KR20100102607A - Ｐａｒｐ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 자궁암 및 난소암을 치료하는 방법 - Google Patents

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배리 엠. 셔먼
찰스 브래들리
발레리아 에스. 오소브스카야
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바이파 사이언스 인코포레이티드
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Abstract

한가지 관점에서, 본 발명은 대상체에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하여 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 대상체에게 적어도 하나의 PARP 억제제와 적어도 하나의 항종양제를 병용하여 투여하는 것을 포함하여 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

ＰＡＲＰ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 자궁암 및 난소암을 치료하는 방법{Treatment of uterine cancer and ovarian cancer with a PARP inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents}
교차 참조
본 출원은 각각 본 발명에 전문이 참고로 포함되어 있는 미국 가출원 제60/987,335호 (발명의 명칭: "Treatment of Uterine Cancer with a Combination of a Taxane, a Platinum Complex, and a PARP-1 Inhibitor", 출원일 2007년 11월 12일 (Attorney Docket No. 28825-742.102)); 미국 가출원 제61/012,364호 (발명의 명칭: "Treatment of Cancer with Combinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors", 출원일 2007년 12월 7일 (Attorney Docket No. 28825-747.101)); 및 미국 가출원 제61/058,528호 (발명의 명칭: "Treatment of Breast, Ovarian, and Uterine Cancer with a PARP Inhibitor", 출원일 2008년 6월 3일 (Attorney Docket No. 28825-757.101))를 이권으로 주장한다.
암은 세포 성장의 비정상적인 조절을 특징으로 하는 질환의 그룹이다. 암의 연간 발생율은 미국에서만 130만 이상인 것으로 추정된다. 수술, 방사선, 화학요법 및 호르몬이 암을 치료하기 위해서 사용되지만, 이것은 미국에서 사망의 두 번째 주요 원인으로 남아 있다. 560,000명 이상의 미국인이 매년 암으로 사망할 것으로 추정된다.
암 세포는 세포 성장 및 세포 사망을 양성적으로 및 음성적으로 조절하는 몇 가지 경로를 동시에 활성화시킨다. 이러한 특성은 세포 사망 및 생존 시그날의 변조가 현재의 화학요법적 치료의 효능을 개선시키기 위한 새로운 전략을 제공할 수 있음을 시사한다.
암종성 및 육종성 요소 둘 다를 함유하는 악성 자궁 신생물은 자궁 신생물의 WHO (World Health Organization) 분류에서 암육종으로 지정된다. 대체 지정은 악성 혼합 뮬러리안 종양 (malignant mixed Mullerian tumor; MMMT)이다. 암육종은 또한, 난소/난관, 경부, 복막, 및 비-부인과적 부위에서도 일어나지만, 자궁에서보다는 빈도가 훨씬 낮다. 이들 종양은 매우 침습성이며, 불량한 예후를 갖는다. 대부분의 자궁 암육종은 모노클론성인데, 암종성 요소가 주된 요소이고, 육종성 성분은 암종으로부터 또는 발산성 분화를 겪은 줄기세포 (즉, 이형성성 암종)로부터 유도된다. 육종성 성분은 동종성 (자궁 내에서 통상적으로 발견되는 조직으로 구성) 또는 이종성 (자궁 내에서 통상적으로 발견되지 않는 조직, 가장 통상적으로는 악성 연골 또는 골격근을 함유)이다.
자궁의 암육종에서 다수의 단일 제제를 조사하는 이전의 연구는 다음의 반응율을 보고하였다: 에토포사이드 (6.5%); 독소루비신 (9.8%); 시스플라틴 (18%); 이포스파마이드 (32.2%); 파클리탁셀 (18.2%); 및 토포테칸 (10%). 따라서, 현재까지 발견된 3 가지의 가장 활성인 약제는 시스플라틴, 이포스파마이드, 및 파클리탁셀을 포함한다. 이포스파마이드와 이포스파마이드 + 시스플라틴을 비교하는 무작위 III 상 실험은 증가된 반응율 (36% 대 54%), 중앙 무진행 생존의 약간의 개선 (4 대 6개월, p=0.02)을 나타내지만, 중앙 생존은 개선을 나타내지 않았다 (7.6 대 9.4개월, p=0.07). 두 번째 무작위 실험은 파클리탁셀의 역할을 평가하였다. 이 연구에서, 환자는 이포스파마이드 대비 이포스파마이드 + 파클리탁셀 병용물을 투여하도록 무작위화하였으며, 증가된 반응율 (29% 대 45%), 중앙 무진행 생존의 개선 (3.6 대 5.8개월, p=0.03), 및 중앙 생존의 개선 (8.4 대 13.5개월, p=0.03)을 나타내었다. 이포스파마이드의 사용은 비효율적이며, 상당한 독성을 나타낸다.
고도로 관련된 질환인 자궁내막암의 경우에, 최적 치료법의 문제에 초점을 맞춘 몇 가지의 무작위 연구가 있었다. 이들 연구는 II 상 실험에서 확인된 3 가지 활성 제제에 초점을 맞추었다: 독소루비신, 백금 제제, 및 파클리탁셀. 한가지 연구에서는, 281명의 여성을 독소루비신 단독 (60mg/㎡) 대비 독소루비신 (60mg/㎡) + 시스플라틴 (50mg/㎡) (AP)에 대해 무작위화하였다. 병용요법은 비록 OS에서는 차이가 관찰되지 않았지만 (9 대 9.2개월), 반응율 (RR) (25% 대 42%; p=0.004) 및 PFS (3.8 대 5.7개월; HR 0.74 [95% CI 0.58, 0.94; p=0.14)에 관해서는 통계학적으로 유의적인 이점이 있다. 파클리탁셀은 진행되거나 재발성인 자궁내막암에서 36%의 반응율로 유의적인 단일 제제 활성을 가졌다. 따라서, 317명의 환자를 파클리탁셀 및 독소루비신 또는 표준 팔 (standard arm)에 대해서 무작위화한다. 이 실험은 두 개의 팔 사이에서 RR, PFS, 또는 OS의 유의적인 차이를 입증하는데 실패하였으며, AP는 표준 치료를 유지하였다. 그러나, 백금 및 파클리탁셀은 둘 다 높은 단일 제제 활성을 나타내었기 때문에, 진행 및 재발된 자궁내막암을 위한 제1선의 레지멘(regimen)에 파클리탁셀과 시스플라틴을 포함시키는데 큰 관심이 있다. 이어서, 또 다른 연구에서는 263명의 환자를 AP 대비 TAP에 대해서 무작위화하였다: 제1일에는 독소루비신 (45mg/㎡) 및 시스플라틴 (50mg/㎡), 이어서 제2일에 파클리탁셀 (3시간에 걸쳐서 160mg/㎡ IV) (G-CSF 유지와 함께). TAP는 ORR (57% 대 34%; p<0.01), 중앙 PFS (8.3 대 5.3개월; p<0.01), 및 15.3 (TAP) 대비 12.3개월 (AP) (p=0.037)의 중앙값을 갖는 OS의 관점에서 AP보다 탁월하다. 이러한 개선된 효능은 증가된 독성을 대가로 하여 달성되었다.
암 치료를 위한 제한된 치료학적 옵션이 있지만, 재발, 진행 또는 지속성 자궁암 및 BRCA-결핍성 난소암을 포함한 암의 변종은 특히 어려운데, 이는 이들이 표준 화학요법적 또는 호르몬적 치료에 대해서 난치성일 수 있기 때문이다. 따라서, 일반적인 암, 및 특히 암 변종에 대한 효과적인 치료가 필요하다. 본 발명은 이러한 필요성에 초점을 맞추었으며, 뿐만 아니라 관련된 이점을 제공한다.
발명의 요지
한가지 관점에서, 본 발명은 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 환자가 BRCA 결핍성인지 여부를 결정하고; (c) 상기 시험에서 상기 환자가 BRCA-결핍성인 것을 나타내면, 상기 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제로 치료하는 것을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자에게서 난소암 또는 자궁암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 샘플을 시험하여 샘플 내에서 PARP 발현의 레벨을 결정하고; (c) 상기 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하는지 여부를 결정하고, 만일 그렇다면 상기 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자에게서 난소암 또는 자궁암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 기술된 어떤 방법이라도 실시하는 경우에, 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 자궁 종양 또는 난소 종양의 크기의 감소, 종양 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서, 유사한 임상 이득율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)은 항종양제에 의한 치료와 비교하여 PARP 억제제에 의한 치료에 의해서 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 항종양제를 단독으로 사용한 치료에 비해서 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 하기 화학식 IIa의 억제제 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭이다:
화학식 IIa
Figure pct00001
상기 화학식 IIa에서,
(1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접한다. 일부의 양태에서, (2)의 화합물은 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다. 일부의 양태에서, (2)의 화합물은 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
일부의 양태에서, 자궁암은 전이성 자궁암이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 자궁내막암이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 재발, 진행 또는 지속성이다. 일부의 양태에서, 난소암은 전이성 난소암이다. 일부의 양태에서, 난소암은 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍되어 있다. 일부의 양태에서, 자궁암은 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍되어 있다. 일부의 양태에서, 자궁암은 BRCA 결핍성이다. 일부의 양태에서, 난소암은 BRCA 결핍성이다. 일부의 양태에서, BRCA-결핍성은 BRCA1-결핍성이거나, BRCA2-결핍성이거나, BRCA1 및 BRCA2 둘 다의 결핍성이다. 일부의 양태에서, 치료는 (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고; (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 상기 환자에게 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 더 포함한다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물은 경구적으로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 흡입으로 투여된다. 일부의 양태에서, 이 방법은 환자에게 PARP 억제제를 적어도 하나의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 더 포함한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 아바스틴 (Avastin), 수텐트 (Sutent), 넥사바르 (Nexavar), 리센틴 (Recentin), ABT-869, 악시티니브 (Axitinib), 이리노테칸 (Irinotecan), 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴 (Herceptin), 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트 (Fulvestrant), 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브 (Cetuximab), 파니투미마브 (Panitumimab), 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부의 양태에서, 이 방법은 환자에게 PARP 억제제를 하나 이상의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 더 포함한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 PARP 억제제를 투여하기 전에, 그와 동시에, 또는 그 보다 후에 투여한다. 일부의 양태에서, 이 방법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 (neoadjuvant) 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일부의 양태에서, 샘플은 조직 또는 체액 샘플이다. 일부의 양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 적어도 하나의 PARP 억제제 및 적어도 하나의 항종양제의 병용물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 환자가 BRCA 결핍성인지 여부를 결정하고; (c) 상기 시험에서 상기 환자가 BRCA-결핍성인 것을 나타내면, 상기 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제 및 적어도 하나의 항종양제로 치료하는 것을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자에게서 난소암 또는 자궁암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 관점에서, 본 발명은 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 샘플을 시험하여 샘플 내에서 PARP 발현의 레벨을 결정하고; (c) 상기 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하는지 여부를 결정하고, 만일 그렇다면 상기 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제 및 적어도 하나의 항종양제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 기술된 어떤 대상 방법이라도 실시하는 경우에, 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 자궁 종양 또는 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 항종양제로 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 60%이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 전이성 자궁암이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 자궁내막암이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 재발, 진행 또는 지속성이다. 일부의 양태에서, 난소암은 전이성 난소암이다. 일부의 양태에서, 난소암은 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍되어 있다. 일부의 양태에서, 자궁암은 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍되어 있다. 일부의 양태에서, 자궁암은 BRCA 결핍성이다. 일부의 양태에서, 난소암은 BRCA 결핍성이다. 일부의 양태에서, BRCA-결핍성은 BRCA1-결핍성이거나, BRCA2-결핍성이거나, BRCA1 및 BRCA2 둘 다의 결핍성이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 하기 화학식 IIa의 억제제 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭이다:
화학식 IIa
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상기 화학식 IIa에서,
(1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접한다. 일부의 양태에서, (2)의 화합물은 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다. 일부의 양태에서, (2)의 화합물은 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부의 양태에서, 이 방법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일부의 양태에서, 이 방법은 적어도 11일의 치료 사이클을 선택하는 것을 더 포함하는데, (a) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 100 내지 약 2000mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고; (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고; (c) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 상기 환자에게 약 1-100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 투여한다. 일부의 양태에서, 파클리탁셀은 정맥내 주입으로 투여된다. 일부의 양태에서, 카보플라틴은 정맥내 주입으로 투여된다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드는 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입에 의해 투여된다. 일부의 양태에서, 샘플은 조직 또는 체액 샘플이다. 일부의 양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액이다.
참고에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허출원들은 마치 각각의 개별적인 문헌 또는 특허출원이 구체적이며 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그와 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 특허청구범위에 상세하게 기술되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점은 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 양태를 기술한 이하의 상세한 설명, 및 다음과 같은 첨부된 도면을 참고로 하여 더 잘 이해될 수 있을 것이다:
도 1은 인간 원발성 암에서 PARP1 유전자 발현의 상향 조절을 나타낸다. 수평선, 중앙 PARP1 발현; 박스, 사분위수 범위; 막대, 표준 편차.
도 2는 SCID 마우스 내의 OVCAR-3 이종조직이식 모델에서 4-요오도-3-니트로벤즈아미드에 의한 PARP의 억제를 나타낸다.
도 3은 OVCAR-3 난소암 종양 모델에서 4-요오도-3-니트로벤즈아미드의 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 플롯을 나타낸다.
도 4는 난소암이 있는 환자에게서 토포테칸과 병용한 BA 치료의 4 사이클 후의 종양 반응을 나타낸다.
도 5는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 투여하는 환자로부터의 말초 단핵 혈액세포 (PMBCs)에서 PARP 억제를 나타낸다.
도 6은 BA가 자궁경부 선암 Hela 세포의 증식을 억제하는 것을 나타낸다.
상세한 설명
난소암 치료
여성에게서 암 사망의 다섯 번째를 차지하는 난소암은 이의 초기 단계에서는 검출하기가 어렵다. 난소암의 대략 단지 약 20%만이 종양 성장이 인접 조직에 확산되기 전에 발견된다. 난소 종양에는 상피 종양, 배아세포 종양 및 기질세포 종양의 3 가지 기본 유형이 존재한다.
난소암에 대한 중요한 위험인자에는 BRCA1 또는 BRCA2 유전자에서의 유전된 돌연변이가 포함된다. 이들 유전자는 원래 유방암의 다수의 증례가 있는 가정에서 확인되었지만, 난소암의 약 5 내지 10%와 연관되어 있다.
수술, 면역요법, 화학요법, 호르몬 요법, 방사선 요법, 또는 이들의 조합이 난소암에 대해서 이용할 수 있는 몇 가지의 가능한 치료방법이다. 일부의 가능한 수술적 처치에는 용적축소 (debulking), 및 일측 또는 양측 난소적출술 및/또는 일측 또는 양측 난관절제술이 포함된다. 또한 사용되는 항암 약물에는 사이클로포스파마이드, 에토포사이드, 알트레타민, 및 이포스파마이드가 포함된다. 약물 타목시펜에 의한 호르몬 요법을 또한 사용하여 난소 종양을 수축시킨다. 방사선 요법은 임의로, 외부 빔 방사선 요법 및/또는 단거리요법을 포함한다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 억제제이다. 다른 양태에서, PARP-1 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 난소암은 전이성 난소암이다. 일부의 양태에서는, BRCA 유전자의 결핍이 난소암 환자에게서 검출된다. 일부의 양태에서, BRCA 유전자는 BRCA 1이다. 다른 양태에서, BRCA 유전자는 BRCA 2이다. 또 다른 양태에서, BRCA 유전자는 BRCA-1 및 BRCA-2이다. 다른 양태에서, 결핍은 BRCA 유전자에서의 유전적 결함이다. 일부의 양태에서, 유전적 결함은 BRCA 유전자의 돌연변이, 삽입, 치환, 중복 또는 결실이다.
일부의 양태에서, 난소암을 치료하는 방법은 추가로, PARP 억제제를 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 항종양 바이러스제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 혈관형성 억제제, 분화제, 또는 항종양 활성을 나타내는 다른 약제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥사플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부의 양태에서, 항대사산물은 시타빈, 카페시타빈, 젬시타빈 또는 발로피시타빈이다. 일부의 양태에서, 이 방법은 환자에게 PARP 억제제를 하나 이상의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 PARP 억제제를 투여하기 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 첨가한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 아바스틴과 같은 항-혈관형성제, 또는 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 및 악시티니브를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수용체 타이로신 키나제 억제제이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 이리노테칸, 토포테칸, 또는 캄프토테신을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 토포이소머라제 억제제이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 아브락산 (Abraxane)을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 탁산이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 Her-2 표적화제, 예를 들어, 헤르셉틴 또는 라파티니브이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 호르몬 유사체, 예를 들어, 프로제스테론이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 타목시펜, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 성장인자 수용체 표적화제이다. 일부의 양태에서, 이러한 제제는 세툭시마브 및 파니투미마브를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제이다. 일부의 양태에서, 성장인자 수용체 표적화제는 CP-751871과 같은 인슐린-양 성장인자 1 (IGF-1) 수용체 (IGF1R)의 억제제이다. 다른 양태에서, 이 방법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
일부의 양태에서, 치료는 길이가 적어도 11일, 즉 약 11 내지 약 30일인 치료 사이클을 포함하는데, 여기서, 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 환자에게 약 1 내지 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물이 투여된다. 일부의 양태에서, 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 환자에게 약 1 내지 50mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물이 투여된다. 일부의 양태에서, 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 환자에게 약 1, 2, 3, 4, 6, 8 또는 10, 12, 14, 16, 18 또는 20mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드가 투여된다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 21일 치료 사이클 중에 사이클의 1, 4, 8 및 11일에 환자에게 약 10 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하여, BRCA 유전자의 결핍이 있는 환자에게서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드는 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여된다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고; (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 상기 환자에게 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하여, BRCA 유전자의 결핍이 있는 환자에게서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드는 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여된다.
본 발명에 제공된 일부의 양태는 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 샘플을 시험하여 BRCA 유전자의 결핍이 있는지 여부를 결정하고; (c) 시험이 환자가 BRCA 유전자의 결핍을 갖는 것을 나타내면, 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제로 치료하고; (d) 시험이 환자가 BRCA 유전자의 결핍을 갖는 것을 나타내지 않으면, 상이한 치료 옵션을 선택하는 것을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 환자에게서 난소암을 치료하는 방법을 포함한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 억제제이다. 다른 양태에서, PARP-1 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 샘플은 조직 또는 체액 샘플이다. 일부의 양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액이다. 일부의 양태에서, 난소암은 전이성 난소암이다. 일부의 양태에서, BRCA 유전자는 BRCA-1이다. 다른 양태에서, BRCA 유전자는 BRCA-2이다. 일부의 양태에서, BRCA 유전자는 BRCA-1 및 BRCA-2이다. 다른 양태에서, 결핍은 BRCA 유전자에서의 유전적 결함이다. 일부의 양태에서, 유전적 결함은 BRCA 유전자의 돌연변이, 삽입, 치환, 중복 또는 결실이다.
일부의 양태는 (a) 환자로부터의 샘플을 PARP 발현에 관해서 시험하고; (b) PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하면, 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 억제제이다. 다른 양태에서, PARP-1 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 난소암은 전이성 난소암이다.
자궁암 및 자궁내막암 치료
암종성 및 육종성 요소 둘 다를 함유하는 악성 자궁 신생물은 자궁 신생물의 WHO (World Health Organization) 분류에서 암육종으로 지정된다. 대체 지정은 악성 혼합 뮬러리안 종양 (MMMT)이다. 대부분의 자궁 암육종은 모노클론성인데, 암종성 요소가 주된 요소이고, 육종성 성분은 암종으로부터 또는 발산성 분화를 겪은 줄기세포 (즉, 이형성성 암종)로부터 유도된다. 육종성 성분은 동종성 (자궁 내에서 통상적으로 발견되는 조직으로 구성) 또는 이종성 (자궁 내에서 통상적으로 발견되지 않는 조직, 가장 통상적으로는 악성 연골 또는 골격근을 함유)이다.
자궁의 암육종에서 다수의 단일 제제를 조사하는 이전의 연구는 다음의 반응율을 보고하였다: 에토포사이드 (6.5%); 독소루비신 (9.8%); 시스플라틴 (18%); 이포스파마이드 (32.2%); 파클리탁셀 (18.2%); 및 토포테칸 (10%). 따라서, 현재까지 발견된 3 가지의 가장 활성인 약제는 시스플라틴, 이포스파마이드, 및 파클리탁셀을 포함한다. 이포스파마이드와 이포스파마이드 + 시스플라틴을 비교하는 무작위 III 상 실험은 증가된 반응율 (36% 대 54%), 중앙 무진행 생존의 약간의 개선 (4 대 6개월, p=0.02)을 나타내지만, 중앙 생존은 개선을 나타내지 않았다 (7.6 대 9.4개월, p=0.07). 두 번째 무작위 실험은 파클리탁셀의 역할을 평가하였다. 이 연구에서, 환자는 이포스파마이드 대비 이포스파마이드 + 파클리탁셀 병용물을 투여하도록 무작위화하였으며, 증가된 반응율 (29% 대 45%), 중앙 무진행 생존의 개선 (3.6 대 5.8개월, p=0.03), 및 중앙 생존의 개선 (8.4 대 13.5개월, p=0.03)을 나타내었다. 이포스파마이드의 사용은 비효율적이며, 상당한 독성을 나타낸다.
고도로 관련된 질환인 자궁내막암의 경우에, 최적 치료법의 문제에 초점을 맞춘 몇 가지의 무작위 연구가 있었다. 이들 연구는 II 상 실험에서 확인된 3 가지 활성 제제에 초점을 맞추었다: 독소루비신, 백금 제제, 및 파클리탁셀. 한가지 연구에서는, 281명의 여성을 독소루비신 단독 (60mg/㎡) 대비 독소루비신 (60mg/㎡) + 시스플라틴 (50mg/㎡) (AP)에 대해 무작위화하였다. 병용요법은 비록 OS에서는 차이가 관찰되지 않았지만 (9 대 9.2개월), 반응율 (RR) (25% 대 42%; p=0.004) 및 PFS (3.8 대 5.7개월; HR 0.74 [95% CI 0.58, 0.94; p=0.14)에 관해서는 통계학적으로 유의적인 이점이 있다. 파클리탁셀은 진행되거나 재발성인 자궁내막암에서 36%의 반응율로 유의적인 단일 제제 활성을 가졌다. 따라서, 317명의 환자를 파클리탁셀 및 독소루비신 또는 표준 팔에 대해서 무작위화한다. 이 실험은 두 개의 팔 사이에서 RR, PFS, 또는 OS의 유의적인 차이를 입증하는데 실패하였으며, AP는 표준 치료를 유지하였다. 그러나, 백금 및 파클리탁셀은 둘 다 높은 단일 제제 활성을 나타내었기 때문에, 진행 및 재발된 자궁내막암을 위한 제1선의 레지멘에 파클리탁셀과 시스플라틴을 포함시키는데 큰 관심이 있다. 이어서, 또 다른 연구에서는 263명의 환자를 AP 대비 TAP에 대해서 무작위화하였다: 제1일에는 독소루비신 (45mg/㎡) 및 시스플라틴 (50mg/㎡), 이어서 제2일에 파클리탁셀 (3시간에 걸쳐서 160mg/㎡ IV) (G-CSF 유지와 함께). TAP는 ORR (57% 대 34%; p<0.01), 중앙 PFS (8.3 대 5.3개월; p<0.01), 및 15.3 (TAP) 대비 12.3개월 (AP) (p=0.037)의 중앙값을 갖는 OS의 관점에서 AP보다 탁월하다. 그러나, 이러한 개선된 효능은 증가된 독성을 대가로 하여 달성되었다.
자궁 종양
자궁 종양은 몸체, 협부 (자궁경관과 자궁체 사이의 이행부) 및 경부에 국재화될 수 있는 신생물의 그룹으로 구성된다. 난관 및 자궁 인대도 또한 종양 변형을 겪을 수 있다. 자궁 종양은 자궁내막, 근육 또는 다른 지지조직에 침범할 수 있다. 자궁 종양은 조직학적으로 및 생물학적으로 다양하며, 몇 가지의 유형으로 분류될 수 있다. 자궁 종양은 몇 가지 분류 시스템에 따라 조직학적으로 분류될 수 있다. 가장 빈번하게 사용되는 것은 종양의 WHO 국제 조직학적 분류 (World Health Organization International Histological Classification of Tumours) 및 ISGYP (International Society of Gynecological Pathologists)를 기초로 한다. 가장 광범하게-인정되는 단계화 시스템 (staging system)은 FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 분류이다.
분류
WHO 추천에 따르면, 주된 자궁 경부 (UTERINE CERVIX) 카테고리는 다음과 같다: 상피 종양; 간엽 종양; 혼합 상피 및 간엽 종양; 및 이차 종양. 역시 WHO 추천에 따르는 주된 자궁체 카테고리는 다음과 같다: 상피 종양, 간엽 종양, 혼합 상피 및 간엽 종양, 영양막 종양, 및 이차 종양. 자궁암은 가장 통상적이고 구체적으로는 자궁체의 자궁내막암이다.
자궁체 신생물
가장 통상적인 자궁체 악성종양은 자궁내막암 (약 95%)이며; 육종은 단지 4%를 나타내고, 횡문근육종, 골육종 및 연골육종과 같은 이종성 종양이 나머지 1%를 나타낸다.
자궁내막암은 기원, 분화, 유전적 배경 및 임상적 결과를 기초로 하여 몇 가지의 서브타입을 갖는다. 자궁내막암은 통상적으로 선성 분화를 가지며, 자궁내막에서 발생하고, 자궁근에 침입하고 원거리 부위에 확산되는 잠재력을 갖는 상피 종양으로 정의된다. 자궁내막암은 자궁내막양 선암종, 장액성 암종, 투명세포 암종, 점액 암종, 혼합된 유형의 암종, 및 미분화 암종으로 분류될 수 있다. 자궁내막암은 I 형 및 II 형을 포함하는 불균질한 실체이다: I 형: 자궁내막양 암종: 폐경기-전 및 폐경기-전후, 에스트로겐 의존성, 자궁내막 증식증과 연관됨, 낮은 등급, 무통성 행동, 증례의 약 80%를 나타냄; II 형: 장액성 암종: 폐경기-후, 에스트로겐 비의존성, 위축성 자궁내막과 연관됨, 높은 등급, 공격적 행동, 증례의 약 10%를 나타냄. 다른 조직학적 유형 중에서, I 형은 점액 및 분비성 암종을 포함하는 반면에, II 형은 투명세포 암종 및 선편평 암종을 포함한다 (참조: Gurpide E, J Natl Cancer Inst 1991; 83: 405-416; Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract, Kurman R.J. 4th ed. Springer-Verlag. New-York 1994).
자궁 경부 신생물
세계적으로 침습성인 자궁경부암은 유방암 다음으로 두 번째로 가장 통상적인 여성 악성종양이며, 매해 500,000의 새로운 증례가 진단된다. 자궁경부암은 상피 신생물 및 간엽 신생물과 같은 몇 가지 서브타입을 갖는다.
병인론
자궁 경부의 암은 전구 병변으로부터 발생하는 것으로 생각되며, 인간 유두종 바이러스 (HPV)의 다양한 서브타입이 질환 병원론에서 주된 병인적 인자이다.
자궁 종양의 불균질성은 이들 유형의 암을 치료하고 회복시키는 치료법을 발견하고 최적화시켜야 하는 과제를 제공하며, 다른 암에 대해서 효과가 있는 화학요법제가 자궁내막암과 같은 자궁 종양에는 효과가 없다. 그 예 중의 하나는 타목시펜일 수 있다. 선택적 에스트로겐 수용체 (ER) 변조물질인 타목시펜은 유방암에 대해서 가장 광범하게 처방되는 호르몬 요법 치료이다. 타목시펜 요법의 이점에도 불구하고, 거의 모든 타목시펜-반응성 유방암 환자는 치료법에 대한 내성을 나타낸다. 또한, 타목시펜은 자궁 내막에서 에스트로겐-양 효과를 발휘하여 자궁내막암의 발생율을 증가시킨다 (참조: Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. J Natl Cancer Inst 1994; 86:527-37; Shah YM, et.al. Mol Cancer Ther. 2005 Aug;4(8):1239-49).
