CN101918003A - 单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌 - Google Patents

单独使用parp抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌 Download PDF

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Abstract

在一个方面，本发明提供了治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括向受试者给药至少一种PARP抑制剂。在另一个方面，本发明提供了在患者中治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括向受试者给药与至少一种抗肿瘤剂组合的至少一种PARP抑制剂。

Description

单独使用PARP抑制剂或与抗肿瘤剂组合治疗子宫癌和卵巢癌
交叉参考
本申请要求下列申请的优选权：于2007年11月12日提交的题为“Treatment of Uterine Cancer with a Combination of a Taxane，a PlatinumComplex，and a PARP-1 Inhibitor”的美国第60/987,335号临时申请(律师档案编号28825-742.102)；于2007年12月7日提交的题为“Treatment of Cancerwith Combinations of Topoisomerase Inhibitiors and PARP Inhibitiors”的美国第61/012,364号临时申请(律师档案编号28825-747.101)；以及于2008年6月3日提交的题为“Treatment of Breast，Ovarian，and Uterine Cancer with a PARPInhibitor”的美国第61/058,528号临时申请(律师档案编号28825-757.101)；以上每份申请均通过引用以其整体引入本文。
发明背景
癌症是一类以细胞生长失控为特征的疾病。仅美国而言，癌症的年发病率估计已超过130万。尽管采用了手术、放疗、化疗和激素等手段来治疗癌症，在美国癌症仍然是导致死亡的第二大原因。据估计，每年有560,000余名美国人死于癌症。
癌细胞同时激活数条通路，它们正向和负向调节细胞生长和细胞死亡。这一特点表明，细胞死亡和存活信号的调节可为改善目前的化疗疗效提供新战略。
既含有癌成分又含有肉瘤成分的恶性子宫肿瘤被世界卫生组织(WHO)子宫肿瘤分类法命名为癌肉瘤。另一种名称是恶性混合型苗勒氏瘤(MMMT)。癌性肉瘤也在卵巢/输卵管、子宫颈、腹膜和一些非妇科部位出现，但出现的频率比子宫低得多。这些肿瘤具有高度的侵犯性，且预后很差。大多数子宫癌肉瘤是单克隆的，其癌成分是关键的成分，肉瘤成分源自癌或源自多向分化的干细胞(即化生性癌)。该肉瘤成分或者是同源的(由通常在子宫中发现的组织组成)，或者是异源的(含有通常不是在子宫中发现的组织，最常见的是恶性软骨或骨骼肌)。
以前在子宫癌肉瘤病例中调查一系列单一药物的研究报告了如下的应答率(response rate)：依托泊苷(6.5％)；多柔比星(9.8％)；顺铂(18％)；异环磷酰胺(32.2％)；紫杉醇(18.2％)；以及拓扑替康(10％)。因此，迄今为止所发现的三种最有效的药物包括顺铂、异环磷酰胺和紫杉醇。一项将异环磷酰胺与异环磷酰胺加顺铂进行比较的随机III期试验显示，应答率有所上升(36％对54％)，中位无病情进展存活略有改善(4对6个月，P＝0.02)，但中位存活(median survival)却没有改善(7.6对9.4个月，P＝0.07)。第二项随机试验评估了紫杉醇的作用。在这项研究中，患者随机地接受异环磷酰胺以及异环磷酰胺加紫杉醇的组合，结果显示应答率有所上升(29％对45％)，中位无病情进展存活有所改善(3.6对5.8个月，P＝0.03)，且中位存活也有所改善(8.4对13.5个月，P＝0.03)。异环磷酰胺的使用很麻烦，并导致显著的毒性。
在高度相关的疾病子宫内膜癌方面，已进行了几项旨在获得最佳治疗方法的随机研究。这些研究集中于II期试验鉴定的三种活性药物：多柔比星，铂类药物和紫杉醇。在一项研究中，281名妇女随机地接受单一多柔比星(60mg/m2)以及多柔比星(60mg/m2)加顺铂(50mg/m2)的组合(AP)。在应答率(RR)(25％对42％，P＝0.004)和无病情进展存活(PFS)(3.8对5.7个月；HR 0.74[95％CI 0.58，0.94，P＝0.14)方面，组合治疗显示了具有统计意义的优势，尽管在总体存活(OS)方面未观察到区别(9对9.2个月)。紫杉醇具有显著的单药活性，在晚期或复发性子宫内膜癌方面显示了36％的应答率。因此，317名患者被随机地分配至紫杉醇组和多柔比星组或标准治疗组。这项试验未能在PR、PFS或OS方面显示出两组之间的显著区别，AP仍然是标准的治疗方式。然而，由于铂和紫杉醇两者均已显示出高度的单药活性，存在着一种强烈的兴趣，要将紫杉醇和顺铂包括在晚期和复发性子宫内膜癌的一线治疗方案中。随后，另一项研究将263名患者随机地分配至AP组和TAP组：第1天用多柔比星(45mg/m2)和顺铂(50mg/m2)，第2天用紫杉醇(160mg/m2IV经3小时)(以G-CSF作为支持)。就ORR(57％对34％；p＜0.01)、中位PFS(8.3对5.3个月；p＜0.01)而言，TAP优于AP，而且OS的中位数为15.3(TAP)对12.3个月(AP)(p＝0.037)。这一改善疗效的代价是毒性增加。
虽然对于癌症存在着一些有限的治疗选择，但癌症的各种变型，包括复发性、晚期或顽固性子宫癌和BRCA基因缺陷卵巢癌，是尤其难以治疗的，因为它们是难以用标准的化疗或激素疗法治愈的。因此，对于癌症，尤其是癌症的各种变型，需要有效的治疗方法。本发明旨在满足这些需要并显示了相关的优势。
发明概述
在一个方面，本发明提供了在患者中治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括向患者给药至少一种PARP抑制剂。在另一方面，本发明提供了为需要治疗的患者治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)测试该样品以确定该患者是否为BRCA缺陷；(c)如果测试结果显示该患者为BRCA缺陷，则用至少一种PARP抑制剂治疗该患者。在另一方面，本发明提供了为需要治疗的患者治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)测试该样品以确定样品的PARP表达水平；(c)确定PARP表达是否超过预定水平，如果超过，则向患者给药至少一种PARP抑制剂。
在实施本文所公开的任何方法的过程中，在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤或卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。在一些实施方案中，与抗肿瘤剂治疗相比较，用PARP抑制剂的治疗达到了与之相当的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在一些实施方案中，与单独用抗肿瘤剂的治疗相比，临床受益率的改善为至少约30％。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物：
Figure BPA00001182620800031
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
在一些实施方案中，子宫癌是转移性子宫癌。在一些实施方案中，子宫癌是子宫内膜癌。在一些实施方案中，子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫内膜癌。在一些实施方案中，卵巢癌是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。在一些实施方案中，子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。在一些实施方案中，子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。在一些实施方案中，卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。在一些实施方案中，BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。在一些实施方案中，治疗进一步包括(a)建立约10天至约30天的治疗周期；(b)在该周期的1至10个单独的天中，每天向患者给药约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者给药PARP抑制剂与至少一种抗肿瘤剂的组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂(differentiating agent)、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是西他滨(citabine)、卡培他滨(capecitabine)、瓦洛他滨(valopicitabine)或吉西他滨(gemcitabine)。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂选自Avastin(贝伐单抗)、Sutent(舒尼替尼)、Nexavar(索拉非尼)、Recentin(西地尼布)、ABT-869、Axitinib(阿西替尼)、伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、Herceptin(曲妥单抗)、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者给药与一种以上抗肿瘤剂组合的PARP抑制剂。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是在给药PARP抑制剂之前、同时或之后给药。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。在一些实施方案中，上述样品是组织或体液样品。在一些实施方案中，上述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液(exudate)或积液(effusion)。
在另一方面，本发明提供了在患者中治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括向患者给药与至少一种抗肿瘤剂组合的至少一种PARP抑制剂。在另一方面，本发明提供了一种为需要治疗的患者治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)测试该样品以确定该患者是否为BRCA缺陷；(c)如果测试结果显示该患者为BRCA缺陷，则用至少一种PARP抑制剂和至少一种抗肿瘤剂治疗该患者。在另一方面，本发明提供了在患者中治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)测试该样品以确定样品的PARP表达水平；(c)确定PARP表达是否超过预定水平，如果超过，则向患者给药至少一种PARP抑制剂和至少一种抗肿瘤剂。
在实施本文所公开的任何方法的过程中，在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤或卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。在一些实施方案中，与使用抗肿瘤剂但不用PARP抑制剂进行治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约60％。在一些实施方案中，子宫癌是转移性子宫癌。在一些实施方案中，子宫癌是子宫内膜癌。在一些实施方案中，子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫内膜癌。在一些实施方案中，卵巢癌是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。在一些实施方案中，子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。在一些实施方案中，子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。在一些实施方案中，卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。在一些实施方案中，BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物：
Figure BPA00001182620800061
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
在一些实施方案中，抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂选自Avastin(贝伐单抗)、Sutent(舒尼替尼)、Nexavar(索拉非尼)、Recentin(西地尼布)、ABT-869、Axitinib(阿西替尼)、伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、Herceptin(曲妥单抗)、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。在一些实施方案中，该方法进一步包括选择至少11天的治疗周期，以及：(a)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约100至约2,000mg/m2的紫杉醇；(b)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；以及(c)在该周期的1至10个单独的天中，向患者给药约1至100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。在一些实施方案中，紫杉醇是以静脉输注的方式给药。在一些实施方案中，卡铂是以静脉输注的方式给药。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。在一些实施方案中，上述样品是组织或体液样品。在一些实施方案中，上述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。
文件引用
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用而引入本文，就如同每一篇出版物或专利申请都被明确地和单独地如此表明。
附图简要说明
在所附的权利要求书中具体地阐明了本发明的新颖特点。通过参阅以下关于运用本发明原理的具体实施方案的详细说明以及附图，将能更好地理解本发明的特点和优点：
图1显示人原发性癌症中PARP1基因表达的上调。水平线，中位PARP1表达；方框，四分位区间(interquartile)；长条，标准偏差。
图2显示SCID小鼠的OVCAR-3异种移植模型中4-碘-3-硝基苯甲酰胺对PARP的抑制。
图3显示OVCAR-3卵巢癌肿瘤模型中4-碘-3-硝基苯甲酰胺的Kaplan-Meier曲线图。
图4显示用BA与拓扑替康组合治疗卵巢癌患者4个周期后肿瘤的应答。
图5显示接受4-碘-3-硝基苯甲酰胺治疗的患者其外周血单核细胞(PMBC)中PARP的抑制。
图6显示BA抑制子宫颈腺癌Hela细胞的增殖。
详细说明
卵巢癌治疗
位居女性癌症死因第五位的卵巢癌是难以早期发现的。只有约百分之二十(20％)左右的卵巢癌是在肿瘤增生扩散到邻近组织之前被发现的。有三种基本类型的卵巢肿瘤，包括上皮肿瘤、生殖细胞瘤和基质细胞瘤。
卵巢癌的重要危险因素包括BRCA1或BRCA2基因的遗传突变。这些基因最初是在有多例乳腺癌病史的家庭中识别的，但现已发现与约百分之五至百分之十(5-10％)的卵巢癌病例有关。
手术、免疫治疗、化疗、激素治疗、放射治疗或其组合是一些可供治疗卵巢癌的可能的方法。一些可能的外科手术包括大块肿瘤切除、单侧或双侧卵巢切除和/或单侧或双侧输卵管切除。业已使用的抗癌药物包括环磷酰胺、依托泊苷、六甲蜜胺和异环磷酰胺。使给药物他莫昔芬的激素治疗也可用于缩小卵巢肿瘤。放射治疗任选包括体外放射治疗和/或近距放射治疗。
本文所述的一些实施方案提供了在患者中治疗卵巢癌的方法，包括向患者给药至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解，病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，与未用PARP抑制剂的治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约30％。在一些实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1抑制剂。在其他一些实施方案中，该PARP-1抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，卵巢癌是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，在卵巢癌患者中发现了BRCA基因的某种缺陷。在一些实施方案中，所述BRCA基因是BRCA1。在其他一些实施方案中，所述BRCA基因是BRCA-2。在另一些实施方案中，所述BRCA基因是BRCA-1和BRCA-2。在其他一些实施方案中，所述缺陷是BRCA基因的遗传缺陷。在一些实施方案中，所述遗传缺陷是BRCA基因的突变、插入、取代、复制或缺失。
在一些实施方案中，所述治疗卵巢癌的方法进一步包括给药PARP抑制剂与抗肿瘤剂的组合。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤病毒剂、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂，或其他显示抗肿瘤活性的药物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该铂络合物是顺铂、卡铂(carboplatin)、草酸铂(oxaplatin)和奥沙利铂(oxaliplatin)。在一些实施方案中，抗肿瘤抗代谢物是西他滨、卡培他滨、吉西他滨或瓦洛他滨。在一些实施方案中，这些方法进一步包括向患者给药PARP抑制剂与以上抗肿瘤剂的组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是在给药PARP抑制剂之前、同时或之后给药。在一些实施方案中，所述抗肿瘤剂是抗血管生成剂如Avastin(贝伐单抗)，或受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869以及阿西替尼。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是一种拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康、拓扑替康或喜树碱。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是一种紫杉烷，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇和Abraxane。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是靶向Her-2的药物，如Herceptin(曲妥单抗)或拉帕替尼。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是激素类似物，如孕酮。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是他莫昔芬、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂，或氟维司群。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是靶向生长因子受体的药物。在一些实施方案中，这类药物是表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗。在一些实施方案中，所述靶向生长因子受体的药物是胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体(IGF1R)的抑制剂，如CP-751871。在其他一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
在一些实施方案中，治疗包括至少11天即约11天至约30天的治疗周期；在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，或其摩尔含量相当的(molar equivalent)代谢产物。在一些实施方案中，在该周期的1至10个单独的天中，患者接受约1mg/kg至约50mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1、2、3、4、6、8或10、12、14、16、18或20mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
本文叙述的一些实施方案提供了为具为BRCA缺陷的患者治疗卵巢癌的方法，包括在21天治疗周期的第1、4、8和11天，向患者给药约10至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。
本文叙述的一些实施方案提供了为具为BRCA缺陷的患者治疗卵巢癌的方法，其包括：(a)建立约10天至约30天的治疗周期；(b)在该周期的1至10个单独的天中，每天向患者给药约1mg/kg至约50mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。
本文提供的一些实施方案包括为需要治疗的患者治疗卵巢癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)测试该样品以确定BRCA基因是否有缺陷；(c)如果测试结果显示该患者的BRCA基因有缺陷，则用至少一种PARP抑制剂治疗该患者；以及(d)如果测试结果未显示该患者的BRCA基因有缺陷，则选择另一种不同的治疗方法。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解，病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，与未用PARP抑制剂的治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率为至少约30％。在一些实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1抑制剂。在其他一些实施方案中，该PARP-1抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，上述样品是组织或体液样品。在一些实施方案中，上述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。在一些实施方案中，卵巢癌是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，所述BRCA基因是BRCA-1。在其他一些实施方案中，所述BRCA基因是BRCA-2。在一些实施方案中，所述BRCA基因是BRCA-1和BRCA-2。在其他一些实施方案中，所述缺陷是BRCA基因的遗传缺陷。在一些实施方案中，所述遗传缺陷是BRCA基因的突变、插入、取代、复制或缺失。
一些实施方案提供了在患者中治疗卵巢癌的方法，包括：(a)测试取自患者之样品的PARP表达；以及(b)如果PARP表达超过预定水平，则向患者给药至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解，病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，与未用PARP抑制剂的治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约30％。在一些实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1抑制剂。在其他一些实施方案中，该PARP-1抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，卵巢癌是转移性卵巢癌。
子宫癌和子宫内膜癌治疗
既含有癌成分又含有肉瘤成分的恶性子宫肿瘤被世界卫生组织(WHO)子宫肿瘤分类法命名为癌肉瘤。另一种名称是恶性混合苗勒氏瘤(MMMT)。大多数子宫癌肉瘤是单克隆的，其癌成分是关键的成分，癌肉瘤成分源自癌或源自多向分化的干细胞(即化生性癌)。该肉瘤成分或者是同源的(由通常在子宫中发现的组织组成)，或者是异源的(含有通常不是在子宫中发现的组织，最常见的是恶性软骨或骨骼肌)。
以前在子宫癌肉瘤病例中调查一系列单一药物的研究报告了如下的应答率：依托泊苷(6.5％)；多柔比星(9.8％)；顺铂(18％)；异环磷酰胺(32.2％)；紫杉醇(18.2％)；以及拓扑替康(10％)。因此，迄今为止所发现的三种最有效的药物包括顺铂、异环磷酰胺和紫杉醇。一项将异环磷酰胺与异环磷酰胺加顺铂进行比较的随机III期试验显示，应答率有所上升(36％对54％)，中位无病情进展存活略有改善(4对6个月，P＝0.02)，但中位存活却没有改善(7.6对9.4个月，P＝0.07)。第二项随机试验评估了紫杉醇的作用。在这项研究中，患者随机地接受异环磷酰胺以及异环磷酰胺加紫杉醇的组合，结果显示应答率有所上升(29％对45％)，中位无病情进展存活有所改善(3.6对5.8个月，P＝0.03)，中位存活也有所改善(8.4对13.5个月，P＝0.03)。异环磷酰胺的使用很麻烦，并导致显著的毒性。
在高度相关的疾病子宫内膜癌方面，已进行了几项致力于解决最佳治疗问题的随机研究。这些研究集中于II期试验鉴定的三种活性药物：多柔比星，铂类药物和紫杉醇。在一项研究中，281名妇女随机地接受单一多柔比星(60mg/m2)以及多柔比星(60mg/m2)加顺铂(50mg/m2)的组合(AP)。在应答率(RR)(25％对42％，P＝0.004)和无病情进展存活(PFS)(3.8对5.7个月；HR 0.74[95％CI 0.58，0.94，P＝0.14)方面，组合治疗显示了具有统计意义的优势，尽管在总体存活(OS)方面未观察到区别(9对9.2个月)。紫杉醇具有显著的单药活性，在晚期或复发性子宫内膜癌方面显示了36％的应答率。因此，317名患者被随机地分配至紫杉醇分组和多柔比星分组或标准治疗组。这项试验未能在PR、PFS或OS方面显示出两组之间有显著区别，AP仍然是标准的治疗方式。然而，由于铂和紫杉醇两者均已显示出高度的单药活性，存在着一种强烈的兴趣，要将紫杉醇和顺铂包括在晚期和复发性子宫内膜癌的一线治疗方案中。随后，另一项研究将263名患者随机地分配至AP组和TAP组：第1天用多柔比星(45mg/m2)和顺铂(50mg/m2)，第2天用紫杉醇(160mg/m2IV经3小时)(以G-CSF作为支持)。就ORR(57％对34％；p＜0.01)、中位PFS(8.3对5.3个月；p＜0.01)而言，TAP优于AP，而且OS的中位数为15.3(TAP)对12.3个月(AP)(p＝0.037)。但是，这一改善疗效的代价是毒性增加。
子宫肿瘤
子宫肿瘤由可位于子宫体、子宫峡(宫颈内膜与子宫体之间的过渡部分)以及子宫颈的一群肿瘤组成。输卵管和子宫韧带也可能发生肿瘤转化。子宫肿瘤可能会影响子宫内膜、肌肉或其它支持组织。子宫肿瘤在组织学和生物学上是不同的，并可分为几种类型。子宫肿瘤可按照几种分类系统进行组织学分类。使用最频繁的那些系统是基于WHO(世界卫生组织)国际肿瘤组织学分类和基于ISGYP(国际妇科病理学家协会)。最为广泛接受的分期系统是FIGO(国际妇产科组合会)系统。
分类
按照WHO的建议，主要的子宫颈癌类别是：上皮肿瘤；间质肿瘤；混合上皮和间质肿瘤；以及继发性肿瘤。同样，按照WHO的建议，主要的子宫体类别是：上皮肿瘤、间质肿瘤、混合上皮和间质肿瘤、滋养层肿瘤，以及继发性肿瘤。子宫癌是最常见的，特别是子宫体的子宫内膜癌。
子宫体肿瘤形成
最常见的子宫体恶性肿瘤是子宫内膜癌(约占95％)；肉瘤仅占4％；异源肿瘤如横纹肌肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤则占其余的1％。
基于起源、分化、遗传背景和临床结果，子宫内膜癌有几个亚型。子宫内膜癌被定义为在子宫内膜出现的上皮肿瘤，通常伴随腺分化，并有可能侵入子宫肌层和扩散到远处。子宫内膜癌可分为子宫内膜腺癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、浆液性癌、混合型癌，以及未分化癌。子宫内膜癌是异质实体，包括：I型：子宫内膜癌：绝经前期和更年期，雌激素依赖型，与子宫内膜增生相关，低度、缓慢生长状态，约占80％的病例；II型：浆液性癌：绝经后期，非雌激素依赖型，与子宫内膜萎缩相关，高度、侵犯性行为，约占10％的病例。在其他组织学类型中，I型包括黏液癌和分泌性癌，而II型则包括透明细胞癌和腺鳞状癌(Gurpide E，J Natl Cancer Inst 1991；83：405-416；Blaustein′s Pathology of the Female Genital Tract，Kurman R.J.4thed.Springer-Verlag.New-York 1994)。
宫颈肿瘤形成病变
在世界范围内，浸润性宫颈癌是继乳腺癌之后第二最常见的女性恶性肿瘤，每年诊断出500,000个新病例。子宫颈癌有若干亚型，如上皮肿瘤和间质肿瘤。
病因
据认为，宫颈癌起因于癌前病变，且人乳头状瘤病毒(HPV)的不同亚型是发病机理的主要致病因素。
子宫肿瘤的异质性对于发现和优化治疗和治愈这几种类型癌症的疗法提出了某种挑战，而且对其他癌症有效的化疗药物对子宫肿瘤如子宫内膜癌却无效。其中的一个例子可为他莫昔芬。他莫昔芬是选择性雌激素受体(ER)调节剂，是最广泛采用的乳腺癌激素疗法治疗剂。尽管他莫昔芬治疗具有一些益处，但几乎所有对他莫昔芬有应答的乳腺癌患者对治疗均产生耐药性。此外，他莫昔芬在子宫内膜中显示了雌激素样效应，增加了子宫内膜癌的发病率(Fisher B，Costantino JP，Redmond CK，等人，J Natl Cancer Inst 1994；86：527-37；Shah YM，et.al.Mol Cancer Ther.2005 Aug；4(8)：1239-49)。
在顽固性或复发性宫颈非鳞状细胞癌患者中，妇科肿瘤组织(Gynecologic Oncology Group)进行了研究，以评估他莫昔芬的抗肿瘤活性(L.R.Bigler，J.等人(2004)International Journal of Gynecological Cancer14(5)，871-874)。以每天两次口服10mg柠檬酸他莫昔芬的剂量给药，直至疾病发展或不可接受的副作用妨碍进一步治疗。总计34名患者(平均年龄：49岁)登记参加此项试验；有两名被宣布为不符资格。对32名患者可评估不良反应，对27名可评估应答。仅报告了六例3级和4级不良反应：白细胞减少(一例)、贫血(两例)、呕吐(一例)、胃肠道不适(一例)，以及神经病(一例)。客观缓解率(ovjective resposne)是11.1％，其中一例完全缓解，两例部分缓解。总之，他莫昔芬似乎对宫颈非鳞状细胞癌具有最低限度活性。
