JP2011503071A - Parp阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる子宮がん及び卵巣がんの治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2007年11月12日に出願の「Treatment of Uterine Cancer with a Combination of a Taxane, a Platinum Complex, and a PARP-1 Inhibitor」と題する米国仮出願第60/987,335号(代理人整理番号第28825−742.102号);2007年12月7日に出願の「Treatment of Cancer with Combinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors」と題する米国仮出願第61/012364号(代理人整理番号第28825−747.101号);及び2008年6月3日に出願の「Treatment of Breast, Ovarian, and Uterine Cancer with a PARP Inhibitor」と題する米国仮出願第61/058528号(代理人整理番号第28825−757.101号)の利益を請求し、これらの出願のおのおのは、参照によりいずれもそれらの全体が本明細書に組み込まれている。
rate)を報告している:エトポシド(6.5%);ドキソルビシン(9.8%);シスプラチン(18%);イホスファミド(32.2%);パクリタキセル(18.2%);及びトポテカン(10%)。従って、これまで発見された3つの最も活性な薬剤には、シスプラチン、イホスファミド及びパクリタキセルが含まれる。イホスファミド対イホスファミド+シスプラチンを比較するランダム化第3相試験は、高められた奏効率(36%対54%)、無増悪生存の中央値(median progression-free survival)における僅かな改善(4対6ヵ月、p=0.02)を示したが、生存の中央値(median survival)における改善を示さなかった(7.6対9.4ヵ月、p=0.07)。第二のランダム化試験では、パクリタキセルの役割を評価した。この研究では、患者は、ランダム化されてイホスファミド対イホスファミド+パクリタキセルの組み合わせを摂取し、そして高められた奏効率(29%対45%)、無増悪生存の中央値における改善(3.6対5.8ヵ月、p=0.03)、及び生存の中央値における改善(8.4対13.5ヵ月、p=0.03)を示した。イホスファミドの使用は厄介であり、有意の毒性を生じる。
本明細書に記載されたすべての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれるべく、具体的にそして個々に示されたのと同じ範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。
卵巣がんの治療
卵巣がんは、女性におけるがんによる死亡の第5位にランクしており、早期段階で検出するのが困難である。腫瘍の成長が隣接する組織に広がる前に見出されるのは約20パーセントの卵巣がんのみである。3つの基本的なタイプの卵巣腫瘍があり、上皮性腫瘍、胚細胞腫瘍及び間質細胞腫瘍が含まれる。
がん性及び肉腫性の両方の要素を含む悪性の子宮新生物は、子宮新生物の世界保健機構(WHO)の分類においてがん肉腫として明記されている。別の名称は、悪性ミュラー管混合腫瘍(MMMT)である。ほとんどの子宮がん肉腫は、単クローン性であってがん性要素が鍵要素であり、そしてがん腫から又は異なる分化を受けた幹細胞から誘導された肉腫性成分(すなわち化生性がん)である。肉腫性成分は、相同性(子宮において通常見出される組織で構成される)又は非相同(子宮において通常見出されない組織、多くの場合、悪性軟骨又は骨格筋を含む)である。
日1にドキソルビシン(45mg/m2)及びシスプラチン(50mg/m2)、続いて日2にパクリタキセル(3時間かけて160mg/m2 IV)(G−CSF支持により)。TAPは、ORR(57%対34%;p<0.01)、PFS(8.3対5.3ヵ月;p<0.01)の中央値及びOS中央値15.3(TAP)対12.3ヵ月(AP)(p=0.037)に関してAPよりも優れている。しかしながら、この改善された有効性は、増強された毒性の代価として得られた。
子宮腫瘍は、体、峡部(子宮頚内膜と子宮体部との間の移行)及び頸部に局在化することができる新生物の群からなる。また、卵管及び子宮靭帯は、腫瘍変換を受けることがある。子宮腫瘍は、子宮内膜、筋肉又は他の支持組織に影響を及ぼすことがある。子宮腫瘍は、組織学的及び生物学的に異なり、いくつかのタイプに分けることができる。子宮腫瘍は、いくつかの分類系に従って組織学的に分類することができる。最も頻繁に使用されるものは、WHO(世界保健機構)の腫瘍の国際組織分類(International Histological Classification of Tumours)及びISGYP(国際婦人科病理学会(International Society of Gynecological Pathologists))に基づく。最も広く認められた病期分類系は、FIGO(世界産婦人科連合(International Federation of Gynecology and Obstetrics))のものである。
WHO推奨によれば、主な子宮頸部のカテゴリーは、上皮性腫瘍;間葉性腫瘍;上皮性・間葉性混合腫瘍;及び二次腫瘍:である。また、主な子宮体部のカテゴリーは、WHO推奨によれば、上皮性腫瘍、間葉性腫瘍、上皮性・間葉性混合腫瘍(mixed epithelial and mesenchymal tumors)、絨毛性腫瘍、及び二次腫瘍:である。子宮がんは、最も一般的であり、具体的には子宮体部の子宮内膜がんである。
最も一般的な子宮体部の悪性腫瘍は、子宮内膜がん(約95%)であり;肉腫は4%を占めるだけであり、そして横紋筋肉腫、骨肉腫及び軟骨肉腫のような異種組織腫瘍は、残りの1%である。
世界的に見て、浸潤性子宮頸がんは、乳がんの後、二次的に最もよくみられる女性の悪性腫瘍であり、毎年500,000件の新しい症例が診断されている。子宮頚がんは、上皮性新形成及び間葉性新形成のようないくつかのサブタイプを有する。
子宮頸部のがん腫は、前駆体病変から生じると考えられ、種々のサブタイプのヒト乳頭腫ウィルス(HPV)は、疾患の病原論における主要な病因学的要因である。
本発明に用いることができる抗腫瘍剤としては、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体化合物、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性ウイルス剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、及び抗腫瘍活性を示す他の薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
ビジン、セツキシマブ、クロランブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン、CPT−11、シクロホスファミド、シタドレン(Cytadren)、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサール−U、シトキサン(Cytoxan)、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム(DaunoXome)、デカドロン、デシタビン、デルタ−コルテフ(Delta−Cortef)、デルタゾン、デニロイキンディフチトクス、デポサイトTM(DepoCytTM)、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン(Dexasone)、デキソラゾキサン、DHAD、DIC、ジオデックス(Diodex)、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシアTM、DTIC、DTIC−ドーム、デュラロン(Duralone)、エフデックス、エリガード、エレンス、エロキサチン、エルスパー(Elspar)、エムサイト(Emcyt)、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアエルアスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨル(Ethyol)、エトポホス、エトポシド、リン酸エトポシド、ユーレキシン(Eulexin)、エビスタ、エキセメスタン、フェアストン(Fareston)、ファスロデックス、フェマーラ、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル(クリーム)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、FUDR、フルベストラント、G−CSF、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザール及びジェムザール副作用−化学療法剤、グリベック、グリアデルウエハー、GM−CSF、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン、ヘルセプチン(Herceptin)、ヘキサドロール(Hexadrol)、ヘキサレン、ヘキサメチルメラミン、HMM、ハイカムチン、ハイドレア、酢酸ヒドロコート(Hydrocort Acetate)、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン(Hydrocortone Phosphate)、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン、イダルビシン、Ifex、IFN−アルファ、イホスファミド、IL−11、IL−2、イマチニブメシラート、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2b(PEG結合体(PEG Conjugate))、インターロイキン−2、インターロイキン−11、イントロンA(インターフェロンアルファ−2b)、イレッサ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、イグゼンプラ(Ixempra)、キドロラーゼ(t)(Kidrolase (t))、ラナコルト(Lanacort)、ラパチニブ、エルアスパラギナーゼ、LCR、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン(Leukeran)、ロイキン(Leukine)、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソーマルAra−C(Liposomal Ara−C)、液体Pred(Liquid Pred)、ロムスチン、L−PAM、L−サルコリシン、ルプロン(Lupron)、ルプロンデポー(Lupron Depot)、マチュレーン(Matulane)、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン(Medralone)、メドロール、メゲース、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス(Mesnex)、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−C、ミトキサントロン、M−プレドニソール(M−Prednisol)、MTC、MTX、ムスタルゲン(Mustargen)、ムスチン(Mustine)、ムタマイシン(Mutamycin)、ミレラン(Myleran)、マイロセル(Mylocel)、マイロターグ(Mylotarg)、ナベルビン、ネララビン、ネオサール(Neosar)、ノイラスタ(Neulasta)、ノイメガ(Neumega)、ノイポゲン(Neupogen)、ネクサバール、ニランドロン、ニルタミド、ニペント、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス、ノバントロン、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オンコスパー(Oncospar)、オンコビン、オンタック、オンキサール(Onxal)、オプレルベキン、オラプレッド(Orapred)、オラソン(Orasone)、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン、パラプラチン、ペジアプレド(Pediapred)、PEGインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG−イントロン、PEG−L−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−AQ、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、プロクリット、プロロイキン、カルムスチンインプラントによるプロリフェプロスパン20(Prolifeprospan 20 with Carmustine Implant)、プリネトール、ラロキシフェン、レブリミド、リウマトレックス、リタキサン、リツキシマブ、ロフェロン−A(インターフェロンアルファ−2a)、ルベックス、塩酸ルビドマイシン、サンドスタチン、サンドスタチンLAR、サルグラモスチン、ソル−コルテフ(Solu−Cortef)、ソル−メドロール、ソラフェニブ、スプリセル、STI−571、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、スーテント、タモキシフェン、タルセバ、ターグレチン、タキソール、タキソテール、テモダール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、TESPA、サリドマイド、サロミド、テラシス(TheraCys)、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、タイス(TICE)、トポサー(Toposar)、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トレクサールTM(TrexallTM)トリセノックス、TSPA、TYKERB、VCR、ベクチビックス、ベクチビックス、ベルバン、ベルケイド、ベプシド(VePesid)、ベサノイド、ビアドゥール(Viadur)、ビダザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールPfs(Vincasar Pfs)、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、VLB、VM−26、ボリノスタット、VP−16、ブモン(Vumon)、ゼローダ、ザノサール、ゼバリン、ザインカード、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
代謝拮抗剤は、正常な細胞代謝プロセスを妨げる薬物である。がん細胞は急速に複製を行うため、細胞代謝の妨害は、宿主細胞よりがん細胞に大いに影響を及ぼす。ゲムシタビン(4−アミノ1−[3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−1H−ピリミジン−2−オン;イーライリリー社(Eli Lilly and Company)によりジェムザール(R)(GEMZAR(R))として市販されている)は、ヌクレオシド類似体であり、それはDNA合成を阻止することによって細胞分裂を妨げ、そのため見かけ上アポトーシス機構を通して細胞死をもたらす。ゲムシタビンの投与量は、特定の患者に応じて調整することができる。成人では、ゲムシタビンの投与量は、白金剤及びPARP阻害剤と組み合わせて用いる場合、約100mg/m2〜約5000mg/m2の範囲、約100mg/m2〜約2000mg/m2の範囲、約750〜約1500mg/m2、約900〜約1400mg/m2又は約1250mg/m2の範囲である。次元mg/m2は、患者の単位表面積平方メートル(m2)当たりのゲムシタビンのミリグラム(mg)量のことである。ゲムシタビンは、例えば約10〜約300分、約15〜約180分、約20〜約60分又は約10分の期間をかけて静脈内(IV)注入により投与することができる。これに関する「約」という用語は、およその通常の使用法を示し;いくつかの実施態様において±10%又は±5%の許容度を示す。
タキサンは、タイヘイヨウイチイ(Pacific yew)の木、Taxus brevifoliaの小枝、針葉及び樹皮から誘導された薬物である。特にパクリタキセルは、知られている合成方法により10−デアセチルバッカチンから誘導することができる。パクリタキセルのようなタキサン及びその誘導体ドセタキセルは、さまざまな腫瘍タイプで抗腫瘍活性を示している。タキサンは、その構造を過剰に安定化し、それにより正常なやり方で細胞骨格を使用する細胞の能力を破壊することによって微小管成長の正常な機能を妨げる。具体的には、タキサンは、微小管の構成ブロックであるチューブリンのβサブユニットに結合する。生成したタキサン/チューブリン複合体は分解することができず、その結果、細胞機能に異常を生じ、最終的に細胞死に至る。パクリタキセルは、Bcl−2(B細胞白血病2)と称するアポトーシス阻害性タンパク質に結合し、それによりBcl−2がアポトーシスを阻害するのを妨げることによってがん細胞におけるプログラム細胞死(アポトーシス)を誘発する。従って、パクリタキセルは、細胞分裂中に正常な細胞骨格の再配列を妨害することによって細胞分裂を下方制御し、抗Bcl−2機構を経てアポトーシスを誘発するため、種々のがんに有効な治療であることがわかっている。
白金錯体は、がんを治療するために用いられる薬学的組成物であり、それは少なくとも1つの有機基で錯体形成された少なくとも1つの白金中心を含んでいる。シスプラチン及びオキサリプラチンのような、カルボプラチン((SP−4−2)−ジアミン[1,1−シクロブタンジカルボキシラト(2−)−O,O'白金)は、DNAアルキル化剤である。カルボプラチンの投与量は、患者のクレアチニンクリアランス率を考慮してがん化学療法の分野の当業者に知られている方法によって、血漿中濃度曲線下面積(AUC)を算出することで決定される。いくつかの実施態様において、タキサン(例えばパクリタキセル及びドセタキセル)及びPARP阻害剤(例えば4−ヨード−3−ニトロベンズアミド)を共に用いる併用療法でのカルボプラチンの投与量を算出して約0.1〜6mg/ml分、約1〜3mg/ml分、約1.5〜約2.5mg/ml分、約1.75〜約2.25mg/ml又は約2mg/ml分のAUCを得た。(AUC2は、例えば、2mg/ml分についての短縮形である。)いくつかの実施態様において、適切なカルボプラチン用量約10〜約400mg/m2、例えば約360mg/m2が投与される。カルボプラチンのような白金錯体は、通常、約10〜約300分、約30〜約180分、約45〜約120分又は約60分の期間をかけて静脈内に(IV)投与される。これに関して、「約」という用語は、その通常の意味を有する。いくつかの実施態様において、約は、±10%又は±5%を意味する。
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、PARP阻害剤の有効量をトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン又はトポテカンと組み合わせて乳子宮がん又は卵巣がんの患者に投与することを含むことができる。
http://en.wikipedia.org/wiki/Topoisomerase_inhibitor-cite_note-urlDorlands_Medical_Dictionary:tipoisomerase_inhibitor-1#cite_note-urlDorlands_Medical_Dictionary:tipoisomerase_inhibitor-1
における変化を制御する酵素である。トポイソメラーゼは、がん化学療法治療の一般的な標的となっている。トポイソメラーゼ阻害剤は、細胞周期のライゲーション工程(ligation step)を阻止し、一本及び二本鎖を破壊してゲノムの完全性を損なうと考えられる。これらの破壊により、続いてアポトーシス及び細胞死に至る。トポイソメラーゼ阻害剤は、多くの場合、どのタイプの酵素を阻害するにより分類される。真核細胞中に最も多く見出されるトポイソメラーゼタイプ、トポイソメラーゼIは、トポテカン、イリノテカン、ルートテカン及びエキサテカンによる標的となり、これらはそれぞれ商業的に入手可能である。トポテカンは、商品名ハイカムチン(R)(Hycamtim (R))の下でグラクソ・スミスクライン(GlaxoSmithKline)から入手可能である。イリノテカンは、商品名カンプトサール(R)(Camptosar (R))の下でファイザー(Pfizer)から入手可能である。ルートテカンは、ギリアド・サイエンシズ社(Gilead Sciences Inc.)からリポソーム製剤として入手することもできる。トポイソメラーゼ阻害剤は、有効量で投与することができる。いくつかの実施態様において、ヒト治療の有効量は、約0.01〜約10mg/m2/日の範囲である。治療は、毎日、隔週、週2回、毎週、又は毎月を基準にして繰り返すことができる。いくつかの実施態様において、治療期間の後に、1日から数日まで、又は1週間から数週間までの休止期間があってもよい。PARP−1阻害剤との組み合わせにおいて、PARP−1阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤は、同じ日に投与してもよいし、又は別々の日に投与してもよい。
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、PARP阻害剤の有効量を抗血管新生剤と組み合わせて子宮、子宮内膜、又は卵巣がんの患者に投与することを含むことができる。
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、PARP阻害剤の有効量をヘルセプチンと組み合わせてHER2陽性の子宮、子宮内膜、又は卵巣がんの患者に投与することを含むことができる。
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、PARP阻害剤の有効量をホルモン療法と組み合わせて子宮、子宮内膜、又は卵巣がんの患者に投与することを含むことができる。
