGF-IRを発現するヒト腫瘍退縮を促進するために有効な治療組成物。
- 抗新形成剤を更に含む、請求項30記載の治療組成物。
- 前記抗新形成剤が、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤である、請求項31記載の治療組成物。
- 前記抗新形成剤が、イリノテカン、カンプトテカン及びエトポシドからなる群より選ばれる、請求項31記載の治療組成物。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片の有効量を哺乳動物に投与することを含む、IGF-IRの活性化の中和方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片の有効量を投与するステップを含む、増殖性疾患の治療方法。
- 前記増殖性疾患が、末端肥大症、網膜新生血管及び乾癬からなる群より選ばれる、請求項35記載の方法。
- 細胞を、請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片の有効量と接触させることを含む、IGF-IRを発現する細胞の成長の阻害方法。
- 前記細胞を抗新形成剤の有効量と接触させることを更に含む、請求項35記載の方法。
- 前記抗新形成剤が、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤である、請求項38記載の方法。
- 前記抗新形成剤が、イリノテカン、カンプトテカン及びエトポシドからなる群より選ばれる、請求項38記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片の有効量を哺乳動物に投与することを含む、腫瘍成長の低減方法。
- 抗新形成剤の有効量を投与することを更に含む、請求項41記載の方法。
- 前記抗新形成剤が、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤である、請求項42記載の方法。
- 前記抗新形成剤が、イリノテカン、カンプトテカン及びエトポシドからなる群より選ばれる、請求項42記載の方法。
- 請求項1〜18のいずれか1項記載の抗体又は抗体断片の有効量を哺乳動物に投与することを含む、腫瘍退縮の促進方法。
- 抗新形成剤の有効量を投与することを更に含む、請求項45記載の方法。
- 前記抗新形成剤が、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤である、請求項46記載の方法。
- 前記抗新形成剤が、イリノテカン、カンプトテカン及びエトポシドからなる群より選ばれる、請求項46記載の方法。
- 前記腫瘍が、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、骨組織もしくは軟部組織肉腫又は骨髄腫である、請求項41〜48のいずれか1項記載の方法。
- IGF-IRを発現する細胞を、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤の有効量及びIGF-IRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片と接触させることを含み、かつ以下:
(i)IGF-I又はIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害する;
(ii)IGF-I又はIGF-IIによってIGF-IRの活性化を中和する;
(iii)IGF-IR表面受容体を減少させる;及び
(iv)約1×10-10M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、
からなる群より選ばれる少なくとも1つの性質を有する、IGF-IRを発現する細胞の成長の阻害方法。 - 細胞を、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤の有効量及びIGF-IRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片と接触させることを含み、かつ以下:
(i)IGF-I又はIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害する;
(ii)IGF-I又はIGF-IIによってIGF-IRの活性化を中和する;
(iii)IGF-IR表面受容体を少なくとも約80%減少させる;及び
(iv)約1×10-10M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、
からなる群より選ばれる少なくとも1つの性質を有する、IGF-IRを発現する腫瘍成長の低減方法。 - 細胞を、トポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIの阻害剤の有効量及びIGF-IRに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片と接触させることを含み、かつ以下:
(i)IGF-I又はIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害する;
(ii)IGF-I又はIGF-IIによってIGF-IRの活性化を中和する;
(iii)IGF-IR表面受容体を少なくとも80%減少させる;及び
(iv)約1×10-10M-1以下のKdでIGF-IRに結合する、
からなる群より選ばれる少なくとも1つの性質を有する、IGF-IRを発現する腫瘍退縮の促進方法。 - 前記薬剤が、イリノテカン、カンプトテカン及びエトポシドからなる群より選ばれる、請求項50〜52のいずれか1項記載の方法。
- 前記抗体又は抗原結合断片がヒトである、請求項50〜52のいずれか1項記載の方法。
- 前記抗体又は抗原結合断片がヒト化されている、請求項50〜52のいずれか1項記載の方法。
- 前記腫瘍が乳癌、結腸直腸癌、膵癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、骨組織もしくは軟部組織肉腫又は骨髄腫である、請求項51又は52記載の方法。
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