相应地，本文所述的一些实施方案提供了在患者中治疗子宫癌或子宫内膜癌的方法，包括向患者给药至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，与未用PARP抑制剂的治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约30％。在一些实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1抑制剂。在其他一些实施方案中，该PARP-1抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，子宫癌是转移性子宫癌。在一些实施方案中，子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
在一些实施方案中，该治疗子宫癌或子宫内膜癌的方法进一步包括给药与抗肿瘤剂组合的PARP抑制剂。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂，或其他显示抗肿瘤活性的药物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该铂络合物是顺铂、卡铂、草酸铂和奥沙利铂。在一些实施方案中，抗肿瘤抗代谢物是西他滨、卡培他滨、吉西他滨或瓦洛他滨。在一些实施方案中，这些方法进一步包括向患者给药PARP抑制剂与一种以上抗肿瘤剂的组合。在一些实施方案中，抗肿瘤剂是在给药PARP抑制剂之前、同时或之后给药。在一些实施方案中，所述抗肿瘤剂是抗血管生成剂如Avastin(贝伐单抗)，或受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于Sutent(舒尼替尼)、Nexavar(索拉非尼)、Recentin(西地尼布)、ABT-869以及Axitinib(阿西替尼)。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是一种拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康、拓扑替康或喜树碱。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是一种紫杉烷，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇和Abraxane。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是靶向Her-2的药物，如Herceptin(曲妥单抗)或拉帕替尼。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是激素类似物，如孕酮。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是他莫昔芬、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂，或氟维司群。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是靶向生长因子受体的药物。在一些实施方案中，这类药物是表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，包括但不限于西妥昔单抗和帕尼单抗。在一些实施方案中，所述靶向生长因子受体的药物是胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体(IGF1R)的抑制剂，如CP-751871。在其他一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
在一些实施方案中，治疗包括至少11天即约11天至约30天的治疗周期；在该周期的1至10个单独的天(separate days)中，患者每天接受约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1mg/kg至约50mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1、2、3、4、6、8或10、12、14、16、18或20mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
本文叙述的一些实施方案提供了在患者中治疗子宫癌或子宫内膜癌的方法，包括在21天治疗周期的第1、4、8和11天，向患者给药约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。
本文所述的一些实施方案提供了在患者中治疗子宫癌或子宫内膜癌的方法，包括：(a)建立约10天至约30天的治疗周期；(b)在该周期的1至10个单独的天中，每天向患者给药约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺，或其摩尔含量相当的代谢产物。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。
本文提供的一些实施方案包括为需要治疗的患者治疗子宫癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)确定是否所述子宫癌是复发性、顽固性或晚期的；(c)如果测试结果显示子宫癌是复发性、顽固性或晚期的，则用至少一种PARP抑制剂治疗该患者；以及(d)如果测试结果未显示该患者的子宫癌是复发性、顽固性或晚期的，则选择另一种不同的治疗方法。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，与未用PARP抑制剂的治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率为至少约30％。在一些实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1抑制剂。在其他一些实施方案中，该PARP-1抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，上述样品是组织或体液样品。在一些实施方案中，上述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。在一些实施方案中，子宫癌是转移性子宫癌。
一些实施方案提供了在患者中治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括：(a)测试取自患者之样品的PARP表达；以及(b)如果PARP表达超过预定水平，则向患者给药至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，与未用PARP抑制剂的治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约30％。在一些实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1抑制剂。在其他一些实施方案中，该PARP-1抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，子宫癌是转移性子宫癌。在一些实施方案中，卵巢癌是转移性卵巢癌。
因此，本文所述的实施方案包括用至少一种PARP抑制剂给患者治疗，其中所述PARP抑制剂任选是PARP-1抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种这样的物质能以各种各样的物理形态存在，例如游离碱、盐(尤其是药学上可接受的盐)、水合物、多晶形物(polymorphs)、溶剂合物等。除非本文另行限定，化学名称的使用旨在包括所命名化合物的所有物理形态。例如，如果未进一步限定，列举4-碘-3-硝基苯甲酰胺旨在笼统地包括游离碱以及所有药学上可接受的盐、多晶形物、水合物等。当旨在将公开或权利要求进行限制为对一种化合物的某种具体物理形态时，这将在提及该化合物的段落或权利要求中加以明确。
在本文公开的一些实施方案中，提供了在患者中治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括向患者给药与至少一种抗肿瘤剂组合的至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂，或其他显示抗肿瘤活性的药物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该铂络合物选自顺铂、卡铂、草酸铂和奥沙利铂。在一些实施方案中，该铂络合物是卡铂。在一些实施方案中，该紫杉烷是紫杉醇或多西紫杉醇。在一些实施方案中，该紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方案中，所述抗肿瘤剂是抗血管生成剂如Avastin(贝伐单抗)，或受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于Sutent(舒尼替尼)、Nexavar(索拉非尼)、Recentin(西地尼布)、ABT-869以及Axitinib(阿西替尼)。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于伊立替康、拓扑替康或喜树碱。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是紫杉烷，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇和Abraxane。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是靶向Her-2的药物，如Herceptin(曲妥单抗)或拉帕替尼。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是激素类似物，如孕酮。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是他莫昔芬、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂，或氟维司群。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是靶向生长因子受体的药物。在一些实施方案中，这类药物是表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，包括但不限于西妥昔单抗和帕尼单抗。在一些实施方案中，所述靶向生长因子受体的药物是胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体(IGF1R)的抑制剂，如CP-751871。在一些实施方案中，所述癌症是子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是晚期子宫癌肉瘤、顽固性子宫癌肉瘤或复发性子宫癌肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性卵巢癌或子宫癌。在一些实施方案中，所述方法包括选择至少11天的治疗周期，以及：(a)在该周期的第1天，向患者给药约10至200mg/m2的紫杉醇；(b)在该周期的第1天，向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；以及(c)在该周期的第1天以及在整个周期中每周两次，向患者给药约1至100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。
在一些实施方案中，本公开书提供了在患者中治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括：(a)从患者获取样品；(b)测试该样品以确定样品的PARP表达水平；(c)确定PARP表达是否超过预定水平，如果超过，则向患者给药至少一种紫杉烷、至少一种铂络合物以及至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，如果样品的PARP表达未超过预定水平，该方法进一步包括选择不同的治疗方案。在一些实施方案中，该方法进一步包括选择不同的治疗方案，如果样品的PARP表达未超过预定水平。在一些实施方案中，所述癌症是子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是晚期子宫癌肉瘤、顽固性子宫癌肉瘤或复发性子宫癌肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移性卵巢癌。在一些实施方案中，该紫杉烷是顺铂、卡铂、草酸铂和奥沙利铂。在一些实施方案中，该紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方案中，该铂络合物是顺铂或卡铂。在一些实施方案中，该铂络合物是卡铂。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺。在一些实施方案中，该样品是组织或体液样品。
在一些实施方案中，本公开书提供了在患者中治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括在21天的治疗周期中：(a)在该周期的第1天，向患者给药约750mg/m2的紫杉醇；(b)在该周期的第1天，向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；以及(c)在该周期的第1天以及此后每周两次，向患者给药约1至100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。在一些实施方案中，紫杉醇是以静脉输注的方式给药。在一些实施方案中，卡铂是以静脉输注的方式给药。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服或胃肠外注射或输注或吸入的方式给药。在一些实施方案中，所述癌症是晚期子宫癌肉瘤、顽固性子宫癌肉瘤或复发性子宫癌肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。
本文所述的一些实施方案提供了在患者中治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的方法，包括：(a)建立约10天至约30天的治疗周期；(b)在该周期的1至5个单独的天中，以静脉输注的方式，每天向患者给药约100至约2,000mg/m2的紫杉醇；(c)在该周期的1至5个单独的天中，以静脉输注的方式，每天在约10至约300分钟期间，向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；以及(d)在该周期的1至10个单独的天中，每天在约10至约300分钟期间，向患者给药约1mg/kg至约8mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
本文所述的一些实施方案提供了为需要治疗的患者治疗子宫癌的方法，包括：(a)测试从患者获取的子宫肿瘤样品，以确定至少以下一项：(i)是否所述子宫癌是晚期的；(ii)是否所述子宫癌是顽固性的；(iii)是否所述子宫癌是复发性的；(b)如果测试结果表明所述子宫癌是晚期的、顽固性的或复发性的，则使用治疗剂的组合在患者中治疗，其中该治疗剂包括至少一种抗肿瘤剂和至少一种PARP抑制剂。在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答，或病情稳定。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该苯甲酰胺是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。在一些实施方案中，该铂络合物选自顺铂、卡铂、草酸铂和奥沙利铂。在一些实施方案中，该铂络合物是卡铂。在一些实施方案中，该紫杉烷是紫杉醇或多西紫杉醇。在一些实施方案中，该紫杉烷是紫杉醇。在一些实施方案中，所述癌症是晚期癌肉瘤、顽固性癌肉瘤或复发性癌肉瘤。在一些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方案中，所述方法包括用至少三种化学性质不同的物质给患者治疗，其中一种是紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)，一种是含铂络合物(如顺铂或卡铂或顺铂)，还有一种是PARP抑制剂(如BA或其代谢产物(metabolite))。在一些实施方案中，一种或多种这样的物质能以各种各样的物理形态存在，例如游离碱、盐(尤其是药学上可接受的盐)、水合物、多晶形物、溶剂合物或代谢物等。除非本文另行限定，化学名称的使用旨在包括所命名化合物的所有物理形态。例如，如果未进一步限定，列举4-碘-3-硝基苯甲酰胺旨在笼统地包括游离碱以及所有药学上可接受的盐、多晶形物、水合物，及其代谢物。当旨在将公开或权利要求进行限制为对一种化合物的某种具体物理形态时，这将在提及该化合物的段落或权利要求中加以明确。
“有效量”或“药学有效量”这些术语是指治疗剂的量，其足以产生所需的生物、治疗和/或预防效果。其结果可以是体征、症状或病因的减少和/或减轻，或生物体系的任何其他期望的变化。例如，用于治疗的“有效量”是指为使疾病出现有临床意义的减少而所需的本文所公开的硝基苯甲酰胺化合物本身的量，或含有该硝基苯甲酰胺化合物的组合物的量。任何个案的适当有效量可由本领域一般技术人员采用常规的实验来确定。
“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”意为某种物质不是在生物学方面或在其他方面不希望有的物质，即该物质可输入体内而不会导致显著的不希望有的生物学效应，或不会以有害的方式与组合物所含的任何组分相互作用。
本文所用的术语“治疗”及其语法上相当的措词包括达到治疗效益和/或预防效益。治疗效益意为所治疾病的根治或改善。例如，对于癌症患者而言，治疗效益包括所治癌症的根治或改善。同样，随着与疾病相关的一种或多种生理症状的根治或改善，达到了某种治疗效益，从而在患者身上观察到病情改善，尽管患者也可能仍然遭受着疾病的折磨。为了达到预防效益起见，可给有罹患癌症风险的患者或包括患有这类病情的一种或多种生理症状的患者实施本发明的方法或给药本发明的组合物，即使病情的诊断也许尚未做出。
抗肿瘤剂
可用于本发明的抗肿瘤剂包括但不限于抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、抗肿瘤病毒剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂，以及其他显示抗肿瘤活性的药物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是烷化剂。本文所用的术语“烷化剂”是指在烷基化反应中给出烷基的试剂，在烷基化反应中有机化合物的氢原子被烷基取代。抗肿瘤烷化剂的实例包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替哌、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗代谢物(antimetabolite)。本文所用的术语“抗代谢物”在广义上包括扰乱正常新陈代谢的物质和抑制电子转移系统从而防止产生高能量中间体的物质，因为它们与对活体生物有机体很重要的代谢产物(如维生素、辅酶、氨基酸以及糖类)在结构和功能方面具有类似性。具有抗肿瘤活性的抗代谢物的实例包括但不限于甲氨蝶呤、6-巯嘌呤核苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠，优选的是5-氟尿嘧啶、S-1、吉西他滨等。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗肿瘤抗生素。抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是植物来源的抗肿瘤剂。植物来源的抗肿瘤剂的实例包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西紫杉醇、紫杉醇和长春瑞滨，优选的是多西紫杉醇和紫杉醇。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是显示抗肿瘤活性的喜树碱衍生物。抗肿瘤喜树碱衍生物的实例包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康或9-氨基喜树碱，优选的是喜树碱、拓扑替康和伊立替康。而且，伊立替康在体内代谢并显示如同SN-38的抗肿瘤效应。据信，喜树碱衍生物的作用机理和活性几乎与喜树碱一样(例如Nitta，等人，Gan to KagakuRyoho，14，850-857(1987))。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是具有抗肿瘤活性的有机铂化合物或铂配位化合物。本文中的有机铂化合物是指能以离子形式提供铂的含铂化合物。优选的有机铂化合物包括但不限于顺铂；顺双胺二水合铂(II)-离子；氯(二乙基三胺)-铂(II)氯化物；二氯(乙二胺)-铂(II)；双胺(1，1-环丁二羧酸)铂(II)(卡铂)；顺螺铂(spiroplatin)；异丙铂(iproplatin)；双胺(2-乙基丙二酸)铂(II)；乙二胺丙二酸铂(II)；水合(1，2-二氨基二环己烷)硫酸铂(sulfatoplatinum)(II)；水合(1，2-二氨基二环己烷)丙二酸铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸铂(II)；(4-羧基邻苯二甲酸)(1，2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)草酸铂(oxalatoplatinum)(II)；奥马铂(ormaplatin)；四铂；卡铂、奈达铂以及奥沙利铂，优选的是卡铂或奥沙利铂。此外，本说明书所提及的其他抗肿瘤有机铂化合物是已知的且可经商业途径购得和/或可由本领域普通技术人员以常规技术制备。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂。本文所用的术语“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制“酪氨酸激酶”的化学物质，它将ATP的λ-磷酸转化为蛋白中特异性酪氨酸的羟基。抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、Sutent、Nexavar、Recentin、ABT-869以及Axitinib。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗体或抗体中显示抗肿瘤活性的结合部分。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是单克隆抗体。其实例包括但不限于阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、达利珠单抗、艾库组单抗(eculizumab)、依发单抗(efalizumab)、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗、帕尼单抗(panitumumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、吉姆单抗奥佐米星、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗，或对抗原具有特异性的任何抗体片段。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是干扰素。这样的干扰素具有抗肿瘤活性，它是由大多数动物细胞在病毒感染后产生和分泌的糖蛋白。它不但具有抑制病毒生长的作用，还具有各种免疫效应机理，包括抑制细胞(尤其是肿瘤细胞)生长和加强天然杀伤细胞活性，从而被指定为一种细胞因子。抗肿瘤活性干扰素的实例包括但不限于干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是生物反应调节剂。它通常是这样一些物质或药物的通称，这些物质或药物调节生命有机体防御机理或生物应答，如组织细胞的存活、生长及分化，以使它们有助于个体抵抗肿瘤、感染或其他疾病。生物反应调节剂的实例包括但不限于云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血链球菌和乌苯美司。
在一些实施方案中，该抗肿瘤剂包括但不限于米托蒽醌、L-天门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、阿法赛特(alefacept)、α-达贝泊汀(darbepoetin alfa)、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠(pegaptanib octasodium)、地尼白介素(denileukin diftitox)、阿地白介素、促甲状腺素-α、三氧化二砷、硼替佐米(bortezomib)、卡培他滨和戈舍瑞林。
上述术语“抗肿瘤烷化剂”、“抗肿瘤抗代谢剂”、“抗肿瘤抗生素”、“植物来源的抗肿瘤剂”、“抗肿瘤铂配位化合物”、“抗肿瘤喜树碱衍生物”、“抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物反应调节剂”以及“其他抗肿瘤药物”均是已知的，且可经商业途径购得或可由本领域技术人员以本身所知的、或众所周知的、或常规的方法制备。吉非替尼的制备过程在例如美国专利5,770,599中有所叙述；西妥昔单抗的制备过程在例如WO96/40210中有所叙述；贝伐单抗的制备过程在例如WO 94/10202中有所叙述；奥沙利铂的制备过程在例如美国专利5,420,319和5,959,133中有所叙述；吉西他滨的制备过程在例如美国专利5,434,254和5,223,608中有所叙述；以及喜树碱的制备过程在美国专利5,162,532、5,247,089、5,191,082、5,200,524、5,243,050和5,321,140中有所叙述；伊立替康的制备过程在例如美国专利4,604,463中有所叙述；拓扑替康的制备过程在例如美国专利5,734,056中有所叙述；替莫唑胺的制备过程在例如JP-B No.4-5029中有所叙述；以及利妥昔单抗的制备过程在例如JP-W No.2-503143中有所叙述。
上述抗肿瘤烷化剂可经商业途径购得，如下列实例所示：MitsubishiPharma Corp.出品的以Nitrorin为商标名称的氮芥N-氧化物；Shionogi & Co.，Ltd.出品的以Endoxan为商标名称的环磷酰胺；购自Shionogi & Co.，Ltd.的以Ifomide为商标名称的异环磷酰胺；GlaxoSmithKline Corp.出品的以Alkeran为商标名称的美法仑；Takeda Pharmaceutical Co.，Ltd.出品的以Mablin为商标名称的白消安；Kyorin Pharmaceutical Co.，Ltd.出品的以Myebrol为商标名称的二溴甘露醇；购自Sankyo Co.，Ltd.的以Esquinon为商标名称的卡波醌；Sumitomo Pharmaceutical Co.，Ltd.出品的以Tespamin为商标名称的塞替哌；Mitsubishi Pharma Corp.出品的以Cymerin为商标名称的雷莫司汀；Sankyo Co.，Ltd.出品的以Nidran为商标名称的尼莫司汀；ScheringCorp.出品的以Temodar为商标名称的替莫唑胺；以及GuilfordPharmaceuticals Inc.出品的以Gliadel Wafer为商标名称的卡莫司汀。
上述抗肿瘤抗代谢剂可经商业途径购得，如下列实例所示：购自TakedaPharmaceutical Co.，Ltd.的以Methotrexate为商标名称的甲氨蝶呤；购自Aventis Corp.的以Thioinosine为商标名称的6-巯嘌呤苷；购自TakedaPharmaceutical Co.，Ltd.的以Leukerin为商标名称的巯嘌呤；购自KyowaHakko Kogyo Co.，Ltd.的以5-FU为商标名称的5-氟尿嘧啶；购自TaihoPharmaceutical Co.，Ltd.的以Futraful为商标名称的替加氟；购自NipponRoche Co.，Ltd.的以Furutulon为商标名称的去氧氟尿苷；购自YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd.的以Yamafur为商标名称的卡莫氟；购自NipponShinyaku Co.，Ltd.的以Cylocide为商标名称的阿糖胞苷；购自Nippon KayakuCo.，Ltd.的以Strasid为商标名称的阿糖胞苷酯；购自Asahi Kasei Corp.的以Sanrabin为商标名称的依诺他滨；购自Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.的以TS-1为商标名称的S-1；购自Eli Lilly & Co.的以Gemzar为商标名称的吉西他滨；购自Nippon Schering Co.，Ltd.的以Fludara为商标名称的氟达拉滨；以及购自Eli Lilly & Co.的以Alimta为商标名称的培美曲塞二钠。上述抗肿瘤抗生素可经商业途径购得，如下列实例所示：购自Banyu PharmaceuticalCo.，Ltd.的以Cosmegen为商标名称的放线菌素D；购自Kyowa Hakko KogyoCo.，Ltd.的以adriacin为商标名称的多柔比星；购自Meiji Seika Kaisha Ltd.的以Daunomycin为商标名称的柔红霉素；购自Yamanouchi PharmaceuticalCo.，Ltd.的以Neocarzinostatin为商标名称的新制癌菌素；购自Nippon KayakuCo.，Ltd.的以Bleo为商标名称的博来霉素；购自Nippon Kayaku Co，Ltd.的以Pepro为商标名称的培洛霉素；购自Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.的以Mitomycin为商标名称的丝裂霉素C；购自Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.的以Aclacinon为商标名称的阿克拉霉素；购自Nippon Kayaku Co.，Ltd.的以Pinorubicin为商标名称的吡柔比星；购自Pharmacia Corp.的以Pharmorubicin为商标名称的表柔比星；购自Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.的以Smancs为商标名称的净司他丁斯酯；购自Pharmacia Corp.的以Idamycin为商标名称的伊达比星；购自Wyeth Corp.的以Rapamune为商标名称的西罗莫司；以及购自Anthra Pharmaceuticals Inc.的以Valstar为商标名称的戊柔比星。
上述植物来源的抗肿瘤剂可经商业途径购得，如下列实例所示：购自Shionogi & Co.，Ltd.的以Oncovin为商标名称的长春新碱；购自KyorinPharmaceutical Co.，Ltd.的以Vinblastine为商标名称的长春碱；购自Shionogi& Co.，Ltd.的以Fildesin为商标名称的长春地辛；购自Nippon Kayaku Co.，Ltd.的以Lastet为商标名称的依托泊苷；购自Zenyaku Kogyo Co.，Ltd.的以Perazolin为商标名称的索布佐生；购自Aventis Corp.的以Taxsotere为商标名称的多西紫杉醇；购自Bristol-Myers Squibb Co.的以Taxol为商标名称的紫杉醇；以及购自Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.的以Navelbine为商标名称的长春瑞滨。