タモキシフェン(ノルバデックスとして市販されている)は、体に存在するがん細胞の成長を遅らせる又は停止させる。タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)と称する一種の薬物である。それは、抗エストロゲン剤として機能する。タモキシフェンは、進行している再発性の卵巣がんを急速に安定化するため、卵巣がんの一次治療におけるその役割は、細胞毒性化学療法と組み合わせて考えなければならない。
アロマターゼ阻害剤(AI)は、閉経婦人における卵巣がんの治療に用いられる、アロマターゼ酵素を阻止する薬物の一種である。アロマターゼ阻害剤は、ホルモン受容体陽性卵巣がんを有する閉経婦人においてエストロゲンの量を低下させる。体内のエストロゲンがより少ないと、ホルモン受容体は、成長シグナルを少ししか受け取らず、がん成長を遅らせるか又は停止させることができる。
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、PARP阻害剤の有効量を上皮成長因子受容体(EGFR)及びインスリン様成長因子I受容体(IGF1R)を含むがこれらに制限されない成長因子受容体を標的とする阻害剤と組み合わせて子宮、子宮内膜、又は卵巣がんの患者に投与することを含むことができる。
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3K)経路の調節解除は、染色体10から除去された腫瘍抑制遺伝子フォスファターゼ及びテンシンホモログ(tumor suppressor phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome 10)の不活化又はp110−αの突然変異の活性化のいずれかによるヒトがんにおける共通現象であり、これらのホットスポット突然変異により酵素の発がん活性が生じ、抗HER2抗体トラスツズマブに対する治療抵抗性に寄与する。Akt及びmTORリン酸化は、卵巣及び子宮内膜がんでもしばしば検出される。従って、PI3K経路は、がん治療にとって魅力的な標的である。NVP−BEZ235、PI3Kの二重阻害剤及び下流の哺乳類ラパマイシン標的(downstream mammalian target of rapamycin)(mTOR)は、野生型及び突然変異型p110−αの療法を有するがん細胞において抗増殖及び抗腫瘍活性を有することがわかっている(Violeta Serra, et.al. Cancer Research 68, 8022−8030, October 1, 2008)。
この薬物は、熱ショックタンパク質90(hsp90)を標的とする。Hsp90は、シャペロンタンパク質の一種であり、その通常の仕事は、他のタンパク質が、仕事を行うためにそれらのタンパク質に必要な形状を獲得し、維持するのを助けることである。シャペロンタンパク質は、他のタンパク質と物理的接触することによって作用する。Hsp90は、がん細胞を生存可能にすることができ、通常、細胞が死ぬような遺伝子欠損でさえ成長させることができる。従って、特にシャペロン機能の阻止を、がん細胞生存を阻止するための他の戦略と組み合わせれば、HSP90及び関連するシャペロンタンパク質の機能を阻止することによりがん細胞を殺すことができる。
チューブリンは、微小管を形成するタンパク質であり、それは細胞の細胞骨格(構造ネットワーク)の重要な成分である。微小管は、細胞分裂(有糸分裂)、細胞構成、運搬、シグナル伝達及び運動に必要である。有糸分裂におけるその主な役割を考えると、微小管は抗がん剤にとっての重要な標的であり、細胞分裂抑制剤、チューブリン阻害剤及び微小管を標的とする薬剤と称することも多い。これらの化合物は、微小管中でチューブリンに結合し、そして細胞分裂に必要な微小管形成を妨げることによってがん細胞増殖を予防する。この妨害により細胞周期の連鎖が阻止され、アポトーシスに至る。
アポトーシスの阻害剤(IAP)は、本来、アポトーシスの内因性阻害剤として役立つバキュロウイルスを特徴とする機能的及び構造的に関連するタンパク質のファミリーである。ヒトIAPファミリーは、少なくとも6つのメンバーから構成され、IAPホモログは、多くの生体中で同定されている。10058−F4は、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘発するc−Myc阻害剤である。それは、c−Myc−Max相互作用を特異的に阻害し、c−Myc標的遺伝子発現のトランス活性化を予防する細胞透過性チアゾリジノンである。10058−F4は、in vitro及びin vivoの両方でc−Myc依存性のや
り方で腫瘍細胞の成長を阻害する。BI−6C9は、tBid阻害剤及び抗アポトーシス剤である。GNF−2は、新しい種類のBcr−abl阻害剤に属する。GNF−2は、活性部位から離れたアロステリック部位であるミリストイル結合ポケットに結合してキナーゼの不活性形態を安定化すると考えられている。それは、267nMのIC50でBcr−ablリン酸化を阻害するが、天然c−Ablを含む63種の他のキナーゼパネルを阻害せず、そしてBrc−Ablを発現しない細胞に対して毒性の完全な欠如を示す。GNF−2は、Bcr−abl活性を研究するための、そしてBrc−Abl腫瘍性タンパク質を生じる耐性慢性骨髄性白血病(CML)を治療するための新種の阻害剤として大きな可能性を示す。ピフィトリン−α(Pifithrin−α)は、p53が介在するアポトーシス及びp53依存性遺伝子転写、例えばサイクリンG、p21/waf1、及びmdm2発現の可逆的阻害剤である。ピフィトリン−αは、UV照射のような遺伝毒性ストレス及びドキソルビシン、エトポキシド、パクリタキセル及びシトシン−β−D−アラビノフラノシドを含む細胞毒性化合物を用いた治療の後に細胞生存を高める。ピフィトリン−αは、がんの発生率を高めることなく致死性の全身γ照射からマウスを保護する。
本発明は、少なくとも1つのPARP阻害剤をその必要のある被験者に投与することによる、子宮がん又は卵巣がんの治療方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つのPARP阻害剤を本明細書に記載された少なくとも1つの抗腫瘍剤と組み合わせてその必要のある被験者に投与することによる子宮がん又は卵巣がんの治療方法を提供する。
Hematology, Volume 31, Number 6, June 2003, pp. 446−454(9); Herceg Z.; Wang Z.−Q. Mutation Research/ Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, Volume 477, Number 1, 2 June 2001, pp. 97−110(14))。ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ1(PARP1)は、DNA一本鎖切断(SSB)の修復における重要な分子である(de Murcia J, et al. 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94:7303−7307; Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G (2006) Nat Rev Mol Cell Biol 7:517−528; Wang ZQ, et al. (1997) Genes Dev 11:2347−2358)。PARP1機能の阻害によるSSB修復のノックアウトによりDNA二本鎖切断(DBS)が誘発され、これは欠損のある相同性に誘導されたDBS修復によるがん細胞において合成致死性(synthetic lethality)を誘発することができる(Bryant HE, et al. (2005) Nature 434:913−917; Farmer H, et al. (2005) Nature 434:917−921)。
Nature 434:917−921; Narod SA, Foulkes WD (2004) Nat Rev Cancer 4:665−676; Gudmundsdottir K, Ashworth A (2006) Oncogene 25:5864−5874; Helleday T, et al. (2008) Nat Rev Cancer 8:193−204)。乳がん感受性タンパク質BRCA1又はBRCA2のいずれかにおける欠損は、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性の阻害に対する重大な細胞感受性を誘発し、細胞周期の停止及びアポトーシスを生じる。相同組換え(HR)による二本鎖切断の修復においてBRCA1及びBRCA2の役割が重要であるということが、この感受性の根本的な理由であり、そしてRAD51、RAD54、DSS1、RPA1、NBS1、ATR、ATM、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA又はFANCCの欠損は、このような感受性を誘発することが報告されている(McCabe N. et.al. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP−ribose) polymerase inhibition, Cancer research 2006, vol. 66, 8109−8115)。PARP1阻害は、BRCA1/2又は他のHR経路の成分における欠損によるがんに対する特異的療法となりうることが提案されている(Helleday T, et al. (2008) Nat Rev Cancer 8:193−204)。子宮腫瘍及び卵巣腫瘍は、BRCA1機能障害のような、相同組換え(HR)によるDNA二本鎖切断の修復における欠損を伴っていることが多い(Rottenberg S, et.al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov
4;105(44): 17079−84)。
本明細書に用いられるように、「BA」は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを意味し;「BNO」は、4−ヨード−3−ニトロソベンズアミドを意味し;「BNHOH」は、4−ヨード−3−ヒドロキシアミノベンズアミドを意味する。
本発明のある種の実施態様において、本発明の方法は、PARP阻害剤を、少なくとも1つの抗腫瘍剤と共に又はなしで手術、放射線治療(例えばX線)、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、免疫療法、RNA治療、又はナノ療法を含むがこれらに制限されない別の抗がん治療と組み合わせて被験者に投与することによって子宮がん、子宮内膜がん、又は卵巣がんを治療することをさらに含む。
放射線治療(又は放射線療法)は、悪性細胞を制御するがん治療の一部としてのイオン化放射線の医学的使用である。放射線療法は、治癒的な又は補助的ながん治療に用いることができる。それは、待機的治療(治癒が可能でなくそして局所的な疾患管理又は症状の軽減を目的とする場合)として又は治療的治療(治療により生存の恩恵があり、治癒が可能である場合)として用いられる。放射線療法は悪性腫瘍の治療に用いられ、そして一次治療として用いてもよい。また、放射線療法を手術、化学療法、ホルモン療法又は3つのいくつかを混合したものと組み合わせることも一般的である。最もよくみられるがんタイプは、いくつかのやり方で放射線療法により治療することができる。正確な治療目的(治癒的な、アジュバント的な、ネオアジュバント的な、治療的な、又は待機的な)、腫瘍のタイプ、位置及び病期と同様に患者の健康状態に左右される。
遺伝子治療剤は、患者の細胞の特異的なセットに遺伝子のコピーを挿入し、そしてがん及び非がん性細胞の両方を標的とする。遺伝子治療の目標は、変質した遺伝子を機能性遺伝子で置き換えること、がんに対する患者の免疫反応を刺激すること、がん細胞を化学療法に対してより感受性にすること、「自殺」遺伝子をがん細胞に入れること、又は血管新生を阻害することである。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、又は他のキャリア若しくはベクターを用いて標的細胞に送達してもよい。これは、遺伝子−キャリア組成物を直接注射するか、又はex vivoで感染細胞を患者に取り込ませることによって行ってもよい。このような組成物は、本発明の使用に適切である。
アジュバント療法は、治癒の機会を増強するために一次治療の後に施される治療である。アジュバント療法は、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、又は生物学的治療を含んでもよい。
ネオアジュバント療法は、一次治療の前に施す治療のことである。ネオアジュバント療法の例としては、化学療法、放射線治療及びホルモン療法が含まれる。婦人科がんにおけるネオアジュバント化学療法は、生存にプラスの効果があることがわかっているアプローチである。それにより卵巣及び子宮頸がんにおける切除可能率が高まり、そのため生存に寄与する(Ayhan A. et. al. European journal of gynaecological oncology. 2006, vol. 27)。
がんのウイルス性治療では、腫瘍崩壊ウイルスと称するタイプのウイルスを利用する。腫瘍崩壊ウイルスは、正常細胞を無傷のまま、がん細胞を感染させて溶解することができるウイルスであり、がん治療において有用である可能性がある。腫瘍崩壊ウイルスの複製は、腫瘍細胞の破壊を促進し、そしてまた腫瘍部位における用量増幅を生じる。それは、抗がん遺伝子のベクターとして作用してもよく、抗がん遺伝子を腫瘍部位に特異的に送達するのを可能にする。
ナノメートルサイズの粒子は、個々の分子又はバルク固体のいずれからも入手することができない新規な光学的、電子的、そして構造的性質を有する。腫瘍特異性リガンド又はモノクローナル抗体のような腫瘍標的部分と結合したとき、これらのナノ粒子は、高い親和性及び精度でがん特異的受容体、腫瘍抗原(バイオマーカー)、及び腫瘍血管系を標的にするために用いることができる。がんナノ療法についての製剤及び製造方法は、米国特許第7179484号、及び論文M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006に記載されており、それらのすべては、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
siRNA、shRNA、ミクロRNAを含むがこれらに制限されないRNAは、遺伝子発現の調節及びがん治療に用いることができる。二本鎖オリゴヌクレオチドは、2本の明確なオリゴヌクレオチド配列の構築によって形成され、ここで一方の鎖のオリゴヌクレオチド配列は、2本目の鎖のオリゴヌクレオチド配列に対して相補的であり;このような二本鎖オリゴヌクレオチドは、2つの別々のオリゴヌクレオチド(例えばsiRNA)から又はそれ自体折り畳まれて二本鎖構造を形成している単一分子(例えばshRNA又は低分子ヘアピン型RNA)から一般に構成される。当分野で知られているこれらの二本鎖オリゴヌクレオチドは、全て二本鎖の各鎖が明瞭なヌクレオチド配列を有するという共通の特徴を有し、その際、1つのヌクレオチド配列領域(ガイド配列又はアンチセンス配列)のみが標的核酸配列に対して相補性を有し、そして他の鎖(センス配列)は、標的核酸配列に対して相同性であるヌクレオチド配列を含む。
ある種の小分子治療剤は、チロシンキナーゼ酵素活性又は上皮成長因子受容体(「EGFR」)若しくは血管内皮成長因子受容体(「VEGFR」)のような特定の細胞受容体の下流のシグナル伝達シグナルを標的にすることができる。小分子療法によるこのような標的化は、抗がん効果を生じることができる。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ZD6474、ソラフェニブ(BAY43−9006)、ERB−569、並びにそれらの類似物及び誘導体が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
がん細胞が最初の腫瘍部位から体中の他の場所に広がるプロセスをがん転移と称する。ある種の薬剤は、がん細胞が広がるのを抑制するために設計された抗転移性を有する。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、マリマスタット、ビバシズマブ、トラスツズマブ、リタキシマブ、エルロチニブ、MMI−166、GRN163L、ハンター−キラーペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP)、それらの類似体、誘導体及び変種が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
ある種の薬剤は、がんの最初の発生を予防するために又は再発若しくは転移を予防するために用いることができる。本発明のエフロルニチン−NSAID結合体と組み合わせたこのような化学予防剤の投与は、がんの治療及び再発の予防の両方に作用することができる。本明細書における使用に適した化学予防剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスホネート、イバンドロネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール)、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動剤、ゴセレリン、ビタミンA、レチナール、レチン酸、フェンレチニド、9−シス−レチノイド酸(9−cis−retinoid acid)、13−シス−レチノイド酸(13−cis−retinoid acid)、オールトランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイド(tretinoid)、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールE、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロンアルファ、アネトールジチオールチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−3−ガルビナル(indole−3−carbinal)、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロチノイド、ベータ−カロチン、リコペン、抗酸化剤、コエンザイムQ10、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、没食子酸エピガロカテキン、N−アセチルシステイン、インドール−3−カルビノール、イノシトール六リン酸、イソフラボン、グルカン酸(glucanic acid)、ローズマリー、大豆、ノコギリヤシ(saw palmetto)、及びカルシウムが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本発明の使用に適した化学予防剤のさらなる例は、がんワクチンである。これは、予防接種プロセスによって、標的となるがん細胞タイプの全部又は一部を有する患者に免疫性を与えることにより行うことができる。
臨床的有効性(clinical efficacy)は、当分野で知られているあらゆる方法で測定することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された治療的治療の臨床的有効性は、臨床的有効率(clinical benefit rate)(CBR)を測定することで判定することができる。臨床的有効率は、治療の終わりから少なくとも6ヵ月の時点で完全寛解(CR)の患者、部分寛解(PR)の患者数及び安定(SD)にいる患者数のパーセンテージの合計を測定することにより評価される。この式の短縮形は、CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月である。パクリタキセル及びカルボプラチンを用いる組み合わせ療法についてのCBRは、45%である。従って、タキサン、白金錯体及びPARP阻害剤(例えばパクリタキセル、カルボプラチン及びBA;CBRGCB)を用いる三重組み合わせ療法についてのCBRは、パクリタキセル及びカルボプラチン(CBRGC)を用いる二重組み合わせ療法のそれに匹敵しうる。いくつかの実施態様において、CBRGCBは、少なくとも約60%である。いくつかの実施態様において、CBRは、少なくとも約30%、少なくとも約40%、又は少なくとも約50%である。
生体サンプルは、体液サンプル又は組織サンプルを含む患者のさまざまな供給源から集めることができる。集めたサンプルは、ヒトの正常及び腫瘍サンプル、乳頭アスピラント(nipple aspirants)であることができる。サンプルは、長期間(例えば、およそ1日1回、週に1回、月に1回、半年毎、又は毎年)にわたって繰り返し個体から集めることができる。一定期間にわたって個体から多くのサンプルを得ることにより、より早期の検出から結果を確認すること及び/又は例えば、増悪、薬物治療、などの結果として生物学的パターンにおける変性を同定することに用いることができる。
ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、ポリ(ADP−リボース)合成酵素及びポリADP−リボシルトランスフェラーゼとしても知られている。PARPは、細胞タンパク質に(同様にそれ自体に)結合してそれによりそのタンパク質の活性を改良することができるポリ(ADP−リボース)ポリマーの形成に触媒作用を及ぼす。酵素は、DNA修復の増強に役割を果たしており、そしてまた転写の調節、細胞増殖及びクロマチン再構築に役割を果たしている(総説については、D. D famours et al. “Poly (ADP−ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions,”Biochem. J. 342: 249−268 (1999)参照)。
PARPの分析は、DNA、RNAの分析を含むPARP遺伝子発現の分析、PARPレベルの分析及び/又はモノ及びポリ−ADP−リボシル化のレベルを含むPARP活性の分析を含むことができる。本発明の範囲を制限することなく、当分野で知られている多数の技術をPARPの分析に使用することができ、それらはすべて本発明の範囲内にある。このような検出技術のいくつかの例を下に記載するが、これらの例が、本発明に使用することができる種々の検出技術をなんら制限することはない。