자궁 경부의 지속성 또는 재발성 비편평세포 암종이 있는 환자에게서, 타목시펜의 항종양 활성을 평가하기 위한 연구가 부인암연구회 (Gynecologic Oncology Group)에 의해서 수행되었다 (참조: L. R. Bigler, J. et.al. (2004) International Journal of Gynecological Cancer 14 (5), 871-874). 타목시펜 시트레이트는 질환의 진행 또는 허용할 수 없는 부작용이 추가의 치료를 방해할 때까지 1일 2회, 각각 10mg씩의 경구 용량으로 투여하였다. 총 34명의 환자 (중앙 연령: 49 세)가 이 실험에 등록되었으며, 두 명은 부적격인 것으로 판명되었다. 32명의 환자를 부작용에 대해서 평가할 수 있었으며, 27명을 반응에 대해서 평가할 수 있었다. 여기서, 6 개의 등급 3 및 4의 부작용이 보고되었다: 백혈구감소증 (1명의 환자), 빈혈 (2명), 구토 (1명), 위장 장애 (1명), 및 신경장애 (1명). 객관적 반응율은 하나의 완전한 반응과 두 개의 부분적 반응을 가지고 11.1%이다. 결론적으로, 타목시펜은 자궁경부의 비편평세포 암종에서 최소의 활성을 갖는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 기술된 일부의 양태는 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 자궁내막암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과는 자궁 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 억제제이다. 다른 양태에서, PARP-1 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 전이성 자궁암이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 재발, 진행 또는 지속성이다.
일부의 양태에서, 자궁암 또는 자궁내막암을 치료하는 방법은 추가로, PARP 억제제를 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, 또는 항종양 활성을 나타내는 다른 약제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥사플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부의 양태에서, 항대사산물은 시타빈, 카페시타빈, 젬시타빈 또는 발로피시타빈이다. 일부의 양태에서, 이 방법은 환자에게 PARP 억제제를 하나 이상의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 PARP 억제제를 투여하기 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 첨가한다. 일부의 양태에서, 항종양제는 아바스틴과 같은 항-혈관형성제, 또는 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 및 악시티니브를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수용체 타이로신 키나제 억제제이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 이리노테칸, 토포테칸, 또는 캄프토테신을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 토포이소머라제 억제제이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 아브락산을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 탁산이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 Her-2 표적화제, 예를 들어, 헤르셉틴 또는 라파티니브이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 호르몬 유사체, 예를 들어, 프로제스테론이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 타목시펜, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 성장인자 수용체 표적화제이다. 일부의 양태에서, 이러한 약제는 세툭시마브 및 파니투미마브를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제이다. 일부의 양태에서, 성장인자 수용체 표적화제는 CP-751871과 같은 인슐린-양 성장인자 1 (IGF-1) 수용체 (IGF1R)의 억제제이다. 다른 양태에서, 이 방법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 더 포함한다.
일부의 양태에서, 치료는 길이가 적어도 11일, 즉 약 11 내지 약 30일인 치료 사이클을 포함하는데, 여기서, 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 환자에게 약 1 내지 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물이 투여된다. 일부의 양태에서, 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 환자에게 약 1 내지 50mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물이 투여된다. 일부의 양태에서, 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 환자에게 약 1, 2, 3, 4, 6, 8 또는 10, 12, 14, 16, 18 또는 20mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드가 투여된다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 21일 치료 사이클 중에 사이클의 1, 4, 8 및 11일에 환자에게 약 1 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 자궁내막암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드는 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여된다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고; (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 상기 환자에게 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 자궁내막암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드는 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여된다.
본 발명에 제공된 일부의 양태는 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 자궁암이 재발성, 지속성 또는 진행성인지를 결정하고; (c) 시험이 자궁암이 재발성, 지속성 또는 진행성인 것을 나타내면, 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제로 치료하고; (d) 시험이 환자가 재발성, 지속성 또는 진행성인 자궁암을 갖는 것을 나타내지 않으면, 상이한 치료 옵션을 선택하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 자궁암을 치료하는 방법을 포함한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과는 자궁 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 억제제이다. 다른 양태에서, PARP-1 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 샘플은 조직 또는 체액 샘플이다. 일부의 양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 전이성 자궁암이다.
일부의 양태는 (a) 환자로부터의 샘플을 PARP 발현에 관해서 시험하고; (b) PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하면, 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과는 자궁 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서는, PARP 억제제가 없이 치료하는 경우와 비교하여 임상 이득율의 개선 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 수득된다. 일부의 양태에서, 임상 이득율의 개선은 적어도 약 30%이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 PARP-1 억제제이다. 다른 양태에서, PARP-1 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 자궁암은 전이성 자궁암이다. 일부의 양태에서, 난소암은 전이성 난소암이다.
따라서, 본 발명에 제공된 양태는 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제로 치료하는 것을 포함하며, 여기서, PARP 억제제는 임의로 PARP-1 억제제이다. 일부의 양태에서, 이들 물질 중의 하나 또는 그 이상은 다양한 물리적 형태, 예를 들어, 유리 염기, 염 (특히, 약제학적으로 허용되는 염), 수화물, 다형체, 용매화물 등으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 다른 식으로 명시되지 않는 한, 화학적 명칭의 사용은 명명된 화학물질의 모든 물리적 형태를 포함하고자 하는 것이다. 예를 들어, 추가의 조건이 없이 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 기술하는 것은 일반적으로 유리 염기 뿐만 아니라 모든 약제학적으로 허용되는 염, 다형체, 수화물 등을 포함하고자 하는 것이다. 기술내용 또는 특허청구범위를 화합물의 특정한 물리적 형태로 제한하고자 하는 경우에, 이것은 화합물에 대한 언급이 나타나는 문장 또는 특허청구범위의 문맥으로부터 분명할 것이다.
일부의 양태에서, 본 발명의 기술내용은 환자에게 적어도 하나의 항종양제와 적어도 하나의 PARP 억제제의 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과는 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, 또는 항종양 활성을 나타내는 다른 약제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥사플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 카보플라틴이다. 일부의 양태에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 일부의 양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 아바스틴과 같은 항-혈관형성제, 또는 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 및 악시티니브를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수용체 타이로신 키나제 억제제이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 이리노테칸, 토포테칸, 또는 캄프토테신을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 토포이소머라제 억제제이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 파클리탁셀, 도세탁셀 및 아브락산을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 탁산이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 Her-2 표적화제, 예를 들어, 헤르셉틴 또는 라파티니브이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 호르몬 유사체, 예를 들어, 프로제스테론이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 타목시펜, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 성장인자 수용체 표적화제이다. 일부의 양태에서, 이러한 약제는 세툭시마브 및 파니투미마브를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제이다. 일부의 양태에서, 성장인자 수용체 표적화제는 CP-751871과 같은 인슐린-양 성장인자 1 (IGF-1) 수용체 (IGF1R)의 억제제이다. 일부의 양태에서, 암은 자궁암이다. 일부의 양태에서, 암은 진행된 자궁 암육종, 지속성 자궁 암육종, 또는 재발성 자궁 암육종이다. 일부의 양태에서, 암은 자궁내막암이다. 일부의 양태에서, 암은 난소암이다. 일부의 양태에서, 암은 전이성 난소암 또는 자궁암이다. 일부의 양태에서, 이 방법은 적어도 11일의 치료 사이클을 선택하는 것을 포함하는데, (a) 사이클의 제1일에 환자에게 약 100-200mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고; (b) 사이클의 제1일에 환자에게 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고; (c) 사이클의 제1일 및 사이클 전체에 걸쳐 주 2회에 환자에게 약 1-100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여한다.
일부의 양태에서, 기술 내용은 (a) 환자로부터 샘플을 수득하고; (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 샘플 내의 PARP 발현의 레벨을 결정하고; (c) 상기 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하는지 여부를 결정하고, 만일 그렇다면 환자에게 적어도 하나의 탁산, 적어도 하나의 백금 컴플렉스 및 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 포함한다. 일부의 양태에서, 이 방법은 샘플 내의 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하지 않는다면, 임의로 상이한 치료 옵션을 선택하는 것을 더 포함한다. 일부의 양태에서, 이 방법은 샘플 내의 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하지 않는다면, 상이한 치료 옵션을 선택하는 것을 임의로 더 포함한다. 일부의 양태에서, 암은 자궁암이다. 일부의 양태에서, 암은 진행된 자궁 암육종, 지속성 자궁 암육종, 또는 재발성 자궁 암육종이다. 일부의 양태에서, 암은 자궁내막암이다. 일부의 양태에서, 암은 난소암이다. 일부의 양태에서, 암은 전이성 난소암이다. 일부의 양태에서, 탁산은 시스플라틴, 카보플라틴, 옥사플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 일부의 양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 시스플라틴 또는 카보플라틴이다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 카보플라틴이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드이다. 일부의 양태에서, 샘플은 조직 샘플 또는 체액 샘플이다.
일부의 양태에서, 본 발명의 기술 내용은 21일의 치료 사이클 중에 (a) 사이클의 제1일에는 환자에게 약 750mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고; (b) 사이클의 제1일에는 환자에게 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고; (c) 사이클의 제1일에, 및 그 후 주 2회로 환자에게 약 1-100mg/kg의 4-요오도-3-니트로-벤즈아미드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 파클리탁셀은 정맥내 주입으로 투여된다. 일부의 양태에서, 카보플라틴은 정맥내 주입으로 투여된다. 일부의 양태에서, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드는 경구적으로, 또는 비경구 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여된다. 일부의 양태에서, 암은 진행된 자궁 암육종, 지속성 자궁 암육종, 및 재발성 자궁 암육종으로부터 선택된 자궁암이다. 일부의 양태에서, 암은 난소암이다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고; (b) 사이클의 독립적인 1 내지 5일에 환자에게 약 10 내지 약 300 분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 약 100 내지 약 2000mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고; (c) 사이클의 독립적인 1 내지 5일에 환자에게 약 10 내지 약 300 분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고; (d) 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 환자에게 약 10 내지 약 300 분에 걸쳐서 약 1mg/kg 내지 약 8mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 기술된 일부의 양태는 (a) 환자로부터의 자궁 종양 샘플을 시험하여 (i) 자궁암이 진행된 것인지; (ii) 자궁암이 지속성인지; (iii) 자궁암이 재발성인지 중의 적어도 하나를 결정하고; (b) 시험이 자궁암이 진행, 지속 또는 재발성인 것을 나타나내면, 환자를 적어도 하나의 항종양제 및 적어도 하나의 PARP 억제제를 포함하는 치료제의 병용물로 치료하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에게서 자궁암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되는데, 여기서, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과는 자궁 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환이다. 일부의 양태에서, PARP 억제제는 벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 벤즈아미드는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥사플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부의 양태에서, 백금 컴플렉스는 카보플라틴이다. 일부의 양태에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 일부의 양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부의 양태에서, 암은 진행된 암육종, 지속성 암육종 또는 재발성 암육종이다. 일부의 양태에서, 암은 자궁내막암이다.
일부의 양태에서, 이 방법은 환자를 적어도 3 가지의 화학적으로 상이한 물질 (이들 중의 하나는 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)이고, 이들 중의 하나는 백금-함유 컴플렉스 (예를 들어, 시스플라틴 또는 카보플라틴 또는 시스플라틴)이며, 이들 중의 하나는 PARP 억제제 (예를 들어, BA 또는 이의 대사산물)이다)로 치료하는 것을 포함한다. 일부의 양태에서, 이들 물질 중의 하나 또는 그 이상은 다양한 물리적 형태, 예를 들어, 유리 염기, 염 (특히, 약제학적으로 허용되는 염), 수화물, 다형체, 용매화물 또는 대사산물 등으로 존재할 수 있다. 본 발명에서 다른 식으로 명시되지 않는 한, 화학적 명칭의 사용은 명명된 화학물질의 모든 물리적 형태를 포함하고자 하는 것이다. 예를 들어, 추가의 조건이 없이 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 기술하는 것은 일반적으로 유리 염기 뿐만 아니라 이의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 다형체, 수화물 및 이의 대사산물을 포함하고자 하는 것이다. 기술내용 또는 특허청구범위를 화합물의 특정한 물리적 형태로 제한하고자 하는 경우에, 이것은 화합물에 대한 언급이 나타나는 문장 또는 특허청구범위의 문맥으로부터 분명할 것이다.
용어 "유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 바람직한 생물학적, 치료학적 및/또는 예방적 결과를 제공하는 약제의 충분한 양을 나타낸다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 그 밖의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 사용을 위한 "유효량"은 질환의 임상적으로 유의적인 감소를 제공하는데 필요한 본 발명에 기술된 니트로벤즈아미드 화합물 그 자체 또는 본 발명의 니트로벤즈아미드 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 어떤 각각의 증례에서 적절한 유효량은 일상적인 실험을 사용하여 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 결정될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는" 또는 "약물학적으로 허용되는"은 생물학적으로나 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 유의적인 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나, 이것이 함유된 조성물의 어떤 성분과도 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "치료하는" 및 이의 문법적으로 동등한 용어는 치료학적 효과 및/또는 예방적 효과를 달성하는 것을 포함한다. 치료학적 효과는 치료되는 기본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 예를 들어, 암 환자에게서 치료학적 효과는 기본적인 암의 근절 또는 개선을 포함한다. 또한, 치료학적 효과는 환자가 여전히 기본적인 장애를 앓고 있음에도 불구하고, 환자에게서 개선이 관찰되도록 기본적인 장애와 연관된 하나 또는 그 이상의 생리적 증상의 근절 또는 개선에 의해서 달성된다. 예방적 효과의 경우에, 본 발명의 방법이 수행될 수 있거나 또는 본 발명의 조성물은 암을 발생시킬 위험이 있는 환자, 또는 상태의 진단이 이루어지지 않을 수 있지만, 이러한 상태의 하나 또는 그 이상의 생리적 증상을 보고한 환자에게 수행되거나, 투여될 수 있다.
항종양제
본 발명에서 사용될 수 있는 항종양제에는 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 항종양 바이러스제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 및 항종양 활성을 나타내는 다른 제제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 알킬화제이다. 본 발명에서, 용어 "알킬화제"는 일반적으로 유기 화합물의 수소 원자가 알킬 그룹으로 치환되는 알킬화 반응에서 알킬 그룹을 제공하는 제제를 나타낸다. 항종양 알킬화제의 예로는 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로마이드 또는 카무스틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 항대사산물이다. 본 발명에서 사용된 용어 "항대사산물"은 넓은 의미에서, 생명이 있는 유기체에 중요한 대사산물 (예를 들어, 비타민, 조효소, 아미노산 및 사카라이드)과의 그들의 구조적 또는 기능적 유사성으로 인하여, 정상적인 대사를 방해하는 물질 및 전자 전이 시스템을 억제하여 에너지-풍부 중간체의 생산을 방해하는 물질을 포함한다. 항종양 활성을 갖는 항대사산물의 예로는 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 젬시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉시드 디나트륨이 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 바람직한 것은 5-플루오로우라실, S-1, 젬시타빈 등이다.
일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 항생제이다. 항종양 항생제의 예로는 액티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 식물-유래 항종양제이다. 식물-유래 항종양제의 예로는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 비노렐빈이 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 바람직한 것은 도세탁셀 및 파클리탁셀이다.
일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 활성을 나타내는 캄프토테신 유도체이다. 항종양 캄프토테신 유도체의 예로는 캄프토테신, 10-하이드록시캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸 또는 9-아미노캄프토테신이 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 캄프토테신, 토포테칸 및 이리노테칸이 바람직하다. 추가로, 이리노테칸은 생체내에서 대사되어 SN-38로서 항종양 효과를 나타낸다. 캄프토테신 유도체의 작용 기전 및 활성은 실제로 캄프토테신의 경우와 동일한 것으로 믿어진다 (예를 들어, Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)).
일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 활성을 갖는 유기 백금 화합물 또 백금 배위 화합물이다. 본 발명에서 유기 백금 화합물은 이온 형태의 백금을 제공하는 백금 함유 화합물을 나타낸다. 바람직한 유기 백금 화합물에는 시스플라틴; 시스-디아민디아쿠오백금 (II)-이온; 클로로(디에틸렌트리아민)-백금 (II) 클로라이드; 디클로로(에틸렌디아민)-백금 (II); 디아민(1,1-사이클로부탄디카복실라토) 백금 (II) (카보플라틴); 스피로플라틴; 이프로플라틴; 디아민(2-에틸말로나토)백금 (II); 에틸렌디아민말로나토백금 (II); 아쿠아(1,2-디아미노디사이클로헥산)설파토백금 (II); 아쿠아(1,2-디아미노디사이클로헥산)말로나토백금 (II); (1,2-디아미노사이클로헥산)말로나토백금 (II); (4-카복시프탈라토)(1,2-디아미노사이클로헥산) 백금 (II); (1,2-디아미노사이클로헥산)-(이소시트라토)백금 (II); (1,2-디아미노사이클로헥산)옥살라토백금 (II); 오르마플라틴; 테트라플라틴; 카보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴이 포함되며, 바람직한 것은 카보플라틴 또는 옥살리플라틴이다. 추가로, 명세서에 언급된 다른 항종양 유기 백금 화합물은 공지되어 있으며, 상업적으로 입수할 수 있고/있거나 통상적인 기술에 의해 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 생산할 수 있다.
일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 타이로신 키나제 억제제이다. 본 발명에서 용어 "타이로신 키나제 억제제"는 ATP의 λ-포스페이트 그룹을 단백질 내의 특정한 타이로신의 하이드록실 그룹에 전이시키는 "타이로신 키나제"를 억제하는 화학적 물질을 나타낸다. 항종양 타이로신 키나제 억제제의 예로는 제피티니브, 이마티니브, 에를로티니브, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 및 악시티니브가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 항종양 활성을 나타내는 항체 또는 항체의 결합 부분이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 모노클로날 항체이다. 이들의 예로는 압식시마브, 아달리무마브, 알렘투주마브, 바실릭시마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 다클리주마브, 에쿨리주마브, 에팔리주마브, 이브리투모마브, 티욱세탄, 인플릭시마브, 무로모나브-CD3, 나탈리주마브, 오말리주마브, 팔리비주마브, 파니투무마브, 라니비주마브, 젬투주마브 오조가미신, 리툭시마브, 토시투모마브, 트라스투주마브, 또는 항원에 대해 특이적인 모든 항체 단편이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 인터페론이다. 이러한 인터페론은 항종양 활성을 가지며, 이것은 바이러스 감염 시에 대부분의 동물 세포에서 생산 및 분비되는 당단백질이다. 이것은 바이러스 성장을 억제하는 효과 뿐만 아니라 세포 (특히, 종양 세포)의 성장의 억제 및 천연 킬러 세포 활성의 증진을 포함하는 다양한 면역 효과기 기능을 또한 가짐으로, 사이토킨의 한 유형으로 명시된다. 항종양 인터페론의 예로는 인터페론 α, 인터페론 α -2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 생물반응 변형제이다. 이것은 일반적으로, 생명이 있는 유기체의 방어기전 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응을 이들이 종양, 감염 또는 다른 질환에 대항하는 개체에게서 유용하도록 유도하기 위해서 변형시키는 물질 또는 약물에 대한 일반적 용어이다. 생물반응 변형체의 예로는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베니멕스가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
일부의 양태에서, 항종양제는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 하이드록시카바마이드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타마이드, 류프로렐린, 플루타마이드, 풀베스트란트, 페가프타니브 옥타나트륨, 데닐류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 타이로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈, 및 고세렐린을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
상술한 용어 "항종양 알킬화제", "항종양 항대사산물 ", "항종양 항생제", "식물-유래 항종양제", "항종양 백금 배위 화합물", "항종양 캄프토테신 유도체", "항종양 타이로신 키나제 억제제", "모노클로날 항체", "인터페론", "생물반응 변형제" 및 "다른 항종양제"는 모두 공지되어 있으며, 상업적으로 입수할 수 있거나, 그 자체가 공지된 방법에 의해 또는 잘 알려져 있거나 통상적인 방법에 의해 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 생산할 수 있다. 제피티니브의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,770,599호에 기술되어 있고; 세툭시마브의 제조 방법은 예를 들어, WO 96/40210에 기술되어 있으며; 베바시주마브의 제조 방법은 예를 들어, WO 94/10202에 기술되어 있고; 옥살리플라틴의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,420,319 및 5,959,133호에 기술되어 있으며; 젬시타빈의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,434,254호 및 제5,223,608호에 기술되어 있고; 캄프토테신의 제조 방법은 미국 특허 제5,162,532호, 제5,247,089호, 제5,191,082호, 제5,200,524호, 제5,243,050호 및 제5,321,140호에 기술되어 있으며; 이리노테칸의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제4,604,463호에 기술되어 있고; 토포테칸의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,734,056호에 기술되어 있으며; 테모졸로마이드의 제조 방법은 예를 들어, JP-B 제4-5029호에 기술되어 있고; 리툭시마브의 제조 방법은 예를 들어, JP-W 제2-503143호에 기술되어 있다.
상기 언급된 항종양 알킬화제는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 미츠비시 파마 코포레이션 (Mitsubishi Pharma Corp.)으로부터 니트로린 (Nitrorin; 상품명)으로서 질소 머스타드 N-옥사이드; 시오노기 앤드 컴패니 리미티드 (Shionogi & Co., Ltd.)로부터 엔독산 (Endoxan; 상품명)으로서 사이클로포스파마이드; 시오노기 앤드 컴패니 리미티드로부터 이포마이드 (Ifomide; 상품명)로서 이포스파마이드; 글락소스미스클라인 코포레이션 (GlaxoSmithKline Corp.)으로부터 알케란 (Alkeran; 상품명)으로서 멜팔란; 다케다 파마슈티칼스 컴패니 리미티드 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 마블린 (Mablin; 상품명)으로서 부설판; 교린 파마슈티칼스 컴패니 리미티드 (Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 마이에브롤 (Myebrol; 상품명)로서 미토브로니톨; 상쿄 컴패니 리미티드 (Sankyo Co., Ltd.)로부터 에스퀴논 (Esquinon; 상품명)으로서 카보쿠온; 스미토모 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 테스파민 (Tespamin; 상품명)으로서 티오테파; 미츠비시 파마 코포레이션 (Mitsubishi Pharma Corp.)으로부터 사이메린 (Cymerin; 상품명)으로서 라니무스틴; 상쿄 컴패니 리미티드로부터 니드란 (Nidran; 상품명)으로서 니무스틴; 쉐링 코포레이션 (Schering Corp.)으로부터 테모다르 (Temodar; 상품명)로서 테모졸로마이드; 및 길포드 파마슈티칼스 인코포레이티드 (Guilford Pharmaceuticals Inc.)로부터 글리아델 웨이퍼 (Gliadel Wafer; 상품명)로서 카무스틴.
상기 언급된 항종양 항대사산물은 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 다케다 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 메토트렉세이트 (Methotrexate; 상품명)로서 메토트렉세이드; 아벤티스 코포레이션 (Aventis Corp.)으로부터 티오이노신 (Thioinosine; 상품명)으로서 6-머캅토퓨린 리보사이드; 다케다 파마슈티칼 컴패니 리미티드로부터 류케린 (Leukerin; 상품명)으로서 머캅토퓨린; 교와 학고 고교 컴패니 리미티드 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)로부터 5-FU (상품명)로서 5-플루오로우라실; 타이호 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 푸트라풀 (Futraful; 상품명)로서 테가푸르; 니폰 로슈 컴패니 리미티드 (Nippon Roche Co., Ltd.)로부터 푸루툴론 (Furutulon; 상품명)으로서 독시플루리딘; 야마노우치 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 야마푸르 (Yamafur; 상품명)로서 카모푸르; 니폰 신야쿠 컴패니 리미티드 (Nippon Shinyaku Co., Ltd.)로부터 사일로시드 (Cylocide; 상품명)로서 시타라빈; 니폰 가야쿠 컴패니 리미티드 (Nippon Kayaku Co., Ltd.)로부터 스트라시드 (Strasid; 상품명)로서 시타라빈 옥포스페이트; 아사히 가세이 코포레이션 (Asahi Kasei Corp.)으로부터 산라빈 (Sanrabin; 상품명)으로서 에노시타빈; 타이호 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 TS-1 (상품명)로서 S-1; 일라이 릴리 앤드 컴패니 (Eli Lilly & Co.)로부터 젬자르 (Gemzar; 상품명)로서 젬시타빈; 니폰 쉐링 컴패니 리미티드 (Nippon Schering Co., Ltd.)로부터 플루다라 (Fludara; 상품명)로서 플루다라빈; 및 일라이 릴리 앤드 컴패니로부터 알림타 (Alimta; 상품명)로서 페메트렉시드 디나트륨.
상기-언급된 항종양 항생제는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 반유 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 코스메젠 (Cosmegen; 상품명)으로서 액티노마이신 D; 교와 학고 고교 컴패니 리미티드로부터 아드리아신 (Adriacin; 상품명)으로서 독소루비신; 메이지 세이카 가이샤 리미티드 (Meiji Seika Kaisha Ltd.)로부터 다우노마이신 (Daunomycin; 상품명)으로서 다우노루비신; 야마노우치 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 네오카르지노스타틴 (Neocarzino-statin; 상품명)으로서 네오카르지노스타틴; 니폰 가야쿠 컴패니 리미티드로부터 블레오 (Bleo; 상품명)로서 블레오마이신; 니폰 가야쿠 컴패니 리미티드로부터 페프로 (Pepro; 상품명)로서 페프로마이신; 교와 학고 고교 컴패니 리미티드로부터 미토마이신 (Mitomycin; 상품명)으로서 미토마이신 C; 야마노우치 파마슈티칼 컴패니 리미티드로부터 아클라시논 (Aclacinon; 상품명)으로서 아클라루비신; 니폰 가야쿠 컴패니 리미티드로부터 피노루비신 (Pinorubicin; 상품명)으로서 피라루비신; 파마시아 코포레이션 (Pharmacia Corp.)으로부터 파모루비신 (Pharmorubicin; 상품명)으로서 에피루비신; 야마노우치 파마슈티칼 컴패니 리미티드로부터 스망크스 (Smancs; 상품명)로서 지노스타틴 스티말라머; 파마시아 코포레이션으로부터 이다마이신 (Idamycin; 상품명)으로서 이다루비신; 와이어스 코포레이션 (Wyeth Corp.)으로부터 라파뮨 (Rapamune; 상품명)으로서 시롤리무스; 및 안트라 파마슈티칼스 인코포레이티드 (Anthra Pharmaceuticals Inc.)로부터 발스타 (Valstar; 상품명)로서 발루비신.
상기-언급된 식물-유래 항종양제는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 시오노기 앤드 컴패니 리미티드로부터 온코빈 (Oncovin; 상품명)으로서 빈크리스틴; 교린 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 빈블라스틴 (Vinblastine; 상품명)으로서 빈블라스틴; 시오노기 앤드 컴패니 리미티드로부터 필데신 (Fildesin; 상품명)으로서 빈데신; 니폰 가야쿠 컴패니로부터 라스테트 (Lastet; 상품명)로서 에토포사이드; 젠야쿠 고교 컴패니 리미티드 (Zenyaku Kogyo Co., Ltd.)로부터 페라졸린 (Perazolin; 상품명)으로서 소부족산; 아벤티스 코포레이션으로부터 탁소테레 (Taxsotere; 상품명)로서 도세탁셀; 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니 (Bristol-Myers Squibb Co.)로부터 탁솔 (Taxol; 상품명)로서 파클리탁셀; 및 교와 학고 고교 컴패니 리미티드로부터 나벨빈 (Navelbine; 상품명)으로서 비노렐빈.
상기-언급된 항종양 백금 배위 화합물은 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 니폰 가야쿠 컴패니 리미티드로부터 란다 (Randa; 상품명)로서 시스플라틴; 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니로부터 파라플라틴 (Paraplatin; 상품명)으로서 카보플라틴; 시오노기 앤드 컴패니 리미티드로부터 아쿠플라 (Aqupla; 상품명)로서 네다플라틴; 및 사노피-신테라보 코포레이션 (Sanofi-Synthelabo Co.)으로부터 엘록사틴 (Eloxatin; 상품명)으로서 옥살리플라틴.
상기-언급된 항종양 캄프토테신 유도체는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 야쿠르트 혼샤 컴패니 리미티드 (Yakult Honsha Co., Ltd.)로부터 캄프토 (Campto; 상품명)로서 이리노테칸; 글락소스미스클라인 코포레이션 (GlaxoSmithKline Corp.)으로부터 하이캄틴 (Hycamtin; 상품명)으로서 토포테칸; 및 앨드리히 케미칼 컴패니 인코포레이티드 (Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A.)로부터 캄프토테신.
상기-언급된 항종양 타이로신 키나제 억제제는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 아스트라제네카 코포레이션 (AstraZeneca Corp.)으로부터 이레사 (Iressa; 상품명)로서 제피티니브; 노바티스 에이지 (Novartis AG)로부터 글리벡 (Gleevec; 상품명)으로서 이마티니브; 및 OSI 파마슈티칼스 인코포레이티드 (OSI Pharmaceuticals Inc.)로부터 타르세바 (Tarceva; 상품명)로서 에를로티니브.
상기-언급된 모노클로날 항체는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니로부터 에르비툭스 (Erbitux; 상품명)로서 세툭시마브; 제넨테크 인코포레이티드 (Genentech, Inc.)로부터 아바스틴 (Avastin; 상품명)으로서 베바시주마브; 바이오겐 인덱 인코포레이티드 (Biogen Idec Inc.)로부터 리툭산 (Rituxan; 상품명)으로서 리툭시마브; 버렉스 인코포레이티드 (Berlex Inc.)로부터 캄패스 (Campath; 상품명)로서 알렘투주마브; 및 추가이 파마슈티칼 코포레이션 리미티드 (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 헤르셉틴 (Herceptin; 상품명)으로서 트라스투주마브.