上述抗肿瘤铂配位化合物可经商业途径购得，如下列实例所示：购自Nippon Kayaku Co.，Ltd.的以Randa为商标名称的顺铂；购自Bristol-MyersSquibb Co.的以Paraplatin为商标名称的卡铂；购自Shionogi & Co.，Ltd.的以Aqupla为商标名称的奈达铂；以及购自Sanofi-Synthelabo Co.的以Eloxatin为商标名称的奥沙利铂。
上述抗肿瘤喜树碱衍生物可经商业途径购得，如下列实例所示：购自Yakult Honsha Co.，Ltd.的以Campto为商标名称的伊立替康；购自GlaxoSmithKline Corp.的以Hycamtin为商标名称的拓扑替康；以及购自美国Aldrich Chemical Co.，Inc.的喜树碱。
上述抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂可经商业途径购得，如下列实例所示：购自AstraZeneca Corp.的以Iressa为商标名称的吉非替尼；购自Novartis AG的以Gleevec为商标名称的伊马替尼；以及购自OSI Pharmaceuticals Inc.的以Tarceva为商标名称的埃罗替尼。
上述单克隆抗体可经商业途径购得，如下列实例所示：购自Bristol-MyersSquibb Co.的以Erbitux为商标名称的西妥昔单抗；购自Genentech，Inc.的以Avastin为商标名称的贝伐单抗；购自Biogen Idec Inc.的以Rituxan为商标名称的利妥昔单抗；购自Berlex Inc.的以Campath为商标名称的阿仑单抗；以及购自Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.的以赫赛汀(Herceptin)为商标名称的曲妥单抗。
上述干扰素可经商业途径购得，如下列实例所示：购自SumitomoPharmaceutical Co.，Ltd.的以Sumiferon为商标名称的干扰素α；购自TakedaPharmaceutical Co.，Ltd.的以Canferon-A为商标名称的干扰素α-2a；购自Schering-Plough Corp.的以Intron A为商标名称的干扰素α-2b；购自MochidaPharmaceutical Co.，Ltd.的以IFN.beta.为商标名称的干扰素β；购自Shionogi &Co.，Ltd.的以Imunomax-γ为商标名称的干扰素γ-1a；以及购自OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.的以Ogamma为商标名称的干扰素γ-n1。
上述生物反应调节剂可经商业途径购得，如下列实例所示：购自SankyoCo.，Ltd.的以krestin为商标名称的云芝多糖；购自Aventis Corp.的以Lentinan为商标名称的香菇多糖；购自Kaken Seiyaku Co.，Ltd.的以Sonifiran为商标名称的西佐喃；购自Chugai Pharmaceutical Co.，Ltd.的以Picibanil为商标名称的溶血链球菌；以及购自Nippon Kayaku Co.，Ltd.的以Bestatin为商标名称的乌苯美司。
上述其他抗肿瘤剂可经商业途径购得，如以下实例所示：购自WyethLederle Japan，Ltd.的以Novantrone为商标名称的米托蒽醌；购自KyowaHakko Kogyo Co.，Ltd.的以Leunase为商标名称的L-天门冬酰胺酶；购自Nippon Roche Co.，Ltd.的以Natulan为商标名称的丙卡巴肼；购自KyowaHakko Kogyo Co.，Ltd.的以Dacarbazine为商标名称的达卡巴嗪；购自Bristol-Myers Squibb Co.的以Hydrea为商标名称的羟基脲；购自KagakuOyobi Kessei Ryoho Kenkyusho的以Coforin为商标名称的喷司他丁；购自Nippon Roche Co.，Ltd.的以Vesanoid为商标名称的维甲酸；购自Biogen IdecInc.的以Amevive为商标名称的阿法赛特；购自Amgen Inc.的以Aranesp为商标名称的达贝泊汀α；购自AstraZeneca Corp.的以Arimidex为商标名称的阿那曲唑；购自Pfizer Inc.的以Aromasin为商标名称的依西美坦；购自AstraZeneca Corp.的以Casodex为商标名称的比卡鲁胺；购自TakedaPharmaceutical Co.，Ltd.的以Leuplin为商标名称的亮丙瑞林；购自Schering-Plough Corp.的以Eulexin为商标名称的氟他胺；购自AstraZenecaCorp.的以Faslodex为商标名称的氟维司群；购自Gilead Sciences，Inc.的以Macugen为商标名称的哌加他尼钠；购自Ligand Pharmaceuticals Inc.的以Ontak为商标名称的地尼白介素-毒素连接物；购自Chiron Corp.的以Proleukin为商标名称的阿地白介素；购自Genzyme Corp.的以Thyrogen为商标名称的促甲状腺素α；购自Cell Therapeutics，Inc.的以Trisenox为商标名称的三氧化二砷；购自Millennium Pharmaceuticals，Inc.的以Velcade为商标名称的硼替佐米；购自Hoffmann-La Roche，Ltd.的以Xeloda为商标名称的卡培他滨；以及购自AstraZeneca Corp.的以Zoladex为商标名称的戈舍瑞林。本说明书所用的术语“抗肿瘤剂”包括上述抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂配位化合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂，以及其他抗肿瘤药物。
其他抗肿瘤剂或抗癌剂可与苯并吡喃酮化合物组合使用。这类适宜的抗肿瘤剂或抗癌剂包括但不限于13-顺维甲酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、Abraxane、异维甲酸、放线菌素-D、多柔比星、氟尿嘧啶、阿那格雷、Ala-Cort、阿地白介素、阿仑单抗、ALIMTA、阿利维A酸、Alkaban-AQ、美法兰、全反式维甲酸、α干扰素、六甲蜜胺、甲氨喋呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、尼鲁米特、阿那曲唑、阿糖胞嘧啶(Arabinosylcytosine)、Ara-C、阿法达贝泊汀(Aranesp)、阿可达、阿那曲唑、依西美坦、阿仑恩(Arranon)、三氧化二砷、天门冬酰胺酶、ATRA、Avastin(贝伐单抗)、阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、BEXXAR、比卡鲁胺、BiCNU、硫酸博来霉素、博莱霉素、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、Busulfex、C225、亚叶酸钙、Campath、Camptosar、喜树碱-11、卡培他滨、Carac、卡铂、卡莫司汀、CarmustineWafer、比卡鲁胺、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、柔红霉素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、亚叶酸钙、克拉屈滨、可的松、更生霉素、CPT-11、环磷酰胺、氨鲁米特、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、Cytosar-U、Cytoxan、达卡巴嗪、Dacogen、放线菌素、α-达贝泊汀(Darbepoetin Alfa)、达沙替尼(Dasatinib)、柔红霉素、红比霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素脂质体、枸橼酸柔红霉素脂质体、地塞米松、地西他滨、Delta-Cortef、泼尼松、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、DepoCytTM、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松、右雷佐生、DHAD、DIC、醋酸地塞米松(Diodex)、多西紫杉醇、盐酸多柔比星脂质体、多柔比星、多柔比星脂质体、DroxiaTM、DTIC、DTIC-Dome、Duralone、Efudex、Eligard、Ellence、Eloxatin、Elspar、Emcyt、Epirubicin、阿法依伯汀、Erbitux、Erlotinib、欧文氏菌L-天门冬酰胺酶、雌莫司汀、氨磷汀、凡毕复、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟他胺、易维特、依西美坦、法乐通、Faslodex、弗隆、非格司亭、氟尿苷、福达华、氟达拉滨、Fluoroplex、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳膏)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、FUDR、氟维司群、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、健择-化疗药物、格列卫、Gliadel Wafer、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞-细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、Halotestin、Herceptin(曲妥单抗)、Hexadrol、克瘤灵、六甲蜜胺、HMM、和美新、羟基脲、醋酸氢化可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可的松、羟基脲、替伊莫单抗、泽瓦林(Ibritumomab Tiuxetan)、依达比星、伊达比星、Ifex、IFN-alpha、异环磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼、达卡巴嗪、干扰素α、干扰素α-2b(聚乙二醇轭合物)、白细胞介素-2、白细胞介素-11、(干扰素(干扰素α-2b)、Iressa、伊立替康、异维A酸(Isotretinoin)、氮杂埃博霉素(Ixabepilone)、氮杂埃博霉素(Ixempra)、Kidrolase(t)、氢化可的松、拉帕替尼、L-天门冬酰胺酶、LCR、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑、亚叶酸(Leucovorin)、留可然、Leukine、醋酸亮丙瑞林、长春新碱、克拉立平、脂质体Ara-C、Liquid Pred、洛莫司汀、L-PAM、L-沙可来新、Lupron、醋酸亮丙瑞林储库型缓释注射剂、Matulane、Maxidex、氮芥、盐酸氮芥、甲泼尼松龙、美卓乐、梅格施、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、Mesnex、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲泼尼松龙、Meticorten、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、M-泼尼松龙、MTC、MTX、氮芥(Mustargen)、氮芥(Mustine)、丝裂霉素、马利兰、Mylocel、Mylotarg、诺维本、奈拉滨、Neosar、Neulasta、Neumega、优保津、Nexavar、Nilandron、尼鲁米特、Nipent、氮芥(Nitrogen Mustard)、Novaldex、诺消灵、奥曲肽、醋酸奥曲肽、Oncospar、Oncovin、Ontak、Onxal、Oprevelkin、Orapred、Orasone、奥沙利铂、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、帕米磷酸、帕尼单抗、Panretin、铂尔定、泼尼松龙、PEG干扰素、培门冬酶、Peg非格司亭、聚乙二醇-干扰素、PEG-L-天门冬酰胺酶、PEMETREXED、喷托他丁、苯丙氨酸氮芥、顺铂、顺铂-AQ、泼尼松龙、泼尼松、Prelone、丙卡巴肼、PROCRIT、Proleukin、Prolifeprospan 20(具有卡莫司汀植入剂)、巯嘌呤、雷洛昔芬、来那度胺(Revlimid)、Rheumatrex、Rituxan、美罗华、干扰素α-2a、Rubex、柔红霉素盐酸盐、善得定、善得定LAR、沙格司亭、Solu-Cortef、Solu-Medrol、索拉非尼、SPRYCEL、STI-571、链脲霉素、SU11248、Sunitinib、Sutent、他莫昔芬、它塞瓦(Tarceva)、Targretin、Taxol、泰索帝(Taxotere)、Temodar、替莫唑胺、Temsirolimus、替尼泊苷、TESPA、沙利度胺、Thalomid、TheraCys、硫鸟嘌呤、硫鸟嘌呤片剂、硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、Thioplex、塞替哌、TICE、拓扑杀、拓扑替康、托瑞米芬、Torisel、托西莫单抗、曲妥单抗、维甲酸、TrexallTM、三氧化二砷、TSPA、TYKERB、VCR、Vectibix、Vectibix、Velban、Velcade、VePesid、维A酸、Viadur、Vidaza、长春碱、硫酸长春碱、Vincasar Pfs、长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、VLB、VM-26、Vorinostat、VP-16、威猛(Vumon)、希罗达、链脲霉素、泽瓦林(Zevalin)、右雷佐生、诺雷德、唑来膦酸、Zolinza、Zometa。
抗代谢物：
抗代谢物是干扰细胞正常代谢过程的药物。由于癌细胞复制迅速，所以干扰细胞代谢对癌细胞的影响将大于对宿主细胞的影响。吉西他滨(即4-氨基-1-[3，3-二氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四羟基呋喃-2-基]-1H-嘧啶-2-酮；EliLilly公司以GEMZAR
Figure BPA00001182620800291
的商标名称销售)是一种核苷类似物，它通过阻断DNA合成而干扰细胞分裂，从而显然是通过细胞凋亡机理而导致细胞死亡。吉西他滨的剂量可根据具体的患者而调整。在成人中，当与含铂药物和PARP抑制剂组合使用时，吉西他滨的剂量将在约100mg/m2至约5000mg/m2的范围内，约100mg/m2至约2000mg/m2的范围内，约750mg/m2至约1500mg/m2的范围内，约900mg/m2至约1400mg/m2的范围内，或为1250mg/m2。量纲mg/m2是指按照患者单位表面积(平方米，m2)所用吉西他滨的剂量(毫克，mg)。吉西他滨可以静脉(IV)输注的方式给药，例如在约10至约300分钟的时间内，约15至约180分钟的时间内，约20至约60分钟的时间内，或约10分钟的时间内给药。在此上下文中，术语“约”表示近似的正常用量；在一些实施方案中表示±10％或±5％的容忍限。
紫杉烷：
紫杉烷是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)的树枝、针叶和树皮获得的药物。尤其是，通过已知的合成方法从10-脱乙酰基浆果赤霉素衍生的紫杉醇。紫杉烷如紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇对各种类型的肿瘤显示了抗肿瘤活性。紫杉烷通过使微管结构超稳定化而干扰正常的微管生长功能，从而破坏细胞以正常方式利用其细胞骨架的能力。尤其是，紫杉烷与作为微管结构单元的微管蛋白的β亚单元结合。生成的紫杉烷/微管复合物不能分解，从而导致异常的细胞功能和最终的细胞死亡。通过与名为Bcl-2(B细胞白血病-2)的凋亡抑制蛋白的结合，紫杉醇诱导癌细胞中的程序化细胞死亡(凋亡)，从而防止Bcl-2抑制细胞凋亡。因此已证明，通过在细胞分裂过程中打断正常的细胞骨架排列来下调细胞分裂，并通过抗Bcl-2机理来诱导凋亡，紫杉醇可有效地治疗各种各样的癌症。
取决于患者的身高、体重、健康状况、肿瘤大小和发展状态等，紫杉醇的剂量可以改变。在一些实施方案中，紫杉醇的剂量范围为约10至约2000mg/m2、约10至约200mg/m2或约100至约175mg/m2紫杉醇。在一些实施方案中，紫杉醇在最多约10小时、最多约8小时或最多约6小时的一段时间内给药。在此上下文中，术语“约”表示近似的正常用量；在一些实施方案中表示±10％或±5％的容忍限。
紫杉烷的实例包括但不限于多西紫杉醇、紫杉醇以及白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)。
铂络合物(platinum complexes)：
铂络合物是用于治疗癌症的药物组合物，含有与至少一个有机基团络合的至少一个铂中心。卡铂((SP-4-2)-二胺[1，1-环丁二羧酸根(cyclobutanedicarboxylato)(2-)-O，O’]铂)与顺铂和奥沙利铂一样，是DNA烷化剂。卡铂的剂量以癌症化疗领域技术人员已知的方法，并考虑患者的肌酐清除率，通过计算血浆浓度曲线下的面积(AUC)而确定。在一些实施方案中，计算与紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)和PARP抑制剂(如4-碘-3-硝基苯甲酰胺)组合治疗时所用的卡铂剂量，使得AUC为约0.1-6mg/ml·min，约1-3mg/ml·min，约1.5至约2.5mg/ml·min，约1.75至约2.25mg/ml·min或约2mg/ml·min。(例如，AUC 2是2mg/ml·min的简写。)在一些实施方案中，适宜的卡铂剂量是约10至约400mg/m2，如约360mg/m2。铂络合物如卡铂通常是在约10至约300分钟、约30至约180分钟、约45至约120分钟或约60分钟的时间内以静脉(IV)给药。在此上下文中，术语“约”的通常意思是“近似地”。在一些实施方案中，“约”表示±10％或±5％。
拓扑异构酶抑制剂
在一些实施方案中，本发明的方法可包括向子宫癌或卵巢患者给药有效量的PARP抑制剂与拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康和拓扑替康)组合。
拓扑异构酶抑制剂设计为干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)作用的药物，所述拓扑异构酶为在正常细胞周期中通过催化DNA链的磷酸二酯骨架的断裂和再连接来控制DNA结构改变的酶(http://en.wikipedia.org/wiki/Topoisomerase_inhibitor-cite_note-urlDorlands_Medical_Dicitionary:topoisomerase_inhibitor-1#cite_note-urlDorlands_Medical_dDictionary:topoisomerase_inhibitor-1)。对于癌症化学疗法治疗拓扑异构酶已经成为了流行的靶点。认为拓扑异构酶抑制剂阻断细胞周期的连接步骤，产生单链和双链的断裂，其破坏基因组的完整性。这些断裂的引入随后导致细胞凋亡和细胞死亡。拓扑异构酶抑制剂通常根据其抑制的酶的类型分类。拓扑异构酶I，在真核生物中最常见的拓扑异构酶类型，是托泊替康、伊立替康、勒托替康和依沙替康的靶点，这些药物都是市售可得的。托泊替康购自GlaxoSmithKline，商品名为Hycamtim
Figure BPA00001182620800311
。伊立替康购自Pfizer，商品名为Ccamptosar
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。勒托替康可从Gilead Sciences Inc.以脂质体制剂获得。拓扑异构酶抑制剂可以以有效剂量给药。在一些实施方案中，用于人治疗的有效剂量为约0.01至约10mg/m2/天。该治疗可以每天重复、每两周重复、每半周重复、每周重复或每月重复。在一些实施方案中，治疗周期后可以有1天到几天，或1周到几周的休息期。与PARP-1抑制剂组合，PARP-1抑制剂和拓扑异构酶抑制剂可在同一天给药或在不同天给药。
靶向II型拓扑异构酶的化合物分为2大类：拓扑异构酶毒剂，其靶向拓扑异构酶-DNA复合物，和拓扑异构酶抑制剂，其破坏催化转化(catalyticturnover)。拓扑II(topo II)毒剂包括但不限于真核II型拓扑异构酶抑制剂(拓扑II)：安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷和多柔比星。这些药物为抗癌治疗。拓扑异构酶抑制剂的实例包括ICRF-193。这些抑制剂靶向拓扑II的N-末端ATP酶结构域，且防止拓扑II转化。该化合物与ATP酶结构域结合的结构已经由Classen(Proceedings of the National Academy ofScience，2004)阐明，表明药物以非竞争性方式结合，并锁定(locks down)ATP酶结构域的二聚作用。
抗血管生成剂
在一些实施方案中，本发明的方法可包括向子宫、子宫内膜或卵巢癌患者给药有效量PARP抑制剂与抗血管生成剂组合。
血管生成抑制剂是抑制血管生成(新血管的生长)的物质。每种实体瘤(与白血病相反)一旦达到一定的大小都需要产生血管以维持其存活。肿瘤只有当它们形成新血管时才能生长。通常，在成人体中，血管并非在到处都会形成除非正在进行积极的组织修复。血管生成抑制剂内皮细胞抑制素以及相关的化学物质能够抑制血管的形成，从而防止癌症无限地发展。在患者试验中，肿瘤失去活力并保持那种状态，即使在内皮细胞抑制素治疗结束之后也是如此。该治疗的副作用很少，但似乎选择性很有限。其他血管生成抑制剂如沙利度胺以及天然的基于植物的物质也正在积极的研究之中。
已知的抑制剂包括药物贝伐单抗(Avastin)，它与血管内皮生长因子(VEGF)结合，从而抑制其与促进血管生成的受体结合。其他抗血管生成剂包括但不限于羧基酰胺三唑、TNF-470、CM101、干扰素-α、IL-12、血小板因子4、苏拉明、SU5416、血小板反应蛋白、血管生成抑制类固醇(angiostaticsteroids)+肝素、软骨衍生的血管生成抑制因子、基质金属蛋白酶抑制剂、血管它丁(angiostatin)、内皮它丁(endostatin)、2-甲氧基雌二醇、替可加兰、血小板反应蛋白、催乳素、αVβ3抑制剂以及利诺胺。
靶向Her-2治疗
在一些实施方案中，本发明的方法可包括给HER2阳性子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌患者给药与Herceptin(曲妥单抗)组合使用的有效量PARP抑制剂。
在卵巢癌中发现了Her-2的过表达，Her-2的过表达和扩增与晚期卵巢癌(AOC)相关(
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等人Cancer Research 61，2420-2423，2001年3月15日)。子宫内膜癌中的Her-2/neu过表达与晚期疾病相关(Berchuck A，等人Am J Obstet Gynecol.1991 Jan；164(1 Pt 1)：15-21)。Herceptin(曲妥单抗)可用于Her-2过表达、子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的辅助性治疗。Herceptin(曲妥单抗)可以几种不同的方式使用：作为包括多柔比星、环磷酰胺以及紫杉醇或多西紫杉醇的治疗方案的一部分使用；与多西紫杉醇和卡铂一起使用，或在基于多模态蒽环霉素的治疗之后作为单一药物使用。Herceptin(曲妥单抗)已被批准与紫杉醇组合用于HER-2过表达子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌的第一线治疗。Herceptin(曲妥单抗)已被批准作为单一药物用于HER-2过表达子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌癌的治疗，为接受一种或多种转移性疾病化疗方案的患者治疗。
拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼是口服活性化疗药物，用于实体肿瘤如乳腺癌的治疗。在开发期间它被称为小分子GW572016。通过阻断细胞增长所需的一些酶，拉帕替尼可终止肿瘤细胞的增长。化疗中所用的一些药物如拉帕替尼以不同的方式阻断肿瘤细胞的增长，或者通过杀死细胞，或者阻止它们分裂。拉帕替尼与拓扑替康一起给药可能增强了抗肿瘤疗效。
激素治疗
在一些实施方案中，本发明的方法可包括向子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌患者给药与激素疗法组合的有效量PARP抑制剂。
子宫癌的治疗取决于疾病的发展阶段和患者的总体健康状况。摘除肿瘤(手术切除)是主要的治疗手段。对于患有转移性或复发性疾病的患者，放射疗法、激素疗法和/或化疗可作为辅助性治疗(即除手术之外)手段使用。
激素疗法用于治疗转移性或复发性子宫内膜癌。它也可用于治疗不能接受手术或放疗的患者。在治疗之前，可进行一次激素受体试验以确定子宫内膜组织是否含有这些蛋白。激素疗法通常涉及一种丸剂形式的合成孕酮。雌激素可导致卵巢上皮癌细胞的增长。因此，激素疗法可用于治疗卵巢癌。
他莫昔芬激素拮抗剂
他莫昔芬(商品名为Nolvadex)也减慢或停止了体内癌细胞的增长。他莫昔芬是被称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的药物。它作为抗雌激素起作用。由于他莫昔芬可能稳定了迅速发展的复发性卵巢癌，应该考虑它与细胞毒素化疗的组合在卵巢癌初步治疗中的作用。
类固醇和非类固醇芳香酶抑制剂
芳香酶抑制剂(AI)是阻断芳香酶的药物，用于为绝经后妇女治疗卵巢癌。芳香酶抑制剂降低了患激素受体阳性卵巢癌的绝经后妇女体内的雌激素量。随着体内雌激素的减少，激素受体接收较少的生长信号，癌症的发展能够减缓或停止。
芳香酶抑制剂药物包括瑞宁得(化学名称：阿那曲唑)、阿诺新(化学名称：依西美坦)，以及弗隆(化学名称：来曲唑)。每种药物以丸剂形式服用，每日一次，最多服用5年。但对于患晚期(转移性)疾病的妇女，只要此药物作用良好就应继续使用。
芳香酶抑制剂(AI)分为两种类型：不可逆转的类固醇抑制剂，例如与芳香酶复合物形成永久性组合的依西美坦；以及以可逆性竞争方式抑制酶的非类固醇抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑)。
氟维司群，又称为ICI 182,780和Faslodex，是为在抗雌激素治疗后疾病恶化的绝经后妇女治疗激素受体阳性卵巢癌的药物。雌激素可导致卵巢上皮癌细胞的增长。氟维司群是无激动剂效应的雌激素受体拮抗剂，通过同时下调和降解雌激素受体而起作用。它以每月注射一次的方式给药。
靶向治疗
在一些实施方案中，本发明的方法可包括给子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌患者给药与一种靶向生长因子受体抑制剂组合使用的有效量PARP抑制剂。该生长因子受体包括但不限于表皮生长因子受体(EGFR)和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)。
EGFR在人的一些类型的癌(包括但不限于肺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫内膜癌和卵巢癌)细胞中过表达。卵巢癌中EGFR的过表达已被认为与较差的预后相关。此外，业已显示，EGFR在正常的子宫内膜中高度表达并在子宫内膜癌的样品中过表达，在这些情况下它也被认为与较差的预后相关。EGFR表达的上升可能是耐药表型的原因。在一项晚期子宫内膜癌女性患者II期试验(GOG 229C)中，对作为单药的酪氨酸激酶抑制剂ZD1839(IressaTM)进行了研究。初步的数据分析表明，在29名参加试验的患者中，有1名患者经历了完全缓解，其他几名在6个月时病情稳定(Leslie，K.K.；等人.International Journal of Gynecological Cancer，Volume 15，Number 2，2005，pp.409-411(3)。EGFR抑制剂的实例包括但不限于西妥昔单抗。这是静脉注射的嵌合单克隆抗体，用于治疗癌症，包括但不限于转移性大肠直肠癌和头部和颈部的癌。帕尼单抗是EGFR抑制剂的另一个实例。这是抗EGFR的人源化单克隆抗体。当单独用于晚期结肠癌患者时，帕尼单抗已被证明是有益的且比支持性护理效果更好，而且美国FDA已批准这种用途。
1型胰岛素样生长因子受体(IGFIR)的激活促进细胞增殖并抑制各种细胞的凋亡。IGF1R抑制剂的一个实例是CP-751871。CP-751871是人单克隆抗体。它与IGF1R选择性地组合，从而防止IGF1与受体组合以及随后的受体自身磷酸化。对IGF1R自身磷酸化的抑制可导致表达IGF1R的肿瘤细胞上受体表达的下降、IGF抗凋亡作用的下降，以及对肿瘤生长的抑制。IGF1R是在大多数肿瘤细胞上表达的受体酪氨酸激酶，并参与细胞分裂、血管生成以及肿瘤细胞存活。
PI3K/mTOR通路
磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)通路失调是人癌症中常见的现象。这种失调可以是由于肿瘤抑制因子10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物的失活，也可以是由于p110-α基因的激活突变。这些热点突变导致酶的致癌活性，并造成抗HER2抗体曲妥单抗的治疗抗药性。在卵巢癌和子宫内膜癌中也经常检测出Aktm和TOR磷酸化。因此，该PI3K通路是癌症治疗的有吸引力的目标。业已显示，NVP-BEZ235，PI3K的双重抑制剂和下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，在含有野生型和突变型P110-α的癌细胞中具有抗增殖和抗肿瘤活性(Violeta Serra，等人.Cancer Research 68，8022-8030，2008年10月1日)。
Hsp90抑制剂
这些药物靶向热休克蛋白90(hsp90)。Hsp90是伴侣蛋白，其正常的作用是帮助其他蛋白质形成和维持它们起作用时所需的形状。伴侣蛋白通过与其他蛋白的实际接触而起作用。尽管有通常会造成癌细胞死亡的遗传缺陷，Hsp90也可使癌细胞存活，甚至茁壮成长。因此，阻断HSP90和相关伴侣蛋白的功能可能会导致癌细胞死亡，尤其是当将阻断伴侣功能与阻断癌细胞生存机会的其他策略相组合时。
微管蛋白抑制剂
微管蛋白是形成微管的蛋白，它们是细胞骨架(结构网)的关键组成部分。微管是细胞分裂(有丝分裂)、细胞结构、运输、发送信号和活动所必需的。鉴于它们在有丝分裂中的主要作用，微管已成为抗癌药物的重要目标-通常被称为抗有丝分裂药物、微管蛋白抑制剂和微管靶向药物。这些化合物与微管中的微管蛋白组合，并通过干扰细胞分裂所需的微管形成而防止癌细胞的增殖。这种干扰阻断了细胞周期顺序，从而导致细胞凋亡。
细胞凋亡抑制剂