8:263−264 (1992))が含まれる。別法として、DNA二本鎖、RNA二本鎖、及びDNA‐RNAハイブリッド二本鎖又はDNA−タンパク質二本鎖を含む特異的な二本鎖を認識することができる抗体を使用してもよい。シークエンシングに基づく遺伝子発現分析の代表的な方法としては、遺伝子発現の連続分析(SAGE)、及び超並列シグニチャーシークエンシング(massively parallel signature sequencing)(MPSS)による遺伝子発現分析、比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)、クロマチン免疫沈降(ChIP)、一塩基多型(SNP)及びSNPアレイ、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)、タンパク質結合アレイ及びDNAマイクロアレイ(また、一般に、遺伝子若しくはゲノムチップ、DNAチップ、又は遺伝子アレイとして知られている)、RNAマイクロアレイが含まれる。
competitor)を標準化に用いる定量的競合的PCR(quantitative competitive PCR)、及びRT−PCR用にサンプル、又はハウスキーピング遺伝子内に含まれる基準化遺伝子(normalization gene)を用いる定量的比較PCR(quantitative comparative PCR)の両方に適合しうる。
これまでの研究から、卵巣がん、肝細胞がん、及び直腸腫瘍におけるPARP活性は、白血病患者のヒト末梢血リンパ球中と同様に、正常で健康な対照組織と比較して増大していることが示されている(Yalcintepe L, et.al. Braz J Med Biol Res 2005;38:361−5. Singh N. et.al. Cancer Lett 1991;58:131−5; Nomura F, et.al. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:529−35)。本発明は、遺伝子発現データベースを用いて、2000を超える原発性悪性の及び正常なヒト組織においてPARP1遺伝子調節を試験する。
通常の外科的手技の一環として検体を採取し、そして切除30分以内に急速冷凍した。分析にかけたサンプルに関して内部病理審査(review)及び確定を行った。隣接する組織から作成したヘマトキシリン−エオジン(H&E)染色ガラススライドを用いて確定し、診断上のカテゴリーに分類し、そして新生物の細胞充実性を評価した。免疫組織化学及び蛍光in situハイブリダイゼーションを用いてER、PR及びHER2の発現を測定した。これらの結果、それに加えて随伴する病理及び臨床データにサンプル目録及び管理データベースで注釈をつけた(Ascenta, BioExpress databases; GeneLogic, Inc., Gaithersburg, MD)。
RNA抽出及びハイブリダイゼーションは、Hansel 等によって記載された通り行なった。アレイハイスループットアプリケーション(array high throughput application)(Ascenta, Bioexpress Gene Logic, Gaithersburg MD and Affymetrix, Santa Clara, CA)を用いてアレイデータの品質を評価し、これにより、5'/3'GAPDH比、シグナル/ノイズ比及びバックグラウンド、及び他のさらなる測定基準を含む多目的標準に対してデータを評価した。ジーン・チップ(GeneChip)解析は、Affymetrix Microarray Analysis Suite version 5.0, Data Mining Tool 2.0、及びMicroarrayデータベースソフトウェア(Affymetrix, Santa Clara, CA)を用いて行なった。ジーン・チップ上に表される遺伝子の全てを網羅的に標準化し、シグナル強度100にスケール化した。
病理学的に正常な組織サンプルを用いてPARP1 mRNAのベースライン発現を測定した。個々の予測値について平均及び90%、95%、99%、及び99.9%上限信頼限界(UCL)を算出した。正規集合から外れた個々のサンプルがベースライン分布中にある尤度を評価しているので、平均についての信頼区間よりむしろ予測区間を選択して、将来的な個々の測定で期待される範囲を推定した。予測区間は、式
多重RT−PCRは、前述のとおり、各サンプルの全RNA25ngを用いて行なった(Khan et al., 2007)。本試験に用いられる多重検定は、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)サンプルから又は凍結組織からRNAを検出するよう設計されている。RNAの濃度は、Wallac Victo r2 1420 Multilabel Counterを備えたRiboGreen RNA Quantitation Kit (Invitrogen)を用いて測定した。各サンプルからのRNAのサンプルは、Agilent BioanalyzerでAgilent 2100 Bioanalyzerの説明書に従って分析した。逆転写(RT)反応は、Applied Biosystems 9700を用いて前述した通り行なった。PCR反応は、Applied Biosystems 9700を用いて各cDNAで行なった。RT反応は、カナマイシンRNAでスパイクしてRT及びPCR反応の効率をモニターした。使用した対照には、陽性対照RNA、テンプレートなしの対照、及び逆転写酵素なしの対照が含まれる。PCR反応は、キャピラリー電気泳動法によって分析した。蛍光標識PCR反応液を希釈し、Genome Lab size standard−400 (Beckman−Coulter,)と混ぜ、変性させ、そしてCEQ 8800 Genetic Analysis Systemを用いてアッセイした。同じ反応内のβ−グルクロニダーゼ(GUSB)の発現と比較した各標的遺伝子の発現を各サンプルについて3つの独立した評価の平均及び標準偏差として報告した。
4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)は、薬剤抵抗性の細胞株を含む培養物において広範囲のがん細胞に対して活性である。in vitro試験では、BAは、乳房、結腸、前立腺、頸部、肺、及び卵巣がんを含むさまざまなヒト腫瘍細胞の増殖を阻害する。
雌CB.17 SCIDマウス(Charles River)は、8〜11週齢であり、そして本試験のD1において12.6〜23.0gの体重(BW)範囲を有する。雌胸腺欠損マウス(nu/nu, Harlan)は、11週齢であり、そして本試験のD1において18.9〜28.4gの体重(BW)範囲を有する。動物には、水(逆浸透、1ppmCl)並びに18.0%粗タンパク質、5.0%粗脂肪及び5.0%粗繊維からなるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(R)を自由に与えた。実験動物のケア及び使用の認められた標準でコンプライアンスを保証するAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Internationalによって公認された実験室中、21〜22℃(70〜72°F)及び湿度40〜60%で、12時間の明サイクルで静置ミクロアイソレータ中の放射線照射用ALPHA−dri(R) bed−o−cobs(R) Laboratory Animal Beddingにマウスを収容した。
本試験で利用するヒトOVCAR−3 (NIH−OVCAR−3)卵巣腺がんを、連続的移植によって胸腺欠損ヌードマウス中に維持した。本試験で利用するヒトSW620結腸腺がんを連続的移植によってヌードマウス中に維持した。腫瘍断片(1mm3)を各試験マウスの右側腹部中に皮下(s.c.)移植した。腫瘍を週に2回、次いで体積が80〜120mm3に近づくにつれて毎日モニターした。本試験のD1において、腫瘍サイズ63〜221mm3及び群の平均腫瘍サイズ約105mm3の治療群に動物を振り分けた。腫瘍質量は、1mgが腫瘍体積1mm3に等しいと仮定して推定することができる。
マウスを群(n=10)に振り分け、プロトコールに従って処理した。経口群は、D1p.m.からD68a.m.まで(b.i.d.〜終わり、すなわち試験期間中1日2回の投与)1日2回BAをp.o.(経口的に)投与した。日1、15及び29にAlzetモデル浸透ポンプを移植した。ポンプを37℃で約1時間予熱し、次いでイソフルオラン麻酔したマウスの左側腹の皮下に(s.c.)移植した。各ポンプは、14日にわたりBAの全用量25mg/kg/週を送達する。BAを週に2回それぞれ15mg/kg腹腔内に(i.p.)投与する。
腫瘍は、試験期間の間中週に2回キャリパスで測定した。新生物が所定のエンドポイントサイズ(1,000mm3)に到達したときに各動物を安楽死させる。各マウスについてのエンドポイント(TTE)までの時間は、以下の式によって算出する:
T=治療群のTTEの中央値、
C=対照群1のTTEの中央値。
EDTAバキュテーナー中に全血を集め、ヒトPBMCを、BD VacutainerTM CPTTM Cell Preparationキットにより製造者の説明書(BD VacutainerTM, REF 362760)に従って得た。腫瘍サンプルを無菌容器に集め、直ちに氷上に置いた。30分以内に、腫瘍サンプルを液体窒素中でスナップ凍結(snap−frozen)し、分析用にホモジナイズするまで−80℃で貯蔵した。検体を氷上で解凍し、湿潤質量を記録した。等張緩衝液[7mmol/l HEPES、26mmol/l KCl、0.1mmol/lデキストラン、0.4mmol/l EGTA、0.5mmol/l MgCl2、45mmol/L スクロース(pH7.8)]を用いて組織をホモジナイズした。ホモジネートはプロセス全体を通して氷上に保持し、ホモジナイズは10秒のバーストで行ってサンプルが過度に温まるのを防いだ。ホモジナイズの日にアッセイしない場合、サンプルを−80℃に再凍結し、分析するまでこの温度で貯蔵した。
細胞調製品を室温で急速に解凍し、氷冷PB中で2回洗浄した。細胞ペレットを0.15mg/mlのジギトニンに1x106〜2×106細胞/mLの密度に5分間再懸濁して細胞を透過化処理し(トリパンブルー染色によって確認)、その後、氷冷等張緩衝液9容を加え、そしてサンプルを氷上に置いた。最大刺激されたPARP活性は、振動する水浴中、26℃で先に記載した(24)ように、最終体積100μLで100mmol/l トリス−HCl、120mmol/l MgCl2(pH7.8)の反応緩衝液中に350mmol/l NAD+及び10mg/mlオリゴヌクレオチドを含む反応混合物中の20,000細胞の複製サンプル(replicate samples)において測定した。過剰のPARP阻害剤(12.5μmol/LのAg014699 400μL)を添加することによって6分後に反応を停止させ、24穴マニホールドを用いてニトロセルロース膜(Hybond−N, Amersham)上に細胞をブロットした。精製されたPAR標準を各膜上に装填(0〜25pmolのモノマー当量)して標準曲線を作成し、定量を可能にした。一次抗体(0.05%PBS+5%Tween 20+粉乳中1:500)を用いて4℃で一夜インキュベーションした後、PBS−T(PBS+0.05%Tween 20)中で2回洗浄し、次いで二次抗体(0.05%PBS+5%Tween 20+粉乳中1:1,000)中、室温で1時間インキュベーションした。インキュベートされた膜を1時間にわたってPBSで頻繁に洗浄し、次いで製造者によって供給された増強された化学発光反応溶液に1分間曝露させた。5分曝露中に検出された化学発光を、Fuji LAS3000 UV Illuminator (Raytek, Sheffield, United Kingdom)を用いて測定し、画像化ソフトウェア(Fuji LAS Image version 1.1, Raytek)を用いてデジタル化した。入手した画像は、Aida Image Analyzer(バージョン3.28.001)を用いて解析し、結果をLAU/mm2で表した。曝露されたブロットにおける3つのバックグラウンド領域を測定し、そして膜からのバックグラウンドシグナルの平均を、すべての結果から差し引いた。PARポリマー標準曲線は、非加重1部位結合非線形回帰モデル(unweighted one−site binding nonlinear regression model)を用いて解析し、そしてこのように作成した標準曲線から未知のものを読み取った。次いで、結果を、装填された細胞数と比較して表した。5,000L1210細胞の三連(triplicate)品質対照サンプルを各アッセイで行ない、1人の患者からのすべてのサンプルを同じブロットで分析した。腫瘍ホモジネートは、同様の方法でアッセイした;しかしながら、ホモジナイズプロセスは、最大PARP活性を刺激するのに十分なDNA損傷を誘発するため、オリゴヌクレオチドは必要ではなかった。ホモジネートのタンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイ及びTitertek Multiscan MCC/340プレートリーダーを用いて測定した。結果は、形成されたPARのpmol/タンパク質のmgとして表した。
フェーズ1bオープンラベル用量漸増試験では、卵巣腫瘍を含む進行性固形腫瘍を有する被験者において化学療法レジメン(トポテカン、ゲムシタビン、テモゾロミド及びカルボプラチン+パクリタキセル)と組み合わせた4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)(2.0、2.8、4.0、5.6、8.0及び11.2mg/kg)の安全性を評価した。試験の用量漸増期を完了し、BA及び細胞毒性化学療法の忍容性の良好な組み合わせを同定した。プロトコールを修正して特異的な腫瘍タイプにおいて化学療法と組み合わせたBAを評価した。
トポテカン標的トポイソメラーゼI、これはDNA複製、転写及び組換えにおいて重要な役割を果たしている。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA共有結合複合体を選択的に安定化し、トポイソメラーゼI仲介一本鎖DNA切断の再連結を阻害し、致死性の二本鎖DNA切断を生じる。ポリ(ADP―リボース)ポリメラーゼ−1(PARP−1)は、トポイソメラーゼIと相互作用し、トポイソメラーゼ1阻害剤に対する腫瘍感受性を増強する。前臨床試験は、PARP1阻害剤BAはトポテカンの抗腫瘍活性を増強することを示した。PARP1は、ヒト原発性卵巣腫瘍において有意に上方制御される。
・BA+細胞毒性化学療法(CTX)
・CTX投与:
−トポテカン:21日サイクルの5日間1.5mg/m2又は1.1mg/m2のQD
−テモゾロミド:28日サイクルの21日間75mg/m2のP.O.QD
−ゲムシタビン:30分間注入QWとして1000mg/m2;8週のうち7週;安全性評価については最初の28日
−カルボプラチン/パクリタキセル:C=6AUC;Pxl=200mg/m2;21日サイクルの日1に両方
・BA投与:
−週に2回;静脈内注入
−標準3+BA用量漸増デザイン3
−試験された用量レベル:2.0、2.8、4.0、5.6、8.0及び最大11.2mg/kg
試験エンドポイント:
・各組み合わせの安全性、忍容性及びMTD
・2サイクル毎のRECISTを介して臨床効果(clinical response)
一般的な適格性:
・難治性進行性固形腫瘍、<=2のECOG PS、並びに血液学的に適切な腎臓及び肝臓機能を有する_18歳の被験者
・前化学療法レジメン数における制限はない
図4に示すように、進行性卵巣がんの患者は、トポテカンと組み合わせBAの4サイクル後に部分奏効を有した。肝臓病変(標的病変)は、4.6cmから1.5cmに縮小した。CA27−29バイオマーカーも、>300から<200に低減した。
EDTAバキュテーナー中に全血を集め、ヒトPBMCを、BD VacutainerTM CPTTM Cell Preparationキットにより製造者の説明書(BD VacutainerTM, REF 362760)に従って得た。腫瘍サンプルを無菌容器に集め、直ちに氷上に置いた。30分以内に、腫瘍サンプルを液体窒素中でスナップ凍結(snap−frozen)し、分析用にホモジナイズするまで−80℃で貯蔵した。検体を氷上で解凍し、湿潤質量を記録した。等張緩衝液[7mmol/l HEPES、26mmol/l KCl、0.1mmol/l デキストラン、0.4mmol/l EGTA、0.5mmol/l MgCl2、45mmol/L スクロース(pH7.8)]を用いて組織をホモジナイズした。ホモジネートはプロセス全体を通して氷上に保持し、ホモジナイズは10秒のバーストで行ってサンプルが過度に温まるのを防いだ。ホモジナイズの日に検定しない場合、サンプルを−80℃に再凍結し、分析するまでこの温度で貯蔵した。
細胞調製を室温で急速に解凍し、氷冷PB中で2回洗浄した。細胞ペレットを0.15mg/mlのジギトニンに1x106〜2×106細胞/mLの密度に5分間再懸濁して細胞を透過化処理し(トリパンブルー染色によって確認)、その後、氷冷等張緩衝液9容を加え、そしてサンプルを氷上に置いた。最大刺激されたPARP活性は、振動する水浴中、26℃で先に記載した(24)ように、最終体積100μLで100mmol/l トリス−HCl、120mmol/l MgCl2(pH7.8)の反応緩衝液中に350mmol/l NAD+及び10mg/mlオリゴヌクレオチドを含む反応混合物中の20,000細胞の複製サンプル(replicate samples)において測定した。過剰のPARP阻害剤(12.5μmol/LのAG014699 400μL)を添加することによって6分後に反応を停止し、24穴マニホールドを用いてニトロセルロース膜(Hybond−N, Amersham)上に細胞をブロットした。精製されたPAR標準を各膜上に装填(0〜25pmolのモノマー当量)して標準曲線を作成し、定量を可能にした。一次抗体(0.05%PBS+5%Tween 20+粉乳中1:500)を用いて4℃で一夜インキュベーションした後、PBS−T(PBS+0.05%Tween 20)で2回洗浄し、次いで二次抗体(0.05%PBS+5%Tween 20+粉乳中1:1,000)中、室温で1時間インキュベーションした。インキュベートされた膜を1時間にわたってPBSで頻繁に洗浄し、次いで製造者によって供給された増強された化学発光反応溶液に1分間曝露させた。5分曝露中に検出された化学発光を、Fuji LAS3000 UV Illuminator (Raytek, Sheffield, United Kingdom)を用いて測定し、画像化ソフトウェア(Fuji LAS Image version 1.1, Raytek)を用いてデジタル化した。入手した画像は、Aida Image Analyzer(バージョン3.28.001)を用いて解析し、結果をLAU/mm2で表した。曝露されたブロットにおける3つのバックグラウンド領域を測定し、そして膜からのバックグラウンドシグナルの平均を、すべての結果から差し引いた。PARポリマー標準曲線は、非加重1部位結合非線形回帰モデル(unweighted one−site binding nonlinear regression model)を用いて解析し、そしてこのように作成した標準曲線から未知のものを読み取った。次いで、結果を、装填された細胞数と比較して表した。5,000L1210細胞の三連品質対照サンプルを各アッセイで行ない、1人の患者からのすべてのサンプルを同じブロットで分析した。腫瘍ホモジネートは、同様の方法でアッセイした;しかしながら、ホモジナイズプロセスは、最大PARP活性を刺激するのに十分なDNA損傷を誘発するため、オリゴヌクレオチドは必要ではなかった。ホモジネートのタンパク質濃度は、BCAタンパク質検定及びTitertek Multiscan MCC/340プレートリーダーを用いて測定した。結果は、形成されたPARのpmol/タンパク質のmgとして表した。
4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)を用いた進行性、持続性又は再発性子宮がん肉腫の治療における治療有効性を示すための多施設オープンランダム化試験(multi−center, open−label, randomized study)を行なった。
試験目的:本試験の主要な目的は、以下の通りである:
臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月):ゲムシタビン及びカルボプラチンを用いた治療に関する45%のCBRと比較してBAは30%又はそれ以上のCBRを生じることを測定する。
・さらにBAの安全性及び認容性を試験すること
・本試験の第2の目的は、以下の通りである:
・全奏効率(Overall Response Rate)(ORR)
・無増悪生存期間(Progression−free survival)(PFS)
・各治療群に関する毒性の評価
・本試験の探索目的は、以下の通りである:
・BAによるPARP活性の阻害を特徴づけること
・従来の腫瘍組織サンプルにおけるPARP活性を特徴づけること
・進行性、持続性又は再発性子宮がんにおけるBRCAの状態を試験すること
・基底又は管腔のいずれかとして乳がん組織を分類すること
試験デザイン:最大90人の患者(各群45人)をいずれかに対してランダム化する非盲検2群ランダム化安全性及び有効性試験:
・試験群1:21日サイクルの日1及び8にゲムシタビン(1000mg/m2;30分IV注入)及びカルボプラチン(AUC2;60分IV注入);又は
・試験群2:各21日サイクルの日1、4、8及び11に4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(4mg/kg 1時間IV注入)
・試験群2にランダム化された患者は、疾患進行時点で本治験を中止する。
・クロスオーバー(Crossover):試験群1にランダム化された患者は、疾患進行時点で4−ヨード−3−ニトロベンズアミドと組み合わせたゲムシタビン/カルボプラチンで継続される治療を受けるために交差し得る。
・参加者数:最大90人、各治療群最大45人の被験者が本治験に参加する。被験者は群−1又は群−2のそれぞれに最大45人ランダム化される。
・選択基準:
・少なくとも18歳
・RECIST基準により測定可能な疾患を有する進行性、持続性又は再発性子宮がん肉腫
・転移の設定で、0〜2回の前化学療法レジメン。前アジュバント/ネオアジュバント療法は許容される。
・原発腫瘍若しくは転移性病変の際に行なわれた免疫組織化学(0、1)によって又はFISHによる増幅される非遺伝子がないこと(non−gene amplified by FISH)で、ER陰性、PR陰性でHer−2過剰発現がない乳がん(原発性又は転移部位のいずれか)であることの組織学的証拠。
・治験エントリーの少なくとも3週間前に前化学療法が完了している。
・患者は、アジュバント設定又は転移設定(metastatic setting)で治療を受けていてもよいが、ビスホスホネートを摂取している場合、骨病変を進行又は反応のために用いることはできない。