상기-언급된 인터페론은 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 스미토모 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 수미페론 (Sumiferon; 상품명)으로서 인터페론 α; 다케다 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 칸페론-A (Canferon-A; 상품명)로서 인터페론 α-2a; 쉐링-플라우 코포레이션 (Schering-Plough Corp.)으로부터 인트론 A (Intron A; 상품명)으로서 인터페론 α-2b; 모치다 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 IFN.베타. (IFN.beta.; 상품명)로서 인터페론 β; 시오노기 앤드 컴패니 리미티드로부터 임뮤노맥스-감마 (Imunomax-γ; 상품명)로서 인터페론 γ-1a; 및 오츠카 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 오감마 (Ogamma; 상품명)로서 인터페론 γ-n1.
상기-언급된 생물반응 변형제는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 상쿄 컴패니 리미티드 (Sankyo Co., Ltd.)로부터 크레스틴 (Krestin; 상품명)으로서 크레스틴; 아벤티스 코포레이션으로부터 렌티난 (Lentinan; 상품명)으로서 렌티난; 가켄 세이야쿠 컴패니 리미티드 (Kaken Seiyaku Co., Ltd.)로부터 소니피란 (Sonifiran; 상품명)으로서 시조피란; 추가이 파마슈티칼 컴패니 리미티드 (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.)로부터 피시바닐 (Picibanil; 상품명)로서 피시바닐; 및 니폰 가야쿠 컴패니 리미티드로부터 베스타틴 (Bestatin; 상품명)으로서 우베니멕스.
상기-언급된 다른 항종양제는 이하에 예시된 바와 같이 상업적으로 입수할 수 있다: 와이어스 레더랄 재팬 리미티드 (Wyeth Lederle Japan, Ltd.)로부터 노반트론 (Novantrone; 상품명)으로서 미톡산트론; 교와 학고 고교 컴패니 리미티드로부터 류나제 (Leunase; 상품명)로서 L-아스파라기나제; 니폰 로슈 컴패니 리미티드 (Nippon Roche Co., Ltd.)로부터 나툴란 (Natulan; 상품명)으로서 프로카르바진; 교와 학고 고교 컴패니 리미티드로부터 다카르바진 (Dacarbazine; 상품명)으로서 다카르바진; 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니로부터 하이드레아 (Hydrea; 상품명)로서 하이드록시카바마이드; 가가쿠 오요비 게세이 료호 겐큐쇼 (Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho)로부터 코포린 (Coforin; 상품명)으로서 펜토스타틴; 니폰 로슈 컴패니 리미티드로부터 베사노이드 (Vesanoid; 상품명)로서 트레티노인; 바이오겐 인덱 인코포레이티드로부터 아메바이브 (Amevive; 상품명)로서 알레파셉트; 암젠 인코포레이티드 (Amgen Inc.)로부터 아라네스프 (Aranesp; 상품명)로서 다르베포에틴 알파; 아스트라제네카 코포레이션으로부터 아리미덱스 (Arimidex; 상품명)로서 아나스트로졸; 화이자 인코포레이티드 (Pfizer Inc.)로부터 아로마신 (Aromasin; 상품명)으로서 엑세메스탄; 아스트라제네카 코포레이션으로부터 카소덱스 (Casodex; 상품명)로서 비칼루타마이드; 다케다 파마슈티칼 컴패니 리미티드로부터 류플린 (Leuplin; 상품명)으로서 류프로렐린; 쉐링-플라우 코포레이션으로부터 유렉신 (Eulexin; 상품명)으로서 플루타마이드; 아스트라제네카 코포레이션으로부터 파슬로덱스 (Faslodex; 상품명)로서 풀베스트란트; 질리아드 사이언시즈 인코포레이티드 (Gilead Sciences, Inc.)로부터 마쿠겐 (Macugen; 상품명)으로서 페가프타니브 옥타나트륨; 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 (Ligand Pharmaceuticals Inc.)로부터 온탁 (Ontak; 상품명)으로서 데닐류킨 디프티톡스; 카이론 코포레이션 (Chiron Corp.)으로부터 프로류킨 (Proleukin; 상품명)으로서 알데스류킨; 젠자임 코포레이션 (Genzyme Corp.)으로부터 타이로겐 (Thyrogen; 상품명)으로서 타이로트로핀 알파; 셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 (Cell Therapeutics, Inc.)로부터 트리세녹스 (Trisenox; 상품명)로서 삼산화비소; 밀레니움 파마슈티칼스 인코포레이티드 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)로부터 벨케이드 (Velcade; 상품명)로서 보르테조미브; 호프만-라 로슈 리미티드 (Hoffmann-La Roche, Ltd.)로부터 젤로다 (Xeloda; 상품명)로서 카페시타빈; 및 아스트라제네카 코포레이션으로부터 졸라덱스 (Zoladex; 상품명)로서 고세렐린. 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "항종양제"는 상술한 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 배위 화합물, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물반응 변형제 및 다른 항종양제를 포함한다.
다른 항종양제 또는 항신생물제는 벤조피론 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 이러한 적합한 항종양제 또는 항신생물제에는 13-시스-레티노산, 2-CdA, 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로우라실, 5-FU, 6-마캅토퓨린, 6-MP, 6-TG, 6-티오구아닌, 아브락산, 아큐테인, 액티노마이신-D, 아드리아마이신, 애드루실, 아그릴린, 알라-코트, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알림타 (ALIMTA), 알리트레티노인, 알카반-AQ, 알케란, 올 (All)-트랜스레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아메토프테린, 아미포스틴, 아미노글루테트이미드, 아나그렐리드, 아난드론, 아나스트로졸, 아라비노실사이토신, 아라-C, 아라네스프, 아레디아, 아리미덱스, 아로마신, 아라논, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아트라 (ATRA), 아바스틴, 아자시티딘, BCG, BCNU, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 벡사르 (BEXXAR), 비칼루타마이드, BiCNU, 블레녹산, 블레오마이신, 보르테조미브, 부설판, 부설펙스, C225, 칼슘 류코보린, 캄패스, 캄프토사르, 캄프토테신-11, 카페시타빈, 카락, 카보플라틴, 카무스틴, 카무스틴 웨이퍼, 카소덱스, CC-5013, CCI-779, CCNU, CDDP, CeeNU, 세루비딘, 세툭시마브, 클로람부실, 시스플라틴, 시트로보룸 인자, 클라드리빈, 코르티존, 코스메젠, CPT-11, 사이클로포스파미드, 사이타드렌, 시타라빈, 시타라빈 리포조말, 사이토자르-U, 사이톡산, 다카르바진, 다코젠, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노루비신 리포조말, 다우노좀, 데카드론, 데시타빈, 델타-코르테프, 델타존, 데닐류킨 디프티톡스, 데포시트 (DepoCyt™), 덱사메타존, 덱사메타존 아세테이트, 덱사메타존 나트륨 포스페이트, 덱사존, 덱스라족산, DHAD, DIC, 디오덱스, 도세탁셀, 독실, 독소루비신, 독소루비신 리포조말, 드록시아 (Droxia™), DTIC, DTIC-돔 (Dome), 듀랄론, 에푸덱스, 엘리가드, 엘런스, 엘록사틴, 엘스파, 엠시트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에르비툭스, 에를로티니브, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스트라무스틴, 에티올, 에토포포스, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 유렉신, 에비스타, 엑세메스탄, 파레스톤, 파슬로덱스, 페마라, 필그라스팀, 플록스유리딘, 플루다라, 플루다라빈, 플루오로플렉스, 플루오로우라실, 플루오로우라실 (크림), 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 폴린산, FUDR, 풀베스트란트, G-CSF, 제피티니브, 젬시타빈, 젬투주마브 오조가미신, 젬자르 및 젬자르 부작용 - 화학요법 약물, 글리벡, 글리아델 웨이퍼, GM-CSF, 고세렐린, 과립구-콜로니 자극인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극인자, 할로테스틴, 헤르셉틴, 헥사드롤, 헥살렌, 헥사메틸멜라민, HMM, 하이캄틴, 하이드레아, 하이드로코트 아세테이트, 하이드로코티존, 하이드로코티존 나트륨 포스페이트, 하이드로코티존 나트륨 석시네이트, 하이드로코톤 포스페이트, 하이드록시우레아, 이브리투모마브, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다마이신, 이다루비신, 이펙스, IFN-알파, 이포스파마이드, IL-11, IL-2, 이마티니브 메실레이트, 이미다졸 카복사마이드, 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b (PEG 컨쥬게이트), 인터류킨-2, 인터류킨-11, 인트론 A (인터페론 알파-2b), 이레사, 이리노테칸, 이소트레티노인, 익사베필론, 익셈프라, 키드롤라제 (t), 라나코트, 라파티니브, L-아스파라기나제, LCR, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류케란, 류카인, 류프롤라이드, 류로크리스틴, 류스타틴, 리포조말 아라-C, 리퀴드 프레드, 로무스틴, L-PAM, L-사르코리신, 루프론, 루프론 데포, 마툴레인, 마리덱스, 메클로레타민, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 메드랄론, 메드롤, 메게이스, 메제스트롤, 메제스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메스넥스, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 나트륨, 메틸프레드니솔론, 메티코르텐, 미토마이신, 미토마이신-C, 미톡산트론, M-프레드니솔, MTC, MTX, 머스타르젠, 무스틴, 무타마이신, 마일레란, 마일로셀, 마일로타그, 나벨빈, 넬라라빈, 네오사르, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포젠, 넥사바르, 닐란드론, 닐루타마이드, 니펜트, 질소 머스타드, 노발덱스, 노반트론, 옥트레오티드, 옥트레오티드 아세테이트, 온코스파, 온코빈, 온탁, 온잘, 오프레벨킨, 오라프레드, 오라손, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 단백질-결합된 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무마브, 판레틴, 파라플라틴, 페디아프레드, PEG 인터페론, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, PEG-인트론, PEG-L-아스파라기나제, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 페닐알라닌 머스타드, 플라티놀, 플라티놀-AQ, 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론, 프로카르바진, 프로크리트, 프로류킨, 카무스틴 임플란트를 갖는 프로라이프프로스판 20, 퓨리네톨, 랄록시펜, 레블리미드, 류마트렉스, 리툭산, 리툭시마브, 로페론-A (인터페론 알파-2a), 루벡스, 루비도마이신 하이드로클로라이드, 산도스타틴, 산도스타틴 LAR, 사르그라모스팀, 솔루-코르테프, 솔루-메드롤, 소라페니브, 스프라이셀, STI-571, 스트렙토조신, SU11248, 수니티니브, 수텐트, 타목시펜, 타르세바, 타르그레틴, 탁솔, 탁소테레, 테모다르, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테스파 (TESPA), 탈리도마이드, 탈로미드, 테라시스, 티오구아닌, 티오구아닌 타블로이드, 티오포스포아미드, 티오플렉스, 티오테파, 타이스 (TICE), 토포사르, 토포테칸, 토레미펜, 토리셀, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레티노인, 트렉살 (Trexall™), 트리세녹스, TSPA, 타이커브 (TYKERB), VCR, 벡티빅스, 벡티빅스, 벨반, 벡케이드, 베페시드, 베사노이드, 비아두르, 비다자, 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈카사르 Pfs, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비노렐빈 타르트레이트, VLB, VM-26, 보리노스타트, VP-16, 부몬, 젤로다, 자노사르, 제발린, 자인카드, 졸라덱스, 졸레드론산, 졸린자, 조메타가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
항대사산물:
항대사산물은 정상적인 세포성 대사과정을 저해하는 약물이다. 암 세포는 빠르게 복제하기 때문에, 세포성 대사에 의한 저해는 숙주 세포보다 더 큰 정도로 암 세포에 영향을 미친다. 젬시타빈 (4-아미노-1-[3,3-디플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸) 테트라하이드로푸란-2-일]-1H-피리미딘-2-온; 일라이 릴리 앤드 컴패니에 의해서 젬자르 (GEMZAR®)로 판매됨)은 DNA 합성을 차단함으로써 세포성 분할을 저해하여 명백하게 아폽토시스 기전을 통해서 세포 사망을 야기하는 뉴클레오사이드 유사체이다. 젬시타빈의 투약량은 각각의 환자에 따라 조정될 수 있다. 성인에게서, 백금 제제 및 PARP 억제제와 병용하여 사용되는 경우에 젬시타빈의 투약량은 약 100mg/㎡ 내지 약 5000mg/㎡의 범위, 약 100mg/㎡ 내지 약 2000mg/㎡의 범위, 약 750 내지 약 1500mg/㎡의 범위, 약 900 내지 약 1400mg/㎡ 또는 약 1250mg/㎡일 수 있다. 크기 mg/㎡는 환자의 단위 표면적 제곱 미터 (㎡) 당, 밀리그램 (mg)으로 나타낸 젬시타빈의 양을 나타낸다. 젬시타빈은 정맥내 (IV) 주입에 의해, 예를 들어, 약 10 내지 약 300 분, 약 15 내지 약 180 분, 약 20 내지 약 60 분 또는 약 10 분의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약"은 통상적인 사용을 대략적으로 나타낸 것이며; 일부의 양태에서, ±10% 또는 ±5%의 허용오차를 나타낸다.
탁산:
탁산은 태평양 주목 (Pacific yew tress)인 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia)의 잔가지, 침엽 및 껍질로부터 유도되는 약물이다. 특히, 파클리탁셀은 공지된 합성방법을 통해서 10-데아세틸바카틴으로부터 유도될 수 있다. 파클리탁셀 및 이의 유도체인 도세탁셀과 같은 탁산은 다양한 종양 유형에 대해서 입증된 항종양 활성을 갖는다. 탁산은 미세소관의 구조를 과안정화시킴으로써 미세소관 성장의 정상적인 기능을 저해하고, 이에 의해서 정상적인 방식으로 이의 세포골격을 사용하는 세포의 능력을 파괴한다. 구체적으로, 탁산은 미세소관의 빌딩 블록 (building block)인 튜불린의 β 서브유니트에 결합한다. 생성된 탁산/튜불린 컴플렉스는 분해할 수 없어서 비정상적인 세포 기능 및 결국에는 세포 사망을 야기한다. 파클리탁셀은 Bcl-2 (B-세포 백혈병 2)라 불리는 아폽토시스-억제성 단백질에 결합하고, 이에 의해서 Bcl-2가 아폽토시스를 억제하는 것을 방지함으로써 암 세포에서 프로그래밍된 세포 사망 (아폽토시스)을 유도한다. 따라서, 파클리탁셀은 세포 분열 중에 정상적인 세포골격 재배열을 차단함으로써 세포 분열을 하향-조절하고, 안티-Bcl-2 기전을 통해서 아폽토시스를 유도하기 때문에, 파클리탁셀은 다양한 암에 대해서 효과적인 치료방법인 것으로 나타났다.
파클리탁셀의 투약량은 신장, 체중, 신체 상태, 종양 크기 및 진행 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 일부의 양태에서, 파클리탁셀의 투약량은 약 10 내지 약 2000mg/㎡, 약 10 내지 약 200mg/㎡ 또는 약 100 내지 약 175mg/㎡의 범위일 수 있다. 일부의 양태에서, 파클리탁셀은 약 10시간 이하, 약 8시간 이하, 또는 약 6시간 이하의 기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약"은 통상적인 사용을 대략적으로 나타낸 것이며; 일부의 양태에서, ±10% 또는 ±5%의 허용오차를 나타낸다.
탁산의 예로는 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 아브락산이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
백금 컴플렉스:
백금 컴플렉스는 적어도 하나의 유기 그룹과 컴플렉스화된 적어도 하나의 백금 중앙을 함유하는, 암을 치료하기 위해서 사용된 약제학적 조성물이다. 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 카보플라틴 ((SP-4-2)-디아민[1,1-사이클로부탄디카복실라토(2-)-O,O’] 백금)은 DNA 알킬화제이다. 카보플라틴의 투약량은 환자의 크레아티닌 청소율을 고려하여, 암 화학요법 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 의해서 혈장 농도 곡선 이하의 면적 (AUC)을 계산함으로써 결정된다. 일부의 양태에서, 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀) 및 PARP 억제제 (예를 들어, 4-요오도-3-니트로벤즈아미드)와 함께하는 병용 치료를 위한 카보플라틴의 투약량은 약 0.1-6mg/ml.min, 약 1-3mg/ml.min, 약 1.5 내지 약 2.5mg/ml.min, 약 1.75 내지 약 2.25mg/ml.min 또는 약 2mg/ml.min의 AUC를 제공하도록 계산된다. (AUC 2는 예를 들어, 2mg/ml.min에 대한 약어이다.) 일부의 양태에서, 적합한 카보플라틴 용량은 약 10 내지 약 400mg/㎡, 예를 들어, 약 360mg/㎡이다. 카보플라틴과 같은 백금 컴플렉스는 통상적으로 약 10 내지 약 300 분, 약 30 내지 약 180 분, 약 45 내지 약 120 분 또는 약 60 분의 기간에 걸쳐서 정맥내로 (IV) 투여된다. 이와 관련하여 용어 "약"은 이의 통상적인 의미를 대략적으로 나타낸 것이다. 일부의 양태에서, 약은 ±10% 또는 ±5%를 의미한다.
토포이소머라제 억제제
일부의 양태에서, 본 발명의 방법은 자궁암 또는 난소암이 있는 환자에게 토포이소머라제 억제제, 예를 들어, 이리노테칸 및 토포테칸과 병용한 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
토포이소머라제 억제제는 정상적인 세포 사이클 중에 DNA 스트랜드의 포스포디에스테르 골격구조의 파괴 및 재결합을 촉매화함으로써 DNA 구조의 변화를 조절하는 효소인 토포이소머라제 효소 (토포이소머라제 I 및 II)의 작용을 저해하도록 디자인된다 (참조: http://en.wikipedia.org/wiki/Topoisomerase_inhibitor-cite_note-urlDorlands_Medical_Dictionary:topoisomerase_inhibitor-1#cite_note-urlDorlands_Medical_Dictionary:topoisomerase_inhibitor-1). 토포이소머라제는 암 화학요법 치료를 위한 대중적인 표적이 된다. 토포이소머라제 억제제는 세포 사이클의 접합 단계 (ligation step)를 차단하여 게놈의 일체성을 해치는 단일 및 이중 스트랜드화된 파괴를 발생시키는 것으로 생각된다. 이들 파괴의 도입은 이어서 아폽토시스 및 세포 사망을 유도한다. 토포이소머라제 억제제는 종종 이것이 억제하는 효소의 유형에 따라 분류된다. 진핵세포에서 가장 종종 발견되는 토포이소머라제의 유형인 토포이소머라제 I은 각각 상업적으로 입수할 수 있는 형태인 토포테칸, 이리노테칸, 루르토테칸 및 엑사데칸에 의해서 표적화된다. 토포테칸은 상품명 하이캄틴 (Hycamtin®)으로 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)으로부터 입수할 수 있다. 이리노테칸은 상품명 캄프토사르 (Camptosar®)로 화이자 (Pfizer)로부터 입수할 수 있다. 루르토테칸은 길리아드 사이언시즈 인코포레이티드 (Gilead Sciences Inc.)로부터 리포좀 제형으로 수득할 수 있다. 토포이소머라제 억제제는 유효 용량으로 투여될 수 있다. 일부의 양태에서, 인간의 치료를 위한 유효 용량은 약 0.01 내지 약 10mg/㎡/일의 범위일 수 있다. 치료는 매일, 2주일에 1회, 주 2회, 매주, 또는 매달 기준으로 반복될 수 있다. 일부의 양태에서, 치료 기간에 이어서 1일 내지 몇 일, 또는 1 내지 수 주일의 휴지기를 둘 수 있다. PARP-1 억제제와 병용 시에, PARP-1 억제제 및 토포이소머라제 억제제는 같은 날에 투약될 수 있거나, 별도의 날에 투약될 수 있다.
토포이소머라제 II 형을 표적화한 화합물은 두 가지 주요 클래스로 분할된다: 토포이소머라제-DNA 컴플렉스를 표적으로 하는 토포이소머라제 독, 및 촉매적 턴오버 (turnover)를 붕괴시키는 토포이소머라제 억제제. 토포 II 독에는 진핵성 토포이소머라제 II형 억제제 (토포 II): 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 및 독소루비신이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이들 약물은 항암요법제이다. 토포이소머라제 억제제의 예로는 ICRF-193이 포함된다. 이들 억제제는 토포 II의 N-말단 ATPase 영역을 표적으로 하며, 토포 II가 터닝 오버 (turning over)하는 것을 방지한다. ATPase 영역에 결합된 이 화합물의 구조는 클라센 (Classen: Proceedings of the National Academy of Science, 2004)에 의해서 해명되었는데, 약물이 비-경쟁적 방식으로 결합하고, ATPase 영역의 다이머화를 제한하는 것으로 나타났다.
항-혈관형성제
일부의 양태에서, 본 발명의 방법은 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암이 있는 환자에게 항-혈관형성제와 병용한 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
혈관형성 억제제는 혈관형성 (새로운 혈관의 성장)을 억제하는 물질이다. 모든 고체 종양 (백혈병과 대조됨)는 일단 이것이 일정한 크기에 도달하면 이것이 생존을 유지하도록 혈관을 생성시키는 것을 필요로 한다. 종양은 이들이 새로운 혈관을 형성하는 경우에만 성장할 수 있다. 통상적으로, 혈관은 조직 회복이 활발하게 진행되지 않는 한은 성인 신체의 다른 곳에서 만들어지지 않는다. 신혈관형성 억제제 (angiostatic agent)인 엔도스타틴 및 관련된 화학물질은 혈관의 형성을 억제하여 암이 무한적으로 성장하는 것을 방지할 수 있다. 환자를 사용한 시험에서, 종양은 엔도스타틴 치료가 종료된 후에도 비활동성으로 되고, 그 과정에 그대로 머물게 된다. 치료는 매우 약간의 부작용을 갖지만, 매우 제한된 선택성을 갖는 것으로 갖는 것으로 보인다. 탈리도마이드 및 식물-유래 물질과 같은 그 밖의 다른 신혈관형성 억제제는 활발하게 연구되고 있다.
공지된 억제제에는 혈관 내피성장인자 (VEGF)를 결합시켜서 혈관생성을 촉진시키는 수용체에 대한 이의 결합을 억제하는약물 베바시주마브 (아바스틴 (Avastin))가 포함된다. 그 밖의 다른 항-혈관형성제에는 카복시아미도트리아졸, TNF-470, CM101, IFN-알파, IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, 신혈관형성 억제성 스테로이드 + 헤파린, 연골-유도된 혈관형성 억제인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 앤자오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 트롬보스폰딘, 프롤락틴, αVβ3 억제제 및 리노마이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
Her-2 표적화 요법
일부의 양태에서, 본 발명의 방법은 HER2 양성 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암이 있는 환자에게 헤르셉틴과 병용한 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
Her-2 과발현은 난소 암종에서 발견되었으며, HER2 과발현 및 증폭은 진행된 난소암 (AOC)과 연관된다 (참조: Hellstrom et.al. Cancer Research 61, 2420-2423, March 15, 2001). 자궁내막암에서 HER-2/neu의 과발현은 진행된 단계의 질환과 연관된다 (참조: Berchuck A, et.al. Am J Obstet Gynecol. 1991 Jan;164(1 Pt 1):15-21). 헤르셉틴은 HER2-과발현성 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 보조 치료를 위해서 사용될 수 있다. 헤르셉틴은 몇 가지 상이한 방법으로 사용될 수 있다: 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀 중의 하나를 포함하는 치료 레지멘의 일부분으로서; 도세탁셀 및 카보플라틴과 함께; 또는 다중-방식 (multi-modality) 안트라사이클린-기본 치료법 이후에 단일 제제로서. 파클리탁셀과 병용한 헤르셉틴은 HER2-과발현성 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 제1선 치료법으로 승인된다. 단일 제제로서의 헤르셉틴은 전이성 질환에 대한 하나 또는 그 이상의 화학요법 레지멘을 받은 환자에게서 HER2-과발현성 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료를 위해서 승인된다.
라파티니브 또는 라파티니브 디토실레이트는 유방암과 같은 고체 종양에 대한 경구적으로 활성인 화학요법적 약물 치료방법이다. 개발 중에 이것은 소분자 GW572016으로 알려졌었다. 라파티니브는 세포 성장에 필요한 효소 중의 일부를 차단함으로써 종양 세포의 성장을 정지시킬 수 있다. 토포테칸과 같은 화학요법에서 사용된 약물은 세포를 사멸시키거나, 세포가 분할하는 것을 방지함으로써 상이한 방법으로 작용하여 종양 세포의 성장을 정지시킨다. 토포테칸과 함께 라파티니브를 제공하는 것은 증진된 항종양 효능을 가질 수 있다.
호르몬 요법
일부의 양태에서, 본 발명의 방법은 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암이 있는 환자에게 호르몬 요법과 병용한 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
자궁암의 치료는 질환의 단계 및 환자의 전반적 건강에 따라 좌우된다. 종양의 제거 (수술적 절제)가 일차적인 치료이다. 방사선 요법, 호르몬 요법 및/또는 화학요법이 전이성 또는 재발성 질환이 있는 환자에게서 보조 치료법 (즉, 수술에 더하여)으로 사용될 수 있다.
호르몬 요법은 전이성 또는 재발성 자궁내막암을 치료하기 위해서 사용된다. 이것은 또한, 수술 또는 방사선을 적용할 수 없는 환자를 치료하기 위해서 사용될 수도 있다. 치료하기 전에, 호르몬 수용체 시험을 수행하여 자궁내막 조직이 이들 단백질을 함유하는지 여부를 결정할 수 있다. 호르몬 요법은 통상적으로 환제 형태인 프로제스테론의 합성형을 포함한다. 에스트로겐은 난소 상피 암 세포의 성장을 야기할 수 있다. 따라서, 호르몬 요법을 사용하여 난소암을 치료할 수 있다.
타목시펜-호르몬 길항제
타목시펜 (놀바덱스 (Nolvadex)로 판매됨)은 신체에 존재하는 암 세포의 성장을 느리게 하거나 정지시킨다. 타목시펜은 선택적 에스트로겐-수용체 변조물질 (SERM)로 불리는 약물의 유형이다. 이것은 항-에스트로겐으로 작용한다. 타목시펜은 빠르게 진행하는 재발성 난소암을 안정화시킬 수 있기 때문에, 난소암의 일차적 치료에 있어서의 세포독성 화학요법과 병용한 이의 역할이 고려되어야 한다.
스테로이드성 및 비-스테로이드성 아로마타제 억제제
아로마타제 억제제 (AI)는 아로마타제 효소를 차단하는 것으로, 폐경기후 여성에게서 난소암의 치료에 사용되는 약물의 부류이다. 아로마타제 억제제는 호르몬-수용체-양성 난소암을 갖는 폐경기후 여성에게서 에스트로겐의 양을 저하시킨다. 체내의 에스트로겐이 더 적으면 호르몬 수용체는 더 작은 성장 시그날을 수용하며, 암 성장은 저하되거나 정지될 수 있다.
아로마타제 억제제 약물에는 아리미덱스 (Arimidex) (화학명: 아나스트로졸), 아로마신 (Aromasin) (화학명: 엑세메스탄), 및 페마라 (Femara) (화학명: 레트로졸)가 포함된다. 각각은 환제로서 5일 동안까지 하루에 한번 복용할 수 있다. 그러나, 진행된 (전이성) 질환을 갖는 여성의 경우에, 약물이 잘 작용하는 한은 치료를 계속한다.
AI는 두 가지 유형으로 분류된다: 아로마타제 효소 컴플렉스와 영구적인 결합을 형성하는 엑세메스탄과 같은 비가역적인 스테로이드성 억제제; 및 가역적 경쟁에 의해서 효소를 억제하는 비-스테로이드성 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸).
ICI 182,780, 및 "파슬로덱스 (Faslodex)"로서 또한 알려져 있는 풀베스트란트는 항-에스트로겐 요법 이후에 질환 진행이 있는 폐경기후 여성에게서 호르몬 수용체-양성 난소암의 약물 치료제이다. 에스트로겐은 난소 상피 암 세포의 성장을 야기할 수 있다. 풀베스트란트는 에스트로겐 수용체를 하향-조절하고, 분해시키는 둘 다의 작용에 의해서 작용하는, 효능제 효과를 갖지 않는 에스트로겐 수용체 길항제이다. 이것은 월 1회 주사로 투여된다.