细胞凋亡抑制剂(IAP)是一族功能相关和结构相关的蛋白，最初表征于杆状病毒中，起着细胞凋亡内源性抑制剂的作用。人的IAP家族至少有6个成员，已在许多生物体内发现了IAP同源物。10058-F4是诱导细胞周期停滞和细胞凋亡的c-Myc抑制剂。它是细胞渗透性噻唑啉酮，能特异地抑制c-Myc-Max的相互作用并防止c-Myc靶基因表达的反式激活。10058-F4在体外和体内均能抑制肿瘤细胞以依赖于c-Myc的方式增长。BI-6C9是tBid抑制剂和抗凋亡剂。GNF-2属于新的一类Bcr-abl抑制剂。GNF-2似乎与远离活性部位的变构部位豆蔻酰组合袋组合，从而稳定激酶的失活形式。它以267nM的IC50值抑制Bcr-abl的磷酸化，但并不抑制63种其他激酶，包括天然的c-abl，并显示对不表达Bcr-Abl的细胞完全没有毒性。在研究Bcr-abl活性和治疗由Bcr-Abl癌蛋白引起的耐药慢性粒细胞白血病(CML)方面，GNF-2显示了新一类抑制剂的巨大潜力。Pifithrin-α是p53介导的细胞凋亡和依赖于p53的基因转录(如细胞周期蛋白G、p21/waf1和mdm2表达)的可逆性抑制剂。Pifithrin-α提高了基因毒性应激如UV辐照和用细胞毒性化合物治疗后的细胞存活率。所述细胞毒性化合物包括多柔比星、依托泊苷、紫杉醇和胞嘧啶-β-D-呋喃阿拉伯糖苷。Pifithrin-α可保护小鼠免受致命的全身γ-射线辐照的伤害，癌症发病率也未上升。
PARP抑制剂：
在一些实施方案中，本发明通过给需要治疗的患者给药至少一种PARP抑制剂，提供了治疗子宫癌或卵巢癌的方法。在另一些实施方案中，通过向需要治疗的患者给药本文所述的至少一种PARP抑制剂与至少一种抗肿瘤剂的组合，本发明提供了治疗子宫癌或卵巢癌的方法。
并非意图受任何特定作用机制的限制，据信由于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的调节，本文所述的化合物具有抗癌特性。这一作用机制与PARP抑制剂组合PARP并降低其活性的能力有关。PARP催化β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)向烟酰胺和聚-ADP-核糖(PAR)的转化。聚(ADP-核糖)和PARP两者都与基因转录、细胞增值、基因稳定性以及致癌作用相关(Bouchard V.J.等人.Experimental Hematology，Volume 31，Number 6，June2003，pp.446-454(9)；Herceg Z.；Wang Z.-Q.Mutation Researcg/Fundamentaland Molecular Mechanisms of Mutagenesis(突变研究/诱变的基本和分子机制)，Volume 477，Number 1，2June 2001，pp.97-110(14)).聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)是DNA单链断裂(SSBs)修复过程中的关键分子(de Murcia J，等人.1997，Proc Natl Acad Sci USA 94：7303-7307；Schreiber V，Dantzer F，AmeJC，de Murcia G(2006)Nat Rev Mol Cell Biol 7：517-528；Wang ZQ，等人.(1997)Genes Dev 11：2347-2358)。由于PARP1功能受抑制而导致SSB修复的失败，引起了DNA双链断裂(DSBs)，后者可引起同源定向DSB修复有缺陷的癌细胞的合成致死(Bryant HE，等人.(2005)Nature 434：913-917；Farmer H，等人.(2005)Nature 434：917-921)。
BRCA1和BRCA2作为同源重组机制(HR)不可分割的组成部分而起作用(Narod SA，Foulkes WD(2004)Nat Rev Cancer 4：665-676；Gudmundsdottir K，Ashworth A(2006)Oncogene 25：5864-5874)。
在以基于基因转换的同源重组(HR)为机制的双链断裂(DSB)修复过程中，BRCA1或BRCA2有缺陷的细胞具有缺陷(Farmer H，et al.(2005)Nature 434：917-921；Narod SA，Foulkes WD(2004)Nat Rev Cancer 4：665-676；Gudmundsdottir K，Ashworth A(2006)Oncogene 25：5864-5874；Helleday T，等人.(2008)Nat Rev Cancer 8：193-204)。乳腺癌易感蛋白BRCA1或BRCA2的缺陷诱导了细胞对抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的敏感性，从而导致细胞周期的停滞和凋亡。据报道，在以同源重组(HR)为机制的双链断裂修复过程中，BRCA1和BRCA2的关键作用是这种敏感性的根本原因，而且RAD51、RAD54、DSS1、RPA1、NBS1、ATR、ATM、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA或FANCC的缺乏诱导了这种敏感性(McCabe N.等人.Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination andsensitivity to poly(ADP-ribose)polymerase inhibition，Cancerresearch 2006，vol.66，8109-8115)。有人建议，对于BRCA1/2或其他HR通路组件有缺陷的癌症，PARP1的抑制可作为特殊的治疗方法(Helleday T，等人.(2008)Nat Rev Cancer 8：193-204)。子宫癌和卵巢癌经常掩盖以同源重组(HR)为机制的DNA双链断裂修复过程中的缺陷，如BRCA1功能障碍(Rottenberg S，等人.Proc Natl Acad Sci USA.2008 Nov4；105(44)：17079-84)。
抑制PARP分子的活性包括降低这些分子的活性。术语“抑制”及其语法上的变体如“抑制的”，并非旨在要求PARP活性的完全下降。在一些实施方案中，与抑制作用不存在的情况相比，例如与本发明的硝基苯甲酰胺抑制剂不存在的情况相比，分子活性的这种下降为至少约50％、至少约75％、至少约90％，或至少约95％。在一些实施方案中，抑制是指可观察到的或可测量的活性下降。在治疗的一些情况下，所述的抑制足以在所治疗的状况中产生治疗和/或预防效益。“不抑制”这一短语及其语法上的变体并不要求对活性完全没有作用。例如，它指的是这样一种情况，在抑制剂如本发明的硝基苯甲酰胺存在的情况下，PARP活性的下降少于约20％、少于约10％，最好是少于约5％。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是DNA修复过程中很重要的一种酶，因此在化疗耐药性方面有着潜在的作用。靶向PARP被认为是打断DNA的修复过程，从而加强紫杉烷介导的、抗代谢物介导的、拓扑异构酶抑制剂介导的、生长因子受体抑制剂如IGF1R抑制剂介导的，和/或铂络合物介导的DNA复制和/或肿瘤细胞的修复。对于BRCA1和BRCA2功能受损的卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌或其他DNA修复途径有缺陷的那些患者，PARP抑制剂也可具有高度活性。
4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)是小分子，它作用于肿瘤细胞但对正常细胞却无毒性作用。据信，BA通过抑制PARP而实现其抗肿瘤作用。BA是非常亲脂性的，它传播迅速并广泛地进入各种组织，包括大脑和脑脊液(CSF)。它在体外能积极地抵抗范围广泛的癌细胞，包括耐药性细胞系。本领域的专业人员将会认识到，BA可以药学上可接受的任何形式给药，如以药学上可接受的盐、溶剂合物，或络合物的形式给药。此外，由于BA能在溶液中实现互变异构化，BA的互变异构形式与盐、溶剂合物或络合物一起都包括在BA(或相应的4-碘-3-硝基苯甲酰胺)这一术语中。在一些实施方案中，BA可与环糊精如羟丙基-β-环糊精组合给药。不过，本领域的熟练专业人员将会认识到，其他活性和非活性药物也可与BA组合使用；除非另有说明，关于BA的叙述将包括其药学上可接受的所有形式。
基底样子宫内膜癌有转移到大脑的较高倾向；已知BA能穿越血脑障碍。虽然不想受任何特定理论的约束，但据信BA是通过抑制PARP的功能而实现其抗肿瘤作用的。在一些实施方案中，BA可用于治疗转移性卵巢癌。在一些实施方案中，BA可用于治疗转移性子宫癌。在一些实施方案中，BA可用于治疗转移性子宫内膜癌。在其他一些实施方案中，BA可与抗肿瘤药组合使用以治疗子宫、子宫内膜或卵巢肿瘤。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是抗代谢物如吉西他滨。在一些实施方案中，该抗肿瘤剂是铂络合物如卡铂。在一些实施方案中，BA可与一种紫杉烷如紫杉醇组合使用以治疗子宫、子宫内膜或卵巢肿瘤。在其他一些实施方案中，BA可与抗血管生成剂组合使用以治疗子宫、子宫内膜或卵巢肿瘤。在另一些实施方案中，BA可与拓扑异构酶抑制剂如伊立替康或拓扑替康组合使用，以治疗子宫、子宫内膜或卵巢肿瘤。在其他一些实施方案中，BA可与激素疗法组合使用以治疗子宫、子宫内膜或卵巢肿瘤。在另一些实施方案中，BA可与生长因子受体抑制剂(包括但不限于EGFR和IGF1R抑制剂)组合使用，以治疗子宫、子宫内膜或卵巢肿瘤。在一些实施方案中，子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌是转移性癌。
取决于患者的年龄、身高、体重、总的健康状况等，PARP抑制剂的剂量可以改变。在一些实施方案中，BA的剂量范围为约1mg/kg至约100mg/kg、约2mg/kg至约50mg/kg、约2mg/kg、约4mg/kg、约6mg/kg、约8mg/kg、约10mg/kg、约12mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约75mg/kg、约90mg/kg、约1至约25mg/kg、约2至约70mg/kg、约4至约100mg、约4至约25mg/kg、约4至约20mg/kg、约50至约100mg/kg或约25至约75mg/kg。BA可以静脉注射的方式给药，例如在约10至约300分钟、约30至约180分钟、约45至约120分钟或约60分钟(即约1小时)的时间内采取IV输注。在一些实施方案中，BA也可以口服的方式给药。在此上下文中，“约”这个术语的通常意思是“近似地”。在一些实施方案中，“约”表示±10％或±5％。
美国第5,464,871号专利叙述了BA(4-碘-3-硝基苯甲酰胺)的合成，该专利通过引证以其整体引入本文。BA可以10mg/mL的浓度制备并可以方便的形式如10mL安瓿瓶包装。
BA代谢产物(BA Metabolites)：
本文所用的“BA”意为4-碘-3-硝基苯甲酰胺；“BNO”意为4-碘-3-亚硝基苯甲酰胺；“BNHOH”意为4-碘-3-羟基氨基苯甲酰胺。
本发明中有用的前体化合物为式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4和R5分别选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少两个总是氢，这5个取代基中至少一个总是硝基，且邻近硝基的至少一个取代基总是碘，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药。R1、R2、R3、R4和R5也可以是卤素，如氯、氟或溴取代基。
优选的式Ia的前体化合物是：
Figure BPA00001182620800401
4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)
可用于本发明的一些代谢产物为式(IIa)：
Figure BPA00001182620800402
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
以下组合物是优选的代谢化合物，分别由下列化学结构式代表：
Figure BPA00001182620800411
R6选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、异喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基
Figure BPA00001182620800431
尽管不限于任何一种特定的机制，以下提供了MS292通过硝基还原酶或谷胱甘肽缀合机制发生代谢的实例：
硝基还原酶机理
Figure BPA00001182620800432
BA谷胱甘肽缀合和代谢：
Figure BPA00001182620800441
本发明提供了前述硝基苯甲酰胺代谢化合物的用途，用于治疗BRCA基因有遗传缺陷的卵巢癌，或复发性、晚期或顽固性子宫癌。
已有报道，硝基苯甲酰胺代谢化合物对恶性癌细胞具有选择性细胞毒性，但对非恶性癌细胞则无毒性。参阅Rice等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：7703-7707(1992)，该文以其整体引入本文。在一些实施方案中，相对于非肿瘤细胞，本发明的方法所用的硝基苯甲酰胺代谢化合物对于肿瘤细胞可显示更有选择性的毒性。因此，可组合化疗给需要这种治疗的患者给药本发明的代谢物。化疗时除了使用至少一种铂络合物(如卡铂、顺铂等)外，还使用至少一种紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。这类代谢物的剂量范围可在约0.0004至约0.5mmol/kg(毫摩尔代谢物/每千克患者体重)，以摩尔计的该剂量对应于约0.1至约100mg/kg BA的范围。代谢物的其他有效剂量范围为0.0024-0.5mmol/kg和0.0048-0.25mmol/kg。这样的剂量可以每天一次、每隔一天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次或其他适宜的时间表给药。对于代谢物可采用与BA基本上一样的给药方式，如口服、静脉注射、腹腔内注射等。
组合治疗(combination therapy)
在本发明的一些实施方案中，本发明的方法进一步包括通过向受试者给药PARP抑制剂(有或没有至少一种抗肿瘤剂)以及与下述其它抗癌治疗组合来治疗子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌，所述其它抗癌治疗包括，但不限于：手术、放射疗法(如X射线)、基因疗法、免疫疗法、DNA疗法、辅助性疗法、新辅助性疗法、病毒疗法、RNA疗法或纳米疗法。
当组合治疗进一步包括非药物治疗时，所述非药物治疗可在任何时间进行，只要治疗药物与非药物治疗的组合的共同作用获得有益效果。例如，在适合的病例中，当非药物治疗暂时从给药治疗药物中移除明显的一段时间时，仍然获得有益效果。缀合物(conjugate)和其它药理学活性药物可以同时地、顺序地或组合向患者给药。应理解，当使用本发明的组合时，本发明的化合物和其它药理学活性药物可以在相同的药学可接受的载体中，且因此同时给药。它们可以在同时服用的分开的药学载体(如常规口服剂型)中。术语″组合″还涉及下述情况，其中以分开的剂型提供所述化合物，且顺序给药。
放射治疗
放射疗法(或放射治疗)为电离辐射作为癌症治疗的一部分以控制恶性细胞的医学用途。放射治疗可用于治愈性或辅助性癌症治疗。其用作姑息疗法(其中不可能治愈，且目标是局部疾病控制或症状缓解)或作为治疗性治疗(其中治疗具有存活益处，且其可被治愈)。放射治疗用于治疗恶性肿瘤，且可以用作初始治疗(primary therapy)。还通常将放射治疗与手术、化学疗法、激素疗法或其一些混合形式组合。大多数常见的癌症类型能够用放射治疗以一些方式治疗。精确的治疗目的(治愈、辅助性、新辅助性、治疗或姑息)将取决于肿瘤的类型、位置和阶段，以及患者的总体健康。
放射疗法通常用于癌性肿瘤。放射区域也可包括引流淋巴结，如果它们临床上或放射学上与肿瘤相关，或如果认为有亚临床恶性扩散的风险。需要包括围绕肿瘤的正常组织的边缘以考虑每天情况的变化和内部肿瘤的动向。
放射疗法通过破坏细胞的DNA起作用。该破坏通过光子、电子、质子、中子或离子束直接或间接离子化组成DNA链的原子而产生。由于水的离子化发生直接离子化，形成自由基，特别是羟基自由基，然后其破坏DNA。在最常见的放射疗法形式中，大多数放射效果是通过自由基。由于细胞具有修复DNA损伤的机制，在两条链上都破坏DNA证实是改变细胞特性的最有效的技术。由于癌细胞通常是未分化的和干细胞样的，所以它们复制的更多，且与大多数健康分化的细胞相比对于修复亚致死性损伤的能力降低。DNA损伤是通过细胞分裂传递的，将损伤蓄积到癌细胞中，使它们死亡或复制更慢。质子放射治疗通过发出改变动能的质子以精确地停止在肿瘤处。
γ射线也用于治疗一些类型的癌症，包括子宫癌、子宫内膜癌和卵巢癌。在称作γ刀手术的方法中，多个浓集的γ射线束直接作用于生长以杀死癌细胞。来自不同角度的光束使辐射集中作用于生长，同时使周围组织的损伤最小化。
基因疗法药物
基因疗法药物将基因拷贝插入到患者细胞的特定位点，且能够靶向癌细胞和非癌细胞。基因疗法的目标是用功能性基因替换改变的基因，以激发患者对于癌症的免疫应答，使癌细胞对于化学疗法更敏感，以将“自杀”基因置于癌细胞中，或抑制血管发生。基因可以使用病毒、脂质体、或其它载体或携带体递送到靶细胞。这可以通过将基因-载体组合物直接注射到患者中，或用体外感染的细胞回输至患者中来进行。这样的组合物适于用于本发明中。
辅助性治疗(adjuvant therapy)
辅助性治疗是在主要治疗措施后给予的治疗，以提高治愈机会。辅助性治疗可包括化疗、放射治疗、激素治疗或生物治疗。
辅助性化疗对于晚期子宫癌或卵巢癌患者是有效的。多柔比星和顺铂的组合达到了34至60％的总体应答率，而且添加紫杉醇似乎改善了晚期病患的治疗结果，但诱导了较高的毒性。一项妇产科肿瘤学研究组III期研究目前正在探索三联紫杉醇+多柔比星+顺铂再加G-CSF，与毒性较小的紫杉醇和卡铂的组合对比。正在进行和计划中的III期试验将评价新的组合化疗、放疗和化疗的组合，以及靶向治疗的实施，其目标是提高肿瘤控制率和生活质量。
辅助性放疗(RT)-辅助放疗显著地降低了子宫癌局部(即骨盆或阴道)复发的风险。一般而言，有两种进行RT的方式：它可以阴道近距放疗或外照射放疗(EBRT)的方式进行。在阴道近距放疗中，近距放疗从一个暂时放入体内的放射源直接给阴道组织提供放疗。这使得高剂量的辐射能够递送到最可能发现癌细胞的区域。在外照射放疗(EBRT)的情况下，辐射源是在体外。
各种各样的疗法包括但不限于激素治疗，如他莫昔芬或促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，放射性单克隆抗体疗法已经用于治疗卵巢癌。
新辅助性治疗(neoadjuvant therapy)
新辅助性治疗是指在主要治疗之前提供的治疗。新辅助性治疗的实例包括化疗、放射治疗和激素治疗。妇科癌症的新辅助性治疗是在存活率方面显示出积极效果的手段。它提高了卵巢癌和子宫颈癌的治愈率，从而提高了存活率(Ayhan A.等人.European journal of gynaecological oncology.2006，vol.27)。
溶瘤病毒疗法(oncolytic viral therapy)
对于癌症的病毒疗法使用一类称为溶瘤病毒的病毒。溶瘤病毒为能够感染和裂解癌细胞的病毒，同时对正常细胞无害，使得它们在癌症治疗中是潜在有用的。溶瘤病毒的复制促进肿瘤细胞的破坏，而且还在肿瘤位点产生剂量放大。它们还可作为抗癌基因的载体，将抗癌基因特异地递送到肿瘤位点。
产生肿瘤选择性的2种主要的方法为：转导靶向和非转导靶向。转导靶向涉及改变病毒壳蛋白的特异性，因此增加靶细胞进入同时降低非靶细胞进入。非转导靶向涉及改变病毒的基因组，使其仅能够在癌细胞中复制。这能够通过转录靶向(其中，将对于病毒复制必需的基因置于肿瘤特异性启动子的控制下)，或通过衰减(attenuation)(其涉及将缺失引入到病毒基因组，以消除在癌细胞中非必需的而在正常细胞中必需的功能)实现。还有其它较不著名的方法。
Chen等人(2001)在小鼠中前列腺癌上使用CV706(前列腺-特异性腺病毒)与放射治疗组合。组合治疗导致细胞死亡发生协同性增加，以及病毒释放规模(从每次细胞裂解中释放的病毒颗粒的数量)明显增加。
ONYX-015已经进行了与化学疗法组合的实验。组合治疗与每个单独治疗相比提供了更好的响应，但结果还尚未完全定论。ONYX-015已经显示出有希望与放射治疗组合。
静脉给药病毒剂能够尤其有效地抵抗对于常规治疗尤其困难的转移的癌症。然而，血液传播病毒可能被抗体灭活，并通过如库弗细胞(肝中活性很高的吞噬细胞，其负责腺病毒清除)迅速从血流中清除。逃避免疫系统直到肿瘤被破坏可能是溶瘤病毒治疗成功的最大障碍。至今，用于逃避免疫系统的技术都不能完全满意。正是与常规癌症治疗结合，溶瘤病毒方表现出最有希望，因为组合治疗协同进行而没有明显不良作用。
溶瘤病毒的特异性和适应性是指它们具有治疗广泛的癌症(包括子宫癌、子宫内膜癌和卵巢癌)而具有最小的副作用的潜力。溶瘤病毒具有解决选择性杀死癌细胞的问题的潜力。
纳米治疗
纳米-大小的颗粒具有新颖的光学、电子、和结构特性，这些特性在单个分子或大块固体中是不可用的。当与肿瘤靶向部分如肿瘤特异性配体或单克隆抗体连接时，这些纳米颗粒能够用于以高亲和性和精确性靶向癌症特异性受体、肿瘤抗原(生物标记)和肿瘤脉管系统。用于癌症纳米治疗的制剂和制备方法描述于美国专利7179484，和文章M.N.Khalid，P.Simard，D.Hoarau，A.Dragomir，J.Leroux，Long Circulting Poly(Ethylene Glycol)Decorated LipidNanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors，Pharmaceutical Research，23(4)，2006中，所有在此完整引入作为参考。
RNA治疗
包括但不限于siRNA、shRNA或微小RNA的RNA可用于调节基因表达和治疗癌症。双链寡核苷酸通过将2个不同的寡核苷酸序列组装而形成，其中一条链的寡核苷酸序列与第二条链的寡核苷酸序列互补；该双链寡核苷酸通常由2个分别的寡核苷酸组装(如，siRNA)，或由自身折叠形成双链结构的单一分子组装(如，shRNA或小发夹RNA)。本领域中已知的这些双链寡核苷酸均具有共同的特征，即双链每条链具有不同的核苷酸序列，其中仅有一个核苷酸序列区域(指导序列或反义序列)与靶核酸序列具有互补性，且另一条链(有义序列)包含与靶核酸序列同源的核苷酸序列。
微小RNAs(miRNA)为长度为约21-23个核苷酸的单链RNA分子，其调节基因表达。miRNAs由从DNA转录的但没有翻译为蛋白质的基因编码(非编码RNA)；而它们从称为pri-miRNA的初级转录物加工成称为前-miRNA的短的茎-环结构，并最终成为功能miRNA。成熟的miRNA分子与一个或多个信使RNA(mRNA)分子部分互补，且它们的主要功能是下调基因表达。
一些RNA抑制剂可用于抑制与癌症表型相关的信使RNA(“mRNA”)的表达或翻译。适合本文使用的这些试剂的实例包括，但不限于，短干扰性RNA(“siRNA”)、核酶和反义寡核苷酸。适合用于本文的RNA抑制剂的具体实例包括，但不限于Cand5、Sirna-027、福米韦生和angiozyme。
小分子酶抑制剂
一些小分子治疗药物能够靶向酪氨酸激酶活性或一些细胞受体(如表皮生长因子受体(“EGFR”)或血管内皮生长因子受体(“VEGFR”))的下游信号转导信号。通过小分子治疗的该靶向能够产生抗癌效果。适合用于本文的这些药物的实例包括，但不限于，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ZD6474、索拉非尼(BAY 43-9006)、ERB-569及它们的类似物和衍生物。
抗转移剂
癌细胞从原始肿瘤的位置扩散到身体的其他位置的过程称为癌转移。一些药物具有抗转移特性，设计为用于抑制癌细胞扩散。适合用于本文的这些药物的实例包括，但不限于，马立马司他、贝伐单抗、曲妥单抗、利妥昔单抗、厄洛替尼、MMI-166、GRN163L、猎杀肽(hunter-killer peptides)、金属蛋白酶类的组织抑制剂(TIMPs)、它们的类似物、衍生物和变体。
化学预防药物
一些药物可用于预防癌症的原始发生，或预防复发或转移。给予这些化学预防药与本发明的依洛尼塞-NSAID缀合物的组合能够用作治疗和预防癌症的复发。适合用于本文的化学预防药物的实例包括，但不限于，它莫西芬、雷洛昔芬、替勃龙、二膦酸盐类、伊班膦酸盐、雌激素受体调节剂、芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)、促黄体生成激素-释放激素激动剂、戈舍瑞林、维生素A、视黄醛、视黄酸、芬维A胺、9-顺-类视黄酸(retinoid acid)、13-顺-类视黄酸、全-反-视黄酸、异维A酸、维甲酸、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、环氧合酶抑制剂、非甾抗炎药(NSAIDs)、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔、多酚、多酚E、绿茶提取物、叶酸、葡萄糖二酸、干扰素-α、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、锌、吡哆醇、非那雄胺、多沙唑嗪、硒、吲哚-3-甲醛、α-二氟甲基鸟氨酸、类胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、抗氧化剂、辅酶Q10、黄酮类、槲皮素、姜黄、儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇酯、异黄酮、葡萄糖酸、迷迭香、大豆、沙巴棕和钙。适合用于本发明的化学预防药物的其它实例为癌症疫苗。这些可以通过使用经疫苗铺种过程而靶向的全部或部分癌细胞类型免疫患者而制备。
临床疗效：
临床疗效可以本领域已知的任何方法衡量。在一些实施方案中，本文所述的临床治疗疗效可通过测量临床受益率(CBR)来确定。临床受益率是在治疗结束后至少6个月的某个时间，通过确定完全缓解(CR)患者的百分比，部分缓解(PR)患者的百分比和病情稳定(SD)患的者百分比之总和来衡量的。此公式的简写是CBR＝CR+PR+SD≥6个月。用紫杉醇和卡铂组合治疗的CBR是45％。因此，用紫杉烷、铂络合物和PARP抑制剂三重组合治疗的CBR(如紫杉醇、卡铂和BA；CBRGCB)可与用紫杉醇和卡铂双重组合治疗的CBR(CBRGC)相比较。在一些实施方案中，CBRGCB为至少约60％。在一些实施方案中，CBR为至少约30％、至少约40％、或至少约50％。
在本文公开的一些实施方案中，该方法包括预先确定可用PARP调节剂治疗癌症。一些这样的方法包括鉴定患者的子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌样品中的PARP水平，确定该样品中PARP的表达水平是否高于预定值，如果PARP的表达高于预定值，则用本文所述的抗肿瘤剂和PARP抑制剂如BA组合给患者治疗。在另一些实施方案中，这些方法包括鉴定患者的子宫癌、子宫内膜癌或卵巢癌样品中的PARP水平，确定该样品中PARP的表达水平是否高于预定值，如果PARP的表达高于预定值，则用PARP抑制剂如BA给患者治疗。
子宫肿瘤在遗传了BRCA1或BRCA2基因缺陷的妇女身上发生，因为肿瘤细胞丧失了特殊的修复受损DNA的机制。BRCA1和BRCA2对于通过同源重组而进行DNA双链断裂的修复是重要的，而这些基因突变使得易患子宫癌和其他癌症。PARP参与碱基切除修复，一种DNA单链断裂的修复途径。BRCA1或BRCA2功能不全使得细胞对PARP酶活性的抑制敏感，造成染色体不稳定、细胞周期停滞以及随后的细胞凋亡(Jones C，Plummer ER.PARP inhibitors and cancer therapy-early results and potential applications.Br JRadiol.2008 Oct；81 Spec No 1：S2-5；Drew Y，Calvert H.The potential of PARPinhibitors in genetic breast and ovarian cancers.Ann N Y Acad Sci.2008Sep；1138：136-45；Farmer H，等人.Targeting the DNA repair defect in BRCAmutant cells as a therapeutic strategy.Nature.2005 Apr 14；434(7035)：917-21)。
BRCA基因有缺陷的患者其PARP水平可能上调。PARP的上调可作为其他有缺陷的DNA修复途径及未识别的BRCA样遗传缺陷的标志。对于PARP基因表达和受损的DNA修复尤其是有缺陷的同源重组DNA修复的评估可作为肿瘤对PARP抑制剂的敏感性标志。因此，在一些实施方案中，不仅可以通过确定癌症的HR和/或HER2状况，还可以通过测量PARP水平而鉴定BRCA和同源重组DNA修复有缺陷的患者中癌症的早期发作来加强子宫癌治疗。如果PARP水平上调，就可以识别可用PARP抑制剂治疗的BRCA和同源重组DNA修复有缺陷的患者。此外，这些同源重组DNA修复有缺陷的患者可以用PARP抑制剂治疗。
在一些实施方案中，从具有疑似癌变的子宫病变的患者采集样品。虽然这种样品可以是任何可用的生物组织，但在大多数情况下，此样品将是疑似子宫病变的一部分，无论是通过腹腔镜检查还是通过开创性手术(如子宫切除术)获得的。然后就可分析PARP的表达，如果PARP的表达高于预定水平(例如相对于正常组织上调)，那么患者就可能用PARP抑制剂组合紫杉烷和铂剂治疗。因此，应该理解，本文所述的实施方案是针对子宫内膜癌、复发性、晚期或顽固性子宫癌以及与BRCA缺陷相关的卵巢癌的治疗，在一些实施方案中，子宫癌或卵巢癌不必具有这些特征，只要能够满足PARP上调的阈值。
在一些实施方案中，同源重组缺陷型肿瘤是通过评估PARP的表达水平而鉴定的。如果观察到PARP的上调，那么这种肿瘤就可以用PARP抑制剂治疗。另一个实施方案是治疗同源重组缺陷型癌症的方法，包括评估PARP的表达水平，如果观察到过表达，那么此癌症就可用PARP抑制剂治疗。
样品采集、制备和分离
生物学样品可从患者的多种来源收集，包括体液样品或组织样品。收集的样品可以为人正常样品和肿瘤样品，乳头抽吸物(nipple aspirants)。样品可以经一段时间从个体中重复收集(如，约一天1次，一周1次，一月1次，半年1次或一年1次)。经一段时间从个体获得的多种样品可以用于验证早期检测的结果和/或鉴定生物学模型由于例如疾病进展、药物治疗等产生的改变。
样品制备和分离可涉及任何方法，这取决于所收集的样品的类型和/或PARP的分析。这些方法包括(仅为示例)浓缩、稀释、调节pH、移除高丰度的多肽(如，白蛋白、γ-球蛋白和转铁蛋白等)、加入防腐剂和校准物、加入蛋白酶抑制剂、加入变性剂、使样品脱盐、浓缩样品蛋白、提取和纯化脂质。
样品制备也可以分离以非共价键与其它蛋白(如，载体蛋白)复合的分子。该方法可分离那些与特定载体蛋白(如，白蛋白)结合的分子，或使用更一般性的方法，如通过蛋白质变性(例如使用酸)从所有载体蛋白上释放结合的分子，然后移除载体蛋白。
从样品中移除不需要的蛋白质(如，高丰度的、无益的或不可检测的蛋白)可使用高亲和试剂、高分子量滤膜、超速离心和/或电渗析进行。高亲和试剂包括抗体或其它试剂(如，适体)，其选择性结合高丰度的蛋白质。样品制备也可以包括离子交换色谱、金属离子亲和色谱、凝胶过滤、疏水性色谱、色谱聚焦、吸附色谱、等电聚焦和相关的技术。分子量滤膜包括根据大小和分子量分离分子的膜。该滤膜还可使用反渗透、纳米过滤、超滤和微孔过滤。
超速离心为从样品中移除不需要的多肽的方法。超速离心以约15,000-60,000rpm离心样品，同时用光学系统监测颗粒沉积(或没有沉积)。电渗析为使用电性膜或半透膜的方法，在该过程中在电势梯度的影响下离子通过半透膜从一种溶液转移到另一种溶液。由于电渗析中使用的膜可具有选择性传递带有正电或负电荷的离子的能力，排斥相反电荷的离子，使得物质根据大小和电荷通过半透膜，因此电渗析对于浓缩、移除或分离电解质是有用的。