・放射線治療は、治験エントリーの少なくとも2週間前に完了していなければならず、放射線を受けた病変を、測定可能な疾患とすることはできない。
・局所治療後に少なくとも3ヵ月間安定(進行の徴候がない)ならば、患者はCNS転移を有してもよい。
・ECOGパフォーマンスステータス0〜1
・適切な器官機能は、以下のように定義される:1,5000/mm3以上のANC、100,000/mm3以上の血小板、50mL/分を超えるクレアチニンクリアランス、2.5x正常上限(ULN)未満(又は肝転移の症例では、5xULN未満)のALT及びAST;1.5mg/dl未満の全ビリルビン。
・PARP試験用に利用可能な組織塊が推奨されるが、患者の参加を排除するわけではない。
・妊娠中又は授乳中の女性は除外する。妊娠の可能性がある女性は、治験エントリーの2週以内に妊娠テスト陰性を実証し、治験治療期間中は許容可能な産児制限に同意しなければならない。
・署名されたIRB承認の書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
・PETによってのみ同定可能な病変
・2回を超える前化学療法レジメン(アジュバントを含む)。AC−パクリタキセルのような連続的なレジメンは、1回のレジメンとされる。
・ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン又は4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを用いた治療を以前に受けている。
・治験エントリーに影響を及ぼしうる主な医学的状態(コントロール不良な肺、腎臓又は肝臓の機能障害、コントロール不良な感染症)。
・コントロール不良な心臓疾患の有意な病歴;すなわち、コントロール不良高血圧、不安定狭心症、最近の心筋梗塞(6ヵ月前以内)、コントロール不良うっ血性心不全、及び症候性又は無症候性のいずれかであるが、駆出率が45%未満に低下した心筋症。
・本治験における有効かつ安全な参加が危ぶまれると治験責任医師が感じる他の有意な併発状態。
・別の薬物トライアルの治験デバイスに登録しているか又は他の治験薬を投与されている被験者
・同時又は前(試験日1の7日以内)の抗凝固治療(ポートメンテナンス(port maintenance)のための低用量は許容される)
・特定の併用投薬
・本試験の経過の間中同時放射線治療は、容認されない。
・本試験の要求の誘導に対する無力。
・施設内倫理委員会(Institutional Review Board )(IRB)が承認した書面によるインフォームドコンセントに署名したものを各被験者から受け取った後にしか、スクリーニング試験及び評価を行なわない。別段の注記のない限り、投与(日1)の14日以内に方法を行なう。
臨床評価:全ての病歴、身体検査、ECOG状態、身長、体重、生命徴候、及び併用投薬の記録。
治療:適格患者を本試験に登録し、群1又は群2のいずれかにランダム化する:
・試験治療群1:21日サイクルの日1及び8にゲムシタビン(1000mg/m2;30分間IV注入)及びカルボプラチン(AUC2;60分間IV注入);又は
・試験群2:各21日サイクルの日1、4、8及び11に4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(4mg/kg,1時間IV注入)。
・クロスオーバー:試験群1にランダム化された患者は、疾患進行の時点で4−ヨード−3−ニトロベンズアミドと組み合わせたゲムシタビン/カルボプラチンで継続される治療を受けるために交差することができる。
・投与前(pre−dose)及び投与後(post−dose)試験を試験プロトコールに概説されているように行なう。
・両治療群についての投与を21日サイクルで繰り返す。
治療の終了:すべての被験者において、プロトコールに記載された治療方法の終了は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミドの最終投与後30日を超えない。さらに、4−ヨード−3−ニトロベンズアミドの最終投与の前30日に為されていない場合、被験者は、臨床画像化を介して全腫瘍反応について評価される。
安全性の評価:安全性は、標準的な臨床試験及び臨床検査試験(血液検査、血液化学検査及び尿検査)によって評価される。毒性グレードは、米国がん研究所(National Cancer Institute )CTCAE v3.0によって定義される。
PK及び薬力学分析用の血液サンプルは、クロスオーバー被験者を含む試験群2に登録された被験者からのみ得る。
PKサンプルは、サイクル1中の日1及び11の投与前、及び注入の終了後、直ちに集める。
本試験の主要な目的は、BA群における臨床的有効率(CBR)を評価することである。2つの群のそれぞれにおいて、有効性プライマリーエンドポイント(primary efficacy endpoint)(CBR)を評価し、そして正確な二項分布90%信頼区間を算出する。5%有意水準で片側のフィッシャーの正確検定(one−sided Fisher's exact test)を用いて2つの群におけるCBRを比較する。無増悪生存期間(progression−free survival)及び全生存期間(overall survival)の副次的及び探索的有効性エンドポイントを評価し、そしてカプラン−マイアー法を用いて95%信頼区間を算出する。ログランク検定を用いて2つの群における無増悪生存期間及び全生存の分布を比較する。PARP阻害データの分析は、実際のところ探索的かつ記述的である。安全性プライマリーエンドポイント(primary safety endpoint)について、AE及び重篤有害事象(SAE)を試験群、器官別大分類及び好ましい項目によって表にする。第1サイクル後の臨床検査試験結果をベースライン値からのシフトに関してまとめる。
フォローアップ:日90に、そして試験薬物を最後に投与した後90日(±20日)毎にフォローアップ情報を得る。
−標準的な方法を用いて血液検査、血清化学検査及び尿検査用の血液及び尿サンプルを調製する。臨床検査パネルは、以下の通りに定義される:
血液検査:分画を伴なう白血球数(WBC count with differential)、RBC数、ヘモグロビン、ヘマトクリット及び血小板数
血清化学検査:アルブミン、ALP、ALT、AST、BUN、カルシウム、二酸化炭素、クロリド、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ、リン、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、及び総タンパク質
尿検査:外観、色、pH、比重、ケトン、タンパク質、グルコース、ビリルビン、亜硝酸、ウロビリノーゲン、及び潜血(尿検査の試験紙(dipstick )評価の結果が陽性である場合のみ、沈渣の顕微鏡検査を実施する)
薬物動態学的血液サンプルは、試験群2に登録された又は試験群2にクロスオーバーする被験者からのみ得る。サンプルは、サイクル1中の研究日1及び11において投与直前及び各注入終了直後に集める。
適格性
ベースラインで測定可能な疾患を有する患者のみを、客観的腫瘍縮小効果がプライマリーエンドポイントであるプロトコールに含めるべきである。
CT及びMRIは、反応評価のために選ばれた標的病変を測定するための現在最も広く利用可能でかつもっとも優れた再現可能な方法である。従来のCT及びMRIは、連続してスライス厚が10mm又はそれ以下の断面を用いて行なわなければならない。スパイラルCTは、5mmの連続した再構成アルゴリズムを用いて行なわなければならない。これは、胸部、腹部及び骨盤の腫瘍に適用される。頭部及び頚部腫瘍並びに四肢の腫瘍に、通常特殊なプロトコールが必要である。
関与するすべての器官の代表的な、器官当たり最大で5個の病変、合計10個の病変までのすべての測定可能な病変を標的病変として確認し、そしてベースラインで記録し、測定しなければならない。
標的病変の評価:
・完全奏効(Complete Response)(CR):すべての標的病変の消失
・部分奏効(Partial Response)(PR):ベースラインLD和に基づいて標的病変のLD和が少なくとも30%の減少
・進行(Progressive Disease)(PD):
治療開始から記録された最小LD和に基づいて標的病変のLDにおける少なくとも20%の増加、又は1つ若しくはそれ以上の新病変の出現
・安定(Stable Disease)(SD):治療開始からの最小LD和に基づいてPRとするには不十分な縮小で、かつPDとするには不十分な増大
・完全奏効(CR):すべての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化
・不完全奏効(Incomplete Response)/安定(Stable Disease)(SD):1つ又はそれ以上の非標的病変の残存又は/及び腫瘍マーカーレベルが正常上限の上で維持される
・進行(Progressive Disease)(PD):1つ又はそれ以上の新病変の出現及び/又は既存の非標的病変の明確な増悪(1)
・「非標的」病変のみの明らかな増悪を示すことはまれであるが、このような状況では、治療医師の意見を優先しなければならず、審査委員会(review panel)(又は研究代表者(study chair))によって後日増悪の状態が確定されなければならない。
最良総合効果 は、治療開始から増悪/再発までに記録された最良効果(best response)(PDを基準として取る際には、治療開始以降に記録された最小測定値)である。一般に、患者の最良効果への割付けは、測定及び確定基準の両方の達成に基づいて行なう。
客観的効果の確定(confirmation)の主な目標は、観察された奏効率の過大評価を回避することである。効果の確定が不可能な場合、効果が確定されないことを、このような試験のアウトカムを報告するときに明確にしなければならない。
SDは、治療開始から記録された最小測定値を基準にして、治療開始から増悪の基準が満たされるまでが測定単位である。
奏効率(response rate)がプライマリーエンドポイントである試験について試験終了時に本試験とは独立した専門家によってすべての効果について審査を受けることが強く推奨される。患者ファイル及び放射線像を同時に審査することが最良の方法である。
プロトコール治療からの大きな逸脱がある場合、又は不適格な場合であっても、本試験に組入れられたすべての患者について、治療に対する効果を評価しなければならない。各患者は、以下のカテゴリーの1つに割り付けられる:1)完全奏効(complete response)、2)部分奏効(partial response)、3)安定(stable disease)、4)進行(progressive disease)、5)悪性疾患による早期死亡(early death from malignant disease)、6)毒性による早期死亡(early death from toxicity)、7)他の原因による早期死亡(early death because of other cause)、又は9)不明(評価不能、データ不十分)(unknown (not assessable, insufficient data))。
みなすべきである。従って、不正確な治療スケジュール又は薬物投与であることが、奏効率の分析からそれを排除することにはならない。カテゴリー4〜9についての精密な定義は、プロトコール特異的である。
すべての結論はすべての適格患者に基づくべき。
患者は、増悪(disease progression)が記録された進行性(III期又はIV期)、持続性又は再発性子宮がん肉腫を有する。最初の原発腫瘍の組織学的確定が必要である。
・骨髄機能:100,000/マイクロリットル以上の血小板数、及びCTCAE v3.0 grade
1と同等の1,500/マイクロリットル以上のANC数。
・腎機能:CTCAE v3.0 grade 1の1.5x組織正常上限(ULN)以下のクレアチニン。・肝臓機能:1.5xULN(CTCAE v3.0 grade 1)以下のビリルビン 。2.5xULN(CTCAE v3.0 grade 1)以下のSGOT及びアルカリホスファターゼ 。
・神経病学的機能:CTCAE v3.0 grade 1以下の神経障害(知覚及び運動)。
・妊娠の可能がある患者は、治験エントリー前に血清妊娠テスト陰性であり、かつ有効な形で避妊法を行なわなければならない。
子宮がん肉腫の管理のため以前に細胞毒性化学療法を受けた患者。
非黒色腫皮膚がん及び第3.23節及び第3.24節に述べたような他の特殊な悪性腫瘍を除く他の浸潤性悪性腫瘍の病歴のある患者は、最近5年以内に他の悪性腫瘍が存在する証拠がある場合、除外される。また、患者の以前のがん治療がこのプロトコール治療に禁忌を示す場合、その患者は除外される。
カルボプラチン(パラプラチン(R)、NSC#241240)
製剤:カルボプラチンは、静脈内注入による投与用のカルボプラチン50mg、150mg及び450mgを含む単回投与量バイアルの入手可能な無菌凍結乾燥粉末として供給された。各バイアルは、等しい質量部のカルボプラチン及びマンニトールを含む。
溶液調製:以下のスケジュールに従って使用直前に注射用蒸留水、USP、5%ブドウ糖液、又は0.9%塩化ナトリウム注射液、USPのいずれかを用いて、各バイアルの内容物を再構成しなければならない:
注:アルミニウムは、カルボプラチンと反応して沈殿形成を引き起こし、効力を喪失する。従って、カルボプラチンの製造又は投与には薬物と接触しうるアルミニウム部品を含む針又は静脈用セットを使用してはならない。
貯蔵:カルボプラチンの未開封バイアルは、室温調節下で貯蔵され、光から保護されている場合、パッケージに記載された有効期限の間は安定である。
安定性:指示通りに調製した場合、カルボプラチン溶液は、室温で8時間安定である。製剤には抗菌性保存剤が含まれてないので、カルボプラチン溶液は、希釈8時間後には廃棄することが推奨される。
供給者:ブリストル・マイヤーズスクイブ社(Bristol−Myers Squibb Company)から商業的に入手可能である。
製剤:パクリタキセルは、ヨーロッパイチイ(Taxus baccata)からの難溶性(poorly soluble)植物性産物である。溶解度の改善には、0.9%塩化ナトリウム又は5%ブドウ糖液でさらに希釈された混合溶媒系が必要である。
パクリタキセルは、5mlバイアル中、ポリオキシエチル化ヒマシ油(クレモホールEL)50%及び無水アルコール、USP、50%中の6mg/ml(30mg/バイアル)無菌液濃厚物として供給された。バイアルの内容物を臨床使用の直前に希釈しなければならない。また、それは100及び300mgバイアルでも入手可能である。
溶液調製:適切な用量のパクリタキセルを0.9%塩化ナトリウム注射液500〜1000ml、USP又は5%デキストロース注射、USP(D5W)で希釈した(パクリタキセルが単剤である場合、500mlが適当である)。パクリタキセルを可溶化するクレモホールビヒクルによってフタル酸ジエチルヘキシル(DEHP)可塑剤がポリ塩化ビニル(PVC)バッグ及び静脈チューブから浸出するため、パクリタキセルはガラス又はポリオレフィン容器中で調製しなければならない。
注:パクリタキセル調製後に溶液中に少数の繊維形成(LVP用にUSP Particulate Matter Testによって確立された許容限界内)が観察された。従って、パクリタキセル溶液の投与にはインライン濾過が必要である。インライン濾過は、注入ポンプに対して遠位のIV流路中に、細孔サイズが0.22ミクロンより大きくない親水性の微孔質フィルター(例えば:IVEX−II、IVEX−HP又は同等のもの)を組み込むことによって達成しなければならない。粒子形成により薬物効力の喪失が示されることはないが、過度の粒子状物質形成を示す溶液は使用すべきではない。
貯蔵:インタクトなバイアルは、オリジナルパッケージにて20〜25℃(36〜77°F)の温度範囲で貯蔵することができる。凍結又は冷凍が製品の安定性に悪影響を及ぼすことはない。
安定性:上記のように調製した場合、パクリタキセル(0.3〜1.2mg/ml)の溶液は、周囲温度(約25℃)及び室内照明条件で27時間、物理的及び化学的に安定であるが、パクリタキセルのすべての溶液は、薬物の濃度及び調製後に経過した時間に比例して僅かに曇りを示す。
供給者:ブリストル・マイヤーズスクイブ(Bristol−Myers Squibb Company)から商業的に入手可能である。
投与:パクリタキセルを、適切な用量及び希釈度で3時間連続IV注入として与える。パクリタキセルは、非経口ニトログリセリンを注入するために用いられるIV投与セット(ポリエチレン又はポリオレフィン)のような非PVCチューブ及びコネクタを用いて注入制御装置(ポンプ)を介して投与される。パクリタキセルが投与されるラインを通して注入されるものは、他にはない。第5.2節を参照のこと。
バイパー・サイエンシズ(BiPar Sciences)に代わってBAを製造して包装し、そしてバイパー(BiPar)に認可された臨床治験薬物配給方法を用いて配給される。BAは、10mL使い捨てバイアル中の液体無菌製剤として提示される。BAは、10mg/mlの活性成分濃度で25%ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン/10mMリン酸緩衝液(pH7.4)中に処方される。各バイアルは、少なくとも9.0mLの内部体積(extractable volume)を含む。試験薬のラベル上に記載された情報は、ICHの基準及び米国食品医薬品局(US Food and Drug Administration)(FDA)のものに適合する。大量のBAバイアルは、カートン当たり10バイアルのカートンで輸送され、一カ所にラベルが貼られる。ラベルは、以下の情報を含む:米国の治験薬用の注意書き、治験番号、商品名、濃度、貯蔵、再試験日、及び治験スポンサーの名称。
溶液調製:BAを下記のように調製し、1時間かけて静脈内に投与する:
被験者のベースライン体重に用量レベルを乗算して用いることによって投薬に必要なBA量(4mg/kg)を算出する。例えば
被験者のベースライン体重=70kg
用量=4mg/kg
必要な用量=(4mg/kgx70kg)=BA280mg
バイアル中のBA濃度(10mg/ml)によって必要なBA用量を分割して投与に必要なBA製剤のmL量を決定する。例:
280mg÷10mg/ml=28mL
バイアル当たり10mLでBAのバイアル数を計算して必要な体積を得る。(この例では、3バイアルが必要である。)BAの必要な体積を得る必要がある場合、追加のバイアルを用いてもよい。
シリンジによってバイアルから適切な体積のBA製剤を抜き取り、以下のようにIVバッグを準備する間、それをわきに置く:
IVバッグ中には合計250mLの溶液があり、1時間かけて送達することが推奨される。0.9%NS又はD5WのIV溶液を用いる。250mLを超える溶液を含むIVバッグを用いて開始する場合、溶液に加えるべき製剤の全体積に加えて過剰の溶液は除去して捨てる。IVバッグに算出した体積のBA製剤を注入し、適切な混合を確実にする。IVチューブを取り付け、それに溶液を入れる。注:空のIVバッグを用いて算出したBA体積を注入し、次いで0.9%NS又は5DWを加えて250mlの全体積にすることもできる。これは50mlを超えるBA体積について有用でありうる。
貯蔵:BA製剤バイアルは、2〜8℃で貯蔵し、光から保護しなければならない。製剤バイアルは、オリジナルカートン中に保管し、2〜8℃の温度制御された設備中に置く。BAは、必要に応じて24時間の間25℃で貯蔵してもよい。BAがこれらの貯蔵条件下で取り扱われなかったとみなされる場合、直ちにバイパー(BiPar)と連絡を取る。推奨された貯蔵条件で貯蔵されなかったバイアルを、バイパーからの許可なしに使用してはならない。
安定性:調製後8時間以内にBAを投与する。被験者に投与するまで、投与溶液は周囲温度(室温)に保持しなければならない。
供給者:バイパー・サイエンシズ社(BiPar Sciences Inc.)
増悪又は有害作用によりさらなる治療が制限されるまで、21日毎に、日1にパクリタキセル175mg/m2を3時間注入、続いて30分かけてカルボプラチンをAUC=6.0で投与、さらに日1に開始して週に2回1時間の注入時間をかけてBA 4mg/kgIV(BAの用量は少なくとも2日に分けなければならない)。この3週間を1つの治療サイクルとする。完全臨床効果(complete clinical response)を超えるサイクル数は、治療医師の裁量による。疾患の進行(progression of disease)についての基準(部分奏効(partial response)又は安定(stable disease))を満たしてない患者は、毒性によって制限されるまで試験治療を継続しなければならない。
カルボプラチンの投与量:Jelliffe式からの推定糸球体濾過率(GFR)を用いてCalvert式に従って濃度x時間の標的曲線下面積(AUC)に達する用量を算出する。初回量は、AUC=6を30分かけて注入する。
このプロトコールの目的では、GFRはクレアチニンクリアランスと同等であるとされる。クレアチニンクリアランス(Ccr)は、以下の式を用いてJelliffeの方法によって推定される:{98−[0.8(年齢−20)]}Ccr=0.9xScr、ここで:Ccr=推定クレアチニンクリアランス(ml/分);年齢=患者の年齢(歳)(20〜80歳);Scr=血清クレアチニン(mg/dl)。新たな腎臓閉塞又は1.5xULN (CTCAE v3.0 grade 2)を超える血清クレアチニンの上昇がない場合、カルボプラチンの用量を、その後のサイクルのために再計算することはないが、述べたように血液学的基準及び他のイベントのために用量を変更することになる。
パクリタキセルの予備レジメン:パクリタキセルは、本試験において3時間注入として投与される。パクリタキセルを投与することになっているすべてのサイクルでは、予備レジメンを使用して過敏性反応に関連する危険性を低減することが推奨される。このレジメンは、デキサメサゾン(IV又はPO)、抗ヒスタミン剤H1(例えばジフェンヒドラミン)及び抗ヒスタミン剤H2(例えばシメチジン、ラニチジン又はファモチジン)を含まなければならない。
効果のパラメーター−RECIST基準
測定可能な疾患は、少なくとも一次元(最も長い次元を記録する)で正確に測定することができる少なくとも1つの病変として定義される。各病変は、触診、単純X線、CT及びMRIを含む従来の技術で測定したときに≧20mm、又はスパイラルCTで測定したときに≧10mmでなければならない。