표적화 요법
일부의 양태에서, 본 발명의 방법은 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암을 갖는 환자에게 표피성장인자 수용체 (EGFR) 및 인슐린-양 성장인자 I 수용체 (IGF1R)를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 성장인자 수용체를 표적화한 억제제와 병용한 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
EGFR은 폐, 유방, 자궁, 자궁내막, 및 난소암을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 인간 암종의 특정 유형의 세포에서 과발현된다. 난소암에서 EGFR 과발현은 불량한 예후와 연관된다. 또한, EGFR은 정상적인 자궁내막에서 고도로 발현되고, 이것이 불량한 예후와 연관되는 자궁내막암 검체에서 과발현되는 것으로 나타났다. EGFR의 증가된 발현은 약물 내성 표현형의 원인이 될 수 있다. 타이로신 키나제 억제제인 ZD1839 (이레사 (Iressa™))는 진행된 자궁내막암이 있는 여성의 II 상 임상실험 (GOG 229C)에서 단일 제제로서 연구되었다. 예비 데이터 분석은, 참여한 29명의 환자 중에서 1명의 환자가 완전한 반응을 경험하였고, 다른 몇 명은 6개월째에 안정한 질환을 갖는 것을 나타내었다 (참조: Leslie, K.K.; et.al. International Journal of Gynecological Cancer, Volume 15, Number 2, 2005, pp. 409-411(3)). EGFR 억제제의 예로는 전이성 결장직장암 및 두경부암을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 암의 치료를 위해서 정맥내 주사에 의해서 제공되는 키메릭 모노클로날 항체인 세툭시마브가 포함되나, 이것으로 제한되지 않는다. 파니투미마브는 EGFR 억제제의 또 다른 예이다. 이것은 EGFR에 대한 인간화된 모노클로날 항체이다. 파니투미마브는 진행된 결장암이 있는 환자에게서 단독으로 사용되는 경우에 보존적 치료 (supportive care)보다 유익하며, 더 우수한 것으로 나타났으며, 이러한 용도로 FDA에 의해서 승인된다.
제I형 인슐린-양 성장인자 수용체 (IGFIR)의 활성화는 다양한 세포 유형에서 증식을 촉진시키며, 아폽토시스를 억제한다. IGF1R 억제제의 한가지 예는 CP-751871이다. CP-751871은 IGF1R에 선택적으로 결합하여 IGF1의 수용체에 대한 결합 및 후속 수용체 자가포스포릴화를 방지하는 인간 모노클로날 항체이다. IGF1R 자가포스포릴화의 억제는 IGF1R을 발현하는 종양 세포 상에서의 수용체 발현의 감소, IGF의 항-아폽토시스 효과의 감소, 및 종양 성장의 억제를 제공할 수 있다. IGF1R은 대부분의 종양 세포 상에서 발현된 수용체 타이로신 키나제이며, 유사분열, 혈관형성 및 종양 세포 생존에 포함된다.
PI3K/mTOR 경로
포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 경로 탈조절은 염색체 10으로부터 결실된 종양 억제자 포스파타제 및 텐신 동족체의 불활성화 또는 p110-α의 활성화 돌연변이를 통한 인간 암에서의 공통적인 현상이다. 이들 호발부위 (hotspot) 돌연변이는 효소의 종양원성 활성을 야기하며, 안티-HER2 항체 트라스투주마브에 대한 치료학적 내성의 원인이 된다. Akt 및 mTOR 포스포릴화도 또한 난소암 및 자궁내막암에서 빈번하게 검출된다. 따라서, PI3K 경로는 암 요법에 대한 매력적인 표적이다. PI3K 및 라파마이신의 하류 포유동물 표적 (mTOR) 의 이중 억제제인 NVP-BEZ235는 야생형 및 돌연변이된 p110-α 둘 다를 갖는 암 세포에서 항증식성 및 항종양성 활성을 갖는 것으로 나타났다 (참조: Violeta Serra, et.al. Cancer Research 68, 8022-8030, October 1, 2008).
Hsp90 억제제
이들 약물은 열충격 단백질 90 (hsp90)을 표적으로 한다. Hsp90은 이의 정상적인 임무가 다른 단백질이 그들의 임무를 수행하는데 필요한 형상을 획득하고 유지하는 것을 도와주는 것인 샤페론 단백질의 부류 중의 하나이다. 샤페론 단백질은 다른 단백질과의 물리적 접촉에 의해서 작용한다. Hsp90은 또한, 통상적으로 이러한 세포가 사망하도록 야기할 수 있는 유전적 결함에도 불구하고 암 세포가 생존하고, 번성하도록 까지 할 수 있다. 따라서, HSP90 및 관련된 샤페론 단백질의 기능을 차단하는 것은 특히 차단성 샤페론 기능이 암 세포 생존을 차단하는 다른 전략과 조합되는 경우에, 암 세포가 사망하도록 야기할 수 있다.
튜불린 억제제
튜불린은 세포성 세포골격 (구조적 네트워크)의 주요 성분인 미세소관을 형성하는 단백질이다. 미세소관은 세포 분할 (유사분열), 세포 구조, 수송, 시그날링 및 운동성에 필수적이다. 유사분열에서의 이들의 주된 역할을 고려하면, 미세소관은 항암 약물에 대한 중요한 표적이 되었으며 - 종종 항유사분열 약물, 튜불린 억제제 및 미세소관 표적화제라 불린다. 이들 화합물은 미세소관에서 튜불린에 결합하며, 세포 분할에 필요한 미세소관 형성을 저해함으로써 암 세포 증식을 방지한다. 이러한 저해는 세포 사이클 순서를 차단하여 아폽토시스를 유도한다.
아폽토시스 억제제
아폽토시스의 억제제 (IAP)는 아폽토시스의 내인성 억제제로 제공되는, 바큘로바이러스에서 원래 특정화된 기능적으로- 및 구조적으로-관련된 단백질의 집단이다. 인간 IAP 집단은 적어도 6 개의 구성원으로 구성되며, IAP 동족체는 다수의 유기체에서 확인되었다. 10058-F4는 세포-사이클 정지 및 아폽토시스를 유도하는 c-Myc 억제제이다. 이것은 특이적으로 c-Myc-Max 상호작용을 억제하고, c-Myc 표적 유전자 발현의 전이활성화 (transactivation)을 방지하는 세포-투과성 티아졸리디논이다. 10058-F4는 시험관내 및 생체내 둘 다에서 c-Myc-의존적 방식으로 종양 세포 성장을 억제한다. BI-6C9는 tBid 억제제 및 항아폽토시스제이다. GNF-2는 Bcr-abl 억제제의 새로운 부류에 속한다. GNF-2는 활성 부위로부터 떨어져 있는 알로스테릭 부위인 미리스토일 결합 포켓에 결합하여 키나제의 불활성 형태를 안정화시키는 것으로 보인다. 이것은 267 nM의 IC50으로 Bcr-abl 포스포릴화를 억제하지만, 천연 c-Abl을 포함하는 63 개의 다른 키나제의 패널은 저해하지 않으며, Bcr-Abl을 발현하지 않는 세포에 대해서는 독성이 완전히 없는 것을 나타낸다. GNF-2는 Bcr-abl 활성을 시험하고, Bcr-Abl 종양단백질에 의해서 야기된 내성 만성 골수성 백혈병 (CML)을 치료하기 위한 억제제의 새로운 부류에 관한 큰 잠재성을 나타낸다. 피피트린-α는 p53-매개된 아폽토시스, 및 사이클린 G, p21/waf1, 및 mdm2 발현과 같은 p53-의존적 유전자 전사의 가역적 억제제이다. 피피트린-α는 UV 조사, 및 독소루비신, 에토폭사이드, 파클리탁셀 및 사이토신-β-D-아라비노푸라노사이드를 포함한 세포독성 화합물에 의한 처리와 같은 유전자독성 스트레스 후의 세포 생존을 증진시킨다. 피피트린-α는 암 발생율의 증가가 없이, 치사성 전신 γ-조사로부터 마우스를 보호한다.
PARP 억제제:
일부의 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여함으로써 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 본 발명에 기술된 적어도 하나의 항종양제와 병용하여 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여함으로써 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법을 제공한다.
작용의 어떤 특정한 기전으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명에 기술된 화합물은 폴리 (ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)의 활성의 변조에 기인한 항암 특성을 갖는 것으로 믿어진다. 이러한 작용 기전은 PARP를 결합시키고 이의 활성을 감소시키는 PARP 억제제의 능력과 관련된다. PARP는 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 (NAD+)의 니코틴아미드 및 폴리-ADP-리보즈 (PAR)로의 전환을 촉진시킨다. 폴리 (ADP-리보즈) 및 PARP는 둘 다 전사, 세포 증식, 게놈 안정성 및 발암현상의 조절과 연관된다 (참조: Bouchard V.J. et.al. Experimental Hematology, Volume 31, Number 6, June 2003, pp. 446-454(9); Herceg Z.; Wang Z.-Q. Mutation Research/ Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, Volume 477, Number 1, 2 June 2001, pp. 97-110(14)). 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 1 (PARP1)은 DNA 단일-스트랜드 파괴 (SSBs)의 수복에 있어서 주된 분자이다 (참조: de Murcia J, et al. 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94:7303-7307; Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G (2006) Nat Rev Mol Cell Biol 7:517-528; Wang ZQ, et al. (1997) Genes Dev 11:2347-2358). PARP1 기능의 억제에 의한 SSB 수복의 녹아웃은 결함적 상동성-지시된 DSB 수복을 갖는 암 세포에서 합성적 치사성을 유발할 수 있는 DNA 이중-스트랜드 파괴 (DSBs)를 유도한다 (참조: Bryant HE, et al. (2005) Nature 434:913-917; Farmer H, et al. (2005) Nature 434:917-921).
BRCA1 및 BRCA2는 상동성 재조합 기구 (HR)의 필수적인 성분으로 작용한다 (참조: Narod SA, Foulkes WD (2004) Nat Rev Cancer 4:665-676; Gudmundsdottir K, Ashworth A (2006) Oncogene 25:5864-5874).
BRCA1 또는 BRCA2에 결함이 있는 세포는 유전자 변환에 의해 상동성 재조합 (HR)의 기전에 의한 이중-스트랜드 파괴 (DSB)의 수복에 결함을 갖는다 (참조: Farmer H, et al. (2005) Nature 434:917-921; Narod SA, Foulkes WD (2004) Nat Rev Cancer 4:665-676; Gudmundsdottir K, Ashworth A (2006) Oncogene 25:5864-5874; Helleday T, et al. (2008) Nat Rev Cancer 8:193-204). 유방암 감수성 단백질 BRCA1 또는 BRCA2의 결핍은 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP) 활성의 억제에 대한 상당한 세포 감수성을 유도하여 세포 사이클 정지 및 아폽토시스를 야기한다. 상동성 재조합 (HR)에 의한 이중-스트랜드 파괴의 수복에 있어서의 BRCA1 및 BRCA2의 결정적인 역할이 이러한 민감성에 대한 근본적 이유이며, RAD51, RAD54, DSS1, RPA1, NBS1, ATR, ATM, CHK1, CHK2, FANCD2, FANCA, 또는 FANCC의 결핍이 이러한 민감성을 유도하는 것으로 보고되었다 (참조: McCabe N. et.al. Deficiency in the repair of DNA damage by homologous recombination and sensitivity to poly(ADP-ribose) polymerase inhibition, Cancer research 2006, vol. 66, 8109-8115). PARP1 억제는 BRCA1/2 또는 다른 HR 경로 성분의 결함이 있는 암에 대한 특이적 치료법일 수 있는 것으로 제안되었다 (참조: Helleday T, et al. (2008) Nat Rev Cancer 8:193-204). 자궁 종양 및 난소 종양은 종종 BRCA1 기능부전과 같은, 상동성 재조합 (HR)을 통한 DNA 이중-스트랜드 파괴 수복의 결함을 갖는다 (참조: Rottenberg S, et.al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 4;105(44):17079-84).
PARP 분자의 활성을 억제하는 것은 이들 분자의 활성의 감소를 유도한다. 용어 "억제한다" 및 "억제성"과 같은 이의 문법적 변형은 PARP 활성의 완전한 감소를 필요로 하는 것은 아니다. 일부의 양태에서, 이러한 감소는 억제성 효과의 부재 하에서의, 예를 들어, 본 발명의 니트로벤즈아미드 화합물과 같은 억제제의 부재 하에서의 분자의 활성의 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%이다. 일부의 양태에서, 억제는 활성에 있어서의 관찰가능하거나 측정가능한 감소를 나타낸다. 일부의 치료 시나리오에서, 억제는 치료하는 상태에서 치료학적 및/또는 예방적 효과를 생산하기에 충분한 것이다. 문구 "억제하지 않는다" 및 이의 문법적 변형은 활성에 대한 효과의 완전한 결여를 필요로 하지 않는다. 예를 들어, 이것은 본 발명의 니트로벤즈아미드 화합물과 같은 억제제의 존재 하에서의 PARP 활성의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 및 바람직하게는 약 5% 미만의 감소가 있는 상황을 나타낸다.
폴리 (ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)는 DNA 수복에 필수적인 효소이며, 따라서 화학요법 내성에 잠재적인 역할을 나타낸다. PARP를 표적화하는 것은 잠재적으로 DNA 수복을 방해함으로써 암 세포에서 탁산 매개된-, 항대사산물 매개된-, 토포이소머라제 억제제 매개된-, 및 성장인자 수용체 억제제, 예를 들어, IGF1R 억제제 매개된, 및/또는 백금 컴플렉스 매개된-DNA 복제 및/또는 수복을 증진시키는 것으로 생각된다. PARP 억제제는 또한, BRCA 1 및 BRCA2의 손상된 기능을 갖는 난소암, 자궁암 및 자궁내막암, 또는 다른 DNA 수복 경로 결함이 있는 이들 환자에 대해서 매우 활성일 수 있다.
4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (BA)는 정상 세포에서 독성 효과를 나타내지 않으면서 종양 세포에 작용하는 소분자이다. BA는 PARP의 억제에 의해서 이의 항신생물 효과를 달성하는 것으로 믿어진다. BA는 매우 친유성이며, 뇌 및 뇌척수액 (CSF)을 포함한 조직 내로 빠르고 광범하게 분포된다. 이것은 시험관내에서, 약물 내성 세포주를 포함한 광범한 암 세포에 대해서 활성이 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 BA가 어떤 약제학적으로 허용되는 형태로나, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 컴플렉스로서 투여될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 추가로, BA는 용액 중에서 호변이성화할 수 있기 때문에, BA의 호변이성체 형태는 염, 용매화물 또는 컴플렉스와 함께 용어 BA (또는 동등한 4-요오도-3-니트로벤즈아미드)에 포함시키고자 한다. 일부의 양태에서, BA는 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린과 병용 투여될 수 있다. 그러나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 다른 활성 및 불활성 제제도 BA와 병용될 수 있고; BA를 언급하는 것은 다른 식으로 기술되지 않는 한은 이의 모든 약제학적으로 허용되는 형태를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
기저-양 (basal-like) 자궁내막암은 뇌로 전이하는 큰 경향을 가지며; BA는 혈뇌 장벽을 가로지르는 것으로 알려져 있다. 어떤 특정한 이론에 구속되는 것을 원하지는 않지만, BA는 PARP의 기능을 억제함으로써 이의 항신생물 효과를 달성하는 것으로 믿어진다. 일부의 양태에서, BA는 전이성 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 일부의 양태에서, BA는 전이성 자궁암의 치료에 사용될 수 있다. 일부의 양태에서, BA는 전이성 자궁내막암의 치료에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, BA는 다른 항종양제와 병용하여 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 일부의 양태에서, 항종양제는 젬시타빈과 같은 항대사산물이다. 일부의 양태에서, 항종양제는 카보플라틴과 같은 백금 컴플렉스이다. 일부의 양태에서, BA는 파클리탁셀과 같은 탁산과 병용하여 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, BA는 항혈관형성제와 함께 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, BA는 이리노테칸과 같은 토포이소머라제 억제제와 함께 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, BA는 호르몬 요법과 함께 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, BA는 EGFR 또는 IGF1R 억제제를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 성장인자 수용체 억제제와 병용하여 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암의 치료에 사용될 수 있다. 일부의 양태에서, 자궁암, 자궁내막암 또는 난소암은 전이성 암이다.
PARP 억제제의 투약량은 환자의 연령, 신장, 체중, 전반적 건강상태 등에 따라 달라질 수 있다. 일부의 경우에, BA의 투약량은 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg, 약 2mg/kg 내지 약 50mg/kg, 약 2mg/kg, 약 4mg/kg, 약 6mg/kg, 약 8mg/kg, 약 10mg/kg, 약 12mg/kg, 약 15mg/kg, 약 20mg/kg, 약 25mg/kg, 약 30mg/kg, 약 35mg/kg, 약 40mg/kg, 약 50mg/kg, 약 60mg/kg, 약 75mg/kg, 약 90mg/kg, 약 1 내지 약 25mg/kg, 약 2 내지 약 70mg/kg, 약 4 내지 약 100mg, 약 4 내지 약 25mg/kg, 약 4 내지 약 20mg/kg, 약 50 내지 약 100mg/kg 또는 약 25 내지 약 75mg/kg의 범위이다. BA는 정맥내로, 예를 들어, 약 10 내지 약 300 분, 약 30 내지 약 180 분, 약 45 내지 약 120 분, 또는 약 60 분 (즉, 약 1시간)에 걸친 IV 주입에 의해서 투여될 수 있다. 일부의 양태에서, BA는 대신으로 경구적으로 투여될 수도 있다. 이와 관련하여, 용어 "약"은 이의 통상적 의미를 대략적으로 나타낸 것이다. 일부의 양태에서, 약은 ±10% 또는 ±5%를 의미한다.
BA (4-요오도-3-니트로벤즈아미드)의 합성은 본 명세서에 전문이 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제5,464,871호에 기술되어 있다. BA는 10mg/mL의 농도로 제조될 수 있으며, 편리한 형태로, 예를 들어, 10mL 바이알로 포장될 수 있다.
BA 대사산물:
본 발명에서 사용된 것으로서, "BA"는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 의미하며; "BNO"는 4-요오도-3-니트로소벤즈아미드를 의미하고; "BNHOH"는 4-요오도-3-하이드록시아미노벤즈아미드를 의미한다.
본 발명에서 유용한 전구체 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭이다:
화학식 Ia
Figure pct00003

상기 화학식 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 두 개는 항상 수소이고, 5개의 치환체 중의 적어도 하나는 항상 니트로이며, 니트로에 인접하여 위치하는 적어도 하나의 치환체는 항상 요오도이다. R1, R2, R3, R4, 및 R5는 또한 클로로, 플루오로, 또는 브로모 치환체와 같은 할라이드일 수도 있다.
화학식 Ia의 바람직한 전구체 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00004

4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (BA)
본 발명에서 유용한 일부의 대사산물은 하기 화학식 IIa의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭이다:
화학식 IIa
Figure pct00005

상기 화학식 IIa에서,
(1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접한다. 일부의 양태에서, (2)의 화합물은 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다. 일부의 양태에서, (2)의 화합물은 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
이하의 조성은 각각 화학식으로 표시된 바람직한 대사산물 화합물이다:
Figure pct00006

Figure pct00007

어떤 특정한 기전으로 제한되지는 않지만, 이하에는 니트로리덕타제 또는 글루타치온 컨쥬게이션 기전을 통한 MS292 대사에 대한 예를 제시한다:
Figure pct00008

BA 글루타치온 컨쥬게이션 및 대사:
Figure pct00009

본 발명은 BRCA 유전자의 유전적 결함이 있는 난소암, 또는 재발, 진행 또는 지속성인 자궁암의 치료를 위한 상기 니트로벤즈아미드 대사산물 화합물의 용도를 제공한다.
니트로벤즈아미드 대사산물 화합물은 악성 암 세포에 대해서 선택적 세포독성을 가지며, 비-악성 암 세포에 대해서는 갖지 않는 것으로 보고되었다 (참조: Rice et at., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7703-7707 (1992), 이것은 전문이 본 발명에 포함된다). 한가지 양태에서, 본 발명의 방법에서 이용된 니트로벤즈아미드 대사산물 화합물은 비-종양 세포보다 종양 세포에 대해서 더 선택적 독성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 대사산물은 이러한 치료가 필요한 환자에게 적어도 하나의 백금 컴플렉스 (예를 들어, 카보플라틴, 시스플라틴 등)에 더하여 적어도 하나의 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 사용한 화학요법과 함께 투여될 수 있다. 이러한 대사산물에 대한 투약량 범위는 약 0.0004 내지 약 0.5mmol/kg (환자 체중의 킬로그램당, 대사산물의 밀리몰)의 범위일 수 있으며, 이 투약량은 몰 기준으로 약 0.1 내지 약 100mg/kg의 BA에 해당한다. 대사산물에 대한 투약량의 다른 유효 범위는 0.0024-0.5mmol/kg 및 0.0048-0.25mmol/kg이다. 이러한 용량은 매일, 격일, 주2회, 매주, 격주, 매월, 또는 그 밖의 다른 적합한 스케줄로 투여될 수 있다. 본질적으로 BA에 대한 것과 동일한 투여 모드, 예를 들어, 경구, i.v., i.p. 등이 대사산물에 대해서 사용될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 특정의 양태에서, 본 발명의 방법은 추가로, 대상체에게 적어도 하나의 항종양제가 있거나 없이 PARP 억제제를 수술, 방사선 요법 (예를 들어, X 선), 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, 면역요법, RNA 요법 또는 나노요법과 병용 투여함으로써 자궁암, 자궁내막암 및 난소암을 치료하는 것을 포함한다.
병용 요법이 추가로 비-약물 치료를 포함하는 경우에, 비-약물 치료는 치료학적 약제와 비-약물 치료의 병용의 공동-작용으로 인한 유익한 효과가 달성되는 한은 어떤 적합한 시기에라도 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 유익한 효과는 비-약물 치료가 상당한 기간까지 일시적으로 치료학적 약제의 투여로부터 분리되는 경우에도 여전히 달성된다. 컨쥬게이트 및 다른 약물학적 활성 제제는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 병용물을 사용하는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 약물학적 활성 제제는 동일한 약제학적으로 허용되는 담체 내에 존재할 수 있고, 따라서 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 이들은 동시에 복용하는 통상적인 경구 투약형과 같은 별개의 약제학적 담체 내에 존재할 수도 있다. 용어 "병용"은 추가로, 화합물이 별도의 투약형으로 제공되고, 순차적으로 투여되는 경우를 나타낸다.
방사선 요법
방사선 요법 (또는 radiotherapy)은 악성 세포를 제어하기 위한 암 치료의 일부분으로서 이온화 방사선을 의학적으로 사용하는 것이다. 방사선 요법은 치료적 또는 보조적 암 치료를 위해서 사용될 수 있다. 이것은 고식적 치료로서 (치료가 불가능하고, 목표가 국소적인 질환 제어 또는 증후적 완화인 경우) 또는 치료학적 치료로서 (치료가 생존 효과를 갖고, 이것이 치료 효과가 있는 경우) 사용된다. 방사선 요법은 악성 종양의 치료를 위해서 사용되며, 일차 치료법으로 사용될 수 있다. 또한, 방사선 요법은 수술, 화학요법, 호르몬 요법 또는 3 가지 중의 일부의 혼합과 병용하는 것이 통상적이다. 가장 통상적인 암 유형은 어떤 점에서는 방사선 요법으로 치료될 수 있다. 정확한 치료 계획 (치료적, 보존적, 신보존적, 치료학적, 또는 고식적)은 종양 유형, 위치 및 단계 뿐만 아니라 환자의 일반적 건강상태에 따라 좌우될 수 있다.
방사선 요법은 통상적으로 암성 종양에 적용된다. 배액 림프절이 임상적으로 또는 방사선학적으로 종양과 연관되거나, 준임상적 악성 확산의 위험이 있는 것으로 생각되는 경우에, 방사선장은 또한, 배액 림프절을 포함할 수도 있다. 매일의 셋업 (set-up) 및 내부 종양 이동의 불확실성을 고려하도록 종양 주위의 정상 조직의 경계를 포함시키는 것이 필요하다.
방사선 요법은 세포의 DNA를 손상시킴으로써 작용한다. 손상은 DNA 쇄를 구성하는 원자를 직접 또는 간접적으로 이온화하는 광자, 전자, 양자, 중성자, 또는 이온 빔에 의해서 야기된다. 간접적인 이온화는 유리 래디칼, 특히 하이드록실 래디칼을 형성하고, 따라서 DNA를 손상시키는 물의 이온화의 결과로 일어난다. 방사선 요법의 가장 통상적인 형태에서, 대부분의 방사선 효과는 유리 래디칼을 통한 것이다. 세포는 DNA 손상을 수복하는 기전을 갖기 때문에, 두 개의 스트랜드 상에서 DNA를 파괴시키는 것은 세포 특징을 변형시키는데 가장 유의적인 기술인 것으로 판명된다. 암 세포는 일반적으로 미분화되고, 줄기 세포-유사성이기 때문에, 이들은 더 많이 재생하며, 가장 건강한 분화된 세포에 비해서 치사성 이하의 손상을 수복하는 감소된 능력을 갖는다. DNA 손상은 세포 분열을 통해서 유전되어 암 세포에 대한 손상을 축적하고, 이들이 더 사망하거나 더 서서히 재생하도록 유도한다. 양자 방사선 요법은 양자를 다양한 동적 에너지를 가지고 종양에서 정확하게 정지하도록 보냄으로써 작용한다.
감마선은 또한, 자궁암, 자궁내막암 및 난소암을 포함하는 몇 가지 유형의 암을 치료하기 위해서 사용된다. 감마-나이프 (gamma-knife) 수술이라 불리는 처치에서는, 암성 세포를 사멸시키기 위해서 감마선의 다수의 집중된 빔을 성장에 향하게 한다. 빔은 다양한 각도로부터 조준되어 방사선이 주변 조직에 대한 손상을 최소로 하면서 성장에 초점이 맞도록 한다.
유전자 요법 제제
유전자 요법 제제는 유전자의 카피를 환자의 세포의 특정한 세트 내에 삽입시키고, 암 및 비-암 세포 둘 다를 표적화할 수 있다. 유전자 요법의 목표는 변화된 유전자를 기능적 유전자로 대체시키거나, 암에 대한 환자의 면역반응을 자극하거나, 암 세포가 화학요법에 대해 더 민감하도록 만들거나, "자살" 유전자를 암 세포 내에 넣거나, 혈관형성을 억제하는 것일 수 있다. 유전자는 바이러스, 리포좀 또는 다른 담체 또는 벡터를 사용하여 표적 세포에 송달될 수 있다. 이것은 유전자-담체 조성물을 환자에게 직접적으로 주사함으로써, 또는 생체외로 (이 경우에는 감염된 세포를 환자에게 역으로 도입시킨다) 수행될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
보조 요법
보조 요법은 일차 치료 후에 치유의 기회를 증가시키기 위해서 제공되는 치료이다. 보조 요법에는 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 또는 생물학적 요법이 포함될 수 있다.
보조 요법은 진행된 자궁암 또는 난소암이 있는 환자에 대해서 효과적이다. 독소루비신과 시스플라틴의 병용은 34 내지 60% 범위의 전반적인 반응율을 달성하며, 파클리탁셀의 첨가는 진행된 질환을 갖는 환자의 결과를 개선시키는 것으로 보이지만, 이것은 상당히 높은 독성을 유도한다. 부인암 연구회 III-상 시험은 현재, 삼중체인 파클리탁셀+독소루비신+시스플라틴과 더불어 G-CSF에 대비하여 덜 독성인 파클리탁셀+카보플라틴의 병용을 조사하고 있다. 진행중 및 계획된 III-상 실험은 종양 제어율 및 생활의 품질을 개선시키는 목적으로 더 새로운 병용의 화학요법 레지멘, 방사선 조사와 화학요법의 병용, 및 표적화된 치료법의 수행을 평가하고 있다.
보조 방사선 요법 (RT) - 보조 방사선 요법은 자궁암이 국소적으로 (즉, 골반 또는 질 내에서) 재발할 위험을 상당히 감소시킨다. 일반적으로, 여기서, RT를 송달하는 두 가지 방법이 있다: 이것은 질 근접치료법 (vaginal brachytherapy)으로, 또는 외부 빔 RT (EBRT)로 제공될 수 있다. 질 근접치료법에서, 근접치료법은 일시적으로 체내에 배치된 공급원으로부터 RT를 질 조직으로 직접 송달한다. 이것은 고용량의 방사선이 암 세포가 가장 잘 발견될 것 같은 영역에 송달되도록 한다. 외부 빔 방사선 요법 (EBRT)의 경우는, 방사선의 공급원이 체외에 존재한다.
호르몬 요법, 예를 들어, 타목시펜, 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 유사체, 및 방사성 모노클로날 항체 요법을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 치료법이 난소암을 치료하기 위해서 사용되어 왔다.
신보조 요법
신보조 요법은 일차 치료 전에 제공되는 치료를 나타낸다. 신보조 요법의 예로는 화학요법, 방사선 요법, 및 호르몬 요법이 포함된다. 부인과 암에 있어서 신보조 화학요법은 생존에 대한 양성 효과를 갖는 것으로 보이는 방법이다. 이것은 난소 및 경부암에서 절제가능성의 비율을 증가시키며, 따라서 생존에 기여한다 (참조: Ayhan A. et. al. European journal of gynaecological oncology. 2006, vol. 27).