本发明中的分离和纯化可包括本领域中已知的任何方法，如毛细管电泳(如，在毛细管中或芯片上)或色谱法(如，在毛细管中、柱子中或芯片上)。电泳为可用于在电场的影响下分离离子分子的方法。电泳可在凝胶中、毛细管中、或芯片的微通道中进行。用于电泳的凝胶的实例包括淀粉、丙烯酰胺、聚氧化乙烯、琼脂糖或其组合。凝胶可通过下述方法改性：自交联、加入清洁剂或变性剂、酶或抗体的固定(亲和电泳)或底物的固定(酶谱法)和引入pH梯度。用于电泳的毛细管的实例包括与电喷雾接口的毛细管。
毛细管电泳(CE)优选用于分离复合的亲水性分子和高带电的溶质。CE技术也可应用到微流芯片上。根据所用的毛细管和缓冲液的类型，CE可进一步分为各种分离技术，如毛细管区域电泳(CZE)、毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管等速电泳(cITP)和毛细管电色谱法(CEC)。偶联CE技术与电喷雾离子化的实施方案包括使用挥发性溶液，例如，包含挥发性酸和/或碱和有机物(如醇或乙腈)的水性混合物。
毛细管等速电泳(cITP)为其中被分析物以恒定的速度移动通过毛细管但由于它们各自的移动性不同而被分离的技术。毛细管区域电泳(CZE)，也称为自由溶液CE(FSCE)，基于物质的电泳移动性的差异(由分子上的电荷确定)和移动过程中分子遇到的摩擦力(其通常与分子的大小成正比)。毛细管等电聚焦(CIEF)使得可较弱电离的两性分子通过电泳在pH梯度中分离。CEC为传统高效液相色谱法(HPLC)和CE之间的杂合技术。
本发明中所用的分离和纯化技术包括本领域中已知的任何色谱法。色谱法可基于一些被分析物的吸附和洗脱的差异，或被分析物在流动相和固定相之间的分配。色谱法的不同实例包括，但不限于，液相色谱法(LC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)等。
鉴定PARP水平
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(poly(ADP-ribose)polymerase))又称为聚(ADP-核糖)合成酶和多聚ADP-核糖转移酶。PARP催化聚(ADP-核糖)聚合物的形成，它们可附着于细胞蛋白(以及其本身)从而改变这些蛋白的活性。这种酶在增强DNA修复中起作用，而且在转录调节、细胞增殖以及染色质重塑等方面都起作用(关于综述，参阅：D.D’amours等人.“Poly(ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear tunctions”，Biochem.J.342 249-268(1999))。
PARP包含N端DNA结合域、自身修饰域和C端催化域且多种细胞蛋白与PARP相互作用。N端DNA结合域包含两个锌指基序。转录增强因子-1(TEF-1)、类视黄醇X受体α、DNA聚合酶α、X-射线修复交叉互补因子-1(XRCC1)和PARP本身在此结合域内与PARP相互作用。自身修饰域包含BRCT基序、一种蛋白-蛋白相互作用模块。此基序最初是在BRCA1(乳腺癌易感蛋白1)的C端发现的，并存在于与DNA修复、重组和细胞周期检查点控制相关的各种蛋白中。含有POU同源结构域的八聚体转录因子-1(Oct-1)，Yin Yang(YY)1和遍在蛋白9(ubc9)能够与PARP中的BRCT基序相互作用。
PARP基因家族的超过15个成员存在于哺乳动物基因组中。PARP家族蛋白和聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)(其将聚(ADP-核糖)降解为ADP-核糖)，可参与到多种细胞调节功能中，包括DNA损伤响应和转录调节，且与致癌作用和癌症的生物学在许多方面中相关。
已经鉴定了一些PARP家族蛋白。已经发现端锚聚合酶为端粒调节因子1(TRF-1)的相互作用蛋白，且参与端粒调节中。穹窿体PARP(Vault PARP)(VPARP)为穹窿体复合物(vault complex)(其作为核-细胞质运载体)中的成分。已经鉴定了PARP-2、PARP-3和2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英可诱导的PARP(TiPARP)。因此，聚(ADP-核糖)代谢可与多种细胞调节功能相关。
该基因家族中的一员为PARP-1。PARP-1基因产物在细胞核中以高水平表达，且依赖于DNA损伤而活化。不受任何理论限制，认为PARP-1通过氨基末端DNA结合域结合至DNA单链或双链断链。该结合活化了羧基末端催化域，且导致形成ADP-核糖在靶分子上的聚合物。由于位于中间的自身修饰域，PARP-1自身为聚ADP-核糖基化的靶点。PARP-1的核糖基化导致PARP-1分子从DNA上分离。结合、核糖基化和分离的整个过程发生得非常迅速。已经有人提出PARP-1与DNA损伤位点的瞬时结合导致DNA修复系统(machinery)的募集，或可作用于抑制重组足够长的时间以募集修复系统。
PARP反应的ADP-核糖源为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。NAD在细胞中从细胞ATP库合成，且因此PARP活性的高水平活化可迅速导致细胞能量库的耗竭。已经证明PARP活性的诱导能够导致细胞死亡，其与细胞NAD和ATP库耗竭相关。在许多氧化应激的实例中或炎症过程中PARP活性被诱导。例如，缺血组织再灌注过程中，产生反应性一氧化氮，且一氧化氮导致其它反应性氧物质包括过氧化氢、过氧化硝酸盐和羟基自由基的产生。后述的这些物质可直接损伤DNA，且产生的损伤诱导PARP活性的活化。通常，似乎发生PARP活性的充分活化，使得细胞能量库耗竭且细胞死亡。认为在炎症过程中发生相似的机理，这时内皮细胞和促炎细胞合成一氧化氮，其在周围细胞中产生氧化性的DNA损伤，且随后活化PARP活性。由PARP活化导致的细胞死亡据信是对组织损伤(由于缺血-再灌注或炎症导致的)程度的起主要贡献的因素。
在一些实施方案中，PARP在来自患者的样品中的水平与预先确定的标准样品进行比较。来自患者的样品通常来自疾病组织，如癌细胞或组织。标准样品可来自相同患者或来自不同的受试者。标准样品通常为正常的、无病变样品。然而，在一些实施方案中，如为了将疾病分期或为了评估治疗效果，标准样品来自疾病组织。标准样品可以是来自几个不同受试者的样品的组合。在一些实施方案中，来自患者的PARP的水平与预定的水平相比。该预定的水平通常来自正常样品。如本文所述的，“预定的PARP水平”可以为用于下述用途的PARP水平，例如，评估可被选择用于治疗的患者，评估对PARP抑制剂治疗的响应，评估对PARP抑制剂和第二种治疗剂组合治疗的响应，和/或诊断患者的癌症、炎症、疼痛和/或相关病症。预定的PARP水平可在患有或没有癌症的患者人群中测定。预定的PARP水平可以为单个数值，相等地可用于每个患者，或预定的PARP水平可根据患者的具体的亚群而改变。例如，男性可能具有与女性不同的预定的PARP水平；不吸烟者可能具有与吸烟者不同的预定的PARP水平。患者的年龄、体重和身高可能影响个体的预定的PARP水平。而且，预定的PARP水平可以是对于每个患者个别测定的水平。预定的PARP水平可以为任何适合的标准。例如，预定的PARP水平可以来自与正在进行患者选择评估后的人相同或不同的人。在一个实施方案中，预定的PARP水平可以来自同一患者的以前的评估。以此方式，可以随时间监测患者选择的进程。而且，标准可以来自其他一个或多个人(例如，被选择的人群)的评估。在该方案中，对于选择性正在被评估的人的选择程度，可以与适合的其他人进行比较，所述其他人是与所关注的人具有相似情况的人，如患有相似或相同病症的那些人。
在本发明的一些实施方案中，PARP从预定水平发生的变化为约0.5倍、约1.0倍、约1.5倍、约2.0倍、2.5倍、约3.0倍、3.5倍、约4.0倍、约4.5倍、约5.0倍。在一些实施方案中，倍数变化为约小于1、约小于5、约小于10、约小于20、约小于30、约小于40或约小于50。在另一些实施方案中，PARP水平相对于预定水平的变化为约大于1、约大于5、约大于10、约大于20、约大于30、约大于40，或约大于50。优选的相对于预定水平的倍数变化为约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5以及约3.0。
患者中PARP水平的分析是尤其有价值的和有信息的，因为其使得医师根据PARP的上调或下调的水平更有效的选择最好的治疗，以及使用更有力的治疗和治疗方案。更有力的治疗，或治疗和治疗方案的组合能够抵消患者的较差预后和总体存活时间。具有这些信息，医药从业者能够选择提供一些类型的治疗，如用PARP抑制剂和/或更有力的疗法的治疗。
在检测患者的PARP水平中，随时间(其可以为几天、几周、几个月，且在一些情况中几年，或其多种间隔)，患者的体液样品(如血清或血浆)可间隔收集(时间间隔由从业者(如医师或临床医生)确定)，以测定PARP的水平，并与治疗过程中的正常个体的水平比较。例如，根据本发明，患者样品可每月、每2个月或1、2或3个月间隔的组合进行采集和监测。而且，在监测期间，随时间获得的患者的PARP水平可方便地彼此之间进行比较，以及与正常对照的PARP值比较，由此提供患者自身的PARP值，作为内部的或个人的用于长期PARP监测的对照。
PARP的分析技术
PARP的分析可包括PARP基因表达的分析，包括DNA、RNA的分析，PARP水平的分析和/或PARP活性的分析，包括单和多聚ADP核糖基化水平的分析。不限制本发明的范围，本领域内已知的任何技术均可用于PARP的分析，且它们都属于本发明的范围。下面举出这类检测技术的一些实例，但这些实例决不限制可用于本发明的各种各样的检测技术。
基因表达谱：基因表达分析方法包括基于多核苷酸杂交分析的方法、基于多核苷酸测序的多核糖核苷酸方法，以及基于多核糖核苷酸和蛋白质组学的方法。本领域内已知的最常用的样品中mRNA表达的定量方法包括RNA印迹法和原位杂交法(Parker & Barnes，Methods in Molecular Biology106：247-283(1999))；RNA酶保护分析法(Hod，Biotechniques 13：852-854(1992))以及基于PCR的方法，如逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)技术(Weis et al.，Trends in Genetics 8：263-264(1992))。或者，也可使用能识别特定双链包括DNA双链，RNA双链以及DNA-RNA杂交双链或DNA-蛋白质双链的各种抗体。代表性的基于测序的基因表达分析方法包括基因表达系列分析(SAGE)、基于大规模平行信号测序(MPSS)的基因表达分析、比较基因组杂交技术(CGH)、染色质免疫沉淀(ChIP)、单核苷酸多态性(SNP)和SNP阵列、荧光原位杂交(FISH)、蛋白结合阵列和DNA微阵列(通常也称为基因或基因组芯片、DNA芯片，或基因微阵列)，以及RNA微阵列。
逆转录酶PCR(RT-PCR)：一种最灵敏、最灵活的基于定量PCR技术的基因表达分析方法是RT-PCR，它可用于比较不同样品群、正常组织和肿瘤组织(经药物治疗或无药物治疗)中的mRNA水平，以描述基因表达模式的特征，区别密切相关的mRNA，并分析RNA结构。
第一步是从目标样品分离mRNA。例如，初始原料通常可以是从人肿瘤或肿瘤细胞系分离的总RNA，以及分别相应的正常组织或细胞系。因此，可以从各种各样的正常和病变细胞和组织例如肿瘤分离RNA，包括乳房、肺、结肠、前列腺、脑、肝、肾、胰、脾、胸腺、睾丸、卵巢、子宫等，或肿瘤细胞系。如果mRNA来源是原发性肿瘤，则可从冷冻或封存的固定组织如石蜡包埋和固定(如福尔马林固定)的组织样品提取mRNA。提取mRNA的一般方法是本领域内众所周知的，并已公开于标准的分子生物学教科书，包括Ausubel et al.，Current Protocols of Molecular Biology，John Wiley andSons(1997)。
尤其是，可使用制造商提供的纯化试剂盒、配套缓冲液和蛋白酶，根据制造商的说明进行RNA分离。例如，可以氯化铯密度梯度离心法分离从肿瘤制备的RNA。由于RNA不能作为PCR的模板，用RT-PCR进行基因表达分析的第一步是将RNA模板逆转录成cDNA，然后在PCR反应中进行其指数扩增。两种最常用的逆转录酶是avilo成髓细胞白血病病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫洛尼氏鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。逆转录步骤通常是用特异性引物、随机六聚体，或寡聚dT引物引发，这取决于表达分析的情况和目标。然后，在随后的PCR反应中可使用衍生的cDNA作为模板。
为了尽量减少误差和不同样品之间变化的影响，通常使用内标进行RT-PCR。理想的内标是在不同组织之间以恒定的水平表达，且并不受实验处理的影响。最常用于基因表达模式归一化的RNA是管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和β-肌动蛋白的mRNA。
RT-PCR技术最新的变化是实时定量PCR，它通过双标记荧光探针测量PCR产物积累。实时定量PCR技术与定量竞争PCR和定量比较PCR都相容。在定量竞争PCR中，将每个靶序列的内部竞争者用于归一化。定量比较PCR则使用样品内所含的归一化基因，或RT-PCR的管家基因。
荧光显微术：本发明的一些实施方案包括用于分析PARP的荧光显微术。荧光显微术使得所观察的结构分子组成能够用高度化学特异性的荧光标记探针如抗体加以鉴定。这可通过使荧光团与蛋白直接缀合并引回细胞而实现。荧光类似物可以像天然蛋白一样起作用，因此可用来揭示此蛋白在细胞内的分布和表现。与NMR、红外光谱、圆二色谱及其他技术一起，蛋白质固有的荧光衰减及其相关的荧光各向异性观察，碰撞猝灭和共振能量转移都是蛋白检测的技术。天然荧光蛋白可作为荧光探针使用。水母荧光蛋白产生一种被称为绿色荧光蛋白(GFP)的天然荧光蛋白。这些荧光探针与靶蛋白的融合使得能通过荧光显微镜实现可视化和通过流式细胞仪实现量化。
仅作为举例而已，一些探针是标记物，如荧光素及其衍生物、羧基荧光素、罗丹明及其衍生物、阿托标签、荧光红、荧光橙：cy3/cy5替代品、长寿命镧系络合物、长波长(最多800nm)标记、DY花青素标记和藻胆蛋白。仅作为举例而已，一些探针是辍合物，如异硫氰酸酯辍合物、生物素蛋白辍合物以及生物素辍合物。仅作为举例而已，一些探针是酶底物，如荧光和显色底物。仅作为举例而已，一些探针是荧光染料，如FITC(绿色荧光，激发/发射波长＝506/529nm)，罗丹明B(橙色荧光，激发/发射波长＝560/584nm)，以及尼罗蓝A(红色荧光，激发/发射＝636/686nm)。荧光纳米粒子可用于各种类型的免疫分析。荧光纳米粒子是以不同的材料如聚丙烯腈、聚苯乙烯等为基础的。荧光分子转子是微环境限制的传感器，当它们的旋转受限制时会发出荧光。分子限制的几个实例包括增加染料(聚集)、与抗体结合，或受肌动蛋白聚合的限制。IEF(等电聚焦)是一种用于两性电解质(主要是蛋白质)分离的分析工具。使用荧光IEF-标记的IEF-凝胶电泳的优点是有可能直接观察梯度的形成。荧光IEF-标记也可以UV吸收法于280nm(20℃)监测到。
可在固体载体上合成肽库，并通过使用着色受体，逐一选择随后染色的固体载体。如果受体不能显示任何颜色，它们的结合抗体可被染色。该方法不仅可用于蛋白质受体，还可用于筛选合成人工受体的结合配体和筛选新的金属结合配体。也可采用HTS和FACS(荧光激活细胞分选仪)的自动化方法。FACS机器先让细胞通过毛细管，并通过检测细胞的荧光强度来分离细胞。
免疫分析：本发明的一些实施方案包括分析PARP的免疫分析。在免疫印迹如电泳分离蛋白的蛋白质印迹试验中，单个蛋白可通过其抗体来鉴定。免疫分析可以是竞争性结合免疫分析，其中分析物与标记抗原竞争一些有限的抗体分子(如放射免疫分析法，EMIT)。免疫分析也可以是非竞争性的，其中抗体过量存在并带标记。随着分析物抗原复合物的增加，标记抗体-抗原复合物的量也可能增加(如ELISA)。如果它们是通过给实验动物注射抗原的方式产生的，或是单克隆抗体，如果它们是通过细胞融合和细胞培养技术产生的，抗体可以是多克隆抗体。在免疫分析中，抗体可作为对分析物抗原具有特异性的试剂。
不限制本发明的范围和内容，一些类型的免疫分析是，仅作为举例而已，RIA(放射免疫分析)、酶免疫分析如ELISA(酶联免疫吸附分析)、EMIT(酶增强免疫分析)、微粒子酶免疫分析(MEIA)、LIA(发光免疫分析)以及FIA(荧光免疫分析)。这些技术可用于检测鼻腔样品中的生物物质。该抗体既可作为一抗也可作为二抗。它们可用放射性同位素(如125I)、荧光染料(如FITC)或可催化荧光反应或发光反应的酶(如HRP或AP)来标记。
生物素或维生素H是一种辅酶，它继承了对于抗生物素蛋白和链霉抗生物素蛋白的特异性亲和力。这种相互作用使得生物素化肽成为各种生物技术分析中定性和定量测试的有用工具。为了通过最大限度地减小立体位阻而改善生物素/链霉抗生物素蛋白识别，可能有必要扩大生物素和肽本身之间的距离。这可以通过在生物素和肽之间耦合间隔分子(如6-硝基己酸)来实现。
生物素化蛋白的生物素定量分析提供了灵敏的荧光分析，以准确地确定蛋白上生物素标记的数目。生物素化肽广泛地用于各种各样的生物医学筛选系统，这些系统要求将相互作用的物质中至少一种固定在链霉抗生物素蛋白涂覆的珠、膜、玻片或微粒滴定板上。这项分析是基于用猝灭染料标记的配体从某种试剂的生物素结合位点的位移。为了暴露多标记蛋白中空间受限制和无法接触该试剂的任何生物素基团，该蛋白质可用蛋白酶处理以消化该蛋白质。
EMIT是竞争性结合免疫分析，避免了通常的分离步骤。这是一种其中的蛋白是酶标记的免疫分析，且酶-蛋白-抗体复合物是酶失活的，使得能够实现无标记蛋白的定量。本发明的一些实施方案包括分析PARP的ELISA。ELISA是基于附在固体载体上的选择性抗体，并与酶反应组合以产生能够检测低水平蛋白质的系统。它又被称为酶免疫分析或EIA。蛋白是由抗该蛋白的抗体检测的，换言之，它是该抗体的抗原。单克隆抗体是经常使用的。
这种测试可能需要将抗体固定在固体表面如试管的内表面上，并需要制备与酶偶联的同样抗体。这种酶可以是一种能从无色底物产生有色产品的酶(例如β-半乳糖苷酶)。这种测试，例如，可通过用待检测的抗原溶液(如蛋白质)充填试管而实现。任何存在的抗原分子均可与固定的抗体分子结合。可将抗体-酶辍合物加入反应混合物。辍合物的抗体部分与先前结合的任何抗原分子结合，产生抗体-抗原-抗体“三明治”。洗去任何未结合的辍合物后，可加入底物溶液。经过一定的时间，终止反应(例如通过加入1N NaOH)并用分光光度计测量所形成的有色产物的浓度。颜色的强度与所结合抗原的浓度成正比。
ELISA法也可用来测量抗体浓度，在这种情况下，培养孔要用相应的抗原涂覆。可加入含有抗体的溶液(如血清)。在它有足够时间与固定的抗原结合之后，可加入由所测试抗体的抗体组成的酶-辍合的抗免疫球蛋白。洗去未反应的试剂之后，可加入底物。所产生的颜色强度与结合的酶标记抗体的数量(从而与所检测抗体的浓度)成正比。
本发明的一些实施方案包括放射性免疫分析以分析PARP。放射性同位素可以用来研究小量化合物的体内代谢、分布以及结合。使用体内放射性同位素1H、12C、31P、32S以及127I，如3H、14C、32P、35S以及125I。在96孔板上的受体固定方法中，用抗体或化学方法将受体固定在每个孔中，并在每孔中加入放射性标记的配体以诱导结合。可洗去未结合的配体，然后可通过结合配体或洗出配体的放射性定量分析来确定标准。然后，加入筛选靶化合物可诱导与受体的竞争性结合反应。如果与标准放射性配体相比，该化合物显示出与受体的较高亲和力，那么大多数放射性配体都不会与受体结合并可以留在溶液中。因此，通过分析所结合放射性配体(或洗去的配体)的量，即可显示受试化合物与受体的亲和力。
当受体无法固定在96孔板上或当配体结合需要在溶液相中进行时，可能需要采用滤膜法。换言之，在溶液中发生配体-受体结合反应之后，如果反应溶液是通过硝酸纤维素滤纸过滤的，那么小分子包括配体可能会通过它，只有蛋白受体可能会留在纸上。只有与受体牢固结合的配体可能留在滤纸上，所添加化合物的相对亲和力可由标准放射性配体的定量分析确定。
本发明的一些实施方案包括用于分析PARP的荧光免疫分析。基于荧光的免疫学方法是以高度特异性受体结合位点上的标记配体与未标记配体之间的竞争性结合为基础的。荧光技术可用于以荧光寿命随分析物浓度变化的变化为基础的免疫分析。这种技术可与短寿命染料如异硫氰酸荧光素(FITC)(供体)配合，其荧光可被转移至曙红(受体)的能量猝灭。很多光致发光化合物都可使用，如花菁、噁嗪、噻嗪、卟啉、酞菁、荧光红外发光多核芳烃、藻胆蛋白、方酸类化合物和有机金属络合物、烃类以及偶氮染料。
基于荧光的免疫学方法是，例如，异相的或均相的。异相免疫分析包括结合的与游离的标记待分析物之间的物理分离。待分析物或抗体可附在固体表面上。这项技术可以是竞争性的(为了更高的选择性)或非竞争性的(为了更高的灵敏度)。检测可以是直接的(只用一种抗体)或间接的(使用第二种抗体)。均相免疫分析不包括物理分离。双抗体荧光团标记的抗原参加与同时指向抗原和荧光团的抗体的平衡反应。标记抗原和未标记抗原可与有限的抗-抗原抗体竞争。
一些荧光免疫分析方法包括简单的荧光标记法、荧光共振能量转移(FRET)、时间分辨荧光(TRF)以及扫描探针显微镜(SPM)。通过使用相关的荧光以及作为各种体内生理变化如pH值、离子浓度和电压的荧光指示剂，简单的荧光标记法可用于测定受体-配体结合和酶活性。TRF是一种在其他荧光分子的发射结束之后选择性测量镧系荧光的方法。TRF可与FRET一起使用，镧系可成为供体或受体。在扫描探针显微镜中，例如在捕获阶段，至少有一种单克隆抗体附在固相表面，且扫描探针显微镜是用于检测可能存在于固相表面的抗原/抗体复合物。扫描隧道显微镜的使用消除了对通常用于许多免疫分析系统检测抗原/抗体复合物的标记的需要。
蛋白质鉴定方法：仅作为举例而已，蛋白质鉴定方法包括通过Edman降解的低通量测序、质谱技术、肽质量指纹图谱、重新测序，以及基于抗体的分析。该蛋白定量分析方法包括荧光染料凝胶染色、标记或化学修饰方法(即同位素编码亲和标签(ICATS)、结合分数对角线色谱(COFRADIC))。纯化蛋白也可用于三维晶体结构的确定，此法可用于模拟分子间的相互作用。确定三维晶体结构的常用方法包括X-射线晶体学和核磁共振波谱学的方法。蛋白质的三维结构的特征性象征可以用质谱探测。通过用化学交联法来偶联蛋白质中空间上接近但序列上相距遥远的那些部分，可以推断出关于整体结构的信息。通过追踪酰胺质子与溶剂中氘的交换，有可能探测溶剂接近蛋白质各个部分的可能性。
在一个实施方案中，荧光激活细胞分选(FACS)是用来鉴定PARP表达细胞。FACS是一种特殊类型的流式细胞仪。基于每个细胞特定的光散射和荧光特性，它提供了将生物细胞异相混合物分选进两个或多个容器的方法，每次分选一个细胞。它提供了定量记录发自单个细胞的荧光信号以及物理分离特别感兴趣细胞的方法。在另一个实施方案中，使用基于微流体的设备来评估PARP的表达。
质谱也可以用来表征患者样品的PARP。全蛋白离子化的两种方法是电喷雾离子化(ESI)和基质辅助激光解吸/离子化(MALDI)。首先，以上述两种方法中任一种方法将完整的蛋白离子化，然后引入质量分析仪。其次，用试剂如胰蛋白酶或胃蛋白酶将蛋白酶消化为较小的肽。其他蛋白分解消化剂也可使用。然后，将收集的肽产物引入质量分析器。这种方法通常称为“自下而上”的蛋白分析方式。
全蛋白质谱分析是用飞行时间(TOF)质谱或傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质谱进行的。用于肽质谱分析的仪器是四极杆离子阱质谱。多级四极杆-飞行时间和MALDI飞行时间仪器也可用于这种应用。
有两种方法用于分离蛋白质或其酶消化的肽产物。第一种方法分离全蛋白，被称为双向凝胶电泳。第二种方法高效液相色谱用于分离酶消化后的肽产物。在一些情况下，可能有必要将这两种技术结合。
质谱仪可以两种方式用于鉴别蛋白。肽质谱使用蛋白水解肽的质量作为输入以搜索预测质量数据库，该水解肽是因一系列已知蛋白质的消化而产生的。如果该参考系列中某个蛋白序列能使相当多的预测质量与实验值匹配，则有一些证据表明这种蛋白质存在于原始样品中。
串联质谱也是一种鉴定蛋白质的方法。碰撞诱导解离在大部分应用中用于从特定的肽离子产生一组片段。该分裂过程主要产生沿肽键断裂的裂解产品。
业已叙述了许多鉴定肽和蛋白质的不同算法，用于串联质谱(MS/MS)、肽从新测序和基于序列标签的搜索。一个综合了全面数据分析特点的选项是PEAKS。现有的其他质谱分析软件包括：肽片段指纹SEQUEST、Mascot、OMSSA和X！Tandem)。
蛋白质也可用质谱来定量分析。通常，将稳定的(如非放射性)较重的碳(C13)或氮(N15)同位素加入一个样品，而另一个样品则用较轻的同位素(如C12和N14)标记。在分析前混合这两个样品。由于其质量差异，可以区分从不同样品衍生的肽。其峰值强度比对应于肽(和蛋白质)的相对丰度比。同位素标记的方法是SILAC(在细胞培养过程中利用氨基酸进行稳定同位素标记)、胰蛋白酶催化O18标记、ICAT(同位素编码亲和标记)、ITRAQ(用于相对和绝对定量的同位素标记)。“半定量”质谱可以在样品未标记的情况下进行。通常，这是用MALDI分析(用线性模式)进行的。各个分子(通常是蛋白质)的峰强度，或峰面积，与样品中蛋白质的量相关。但是，各个信号取决于蛋白质的主要结构、样品的复杂性，以及仪器的设置。
N-端测序有助于未知蛋白的鉴别，确认重组蛋白的同一性和保真性(阅读框、翻译出发点等)，有助于NMR和晶体结构数据的解释，显示蛋白之间的同一性程度，或为产生抗体的合成肽的设计提供数据，等等。N-端测序利用埃德曼降解化学，从蛋白质的N-端依次去除氨基酸残基，并通过反相HPLC鉴定它们。灵敏度可达几百飞摩尔的水平，经常可从几十皮摩尔的初始原料获得长序列读长(20-40残基)。纯蛋白(＞90％)可产生很容易解释的数据，但不够纯的蛋白混合物也可提供有用的数据，这取决于严格的数据解释。N端修饰(特别是乙酰化)的蛋白不能直接测序，因为游离伯氨基的缺乏妨碍了埃德曼化学方法。然而，封闭蛋白的有限水解(例如用溴化氰水解)可能会让氨基酸混合物在每个仪器周期内产生，对这种情况可进行数据库分析以解释有意义的序列信息。C-端测序是翻译后修饰，影响蛋白质的结构和活性。各种各样的病情可与受损的蛋白加工相联系，C-端测序提供了研究蛋白质结构和加工机理的另一种手段。
实施例
实施例1：子宫癌、子宫内膜癌和卵巢癌中PARP1的表达
先前研究已经显示，与正常的健康对照组织相比，在卵巢癌、肝细胞癌和直肠肿瘤中以及来自白血病患者的人外周血淋巴细胞中PARP活性提高(Yalcintepe L，等人.Braz J Med Biol Res 2005；38：361-5.Singh N.等人.Cancer Lett 1991；58：131-5；Nomura F，等人.J Gastroenterol Hepatol 2000；15：529-35)。本发明使用基因表达数据库来检验2000多种原发发恶性组织和正常人组织中的PARP1基因调节作用。
组织样品
将样品作为正常手术操作的一部分收获并在切除后30分钟内速冻。对待分析的样品进行内部病理学审查和确认。以相邻组织制备的苏木精和伊红(H&E)染色的载玻片用来确认和划分诊断类别并用来评价肿瘤细胞性。使用免疫组织化学和荧光原位杂交确定ER、PR和HER2的表达。这些结果以及附属病理学和临床数据用样品清单和管理数据库(Ascenta，BioExpressdatabases；GeneLogic，Inc.，Gaithersburg，MD)注释。
RNA提取和表达情况
RNA提取和杂交如Hansel等人所述的方法进行。使用阵列高通量应用(Ascenta，Bioexpress Gene Logic，Gaithersburg MD and Affymetrix，SantaClara，CA)评价阵列数据质量，其中所述的阵列高通量应用将数据针对包括5’/3’GAPDH比、信/噪比及背景以及其他额外量度的多种客观标准进行评估。用Affymetrix微阵列分析软件包5.0版、Data Mining Tool 2.0和微阵列数据库软件(Affymetrix，Santa Clara，CA)进行GeneChip分析。
将GeneChip上所代表的所有基因全部归一化(normalized)并按信号强度100换算。
微阵列数据分析
使用病理学正常组织样品来确定PARP1 mRNA的基线表达。计算每个预测值的平均值和90％、95％、99％和99.9％置信上限(UCL)。因为我们评估了一组正常样品之外的在基线分布范围内的可能性，故而选择平均值的预测区间而非置信区间来估计未来各个量值的期望范围。预测区间由
Figure BPA00001182620800651
公式定义，其中
Figure BPA00001182620800652
是正常乳腺样品的平均值；S是标准偏差，n是样品数并且A是具有n-1自由度的Student’s t-分布的第100(1-(p/2))th个百分位数。
使用病理学正常组织样品来确定PARP1的基线表达。样品根据特征划分成多个亚类，所述特征包括肿瘤阶段、吸烟状况、CA125状况或年龄。根据90％、95％、99％或99.9％UCL分析评价每份肿瘤样品。使用Windows版SAS v8.2(www.sas.com)进行分析。
与PARP1相比，计算11个探针集合(probe sets)的Pearson相关性。相关性以194份样品的完整集合为基础。Pearson积差相关性由公式
Figure BPA00001182620800653
定义，
其中是PARP1探针集合的平均值并且
Figure BPA00001182620800655
是PARP1与之相关的探针集合的平均值。统计显著性由公式
Figure BPA00001182620800656
确定，其中r是相关性且n是样品数。所得值假定具有n-2自由度的t分布。
多重逆转录酶-聚合酶链反应(RT-PCR)
使用每份样品25ng总RNA如前所述(Khan等人，2007)进行多重RT-PCR。用于本研究的多重测定法设计用于检测来自福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样品或来自冷冻组织的RNA。使用RiboGreen RNA定量试剂盒(Invitrogen)以Wallac Victo r2 1420多标记计数器(Multilable Counter)确定RNA的浓度。在Agilent Bioanalyzer生物分析仪上按照Agilent 2100Bioanalyzer的说明书分析来自每份样品的RNA样品。逆转录(RT)反应如前所述用Applied Biosystems 9700实施。用Applied Biosystems 9700对每种cDNA实施PCR反应。RT反应以卡那霉素RNA掺合以监测RT反应和PCR反应的效率。所用对照包括阳性对照RNA、无模板对照和无逆转录酶对照。PCR反应物由毛细管电泳分析。将荧光标记的PCR反应产物稀释、与GenomeLab规格标准物-400(Beckman-Coulter)合并、变性并用CEQ 8800基因分析系统分析。将每种靶基因的表达相对于同一反应内的β-葡糖醛酸糖苷酶(GUSB)表达报道为对每种样品3次独立评估的平均值和标准偏差。
尽管PARP1的表达和活性在大部分正常人组织和器官中极低且均一，然而它在所选择的肿瘤细胞和原发性人恶性肿瘤中上调，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和子宫癌中存在最明显的差异(图1)。
实施例2：卵巢癌肿瘤模型中的非临床药理学
4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)在培养基中能积极地抵抗范围广泛的癌细胞，包括耐药性细胞系。在体外研究中，BA抑制人各种肿瘤细胞，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和卵巢癌的细胞的增殖。
小鼠