器官当たり最高で5個の病変、そして関与するすべての器官の代表的な全部で10個の病変のすべての測定可能な病変を標的病変として定めるべきであり、そしてベースラインで記録し、そして測定する。標的病変は、そのサイズ(最も長い次元を有する病変)及び1つの一貫した評価方法(画像化技術又は臨床のいずれか)によって正確に繰り返し測定するためのその適性に基づいて選ばなければならない。すべての標的病変についての最も長い次元(LD)の和を算出し、そしてベースラインLD和として報告する。ベースラインLD和は、疾患の測定可能な次元の客観的腫瘍縮小効果をさらに特徴づける基準として用いられる。
各病変サイズで最も長い次元の測定を追跡調査する必要がある。これらの次元の和における変化から腫瘍サイズにおける変化のいくつかの評価が得られ、それにより治療有効性が得られる。すべての疾患は、ベースラインと同じ技術を用いて評価しなければならない。個々の場合におけるこれらの変化の報告は、本試験に入ってからその症例で達成された最良の効果に関するものでなければならない。
治験エントリー以降記録された最小LD和と比較してLD標的病変和における少なくとも20%の増加
唯一の標的病変が、X線撮影で測定不可能な、物理的試験で測定される孤立性骨盤腔内腫瘤である場合、治験エントリー以降記録された最小LDと比較してLDにおける50%の増大が必要である。
1つ又はそれ以上の新病変の出現
事前に増悪の客観的考証をしてない疾患による死亡
増悪の客観的証拠なしに治療における変更を必要とする疾患に起因する健康状態の全体的な悪化
治療する医師の見解で新生物発生の細胞学的証拠のない胸水以外の既存の非標的病変の明確な増悪(この状況では、説明をする必要がある)
再発(Recurrence)(測定不可能な疾患試験)とは、治験エントリー以降の疾患の臨床的、放射線学的又は組織学的徴候の増大として定義される。
増悪又は耐えがたい毒性の介入まで患者は治療を受ける。患者は、いつでも本試験の治療を拒否することができる。治療に対して完全臨床効果を有する患者は、治療する医師の裁量で治療の追加数のサイクルを継続する。部分奏効又は安定(stable disease)の患者は、耐えがたい毒性がさらなる治療を妨げない限り治療を継続しなければならない。
これは、BRCA−1又はBRCA−2に関連する進行性の上皮性卵巣、卵管、又は原発性腹膜がんを有する患者における4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)の単一施設による単一治療群試験である。本試験の目標は、BAがこの患者集団において有効であるかどうかを決定することである。適格患者は、白金/タキサン併用療法による初期治療を受け、医師により決定された治癒的選択肢を有することはない。以前の治療数における制限はない。本試験ではSimon二段階最適デザイン(two−stage optimal design)を用いて最大35人の患者を治療した。
一次
・BRCA−1又はBRCA−2関連の進行性の上皮性卵巣、卵管、又は原発性腹膜がんを有する被験者に週に、2回静脈内に8mg/kgで投与したときのBAに対する奏効率(response rate)(RECISTによる)を評価すること。
二次
・BRCA−1又はBRCA−2関連の進行性の上皮性卵巣、卵管、又は原発性腹膜がんを有する被験者において週に2回静脈内に8mg/kgで投与したときのBAの臨床的有効率(全奏効率及び安定)を評価すること。
・BAを投与した被験者において無増悪生存期間(progression free survival)(PFS)及び全生存期間(overall survival)(OS)を評価すること。
・BAを投与している被験者のCA−125レベルによって測定して効果を評価すること。
・週に2回静脈内に8mg/kgで投与したときのBAの安全性及び忍容性を評価すること。
探索的
・末梢血単核細胞(PBMC)におけるPARP阻害の程度を評価すること。
・腫瘍サンプルにおけるPARP−1遺伝子発現を評価し、そしてBAに対して反応する発現レベルを相関させること。
・二次遺伝子内変異を同定し、そしてBAに対する反応と相関させること。
・腫瘍バンキング(tumor banking)が臨床的に必要であるときに患者から腹水液を集めること。
本試験の目標は、BRCA関連卵巣がんを有する患者におけるBAの有効性を決定することである。PARP阻害に対してBRCA欠損腫瘍細胞に独特な感受性があるとすれば、BAによる治療は、卵巣がん患者のこのサブセットに、現在利用可能なレジメンと比較した場合により少ない毒性で有効な治療を提供することができる。12ヵ月未満の無症候期間(disease−free interval)を有する患者における現在利用可能な化学療法に対する奏効率は、15〜20%の範囲である。23 種々のPARP阻害剤を用いるフェーズI試験は、BRCA関連の卵巣がん患者5/11で効果を示した。19 従って、本試験では、調べて10%と30%効果間の差を知ることがある(poared to see)。
これは、BRCA−1又はBRCA−2関連の進行性上皮性卵巣、卵管、又は原発性腹膜がんを有する患者におけるBAの単一治療群研究である。Simon最適二段階統計的デザイン(Simon optimal two−stage statistical design)(Simon, Controlled Clin Trials, 10:1−10,1989)を用いて患者を登録した。本試験では合計35人の患者を登録した。12人を第一期に登録した。第一期において2/12の患者が治療に対して奏効を示した場合(RECIST基準によって定義されるように)、さらに23人の患者を第二期に登録した。試験終了後、少なくとも6/35の患者が奏効を示した場合、本試験は有益であるとみなされる。本試験は調べて、タイプ1エラー=.10及びタイプ2エラー=.10で10%と30%効果間の差を知ることがある。副次的エンドポイントは表にして記述的に報告する。探索的試験は、将来的な試験のための仮説作成であり、記述的に報告される。
被験者選択基準
・女性、年齢18歳又はそれ以上。
・組織学的に又は細胞学的に確定された進行性の上皮性卵巣がん、卵管がん又は原発性腹膜がん(III期又はIV期)。
・患者は、白金/タキサン治療の少なくとも1つのレジメンを受けなければならない。
・確定されたBRCA1又はBRCA2状態。
・1つ又はそれ以上の測定可能な病変、スパイラルCTスキャンによる最長径が少なくとも10mm又は従来の技術(触診、単純X線、CT又はMRI)で測定したときに最長径が20mm。
・カルノフスキーパフォーマンスステータス≧70%。
・少なくとも16週の推定平均余命。
・スクリーニング臨床検査値:
o好中球絶対数<1500/□L
o血小板数<100,000/μL
oヘモグロビン<8.5g/dl
o血清ビリルビン>2.0x正常上限(ULN)
oAST及びALT>2.5xULN(肝転移を伴なう被験者についてはAST及びALT>5xULN)
o血清クレアチニン>1.5xULN
・日1より前の21日の範囲内のいずれかの抗がん治療。
・適切に治療された子宮頸部上皮内がん、乳房の非浸潤性乳管がん(DCIS)、又は基底若しくは扁平細胞皮膚がんを除く、日1の3年以内の他のいずれかの悪性腫瘍。
・HIV/AIDS、B型肝炎又はC型肝炎感染症を含む活性ウイルス感染症。
・活性中枢神経系又は脳転移。
・痙攣の病歴又は抗てんかん剤投薬を伴う現在の治療。
・脱毛症を除く、以前の治療に由来する持続性の悪性度2又はそれより大きい毒性。
治療/介入プラン
サイクル1中、患者は、毎週生命徴候を測定する。それは、2週毎に(日1、15、29、43)全病歴及び物理的試験、パフォーマンスステータス評価、体重、全血球数、凝固試験(Pt/PTT)、包括的な代謝パネル、マグネシウムレベルにより評価する。患者は、併用投薬におけるあらゆる変化又は試験中に生じた副作用を報告するよう指示される。各サイクルの第8週中にCT又はMRIを用いるX線撮影画像化、EKG、及び血液CA−125レベルが行われる。
サイクル1及び2の日1及び15において、BA投与の1時間前、直前、及び直後に血液サンプル(5ml)を集めて末梢血単核細胞中のPARP阻害のレベルを測定する。生殖細胞系列DNA抽出用に血液サンプル(10ml)を1回集める。これは、BRCA1又は2の二次突然変異を評価する相関試験に用いる。これは、治療開始又はサイクル1の日1の前処理の14日以内に行なってもよい。治療中に臨床的に指示された穿刺を受けている患者では、サンプルを腫瘍バンキング用に集める。これは、治療中任意の時点で各患者について1回行なうことができる。
・病歴、身体検査、カルノフスキーパフォーマンスステータス、身長、体重、生命徴候(血圧、呼吸数、脈拍、体温)を含む臨床評価
・併用投薬の記録
・以下のための採血:
oCA−125
o全血球数(CBC)
oプロトロンビン時間(Pt)及び部分トロンボプラスチン時間(PTT)を含む凝固試験
o包括的な代謝パネル(BUN、クレアチニン、Na、Cl、CO2、Ca、グルコース、全ビリルビン、全タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、AST、ALT)
oマグネシウム
・毒性評価
用量減少
今までのところ、BAに関連している重篤な有害イベント又は悪性度3又は4の毒性はない。薬物は安全であり、そして忍容性が良好であると考えられる。しかしながら、患者が悪性度3又は4のなんらかの毒性を経験する場合、毒性が<悪性度2になるまで、薬物を控えなければならない。
所定の週の日1又は4において患者が治療を受けられないようなスケジューリングの制約が起る場合、以下に概説するように一日だけのスケジュールのシフトは容認される。治療日は、下線を引いた太字によって示す。
末梢血単核細胞(PBMC)におけるPARP阻害
末梢血単核細胞(PBMC)におけるPARP活性アッセイを用いてBA治療の1時間前、直前及び後のPARPの機能性活性を測定する。これは、サイクル1及び2の日1及び15に行う。治験マニュアルに詳細に記載された手順に従って5mLの血液サンプルからPBMCを調製し、そしてPARP活性/阻害を測定する。各血液サンプルを三連(triplicate)で分析し、PARP活性を相対発光量(relative light unit)(RLU)として報告し、標準曲線に正規化する。BAの1時間前のサンプルをBA投与の直前のサンプルと比較して薬理学的介入にもかかわらずその日の種々の時間でPARP活性における正常な変動があるかどうかを評価する。
多重RT―PCRを用いて患者の腫瘍検体でPARP遺伝子発現を評価する。治療を開始する前に、各患者についてのパラフィン包埋腫瘍検体からパラフィン塊又は6枚のスライドガラスを集める。また、パラフィン包埋正常組織からパラフィン塊又は4枚のスライドガラスを集める。スライドガラスは、それぞれ腫瘍又は正常組織を≧75%含まなければならない。正常な検体は、腫瘍と同じ組織タイプである必要はなく(すなわち最初の手術からの正常な卵管、子宮組織又は他の正常組織検体を用いることができる)、そしてPARP RT−PCR用の対照検体として用いられる。腫瘍サンプルは、患者の最初の手術又は他の腫瘍生検検体からであってもよい。好ましくは、検体は、PARP発現が時間をかけて変化したイベントにおける最新の腫瘍サンプリング手順からのものである。6枚の腫瘍スライドガラスのうち2枚を相関免疫組織化学分析(correlative immunohistochemistry analysis)に用いる。
本試験では、各患者の10mlの末梢血から生殖細胞系列DNAを集める。1又は2本のEDTA入りパープルトップ血液採取管(purple top blood collection tubes)中に血液サンプルを集める。検体をGynecology Research Labに運び、ここでDNA抽出及び希釈を行う。腫瘍組織は、パラフィン塊又は4枚の未染色スライドガラスから得る。組織を整えて最終検体中に少なくとも80%の腫瘍細胞核を得る。標準検査方法に従って腫瘍DNAを抽出する。患者が有することがわかっているすべての突然変異に基づいてBRCA1又はBRCA2のいずれかの全コード領域について腫瘍DNAの配列決定を行う。配列決定は、HOPP翻訳コア(translational core)を通して行なわれる。半自動配列解釈を実施してすべての二次突然変異又は欠失を同定する。すべての同定された変異体を、第二のPCR増幅及び配列決定によって確定する。陽性の場合に生殖細胞系列DNAの配列決定を行い、突然変異又は欠失について体細胞の性質を確定する。
試験中に待機的又は治療的穿刺術を必要とする腹水症の患者は、腫瘍バンキング用に集められる腹水液を有する。これらのサンプルの将来的な使用は、MSKCCガイドラインに従ってIRBの承認を必要とする。腹水液腫瘍バンキングは、バイオマーカー分析のための卵巣腫瘍細胞の貴重な供給源である。
本試験の主要な目的は、BAで治療した被験者における奏効率を決定することである。効果は、RECIST基準を用いて決定する。測定可能な疾患及び反応の最初の評価に必要なパラメーターは、以下の通りである:
測定可能な疾患は、少なくとも一次元(最も長い次元を記録する)で正確に測定することができる少なくとも1つの病変として定義される。各病変は、触診、単純X線、CT及びMRIを含む慣用の技術で測定したときに≧20mm、又はスパイラルCTで測定したときに≧10mmでなければならない。
器官当たり最高で5個の病変、そして関与するすべての器官の代表的な全部で10個の病変のすべての測定可能な病変を標的病変として定めるべきであり、そしてベースラインで記録し、そして測定する。標的病変は、そのサイズ(最も長い次元を有する病変)及び1つの一貫した評価方法(画像化技術又は臨床のいずれか)によって正確に繰り返し測定するためのその適性に基づいて選ばなければならない。すべての標的病変についての最も長い次元(LD)の和を算出し、そしてベースラインLD和として報告する。ベースラインLD和は、疾患の測定可能な次元の客観的腫瘍縮小効果をさらに特徴づける基準として用いられる。
各病変サイズで最も長い次元の測定を追跡調査する必要がある。これらの次元の和における変化から腫瘍サイズにおける変化のいくつかの評価が得られ、それにより治療有効性が得られる。すべての疾患は、ベースラインと同じ技術を用いて評価しなければならない。個々の場合におけるこれらの変化の報告は、本試験に入ってからその症例で達成された最良の効果に関するものでなければならない。
治験エントリー以降記録された最小LD和と比較してLD標的病変和における少なくとも20%の増加
唯一の標的病変が、X線撮影で測定不可能な、物理的試験で測定される孤立性骨盤腔内腫瘤である場合、治験エントリー以降記録された最小LDと比較してLDにおける50%の増大が必要である。
事前に増悪の客観的考証をしてない疾患による死亡
増悪の客観的証拠なしに治療における変更を必要とする疾患に起因する健康状態の全体的な悪化
治療する医師の見解で新生物発生の細胞学的証拠のない胸水以外の既存の非標的病変の明確な増悪(この状況では、説明をする必要がある)
無増悪生存期間は、治験エントリーから増悪、死亡又は最終接触日までの期間である。
全生存期間は、試験へのエントリーから死亡又は最終接触日までの観察された寿命である。
パフォーマンスステータス、特異的症状及び副作用を含む安全性パラメーターは、CTCAE v3.0に従って等級分けした。
試験治療を開始する前、少なくとも1週間離れた2回の場合に高CA−125(>50U/mL)を有する被験者を、試験中CA−125効果について評価する。
完全奏効(CR):CA−125レベルにおける正常範囲内への減少が、4週間以後に再評価によって確定される。
部分奏効(PR):CA−125レベルにおける>50%の減少が、4週間以後の再評価によって確定される。
安定(SD):PD、PR、又はCRの定義に当てはまらないすべてのCA125変化。進行(PD):正常上限より高いCA−125の最低レベルの倍増が4週間以後の再評価によって確定される。
プライマリーエンドポイント
これは、BRCA−1又はBRCA−2の関連の進行性上皮性卵巣、卵管、又は原発性腹膜がんを有する患者におけるBAの単一治療群試験である。プライマリーエンドポイントは、CR+PRとして定義される奏効率である。治療の第1サイクル終了後、効果について患者を評価する。Simon最適二段階統計的デザインを用いて患者を登録する。1 本試験では合計35人の患者を登録する。12人を第一期に登録する。治療に対して第一期の2/12人の患者が奏効する場合(RECIST基準によって定義されるように)、さらに23人の患者を第二期に登録する。試験終了後、少なくとも6/35人の患者が奏効する場合、本試験は有益であるものとする。本試験では、タイプ1エラー=.10及びタイプ2エラー=.10で調査して奏効率10%と30%間の差を知ることになる。
CR+PR+SDとして定義される臨床的有効率は、95%の信頼区間で報告される。PFS及びOSのような臨床結果は、カプランマイヤー法を用いて中央値及び95%信頼区間によりまとめられる。CA125奏効(CA125 response)は、次のサイクルで追跡される確証的な値を有する正常範囲(0〜35)への減少として定義される。CA125奏効率は、それぞれ95%信頼区間で報告される。
探索的試験により将来的な試験のための仮説を立て、そして記述的に報告する。PBMCにおけるPARP阻害の程度を評価するために、連続的なスケールでPARP酵素を測定するアッセイを、最初の2サイクルの日1及び日15の治療前及び後に集める。4つの時点にわたるPARP酵素における変化を中央値及び範囲を介してまとめ、そしてグラフ式の集約尺度(graphical summary measures)を介して記載する。適切な変換を用いてPARP RLUスケールにおける大きな変動性を説明する。
子宮頚部腺がんヒーラ細胞の増殖においてBAの効果を試験した。細胞増殖は、本明細書に記載されたようにBrdUアッセイによって評価する。
細胞培養
ヒーラ細胞は、医学研究で用いられる不死の細胞株である。細胞株は、子宮頸部がん細胞から誘導された。ヒーラS3は、親ヒーラ系統のクローン誘導体である。ヒーラS3クローンは、染色体変異、細胞栄養、及びプラーク形成能力に関する哺乳動物細胞集団のクローン分析においてきわめて有用である。ヒーラ細胞は、ヒト乳頭腫ウイルス18(HPV−18)配列を含むことが報告されている。当分野における標準プロトコール(ATCC)に従って細胞を培養した。
簡潔に言えば:1.培地を除去し、そして捨てる。2.0.25%(w/v)トリプシン−0.53mM EDTA溶液を用いて細胞層を簡潔にすすぎ、トリプシンインヒビター
を含む血清のすべての痕跡物(traces)を除去する。3.トリプシン−EDTA溶液2.0〜3.0mlをフラスコに加え、そして細胞層が分散されるまで(通常5〜15分以内)、倒立顕微鏡下で細胞を観察する。分離が困難な細胞を37℃で置いて分散を促進する。4.6.0〜8.0mlの完全成長培地を加え、そして穏やかにピペット操作によって細胞を吸引する。5.細胞懸濁液の適切なアリコートを新しい培養容器に加える。6.37℃で培養物をインキュベートする。
BrdU検定は当分野でよく知られている。簡潔には、37℃の適切な96ウェルMP中、それぞれの試験物質の存在下で一定期間(個々の検定系に応じて1〜5日)細胞を培養する。続いて、BrdUを細胞に加え、そして細胞を再インキュベートする(通常2〜24時間)。この標識化期間中に、増殖している細胞のDNA中にチミジンの代わりにピリミジン類似体BrdUを組み込む。培地を除去した後に、細胞を固定し、FixDenatを加えることによってDNAを一工程で変性させる(DNAの変性は、抗体による検出のため組み込まれたBrdUのアクセスしやすさを改善するために必要である)。抗BrdU−POD抗体を加え、新しく合成された細胞DNA中に組み込まれたBrdUに抗体が結合する。免疫複合体は、化学発光検出を介してその後の基質反応によって検出される(Rocheからの細胞増殖ELISA、BrdU化学発光プロトコールに基づく)。
Claims (147)
- 少なくとも1つのPARP阻害剤を患者に投与することを含む、患者における子宮がん又は卵巣がんの治療方法。
- 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果は、子宮腫瘍若しくは卵巣腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項1に記載の方法。
- 抗腫瘍剤による治療と比較してPARP阻害剤の治療で同等の臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)が得られる、請求項1に記載の方法。
- 臨床的有効率の改善は、抗腫瘍剤単独の治療よりも少なくとも約30%である、請求項3に記載の方法。
- PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物である、請求項1に記載の方法。
- PARP阻害剤は、式(IIa):
- 子宮がんは転移性子宮がんである、請求項1に記載の方法。
- 子宮がんは子宮内膜がんである、請求項1に記載の方法。
- 子宮がんは、再発性、進行性、又は持続性である、請求項1に記載の方法。
- 卵巣がんは転移性卵巣がんである、請求項1に記載の方法。
- 卵巣がんは相同組換えDNA修復における欠損である、請求項1に記載の方法。
- 子宮がんは相同組換えDNA修復における欠損である、請求項1に記載の方法。
- 子宮がんはBRCA欠損である、請求項1に記載の方法。
- 卵巣がんはBRCA欠損である、請求項1に記載の方法。
- BRCA−欠損は、BRCA1欠損、又はBRCA2欠損、又はBRCA1及びBRCA2両方の欠損である、請求項13又は14に記載の方法。
- 治療は、
(a)長さ約10〜約30日の治療サイクルを設け;そして
(b)該サイクルの1〜10日の別々の日に、約1mg/kg〜約100mg/kgの4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はモル当量のその代謝物を患者に投与すること、をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物は、経口的に、又は非経口の注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される、請求項16に記載の方法。
- PARP阻害剤は、少なくとも1つの抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与されることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍性ウイルス剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、PI3K/mTOR/AKT阻害剤、細胞周期阻害剤、アポトーシス阻害剤、hsp90阻害剤、チューブリン阻害剤、DNA修復阻害剤、抗血管新生剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、Her−2を標的とする薬剤、ホルモン拮抗剤、成長因子受容体を標的とする薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である、