종양붕괴성 바이러스 요법
암에 대한 바이러스 요법은 종양붕괴성 바이러스라 불리는 바이러스의 한가지 유형을 이용한다. 종양붕괴성 바이러스는 정상 세포에는 해를 미치지 않게 하면서 암 세포를 감염 및 용해시킴으로써 이들이 암 치료법에 잠재적으로 유용하도록 만드는 바이러스이다. 종양붕괴성 바이러스의 복제는 종양 세포 파괴를 촉진시킬 뿐만 아니라 종양 부위에서의 용량 증폭을 제공한다. 이들은 또한, 항암제에 대한 벡터로서 작용하여 이들이 종양 부위에 특이적으로 송달될 수 있도록 할 수도 있다.
종양 선택성을 생성시키는 데는 두 가지 주된 방법이 있다: 형질도입성 및 비-형질도입성 표적화. 형질도입성 표적화는 바이러스 외피 단백질의 특이성을 변형시킴으로써 비-표적 세포로의 도입은 감소시키면서 표적 세포로의 도입을 증가시키는 것을 포함한다. 비-형질도입성 표적화는 바이러스의 게놈을 변화시켜 이것이 단지 암 세포 내에서만 복제할 수 있도록 하는 것을 포함한다. 이것은 바이러스 복제에 필수적인 유전자를 종양-특이적 프로모터의 조절 하에 배치시키는 전사 표적화에 의해서, 또는 바이러스 게놈 내로 정상 세포가 아닌 암 세포에서 없어도 되는 기능을 제거하는 결실을 도입시키는 것을 포함하는 약독화(attenuation)에 의해서 수행될 수 있다. 여기에는 또한, 다른 약간 더 모호한 방법들도 있다.
문헌 (Chen et al (2001))에서는 마우스에서 전립선암에 대해서 방사선 요법과 함께 전립선-특이적 아데노바이러스인 CV706을 사용하였다. 병용 치료는 세포 사망에서 상승적 증가를 제공할 뿐만 아니라 바이러스 파열 크기 (각각의 세포 용해로부터 방출된 바이러스 입자의 수)에 있어서의 상당한 증가를 제공한다.
ONYX-015는 화학요법과 함께 실험을 수행하였다. 병용 치료는 어느 하나의 단독 치료보다 더 큰 반응을 제공하였지만, 결과는 전혀 확정적이지 않았다. ONYX-015는 방사선 요법과의 조합에서 유망한 것으로 나타났다.
정맥내로 투여된 바이러스 제제는 특히 통상적으로는 치료하기가 어려운 전이성 암에 대해서 특히 효과적일 수 있다. 그러나, 혈액계 (bloodborne) 바이러스는 항체에 의해서 불활성화될 수 있고, 예를 들어, 쿠퍼 (Kupffer) 세포 (아데노바이러스 청소를 책임지는, 간 내의 극도로 활성인 식세포)에 의해서 혈류로부터 빠르게 청소될 수 있다. 종양이 파괴될 때까지의 면역계의 회피는 종양붕괴성 바이러스 요법의 성공에 대한 최대 장애물일 수 있다. 현재까지, 면역계를 회피하기 위해서 사용된 어떤 기술도 완전히 만족스럽지는 않았다. 병용 요법은 명백한 부정적인 효과가 없이 상승적으로 작용하기 때문에, 종양붕괴성 바이러스는 통상적인 암 치료법과 협력하여 가장 유망한 것으로 보인다.
종양붕괴성 바이러스의 특이성 및 유연성은 이들이 최소의 부작용을 가지고 자궁암, 자궁내막암 및 난소암을 포함한 광범한 암을 치료하는 잠재력을 갖는 것을 의미한다. 종양붕괴성 바이러스는 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 문제를 해결하는 잠재력을 갖는다.
나노요법
나노마터-크기의 입자는 개개 분자 또는 벌크 고체로부터는 이용할 수 없는 새로운 광학적, 전자적, 및 구조적 특성을 갖는다. 종양-특이적 리간드 또는 모노클로날 항체와 같은 종양-표적화 부위와 결합되는 경우에, 이들 나노입자는 높은 친화성 및 정확도를 가지고 암-특이적 수용체, 종양 항원 (바이오마커) 및 종양 맥관구조를 표적화하기 위해서 사용될 수 있다. 암 나노요법을 위한 제제화 및 제조방법은 모두 본 발명에 전문이 참고로 포함되어 있는 특허 US7179484, 및 논문 (참조: M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006)에 기술되어 있다.
RNA 요법
siRNA, shRNA, 마이크로RNA를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) RNA는 유전자 발현을 변조시키고, 암을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이중 스트랜드 올리고뉴클레오타이드는 두 개의 별개의 올리고뉴클레오타이드 서열의 조립에 의해서 형성되며, 여기서, 하나의 스트랜드의 올리고뉴클레오타이드 서열은 제2의 스트랜드의 올리고뉴클레오타이드 서열에 대해서 상보적이며; 이러한 이중 스트랜드 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로, 두 개의 별도의 올리고뉴클레오타이드로부터 (예를 들어, siRNA), 또는 이중 스트랜드 구조를 형성하기 위해서 그 자체가 접히는 단일 분자로부터 (예를 들어, shRNA 또는 짧은 헤어핀 RNA) 조립된다. 본 기술분야에서 공지된 이들 이중 스트랜드 올리고뉴클레오타이드는 모두 듀플렉스 (duplex)의 각각의 스트랜드가 상이한 뉴클레오타이드 서열을 가지며, 여기서, 단지 하나의 뉴클레오타이드 부분 (가이드 서열 또는 안티센스 서열)은 표적 핵산 서열에 대해서 상보성을 가지고, 다른 스트랜드 (센스 서열)는 표적 핵산 서열에 대해서 상동성인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다는 공통적 특징을 갖는다.
마이크로RNAs (miRNA)는 유전자 발현을 조절하는, 길이가 약 21-23 뉴클레오타이드인 단일-스트랜드 RNA 분자이다. miRNAs는 DNA로부터 전사되지만, 단백질 (비-코드화 RNA)로 해독되지는 않는 유전자에 의해서 코드화되며; 대신에, 이들은 pri-miRNA로 공지된 일차 전사물로부터 pre-miRNA로 불리는 짧은 스템-루프 (stem-loop) 구조로, 및 마지막으로는 기능적 miRNA로 처리된다. 성숙한 miRNA 분자는 하나 또는 그 이상의 메신저 RNA (mRNA) 분자에 대해서 부분적으로 상보적이며, 그들의 주된 기능은 유전자 발현을 하향 조절하는 것이다.
특정의 RNA 억제제는 암 표현형과 연관된 메신저 RNA ("mRNA")의 발현 또는 해독을 억제하기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 이러한 약제의 예로는 짧은 저해성 RNA ("siRNA"), 리보자임, 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 RNA 억제제의 구체적인 예로는 Cand5, 시르나 (Sirna)-027, 포미비르센 (fomivirsen), 및 앤지오자임이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
소분자 효소적 억제제
특정의 소분자 치료학적 약제는 표피 성장인자 수용체 ("EGFR") 또는 혈관 내피 성장인자 수용체 ("VEGFR")와 같은 특정의 세포 수용체의 타이로신 키나제 효소적 활성 또는 하류 시그날 전달 시그날을 표적화할 수 있다. 소분자 치료제에 의한 이러한 표적화는 항암 효과를 제공할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 이러한 약제의 예로는 이마티니브, 제피티니브, 에를로티니브, 라파티니브, 캐너티니브, ZD6474, 소라페니브 (BAY 43-9006), ERB-569, 및 이들의 유사체 및 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
항전이제
원래의 종양의 부위로부터 신체 주위의 다른 위치로 암 세포가 확산되는 과정은 암 전이라 부른다. 특정의 제제는 암 세포의 확산을 억제하도록 디자인된 항전이 특성을 갖는다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 이러한 제제의 예로는 마리마스타트, 베바시주마브, 트라스투주마브, 리툭시마브, 에를로티니브, MMI-166, GRN163L, 헌터-킬러 (hunter-killer) 펩타이드, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 (TIMPs), 이들의 유사체, 유도체 및 변이체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
화학예방제
특정의 약제는 암의 초기 발생을 예방하기 위해서, 또는 재발 또는 전이를 방지하기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명의 에플로니틴-NSAID 컨쥬게이트와 병용한 이러한 화학예방제의 투여는 암의 재발을 치료할 뿐만 아니라 예방하도록 작용할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 화학예방제의 예로는 타목시펜, 랄록시펜, 티볼론, 비스포스포네이트, 이반드로네이트, 에스트로겐 수용체 변조물질, 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸), 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 고세렐린, 비타민 A, 레티날, 레티노산, 펜레티나이드, 9-시스-레티노이드산, 13-시스-레티노이드산, 올-트랜스-레티노산, 이소트레티노인, 트레티노이드, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 사이클로옥시게나제 억제제, 비-스테로이드성 소염제 (NSAIDs), 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕시브, 폴리페놀, 폴리페놀 E, 녹차 추출물, 엽산, 글루카르산, 인터페론-알파, 아네톨 디티올레티온, 아연, 피리독신, 피나스테라이드, 독사조신, 셀레늄, 인돌-3-카비날, 알파-디플루오로메틸오르니틴, 캐로티노이드, 베타-캐로틴, 라이코펜, 항산화제, 코엔자임 Q10, 플라보노이드, 쿠에르세틴, 쿠르쿠민, 카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, N-아세틸시스테인, 인돌-3-카비놀, 이노시톨 헥사포스페이트, 이소플라본, 글루칸산, 로즈마리, 대두, 톱야자 (saw palmetto) 및 칼슘이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 화학예방제의 추가의 예는 암 백신이다. 이들은 환자를 백신화 과정에 의해서 표적화되는 암 세포 유형의 전부 또는 일부로 면역시킴으로써 생성될 수 있다.
임상적 효능:
임상적 효능은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서나 측정될 수 있다. 일부의 양태에서, 본 발명에 기술된 치료학적 치료의 임상적 효능은 임상 이득율 (CBR)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 임상 이득율은 치료의 종료로부터 적어도 6개월의 시점에서 완전한 관해 (CR)를 나타내는 환자의 백분율, 부분적 관해 (PR)를 나타내는 환자의 수 및 안정한 질환 (SD)을 갖는 환자의 수의 합을 결정함으로써 측정된다. 이 식을 약식으로 나타내면 CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월이다. 파클리탁셀과 카보플라틴에 의한 병용 요법에 대한 CBR은 45%이다. 따라서, 탁산, 백금 컴플렉스 및 PARP 억제제에 의한 삼중 병용 요법에 대한 CBR (예를 들어, 파클리탁셀, 카보플라틴 및 BA; CBRGCB)은 파클리탁셀 및 카보플라틴에 의한 이중 병용 요법의 CBR (CBRGC)과 비교할 수 있다. 일부의 경우에, CBRGCB는 적어도 약 60%이다. 일부의 양태에서, CBR은 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%이다.
본 발명에 기술된 일부의 양태에서, 이 방법은 암이 PARP 변조물질에 의해서 치료될 수 있는지를 선결하는 것을 포함한다. 일부의 이러한 방법은 환자의 자궁, 자궁내막 또는 난소암 샘플에서 PARP의 레벨을 확인하고, 샘플 내의 PARP 발현의 레벨이 선결된 값보다 더 큰지 여부를 결정하고, PARP 발현이 상기 선결된 값보다 크면 환자를 본 발명에 기술된 항종양제 및 BA와 같은 PARP 억제제의 병용에 의해서 치료하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 이 방법은 환자의 자궁, 자궁내막 또는 난소암 샘플에서 PARP의 레벨을 확인하고, 샘플 내의 PARP 발현의 레벨이 선결된 값보다 더 큰지 여부를 결정하고, PARP 발현이 상기 선결된 값보다 크면 환자를 BA와 같은 PARP 억제제로 치료하는 것을 포함한다.
BRCA1 또는 BRCA2 유전자에서의 결함이 유전된 여성에게서 자궁암이 발생하는데, 이는 종양 세포가 손상된 DNA를 수복하는 특정의 기전을 상실하였기 때문이다. BRCA1 및 BRCA2는 동종성 재조합에 의한 DNA 이중-스트랜드 파괴 수복에 중요하며, 이들 유전자에서의 돌연변이는 자궁암 및 다른 암에 대한 소인을 준다. PARP는 DNA 단일-스트랜드 파괴의 수복에 있어서의 경로인 염기 절제 수복에 포함된다. BRCA1 또는 BRCA2 기능부전은 세포를 PARP 효소적 활성 억제에 대해 감작시킴으로써 염색체 불안정성, 세포 주기 정지 및 후속 아폽토시스를 야기한다 (참조: Jones C, Plummer ER. PARP inhibitors and cancer therapy - early results and potential applications. Br J Radiol. 2008 Oct;81 Spec No 1:S2-5; Drew Y, Calvert H. The potential of PARP inhibitors in genetic breast and ovarian cancers. Ann N Y Acad Sci. 2008 Sep;1138:136-45; Farmer H, et.al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005 Apr 14;434(7035):917-21).
BRCA 유전자 결핍된 환자는 PARP의 상향-조절된 레벨을 갖는다. PARP 상향-조절은 다른 결함적 DNA-수복 경로 및 인식되지 않은 BRCA-양 유전적 결함의 지표이다. PARP 유전자 발현 및 손상된 DNA 수복, 특히 결함적 동종성 재조합 DNA 수복의 평가는 PARP 억제제에 대한 종양 민감성의 지표로 사용될 수 있다. 따라서, 일부의 양태에서 자궁암의 치료는 암의 HR 및/또는 HER2 상태를 결정함으로써 뿐만 아니라 PARP의 레벨을 측정하여 BRCA 및 동종성 재조합 DNA 수복 결핍 환자에서의 암의 조기 발현을 확인함으로써 증진될 수 있다. PARP 억제제에 의해서 치료할 수 있는 BRCA 및 동종성 재조합 DNA 수복 결핍 환자는 PARP가 상향-조절되는 경우에 확인될 수 있다. 추가로, 이러한 동종성 재조합 DNA 수복 결핍 환자는 PARP 억제제에 의해서 치료될 수 있다.
일부의 양태에서, 샘플은 암성인 것으로 의심되는 자궁 병변을 갖는 환자로부터 수득된다. 이러한 샘플은 어떤 입수가능한 생물학적 조직이라도 될 수 있지만, 대부분의 경우에 샘플은 복강경 검사에 의해서 수득되었든 개방술 (예를 들어, 자궁절제술)에 의해서 수득되었든, 의심되는 자궁 병변의 일부분일 수 있다. 그 후, PARP 발현을 분석할 수 있으며, PARP 발현이 선결된 레벨 이상이면 (예를 들어, 정상 조직에 비해서 상향-조절되면), 환자를 탁산 및 백금 제제와 병용한 PARP 억제제로 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명에 기술된 양태는 자궁내막암, 재발, 진행 또는 지속성 자궁암, 및 BRCA-결함과 관련된 난소암의 치료에 관한 것이지만, 일부의 양태에서 역치 PARP 상향-조절이 충족되는 한은 자궁암 또는 난소암은 이들 특징을 가질 필요가 없는 것으로 이해되어야 한다.
일부의 양태에서, 동종성 재조합 결핍성인 종양은 PARP 발현의 레벨을 평가함으로써 확인된다. PARP의 상향-조절이 관찰되면, 이러한 종양은 PARP 억제제에 의해서 치료될 수 있다. 또 다른 양태는 PARP 발현의 레벨을 평가하는 것을 포함하여 동종 재조합 결핍 암을 치료하는 방법이며, 과발현이 관찰되면, 암은 PARP 억제제로 치료한다.
샘플 수집, 제조 및 분리
생물학적 샘플은 체액 샘플 또는 조직 샘플을 포함한 환자로부터의 다양한 공급원으로부터 수집될 수 있다. 수집된 샘플은 인간 정상 및 종양 샘플, 유두 흡인물일 수 있다. 샘플은 횡적 기간에 걸쳐서 (예를 들어, 대략 하루에 한번, 1주일에 한번, 1개월에 한번, 2년에 한번 또는 매년) 반복해서 개체로부터 수집될 수 있다. 일정 기간에 걸쳐서 개체로부터 다수의 샘플을 수득하는 것은 더 조기 검출로부터의 결과를 입증하고/하거나, 예를 들어, 질환 진행, 약물 치료 등의 결과로서 생물학적 패턴의 변화를 확인하기 위해서 사용될 수 있다.
샘플 제조 및 분리는 수집된 샘플의 유형 및/또는 PARP의 분석에 따라 어떤 절차라도 포함할 수 있다. 이러한 절차에는 단지 예로서, 농축, 희석, pH의 조정, 매우 풍부한 폴리펩타이드 (예를 들어, 알부민, 감마 알부민, 및 트랜스페린 등)의 제거, 보존제 및 보정물질 (calibrant)의 첨가, 프로테아제 억제제의 첨가, 변성제의 첨가, 샘플의 탈염, 샘플 단백질의 농축, 지질의 추출 및 정제가 포함된다.
샘플 제조는 또한, 다른 단백질 (예를 들어, 담체 단백질)에 대해 비-공유적 컴플렉스로 결합된 분자를 분리시킬 수 있다. 이 방법은 특이적 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)에 결합된 이들 분자를 분리시킬 수 있거나, 예를 들어, 산을 사용하는 단백질 변성을 통하여 모든 담체 단백질로부터 결합된 단백질을 방출시키고, 이어서 담체 단백질을 제거하는 것과 같은 더 일반적인 방법을 사용할 수 있다.
샘플로부터 원치 않는 단백질 (예를 들어, 매우 풍부하거나, 정보가 없거나, 검출할 수 없는 단백질)의 제거는 고친화성 시약, 고분자량 필터, 초원심분리 및/또는 전기투석을 사용하여 달성될 수 있다. 고친화성 시약에는 매우 풍부한 단백질에 선택적으로 결합하는 항체 또는 다른 시약 (예를 들어, 앱타머 (aptamers))이 포함된다. 샘플 제조는 또한, 이온 교환 크로마토그래피, 금속 이온 친화성 크로마토그래피, 겔 여과, 소수성 크로마토그래피, 크로마토포커싱 (chromatofocusing), 흡착 크로마토그래피, 등전 집중법 및 관련된 기술을 포함할 수도 있다. 분자량 필터는 크기 및 분자량을 기준으로 분자를 분리시키는 막을 포함한다. 이러한 필터는 추가로 역삼투압, 나노여과, 한외여과 및 마이크로여과를 이용할 수 있다.
초원심분리는 샘플로부터 원치 않는 폴리펩타이드를 제거하는 방법이다. 초원심분리는 광학 시스템에 의해 입자의 침강 (또는 이의 부재)을 모니터링하면서, 약 15,000-60,000rpm에서의 샘플의 원심분리이다. 전기투석은 이온이 전위 구배의 영향 하에서 반투과성 막을 통해 하나의 용액으로부터 또 다른 것으로 수송되는 방법에서 전기막 또는 반투과성 막을 사용하는 절차이다. 전기투석에서 사용되는 막은 양전하 또는 음전하를 갖는 이온을 선택적으로 수송하거나, 반대 전하의 이온을 거부하거나, 크기 및 전하를 기초로 한 반투과성 막을 통해서 화학종이 이동하도록 하는 능력을 가질 수 있기 때문에, 이것은 전기투석이 전해질의 농축, 제거 또는 분리에 유용하도록 만든다.
본 발명에서 분리 및 정제는 모세관 전기영동 (예를 들어, 모세관 내에서, 또는 칩 상에서) 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 모세관에서, 칼럼 또는 칩 상에서)와 같은 본 기술분야에서 공지된 어떤 절차라도 포함할 수 있다. 전기영동은 전기장의 영향 하에서 이온성 분자를 분리시키기 위해서 사용될 수 있는 방법이다. 전기영동은 겔, 모세관 내에서, 또는 칩 상의 마이크로채널 내에서 수행될 수 있다. 전기영동을 위해서 사용되는 겔의 예로는 전분, 아크릴아미드, 폴리에틸렌 옥사이드, 아가로즈, 또는 이들의 조합이 포함된다. 겔은 이의 교차-결합, 세제 또는 변성제의 첨가, 효소 또는 항체 (친화성 전기영동) 또는 기질 (자이모그래피 (zymography))의 고정화, 및 pH 구배의 혼입에 의해서 변형될 수 있다. 전기영동을 위해서 사용된 모세관의 예로는 전기스프레이와 연계되는 모세관이 포함된다.
모세관 전기영동 (CE)이 복잡한 친수성 분자 및 고도로 하전된 용질을 분리시키는데 바람직하다. CE 기술은 또한, 마이크로유체 칩 (microfluidic chip) 상에서 수행될 수도 있다. 사용된 모세관 및 완충제의 유형에 따라, CE는 추가로 모세관 구역 전기영동 (CZE), 모세관 등전 집중법 (CIEF), 모세관 등속 전기영동 (cITP) 및 모세관 전기크로마토그래피 (CEC)와 같은 개별 기술로 나뉠 수 있다. 전기스프레이 이온화에 CE 기술을 커플링시키는 양태는 휘발성 용액, 예를 들어, 휘발성 산 및/또는 염기, 및 알콜 또는 아세토니트릴과 같은 유기물을 함유하는 수성 혼합물의 사용을 포함한다.
모세관 등속 전기영동 (cITP)은 분석물이 일정한 속도로 모세관을 통해서 이동하지만, 그럼에도 불구하고, 이들 각각의 이동성에 의해서 분리되는 기술이다. 유리-용액 (free-solution) CE (FSCE)로 또한 공지된 모세관 구역 전기영동 (CZE)은 분자 상의 전하에 의해서 측정되는 화학종의 전기영동적 이동성, 및 종종 분자의 크기에 정비례하는, 분자가 이동 중에 만나게 되는 마찰 저항성의 차이를 기초로 한다. 모세관 등전 집중법 (CIEF)은 약하게-이온화할 수 있는 양쪽성 분자가 pH 구배에서의 전기영동에 의해서 분리되도록 한다. CEC는 전통적인 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 CE 사이의 하이브리드 기술이다.
본 발명에서 사용된 분리 및 정제 기술은 본 기술분야에서 공지된 어떤 크로마포그래피 절차라도 포함한다. 크로마토그래피는 특정한 분석물의 차등 흡착 및 용출, 또는 이동상과 정지상 사이에서 분석물의 분배를 기초로 할 수 있다. 다양한 크로마토그래피의 예로는 액체 크로마토그래피 (LC), 가스 크로마토그래피 (GC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
PARP의 레벨 확인
폴리 (ADP-리보즈) 폴리머라제 (PARP)는 폴리 (ADP-리보즈) 신타제 및 폴리 ADP-리보실트랜스퍼라제로 또한 공지되어 있다. PARP는 세포성 단백질에 ( 뿐만 아니라 그 자체에) 부착하고, 그에 의해서 이들 단백질의 활성을 변형시킬 수 있는 폴리 (ADP-리보즈) 폴리머의 형성을 촉진시킨다. 이 효소는 DNA 수복을 증진시키는데 역할을 나타내지만, 이것은 또한 전사, 세포 증식 및 크로마틴 리모델링의 조절에도 역할을 나타낸다 (검토를 위한 참조: D. D’amours et al. "Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions," Biochem. J. 342: 249-268 (1999)).
PARP-1은 N-말단 DNA 결합 영역, 자가변형 영역 및 C-말단 촉매적 영역을 포함하며, 다양한 세포성 단백질이 PARP-1과 상호작용한다. N-말단 DNA 결합 영역은 두 개의 아연 핑거 (finger) 모티프를 함유한다. 전사 증진 인자-1 (TEF-1), 레티노이드 X 수용체 α, DNA 폴리머라제 α, X-선 수복 교차-보체 인자-1 (XRCC1) 및 PARP-1 그 자체는 이 영역에서 PARP-1과 상호작용한다. 자가변형 영역은 단백질-단백질 상호작용 모듈의 하나인 BRCT 모티프를 함유한다. 이 모티프는 원래는 BRCA1 (자궁암 감수성 단백질 1)의 C-말단에서 발견되며, DNA 수복, 재조합 및 세포-사이클 체크포인트 제어와 관련된 다양한 단백질에 존재한다. POU-호메오도메인 (homeodomain)-함유 옥타머 전사 인자-1 (Oct-1), 인 양 (Yin Yang) (YY) 1 및 유비퀴틴-컨쥬게이트화 효소 9 (ubc9)는 PARP-1 내의 이러한 BRCT 모티프와 상호작용할 수 있다.
유전자의 PARP 집단 중의 15개 이상의 구성원이 포유동물 게놈 내에 존재한다. PARP 집단 단백질, 및 폴리(ADP-리보즈)를 ADP-리보즈로 분해시키는 폴리(ADP-리보즈) 글리코하이드롤라제 (PARG)는 DNA 손상 반응 및 전사 조절을 포함한 다수의 세포 조절 기능에 포함될 수 있으며, 발암현상 및 다수의 관점에서의 암의 생물학과 관련될 수 있다.
몇 개의 PARP 집단 단백질이 확인되었다. 탄키라제 (tankyrase)는 텔로미어 (telomere) 조절 인자 1 (TRF-1)의 상호작용 단백질로서 발견되었으며, 텔로미어 조절에 포함된다. 볼트 (vault) PARP (VPARP)는 핵-세포질 트랜스포터 (transporter)로 작용하는 볼트 컴플렉스 내의 성분이다. PARP-2, PARP-3 및 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신 유도성 PARP (TiPARP)도 또한 확인되었다. 따라서, 폴리 (ADP-리보즈) 대사는 다양한 세포 조절 기능과 연관될 수 있다.
이 유전자 집단의 한 구성원은 PARP-1이다. PARP-1 유전자 생성물은 세포의 핵 내에서 높은 레벨로 발현되며, 활성화에 관해서 DNA 손상에 대해 의존적이다. 어떤 이론에 의해 구속되는 것은 아니지만, PARP-1은 아미노 말단 DNA 결합 영역을 통해서 DNA 단일 또는 이중 스트랜드 파괴에 결합하는 것으로 믿어진다. 이 결합은 카복시 말단 촉매적 영역을 활성화시키고, 표적 분자 상에서 ADP-리보즈의 폴리머의 형성을 야기한다. PARP-1은 중앙에 위치한 자가변형 영역에 의해서 그 자체가 폴리 ADP-리보실화의 표적이다. PARP-1의 리보실화는 DNA로부터 PARP-1 분자의 해리를 야기한다. 결합, 리보실화 및 해리의 전체 과정은 매우 빠르게 일어난다. DNA 손상의 부위에 대한 PARP-1의 일시적인 결합은 DNA 수복 기구의 동원을 야기하거나, 수복 기구를 동원하기에 충분히 길게 재조합을 억제하도록 작용할 수 있는 것으로 제안되었다.
PARP 반응을 위한 ADP-리보즈의 공급원은 니코틴아미드 아데노신 디뉴클레오타이드 (NAD)이다. NAD는 세포 내에서 세포성 ATP 저장물로부터 합성되며, 따라서 PARP 활성의 활성화의 높은 레벨은 세포성 에너지 저장물의 고갈을 빠르게 유도할 수 있다. PARP 활성의 유도는 세포성 NAD 및 ATP 풀의 고갈과 상관관계가 있는 세포 사망을 유도할 수 있는 것으로 입증되었다. PARP 활성은 산화적 스트레스의 다수의 경우에, 또는 염증 중에 유도된다. 예를 들어, 허혈성 조직의 재관류 중에는 반응성 산화질소가 생성되고, 산화질소는 과산화수소, 퍼옥시니트레이트 및 하이드록실 래디칼을 포함한 추가의 반응성 산소 종의 생성을 야기한다. 이들 후자의 화학종은 직접적으로 DNA를 손상시킬 수 있으며, 생성된 손상은 PARP 활성의 활성화를 유도한다. 빈번하게, PARP 활성의 충분한 활성화는 세포성 에너지 저장물이 고갈되고 세포가 사망할 정도로 일어나는 것으로 보인다. 유사한 기전은 내피 세포 및 전염증 세포가 주변 세포에서의 산화적 DNA 손상 및 PARP 활성의 후속 활성화를 야기하는 산화질소를 합성하는 경우에 염증 중에 작동하는 것으로 믿어진다. PARP 활성화로 인한 세포 사망은 허혈-재관류 손상 또는 염증으로 인한 조직 손상의 정도에 있어서 주된 기여인자인 것으로 믿어진다.