雌性CB.17 SCID小鼠(Charles River)为8-11周龄，研究第1天(D1)的体重(BW)范围为12.6-23.0g。雌性无胸腺小鼠(nu/nu，Harlan)为11周龄，研究第1天(D1)的体重(BW)范围为18.9-28.4g。任上述动物随意取用水(反渗透，1ppm Cl)以及由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31改性和经辐照的实验室食物(NIH 31 Modified andIrradiated Lab Diet
Figure BPA00001182620800661
)。在经国际实验室评估和认证协会(Association forAssessment and Accreditation of Laboratory International)认证的实验室内，将这些小鼠置于静态微隔离箱内经辐照的ALPHA-dri
Figure BPA00001182620800662
 bed-o-cobs
Figure BPA00001182620800663
实验动物卧具(Laboratory Animal Bedding)上，光照周期为12小时，温度21-22℃(70-72℉)，湿度为40-60％。确保实验动物的饲养和使用符合可接受标准。
肿瘤移植
研究中所用的人OVCAR-3(NIH-OVCAR-3)卵巢腺癌通过连续植入的方式维持在无胸腺裸鼠体内。研究中所用的人SW620结肠腺癌细胞通过连续植入的方式维持在裸鼠体内。将肿瘤片段(1mm3)皮下植入至每只试验小鼠右肋侧。每周监测肿瘤两次，当它们的体积接近80-120mm3后，则每天监测两次。在研究第1天(D1)，将动物分为肿瘤体积为63-221mm3的治疗组，治疗组平均肿瘤体积为约105mm3。
肿瘤重量可按照1mg等于1mm3肿瘤体积的假设来估计。
以mm3为单位的肿瘤体积是从下列公式计算的：
Figure BPA00001182620800664
治疗
将小鼠分组(n＝10)，并按照试验方案治疗。从第1天下午至第68天上午，口服组每天接受(口服)BA两次(b.i.d.至结束，即整个研究期间每天服用两次)。于第1、15和29天将Alzet模型渗透泵植入。将该泵于37℃预热约1小时，然后皮下(S.C.)植入至用异氟醚麻醉的小鼠左肋侧。每台泵在14天期间输送的BA总量为25mg/kg/周。每周两次分别经腹腔给药(i.p.)15mg/kg BA。
终点
在研究期间，每周测量肿瘤两次。当肿瘤达到预定终点体积(1,000mm3)时，每只动物被施以安乐死。每只小鼠的至终点时间(TTE)按下列公式计算：
Figure BPA00001182620800671
其中TTE以天计，终点体积以mm3计，m是通过经对数转换的肿瘤生长数据集的线性回归得到的直线斜率，b是截距。该数据集是由超过研究终点体积的第一个观察数据和即将达到终点体积前的连续3个观察数据组成的。TTE的计算值通常小于使动物达到肿瘤尺寸而被处以安乐死的天数。未达到终点的动物在研究结束时被施以安乐死，并指定TTE值等于最后一天(68天)。治疗效果由肿瘤生长延迟时间(TGD)确定。肿瘤生长延迟时间的定义为治疗组中位TTE相对于对照组的增加：TGD＝T-C(即治疗组和对照组小鼠中位TTE值之间的差)，以天数计，或以对照组中位TTE的百分比表示：
% TGD = T-C C × 100
其中：
T＝治疗组的中位TTE，
C＝对照组1的中位TTE。
外周血液淋巴细胞和肿瘤样品的制备
将全血收集在含EDTA的真空采血管内，按照制造商的说明使用BDVacutainerTM CPTTM细胞制备试剂盒获得人的外周单核细胞(PBMC)(BDVacutainerTM，参考号362760)。将肿瘤样品收集在一无菌容器中并立即放在冰上。在30分钟内，将肿瘤样品在液氮中速冻并储存于-80℃温度直至均化以供分析。将样品在冰上解冻并记录湿重。用等渗缓冲液[7mmol/LHEPES、26mmol/L KCI、0.1mmol/L葡聚糖、0.4mmol/L EGTA、0.5mmol/LMgCl2、45mmol/L蔗糖(pH值7.8)]均化组织。在整个过程中匀浆都是存放在冰上，均化以多次的10秒钟突发方式实现，以防样品过热。除非在均化当天分析，将样品再冷冻至-80℃并在此温度下储存直至分析。
聚(ADP-核糖)聚合酶分析步骤
将细胞制剂在室温下迅速解冻并在冰冷的PBS中洗涤两次。将细胞颗粒以1x106至2x106细胞/mL的密度重悬在0.15mg/mL毛地黄皂苷中5分钟以透化细胞(以锥虫蓝染色证实)，随后加入9倍体积的冰冷等渗缓冲液并将样品放在冰上。如前所述(24)，最大限度激发的PARP的活性是于26℃在振荡水浴中在20,000细胞的重复样品中检测的。该重复样品处于含350mmol/L NAD+和10mg/mL寡核苷酸的反应混合物中，溶于100mmol/LTris-HCl、120mmol/L MgCl2(pH值7.8)反应缓冲液，最终体积为100μL。6分钟之后，加入过量PARP抑制剂(400μL浓度为12.5μmol/L的AG014699)以停止反应，并用24孔歧管将细胞涂在硝化纤维膜(Hybond-N，Amersham公司)上。将纯化的PAR标准负载到每张膜(相当于0-25pmol单体)上以产生标准曲线，并使量化成为可能。于4℃与一抗(1∶500 PBS溶液+0.05％吐温20+5％奶粉)一起孵育过夜，然后在PBS-T(PBS+0.05％吐温20)中洗涤两遍，再于室温在二抗中(1∶1,000PBS溶液+0.05％吐温20+5％奶粉)孵育1小时。孵育后的膜在1小时期间用PBS频繁洗涤，然后与制造商提供的增强化学发光反应液接触1分钟。使用富士LAS3000紫外线照明灯(Raytek公司，Sheffield，英国)测量5分钟曝光期间所检测到的化学发光，并使用图像处理软件(富士LAS Image 1.1版，Raytek公司)进行数字化。使用Aida图像分析仪(3.28.001版)分析得到的图像，以LAU/mm2表示结果。测量暴光的印迹图上的3个本底面积，然后从所有结果中减去膜的本底信号平均值。使用一种未加权单一位点组合非线性回归模型分析PAR聚合物标准曲线，并从如此产生的标准曲线读出未知数。然后相对于负载的细胞数表达结果。每次分析都对一式三份5,000 L1210细胞的质量控制样品进行分析，取自同一患者的所有样品在同一印迹图上分析。以类似方式分析肿瘤匀浆；但是，均化过程引入的DNA损伤足以最大限度地刺激PARP的活性，因此就不需要寡核苷酸。该匀浆的蛋白浓度使用BCA蛋白分析和Titertek Multiscan MCC/340酶标仪测定的。结果以“形成的PAR的pmol/mg蛋白”表示。
体内研究显示了BA对癌症动物模型体内PARP的抑制。例如，在使用单剂量BA之后，对取自SCID小鼠的人卵巢腺癌OVCAR-3异种移植模型的组织样品进行的评估，显示了BA对PARP活性的抑制作用至少可维持8小时(图2)。
使用SCID小鼠的OVCAR-3异种移植模型进行的早期体内药效研究显示，BA显著地抑制肿瘤生长。与未经治疗的对照组比较，通过不同给药途径用BA对这些小鼠的治疗改善了存活率(图3)。
实施例3：对晚期实体肿瘤患者进行BA与化疗组合治疗的IB期研究
一项1b期、开放标签、剂量递增研究评价了与化疗方案(托泊替康、吉西他滨、替莫唑胺和卡铂+紫杉醇)组合的4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)(2.0、2.8、4.0、5.6、8.0和11.2mg/kg)在患有晚期实体肿瘤包括卵巢癌的受试者中的安全性。研究的剂量递增阶段已经完成，耐受性良好的BA与细胞毒素化疗的组合已经确定。对研究方案已作出修改以评估在特殊类型肿瘤的治疗中BA与化疗的组合。
基本原理
拓扑替康靶向拓扑异构酶I，后者在DNA复制、转录、重组过程中起着关键的作用。拓扑替康选择性地稳定拓扑异构酶I-DNA共价复合物，抑制拓扑异构酶I介导的单链DNA断裂的重新连接，并产生致命的双链DNA断裂。聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)与拓扑异构酶I相互作用，并提高肿瘤对拓扑异构酶1抑制剂的敏感性。临床前研究显示，PARP1抑制剂BA会加强拓扑替康的抗肿瘤活性。在人的原发性卵巢肿瘤中，PARP1得到显著的上调。
研究设计：
●BA加细胞毒素化疗(CTX)
●CTX剂量：
-拓扑替康：在21天周期中，每天(QD)1.5mg/m2或1.1mg/m2达5天
-替莫唑胺：在28天周期中，每天(QD)口服75mg/m2达21天
-吉西他滨：在8周中的7周，每周一次(QW)，30min输注1000mg/m2；最初28天进行安全评估
-卡铂/紫杉醇：C＝AUC为6；Pxl＝200mg/m2；两者均于21天周期的第1天给药
●BA剂量：
-每周两次；静脉输注
-BA剂量递增设计为标准的3+3
-所研究的剂量水平：2.0、2.8、4.0、5.6、8.0直至11.2mg/kg
研究终点：
●每种组合的安全性、耐受性和最低耐受剂量(MTD)
●每2个周期以实体肿瘤应答评价标准(RECIST)评价临床应答
一般资格：
●受试者＝18岁，患有抗药性、晚期实体肿瘤，以ECOG PS衡量小于或等于2，以及具有足够的血液、肾脏和肝功能
●对先前化疗疗程无限制
疗效
就疗效而言，66名受试者中有53名显示了一些临床效益(表1)。
表1：临床结果
  研究分组(N)  周期的平均数#  CR+PR  SD≥6周期  SD≥2周期
  拓扑替康(14)  2.9  1  2  7
  替莫唑胺(17)  2.4  1  0  13
  吉西他滨(22)  3.4  3  1  12
  卡铂/紫杉醇(13)  4.6  2  1  10
  总计(66)  3.3  7  4  42
1CR-卵巢癌；6PR-2乳腺癌，1子宫癌，1卵巢癌，1肾癌，1肉瘤；4SD＞＝6周期-1腺癌肉瘤，1ACUP，2肉瘤；42SD＞＝2周期-多种类型肿瘤
卵巢癌患者应答(response)
如图4所示，晚期卵巢癌患者在4个周期的BA与托泊替康组合治疗之后呈部分缓解(partial response)。肝病变(靶病变)从4.6cm收缩至1.5cm。CA 27-29生物标记也从＞300降低至＜200。
外周血液淋巴细胞和肿瘤样品的制备
将全血收集在含EDTA的真空采血管内，按照制造商的说明使用BDVacutainerTM CPTTM细胞制备试剂盒获得人的外周单核细胞(PBMC)(BDVacutainerTM，参考号362760)。将肿瘤样品收集在无菌容器中并立即放在冰上。在30分钟内，将肿瘤样品在液氮中速冻并储存于-80℃温度直至均化以供分析。将样品在冰上解冻并记录湿重。用等渗缓冲液[7mmol/L HEPES、26mmol/L KCI、0.1mmol/L葡聚糖、0.4mmol/L EGTA、0.5mmol/L MgCl2、45mmol/L蔗糖(pH值7.8)]均化组织。在整个过程中匀浆都是存放在冰上，均化以多次的10秒钟突发方式实现，以防样品过热。除非在均化当天分析，将样品再冷冻至-80℃并在此温度下储存直至分析。
聚(ADP-核糖)聚合酶分析步骤
将细胞制剂在室温下迅速解冻并在冰冷的PBS中洗涤两次。将细胞颗粒以1x106至2x106细胞/mL的密度重悬在0.15mg/mL毛地黄皂苷中5分钟以透化细胞(以锥虫蓝染色证实)，随后加入9倍体积的冰冷等渗缓冲液并将样品放在冰上。如前所述(24)，最大限度激发的PARP的活性是于26℃在振荡水浴中在20,000细胞的复制样品中检测的。该复制样品处于含350mmol/L NAD+和10mg/mL寡核苷酸的反应混合物中，溶于100mmol/LTris-HCl、120mmol/L MgCl2(pH值7.8)反应缓冲液，最终体积为100μL。6分钟之后，加入过量PARP抑制剂(400μL浓度为12.5μmol/L的AG014699)以停止反应，并用24孔歧管将细胞涂在硝化纤维膜(Hybond-N，Amersham公司)上。将纯化的PAR标准负载在每张膜(相当于0-25pmol单体)上以产生标准曲线，并使量化成为可能。于4℃与一抗(1∶500PBS溶液+0.05％吐温20+5％奶粉)一起孵育过夜，然后在PBS-T(PBS+0.05％吐温20)中洗涤两遍，再于室温在二抗中(1∶1000PBS溶液+0.05％吐温20+5％奶粉)培养1小时。孵育后的膜在1小时期间用PBS频繁洗涤，然后与制造商提供的增强化学发光反应液接触1分钟。使用富士LAS3000紫外线照明灯(Raytek公司，Sheffield，英国)测量5分钟曝光期间所检测到的化学发光，并使用图像处理软件(富士LAS Image 1.1版，Raytek公司)进行数字化。使用Aida图像分析仪(3.28.001版)分析得到的图像，以LAU/mm2表示结果。测量暴光的印迹图上的三个本底面积，然后从所有结果中减去膜的本底信号平均值。使用一种未加权单位点组合非线性回归模型分析PAR聚合物标准曲线，并从如此产生的标准曲线读出未知数。然后相对于负载的细胞数表达结果。每次分析都对一式三份5,000 L1210细胞的质量控制样品进行分析，取自同一患者的所有样品在同一印迹图上分析。以类似方式分析肿瘤匀浆；但是，均化过程引入的DNA损伤足以最大限度地刺激PARP的活性，因此就不需要寡核苷酸。该匀浆的蛋白浓度是用BCA蛋白分析和Titertek Multiscan MCC/340酶标仪测定的。结果以“形成的PAR的pmol/mg蛋白”表示。
对来自患者的外周血单核细胞(PBMC)的评价显示，多次用2.8mg/kg或更高BA剂量给药后PARP抑制作用明显且持续(图5)。
鉴定了BA和细胞毒素化疗的耐受性良好的各种组合。观察到的任何毒性与每种化疗方案的已知且预期的副作用相一致。没有证据显示，在任何已试验过的细胞毒方案中添加BA治疗会加强已知毒性或增加其预期毒性频率。鉴定了以有效临床前血液浓度激发明显和持久的PARP抑制作用的生物学相关剂量(2.8mg/kg)。证据显示，大约80％受试者病情稳定达2个治疗周期，从而显示潜在的临床效益。观察到的肿瘤应答模式与PARP的表达和/或化疗药物的协同作用是一致的。
实施例4：用BA治疗晚期、顽固性或复发性子宫癌肉瘤
实施一个多中心、开放标签、随机化研究以证实用4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)治疗晚期、顽固性或复发性子宫癌肉瘤的治疗效果。
研究目的：本研究的主要目的如下：
临床受益率(clinical benefit rate)(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)：确定与用吉西他滨和卡铂治疗相关的45％CBR相比，BA将产生30％或更高的CBR。
●进一步研究BA的安全性和耐受性
●本研究的次要目的如下：
●总体应答率(Overall Response Rate，ORR)
●无病情进展的存活(Progression-free survial，PFS)
●评价与每个分组相关的毒性
●本研究的探索性目的(exploratory objectives)如下：
●表征BA对PARP活性的抑制作用
●表征历史性(historic)肿瘤组织样品中的PARP活性
●研究晚期、顽固性或复发性子宫癌的BRCA状况
●与不带已知BRCA突变的受试者相比，研究患有癌症和这些突变的受试者中的应答
研究设计：开放标签、2分组随机化的安全性和疗效研究，其中多达90位患者(每分组45位)将随机化分配至：
●研究分组1：在21日周期的第1日和第8日，吉西他滨(1000mg/m2；30分钟静脉输注)及卡铂(AUC 2；60分钟静脉输注)；或
●研究分组2：在每个21日周期的第1、4、8日和11日，4-碘-3-硝基苯甲酰胺(4mg/kg，1小时静脉输注)
●随机化分配至研究分组2的患者将在疾病进展时退出该研究
●交叉组：随机化分配至研究分组1的患者可以交换，以在疾病进展时接受用与4-碘-3-硝基苯甲酰胺组合的吉西他滨/卡铂继续治疗
●样品量：最多90位受试者，每个分组最多45位受试者参与研究。受试者将随机化分配，分组1或分组2中每组最多45位受试者。
受试者群体：
●接收标准：
●至少18岁
●按照RECIST标准，患有晚期、顽固性或复发性子宫癌肉瘤以及可量度的疾病
●在转移背景下0-2个先期化疗疗程。允许先期辅助/新辅助治疗。
●组织学记录(原发或转移部位)子宫癌，所述子宫癌由免疫组织化学(0，1)证实呈ER-阴性、PR-阴性和无HER-2过表达，或通过对原发肿瘤或转移性病变所进行的FISH证实无基因扩增。
●在参于研究前至少3周结束先期化学疗法。
●患者可在辅助或转移背景下接受治疗，然而，若服用双膦酸盐类，不能使用骨病变作为病情进展或缓解的评估标准。
●放射疗法必须在参于研究前至少2周结束且辐照病变可不作为可测量疾病计。
●若在局部治疗后稳定(无进展证据)达至少3月，患者可能有CNS转移。
●ECOG表现状况0-1。
●如下定义的足够的器官功能：ANC大于或等于1,5000/mm3，血小板大于或等于100,000/mm3，肌酐清除率大于50mL/分钟，ALT和AST低于2.5倍正常值上限(ULN)(或在肝转移的情况下低于5倍ULN)；总胆红素低于1.5mg/dL。
●建议获得组织块用于PARP研究，尽管没有组织块不会排除患者参与研究
●将排除妊娠或哺乳期妇女。育龄妇女必须在参与研究前2周内获得有记录的阴性怀孕检验并同意在研究疗法持续时间期间采取可接受的节育措施
●签字的由IRB批准的书面知情同意书
排除标准：
●仅可由PET鉴定的病变
●2个以上先期化疗疗程(包括辅助疗法)。序贯(sequential)治疗方案如AC-紫杉醇治疗将视为一种方案。
●已经接受了用吉西他滨、卡铂、顺铂或4-碘-3-硝基苯甲酰胺的先期治疗。
●可能影响参与研究的重大医学病症(不受控制的肺部、肾脏或肝脏功能紊乱，不受控制的感染)。
●明显的不受控制的心脏病历史；即，不受控制的高血压、不稳定性心绞痛、新近心肌梗死(在先前6个月范围内)、不受控制的充血性心衰和有症状或无症状但射血分数下降至低于45％的心肌病。
●研究人员感觉可能有损于有效和安全参与研究的其他明显共存性病症。
●已登记参加另一项研究性药物装置试验或正在接受其他研究性药物的受试者。
●共存或先期(在研究第1日的7日范围内)抗凝疗法(允许用于维持导管的低剂量)
●指定的伴随药物治疗
●在整个研究期间不允许同时进行的放射疗法
●不能遵守研究要求
●只有在从每位受试者获得伦理委员会(IRB)批准的签字的书面知情同意书后，才会进行筛选试验和评价。除非另行说明，试验程序将在给药(第1日)14日内办理。
临床评价：完整历史、内科检查、ECOG状况、身高、体重、生命体征和伴随药物治疗记录。
实验室研究：血液学(具有差异性、网状细胞计数和血小板)；凝血酶原时间(PT)和局部凝血活酶时间(PTT)；综合化学项目(钠、钾、氯化物、CO2、肌酐、钙、磷、镁、BUN、尿酸、白蛋白、AST、ALT、碱性磷酸酶、总胆红素和胆固醇、HDL和LDL)、伴以显微镜检验的尿分析、PBMC中的PARP抑制、育龄妇女的妊娠血清或尿检验。如果签署单独的知情同意书，将获得BRCA谱。该信息也可以从受试者的病历中抽出。临床期：通过计算机层析X射线照相术(CT)或核磁共振成像(MRI)对可测量的疾病成像。
治疗：将接受合格患者参加本研究并随机化分配至分组1或分组2。
●研究分组1：在21日周期的第1日和第8日，吉西他滨(1000mg/m2；30分钟静脉输注)及卡铂(AUC 2；60分钟静脉输注)；或
●研究分组2：在每个21日周期的第1、4、8日和11日，4-碘-3-硝基苯甲酰胺(4mg/kg，1小时静脉输注)
●交叉组：随机化分配至研究分组1的患者可以交换，以在疾病进展时接受用与4-碘-3-硝基苯甲酰胺组合的吉西他滨/卡铂继续治疗
●给药前和给药后试验将如研究方案中所概述的步骤进行。
●对两个治疗分组的给药将以21日周期重复。
受试者可以参与本研究直至他们体验到药物不耐受或疾病进展或撤回同意书。达到CR的受试者将接受额外4个周期。在PD前中断治疗的受试者应当经历每个方案的常规阶段评价直至PD时间。一旦受试者中断治疗，对无病情进展的存活和总体应答率的评价将以3个月区间继续直至疾病进展或死亡。
除了在基线处所做的初始分类之外，对可测量疾病的第一计划肿瘤应答测量将在第2周期后进行并且随后每隔一个治疗周期(大约每隔6-8周)进行一次。将使用根据实体肿瘤改良应答评价标准(RECIST)的肿瘤应答通过CT或MRI(必须使用在筛查期间使用的相同技术)来确定疾病进展。
治疗结束：全部受试者应当按方案所述于最后一剂4-碘-3-硝基苯甲酰胺之后不超过30日结束治疗过程。另外，如果在最后一剂4-碘-3-硝基苯甲酰胺之前30日范围内未被评估，受试者将借助临床成像获得整体的肿瘤应答评估。
安全性评估：安全性将由标准临床检验及实验室检验(血液学、血液化学和尿分析)评估。毒性等级由国家癌症研究所(National Cancer Institute)3.0版CTCAE定义。
药物代谢动力学/药效学
用于PK和药物动力学分析的血样将仅从登记参加研究分组2的受试者获得。这包括交叉组受试者。
PK样品将在第1周期内、给药前和在第1日及第11日输注结束后立即收集。
药效学或PARP样品将在第1周期内、给药前第1、4、8和11日收集。给药后仅在第1日采样。
将允许不能如规定那样进行PK或药效学样品收集的地点参与本研究，并且那些地点的方案将相应地进行修正。
效应：肿瘤将通过标准方法(例如CT)在基线处评估并随后在缺少临床明显疾病进展时大约每隔6-8周评估一次。
统计方法
本研究的主要目的是估计BA分组中的临床受益率(CBR)。在两个分组的每一分组中，将评估主要疗效终点(primary efficacy endpoint)(CBR)并计算精确二项式90％置信区间。将使用单侧Fisher精确检验以5％显著性水平比较两个分组中的CBR。将估计无病情进展的存活和总体存活的次要和探索性疗效终点，并将使用Kaplan-Meier方法计算95％置信区间。将使用时序检验比较两个分组中无病情恶化的存活和总体存活的分布。对PARP抑制数据的分析本质上将是探索性和描述性的。对于主要安全性终点，AE和严重不利事件(SAE)将按研究分组、系统器官类别和优选条款列表。第一周期后的实验室检验结果将按照偏离基线值进行总结。
随访：在第90日并在最后一剂研究药物后每隔90日(±20日)获得随访信息。
实验室评估-将使用标准步骤制备用于血液学、血清化学和尿分析的血样和尿样。实验项目定义如下：
血液学：差异性WBC计数、RBC计数、血红蛋白、血细胞比容和血小板计数
血清化学：白蛋白、ALP、ALT、AST、BUN、钙、二氧化碳、氯化物、肌酐、γ-谷氨酰基转移酶、葡萄糖、乳酸脱氢酶、磷、钾、钠、总胆红素和总蛋白。
尿分析：外观、颜色、pH、比重、酮类、蛋白质、葡萄糖、胆红素、亚硝酸盐、尿胆素原和潜血(沉积物显微镜检验将仅在尿分析验片评价的结果测为阳性时进行)
药物代谢动力学血样将仅从登记参加研究分组2或交叉分配到研究分组2的受试者获得。样品将在给药前立即收集并在第1周期第1日及第11日每次输注结束后立即收集。
生物标记是正常生物学过程、病理学过程或对治疗性介入的药理学应答的客观测量与评价的指示物。在肿瘤学中，对于构成肿瘤过程发生基础的分子改变特别感兴趣，其中所述分子改变可以鉴定癌症亚型、对疾病分期、评估肿瘤生长的量或预测疾病恶化、转移和对BA的应答。
将使用PARP活性测定法在外周血单核细胞(PBMC)中确定PARP在BA治疗之前和之后的功能活性。PBMC将根据研究手册中详述的步骤从5mL血样制备，并将测量PARP活性/抑制作用。
关于全部PARP样品的详细收集、处理和运输步骤，参考将提供至每个地点的研究手册。
乳腺癌(BRCA)基因检测是在帮助控制正常细胞生长的基因(BRCA1和BRCA2)中检查特定改变(突变)的血液检验。具有BRCA突变的妇女显示具有16％至60％的机会罹患卵巢癌。给带有BRCA突变的妇女给药PARP抑制剂可以证明是有益的。本研究是确定BRCA状况和BA治疗应答之间任何关联的初步尝试。
为实现该目的，应当确定全部受试者的BRCA状况(如果仍未知)。受试者需要签署一份独立的知情同意书。由于这不是本研究的招收标准，故不同意接受这项检验的潜在受试者将不会仅仅因这个理由而被排除参与本研究。
在两个分组的每一分组中，将估计主要疗效终点(CBR)，并计算精确二项的90％置信区间。将使用单侧Fisher精确检验以5％显著性水平比较两个分组中的CBR。将使用时序检验比较两个分组中无病情恶化的存活和总体存活的次要和探索性疗效终点。
肿瘤应答数据将针对安全性群体中的全部受试者以描述性列表的形式报告，目的在于确定BA治疗是否已经具有可测量的临床效果(例如时间对病情发展)并是否应当在第一个8周后继续进行。应答数据将使用改良RECIST分类。
PARP抑制作用分析将根据情况是探索性的并在本质上是描述性的。将考虑PARP抑制作用差异的统计分组比较结果和来自BA治疗之前、期间和之后所取的样品中任何药物基因组学结果(例如BRCA)。
将对接受至少1个剂量BA的全部受试者完成安全性分析。
本研究中所用的BA将以10mg/mL浓度在含有25％羟丙基β-环糊精的10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中配制。
实体肿瘤应答评价标准(response evaluation criteria in solid tumors)(RECIST)：
资格
在客观肿瘤应答是主要终点的方案中应当仅包括在基线处具有可测量疾病的患者。
可测量的疾病-存在至少一种可测量病变。如果该可测量疾病限于孤立病变，则其肿瘤特征应当通过细胞学/组织学证实。
可测量的病变-可以在至少一个维度上精确测量的病变，使用常规技术时所述病变的最大直径≥20mm，或使用螺旋CT扫描时最大直径≥10mm。
不可测量的病变-所有其他病变，包括微小病变(使用常规技术时最大直径＜20mm或使用螺旋CT扫描时最大直径＜10mm)，即骨病变、柔脑脊膜疾病、腹水、胸膜/心包膜渗出、炎性乳腺疾病、皮肤/肺淋巴管炎、囊性病变并且还包括未证实并随后由成像技术证实的腹部包块；并且
所有量值应当使用尺子或测径器取得并以公制符号记录。全部基线评价应当尽可能接近于治疗开始时并且决不能超过治疗开始前4周进行。
应当在基线处和随访期间使用相同的评估方法和相同技术来表征所发现和报告的每一种病变。
仅当临床病变为浅表时(例如，皮肤小结和可触及的淋巴结)才将它们视为可测量的。对于皮肤病变的情况，推荐用彩色照相记录，包括估计病变大小的尺子。
测量方法
为进行应答评估在测量所选择的靶病变时，CT和MRI是目前所具备的最好和具有再现性的方法。常规CT和MRI应使连续切面厚度为10mm或以下。螺旋CT应当使用5mm连续重建算法进行。以上适用于胸部、腹部和骨盆的肿瘤。头颈部肿瘤和肢端肿瘤通常需要特殊方法。
如果X射线胸片上病变显示清楚，且被充气的肺组织包绕，此病变也可认为是可测量的。然而，CT是优选的。
当研究的主要目的是客观的应答评价时，不应当使用超声术(US)来测量肿瘤病变。然而，它可作为临床测量可触及性浅表淋巴结、皮下病变和甲状腺结节的备用方法。超声术也可用来证实通常由临床检验评估的浅表性病变是否彻底消失。
仍没有充分和广泛地确认内窥镜检查和腹腔镜检查对于客观肿瘤评价的用途。它们在这种特定环境下的用途要求复杂的设备和高水平专家，但只有一些中心才具备这样的条件。因此，以这类技术评价客观肿瘤应答的应用应局限于专科中心的确认目的。然而，当获得活组织检查样品时，此类可以用于证实完整的病理学反应。
肿瘤标记不能单独地用来评估应答。如果初始标记水平高于正常上限，必须将它们降至正常水平，才能在所有病变消失时，认为患者是完全临床缓解。
在一些罕见情况下，细胞学和组织学可用于区分PR和CR(例如在一些肿瘤如生殖细胞肿瘤的治疗之后区分残余良性病变和残余恶性病变)。
“靶”和“非靶”病变的基线记录
应将代表所涉及全部器官的所有可测量病变，按每个器官计最多5处病变、总计10处病变，鉴定为靶病变，并在基线处予以记录和测量。
靶病变的选择应根据它们的大小(具有最大直径的病变)以及是否适合用可重复的测量手段(成像技术或临床测量)精确测量。
将计算所有靶病变的最大直径(LD)的总和并作为基线LD总和报告。该基线LD总和将用作表征客观肿瘤的参考。
全部其他病变(或疾病部位)应当被鉴定为非靶病变并也应当在基线处予以记录。不要求进行这些病变的测量，不过在整个随访过程中应当指出这些病变中每一种病变是否存在。
应答标准
靶病变的评估：
完全缓解(Complete Response，CR)：所有靶病变均消失
部分缓解(Partial Response，PR)：以基线LD总和为参考，靶病变的LD总和至少下降30％
病情进展(Progressive Disease，PD)：以治疗开始或一种或多种新病变出现以来所记录的最小LD总和为参考，靶病变的LD总和至少增加20％
病情稳定(Stable Disease，SD)：以治疗开始以来的最小LD总和为参考，即没有充分缩小到可定性为PR，也没有充分增加到可定性为PD
对非靶病变的评价
完全缓解(CR)：全部非靶病变消失和肿瘤标记水平正常化
非完全缓解/病情稳定(SD)：一种或多种非靶病变持续存在或/和肿瘤标记水平持续高于正常限。
病情进展(PD)：出现一种或多种新病变和/或现有非靶病变(1)明显地发展
尽管“非靶”病变的明显发展仅是例外，然而在这种环境下，应以治疗医师的意见为主，且发展状况应在稍后由评审专家组(或研究主持人)证实。
最佳总体应答的评价(Evaluation of best overall response)
最佳总体应答是从治疗开始直至疾病进展/复发的最佳应答记录(以治疗开始以来记录的最小量值作为PD的参考)。通常，患者最佳应答的结论将取决于是否完成测量和达到确证标准。
靶病变    非靶病                变新病变    总体应答(overall
                                            response)
                                                                 
CR        CR                    无          CR
CR        非完全缓解            无          PR
          (incomplete response)
          /SD
PR        非-PD                 无          PR
SD        非-PD                 无          SD
PD        任何                  有或无      PD
任何      PD                    有或无      PD
任何      任何                  有          PD
应当将健康状况全面恶化的要求中断治疗而当时没有疾病进展客观证据的患者划分为具有“明显症状的恶化(symptomatic deterioration)”。应作出一切努力记录客观的病情进展，即使在中断治疗之后也是如此。
在一些情况下，可能难以将疾病与正常组织区分开。当完全缓解的评价取决于这种决定因素时，推荐应当研究残余病变(细针头抽吸/活组织检查)以证实完全缓解状况。
证实
证实客观应答的主要目的是避免过高估计所观察到的应答率(responserate)。在应答的证实不可行的情况下，应当在报告此类研究的结果时澄清所述应答未经证实。
为了将某种状况定性为PR或CR，肿瘤量值的改变必须通过重复评估证实，其中所述的重复评估应当在首次满足应答标准不少于4周后进行。研究方案所确定的较长间隔期也可认为是适宜的。
在SD的情况下，在以研究方案所定义的最小间隔(通常不少于6-8周)参与研究后，后续测量至少有一次必须符合SD标准。
总体应答的持续期(Duration of overall response)
总体应答持续期是从测量标准符合CR或PR(无论哪种状况记录在先)的时间起直至客观记录到复发或PD的首日，以治疗开始以来记录的最小量值作为PD的参考。
病情稳定的持续期
以治疗开始以来记录的最小量值作为参考，从治疗开始直至达到疾病恶化的标准，测量SD。
SD持续期的临床关联性随不同肿瘤类型和等级而变化。因此，高度推荐在方案中详细说明为了确定SD在两次测量之间所要求的最小时间间隔。这个时间间隔应考虑到这种状况可能给研究群体带来的预期临床益处。
应答审核(response review)
对于应答率是主要目的的试验，强烈推荐应当在研究完成时由独立于该项研究的专家审核全部应答。同时审阅患者的档案和放射学图像是最好的方法。