請求項18に記載の方法。 - 抗腫瘍剤は、シタビン、カペシタビン、バロピシタビン又はゲムシタビンである請求項18に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、アバスチン、スーテント、ネクサバール、レセンチン、ABT−869、アキシチニブ、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパチニブ、ヘルセプチン、タモキシフェン、プロゲステロン、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤、セツキシマブ、パニツミマブ、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)の阻害剤、及びCP−751871からなる群より選ばれる、
請求項18に記載の方法。 - PARP阻害剤を、複数の抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 抗腫瘍剤を、PARP阻害剤を投与する前に、投与と同時に又は投与した後に投与する、請求項18に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - (a)患者からサンプルを採取し;
(b)サンプルを試験して患者がBRCA欠損であるかどうかを測定し;
(c)試験により患者がBRCA欠損であることを指示された場合、少なくとも1つのPARP阻害剤で患者を治療すること:
を含む、このような治療を必要とする患者における、卵巣がん又は子宮がんの治療方法。 - 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果は、卵巣腫瘍若しくは子宮腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、
請求項25に記載の方法。 - 抗腫瘍剤による治療と比較してPARP阻害剤の治療で同等の臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)が得られる、請求項25に記載の方法。
- 臨床的有効率の改善は、抗腫瘍剤単独による治療と比較して少なくとも約30%である、請求項25に記載の方法。
- PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物である、請求項25に記載の方法。
- PARP阻害剤は、式(IIa):
- サンプルは、組織又は体液サンプルである、請求項25に記載の方法。
- サンプルは、腫瘍サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、腹水サンプル、滲出液又は浸出液である、請求項25に記載の方法。
- 子宮がんは転移性子宮がんである、請求項25に記載の方法。
- 子宮がんは子宮内膜がんである、請求項25に記載の方法。
- 子宮がんは再発性、進行性、又は持続性である、請求項25に記載の方法。
- 卵巣がんは転移性卵巣がんである、請求項25に記載の方法。
- 卵巣がんは相同組換えDNA修復における欠損である、請求項25に記載の方法。
- 子宮がんは相同組換えDNA修復における欠損である、請求項25に記載の方法。
- 子宮がんはBRCA欠損である、請求項25に記載の方法。
- 卵巣がんはBRCA欠損である、請求項25に記載の方法。
- BRCA欠損は、BRCA1欠損、又はBRCA2欠損、又はBRCA1及びBRCA2両方の欠損である、請求項39又は40に記載の方法。
- 治療は、
(a)長さ約10〜約30日の治療サイクルを設け;そして
(b)該サイクルの1〜10日の別々の日に、約1mg/kg〜約100mg/kgの4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はモル当量のその代謝物を患者に投与すること、をさらに含む、請求項25に記載の方法。 - 4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物は、経口的に、又は非経口の注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される、請求項42に記載の方法。
- PARP阻害剤は、少なくとも1つの抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与されることをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍性ウイルス剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、PI3K/mTOR/AKT阻害剤、細胞周期阻害剤、アポトーシス阻害剤、hsp90阻害剤、チューブリン阻害剤、DNA修復阻害剤、抗血管新生剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、Her−2を標的とする薬剤、ホルモン拮抗剤、成長因子受容体を標的とする薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である、
請求項44に記載の方法。 - 抗腫瘍剤は、シタビン、カペシタビン、バロピシタビン又はゲムシタビンである、請求項44に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、アバスチン、スーテント、ネクサバール、レセンチン、ABT−869、アキシチニブ、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパチニブ、ヘルセプチン、タモキシフェン、プロゲステロン、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤、セツキシマブ、パニツミマブ、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)の阻害剤、及びCP−751871からなる群より選ばれる、請求項44に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- (a)患者からサンプルを採取し;
(b)サンプルを試験してサンプル中のPARP発現レベルを測定し;
(c)PARP発現が所定のレベルを超えるかどうかを測定し、そしてその場合は、患者に少なくとも1つのPARP阻害剤を投与すること:
を含む、このような治療を必要とする患者における卵巣がん又は子宮がんの治療方法。 - 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果は、卵巣腫瘍若しくは子宮腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項49に記載の方法。
- 抗腫瘍剤による治療と比較してPARP阻害剤の治療で同等の臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)が得られる、
請求項49に記載の方法。 - 臨床的有効率の改善は、少なくとも約30%である、請求項49に記載の方法。
- PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物である請求項49に記載の方法。
- PARP阻害剤は、式(IIa):
- サンプルは、組織又は体液サンプルである、請求項49に記載の方法。
- サンプルは、腫瘍サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、腹水サンプル、滲出液又は浸出液である、請求項49に記載の方法。
- 子宮がんは転移性子宮がんである、請求項49に記載の方法。
- 子宮がんは子宮内膜がんである、請求項49に記載の方法。
- 子宮がんは、再発性、進行性、又は持続性である、請求項49に記載の方法。
- 卵巣がんは転移性卵巣がんである、請求項49に記載の方法。
- 卵巣がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項49に記載の方法。
- 子宮がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項49に記載の方法。
- 子宮がんはBRCA欠損である、請求項49に記載の方法。
- 卵巣がんはBRCA欠損である、請求項49に記載の方法。
- BRCA欠損は、BRCA1欠損、又はBRCA2欠損、又はBRCA1及びBRCA2両方の欠損である、請求項63又は64に記載の方法。
- 治療は、
(a)長さ約10〜約30日の治療サイクルを設け;そして
(b)該サイクルの1〜10日の別々の日に、約1mg/kg〜約100mg/kgの4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はモル当量のその代謝物を患者に投与すること、をさらに含む、請求項49に記載の方法。 - 4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物は、経口的に、又は非経口の注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与される、請求項66に記載の方法。
- PARP阻害剤は、少なくとも1つの抗腫瘍剤と組み合わせて患者に投与されることをさらに含む、請求項49に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍性ウイルス剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、PI3K/mTOR/AKT阻害剤、細胞周期阻害剤、アポトーシス阻害剤、hsp90阻害剤、チューブリン阻害剤、DNA修復阻害剤、抗血管新生剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、Her−2を標的とする薬剤、ホルモン拮抗剤、成長因子受容体を標的とする薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求項68に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、シタビン、カペシタビン、バロピシタビン又はゲムシタビンである、請求項68に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、アバスチン、スーテント、ネクサバール、レセンチン、ABT−869、アキシチニブ、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパチニブ、ヘルセプチン、タモキシフェン、プロゲステロン、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤、セツキシマブ、パニツミマブ、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)の阻害剤、及びCP−751871からなる群より選ばれる、請求項68に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項49に記載の方法。
- 少なくとも1つのPARP阻害剤及び少なくとも1つの抗腫瘍剤の組み合わせを患者に投与することを含む、患者における子宮がん又は卵巣がんの治療方法。
- 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果は、子宮腫瘍若しくは卵巣腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項73に記載の方法。
- 抗腫瘍剤を用いるがPARP阻害剤なしの治療と比較して臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)の改善が得られる、請求項73に記載の方法。
- 臨床的有効率の改善は、少なくとも約60%である、請求項75に記載の方法。
- 子宮がんは転移性子宮がんである、請求項73に記載の方法。
- 子宮がんは子宮内膜がんである、請求項73に記載の方法。
- 子宮がんは、再発性、進行性、又は持続性である、請求項73に記載の方法。
- 卵巣がんは転移性卵巣がんである、請求項73に記載の方法。
- 卵巣がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項73に記載の方法。
- 子宮がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項73に記載の方法。
- 子宮がんはBRCA欠損である、請求項73に記載の方法。
- 卵巣がんはBRCA欠損である、請求項73に記載の方法。
- BRCA欠損は、BRCA1欠損、又はBRCA2欠損、又はBRCA1及びBRCA2両方の欠損である、請求項83又は84に記載の方法。
- PARP阻害剤は、ベンズアミド又はその代謝物である、請求項73に記載の方法。
- PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物である、請求項73に記載の方法。
- PARP阻害剤は、式(IIa):
- 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍性ウイルス剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、PI3K/mTOR/AKT阻害剤、細胞周期阻害剤、アポトーシス阻害剤、hsp90阻害剤、チューブリン阻害剤、DNA修復阻害剤、抗血管新生剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、Her−2を標的とする薬剤、ホルモン拮抗剤、成長因子受容体を標的とする薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求項73に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、シタビン、カペシタビン、バロピシタビン又はゲムシタビンである、請求項73に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、アバスチン、スーテント、ネクサバール、レセンチン、ABT−869、アキシチニブ、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパチニブ、ヘルセプチン、タモキシフェン、プロゲステロン、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤、セツキシマブ、パニツミマブ、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)の阻害剤、及びCP−751871からなる群より選ばれる、請求項73に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項73に記載の方法。
- 少なくとも11日の治療サイクルを選び、そして
(a)サイクルの1〜5日の別々の日に、100〜約2000mg/m2のパクリタキセルを患者に投与し;
(b)サイクルの1〜5日の別々の日に、10〜400mg/m2のカルボプラチンを患者に投与し;そして
(c)サイクルの1〜10日の別々の日に、1〜100mg/kgの4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを患者に投与すること:
をさらに含む、請求項73に記載の方法。 - パクリタキセルを静脈内注入剤として投与する、請求項93に記載の方法。
- カルボプラチンを静脈内注入剤として投与する、請求項93に記載の方法。
- 4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを、経口的に、又は非経口の注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与する、請求項93に記載の方法。
- (a)患者からサンプルを採取し;
(b)サンプルを試験して患者がBRCA欠損であるかどうかを測定し;
(c)試験により患者がBRCA欠損であることが示された場合、少なくとも1つのPARP阻害剤及び少なくとも1つの抗腫瘍剤で患者を治療すること:
を含む、このような治療を必要とする患者における卵巣がん又は子宮がんの治療方法。 - 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果は、子宮腫瘍若しくは卵巣腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項97に記載の方法。
- 抗腫瘍剤を用いるがPARP阻害剤なしの治療と比較して臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)の改善が得られる、請求項97に記載の方法。
- 臨床的有効率の改善は、少なくとも約60%である、請求項99に記載の方法。
- 子宮がんは転移性子宮がんである、請求項97に記載の方法。
- 子宮がんは子宮内膜がんである、請求項97に記載の方法。
- 子宮がんは、再発性、進行性、又は持続性である、請求項97に記載の方法。
- 卵巣がんは転移性卵巣がんである、請求項97に記載の方法。
- 卵巣がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項97に記載の方法。
- 子宮がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項97に記載の方法。
- 子宮がんはBRCA欠損である、請求項97に記載の方法。
- 卵巣がんはBRCA欠損である、請求項97に記載の方法。
- BRCA欠損は、BRCA1欠損、又はBRCA2欠損、又はBRCA1及びBRCA2両方の欠損である、請求項107又は108に記載の方法、
- PARP阻害剤は、ベンズアミド又はその代謝物である、請求項97に記載の方法。
- PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物である、請求項97に記載の方法。
- PARP阻害剤は、式(IIa):
- サンプルは、組織又は体液サンプルである、請求項97に記載の方法。
- サンプルは、腫瘍サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、腹水サンプル、滲出液又は浸出液である、請求項97に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍性ウイルス剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、PI3K/mTOR/AKT阻害剤、細胞周期阻害剤、アポトーシス阻害剤、hsp90阻害剤、チューブリン阻害剤、DNA修復阻害剤、抗血管新生剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、Her−2を標的とする薬剤、ホルモン拮抗剤、成長因子受容体を標的とする薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求項97に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、シタビン、カペシタビン、バロピシタビン又はゲムシタビンである、請求項97に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、アバスチン、スーテント、ネクサバール、レセンチン、ABT−869、アキシチニブ、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパチニブ、ヘルセプチン、タモキシフェン、プロゲステロン、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤、セツキシマブ、パニツミマブ、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)の阻害剤、及びCP−751871からなる群より選ばれる、請求項97に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項97に記載の方法。
- 少なくとも11日の治療サイクルを選び、そして:
(a)サイクルの1〜5日の別々の日に、100〜約2000mg/m2のパクリタキセルを患者に投与し;
(b)サイクルの1〜5日の別々の日に、10〜400mg/m2のカルボプラチンを患者に投与し;そして
(c)サイクルの1〜10日の別々の日に、1〜100mg/kgの4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを患者に投与すること:
をさらに含む、請求項97に記載の方法。 - パクリタキセルを静脈内注入剤として投与する、請求項119に記載の方法。
- カルボプラチンを静脈内注入剤として投与する、請求項119に記載の方法。
- 4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを、経口的に、又は非経口の注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与する、請求項119に記載の方法。
- (a)患者からサンプルを採取し;
(b)サンプルを試験してサンプル中のPARP発現レベルを測定し;
(c)PARP発現が所定のレベルを超えるかどうかを測定し、そしてその場合は、少なくとも1つのPARP阻害剤及び少なくとも1つの抗腫瘍剤を患者に投与すること:
を含む、患者における子宮がん又は卵巣がんの治療方法。 - 少なくとも1つの治療効果が得られ、該少なくとも1つの治療効果は、子宮腫瘍若しくは卵巣腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である、請求項123に記載の方法。
- 抗腫瘍剤を用いるがPARP阻害剤なしの治療と比較して臨床的有効率(CBR=CR+PR+SD≧6ヵ月)の改善が得られる、請求項123に記載の方法。
- 臨床的有効率の改善は、少なくとも約60%である、請求項123に記載の方法。
- PARP阻害剤は、4−ヨード−3−ニトロベンズアミド又はその代謝物である、請求項123に記載の方法。
- PARP阻害剤は、式(IIa):