일부의 양태에서는, 환자로부터의 샘플 내의 PARP의 레벨을 선결된 표준 샘플과 비교한다. 환자로부터의 샘플은 전형적으로 암 세포 또는 조직과 같은 질환 조직으로부터 유래한다. 표준 샘플은 동일한 환자로부터, 또는 다른 대상체로부터 유래할 수 있다. 표준 샘플은 전형적으로 정상적인 비-질환 샘플이다. 그러나, 질환을 표적화하거나 치료의 효능을 평가하는 경우와 같은 일부의 양태에서, 표준 샘플은 질환 조직으로부터 유래한다. 표준 샘플은 몇 명의 상이한 대상체로부터의 샘플의 병용물일 수 있다. 일부의 양태에서는, 환자로부터의 PARP의 레벨을 선결된 레벨과 비교한다. 이러한 선결된 레벨은 전형적으로는, 정상적인 샘플로부터 수득된다. 본 발명에 기술된 것으로서, "선결된 PARP 레벨"은 단지 예로서, 치료를 위해서 선택될 수 있는 환자를 평가하고, PARP 억제제 치료에 대한 반응을 평가하고, PARP 억제제와 제2 치료학적 약제의 병용물의 치료에 대한 반응을 평가하고/하거나 암, 염증, 통증 및/또는 관련된 상태에 관해서 환자를 진단하기 위해서 사용된 PARP의 레벨일 수 있다. 선결된 PARP 레벨은 암이 있거나 없는 환자의 집단에서 결정될 수 있다. 선결된 PARP 레벨은 모든 환자에게 동등하게 적용할 수 있는 단일의 수일 수 있거나, 선결된 PARP 레벨은 환자의 특정한 소집단에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 남성은 여성과는 상이한 선결된 PARP 레벨을 가질 것이며; 비-흡연자는 흡연자와는 상이한 선결된 PARP 레벨을 가질 수 있다. 환자의 연령, 체중 및 신장은 개체의 선결된 PARP 레벨에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 선결된 PARP 레벨은 각각의 환자에 대해서 개별적으로 결정된 레벨일 수 있다. 선결된 PARP 레벨은 어떤 적합한 표준이라도 될 수 있다. 예를 들어, 선결된 PARP 레벨은 환자 선택이 평가되고 있는 인간과 동일하거나 상이한 인간으로부터 수득될 수 있다. 한가지 양태에서, 선결된 PARP 레벨은 동일한 환자의 이전의 평가로부터 수득될 수 있다. 이러한 방식으로, 환자의 선택의 진행이 시간의 경과에 따라 모니터링될 수 있다. 또한, 표준은 또 다른 인간 또는 다수의 인간, 예를 들어, 인간의 선택된 그룹으로부터 수득될 수 있다. 이러한 방식으로, 선택이 이루어지고 있는 인간의 선택의 정도를 유사하거나 동일한 상태(들)를 앓고 있는 인간과 같이 관심이 있는 인간과 유사한 상황에 있는 다른 인간과 비교할 수 있다.
본 발명의 일부의 양태에서, 선결된 레벨로부터의 PARP의 변화는 약 0.5 폴드 (fold), 약 1.0 폴드, 약 1.5 폴드, 약 2.0 폴드, 약 2.5 폴드, 약 3.0 폴드, 약 3.5 폴드, 약 4.0 폴드, 약 4.5 폴드, 또는 약 5.0 폴드이다. 일부의 양태에서, 폴드 변화는 약 1 미만, 약 5 미만, 약 10 미만, 약 20 미만, 약 30 미만, 약 40 미만, 또는 약 50 미만이다. 다른 양태에서, 선결된 레벨과 비교하여 PARP 레벨에서의 변화는 약 1 이상, 약 5 이상, 약 10 이상, 약 20 이상, 약 30 이상, 약 40 이상, 또는 약 50 이상이다. 선결된 레벨로부터의 바람직한 폴드 변화는 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 및 약 3.0이다.
환자에게서 PARP 레벨의 분석은 특히 중요하며 유익한데, 이는 이것이 의사가 최상의 치료법을 더 효과적으로 선택하도록 할 뿐만 아니라, PARP의 상향-조절되거나 하향-조절된 레벨을 기초로 하여 더 공격적인 치료 및 치료 레지멘을 이용할 수 있도록 하기 때문이다. 더 공격적인 치료, 또는 병용 치료 및 레지멘은 불량한 환자 예후 및 전반적인 생존 시간에 대한 반작용을 할 수 있다. 이러한 정보를 갖추고, 개업의는 PARP 억제제에 의한 치료 및/또는 더 공격적인 치료와 같은 특정 유형의 치료를 제공하도록 선택할 수 있다.
몇 일, 몇 주일, 몇개월, 및 일부의 경우에는 몇 년, 또는 그 중의 다양한 간격일 수 있는 기간에 걸쳐서 환자의 PARP 레벨을 모니터링할 때에, 환자의 체액 샘플, 예를 들어, 혈청 또는 혈장은 의사, 또는 임상의와 같은 전문가에 의해서 결정된 바와 같은 간격으로 수집하여 PARP의 레벨을 결정하고, 과정, 치료 또는 질환의 전체에 걸쳐서 정상적인 개체에서의 레벨과 비교할 수 있다. 예를 들어, 환자 샘플은 본 발명에 따라 매월, 2개월에 한번, 또는 1, 2, 또는 3개월 간격의 조합으로 취하여 모니터링할 수 있다. 또한, 시간의 경과에 걸쳐서 수득된 환자의 PARP 레벨은 편리하게는, 모니터링 기간 중에 서로 비교할 수 있을 뿐만 아니라 정상 대조군의 PARP 값과 비교함으로써 장기간 PARP 모니터링을 위한 내부, 또는 개인적 대조군으로서 환자 자신의 PARP 값을 제공할 수 있다.
PARP의 분석을 위한 기술
PARP의 분석은 DNA, RNA의 분석을 포함하는 PARP 유전자 발현의 분석, PARP의 레벨의 분석 및/또는 모노- 및 폴리-ADP-리보실화의 레벨을 포함한 PARP의 활성의 분석을 포함할 수 있다. 본 발명의 범위를 제한함이 없이, 본 기술분야에서 공지된 어떤 수의 기술이라도 PARP의 분석을 위해서 사용할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함된다. 이러한 검출기술의 예 중의 몇 가지를 이하에 제시하였지만, 이들 예는 결코 본 발명에서 사용될 수 있는 다양한 검출 기술에 대해 제한적인 것은 아니다.
유전자 발현 프로파일링: 유전자 발현 프로파일링의 방법에는 폴리뉴클레오타이드의 하이브리드화 분석을 기본으로 하는 방법, 폴리뉴클레오타이드의 서열 결정을 기본으로 하는 폴리리보뉴클레오타이드 방법, 폴리리보뉴클레오타이드 및 프로테오믹스 (proteomics)-기본 방법이 포함된다. 샘플 내의 mRNA 발현을 정량화하기 위한 본 기술분야에서 공지된, 가장 통상적으로 사용되는 방법에는 노던 블럿팅 (northern blotting) 및 동소 하이브리드화 (in situ hybridization) (참조: Parker & Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999)); RNAse 보호시험 (Hod, Biotechniques 13:852-854 (1992)); 및 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)과 같은 PCR-기본 방법 (참조: Weis et al., Trends in Genetics 8:263-264 (1992))이 포함된다. 대신으로, DNA 듀플렉스, RNA 듀플렉스, 및 DNA-RNA 하이브리드 듀플렉스 또는 DNA-단백질 듀플렉스를 포함한 특정의 듀플렉스를 인식할 수 있는 항체가 사용될 수 있다. 서열 결정-기본 유전자 발현 분석을 위한 대표적인 방법에는 유전자 발현의 연속 분석 (Serial Analysis of Gene Expression; SAGE), 및 거대 평행 기호 서열 결정 (massively parallel signature sequencing; MPSS), 비교 게놈 하이브리드화 (Comparative Genome Hybridisation; CGH), 크로마틴 면역침강 (Chromatin Immunoprecipitation; ChIP), 단일 뉴클레오타이드 다형현상 (Single nucleotide polymorphism; SNP) 및 SNP 어레이, 형광 동소 하이브리드화 (Fluorescent in situ Hybridization; FISH), 단백질 결합 어레이 및 DNA 마이크로어레이 (또한, 통상적으로 유전자 또는 게놈 칩, DNA 칩 또는 유전자 어레이로 알려짐), RNA 마이크로어레이에 의한 유전자 발현 분석이 포함된다.
역전사효소 PCR (RT-PCR): 가장 민감하며, 가장 유연한 정량적 PCR-기본 유전자 발현 프로파일링 방법 중의 하나는 약물 치료가 있거나 없이 상이한 샘플 집단에서, 정상 및 종양 조직에서 mRNA 레벨을 비교하여 유전자 발현의 패턴을 특정화하고, 밀접하게 관련된 mRNAs를 구별하고, RNA 구조를 분석하기 위해서 사용될 수 있는 RT-PCR이다.
제1 단계는 표적 샘플로부터의 mRNA의 분리이다. 예를 들어, 출발물질은 전형적으로 인간 종양 또는 종양 세포주, 및 각각 상응하는 정상 조직 또는 세포주로부터 분리된 전체 RNA일 수 있다. 따라서, RNA는 다양한 정상 및 질환 세포 및 조직, 예를 들어, 유방, 폐, 결장직장, 전립선, 뇌, 간, 신장, 췌장, 비장, 흉선, 고환, 난소, 자궁 등을 포함하는 종양, 또는 종양 세포주로부터 분리될 수 있다. mRNA의 공급원이 원발성 종양이라면, mRNA는 예를 들어, 동결되거나 보관소에서 고정된 조직, 예를 들어, 파라핀-포매 및 고정된 (예를 들어, 포르말린-고정된) 조직 샘플로부터 추출될 수 있다. mRNA 추출을 위한 일반적 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 문헌 (참조: Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997))을 포함한 분자생물학의 표준 교과서에 기술되어 있다.
특히, RNA 분리는 상업적 제조자로부터의 정제 키트, 완충액 세트 및 프로테아제를 사용하여 제조자의 설명에 따라 수행될 수 있다. 종양으로부터 제조된 RNA는 예를 들어, 염화세슘 밀도 구배 원심분리에 의해서 분리될 수 있다. RNA는 PCR을 위한 주형으로 제공될 수 없기 때문에, RT-PCR에 의한 유전자 발현 프로파일링에 있어서의 제1 단계는 RNA 주형을 cDNA로 역전사시키는 것이며, 이어서 PCR 반응에서 이의 대수적 증폭을 수행한다. 두 가지의 가장 통상적으로 사용되는 역전사효소는 아빌로 마이엘로블라스토시스 (avilo myeloblastosis) 바이러스 역전사효소 (AMV-RT) 및 몰로니 (Moloney) 뮤린 백혈병 바이러스 역전사효소 (MMLV-RT)이다. 역전사 단계는 전형적으로, 환경 및 발현 프로파일링의 목표에 따라 특정의 프라이머, 랜덤 헥사머 또는 올리고-dT 프라이머를 사용하여 자극된다. 그 후, 유도된 cDNA를 후속 PCR 반응에서 주형으로 사용할 수 있다.
오차 및 샘플-대-샘플 변이의 영향을 최소화하기 위해서, RT-PCR은 통상적으로 내부 표준물을 사용하여 수행된다. 이상적인 내부 표준물은 다양한 조직들 중에서 일정한 레벨로 발현되며, 실험적 처리에 의해서 영향을 받지 않는다. 유전자 발현의 패턴을 표준화시키기 위해서 가장 빈번하게 사용되는 RNAs는 하우스키핑 유전자 (housekeeping genes) 글리세르알데히드-3-포스페이트-데하이드로게나제 (GAPDH) 및 β-액틴에 대한 mRNAs이다.
RT-PCR 기술의 더욱 최근의 변화는 이중-표지된 발형광성 (fluorigenic) 프로브를 통해서 PCR 생성물 축적을 측정하는 실시간 정량적 PCR이다. 실시간 PCR은 각각의 표적 서열에 대한 내부 경쟁자가 표준화를 위해서 사용되는 정량적인 경쟁적 PCR, 및 샘플 내에 함유된 표준화 유전자 또는 RT-PCR에 대한 하우스키핑 유전자를 사용하는 정량적인 비교 PCR 둘 다에서 이용할 수 있다.
형광 현미경 검사: 본 발명의 일부의 양태는 PARP의 분석을 위한 형광 현미경 검사를 포함한다. 형광 현미경 검사는 관찰되는 구조의 분자 조성물이 항체와 같은 높은 화학적 특이성의 형광적으로-표지된 프로브의 사용을 통해서 확인되도록 할 수 있다. 이것은 단백질에 형광단을 직접 컨쥬게이트시키고, 이것을 다시 세포 내에 도입시킴으로써 수행될 수 있다. 형광성 유사체는 천연 단백질과 마찬가지로 행동할 수 있으며, 따라서 세포 내에서 이 단백질의 분포 및 행동을 밝히는데 역할을 할 수 있다. NMR, 적외선 분광법, 원편광 이색성 및 그 밖의 다른 기술과 함께, 단백질 고유 형광 붕괴, 및 이의 연관된 형광 비등방성, 충돌 소광 및 공명 에너지 전이의 관찰이 단백질 검출을 위한 기술이다. 천연적으로 형광성인 단백질이 형광성 프로브로 사용될 수 있다. 젤리피시 (jellyfish)인 에쿼리아 빅토리아 (aequorea Victoria)는 녹색 형광 단백질(GFP)로 알려져 있는 천연적으로 형광성인 단백질을 생산한다. 표적 단백질에 대한 이들 형광성 프로브의 융합은 형광 현미경 검사에 의한 가시화 및 유동 세포분석에 의한 정량화를 가능하게 한다.
단지 예로서, 일부의 프로브는 플루오레세인 및 이의 유도체, 카복시플루오레세인, 로다민 및 이들의 유도체, 아토 (atto) 표지물, 형광 적색 및 형광 오렌지: cy3/cy5 대체물질 (alternatives), 긴 수명을 갖는 란타니드 컴플렉스, 800 nm까지의 장파장 표지물, DY 시아닌 표지물, 및 피코빌리 (phycobili) 단백질과 같은 표지물이다. 단지 예로서, 일부의 프로브는 이소티오시아네이트 컨쥬게이트, 스트렙타비딘 컨쥬게이트, 및 비오틴 컨쥬게이트와 같은 컨쥬게이트이다. 단지 예로서, 일부의 프로브는 발형광성 및 발색성 기질과 같은 효소 기질이다. 단지 예로서, 일부의 프로브는 FITC (녹색 형광, 여기/방사 = 506/529 nm), 로다민 B (오렌지 형광, 여기/방사 = 560/584 nm), 및 나일 블루 (nile blue) A (적색 형광, 여기/방사 = 636/686 nm)와 같은 형광색소 (fluorochromes)이다. 형광 나노입자가 다양한 유형의 면역시험법에 사용될 수 있다. 형광 나노입자는 폴리아크릴로니트릴, 및 폴리스티렌 등과 같은 상이한 물질을 기본으로 한다. 형광 분자 로터 (rotors)는 그들의 회전이 속박되는 경우에 형광성이 되는 미소환경 제한의 센서이다. 분자 속박의 몇 가지 예로는 증가된 염료 (응집), 항체에 대한 결합, 또는 액틴의 중합반응에 트래핑되는 것이 포함된다. IEF (등전 집중법)은 양쪽성 전해질, 주로 단백질의 분리를 위한 분석 도구이다. 형광성 IEF-마커를 사용한 IEF-겔 전기영동의 이점은 구배의 형성을 직접 관찰하는 가능성이다. 형광성 IEF-마커는 또한, 280 nm (20℃)에서의 UV-흡수에 의해서 검출될 수 있다.
펩타이드 라이브러리는 고체 지지체 상에서 합성될 수 있으며, 착색 수용체를 사용하여 후속 염색된 고체 지지체를 하나씩 선택할 수 있다. 수용체가 어떤 색도 나타낼 수 없다면, 이들의 결합 항체는 염색될 수 있다. 이 방법은 단백질 수용체에 대해서 뿐만 아니라, 합성된 인공적 수용체의 결합 리간드를 스크리닝하고, 마찬가지로 새로운 금속 결합 리간드를 스크리닝하는 데에도 사용될 수 있다. HTS 및 FACS (형광 활성화 세포 분류기)를 위한 자동화 방법이 사용될 수도 있다. FACS 기계는 원래 세포를 모세관을 통해서 주행시키고, 그들의 형광 강도를 검출함으로써 세포를 분리시킨다.
면역시험법: 본 발명의 일부의 양태는 PARP의 분석을 위한 면역시험법을 포함한다. 전기영동적으로 분리된 단백질의 웨스턴 블럿과 같은 면역블럿팅 (immunoblotting)에서, 단일 단백질은 이의 항체에 의해서 확인될 수 있다. 면역시험법은 분석물이 항체 분자의 제한된 풀에 대해서 표지된 항원과 경쟁하는 경쟁적 결합 면역시험법 (예를 들어, 방사성면역시험법, EMIT)일 수 있다. 면역시험법은 항체가 과량으로 존재하고, 표지되는 비-경쟁적 시험일 수 있다. 분석물 항원 컴플렉스가 증가함에 따라서, 표지된 항체-항원 컴플렉스의 양도 또한 증가할 수 있다 (예를 들어, ELISA). 항체는 실험 동물에게 항원 주사함으로써 생산되는 경우에는 폴리클로날이거나, 세포 융합 및 세포 배양 기술에 의해서 생산된다면 모노클로날일 수 있다. 면역시험법에서, 항체는 분석물 항원에 대한 특이적 시약으로 제공될 수 있다.
본 발명의 범주 및 내용을 제한함이 없이, 몇 가지 유형의 면역시험법은 단지 예를 들어, RIAs (방사성면역시험법), 효소 면역시험법, 예를 들어, ELISA (효소-결합된 면역흡착시험), EMIT (효소 증폭 면역시험기술), 미립자 효소 면역시험법 (MEIA), LIA (발광성 면역시험법), 및 FIA (형광 면역시험법)이다. 이들 기술을 사용하여 코의 검체에서 생물학적 물질을 검출할 수 있다. 일차적으로 또는 이차적으로 사용된 항체는 방사성 동위원소 (예를 들어, 125I), 형광 염료 (예를 들어, FITC), 또는 발형광성 또는 발광성 반응을 촉매할 수 있는 효소 (예를 들어, HRP 또는 AP)에 의해서 표지될 수 있다.
비오틴 또는 비타민 H는 아비딘 및 스트렙타비딘에 대해서 특이적 친화성을 유전하는 조효소이다. 이 상호작용은 비오티닐화된 펩타이드를 정성적 및 정량적 시험을 위한 다양한 생물공학적 시험방법에서 유용한 도구로 만든다. 입체장애를 최소화시킴으로써 비오틴/스트렙타비딘 인식을 개선시키기 위해서, 비오틴과 펩타이드 자체 사이의 간격을 확대시키는 것이 필요할 수 있다. 이것은 비오틴과 펩타이드 사이에 스페이서 분자 (예를 들어, 6-니트로헥사노산)를 커플링시킴으로써 달성될 수 있다.
비오티닐화된 단백질에 대한 비오틴 정량 시험방법은 단백질 상의 비오틴 표지물의 수를 정확하게 결정하기 위한 민감성 형광시험방법을 제공한다. 비오티닐화된 펩타이드는 스트렙타비딘 코팅된 비드, 막, 유리 슬라이드 또는 미량역가 플레이트 상에 상호작용 파트너 중의 적어도 하나를 고정화시키는 것을 필요로 하는 다양한 생물의학적 스크리닝 시스템에서 광범하게 사용된다. 이 시험방법은 시약의 비오틴 결합 부위로부터 켄처 염료 (quencher dye)로 태깅된(tagged) 리간드의 치환을 기본으로 한다. 입체적으로 제한되고 시약에 접근할 수 없는 다양하게 표지된 단백질에서 어떤 비오틴 그룹을 노출시키기 위해서는, 단백질을 소화시키기 위한 프로테아제로 단백질을 처리할 수 있다.
EMIT는 통상적인 분리 단계를 회피하는 경쟁적 결합 면역시험법이다. 단백질이 효소에 의해서 표지되고, 효소-단백질-항체 컴플렉스가 효소적으로 불활성인 면역시험법의 유형은 비표지된 단백질의 정량화를 허용한다. 본 발명의 일부의 양태는 PARP를 분석하기 위한 ELISA를 포함한다. ELISA는 효소 반응과 조합된 고체 지지체에 부착된 선택적 항체를 기초로 하여 낮은 레벨의 단백질을 검출할 수 있는 시스템을 생산한다. 이것은 또한 효소 면역시험법 또는 EIA로 공지되어 있다. 단백질은 이것에 대해서 만들어진, 즉 이것이 그에 대한 항원인 항체에 의해서 검출된다. 종종 모노클로날 항체가 사용된다. 시험은 항체가 시험관의 내부 표면, 및 효소에 커플링된 동일한 항체의 제제와 같은 고체 표면에 고정되는 것을 필요로 할 수 있다. 효소는 무색 기질로부터 착색된 생성물을 생산하는 것 (예를 들어, β-갈락토시다제)일 수 있다. 시험은 예를 들어, 시험관을 시험할 항원 용액 (예를 들어, 단백질)으로 충진시킴으로써 수행될 수 있다. 존재하는 어떤 항원 분자라도 고정화된 항체 분자에 결합할 수 있다. 항체-효소 컨쥬게이트가 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 컨쥬게이트의 항체 부분은 이전에 결합된 어떤 항원 분자에라도 결합하여 항체-항원-항체 "샌드위치"를 생성시킨다. 어떤 비결합된 컨쥬게이트라도 세척한 후에, 기질 용액을 첨가할 수 있다. 세트 간격 (set interval) 후에, 반응을 중지시키고 (예를 들어, 1 N NaOH를 첨가함으로써), 형성된 착색 생성물의 농도를 분광광도계에서 측정한다. 색상의 강도는 결합된 항원의 농도에 비례한다.
ELISA는 또한, 항체의 농도를 측정하도록 조정될 수 있는데, 이 경우에는 웰을 적절한 항원으로 코팅한다. 항체를 함유하는 용액 (예를 들어, 혈청)이 첨가될 수 있다. 이것이 고정화된 항원에 결합할 시간을 가진 후에, 그에 대해서 시험하는 항체에 대한 항체로 구성된 효소-컨쥬게이트된 항-면역글로불린을 첨가할 수 있다. 미반응 시액을 세척한 후에, 기질을 첨가할 수 있다. 생성된 색상의 강도는 결합된 효소-표지된 항체의 양에 (및, 따라서 시험하는 항체의 농도에) 비례한다.
본 발명의 일부의 양태는 PARP를 분석하기 위한 방사성 면역시험법을 포함한다. 방사성 동위원소는 생체내 대사, 분포, 및 소량의 화합물의 결합을 시험하기 위해서 사용될 수 있다. 체내에서 3H, 14C, 32P, 35S, 및 125I와 같은 1H, 12C, 31P, 32S, 및 127I의 방사성 동위원소가 사용된다. 96 웰 플레이트 내에서의 수용체 고정방법에서, 수용체는 항체 또는 화학적 방법을 사용하여 각각의 웰 내에 고정될 수 있으며, 방사성 표지된 리간드를 각각의 웰에 첨가하여 결합을 유도할 수 있다. 비결합된 리간드를 세척한 다음에, 표준은 결합된 리간드의 방사성 또는 세척된 리간드의 방사성의 정량적 분석에 의해서 결정될 수 있다. 그 후, 스크리닝 표적 화합물의 첨가는 수용체와의 경쟁적 결합반응을 유도할 수 있다. 화합물이 표준 방사성 리간드보다 수용체에 대해서 더 큰 친화성을 나타낸다면, 대부분의 방사성 리간드는 수용체에 결합하지 않을 것이며, 수용액 중에 남아있을 수 있다. 따라서, 결합된 방사성 리간드 (또는 세척된 리간드)의 양을 분석함으로써, 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을 나타낼 수 있다.
수용체가 96 웰 플레이트에 고정될 수 없는 경우, 또는 리간드 결합이 용액상에서 수행되는 것이 필요한 경우에는, 필터 막이 필요할 수 있다. 즉, 용액 중에서의 리간드-수용체 결합반응 후에, 반응 용액이 니트로셀룰로즈 여과지를 통해서 여과되면, 리간드를 포함하는 소분자를 이것을 통해 통과시킬 수 있고, 단지 단백질 수용체만이 여과지 상에 남아있을 수 있다. 단지 수용체에 강력하게 결합된 리간드만이 여과지 상에 머무를 수 있으며, 첨가된 화합물의 상대적 친화성은 표준 방사성 리간드의 정량적 분석에 의해서 확인될 수 있다.
본 발명의 일부의 양태는 PARP의 분석을 위한 형광 면역시험법을 포함한다. 형광 기본 면역학적 방법은 매우 특이적인 수용체 부위 상에서 표지된 리간드 대비 비표지된 리간드의 경쟁적 결합을 기초로 한다. 형광 기술은 분석물 농도의 변화에 따른 형광 수명에서의 변화를 기초로 한 면역시험을 위해서 사용될 수 있다. 이 기술은 이의 형광이 에오신 (수용기)으로의 에너지 전이에 의해서 켄칭될 수 있는 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC) (공여체)와 같은 짧은 수명의 염료를 사용하여 수행될 수 있다. 시아닌, 옥사진, 티아진, 포르피린, 프탈로시아닌, 형광 적외선-방사 다핵성 방향족 탄화수소, 피코빌리프로테인 (phycobiliproteins), 스쿠아레인 및 유기-금속 컴플렉스, 탄화수소 및 아조 염료와 같은 다수의 광발광성 화합물이 사용될 수 있다.
형광 기본 면역학적 방법은 예를 들어, 불균질 또는 균질성일 수 있다. 불균질 면역시험법은 유리 표지된 분석물로부터 결합된 분석물의 물리적 분리를 포함한다. 분석물 또는 항체는 고체 표면에 부착될 수 있다. 이 기술은 경쟁적 (더 큰 선택성의 경우)이거나, 비경쟁적 (더 큰 민감성의 경우)일 수 있다. 검출은 직접적 (사용된 항체의 단지 한가지 유형)이거나 간접적 (항체의 제2 유형이 사용된다)일 수 있다. 균질 면역시험법은 물리적 분리를 포함하지 않는다. 이중-항체 형광단-표지된 항원은 항원 및 형광단 둘 다에 대해 지시된 항체와의 평형반응에 참여한다. 표지 및 비표지된 항원은 제한된 수의 항-항원 항체에 대해서 경쟁할 수 있다.
형광 면역시험 방법 중의 일부는 단순 형광 표지방법, 형광 공명 에너지 전이 (FRET), 시분해 형광 (TRF), 및 주사 프로브 현미경 검사 (SPM)를 포함한다. 단순 형광 표지방법은 적절한 형광을 사용함에 의한 수용체-리간드 결합, 효소적 활성을 위해서, 및 pH, 이온 농도 및 전기압력과 같은 다양한 생체내 생리학적 변화의 형광 지표로서 사용될 수 있다. TRF는 다른 형광 분자의 방사가 완료된 후에 란타니드 계열의 형광을 선택적으로 측정하는 방법이다. TRF는 FRET에 의해서 사용될 수 있으며, 란타니드 계열은 공여체 또는 수용기가 될 수 있다. 주사 프로브 현미경 검사에서, 포획상 (capture phase)에서는 예를 들어, 적어도 하나의 모노클로날 항체가 고체상에 부착되고, 주사 프로브 현미경을 사용하여 고체상의 표면에 존재할 수 있는 항원/항체 컴플렉스를 검출한다. 주사 터널링 (tunneling) 현미경 검사의 사용은 항원/항체 컴플렉스를 검출하기 위한 다수의 면역시험 시스템에서 통상적으로 이용되는 표지물에 대한 필요성을 제거한다.
단백질 확인방법: 단지 예를 들어, 단백질 확인방법은 에드만 (Edman) 분해를 통한 저속 서열 결정 (low-throughput sequencing), 질량 분석기술, 펩타이드 질량 지문추적법 (fingerprinting), 데노보 (de novo) 서열 결정, 및 항체-기본 시험방법을 포함한다. 단백질 정량화 시험방법은 형광 염료 겔 염색, 태깅 또는 화학적 변형방법 (즉, 동위원소-코드화된 친화성 태그 (ICATS), 조합된 분별 대각선 크로마토그래피 (COFRADIC))을 포함한다. 정제된 단백질을 또한, 분자간 상호작용을 모델링하기 위해서 사용될 수 있는 삼차원적 결정 구조의 결정을 위해서 사용될 수 있다. 삼차원적 결정 구조를 결정하는 통상적인 방법에는 X-선 결정학 및 NMR 분광법이 포함된다. 단백질의 삼차원적 구조를 나타내는 특징은 질량 분석법에 의해서 탐색될 수 있다. 화학적 교차결합을 사용하여 공간에서는 근접하지만 서열에서는 멀리 떨어져 있는 단백질의 부분들을 커플링시킴으로써, 전반적인 구조에 대한 정보가 추론될 수 있다. 용매로부터의 중수소에 의한 아미드 양자의 교환을 수행함으로써, 단백질의 다양한 부분의 용매 접근 용이성을 탐색할 수 있다.