结果的报告
必须评估本研究中包括的全部患者对治疗的响应，即便在治疗方案中存在重大偏离或他们不符合资格。每位患者将被划入以下类别之一：1)完全缓解，2)部分缓解，3)病情稳定，4)病情进展，5)因恶性疾病早期死亡，6)因毒性早期死亡，7)因其他原因早期死亡，或9)未知(未评估，数据不充分)。
应当将符合资格标准的全部患者都包括在应答率的主要分析结果中。属于应答分类4-9的患者应当视为对治疗无响应(疾病进展)。因而，不恰当的治疗规划或药物给药不会导致从应答率分析结果中排除。分类4-9的精确定义将因方案而异。
全部结论应当基于所有符合资格的患者。
随后，排除已经鉴定在方案中存在重大偏离(例如因其他原因所致的早期死亡、早期治疗中断、重大方案违规等)的那些患者，可以患者亚组为基础进行次级分析。然而，可不以这些次级分析作为就治疗疗效得出结论的基础，并且应当清晰地报告将患者从分析中排除的原因。
应当规定95％置信区间。
实施例5：用紫杉醇、卡铂和BA组合治疗晚期、顽固性或复发性子宫 癌肉瘤
患者患有晚期(III或IV期)、顽固性或复发性子宫癌肉瘤，并有病情发展记录。要求具备关于原发性肿瘤的组织学确认。
所有患者均患有可测量的疾病。可测量的疾病是指至少有一个可在至少一个方向(将要记录的最长尺寸)准确测量的病变。用常规技术包括触诊、X射线平片、CT和MRI测量时，每个病变必须≥20mm，或用螺旋CT测量时，每个病变必须≥10mm。
患者将有至少一个用于评估对本试验方案应答的“靶病变”，所述应答的定义如RECIST(8.1节)。先前辐照区域内的肿瘤将被称为“非靶”病变，除非有病情恶化的记录或经过活检证实放射治疗结束后病变持续达至少90天。此外，患者必须已经从最近的手术、放射治疗或其他治疗得到康复，并应没有需要使用抗生素的活动期感染。
任何针对恶性肿瘤的激素疗法必须在注册前至少一个星期就中止。允许继续进行激素替代治疗。
患者必须有足够的：
●骨髓功能：血小板计数大于或等于100,000/微升，ANC计数大于或等于1,500/微升，相当于CTCAE 3.0版第1级。
●肾功能：肌酐小于或等于1.5×正常值上限(ULN)，CTCAE 3.0版第1级。
●肝功能：胆红素小于或等于1.5 x ULN(CTCAE 3.0版第1级)。转氨酶和碱性磷酸酶小于或等于2.5 x ULN(CTCAE 3.0版第1级)。
●神经功能：神经病变(感觉和运动)小于或等于CTCAE 3.0版第1级。
●可能怀孕的患者在参加研究前必须有阴性血清妊娠试验结果，并采取有效的避孕措施。
不符合资格的患者：
为控制子宫癌肉瘤而接受先期细胞毒素化疗的患者。
如果有任何证据证明在过去五年内患有其他恶性肿瘤，那么有其他浸润性恶性肿瘤病史的患者将被排除，但非黑素瘤皮肤癌和第3.23和3.24节注明的其他特定恶性肿瘤则例外。如果患者以前的癌症治疗与本试验方案的治疗发生冲突，那么这些患者也要排除在外。
在过去5年内并非为子宫癌肉瘤治疗而在腹腔或骨盆的任何部分接受先期放疗的患者将被排除在外。局部的乳房、头、颈或皮肤的癌的先期辐射是允许的，只要治疗已于注册前三年以上结束，而且患者的病一直没有复发或转移。
患者可能已经接受了局部子宫癌的先期辅助化疗，只要治疗已于注册前三年以上结束，而且患者的病一直没有复发或转移。
有症状或未治疗的脑转移性瘤需要同时进行治疗，包括但不限于手术、放疗和皮质类固醇治疗。
在研究一开始6个月内的心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛、纽约心脏协会(NYHA)标准Ⅱ类以上的充血性心力衰竭(CHF)，或失控的高血压。
有癫痫病史或目前正在服用抗癫痫药物。
研究方式
卡铂(Paraplatin
Figure BPA00001182620800841
，NSC # 241240)
配方：卡铂是以无菌冻干粉的形式提供，装在含50mg、150mg和450mg卡铂的单剂量小瓶内供静脉输注。每个小瓶含有相等重量份数的卡铂和甘露醇。
溶液制备：在即将使用前，每个小瓶的内容物必须用美国药典注射级无菌水、5％葡萄糖水溶液，或美国药典0.9％氯化钠注射液按照下表配成溶液：
小瓶含量    稀释体积
                         
50mg        5ml
150mg       15ml
450mg       45ml
这些稀释过程都将形成10mg/ml的卡铂浓度。
注：铝能与卡铂反应从而导致沉淀的形成和失效。因此，可能与药物接触的含有铝质零件的针头或静脉给药装置不得用于卡铂的制备或给药。
储存：当在受控的室温和避光条件下储存时，未开封的卡铂小瓶是稳定的，其寿命见包装所示。
稳定性：当按照指示制备时，卡铂溶液在室温下能保持稳定8小时。由于配方中不含抗菌防腐剂，因此建议在稀释后8小时丢弃卡铂溶液。
供应商：可从Bristol-Myers Squibb Company购得。
紫杉醇(Taxol
Figure BPA00001182620800842
，NSC #673089)
配方：紫杉醇是从欧洲紫杉(Taxus baccata)提取的难溶植物产品。改善溶解度要求一种进一步用0.9％氯化钠或5％葡萄糖水溶液稀释的混合溶剂体系。
紫杉醇以无菌浓缩溶液的形式提供，浓度为6mg/ml，盛于5ml小瓶(30mg/瓶)内，溶剂为50％聚氧乙基化蓖麻油(Cremophor EL)和美国药典级50％无水乙醇。瓶内药物必须在临床即将使用前稀释。它也可以100mg和300mg小瓶的形式提供。
溶液制备：紫杉醇将以适当剂量稀释于500-1000ml美国药典级0.9％氯化钠注射液，或美国药典级(D5W)5％葡萄糖注射液(如果紫杉醇是单一药物，则500ml即足够)。由于溶解紫杉醇的Cremophor溶剂会将邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)增塑剂从聚氯乙烯(PVC)袋和静脉输液管中浸出，紫杉醇必须在玻璃或聚烯烃容器内制备。
注：在紫杉醇制备完毕后，在溶液中观察到少量纤维的形成(在美国药典小容量注射液微粒试验规定的可接受限度内)。因此，在紫杉醇溶液给药时有必要进行在线过滤。应在静脉输液通路上远离输液泵处设置一个孔径不大于0.22微米的亲水性微孔过滤器(例如IVEX-II、IVEX-HP或类似装置)，以实现在线过滤。虽然微粒的形成并不表示药物失效，但不应使用有过多微粒形成的溶液。
储存：完好无损的小瓶可在原包装内于20-25℃(36-77℉)的温度范围储存。冷冻或冷藏不会给产品稳定性造成不良影响。
稳定性：尽管当按照上述步骤制备时，紫杉醇溶液(0.3-1.2mg/ml)在环境温度(约25℃)和室内照明条件下在物理和化学上可保持稳定27小时，但所有紫杉醇溶液都略带混浊，其程度与药物浓度和制备后的时间长短成正比。
供应商：可从百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)购得。
给药：在适当的剂量和稀释条件下，紫杉醇将以3小时连续静脉输注的形式给药。紫杉醇将通过使用非聚氯乙烯管材和接头的输液控制装置(泵)如静脉输注硝酸甘油用的静脉注射装置(聚乙烯或聚烯烃)给药。不应通过正在进行紫杉醇给药的管线输注任何其他药物。见5.2节。
BA(4-碘-3-硝基苯甲酰胺)
将以BiPar Sciences公司的名义生产和包装BA并用经BiPar批准的试验药物经销程序经销。BA将以10ml瓶装单次输入的液体无菌产品形式提供。BA在25％羟丙基-β-环糊精/10mM磷酸盐缓冲溶液中配制，pH值为7.4，活性成分浓度为10mg/mL。每瓶含有不少于9.0mL的可提取量。研究药物标签上的信息将遵照美国食品与药物管理局(FDA)的ICH要求。BA散装瓶将以每箱10瓶的硬纸箱运输，且用单张标签标识。该标签将包含以下信息：美国关于研究性药物的告诫用语、研究编号、产品名称、浓度、储存注意事项、再次测试日期，以及研究赞助商名称。
溶液制备：BA将按照如下所述步骤制备并以静脉方式给药，为时1小时：
用受试者的基线体重乘以剂量水平以计算给药所需的BA量(4mg/kg)。例如
受试者基线体重＝70kg
剂量＝4mg/kg
所需剂量＝(4mg/kgx70kg)＝280mg BA
用所需的BA剂量除以小瓶内BA浓度(10mg/mL)，以确定给药所需的BA药品的毫升数。例如：
280mg÷10mg/mL＝28mL
按每瓶10mL计算BA小瓶的数量，以获得所需的体积。(在此例中，将需要3瓶。)为了得到所需体积的BA，必要时可使用更多小瓶。
按照如下所述，用注射器从小瓶吸取适当体积BA药品并在准备静脉输注袋时搁置一旁。
推荐在静脉输注袋内总共装入250mL溶液，给药时间为一小时。使用0.9％生理盐水或D5W为静脉输注溶液。如果用含有250mL以上溶液的静脉输注袋开始输注，则移去并丢弃过量的溶液，再加入待加入该溶液的全部药品。将计算量的BA药品注入静脉输注袋，并确保充分混合。接上静脉输注管并用该溶液置换一下。注：也可使用一个空的静脉输注袋，注入算出的BA量，然后添加0.9％生理盐水或5DW直至达到250mL总体积。对于BA体积大于50mL的情况，这种做法可能很有用。
储存：BA药瓶必须在2-8℃的温度下避光保存。将药瓶保存在原纸箱内并置入一个2-8℃温控装置内。根据需要，BA可于25℃温度下储存24小时。如果确定以前BA未在这些储存条件下处理，请马上与BiPar公司联系。未经BiPar公司授权，不要使用未在推荐储存条件下储存的药品。
稳定性：BA应在制备后8小时内给药。在给受试者给药前，该输注溶液应保存在环境温度(室温)下。
供应商：BiPar Sciences Inc.
治疗计划
每21天于第1天在输注卡铂30分钟(AUC＝6.0)之后，输注175mg/m2紫杉醇，为时3小时。从第1天起按4mg/kg剂量加注BA，为时1小时，每周两次(BA给药必须至少相隔2天)，直至病情进展或不良反应限制进一步治疗。这段三星期的时间被认为是一个治疗周期。达到完全临床缓解以后的周期数将由治疗医生决定。不符合病情进展标准(局部缓解或病情稳定)的患者，应继续接受研究治疗，直至受到毒性的限制。
卡铂的给药物量：使用根据杰利夫(Jelliffe)公式估计的肾小球滤过率(GFR)，以浓度曲线(AUC)下的目标面积乘以时间，按照卡尔弗特(Calvert)公式计算剂量。初始剂量将为经30分钟输注AUC＝6。
卡铂的初始剂量必须用GFR计算。在没有新的肾功能障碍或其他高于或等于CTCAE 3.0版第2级(血清肌酐＞1.5×ULN)肾毒性情况下，对随后的周期不会重新计算卡铂的剂量，但将根据说明进行调整。
对于血清肌酐异常低(低于或等于0.6mg/dl)的患者，由于蛋白质摄入量减少和/或肌肉质量降低，应使用0.6mg/dl最低值来估计肌酐清除率。如果在4星期的治疗期间有更合适的基线肌酐值，也可用它来进行GFR的初步估计。
卡尔弗特公式：卡铂剂量(mg)＝目标AUC×(GFR+25)。
出于本试验方案的目的，GFR被认为是等同于肌酐清除率。肌酐清除率(Ccr)是根据杰利夫方法使用下面的公式估计的：{98-[0.8(年龄-20)]}Ccr＝0.9×Scr，其中：Ccr＝估计的肌酐清除率(ml/min)；年龄＝患者年龄(年)(20-80)；Scr＝血清肌酐(mg/dl)。在没有新的肾功能障碍或血清肌酐高于1.5×ULN(CTCAE 3.0版第2级)的情况下，对随后的周期不会重新计算卡铂的剂量，但将根据说明的血液学标准或其他情况进行调整。
建议的化疗管理方法：可以在门诊实施该方案。将输注紫杉醇3小时，随后是30分钟的卡铂，然后是1小时的BA。BA将以静脉输注方式给药(输注一小时)，研究期间每周两次。BA的给药必须间隔至少2天(例如可于星期一/星期四、星期一/星期五，或星期二/星期五给药)。对于第1天的紫杉醇和卡铂治疗，建议制订一种止吐方案。所用的止吐方案应基于同行评审的共识准则。对于仅用BA的治疗，不需要使用预防性止吐药。
紫杉醇的预备疗程：在本研究中，紫杉醇将以输注3小时的方式给药。对于所有给药紫杉醇的周期，建议采用紫杉醇预备疗程，以降低与过敏反应相关的风险。此疗程应包括地塞米松(静脉输注或口服)、抗组胺H1(如苯海拉明)以及抗组胺H2(如西咪替丁、雷尼替丁，或法莫替丁)。
用于剂量计算的最大身体表面积将为2.0m2。
如果副作用不严重，患者可无限期地使用研究药物，由研究主持人决定。达到完全临床缓解的患者可根据治疗医生的决定再继续更多的周期。
评价标准
缓解参数(Parameters of Response)-RECIST标准
可测量的疾病是指至少有一个可在至少一个方向(将要记录的最长尺寸)准确测量的病变。用常规技术包括触诊、X射线平片、CT和MRI测量时，每个病变必须≥20mm，或用螺旋CT测量时，每个病变必须≥10mm。
“靶”和“非靶”病变的基线记录
应将代表所涉及全部器官的所有可测量病变，按每个器官计最多5处病变、总计10处病变，鉴定为靶病变，并在基线处予以记录和测量。靶病变的选择应根据它们的大小(具有最大尺寸的病变)以及是否适合用可重复的测量手段(成像技术或临床测量)精确测量。将计算所有靶病变的最大尺寸(LD)的总和并作为基线LD总和报告。该基线LD总和将作为进一步表征可测量疾病的客观肿瘤应答的参考。
全部其他病变(或疾病部位)应当被鉴定为非靶病变并也应当在基线处予以记录。不需要进行测量，但应跟踪这些病变并记录为“存在”或“不存在”。
所有疾病状况的基线评价应当尽可能接近于治疗开始时进行且决不能早于治疗开始前4周进行。
最佳应答(Best Response)
需要测量每个病变的最长尺寸以便跟踪病情。根据这些尺寸总和的变化可以估计肿瘤大小的变化以及治疗疗效。所有疾病都必须用同样的技术作为基准来评估。某一病例的上述变化，应以该患者参加此研究后所达到的最佳应答来报告。
完全缓解(CR)是指所有靶病变和非靶病变均消失，而且在相隔至少4周的两次病情评估中没有新病变的证据。
部分缓解(PR)是指以基线LD总和为参考，所有可测量的靶病变的最长尺寸(LD)总和至少下降30％。不能有非靶病变的明显进展，也不能有新的病变。要求两次病情评估至少相隔4周。在唯一的靶病变是经体检测量的孤立盆腔肿块(不能用X射线测量)的情况下，要求LD下降50％。
“加剧的疾病”是指以最小LD总和为参考，靶病变的LD总和增加至少20％，或在参加研究8周内出现新病变。根据治疗医生的意见，在参加研究8周内现有非靶病变的明显进展(而不是无肿瘤起源细胞学证据的胸腔积液)，也被视为加剧的疾病(在这种情况下必须提供解释)。在唯一的靶病变是经体检测量的孤立盆腔肿块(不能用X射线测量)的情况下，要求LD上升50％。
症状恶化的定义是由于疾病引起健康状况的全面恶化，需要改变疗法但无疾病进展的客观证据。
病情稳定是指不符合上述标准的任何情况。
无法评估缓解状况的定义是由于与疾病的症状或迹象无关的原因在研究治疗开始后未进行重复的肿瘤评估。
病情进展(可测量疾病的研究)的定义为下列任何一种：
以参加研究以来所记录的最小LD总和为参考，靶病变的LD总和至少增加20％。
以参加研究以来所记录的最小LD总和为参考，在唯一的靶病变是经体检测量的孤立盆腔肿块(不能用X射线测量)的情况下，要求LD上升50％。
出现一个或多个新病变。
因病死亡但无先前的病情进展客观记录。
由于疾病引起健康状况的全面恶化，需要改变疗法但无客观的疾病进展证据。
根据治疗医生的意见，现有非靶病变的明显恶化，而不是无肿瘤起源细胞学证据的胸腔积液(在这种情况下必须提供解释)。
复发(非可测量疾病的研究)是指自参加临床研究以来增加的临床、放射学或组织学疾病证据。
存活(Survival)是指从参加研究起至死亡或最后一次接触为止所观察到的寿命。
“无病情进展的存活(Progression-Free Survival)”(可测量疾病的研究)是指从参加研究起直至疾病恶化、死亡或最后一次接触的阶段。
“无病情复发的存活(Recurrence-Free Survival)”(不可测量疾病的研究)是指从参加研究起直至疾病复发、死亡或最后一次接触的阶段。
主观参数包括表现状况、具体症状以及副作用是根据CTCAE 3.0版分级的。
研究持续时间
患者将接受治疗直至疾病进展或无法忍受的毒性妨碍治疗。患者可在任何时候拒绝研究治疗。治疗后出现完全临床缓解的患者将根据治疗医生的决定继续接受更多周期的治疗。局部缓解或病情稳定的患者应继续接受治疗，除非无法忍受的毒性妨碍进一步治疗。
所有患者将接受治疗(并填写所有要求的病例报告表)直至病情恶化或研究撤消。然后，患者在头两年将每隔3个月接受一次随访(包括体检和病史)，在随后的3年内每隔6个月接受一次随访。在这5年期间，将监测延迟毒性并了解患者的存活情况。患者须向GOG统计和数据中心提交问答卷，除非撤回同意书。
实施例6：在患有BRCA-1或BRCA-2相关的晚期上皮卵巢癌、输卵管 癌或原发性腹膜癌的患者中进行的关于4碘-3-硝基苯甲酰胺的2期单组研究
这是在患有晚期的BRCA-1或BRCA-2相关的上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者中进行的关于4碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)的单机构、单组研究。这项研究的目的是要确定是否BA对这一患者群体是否是有效的。符合条件的患者将接受使用铂/紫杉烷组合疗法的初步治疗，且没有治疗选择而由他们的医生决定。对先前的治疗次数将没有限制。在本项研究中将使用西蒙(Simon)两阶段优化设计对最多35例患者进行治疗。
此方案的计划如下所示。患者将用研究药物BA治疗，第1天和第4天每周静脉注射两次，总共8周。这将包括一个治疗周期。基线CT或MRI扫描和CA125水平测试将在周期1第1天之前4周内进行。疾病的再次评估将在周期1的第8周进行。患者将继续更多的治疗周期，只要他们病情稳定或有所缓解(按照RECIST标准)，并希望继续参加研究。
Figure BPA00001182620800911
本研究的其它探索性部分包括评估历史性的石蜡包埋的肿瘤组织以确定PARP-1基因表达，评估外周血单核细胞(PBMC)以确定PARP的抑制，对BRCA1或BRCA2测序以评估二次基因内突变，并适当收集腹水进行生物标记分析。
目标和科学目的
主要目的
●评估当每周两次静脉给药8mg/kg时，患有BRCA-1或BRCA-2相关的晚期的上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的受试者对BA的应答率(按照RECIST标准)。
次要目的
●评估当每周两次静脉给药8mg/kg时，在患有BRCA-1或BRCA-2相关的晚期的上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的受试者中BA的临床受益率(总体应答率和病情稳定)。
●在接受BA的受试者中，评估无病情进展存活(PFS)和总体存活(OS)。
●在接受BA的受试者中，评估以CA-125水平衡量的应答。
●评估当每周两次静脉给药8mg/kg时，BA的安全性和耐受性。
探索性目的
●评估外周血单核细胞(PBMC)中PARP的抑制程度。
●评估肿瘤样品中PARP-1的基因表达水平以及应答BA的相关表达水平。
●鉴定二次基因内突变并与对BA的应答相关联。
●当临床上有必要储存肿瘤时，收集患者腹水。
研究的基本原理
本研究的目的是确定BA在BRCA基因相关卵巢癌患者中的疗效。鉴于BRCA基因缺陷的肿瘤细胞对PARP抑制的特异敏感性，与现有治疗方案相比，用BA治疗可向这部分卵巢癌患者提供有效而毒性较小的治疗。在无疾病时段为12个月以下的患者中，现有可用化疗药物的应答率为15-20％。23一项使用不同PARP抑制剂的I期研究在5/11 BRCA基因相关卵巢癌患者中显示应答。19因此，本研究希望看到一个介于10％和30％之间的应答率(response rate)差别。
设计
这是在患有BRCA-1或BRCA-2相关的晚期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者中进行的关于BA的单组研究。将使用西蒙(Simon)最佳二阶段统计设计来招收患者(Simon，Controlled Clin Trials，10：1-10，1989)。本研究总共将招收35名患者。第一阶段将招收12名。如果2/12的患者在第一阶段对治疗有应答(按照RECIST标准的定义)，则在第二阶段将招收另23名患者。如果至少6/35名患者在试验结束时对治疗有应答，那么此研究将被宣布为是肯定的。此研究将希望看到介于10％和30％之间的应答率差别，第1类错误＝0.10，第2类错误＝0.10。第二终点将列表并附文字叙述。探索性研究将对未来的研究做出假设，并以文字叙述报告。
受试者资格的标准
受试者招收标准
●女性，18岁或以上。
●组织学或细胞学证实患晚期卵巢上皮癌，输卵管癌或原发性腹膜癌(III期或IV期)
●患者必须接受过至少一个疗程的铂/紫杉烷治疗。
●经证实的BRCA1或BRCA2状况。
●一个或多个可测量的病变，经螺旋CT扫描最长直径至少为10mm，或以传统技术(触诊、X射线平片、CT或MRI)测量时最长直径至少为20mm。
●卡氏(Karnofsky)功能状态≥70％。
●至少16周的估计寿命。
受试者排除标准
●临床实验室筛选值：
○绝对嗜中性粒细胞计数＜1500/μL
○血小板计数＜100,000/μL
○血红蛋白＜8.5g/dL
○血清胆红素＞2.0倍正常值上限(ULN)
○AST和ALT＞2.5x ULN(对于有肝转移的受试者，AST和ALT＞5xULN)
○血清肌酐＞1.5x ULN
●在第1天之前的21天内接受过任何抗癌治疗。
●在第1天前的3年内患有任何其他恶性肿瘤，但经充分治疗的子宫颈原位癌、乳腺导管原位癌(DCIS)，或基底或鳞状细胞皮肤癌除外。
●活动性病毒感染，包括HIV/AIDS、乙型肝炎或丙型肝炎感染。
●活动性中枢神经系统或脑肿瘤转移。
●有癫痫病史或目前正在用抗癫痫药物治疗。
●由于先前的治疗而产生的持续的2级或以上毒性，不包括脱发症。
治疗/干预计划
这一第II期、单组(single arm)、单机构(single institution)的研究将招收最多35名晚期上皮卵巢癌、输卵管癌，或原发性腹膜癌患者。估计每月将增加2-4名患者。
所有治疗将于门诊的方式提供。在上述预治疗筛选评估后符合条件参加本研究的患者将开始接受治疗。BA将以8mg/kg的剂量静脉给药每周两次，总共8周。将于每周的第1天和第4天提供治疗。两次BA给药之间必须相隔不进行治疗的2天。在治疗的第8周，将以放射显影术评估患者的疾病。病情未进展(SD、PR或CR)的患者可继续进一步疗程的治疗。
治疗期间的常规监测
在第1周期，每周都将测量患者的生命体征。每两周(第1、15、29、43天)将以完整的病史和身体检查、表现状况评估、体重、全血计数、凝血功能研究(PT/PTT)、全面的代谢指标以及镁水平对他们进行评估。将要求患者在研究期间报告伴随药物治疗出现的任何变化或副作用。使用CT或MRI、EKG的放射显影成像以及血液CA-125水平测试将在每个周期的第8周进行。
治疗期间的实验程序
在周期1和周期2的第1天和第15天，将在BA给药前1小时、给药前即刻以及给药后立即采集血样(5ml)，以确定外周血单核细胞中的PARP抑制水平。将一次性收集一份血样(10ml)以供种系DNA的提取。这将用于相关研究，评估BRCA1或2基因的二次突变。这可能会在在周期1中第1天的开始治疗或预治疗后14天内发生。在治疗期间，对于接受临床穿刺的患者，将收集样品用于肿瘤储存。对于每一位患者，这种情况可能会在治疗期间的任何时候发生一次。
一旦患者以任何理由退出研究，他们将有一次最终的随访。这次随访将在最后一剂BA给药后至少4个星期进行。在这次随访时将进行如下的评估：
●临床评估，包括病史、体检、卡氏功能状态、身高、体重、生命体征(血压、呼吸速率、脉搏、体温)
●记录伴随药物治疗
●采集血样以测试：
○CA-125
○全血计数(CBC)
○凝血研究，包括凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)
○综合代谢指标(BUN、肌酐、Na、Cl、CO2、Ca、葡萄糖、总胆红素、总蛋白、白蛋白。碱性磷酸酶、AST、ALT)
○镁
●毒性评估
对于在退出研究时病情稳定的患者，将鼓励他们在停止服用BA后至少每隔3个月继续接受用CT或MRI扫描以及CA-125水平测试对疾病进行的放射照相评估。这将用于确定PFS的次要终点。在第一年每隔3个月，第二年每隔6个月，研究人员将继续与患者联络，以评估疾病和生存状况。
治疗方案的修改
剂量减少
迄今为止，没有发生与BA有关的严重不良事件或3级或4级毒性。这种药物看来是安全的而且耐受性良好。但是，如果患者经历任何3级或4级毒性，则应停给药物直至毒性降低至＜2级。
治疗日程推迟和错过的剂量
如果出现日程安排的限制，使得患者无法在指定周的第1天或第4天接受治疗，则将日程推迟一天是允许的，如下所述。治疗日用下划线和黑体字表示。
Figure BPA00001182620800951
由于两次给药之间必须强制性相隔不进行治疗的2天，如果患者在如上所示的错过给药的次日无法得到治疗，则略去这次给药。然后，患者将在日程安排中的下一个第1天或第4天恢复治疗。在研究期间，略去两次给药将是允许的。因日程安排冲突而错过3次给药的患者将被从研究计划中排除。
探索性研究/相关科学
外周血单核细胞(PBMC)中PARP的抑制
将使用PARP活性测定法在外周血单核细胞(PBMC)中测定BA治疗前1小时、治疗前即刻和治疗后即刻PARP的功能活性。这项工作将在周期1和周期2的第1天和第15天进行。PBMC将根据研究手册中详述的步骤从5mL血样制备，并将测量PARP活性/抑制作用。每个血液样品都将进行分析，一式三份，PARP活性将以相对光单位(RLU)记录并归一化为标准曲线。BA给药前1小时的样品将与BA给药前即刻的样品相比，以评估在一天内的不同时间PARP活性是否有正常的变化，不论有药理学干预。
肿瘤样品中PARP-1基因表达
将采用多重RT-PCR检测法评估患者肿瘤样品中的PARP基因表达。在开始治疗之前，将为每个病人从石蜡包埋的肿瘤样品收集一块蜡块或6片样品。还将从石蜡包埋的正常组织收集一块蜡块或4片样品。各片样品应分别含有≥75％的肿瘤组织或正常组织。正常的样品不一定必须与肿瘤是同样类型的组织(换言之，可以用正常的输卵管、子宫组织，或从最初手术取得的其他正常组织样品)，并将作为对照样品用于PARP RT-PCR检测。肿瘤样品可以是取自患者原来的手术或是其他肿瘤活检样品。如果PARP的表达随时间发生了变化，此样品优选是取自最新的肿瘤取样过程。六片肿瘤样品中的两片将用于相关免疫组织化学分析。
二次基因内突变分析
在这项研究中，我们将收集取自每个患者的10ml外周血液的种系DNA。血液样品将被收集在一个或两个有紫色顶盖的含EDTA的血液采样管内。该样品将被送到Gynecology Research Lab(妇科研究实验室)进行DNA提取和稀释。肿瘤组织将取自石蜡块或4片未染色的样品。组织将被修整，使最终样品中至少含有80％的肿瘤细胞细胞核。将按照标准的实验室方法提取肿瘤DNA。基于已知该患者具有的任何突变，将针对BRCA1或BRCA2基因的整个编码区，对肿瘤DNA进行测序。将通过HOPP translational core实验室进行测序。将进行半自动序列解释以发现任何二次突变或缺失。将通过第二次PCR扩增和测序证实发现的所有变异。将对经证实的情况进行种系DNA的测序，以确定该突变或缺失的体细胞性质。
腹水瘤储存
对于在研究期间需要治标性或治疗性穿刺术的腹水瘤患者将收集腹水以储存肿瘤。将来使用这些样品时需要IRB按照MSKCC的准则予以批准。腹水肿瘤的储存将是进行生物标记分析时卵巢肿瘤细胞的宝贵来源。
治疗效应/结果评估准则
本研究的主要目的是确定用BA治疗的受试者的应答率。将使用RECIST标准确定应答。初步评估可测量疾病和应答所需的参数如下：
基线可测量的疾病-GOG RECIST标准
可测量的疾病是指至少有一个可在至少一个方向(将要记录的最长尺寸)准确测量的病变。用常规技术包括触诊、X射线平片、CT和MRI测量时，每个病变必须≥20mm，或用螺旋CT测量时，每个病变必须≥10mm。
“靶”和“非靶”病变的基线记录
应将代表所涉及全部器官的所有可测量病变，按每个器官计最多5处病变、总计10处病变，鉴定为靶病变，并在基线处予以记录和测量。靶病变的选择应根据它们的大小(具有最大尺寸的病变)以及是否适合用可重复的测量手段(成像技术或临床测量)精确测量。将计算所有靶病变的最大尺寸(LD)的总和并作为基线LD总和报告。该基线LD总和将作为进一步表征可测量疾病的客观肿瘤应答的参考。
全部其他病变(或疾病部位)应当被鉴定为非靶病变并也应当在基线处予以记录。不需要进行测量，但应跟踪这些病变并记录为“存在”或“不存在”。
所有疾病状况的基线评价应当尽可能接近于治疗开始时且决不能早于治疗开始前4周进行。
最佳应答
需要测量每个病变的最长尺寸以便跟踪病情。根据这些尺寸总和的变化可以估计肿瘤大小的变化以及治疗效果。所有疾病都必须用同样的技术作为基准来评估。某一病例的上述变化，应以该患者参加此研究后所达到的最佳反应来报告。
完全缓解(CR)是指所有靶和非靶病变的消失且没有新病变出现的证据。经证实的完全缓解需要有至少相隔4星期的两次疾病评估的文字记录。
部分缓解(PR)是指以基线LD总和为参考，所有可测量的靶病变的最长尺寸(LD)总和至少下降30％。不能有非靶病变的明显进展，也不能有新的病变。经证实的部分缓解需要有至少相隔4星期的两次疾病评估的文字记录。在唯一的靶病变是经体检测量的孤立盆腔肿块(不能用X射线测量)的情况下，要求LD下降50％。
加重的疾病是指以最小LD总和为参考，靶病变的LD总和增加至少20％，或在参加研究8周内出现新病变。根据治疗医生的意见，在参加研究8周内现有非靶病变的明确进展(而不是无肿瘤起源细胞学证据的胸腔积液)，也被视为加重的疾病(在这种情况下必须提供解释)。在唯一的靶病变是经体检测量的孤立盆腔肿块(不能用X射线测量)的情况下，要求LD增加50％。
症状恶化的定义是由于疾病引起健康状况的全面恶化，需要改变疗法但无疾病进展的客观证据。
病情稳定是指不符合上述标准的任何情况。
无法评估应答状况的定义是由于与疾病的症状或迹象无关的原因在研究治疗开始后未进行反复的肿瘤评估。
进展(可测量疾病的研究)的定义为下列任何一种：
以参加研究以来所记录的最小LD总和为参考，靶病变的LD总和至少增加20％。
以参加研究以来所记录的最小LD总和为参考，在唯一的靶病变是经体检测量的孤立盆腔肿块(不能用X射线测量)的情况下，要求LD增加50％。
出现一个或多个新病变。
因病死亡但无先前的病情进展客观记录。
由于疾病引起健康状况的全面恶化，需要改变疗法但无病情进展的客观证据。
根据治疗医生的意见，现有非靶病变的明确进展，而不是无肿瘤起源细胞学证据的胸腔积液(在这种情况下必须提供解释)。
关于如何评估RECIST应答的总结如下所示
Figure BPA00001182620800981
CR＝完全缓解；PR＝部分缓解；SD＝病情稳定；PD＝病情进展；UNK＝未知
本研究的第二终点包括评估无病情进展的存活和总体存活、安全性和CA125应答。这些将用以下参数确定：
无病情进展的存活是指从参加研究起直至疾病恶化、死亡或最后一次接触的阶段。
总存活(Overall Survival)是指从参加研究起至死亡或最后一次接触为止所观察到的寿命。
安全参数(Safety Parameters)包括表现状况、具体症状以及副作用，是根据CTCAE 3.0版分级的。
CA-125应答准则(CA-125 Response Guidelines)
在研究期间，对于在初步研究治疗之前相隔至少一星期2次出现CA-125上升的受试者(＞50单位/mL)，将评估其CA-125应答。
完全缓解(CR)：CA-125水平下降至正常范围以内，经不迟于4星期后的反复评估证实。
部分缓解(PR)：CA-125水平下降＞50％，经不迟于4星期后的反复评估证实。
病情稳定(SD)：任何不符合PD、PR或CR定义的CA-125的变化。
病情进展(PD)：高于正常值上限的最低CA-125水平的两倍，经不迟于4星期后的反复评估证实。
生物统计学
主要终点
这是在患有BRCA-1或BRCA-2相关的晚期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者中进行的关于BA的单组研究。主要终点是定义为CR+PR的应答率。将在治疗的第一周期结束时对患者的应答进行评估。将使用西蒙(Simon)最佳二阶段统计设计来招收患者。1本研究总共将招收35名患者。第一阶段将招收12名。如果2/12的患者在第一阶段对治疗有应答(按照RECIST标准的定义)，则在第二阶段将招收另23名患者。如果至少6/35名患者在试验结束时对治疗有应答，那么此研究将被宣布为是肯定的。此研究将希望看到介于10％和30％之间的应答率差别，第1类错误＝0.10，第2类错误＝0.10。