なくとも1つは、常にヨードであり、そしてここにおいて、該ヨードは、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ又はアミノ基のいずれかであるR1、R2、R3、R4、又はR5基に常に隣接しているか;のいずれかである]のもの又はその代謝物、そしてその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体又はプロドラッグである、請求項123に記載の方法。いくつかの実施態様において、(2)の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ又はアミノ基であるR1、R2、R3、R4又はR5基に常に隣接するような化合物である。いくつかの実施態様において、(2)の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、又はアミノ基であるR1、R2、R3、R4又はR5基に常に隣接するような化合物である。 - サンプルは、組織又は体液サンプルである、請求項123に記載の方法。
- サンプルは、腫瘍サンプル、血液サンプル、血漿サンプル、腹水サンプル、滲出液又は浸出液である、請求項123に記載の方法。
- 子宮がんは転移性子宮がんである、請求項123に記載の方法。
- 子宮がんは子宮内膜がんである、請求項123に記載の方法。
- 子宮がんは、再発性、進行性、又は持続性である、請求項123に記載の方法。
- 卵巣がんは転移性卵巣がんである、請求項123に記載の方法。
- 卵巣がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項123に記載の方法。
- 子宮がんは、相同組換えDNA修復における欠損である、請求項123に記載の方法。
- 子宮がんはBRCA欠損である、請求項123に記載の方法。
- 卵巣がんはBRCA欠損である、請求項123に記載の方法。
- BRCA欠損は、BRCA1欠損、又はBRCA2欠損、又はBRCA1及びBRCA2両方の欠損である、請求項137又は138に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体、抗腫瘍性カンプトテシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的反応調節剤、ホルモン性抗腫瘍剤、抗腫瘍性ウイルス剤、抗血管新生剤、分化誘導剤、PI3K/mTOR/AKT阻害剤、細胞周期阻害剤、アポトーシス阻害剤、hsp90阻害剤、チューブリン阻害剤、DNA修復阻害剤、抗血管新生剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タキサン、Her−2を標的とする薬剤、ホルモン拮抗剤、成長因子受容体を標的とする薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩である、請求項123に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、シタビン、カペシタビン、バロピシタビン又はゲムシタビンである、請求項123に記載の方法。
- 抗腫瘍剤は、アバスチン、スーテント、ネクサバール、レセンチン、ABT−869、アキシチニブ、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパチニブ、ヘルセプチン、タモキシフェン、プロゲステロン、ステロイド性アロマターゼ阻害剤、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フルベストラント、上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤、セツキシマブ、パニツミマブ、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)の阻害剤、及びCP−751871からなる群より選ばれる、請求項123に記載の方法。
- 手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、DNA治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、RNA治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項123に記載の方法。
- 少なくとも11日の治療サイクルを選び、そして:
(a)サイクルの1〜5日の別々の日に、100〜約2000mg/m2のパクリタキセルを患者に投与し;
(b)サイクルの1〜5日の別々の日に、10〜400mg/m2のカルボプラチンを患者に投与し;そして
(c)サイクルの1〜10日の別々の日に、1〜100mg/kgの4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを患者に投与すること:
をさらに含む、請求項123に記載の方法。 - パクリタキセルを静脈内注入剤として投与する、請求項144に記載の方法。
- カルボプラチンを静脈内注入剤として投与する、請求項144に記載の方法。
- 4−ヨード−3−ニトロベンズアミドを、経口的に、又は非経口の注射剤若しくは注入剤、又は吸入剤として投与する、請求項144に記載の方法。
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JP2010533126A Abandoned JP2011503071A (ja) | 2007-11-12 | 2008-11-12 | Parp阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる子宮がん及び卵巣がんの治療 |
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---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506343A (ja) * | 2007-12-07 | 2011-03-03 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | トポイソメラーゼ阻害剤とparp阻害剤との組み合わせによるがんの治療 |
JP2019508429A (ja) * | 2016-02-29 | 2019-03-28 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 卵巣がんの処置のための併用療法 |
JP2019064973A (ja) * | 2017-10-03 | 2019-04-25 | 学校法人 愛知医科大学 | No産生抑制剤及び固形腫瘍に対する転移・浸潤抑制剤 |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA200800907B (en) | 2005-07-18 | 2010-04-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of cancer |
US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
JP2010504079A (ja) * | 2006-06-12 | 2010-02-12 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | Parp阻害剤を用いる疾病の治療方法 |
US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
CN101534836B (zh) * | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
CA2662335A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Valeria Ossovskaya | Methods for designing parp inhibitors and uses thereof |
WO2008030892A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Drug design for tubulin inhibitors, compositions, and methods of treatment thereof |
WO2008030883A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
MX2010005221A (es) * | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales. |
CN103169973A (zh) * | 2007-11-12 | 2013-06-26 | 彼帕科学公司 | 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺化合物与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌 |
WO2011060380A1 (en) * | 2009-11-14 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of California | Pik3ca mutation status and sash1 expression predicts synergy between lapatinib and an akt inhibitor in her2 positive breast cancer |
WO2011133748A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Treatments for cellular proliferative disorders and identification thereof |
WO2011153382A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bipar Sciences, Inc. | Methods of treating platinum-sensitive recurrent ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with an anti-metabolite and platinum compound |
WO2011153383A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bipar Science, Inc. | Methods of treating platinum-resistant recurrent ovarian cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with an anti-metabolite and a platinum compound |
JP2013531069A (ja) * | 2010-07-19 | 2013-08-01 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 4−ヨード−3−ニトロベンズアミド及びイリノテカンを用いる転移性乳癌の治療方法 |
BR112013011135A2 (pt) | 2010-11-05 | 2016-08-02 | Zhejiang Hisun Pharm Co Ltd | ''composto,método para a preparação do composto,composição farmacêutica e uso do composto'' |
WO2013076295A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for screening a brca1 loss-of-function in a subject suffering from a cancer |
FR2984750B1 (fr) * | 2011-12-23 | 2014-01-10 | Lfb Biotechnologies | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant un anticorps liant le recepteur humain de l'hormone anti-mullerienne de type ii |
CA2864526C (en) * | 2012-02-14 | 2019-12-31 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods to quantify analytes in keratinized samples |
US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
TWI444358B (zh) * | 2012-07-09 | 2014-07-11 | Univ Chang Gung | 一種含有5-硝基苯之衍生物,透過抑制腫瘤細胞誘發血小板凝集反應作為癌症轉移治療方式 |
US20140186293A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Immunoglobulin-bound extracellular vesicles and uses thereof |
DK2970878T3 (en) * | 2013-03-15 | 2018-09-03 | Truckee Applied Genomics Llc | PROCEDURES AND REAGENTS FOR MAINTAINING THE LIVELY OF CANCER CELLS IN OPERATIVE REMOVED Tissue |
KR102456088B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-10-19 | 델 마 파마슈티컬스 | 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체 |
US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
CN107924707B (zh) * | 2015-06-12 | 2022-04-19 | 格尼亚Ip控股私人有限公司 | 患者和生物样本识别和追踪的方法和系统 |
JP7042739B2 (ja) | 2015-08-20 | 2022-03-28 | イプセン バイオファーム リミティド | 癌処置のためのリポソーム型イリノテカン及びparp阻害薬を使用する併用療法 |
TW202243677A (zh) | 2015-08-21 | 2022-11-16 | 英商益普生生物製藥有限公司 | 使用包含微脂伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法 |
NZ749413A (en) * | 2016-06-29 | 2023-05-26 | Tesaro Inc | Methods of treating ovarian cancer |
EP3519051B1 (en) * | 2016-09-27 | 2021-09-22 | Beigene, Ltd. | Treatment of cancers using combination comprising parp inhibitors |
MX2019004783A (es) | 2016-11-02 | 2019-08-12 | Ipsen Biopharm Ltd | Tratamiento de cancer gastrico usando terapias de combinacion que comprenden irinotecan liposomico oxaliplatino, 5-fluoruracilo (y leucovorina). |
KR20190111116A (ko) * | 2017-02-06 | 2019-10-01 | 시티 오브 호프 | 암의 치료 |
WO2018160758A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Bacha Jeffrey A | Use of dianhydrogalactitol or analogs and derivatives in combination with a p53 modulator or a parp inhibitor |
CA3063715A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Tesaro, Inc. | Combination therapies for treating cancer |
US11433074B2 (en) | 2017-06-22 | 2022-09-06 | Triact Therapeutics, Inc. | Methods of treating glioblastoma |
US20200121703A1 (en) * | 2017-06-26 | 2020-04-23 | The Cleveland Clinic Foundation | Cancer treatment |
EP3687501A4 (en) | 2017-09-29 | 2021-06-23 | Triact Therapeutics, Inc. | INIPARIB FORMS AND USES THEREOF |
KR20200086664A (ko) | 2017-09-30 | 2020-07-17 | 테사로, 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 조합 요법 |
WO2019071123A1 (en) * | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Tesaro, Inc. | POLYRHEERAPIES AND USES THEREOF |
CN111936143A (zh) | 2018-04-05 | 2020-11-13 | 诺维嘉研究公司 | 用于治疗癌症的微管蛋白聚合抑制剂和聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂的新型联用药品 |
JP2022521209A (ja) * | 2019-02-21 | 2022-04-06 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 改良された核酸標的濃縮および関連方法 |
US11704494B2 (en) | 2019-05-31 | 2023-07-18 | Ab Initio Technology Llc | Discovering a semantic meaning of data fields from profile data of the data fields |
CN110600098A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-12-20 | 广州中医药大学第一附属医院 | 一种临床化学自动审核方法、系统、装置和存储介质 |
CN112316149A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-02-05 | 王海涛 | 一种治疗tp53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用 |
WO2024108231A1 (en) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | University Of South Florida | Physiological modeling of multiphase intra-arterial ct angiography for hepatic embolization therapy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007011962A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
JP2010502730A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 癌の治療法 |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2669583A (en) * | 1954-02-16 | X-amroo-zralkoxbbenzamdjes | ||
US2006735A (en) * | 1932-11-17 | 1935-07-02 | Gen Aniline Works Inc | Nitro-aryl amino-aryl amines |
LU38172A1 (ja) * | 1957-11-25 | |||
US3228833A (en) * | 1962-12-17 | 1966-01-11 | Sterling Drug Inc | Anticoccidial compositions and methods of using same |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US5032617A (en) * | 1985-05-03 | 1991-07-16 | Sri International | Substituted benzamide radiosensitizers |
US5215738A (en) * | 1985-05-03 | 1993-06-01 | Sri International | Benzamide and nicotinamide radiosensitizers |
US6407079B1 (en) * | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
EP0229674B1 (en) * | 1986-01-17 | 1994-06-22 | Preventive Medicine Institute | Test to determine predisposition or susceptibility to DNA associated diseases |
US5283352A (en) * | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
US5177075A (en) * | 1988-08-19 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process |
US5719151A (en) * | 1990-05-04 | 1998-02-17 | Shall; Sydney | Substituted benzene compounds |