한가지 양태에서는, 형광-활성화 세포-분류 (FACS)를 사용하여 PARP 발현성 세포를 확인한다. FACS는 유동 세포분석법의 전문화된 유형이다. 이것은 생물학적 세포의 불균질 혼합물을 한번에 하나의 세포씩, 각각의 세포의 특이적 광산란 및 형광 특징을 기초로 하여 두 개 또는 그 이상의 용기 내로 분류하는 방법을 제공한다. 이것은 각각의 세포로부터의 형광 시그날의 정량적 기록 뿐만 아니라 특히 관심이 있는 세포의 물리적 분리를 제공한다. 또 다른 양태에서는, 마이크로유체 기본 장치를 사용하여 PARP 발현을 평가한다.
질량분석법은 또한, 환자의 샘플로부터 PARP를 특정화하기 위해서 사용될 수도 있다. 전체 단백질의 이온화를 위한 두 가지 방법은 전기스프레이 이온화 (ESI) 및 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI)이다. 첫째로, 온전한 단백질을 상술한 두 가지 기술 중의 어느 하나에 의해서 이온화시킨 다음에, 질량 분석기에 도입시킨다. 둘째로는, 단백질을 트립신 또는 펩신과 같은 제제를 사용하여 더 작은 펩타이드로 효소적으로 소화시킨다. 그 밖의 다른 단백분해적 소화제 (digest agent)가 또한 사용된다. 그 후, 펩타이드 생성물의 수집물을 질량 분석기에 도입시킨다. 이것은 종종 단백질 분석의 "상향식(bottom-up)" 접근방법이라 불린다.
전체 단백질 질량 분석은 비행시간 (time-of-flight; TOF) MS, 또는 푸리에 변환 이온 사이클로트론 공명 (Fourier transform ion cyclotron resonance; FT-ICR)을 사용하여 수행된다. 펩타이드 질량 분석을 위해서 사용된 계기는 4중극자 이온 트랩 (quadrupole ion trap)이다. 다단계 4중극자-비행시간 및 MALDI 비행시간 계기도 또한 본 출원에서 이 적용에서 용도를 갖는다.
두 가지 방법이 단백질, 또는 효소적 소화로 인한 그들의 펩타이드 생성물을 분별하기 위해서 사용되었다. 첫 번째 방법은 전체 단백질을 분별하며, 2차원적 겔 전기영동이라 불린다. 두 번째 방법인 고성능 액체 크로마토그래피는 효소적 소화 후에 펩타이드를 분별하기 위해서 사용된다. 일부의 상황에서는, 이들 기술 둘 다를 조합하는 것이 필요할 수 있다.
단백질을 확인하기 위해서 질량분광법이 사용될 수 있는 두 가지 방법이 있다. 펩타이드 질량은 기지의 단백질의 리스트의 소화로 인하여 발생할 수 있는 예측된 질량의 데이터베이스를 탐색하기 위한 입력치 (input)로서 단백분해적 펩타이드의 질량을 사용한다. 참고 리스트 내의 단백질 서열이 실험적 값과 부합하는 상당수의 예측된 질량을 제시한다면, 이 단백질은 원래의 샘플 내에 존재한다는 약간의 증거가 된다.
탠덤 (tandem) MS도 또한, 단백질을 확인하기 위한 방법이다. 충돌-유도된 해리는 특정의 펩타이드 이온으로부터 단편의 세트를 생성시키기 위한 주류 응용 시에 사용된다. 단편화 방법은 주로 펩타이드 결합을 따라 파괴한 분열 생성물을 생성시킨다.
다수의 상이한 알고리듬 접근방법이 탠덤 질량분석법 (MS/MS), 펩타이드 데노보 서열 결정, 및 서열 태그 기본 탐색으로부터 펩타이드 및 단백질을 확인하기 위해서 기술되었다. 데이터 분석 특징의 포괄적 범위를 조합한 한가지 옵션은 PEAKS이다. 그 밖의 다른 기존의 질량 스펙 분석 소프트웨어에는 다음이 포함된다: 펩타이드 단편 지문 추적 SEQUEST, Mascot, OMSSA 및 X!Tandem).
단백질은 또한 질량분석법에 의해서 정량될 수 있다. 전형적으로, 탄소 (C13) 또는 질소 (N15)의 안정하고 (예를 들어, 비-방사성) 더 무거운 동위원소를 하나의 샘플에 혼입시키면서, 다른 하나는 상응하는 가벼운 동위원소 (예를 들어, C12 및 N14)로 표지한다. 두 가지 샘플은 분석하기 전에 혼합시킨다. 상이한 샘플로부터 유래하는 펩타이드는 그들의 질량 차이로 인하여 구별될 수 있다. 이들의 피크 강도의 비는 펩타이드 (및 단백질)의 상대적 존재비 (relative abundance ratio)에 상응한다. 동위원소 표지를 위한 방법은 SILAC (세포 배양에서 아미노산에 의한 안정한 동위원소 표지), 트립신-촉매화된 O18 표지, ICAT (동위원소 코드화된 친화성 태깅), ITRAQ (상대적 및 절대적 정량화를 위한 동위원소 태그)이다. "반-정량적" 질량분석법은 샘플을 표지하지 않고 수행될 수 있다. 전형적으로, 이것은 MALDI 분석 (선형 모드)에 의해서 수행된다. 개별적인 분자 (전형적으로는 단백질)로부터의 피크 강도, 또는 피크 면적은 여기서, 샘플 내의 단백질의 양과 상관관계가 있다. 그러나, 개별적인 시그날은 단백질의 일차 구조, 샘플의 복잡성, 및 기기의 세팅에 따라 좌우된다.
미지의 단백질의 확인 시에 N-말단 서열 결정의 도움은 재조합 단백질 동등성 및 충실도 (판독 프레임, 해독 시작점 등)를 뒷받침하거나, NMR 및 결정학적 데이터의 해석을 도와주거나, 단백질들간의 동등성의 정도를 입증하거나, 항체 생성 등을 위한 합성 펩타이드의 디자인을 위한 데이터를 제공한다. N-말단 서열 결정은 단백질의 N-말단으로부터 아미노산 잔기를 순서적으로 제거하고, 이들을 역상 HPLC에 의해서 확인하는 에드만 분해 화학을 이용한다. 민감성은 100s 펨토몰의 레벨에서 있을 수 있으며, 긴 서열 판독치 (20-40 잔기)는 종종 몇 10s 피코몰의 출발 물질로부터 수득될 수 있다. 순수한 단백질 (>90%)은 쉽게 해석되는 데이터를 생성할 수 있지만, 불충분하게 정제된 단백질 혼합물도 또한, 엄격한 데이터 해석을 조건으로 하여 유용한 데이터를 제공할 수 있다. N-말단적으로 변형된 (특히, 아세틸화된) 단백질은 유리 일차 아미노-그룹의 부재가 에드만 화학을 방해하기 때문에, 직접적으로 서열 결정할 수 없다. 그러나, 차단된 단백질의 제한된 단백분해 (예를 들어, 시아노겐 브로마이드를 사용)는 아미노산의 혼합물이 기기의 각각의 사이클에서 생성되도록 할 수 있으며, 이들은 의미있는 서열 정보를 해석하기 위해서 데이터베이스 분석에 적용될 수 있다. C-말단 서열 결정은 단백질의 구조 및 활성에 영향을 미치는 해독후 변형이다. 다양한 질환 상황이 손상된 단백질 프로세싱 (processing)과 연관될 수 있으며, C-말단 서열 결정은 단백질 구조 및 프로세싱 기전의 조사를 위한 추가의 도구를 제공한다.
실시예
실시예 1: 자궁암, 자궁내막암 및 난소암에서 PARP1 발현
이전의 연구는 정상적인 건강한 대조 조직에 비해 난소암, 간세포암, 및 직장 종양에서 뿐만 아니라 백혈병 환자로부터의 인간 말초혈액 백혈구에서도 증가된 PARP 활성을 나타내었다 (참조: Yalcintepe L, et.al. Braz J Med Biol Res 2005;38:361-5. Singh N. et.al. Cancer Lett 1991;58:131-5; Nomura F, et.al. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:529-35). 본 발명은 유전자 발현 데이터베이스를 사용하여 2000 개 이상의 원발성 악성 및 정상 인간 조직에서의 PARP1 유전자 조절을 검사한다.
조직 샘플
검체는 정상적인 수술과정의 일부분으로 수확하고, 절제의 30 분 이내에 순간 동결시킨다. 내부 병리학 검토 및 확정은 분석에 적용된 샘플에 대해서 수행한다. 인접한 조직으로부터 생성된 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)-염색된 유리 슬라이드를 사용하여 진단 카테고리를 확인 및 분류하고, 신생물 세포충실성을 평가한다. ER, PR, 및 HER2의 발현은 면역조직화학 및 형광성 동소 하이브리드화를 사용하여 결정한다. 이들 결과 뿐만 아니라 수반되는 병리학 및 임상적 데이터는 샘플 목록 및 관리 데이터베이스 (Ascenta, BioExpress databases; GeneLogic, Inc., Gaithersburg, MD)에 의해서 주석을 단다.
RNA 추출 및 발현 프로파일링
RNA 추출 및 하이브리드화는 한셀 (Hansel) 등에 의해서 기술된 바와 같이 수행된다. 어레이 데이터 품질은 데이터를 5’/3’ GAPDH 비, 시그날/노이즈 비, 및 배경 뿐만 아니라 다른 추가의 메트릭스 (metrics)에 대비하여 평가하는 어레이 고속 응용 (array high throughput application) (Ascenta, Bioexpress Gene Logic, Gaithersburg MD and Affymetrix, Santa Clara, CA)을 사용하여 평가한다. 젠칩 (GeneChip) 분석은 아피메트릭스 마이크로어레이 분석 스위트 (Affymetrix Microarray Analysis Suite) 버전 5.0, 데이터 마이닝 (Mining) 도구 2.0, 및 마이크로어레이 데이터베이스 소프트웨어 (Affymetrix, Santa Clara, CA)를 사용하여 수행한다. 젠칩 상에 표시된 모든 유전자는 세계적으로 표준화되고, 100의 시그날 강도까지 스케일링된다.
마이크로어레이 데이터베이스 분석
병리학적으로 정상인 조직 샘플을 사용하여 PARP1 mRNA의 기준선 발현을 결정한다. 각각의 예측된 값에 대한 평균 및 90%, 95%, 99%, 및 99.9% 상위 신뢰 한계 (upper confidence limits; UCLs)가 계산된다. 본 발명자들은 정상 세트 외부의 개별적인 샘플이 기준선 분포 내에 있을 가능성을 평가하기 때문에, 평균에 대한 신뢰 구간 보다는 예측 구간을 선택하여 장래의 개별적인 측정을 위한 예상 범위를 평가한다. 예측 구간은 수학식
Figure pct00010
에 의해서 정의되며, 여기서,
Figure pct00011
는 정상 유방 샘플의 평균이며, S는 표준 편차이고, n은 샘플 크기이며, A는 n-1 자유도를 갖는 스튜던트 t-분포 (Student’s t-distribution)의 100(1-(p/2))th 백분위수이다.
병리학적으로 정상인 조직 샘플을 사용하여 PARP1의 기준선 발현을 결정한다. 샘플은 종양 단계, 흡연 상태, CA125 상태, 또는 연령을 포함한 특징에 따라 다양한 서브카테고리로 분류한다. 각각의 종양 샘플은 90%, 95%, 99%, 또는 99.9% UCLs에 따라 평가한다. 분석은 윈도우용 SAS v8.2 (www.sas.com)를 사용하여 수행한다.
피어슨 상관관계 (Pearson’s correlations)는 PARP1에 대비하여 11 개의 프로브 세트에 대해 계산한다. 상관관계는 194 샘플의 완전한 세트를 기본으로 한다. 피어슨 적률 상관관계 (product-moment correlation)는 수학식
Figure pct00012
에 의해서 정의되며, 여기서, 는 PARP1 프로브 세트의 평균이며, 는 PARP1이 상관관계가 있는 프로브 세트의 평균이다. 통계학적 유의성은 수학식
Figure pct00013
에 의해서 정의되며, 여기서, r은 상관관계이며, n은 샘플의 수이다. 생성된 값은 n-2 자유도를 갖는 t 분포를 갖는 것으로 추정된다.
다중 (Multiplex) 역전사효소-폴리머라제 연쇄반응 (RT-PCR):
다중 RT-PCR은 전술한 바와 같이 (Khan et al., 2007) 각각의 샘플의 25 ng의 총 RNA를 사용하여 수행한다. 본 연구에 사용된 다중 시험방법은 포르말린 고정된 파라핀 포매 (FFPE) 샘플로부터 또는 동결된 조직으로부터 RNA를 검출하도록 디자인된다. RNA의 농도는 월락 빅트로 (Wallac Victo) r2 1420 멀티라벨 카운터 (Multilabel Counter)를 갖는 리보그린 RNA 정량 키트 (RiboGreen RNA Quantitation Kit; Invitrogen)를 사용하여 결정된다. 각각의 샘플로부터의 RNA의 샘플은 에질런트 2100 바이오아날라이저 (Agilent 2100 Bioanalyzer)의 설명에 따라 에질런트 바이오아날라이저 상에서 분석한다. 역전사 (RT) 반응은 어플라이드 바이오시스템스 (Applied Biosystems) 9700을 사용하여 전술한 바와 같이 수행한다. PCR 반응은 어플라이드 바이오시스템스 9700을 사용하여 각각의 cDNA 상에서 수행한다. RT 반응은 카나마이신 RNA로 스파이크하여 RT 및 PCR 반응을 모니터링한다. 사용된 대조군에는 양성 대조군 RNA, 무-주형 대조군, 및 무-역전사효소 대조군이 포함된다. PCR 반응은 모세관 전기영동에 의해서 분석된다. 형광적으로 표지된 PCR 반응액을 희석하고, 게놈 랩 (Genome Lab) 크기 표준-400 (Beckman-Coulter)과 조합하고, 변성시키고, CEQ 8800 유전자 분석 시스템 (Genetic Analysis System)을 사용하여 시험한다. 동일한 반응 내에서 β-글루쿠로니다제 (GUSB)의 발현에 대비하여 각각의 표적 유전자의 발현을 각각의 샘플에 대한 3 회의 독립적인 평가의 평균 및 표준 편차로 보고한다.
PARP1 발현 및 활성은 대부분의 정상적인 인간 조직 및 기관에 걸쳐서는 매우 낮고 균일하지만, 이것은 선택된 종양 세포 및 원발성 인간 악성종양에서는 상향-조절되며, 가장 두드러진 차이는 유방, 난소, 폐 및 자궁암에서 발견된다 (도 1).
실시예 2: 난소암 종양 모델에서의 비임상적 약물학
4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (BA)는 약물 내성 세포주를 포함하여, 배양 중인 광범한 암 세포에 대해서 활성이다. 시험관내 시험에서, BA는 유방암, 결장암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암 및 난소암을 포함한 다양한 인간 종양 세포의 증식을 억제한다.
마우스
암컷 CB.17 SCID 마우스 (Charles River)는 8-11 주령이며, 시험의 D1에 12.6-23.0g의 체중 (BW) 범위를 갖는다. 암컷 무흉선 (athymic) 마우스 (nu/nu, Harlan)는 11 주령이고, 시험의 D1에 18.9-28.4 g의 체중 (BW) 범위를 갖는다. 동물은 물 (역삼투, 1 ppm Cl), 및 18.0% 조단백질, 5.0% 조지방 및 5.0% 조섬유로 구성된 NIH 31 변형 및 조사된 랩 다이어트 (Modified and Irradiated Lab Diet®)를 마음대로 먹인다. 마우스는 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 인정된 기준에 따르는 것을 보장하는 국제실험동물관리평가인증협회 (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory International)에 의해서 인가된 실험실에서 21-22℃ (70-72℉) 및 40-60% 습도 하에 12-시간 광주기 (light cycle)로, 정적 마이크로아이솔레이터 (static microisolator) 내의 조사된 ALPHA-dri® bed-o-cobs® 실험동물 침구 (Laboratory Animal Bedding) 상에 수용한다.
종양 이식
시험에 사용된 인간 OVCAR-3 (NIH-OVCAR-3) 난소 선암은 연속 생착 (serial engraftment)에 의해서 무흉선 누드 마우스에서 유지시킨다. 시험에 사용된 인간 SW620 결장 선암은 연속 생착에 의해서 누드 마우스에서 유지시킨다. 종양 단편 (1㎣)은 각각의 시험 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하로 이식한다. 종양은 주 2회, 및 그 다음에는 그들의 용적이 80-120 ㎣에 도달할 때까지 매일 모니터링한다. 시험의 D1에, 동물은 63-221 ㎣의 종양 크기를 갖는 치료 그룹 및 약 105 ㎣의 평균 종양 크기 그룹으로 분류한다.
종양 중량은 1mg이 1㎣의 종양 용적과 동등하다는 가정으로 추정할 수 있다.
㎣으로 나타낸 종양 크기는 다음 식으로부터 계산되었다:
Figure pct00014

치료
마우스를 그룹 (n = 10)으로 분류하고, 프로토콜에 따라서 처리한다. 경구 그룹은 D1 p.m.부터 D68 a.m.까지 1일 2회 BA를 p.o. (경구적으로) 투여한다 (종료시까지 b.i.d., 즉 시험의 기간 중에 1일 2회). 알제트 (Alzet) 모델 삼투펌프를 1, 15, 및 29일에 이식한다. 펌프는 37℃에서 약 1시간 동안 예비가온한 다음에, 이소플루오란 마취된 마우스의 왼쪽 옆구리에 피하 (s.c.)로 이식한다. 각각의 펌프는 14일에 걸쳐서 25mg/kg/주일의 BA의 총 용량을 송달한다. BA는 복강내로 (i.p.) 주 2회 각각 15mg/kg을 투여한다.
종말점
종양은 시험의 기간 중에 주 2회 캘리퍼로 측정한다. 각각의 동물은 이의 신생물이 선결된 종말점 크기 (1,000 ㎣)에 도달하면 안락사시킨다. 각각의 마우스에 대한 종말점까지의 시간 (time to endpoint; TTE)은 다음의 수학식에 의해서 계산한다:
Figure pct00015

여기서, TTE는 일수로 표현되며, 종말점 용적 (endpoint volume)은 ㎣로 나타내고, b는 절편이고, m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해서 수득된 선의 기울기이다. 데이터 세트는 시험 종말점 용적을 초과하는 일차 관찰결과, 및 종말점 용적의 도달에 바로 앞서는 3 회의 연속적 관찰결과로 이루어진다. 계산된 TTE는 통상적으로 동물을 종양 크기에 관해서 안락사시킨 날 미만이다. 종말점에 도달하지 않은 동물은 시험의 종료시에 안락사시키고, 최종일 (68일)에 해당하는 TTE 값을 지정한다. 치료 효능은 대조군 그룹과 비교하여 처리 그룹에 대한 중앙 TTE의 증가, 즉 일수로 표현되는 TGD = T - C (즉, 치료된 마우스와 대조군 마우스의 중앙 TTE 값의 차이)로, 또는 다음 수학식에 따르는 대조군의 중앙 TTE의 백분율로 정의되는 종양 성장 지연 (tumor growth delay; TGD)으로부터 결정된다:
Figure pct00016

여기서,
T = 치료 그룹에 대한 중앙 TTE,
C = 대조군 1에 대한 중앙 TTE.
말초혈액 림프구 및 종양 샘플의 제조
전혈은 EDTA 진공채혈관 (vacutainers) 내에 수집하며, 인간 PBMCs은 제조자의 설명 (BD Vacutainer™, REF 362760)에 따라 BD 바큐테이너 (BD Vacutainer™) CPT™ 세포 제조 키트에 의해서 수득된다. 종양 샘플은 멸균 용기 내에 수집하고, 즉시 얼음 상에 배치한다. 30 분 이내에, 종양 샘플을 액체 질소 중에서 즉석 동결시키고, 분석을 위해서 균질화될 때까지 -80℃에서 저장한다. 검체는 얼음 위에서 해동시키고, 습윤 중량을 기록한다. 조직은 등장성 완충액 [7mmol/L HEPES, 26mmol/L KCl, 0.1mmol/L 덱스트란, 0.4mmol/L EGTA, 0.5mmol/L MgCl2, 45mmol/L 슈크로즈 (pH 7.8)]을 사용하여 균질화시킨다. 균질물은 시험의 전과정에 걸쳐서 얼음 상에서 유지시키며, 샘플의 불필요한 가온을 방지하기 위해서 균질화는 10-초 버스트 (bursts)로 수행한다. 균질화시킨 날에 시험하지 않는 한, 샘플은 -80℃로 재동결시키고, 이 온도에서 분석할 때까지 저장한다.
폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 시험 절차
세포 제제를 실온에서 빠르게 해동시키고, 빙냉 PBS중에서 2회 세척한다. 세포 펠릿을 5분 동안, 0.15mg/mL 디기토닌 중에서 1 x 106 내지 2 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켜 세포를 투과성으로 만들고 (트립판 블루 염색에 의해서 입증됨), 그에 이어서 9 용적의 빙냉 등장성 완충액을 첨가하고, 샘플을 얼음 상에 배치한다. 최대로 자극된 PARP 활성은 진동 수욕 중의 26℃에서 전술한 바와 같이 (24), 100μL의 최종 용적으로 100mmol/L 트리스-HCl, 120mmol/L MgCl2 (pH 7.8)의 반응 완충액 중에 350mmol/L NAD+ 및 10mg/mL 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 반응 혼합물 중의 20,000 세포의 반복 샘플 중에서 측정된다. 반응은 과량의 PARP 억제제 (400μL의 12.5μmol/L AG014699)를 첨가함으로써 6분 후에 정지시키고, 세포를 24-웰 매니폴드 (manifold)를 사용하여 니트로셀룰로즈 막 (Hybond-N, Amersham) 상에 블러팅한다. 정제된 PAR 표준물을 각각의 막 상에 부하시켜 (0-25 pmol 모노머 당량) 표준 곡선을 생성시키고, 정량을 가능하게 한다. 4℃에서 일차 항체 (PBS + 0.05% 트윈 20 + 5% 분유 중에서 1:500)와 밤새 배양하고, 이어서 PBS-T (PBS + 0.05% 트윈 20) 중에서 2회 세척한 다음에, 실온에서 1시간 동안 이차 항체 (PBS + 0.05% 트윈 20 + 5% 분유 중에서 1:1,000)와 배양한다. 배양된 막을 1시간에 걸쳐서 PBS로 자주 세척한 다음에, 제조자에 의해서 제공된, 증진된 화학발광 반응 용액에 1분 동안 노출시킨다. 5-분 노출 중에 검출된 화학발광은 후지 (Fuji) LAS3000 UV 일루미네이터 (Illuminator) (Raytek, Sheffield, United Kingdom)를 사용하여 측정하고, 영상화 소프트웨어 (Fuji LAS Image version 1.1, Raytek)를 사용하여 디지털화한다. 획득된 영상은 아이다 영상 분석기 (Aida Image Analyzer, version 3.28.001)를 사용하여 분석하고, 결과는 LAU/㎟로 표현한다. 노출된 블럿 상의 3 개의 배경 영역을 측정하고, 막으로부터의 배경 시그날의 평균을 모든 결과치로부터 공제한다. PAR 폴리머 표준 곡선은 비가중된 단일-부위 결합 비선형 회귀 모델을 사용하여 분석하며, 미지의 것은 이렇게 생성된 표준 곡선으로부터 판독한다. 그 후, 결과는 부하된 세포의 수에 비례하여 표현한다. 5,000 개의 L1210 세포의 삼중 품질 조절 샘플을 각각의 시험에 따라 주행시키며, 여기서, 한 명의 환자로부터의 모든 샘플을 동일한 블럿 상에서 분석한다. 종양 균질물은 유사한 방식으로 시험한다; 그러나, 균질화 과정은 PARP 활성을 최대로 자극하기에 충분한 DNA 손상을 도입시키며, 따라서, 올리고뉴클레오타이드는 필요하지 않다. 균질물의 단백질 농도는 BCA 단백질 시험 및 타이터텍 멀티스캔 (Titertek Multiscan) MCC/340 플레이트 판독기를 사용하여 측정된다. 결과는 형성된 PAR의 pmol/단백질 mg으로 표현된다.
생체내 시험은 암의 동물 모델에서 BA의 PARP 억제를 나타내었다. 예를 들어, SCID 마우스 내의 인간 난소 선암 OVCAR-3 이종이식 모델로부터 BA의 단일 용량 투여 후에 수득한 조직 샘플의 평가는 적어도 8시간의 관찰 동안 지속되는, PARP 활성에 대한 BA의 억제효과를 나타낸다 (도 2).
SCID 마우스에서 OVCAR-3 이종이식 모델을 사용한 초기 생체내 효능 시험은 BA가 종양 성장을 상당히 억제하는 것을 나타내었다. 상이한 투여 경로를 통한 BA에 의한 이들 마우스의 치료는 비처리 대조군에 비해 생존을 개선시킨다 (도 3).
실시예 3: 진행된 고체 종양을 갖는 환자에게서 화학요법과 병용한 BA의 IB상 시험
1b상, 오픈-라벨 (open-label), 용량 증량시험은 난소 종양을 포함한 진행된 고체 종양을 갖는 대상체에서 화학요법 레지멘 (토포테칸, 젬시타빈, 테모졸로마이드 및 카보플라틴 + 파클리탁셀)과 병용한 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (BA) (2.0, 2.8, 4.0, 5.6, 8.0, 및 11.2mg/kg)의 안전성을 평가한다. 이 시험의 용량-증량 상이 완료되었으며, 내약성이 우수한 BA와 세포독성 화학요법의 병용이 확인되었다. 프로토콜은 특정한 종양 유형에서 화학요법과 병용한 BA를 평가하도록 수정되었다.
이론적 설명
토포테칸은 DNA 복제, 전사 및 재조합에 중요한 역할을 하는 토포이소머라제 I을 표적으로 한다. 토포테칸은 토포이소머라제 I-DNA 공유 컴플렉스를 선택적으로 안정화시켜 토포이소머라제 I-매개된 단일-스트랜드 DNA 파괴의 재접합을 억제하고, 치사성인 이중-스트랜드 DNA 파괴를 발생시킨다. 폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제-1 (PARP-1)은 토포이소머라제 I과 상호작용하며, 토포이소머라제 I 억제제에 대한 종양 민감성을 증가시킨다. 전임상 시험은 PARP1 억제제 BA가 토포테칸의 항종양 활성을 강화시키는 것을 나타낸다. PARP1은 인간 원발성 난소 종양에서 상당히 상향-조절된다.
시험 디자인:
- BA + 세포독성 화학요법 (CTX)
- CTX 투약:
- 토포테칸: 21일 사이클의 5일 동안 1.5mg/㎡ 또는 1.1mg/㎡ QD
- 테모졸로마이드: 28일 사이클의 21일 동안 75mg/㎡ P.O. QD
- 젬시타빈: 30분 주입으로 1000mg/㎡ QW; 8주일 중의 7주일; 안전성평가를 위해서 처음 28일
- 카보플라틴/파클리탁셀: C= 6의 AUC; Pxl = 200mg/㎡; 둘 다 21일 사이클의 제1일
- BA 투약:
- 주2회; i.v. 주입
- BA 용량 증량을 위한 표준 3 + 3 디자인
- 시험한 용량 레벨: 2.0, 2.8, 4.0, 5.6, 8.0, 및 11.2mg/kg까지
시험 종말점:
- 각각의 조합의 안전성, 내약성 및 MTD
- 매 2 사이클마다 RECIST에 의한 임상 반응
일반적 적격성:
- 대상체: 무반응성의 진행된 고체 종양, <= 2의 ECOG PS, 및 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능을 갖는 18세
- 이전의 화학요법 레지멘의 수에 대한 제한은 없음
효능
효능의 관점에서, 66명의 대상체 중의 53명이 약간의 임상적 효과를 나타낸다 (표 1).
표 1: 임상적 결과
Figure pct00017

1 CR - 난소; 6 PR - 2 유방, 1 자궁, 1 난소, 1 신장, 1 육종; 4 SD >= 6 사이클 - 1 선암육종, 1 ACUP, 2 육종; 42 SD >= 2 사이클- 다수의 종양 유형
난소암 환자 반응
도 4에 나타낸 바와 같이, 진행된 난소암을 갖는 환자는 토포테칸과 병용한 BA의 4 사이클 후에 부분적 반응을 나타내었다. 간 병변 (표적 병변)은 4.6cm에서 1.5cm로 수축하였다. CA 27-29 바이오마커는 또한, >300 내지 <200으로 감소하였다.