次要终点
定义为CR+PR+SD的临床受益率将用95％的置信区间报告。临床结果如PFS和OS，将采用Kaplan Meier法通过中位数和95％的置信区间加以归纳。CA125应答被定义为减少至一个正常范围(0-35)，且具有在下一周期遵循的经证实的值。CA125应答率将用一个相应的95％置信区间报告。
安全性将用NCI不良事件通用术语标准(NCI Common TerminologyCriteria for Adverse Events)(3.0版)通过将毒性列表而加以叙述。耐受性是指坚持每周两次给药，在16次给药中没有错过两次以上的能力，如第9节所解释。错过给药的患者将以表列出。
探索性终点
探索性研究将对未来的研究做出假设，并以文字叙述报告。为了评估PBMC中PARP抑制的程度，将在前两周期第1天和第15天的治疗前和治疗后收集以连续尺度测量PARP酶的检测结果。四个时间点的PARP酶变化将以中位数和范围加以归纳，而且将通过图形总结措施加以描述。适当的变换将被用来解释PARP RLU尺度的较大变化。
PARP-1基因表达将以一种连续的尺度测量。非参数测试将被用来评估是否缓解者(CR+PR)具有比非缓解者更高的表达。
对于BRCA1或2的二次突变的分析将以文字叙述方式报告。铂耐药患者或被发现对研究治疗无反应的患者可能具有恢复BRCA1/2开放读框的基因内缺失。二次突变或缺失的存在将与对研究治疗的应答相关连。假设是，没有二次突变或缺失的患者将比有二次突变或缺失的患者更好地响应治疗。在适当时，卡方检验(Chi-square test)或Fisher精确检验将用于评估在二次突变或缺失和对BA治疗的应答之间是否有显著的关联。如果有证据证明这一假设是正确的，它可能成为将来涉及此药物的试验的筛选方法。
实施例7：BA对子宫颈腺癌Hela细胞增殖的作用
调查了BA对子宫颈腺癌Hela细胞增殖的作用。通过本文所述的BrdU分析法评估了细胞增殖状况。
细胞培养
Hela细胞是一种用于医学研究的永生细胞系。该细胞系来源于子宫颈癌细胞。HeLa S3是亲代HeLa细胞系的克隆衍生物。在与染色体变异、细胞营养以及斑块形成能力有关的哺乳动物细胞群的克隆分析中，HeLa S3克隆一直非常有用。业已报道，HeLa细胞含有人乳头状瘤病毒18(HPV-18)的序列。按照本技术领域的标准实验方案(ATCC)培养细胞。简言之：1.除去并丢弃培养基。2.用0.25％(w/v)胰蛋白酶-0.53mM EDTA溶液简短地冲洗细胞层，以除去所有痕量的含胰蛋白酶抑制剂的血清。3.在瓶中添加2.0至3.0ml胰蛋白酶-EDTA溶液，并在一台倒置显微镜下观察细胞直至细胞层分散(通常在5至15分钟以内)。可将难以分开的细胞置于37℃温度下，以加速分散。4.添加6.0至8.0ml完整生长培养基，并用移液管小心地吸出细胞。5.将适当等分的细胞悬浮液加入新的培养容器。6.于37℃温育培养物。
材料和方法
BrdU分析法是本技术领域内众所周知的。简言之，将细胞在相应的测试物质存在条件下，在适当的96孔微量滴定板(MP)上于37℃培养一段时间(1至5天，取决于各个分析系统)。随后，将BrdU加入细胞，并再次温育细胞(通常2-24小时)。在此标记期间，嘧啶类似物BrdU取代胸苷嘧啶被整合进增殖细胞的DNA。在除去培养基后，将细胞固定，并加入FixDenat使DNA在单一步骤中发生变性(DNA的变性步骤是必要的，可改善整合后BrdU的可接近性以便被抗体检测)。加入抗BrdU-POD抗体，该抗体与整合在新合成细胞DNA中的BrdU组合。以化学发光检测法(基于由Roche公司提供的细胞增殖ELISA法、BrdU化学发光实验方案)，通过随后的底物反应检测该免疫复合物。
以不同浓度将BA加入细胞培养液。如图6所示，BA抑制了子宫颈腺癌Hela细胞的增殖。
虽然本文给出并说明了本发明优选的一些实施方案，但对本领域熟练专业人员很明显的是，这些实施方案仅是以举例的方式提供。在不背离本发明的情况下，本领域熟练专业人员将可想出许多变更、修改和替代的方案。应该理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案，均可在实践本发明的过程中应用。下列权利要求旨在限定本发明的范围。这些权利要求范围内的方法和结构及与其相当的方法和结构也被包含在此范围内。

Claims (147)

1.在患者中治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括向患者给药至少一种PARP抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤或卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。
3.权利要求1所述的方法，其中与抗肿瘤剂治疗相比较，用PARP抑制剂的治疗达到了相当的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。
4.权利要求3所述的方法，其中与单独用抗肿瘤剂的治疗相比，临床受益率的改善为至少约30％。
5.权利要求1所述的方法，其中该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
6.权利要求1所述的方法，其中该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure FPA00001182620700011
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
7.权利要求1所述的方法，其中子宫癌是转移性子宫癌。
8.权利要求1所述的方法，其中子宫癌是子宫内膜癌。
9.权利要求1所述的方法，其中子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
10.权利要求1所述的方法，其中卵巢癌是转移性卵巢癌。
11.权利要求1所述的方法，其中卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。
12.权利要求1所述的方法，其中子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。
13.权利要求1所述的方法，其中子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。
14.权利要求1所述的方法，其中卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。
15.权利要求13或14所述的方法，其中BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。
16.如权利要求1所述的方法，其中的治疗进一步包括
(a)建立约10天至约30天的治疗周期；以及
(b)在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。
17.权利要求16所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物是以口服、胃肠外注射或输注，或吸入的方式给药。
18.权利要求1所述的方法，进一步包括向患者给药PARP抑制剂与至少一种抗肿瘤剂的组合。
19.权利要求18所述的方法，其中该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。
20.权利要求18所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。
21.权利要求18所述的方法，其中该抗肿瘤剂选自贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥单抗、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。
22.权利要求18所述的方法，该方法进一步包括向患者给药PARP抑制剂与至少一种抗肿瘤剂的组合。
23.权利要求18所述的方法，其中该抗肿瘤剂是在给药PARP抑制剂之前、同时或之后给药。
24.权利要求1所述的方法，其进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
25.为需要治疗的患者治疗卵巢癌或子宫癌的方法，包括：
(a)从患者获取样品；
(b)测试该样品以确定该患者是否有BRCA缺陷；
(c)如果测试结果显示该患者有BRCA缺陷，则用至少一种PARP抑制剂治疗该患者。
26.权利要求25所述的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是卵巢肿瘤或子宫肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。
27.权利要求25所述的方法，其中与抗肿瘤剂治疗相比较，用PARP抑制剂的治疗达到了相当的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。
28.权利要求25所述的方法，其中与单独用抗肿瘤剂的治疗相比，临床受益率的改善为至少约30％。
29.权利要求25所述的方法，其中该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
30.权利要求25所述的方法，其中该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure FPA00001182620700041
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
31.权利要求25所述的方法，其中该样品是组织或体液样品。
32.权利要求25所述的方法，其中所述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。
33.权利要求25所述的方法，其中子宫癌是转移性子宫癌。
34.权利要求25所述的方法，其中子宫癌是子宫内膜癌。
35.权利要求25所述的方法，其中子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
36.权利要求25所述的方法，其中卵巢癌是转移性卵巢癌。
37.权利要求25所述的方法，其中卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。
38.权利要求25所述的方法，其中子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。
39.权利要求25所述的方法，其中子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。
40.权利要求25所述的方法，其中卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。
41.权利要求39或40所述的方法，其中BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。
42.如权利要求25所述的方法，其中的治疗进一步包括
(a)建立约10天至约30天的治疗周期；以及
(b)在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。
43.权利要求42所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物是以口服、胃肠外注射或输注，或吸入的方式给药。
44.权利要求25所述的方法，该方法进一步包括向患者给药PARP抑制剂与至少一种抗肿瘤剂的组合。
45.权利要求44所述的方法，其中该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。
46.权利要求44所述的方法，其中的抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。
47.权利要求44所述的方法，其中该抗肿瘤剂选自贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥单抗、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。
48.权利要求25所述的方法，其进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
49.为需要治疗的患者治疗卵巢癌或子宫癌的方法，包括：
(a)从患者获取样品；
(b)测试该样品以确定样品中的PARP表达水平；
(c)确定PARP表达是否超过预定水平，若超过，则向患者给药至少一种PARP抑制剂。
50.权利要求49所述的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是卵巢肿瘤或子宫肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。
51.权利要求49所述的方法，其中与抗肿瘤剂治疗相比较，用PARP抑制剂的治疗达到了相当的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。
52.权利要求49所述的方法，其中临床受益率的改善为至少约30％。
53.权利要求49所述的方法，其中该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
54.权利要求49所述的方法，其中该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure FPA00001182620700061
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
55.权利要求49所述的方法，其中该样品是组织或体液样品。
56.权利要求49所述的方法，其中所述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。
57.权利要求49所述的方法，其中子宫癌是转移性子宫癌。
58.权利要求49所述的方法，其中子宫癌是子宫内膜癌。
59.权利要求49所述的方法，其中子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
60.权利要求49所述的方法，其中卵巢癌是转移性卵巢癌。
61.权利要求49所述的方法，其中卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。
62.权利要求49所述的方法，其中子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。
63.权利要求49所述的方法，其中子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。
64.权利要求49所述的方法，其中卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。
65.权利要求63或64所述的方法，其中BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。
66.如权利要求49所述的方法，其中的治疗进一步包括
(a)建立约10天至约30天的治疗周期；以及
(b)在该周期的1至10个单独的天中，患者每天接受约1mg/kg至约100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其摩尔含量相当的代谢产物。
67.权利要求66所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物是以口服、胃肠外注射或输注，或吸入的方式给药。
68.权利要求49所述的方法，该方法进一步包括向患者给药PARP抑制剂与至少一种抗肿瘤剂的组合。
69.权利要求68所述的方法，其中该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。
70.权利要求68所述的方法，其中的抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。
71.权利要求68所述的方法，其中该抗肿瘤剂选自贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥单抗、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。
72.权利要求49所述的方法，其进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
73.在患者中治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括向患者给药与至少一种抗肿瘤剂组合的至少一种PARP抑制剂。
74.权利要求73所述的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤或卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。
75.权利要求73所述的方法，其中与用抗肿瘤剂但不用PARP抑制剂进行治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。
76.权利要求75所述的方法，其中临床受益率的改善为至少约60％。
77.权利要求73所述的方法，其中子宫癌是转移性子宫癌。
78.权利要求73所述的方法，其中子宫癌是子宫内膜癌。
79.权利要求73所述的方法，其中子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
80.权利要求73所述的方法，其中卵巢癌是转移性卵巢癌。
81.权利要求73所述的方法，其中卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。
82.权利要求73所述的方法，其中子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。
83.权利要求73所述的方法，其中子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。
84.权利要求73所述的方法，其中卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。
85.权利要求83或84所述的方法，其中BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。
86.权利要求73所述的方法，其中该PARP抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。
87.权利要求73所述的方法，其中该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
88.权利要求73所述的方法，其中该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure FPA00001182620700091
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
89.权利要求73所述的方法，其中该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。
90.权利要求73所述的方法，其中抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。
91.权利要求73所述的方法，其中该抗肿瘤剂选自贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥单抗、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。
92.权利要求73所述的方法，其进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
93.权利要求73所述的方法，进一步包括选择至少11天的治疗周期，以及：
(a)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约100至约2,000mg/m2的紫杉醇；
(b)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；
(c)在该周期的1至10个单独的天中，每天向患者给药约1至100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
94.权利要求93所述的方法，其中紫杉醇是以静脉输注的方式给药。
95.权利要求93所述的方法，其中卡铂是以静脉输注的方式给药。
96.权利要求93所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、胃肠外注射或输注，或吸入的方式给药。
97.为需要治疗的患者治疗卵巢癌或子宫癌的方法，包括：
(a)从患者获取样品；
(b)测试该样品以确定该患者是否为BRCA缺陷；
(c)如果测试结果显示该患者为BRCA缺陷，则用至少一种PARP抑制剂和至少一种抗肿瘤剂治疗该患者。
98.权利要求97所述的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤或卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。
99.权利要求97所述的方法，其中与用抗肿瘤剂但不用PARP抑制剂进行治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。
100.权利要求99所述的方法，其中临床受益率的改善为至少约60％。
101.权利要求97所述的方法，其中子宫癌是转移性子宫癌。
102.权利要求97所述的方法，其中子宫癌是子宫内膜癌。
103.权利要求97所述的方法，其中子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
104.权利要求97所述的方法，其中卵巢癌是转移性卵巢癌。
105.权利要求97所述的方法，其中卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。
106.权利要求97所述的方法，其中子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。
107.权利要求97所述的方法，其中子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。
108.权利要求97所述的方法，其中卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。
109.权利要求107或108所述的方法，其中BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。
110.权利要求97所述的方法，其中该PARP抑制剂是苯甲酰胺或其代谢产物。
111.权利要求97所述的方法，其中该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
112.权利要求97所述的方法，其中该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure FPA00001182620700121
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
113.权利要求97所述的方法，其中该样品是组织或体液样品。
114.权利要求97所述的方法，其中所述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。
115.权利要求97所述的方法，其中该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。
116.权利要求97所述的方法，其中的抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。
117.权利要求97所述的方法，其中该抗肿瘤剂选自贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥单抗、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。
118.权利要求97所述的方法，其进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
119.权利要求97所述的方法，进一步包括选择至少11天的治疗周期，以及：
(a)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约100至约2,000mg/m2的紫杉醇；
(b)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；
(c)在该周期的1至10个单独的天中，每天向患者给药约1至100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
120.权利要求119所述的方法，其中紫杉醇是以静脉输注的方式给药。
121.权利要求119所述的方法，其中卡铂是以静脉输注的方式给药。
122.权利要求119所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、胃肠外注射或输注，或吸入的方式给药。
123.在患者中治疗子宫癌或卵巢癌的方法，包括：
(a)从患者获取样品；
(b)测试该样品以确定样品中的PARP表达水平；
(c)确定PARP表达是否超过预定水平，若超过，则向患者给药至少一种PARP抑制剂和至少一种抗肿瘤剂。
124.权利要求123所述的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述的至少一种治疗效果是子宫肿瘤或卵巢肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或病情稳定。
125.权利要求123所述的方法，其中与用抗肿瘤剂但不用PARP抑制剂进行治疗相比较，临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)得到改善。
126.权利要求123所述的方法，其中临床受益率的改善为至少约60％。
127.权利要求123所述的方法，其中该PARP抑制剂是4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物。
128.权利要求123所述的方法，其中该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物；及其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药：
Figure FPA00001182620700141
式(IIa)
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基总是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基以及苯基，其中R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有两个取代基总是氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少有一个取代基不是含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5这5个取代基中至少有一个取代基总是碘，且其中所述的碘总是与作为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，在(2)的化合物中，碘基总是与作为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。
129.权利要求123所述的方法，其中该样品是组织或体液样品。
130.权利要求123所述的方法，其中所述样品是肿瘤样品、血液样品、血浆样品、腹膜液样品、渗出液或积液。
131.权利要求123所述的方法，其中子宫癌是转移性子宫癌。
132.权利要求123所述的方法，其中子宫癌是子宫内膜癌。
133.权利要求123所述的方法，其中子宫癌是复发性、晚期或顽固性子宫癌。
134.权利要求123所述的方法，其中卵巢癌是转移性卵巢癌。
135.权利要求123所述的方法，其中卵巢癌是同源重组DNA修复缺陷型卵巢癌。
136.权利要求123所述的方法，其中子宫癌是同源重组DNA修复缺陷型子宫癌。
137.权利要求123所述的方法，其中子宫癌是BRCA缺陷子宫癌。
138.权利要求123所述的方法，其中卵巢癌是BRCA缺陷卵巢癌。
139.权利要求137或138所述的方法，其中BRCA缺陷是BRCA-1缺陷或BRCA-2缺陷，或BRCA-1和BRCA-2两者均有缺陷。
140.权利要求123所述的方法，其中该抗肿瘤剂是抗肿瘤烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物来源的抗肿瘤剂、抗肿瘤铂络合物、抗肿瘤喜树碱衍生物、抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素型抗肿瘤剂、抗肿瘤病毒剂、血管生成抑制剂、分化诱导剂、PI3K/mTOR/AKT抑制剂、细胞周期抑制剂、细胞凋亡抑制剂、hsp 90抑制剂、微管蛋白抑制剂、DNA修复抑制剂、抗血管生成剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、靶向Her-2的药物、激素拮抗剂、靶向生长因子受体的药物，或其药学上可接受的盐。
141.权利要求123所述的方法，其中的抗肿瘤剂是西他滨、卡培他滨、瓦洛他滨或吉西他滨。
142.权利要求123所述的方法，其中该抗肿瘤剂选自贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、西地尼布、ABT-869、阿西替尼、伊立替康、拓扑替康、紫杉醇、多西紫杉醇、拉帕替尼、曲妥单抗、他莫昔芬、孕酮、类固醇芳香酶抑制剂、非类固醇芳香酶抑制剂、氟维司群、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)抑制剂，以及CP-751871。
143.权利要求123所述的方法，其进一步包括手术、放射治疗、化学治疗、基因治疗、DNA治疗、辅助性治疗、新辅助性治疗、病毒治疗、RNA治疗、免疫治疗、纳米治疗或其组合。
144.权利要求123所述的方法，进一步包括选择至少11天的治疗周期，以及：
(a)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约100至约2,000mg/m2的紫杉醇；
(b)在该周期的1至5个单独的天中，每天向患者给药约10至400mg/m2的卡铂；
(c)在该周期的1至10个单独的天中，每天向患者给药约1至100mg/kg的4-碘-3-硝基苯甲酰胺。
145.权利要求144所述的方法，其中紫杉醇是以静脉输注的方式给药。
146.权利要求144所述的方法，其中卡铂是以静脉输注的方式给药。
147.权利要求144所述的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺是以口服、胃肠外注射或输注，或吸入的方式给药。
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