US5633282A (en) * | 1990-05-25 | 1997-05-27 | British Technology Group Limited | Inhibition of viral infection |
US5631038A (en) * | 1990-06-01 | 1997-05-20 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
US5637618A (en) * | 1990-06-01 | 1997-06-10 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
ATE186461T1 (de) * | 1990-09-28 | 1999-11-15 | Smithkline Beecham Corp | Verfahren zur herstellung wasserlöslicher camptothecinanaloge, sowie die verbindungen 10- hydroxy-11-c(1-6)-alkoxycamptothecin |
US5484951A (en) * | 1990-10-19 | 1996-01-16 | Octamer, Incorporated | 5-iodo-6-amino-6-nitroso-1,2-benzopyrones useful as cytostatic and antiviral agents |
US5191082A (en) * | 1990-12-20 | 1993-03-02 | North Carolina State University | Camptothecin intermediate and method of making camptothecin intermediates |
US5200524A (en) * | 1990-12-20 | 1993-04-06 | North Carolina State University | Camptothecin intermediates and method of making same |
US5162532A (en) * | 1990-12-20 | 1992-11-10 | North Carolina State University | Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs |
US5464871A (en) * | 1993-05-12 | 1995-11-07 | Octamer, Inc. | Aromatic nitro and nitroso compounds and their metabolites useful as anti-viral and anti-tumor agents |
US5652260A (en) * | 1991-10-22 | 1997-07-29 | Octamer, Inc. | Adenosine diphosphoribose polymerase binding nitroso aromatic compound useful as retroviral inactivating agents, anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
US5877185A (en) * | 1991-10-22 | 1999-03-02 | Octamer, Inc. | Synergistic compositions useful as anti-tumor agents |
US5516941A (en) * | 1991-10-22 | 1996-05-14 | Octamer, Inc. | Specific inactivators of "retroviral" (asymmetric) zinc fingers |
US5482975A (en) * | 1991-10-22 | 1996-01-09 | Octamer, Inc. | Adenosine diphosphoribose polymerase binding nitroso aromatic compounds useful as retroviral inactivating agents, anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
US5783599A (en) * | 1993-02-24 | 1998-07-21 | Octamer Inc | Methods of treating cancer and viral infections with 5-iodo-6-amino-and 5-iodo-6-nitroso-1 2-benzopyrones |
JP3025602B2 (ja) * | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス.アー. | 光学的に高純度なシス−オキザラート(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II)錯体の製造方法 |
US6015792A (en) * | 1993-05-26 | 2000-01-18 | Bioresearch, Inc. | Specific eatable taste modifiers |
GB9404485D0 (en) * | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Cancer Res Campaign Tech | Benzamide analogues |
US5589483A (en) * | 1994-12-21 | 1996-12-31 | Geron Corporation | Isoquinoline poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors to treat skin diseases associated with cellular senescence |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5736576A (en) * | 1996-06-04 | 1998-04-07 | Octamer, Inc. | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity |
US6017958A (en) * | 1996-06-04 | 2000-01-25 | Octamer, Inc. | Method of treating malignant tumors with thyroxine analogues having no significant hormonal activity |
AU741382B2 (en) * | 1997-03-26 | 2001-11-29 | Large Scale Biology Corporation | Di-aryl ethers and their derivatives as anti-cancer agents |
US5908861A (en) * | 1997-05-13 | 1999-06-01 | Octamer, Inc. | Methods for treating inflammation and inflammatory disease using pADPRT inhibitors |
US6514983B1 (en) * | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
US6235748B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-05-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6395749B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6380193B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-04-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds, methods and compositions for inhibiting PARP activity |
ATE259789T1 (de) * | 1998-11-27 | 2004-03-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Substituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren |
US6387902B1 (en) * | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
US6201020B1 (en) * | 1998-12-31 | 2001-03-13 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Ortho-diphenol compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
EP1148053A4 (en) * | 1999-01-26 | 2002-03-06 | Ono Pharmaceutical Co | 2H-PHTHALAZIN-1-ON DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS THAT CONTAIN THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS |
DE19921567A1 (de) * | 1999-05-11 | 2000-11-16 | Basf Ag | Verwendung von Phthalazine-Derivaten |
ECSP003637A (es) * | 1999-08-31 | 2002-03-25 | Agouron Pharma | Inhibidores triciclicos de poli (adp-ribosa) polimerasas |
US7122679B2 (en) * | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
AU2001264595A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-12-03 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
ITMI20002358A1 (it) * | 2000-10-31 | 2002-05-01 | Flavio Moroni | Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi |
AUPR201600A0 (en) * | 2000-12-11 | 2001-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivative |
US20050113283A1 (en) * | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
AUPS019702A0 (en) * | 2002-01-29 | 2002-02-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed heterocyclic compounds |
US20040034078A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-02-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazole inhibitors of poly(ADP-ribosyl) polymerase |
AU2003287526A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents | |
WO2005016970A2 (en) * | 2003-05-01 | 2005-02-24 | Imclone Systems Incorporated | Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor |
WO2004105700A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Guildford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
KR101138471B1 (ko) * | 2003-07-25 | 2012-04-25 | 화이자 인코포레이티드 | 트리시클로 parp 저해제 |
BRPI0413255A (pt) * | 2003-08-01 | 2006-10-03 | Wyeth Corp | uso de uma combinação de um inibidor de quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico e agentes citotóxicos para tratamento e inibição do cáncer |
BRPI0414136A (pt) * | 2003-09-04 | 2006-10-31 | Aventis Pharma Inc | indóis substituìdos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp) |
WO2005023765A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Method for catalyzing amidation reactions by the presence of co2 |
GB0419072D0 (en) * | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
AU2005286190A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Cancer Research Technology Ltd. | Therapeutic combinations comprising poly(ADP-ribose) polymerases inhibitor |
WO2006033007A2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Pfizer Inc. | Polymorphic and amorphous forms of the phosphate salt of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
US20060094676A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Ronit Lahav | Compositions and methods for treating cancer using compositions comprising an inhibitor of endothelin receptor activity |
CA2612979A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Bipar Sciences, Inc. | Parp modulators and treatment of cancer |
DE102006037399A1 (de) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Archimica Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Arylaminen |
CA2662335A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Valeria Ossovskaya | Methods for designing parp inhibitors and uses thereof |
WO2008030892A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bipar Sciences, Inc. | Drug design for tubulin inhibitors, compositions, and methods of treatment thereof |
CN101534836B (zh) * | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
CN101903025A (zh) * | 2007-10-19 | 2010-12-01 | 彼帕科学公司 | 利用苯并吡喃酮-型parp抑制剂治疗癌症的方法和组合物 |
CN103169973A (zh) * | 2007-11-12 | 2013-06-26 | 彼帕科学公司 | 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺化合物与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌 |
MX2010005221A (es) * | 2007-11-12 | 2010-09-28 | Bipar Sciences Inc | Tratamiento de cancer de utero y cancer de ovario con un inhibidor de parp solo o en combinacion con agentes antitumorales. |
RU2010128107A (ru) * | 2007-12-07 | 2012-01-20 | Байпар Сайенсиз, Инк. (Us) | Лечение рака ингибиторами топоизомеразы в комбинации с ингибиторами parp |
-
2008
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2009
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2010
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-
2012
- 2012-11-16 DO DO2012000290A patent/DOP2012000290A/es unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007011962A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
JP2010502730A (ja) * | 2006-09-05 | 2010-01-28 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | 癌の治療法 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
CSNC200900964031; 勝俣 範之: '卵巣がんの化学療法' 医学のあゆみ 第215巻・第5号 第215巻, 医歯薬出版株式会社 ISHIYAKU PUBLISHERS,INC. 藤田 * |
CSNC200901088043; 日野 光紀 Mitsunori Hino: 'トポイソメラーゼ阻害剤 DNA topoisomerase inhibitor' 日本臨牀 Vol.51(12) The Japanese Journal of Clinical Medicine 第51巻, 西村 昭緒 株式会社日本臨牀社 * |
JPN6013021754; 藤原恵一: ''Topoisomerase I阻害剤,irinotecan, topotecan臨床研究の現況 卵巣癌・子宮頚癌領域'' 日本化学療法学会雑誌 Vol.46 No.8, 1998, Page.297-302 * |
JPN6013021757; 早川清一郎ら: ''卵巣癌治療をめぐる最近の話題'' 産婦人科治療 Vol.74 No.2, 1997, Page.135-141 * |
JPN6013021759; 日野 光紀 Mitsunori Hino: 'トポイソメラーゼ阻害剤 DNA topoisomerase inhibitor' 日本臨牀 Vol.51(12) The Japanese Journal of Clinical Medicine 第51巻, 西村 昭緒 株式会社日本臨牀社 * |
JPN6013021762; 勝俣 範之: '卵巣がんの化学療法' 医学のあゆみ 第215巻・第5号 第215巻, 医歯薬出版株式会社 ISHIYAKU PUBLISHERS,INC. 藤田 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011506343A (ja) * | 2007-12-07 | 2011-03-03 | バイパー サイエンシズ,インコーポレイティド | トポイソメラーゼ阻害剤とparp阻害剤との組み合わせによるがんの治療 |
JP2019508429A (ja) * | 2016-02-29 | 2019-03-28 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 卵巣がんの処置のための併用療法 |
US11154538B2 (en) | 2016-02-29 | 2021-10-26 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Combination therapy for treatment of ovarian cancer |
JP2019064973A (ja) * | 2017-10-03 | 2019-04-25 | 学校法人 愛知医科大学 | No産生抑制剤及び固形腫瘍に対する転移・浸潤抑制剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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