말초혈액 림프구 및 종양 샘플의 제조
전체 혈액은 EDTA 진공채혈관 내에 수집하며, 인간 PBMCs은 제조자의 설명 (BD Vacutainer™, REF 362760)에 따라 BD 바큐테이너 (BD Vacutainer™) CPT™ 세포 제조 키트에 의해서 수득된다. 종양 샘플은 멸균 용기 내에 수집하고, 즉시 얼음 상에 배치한다. 30 분 이내에, 종양 샘플을 액체 질소 중에서 즉석 동결시키고, 분석을 위해서 균질화될 때까지 -80℃에서 저장한다. 검체는 얼음 위에서 해동시키고, 습윤 중량을 기록한다. 조직은 등장성 완충액 [7mmol/L HEPES, 26mmol/L KCl, 0.1mmol/L 덱스트란, 0.4mmol/L EGTA, 0.5mmol/L MgCl2, 45mmol/L 슈크로즈 (pH 7.8)]을 사용하여 균질화시킨다. 균질물은 시험의 전과정에 걸쳐서 얼음 상에서 유지시키며, 샘플의 불필요한 가온을 방지하기 위해서 균질화는 10-초 버스트로 수행한다. 균질화시킨 날에 시험하지 않는 한, 샘플은 -80℃로 재동결시키고, 이 온도에서 분석할 때까지 저장한다.
폴리(ADP-리보즈) 폴리머라제 시험 절차
세포 제제를 실온에서 빠르게 해동시키고, 빙냉 PBS중에서 2회 세척한다. 세포 펠릿을 5분 동안, 0.15mg/mL 디기토닌 중에서 1 x 106 내지 2 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켜 세포를 투과성으로 만들고 (트립판 블루 염색에 의해서 입증됨), 그에 이어서 9 용적의 빙냉 등장성 완충액을 첨가하고, 샘플을 얼음 상에 배치한다. 최대로 자극된 PARP 활성은 진동 수욕 중의 26℃에서 전술한 바와 같이 (24), 100μL의 최종 용적으로 100mmol/L 트리스-HCl, 120mmol/L MgCl2 (pH 7.8)의 반응 완충액 중에 350mmol/L NAD+ 및 10mg/mL 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 반응 혼합물 중의 20,000 세포의 반복 샘플 중에서 측정된다. 반응은 과량의 PARP 억제제 (400μL의 12.5μmol/L AG014699)를 첨가함으로써 6분 후에 정지시키고, 세포를 24-웰 매니폴드를 사용하여 니트로셀룰로즈 막 (Hybond-N, Amersham) 상에 블러팅한다. 정제된 PAR 표준물을 각각의 막 상에 부하시켜 (0-25 pmol 모노머 당량) 표준 곡선을 생성시키고, 정량을 가능하게 한다. 4℃에서 일차 항체 (PBS + 0.05% 트윈 20 + 5% 분유 중에서 1:500)와 밤새 배양하고, 이어서 PBS-T (PBS + 0.05% 트윈 20) 중에서 2회 세척한 다음에, 실온에서 1시간 동안 이차 항체 (PBS + 0.05% 트윈 20 + 5% 분유 중에서 1:1,000)와 배양한다. 배양된 막을 1시간에 걸쳐서 PBS로 자주 세척한 다음에, 제조자에 의해서 제공된, 증진된 화학발광 반응 용액에 1분 동안 노출시킨다. 5-분 노출 중에 검출된 화학발광은 후지 LAS3000 UV 일루미네이터 (Raytek, Sheffield, United Kingdom)를 사용하여 측정하고, 영상화 소프트웨어 (Fuji LAS Image version 1.1, Raytek)를 사용하여 디지털화한다. 획득된 영상은 아이다 영상 분석기 (Aida Image Analyzer, version 3.28.001)를 사용하여 분석하고, 결과는 LAU/㎟로 표현한다. 노출된 블럿 상의 3 개의 배경 영역을 측정하고, 막으로부터의 배경 시그날의 평균을 모든 결과치로부터 공제한다. PAR 폴리머 표준 곡선은 비가중된 단일-부위 결합 비선형 회귀 모델을 사용하여 분석하며, 미지의 것은 이렇게 생성된 표준 곡선으로부터 판독한다. 그 후, 결과는 부하된 세포의 수에 비례하여 표현한다. 5,000 개의 L1210 세포의 삼중 품질 조절 샘플을 각각의 시험에 따라 주행시키며, 여기서, 한 명의 환자로부터의 모든 샘플을 동일한 블럿 상에서 분석한다. 종양 균질물은 유사한 방식으로 시험한다; 그러나, 균질화 과정은 PARP 활성을 최대로 자극하기에 충분한 DNA 손상을 도입시키며, 따라서, 올리고뉴클레오타이드는 필요하지 않다. 균질물의 단백질 농도는 BCA 단백질 시험 및 타이터텍 멀티스캔 (Titertek Multiscan) MCC/340 플레이트 판독기를 사용하여 측정된다. 결과는 형성된 PAR의 pmol/단백질 mg으로 표현된다.
환자로부터의 말초혈액 단핵구 (PBMCs)의 평가는 2.8mg/kg 또는 그 이상의 BA의 수회 투약 후에 장기간의 상당한 PARP 억제를 나타낸다 (도 5).
BA 및 세포독성 화학요법의 내약성이 우수한 병용이 확인되었다. 관찰된 모든 독성은 각각의 화학요법 레지멘의 공지되고 예상된 부작용과 일치한다. 어떤 시험된 세포독성 레지멘에 대해서도 BA의 첨가가 기지의 독성을 강화시키거나 그들의 예상된 독성의 발생빈도를 증가시킨다는 증거는 없다. 유효 전임상 혈액 농도에서 지속적인 상당한 PARP 억제를 유발하는 생물학적으로 적절한 용량 (2.8mg/kg)이 확인된다. 대상체의 약 80%는 2 사이클 또는 그 이상의 치료에 대해서 안정한 질환의 증거를 나타내며, 이것은 잠재적인 임상적 효과를 시사한다. 종양 반응의 관찰된 패턴은 PARP 발현 및/또는 화학요법제와의 상승작용과 일치한다.
실시예 4: BA에 의한 진행, 지속 또는 재발성 자궁 암육종의 치료
4-요요도-3-니트로벤즈아미드 (BA)에 의한 진행, 지속 또는 재발성 자궁 암육종 치료의 치료학적 유효성을 입증하기 위해서 멀티-센터, 오픈-라벨 무작위 시험을 수행한다.
시험 목표: 본 시험의 일차적 목표는 다음과 같다:
임상 이득율 (CBR=CR+PR+SD ≥ 6개월): 젬시타빈 및 카보플라틴에 의한 치료와 연관된 45%의 CBR에 비해서 BA가 30% 또는 그 이상의 CBR을 제공할 수 있는 지를 측정한다.
- BA의 안전성 및 내약성을 추가로 시험
- 본 시험의 이차 목표는 다음과 같다:
- 전반적 반응율 (ORR)
- 무진행 생존 (PFS)
- 각각의 팔과 연관된 독성의 평가
- 본 시험의 탐색적 목표는 다음과 같다:
- BA에 의한 PARP 활성의 억제의 특정화
- 병력적 종양 조직 샘플에서 PARP 활성의 특정화
- 진행, 지속 또는 재발성 자궁암에서 BRCA의 상태를 시험
- 암 및 기지의 BCRA 돌연변이가 있는 대상체에서의 반응을 이들 돌연변이가 없는 대상체와 비교하여 시험
시험 디자인: 90명 (각각의 팔에 45명)까지의 환자를 다음과 같이 무작위화한 오픈 라벨, 2-팔 무작위 안전성 및 효능 시험:
- 시험 팔 1: 21-일 사이클의 1 및 8일에 젬시타빈 (1000mg/㎡; 30 분 IV 주입) 및 카보플라틴 (AUC 2; 60 분 IV 주입); 또는
- 시험 팔 2: 각각의 21-일 사이클의 1, 4, 8 및 11일에 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (4mg/kg, 1시간 IV 주입)
- 시험 팔 2로 무작위화된 환자는 질환 진행의 시점에 시험으로부터 중단될 것이다.
- 교차 (crossover): 시험 팔 1로 무작위화된 환자는 질환 진행의 시점에 4-요오도-3-니트로벤즈아미드와 함께 젬시타빈/카보플라틴에 의한 계속적인 치료를 받도록 교차시킬 수 있다.
- 샘플 크기: 각각의 팔에서 45명까지로, 90명까지의 환자가 시험에 참여한다. 대상체는 팔-1 또는 팔-2의 각각에 45명까지 무작위화시킬 수 있다.
대상체 집단:
- 포함 기준:
- 적어도 18 세의 연령
- RECIST 기준에 의해서 측정할 수 있는 질환을 갖는 진행, 지속 또는 재발성 암육종
- 전이성 세팅에서 0-2개의 선행 화학요법 레지멘. 선행 보조/신보조 요법은 허용된다.
- 조직학은 면역조직화학 (0, 1)에 의해서 ER-음성, PR-음성 및 HER-2 비-과발현성이거나, 원발성 종양 또는 전이성 병변에 대해 수행된 FISH에 의해서 비-유전자 증폭된 (원발성 또는 전이성 부위) 자궁암을 입증한다.
- 시험을 개시하기 적어도 3주일 전에 선행 화학요법의 완료.
- 환자는 보조 또는 전이성 세팅으로 치료를 받을 수 있지만, 비스포스포네이트를 복용하였다면, 골 병변은 진행 또는 반응에 대해서 사용될 수 없다.
- 방사선 요법은 시험을 개시하기 적어도 2주일 전에 완료되어야 하며, 방사선을 쪼인 병변은 측정가능한 질환으로 제공될 수 없다.
- 환자는 국소적인 치료 후에 적어도 3개월 동안 안정하다면 (진행의 증거가 없다면) CNS 전이를 가질 수 있다.
- ECOG 성능 상태 0-1
- 다음과 같이 정의되는 적절한 기관 기능: 1,5000/㎣ 또는 그 이상의 ANC, 100,000/㎣ 또는 그 이상의 혈소판, 50mL/분 이상의 크레아티닌 청소율, 2.5 x 정상 상한치 (upper limit of normal; ULN)보다 낮은 (또는 간 전이의 경우에는 5 x ULN보다 낮은) ALT 및 AST; 1.5mg/dL 미만의 총 빌리루빈.
- 환자가 참여하는 것을 배제할 수 없지만, PARP 시험을 위해서 이용할 수 있는 조직 블록이 추천된다.
- 임신 또는 수유중인 여성은 제외될 것이다. 임신 가능성이 있는 여성은 시험 개시의 2주일 이내에 음성 임신시험을 입증하여야 하며, 시험 요법의 기간 중에 허용할 수 있는 산아제한에 동의하여야 한다.
- 서명된, IRB 승인된 고지에 입각한 문서적 동의서
제외 기준:
- 단지 PET에 의해서만 확인할 수 있는 병변
- 2 가지를 초과하는 선행 화학요법 레지멘 (보조제 포함). AC-파클리탁셀과 같은 순차적 레지멘은 하나의 레지멘으로 간주한다.
- 젬시타빈, 카보플라틴, 시스플라틴 또는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드에 의한 선행 치료를 받은 경우.
- 시험 참여에 영향을 미칠 수 있는 주된 의학적 상태 (제어되지 않은 폐, 신장 또는 간 기능부전, 제어되지 않은 감염).
- 제어되지 않은 심장 질환의 중대한 병력; 즉 제어되지 않은 고혈압, 불안정한 협심증, 최근의 심근경색 (선행 6개월 이내), 제어되지 않은 울혈성 심부전, 및 증후성 또는 무증후성이지만 45% 미만으로 감소된 박출계수를 갖는 심근증.
- 시험에 대한 효과적이고 안전한 참여를 위태롭게 할 수 있는 것으로 연구자가 느낄 수 있는 다른 중요한 동반질환 상태.
- 약물 실험의 또 다른 조사 계획에 참여하였거나, 다른 조사 약제를 투여받고 있는 대상체
- 공존하거나 선행의 (시험 제1일의 7일 이내) 항응고 요법 (포트 (port) 유지를 위한 저용량은 허용됨)
- 명시된 부수적인 약물 치료
- 공존하는 방사선 요법은 시험의 과정 전체에 걸쳐서 허용되지 않는다.
- 시험의 필요조건에 따를 수 없는 경우
- 스크리닝 시험 및 평가는 단지 서명한, 문서적인 IRB (Institutional Review Board) 승인된 고지에 입각한 동의서를 각각의 대상체로부터 받은 후에야만 수행할 수 있다. 절차는 다른 식으로 언급되지 않는 한은 투약 (제1일)의 14일 이내에 수행될 수 있다.
임상적 평가: 완전한 병력, 신체검사, ECOG 상태, 신장, 체중, 바이탈 사인, 및 부수적인 약물 치료의 자료.
실험실 시험: 혈액학 (차등적, 망상적혈구 수, 및 혈소판에 의함); 프로트롬빈 시간 (PT) 및 부분적 트롬보플라스틴 시간 (PTT); 포괄적인 화학 패널 (나트륨, 칼륨, 클로라이드, CO2, 크레아티닌, 칼슘, 인, 마그네슘, BUN, 요산, 알부민, AST, ALT, 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈, 및 콜레스테롤, HDL 및 LDL), 현미경 검사에 의한 소변 분석, PBMCs에서의 PARP 억제, 임신 가능성이 있는 여성에 대한 혈청 또는 소변 분석. BRCA 프로파일링은 별도의 고지에 입각한 동의서에 서명한 후에 수득할 수 있다. 이 정보는 또한, 대상체의 병력으로부터 이끌어 낼 수도 있다. 임상적 단계화: 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기공명 (MRI)에 의한 측정가능한 질환에 대한 영상화.
치료: 적격성 환자가 시험에 등록할 것이며, 팔 1 또는 팔 2에 대해 무작위화된다:
- 시험 팔 1: 21-일 사이클의 1 및 8일에 젬시타빈 (1000mg/㎡; 30 분 IV 주입) 및 카보플라틴 (AUC 2; 60 분 IV 주입); 또는
- 시험 팔 2: 각각의 21-일 사이클의 1, 4, 8 및 11일에 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (4mg/kg, 1시간 IV 주입).
- 교차: 시험 팔 1로 무작위화된 환자는 질환 진행의 시점에 4-요오도-3-니트로벤즈아미드와 함께 젬시타빈/카보플라틴에 의한 계속적인 치료를 받도록 교차시킬 수 있다.
- 전-투약 및 후-투약 시험은 시험 프로토콜에 개략적으로 기술한 바와 같이 수행된다.
- 두 가지 치료 모두를 위한 투약은 21-일 사이클로 반복된다.
대상체는 이들이 약물 불내성 또는 질환 진행을 경험하거나, 동의를 취하할 때까지 본 시험에 참여할 수 있다. CR을 달성한 대상체는 추가로 4 사이클을 제공받는다. PD 이전에 치료를 중단한 대상체는 PD의 시점까지 규칙적인 단계화 평가를 받아야 한다. 일단 대상체가 치료를 중단하면, 무진행 생존 및 전반적 반응율에 대한 평가는 질환 진행 또는 사망시까지 3-개월 간격으로 계속된다.
측정가능한 질환에 대한 일차 예정된 종양 반응 측정은 기준선에서 수행된 최초 단계화 이외에도 2 사이클 후, 및 그 다음에는 치료의 한 사이클씩 걸러서 (대략 매 6-8주일마다) 수행된다. 변형된 고체 종양에서의 반응 평가 기준 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST)에 따른 종양 반응을 사용하여 CT 또는 MRI (스크리닝 중에 사용된 동일한 기술이 사용되어야 한다)에 의해 질환 진행을 확정한다.
치료의 종료: 모든 대상체는 4-요오도-3-니트로벤즈아미드의 마지막 투약 후 30일을 넘지 않고 완료되는 프로토콜에 기술된 바와 같이 치료 절차를 종료하여야 한다. 추가로, 대상체는 임상적 영상화에 의한 전반적인 종양 반응 평가가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드의 마지막 투약 전 30일 이내에 수행되지 않았다면, 이를 수행하여야 한다.
안전성의 평가: 안전성은 표준 임상적 및 실험실 시험 (혈액학, 혈액화학 및 소변 분석)에 의해서 평가된다. 독성 등급은 국립암연구소 (National Cancer Institute) CTCAE v3.0에 의해서 정의된다.
약력학/약동학
PK 및 약동학적 분석을 위한 혈액 샘플은 단지, 교차 대상체를 포함한 시험 팔 2에 등록한 대상체로부터만 수득된다.
PK 샘플은 사이클 1 중에, 투약 전에, 및 1 및 11일에 주입 종료시에 즉시 수집한다.
약동학적 또는 PARP 샘플은 사이클 1 중에, 1, 4, 8 및 1일에 투약 전에 수집한다. 투약 후 샘플은 단지 1일에만 수집한다.
명시된 바와 같이 PK 또는 약동학적 샘플 수집을 수행할 수 없는 위치는 시험에 참여하도록 허용되며, 프로토콜은 이들 위치에 따라서 수정된다.
효능: 종양은 기준선에서, 및 그 후 질환의 임상적으로 명백한 진행의 부재 하에서 대략 매 6-8주일마다 표준 방법 (예를 들어, CT)에 의해서 평가된다.
통계학적 방법
시험의 일차 목표는 BA 팔에서 임상 이득율 (CBR)을 추정하는 것이다. 두 개의 팔 각각에서, 일차 효능 종말점 (CBR)을 추정하고, 정확한 이항 90% 신뢰 구간을 계산한다. 두 개의 팔에서 CBRs는 5%의 유의성 레벨에서 단측 피셔 정확 검정 (one-sided Fisher’s exact test)을 사용하여 비교한다. 무진행 생존 및 전반적 생존의 이차 및 탐색적 효능 종말점을 추정하고, 95% 신뢰 구간을 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 방법을 사용하여 계산한다. 두 개의 팔에서 무진행 생존 및 전반적 생존의 분포는 로그-순위 검정 (log-rank test)을 사용하여 비교한다. PARP 억제 데이터의 분석은 성질이 탐색적이며, 묘사적이다. 일차 안전성 종말점에 대해서는, AEs 및 심각한 부작용 (SAEs)이 시험 팔, 시스템 기관 클래스, 및 바람직한 용어에 의해서 표로 만들어진다. 첫 번째 사이클 후의 실험실 시험 결과는 기준선 값으로부터의 이동에 관해서 요약된다.
추적: 90일에, 및 시험 약물의 마지막 투약 후 매 90일 (±20일) 마다 추적 정보를 수득한다.
실험실 평가 - 혈액학, 혈청 화학, 및 소변 분석을 위한 혈액 및 소변 샘플은 표준 절차를 사용하여 준비한다. 실험실 패널은 다음과 같이 정의된다:
혈액학: 차등적 WBC 수, RBC 수, 헤모글로빈, 헤모토크릿, 및 혈소판 수
혈청 화학: 알부민, ALP, ALT, AST, BUN, 칼슘, 이산화탄소, 클로라이드, 크레아티닌, γ-글루타밀 트랜스퍼라제, 글루코즈, 락테이트 데하이드로게나제, 인, 칼륨, 나트륨, 총 빌리루빈, 및 총 단백질
소변 분석: 외관, 색상, pH, 비중, 케톤, 단백질, 글루코즈, 빌리루빈, 니트라이트, 유로빌리노겐, 및 잠혈 (침강물의 현미경 검사는 소변 분석 딥스틱 (dipstick) 평가의 결과가 양성인 경우에만 수행된다)
약력학적 혈액 샘플은 시험 팔 2에 등록하였거나, 시험 팔 2로 교차된 대상체로부터만 수득된다. 샘플은 투약 직전에, 및 사이클 1 중의 시험일 1 및 11일에 각각의 주입 종료시에 바로 수집한다.
바이오마커는 객관적으로 측정하여, 정상적인 생물학적 과정, 병원성 과정, 또는 치료학적 개입에 대한 약물학적 반응의 지표들을 평가한다. 종양학에서는, 암 서브타입을 확인하거나, 질환을 단계화하거나, 종양 성장의 양을 평가하거나, 질환 진행, 전이 및 BA에 대한 반응을 예측할 수 있는, 종양형성 과정의 기본이 되는 분자 변화에 특히 관심이 있다.
BA에 의한 처리 전 및 후의 PARP의 기능적 활성은 말초혈액 단핵구 (PBMCs)에서의 PARP 활성 시험방법을 사용하여 결정된다. PBMCs는 시험 매뉴얼에 상세히 기술된 절차에 따라 5mL의 혈액 샘플로부터 제조되며, PARP 활성/억제가 측정된다.
모든 PARP 샘플에 대한 상세한 수집, 취급 및 운송에 관해서 각각의 사이트에 제공된 시험 매뉴얼을 참고로 한다.
유방암 (BRCA) 유전자 시험은 정상적인 세포 성장의 조절을 돕는 유전자 (BRCA1 및 BRCA2)에서의 특정한 변화 (돌연변이)에 대해서 체크하는 혈액 시험이다. BRCA 돌연변이를 갖는 여성은 16% 내지 60% 사이의 유방암 발생 기회를 갖는 것으로 나타났다. BRCA 돌연변이가 있는 여성에 대한 PARP 억제제의 투여는 유익한 것으로 증명될 수 있다. 이 시험은 BRCA 상태와 BA에 의한 치료에 대한 반응 사이의 어떤 연관성을 결정하는 첫 번째 시도이다.
이것을 성취하기 위해서, (이미 알려지지 않았다면) 모든 대상체에 대한 BRCA 상태가 결정되어야 한다. 대상체는 별도의 고지에 입각한 동의서 형태에 서명을 할 필요가 있다. 이것은 시험에 대한 포함 기준이 아니기 때문에, 이 시험을 동의하지 않은 잠재적 대상체는 단지 이 이유만으로 시험에 참여하는 것으로부터 배제되지 않는다.
두 가지 팔 각각에서, 일차 효능 종말점 (CBR)을 추정하고, 정확한 이항 90% 신뢰 구간을 계산한다. 두 개의 팔에서 CBRs는 5%의 유의성 레벨에서 단측 피셔 정확 검정을 사용하여 비교한다. 두 개의 팔에서 무진행 생존 및 전반적 생존의 이차 및 탐색적 효능 종말점은 로그-순위 검정을 사용하여 비교한다.
종양 반응 데이터는 BA 치료가 측정가능한 임상적 효과 (예를 들어, 진행까지의 시간)을 가졌는지, 및 처음 8주일을 지나서 계속되어야 하는지 여부를 결정할 목적으로 안전성 집단의 모든 대상체에 대한 목록으로서 묘사적으로 보고된다. 반응 데이터는 변형된 RECIST를 사용하여 분류된다.
PARP 억제 분석은 경우에 따라 탐색적이며, 사실상 묘사적이다. BA 치료 전, 중 및 후에 취득한 샘플로부터 PARP 억제에 있어서의 차이 및 약물유전학적 결과 (예를 들어, BRCA)에 대한 통계학적 그룹 비교가 고려된다.
안전성의 분석은 적어도 1 용량의 BA를 투여한 모든 환자에 대해서 완료된다.
시험에 사용된 BA는 10 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에 25% 하이드록시프로필베타-사이클로덱스트린을 함유하는 10mg/mL 농도로 제제화된다.
고체 종양에서 반응 평가 기준 (RECIST):
적격성
기준선에서 측정가능한 질환을 갖는 환자만이 객관적 종양 반응이 일차 종말점인 프로토콜에 포함되어야 한다.
측정가능한 질환 - 적어도 하나의 측정가능한 병변의 존재. 측정가능한 질환이 고립 병변으로 제한된다면, 이의 신생물성 성질은 세포학/조직학에 의해서 확인되어야 한다.
측정가능한 병변 - 통상적인 기술을 사용하여 ≥ 20 mm 또는 나선형 CT 스캔을 사용하여 ≥10 mm의 최장 직경을 갖는 적어도 하나의 크기로 정확하게 측정될 수 있는 병변.
비-측정가능한 병변 - 영상화에 의해서 확인 및 추적되지 않는, 작은 병변 (통상적인 기술을 사용하여 <20 mm 또는 나선형 CT 스캔을 사용하여 <10 mm인 최장 직경)을 포함하는 모든 다른 병변, 즉 골 병변, 연수막 질환, 복수, 흉막/심낭 삼출액, 염증성 유방 질환, 피부/폐 림프관염, 낭종성 병변, 및 또한 복부 종괴.
모든 측정은 자 또는 캘리퍼를 사용하여 재며, 미터 표기법으로 기록하여야 한다. 모든 기준선 평가는 가능한 치료의 시작에 가깝게 수행되어야 하며, 결코 치료를 시작하기 전 4주일 이상은 아니어야 한다.
기준선 및 추적 기간 중에 각각의 확인 및 보고된 병변을 특정화하기 위해서는 동일한 평가 방법 및 동일한 기술이 사용되어야 한다.
임상적 병변은 단지, 이들이 표재성인 경우에 (예를 들어, 피부 결정 및 촉지 림프절)인 경우에 측정가능한 것으로 간주된다. 피부 병변에 대해서는, 병변의 크기를 추정하기 위한 자를 포함한 칼라 사진술에 의한 입증이 추천된다.
측정의 방법
CT 및 MRI가 반응 평가를 위해서 선택된 표적 병변을 측정하기 위한 가장 일반적으로 이용할 수 있고 재현성이 있는 방법이다. 통상적인 CT 및 MRI는 인접하는 슬라이스 두께가 10 mm 또는 그 미만인 절편을 사용하여 수행되어야 한다. 나선형 CT는 5 mm 인접성 제한 알고리듬 (contiguous reconstruction algorithm)을 사용하여 수행되어야 한다. 이것은 흉부, 복부 및 골반의 종양에 적용한다. 두경부 종양 및 사지의 종양은 통상적으로 특정한 프로토콜을 필요로 한다.
흉부 X-선 상의 병변은 이들이 통기된 폐에 의해서 명백하게 한정되고 둘러싸인 경우에 측정가능한 병변으로 채택될 수 있다. 그러나, CT가 바람직하다.
시험의 일차 종말점이 객관적인 반응 평가인 경우에, 초음파 (US)는 종양 병변을 측정하기 위해서 사용되지 않아야 한다. 그러나, 이것은 표재성 촉지 림프절, 피하 병변 및 갑상선 결절의 임상적 측정에 대한 이용가능한 대안이다. US는 또한, 임상 검사에 의해서 통상적으로 평가되는 표재성 병변의 완전한 소실을 확인하는데 유용할 수도 있다.
객관적 종양 평가를 위한 내시경 검사 및 복강경 검사의 이용은 아직 완전하고 광범하게 증명되지 않았다. 이러한 특정의 정황에서 이들의 사용은 단지 일부의 센터에서만 이용할 수 있는 정교한 장치 및 높은 레벨의 전문적 기술을 필요로 한다. 따라서, 객관적 종양 반응에 대한 이러한 기술의 이용은 전문화된 센터에서 인증 목적으로 제한되어야 한다. 그러나, 이러한 기술은 생검체가 수득되는 경우에 완전한 병리학적 반응을 확인하는데 유용할 수 있다.
종양 마커 단독으로는 반응을 평가하기 위해서 사용될 수 없다. 마커가 초기에 정상 상한치 이상이면, 이들은 모든 병변이 소실된 경우에 완전한 임상 반응으로 간주되도록 환자에 대해서 표준화시켜야 한다.
세포학 및 조직학은 드문 경우에 PR과 CR을 구분하기 위해서 (예를 들어, 치료 후에 배아세포 종양과 같은 종양 유형에서 잔류하는 양성 병변과 잔류하는 악성 병변 사이를 구분하기 위해서) 사용될 수 있다.
"표적" 및 "비-표적" 병변의 기준선 문서작성
기관당 최대 5개의 병변 및 포함된 모든 기관을 대표하여 총 10 개의 병변까지의 모든 측정가능한 병변이 표적 병변으로 확인되어야 하며, 기준선에서 기록 및 측정되어야 한다.
표적 병변은 그들의 크기 (최장 직경을 갖는 병변) 및 정확한 반복 측정을 위한 그들의 적합성 (영상화 기술에 의해서, 또는 임상적으로)을 기준으로 하여 선택되어야 한다.
모든 표적 병변에 대한 최장 직경 (LD)의 합계를 계산하고, 기준선 합계 LD로서 보고한다. 기준선 합계 LD는 객관적 종양을 특정화하기 위한 기준으로 사용된다.
모든 다른 병변 (또는 질환의 부위)은 비-표적 병변으로 확인되어야 하며, 또한 기준선으로 기록되어야 한다. 이들 병변의 측정은 필요하지 않지만, 각각의 존재 또는 부재는 추적 전체에 걸쳐서 표시되어야 한다.
반응 기준
표적 병변의 평가:
- 완전한 반응 (CR): 모든 표적 병변의 소실
- 부분적 반응 (PR): 기준선 합계 LD를 기준으로 채택하여, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 30% 감소
- 진행성 질환 (PD): 치료가 시작되었거나 하나 또는 그 이상의 새로운 병변이 출현한 이후에 기록된 최소 합계 LD를 기준으로 채택하여, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 20% 증가
- 안정한 질환 (SD): 치료가 시작된 이후의 최소 합계 LD를 기준으로 채택하여, PR에 대해서 정성화하기에 충분한 수축도 없고, PD에 대해서 정성화하기에 충분한 증가도 없음
비-표적 병변의 평가:
- 완전한 반응 (CR): 모든 비-표적 병변의 소실 및 종양 마커 레벨의 표준화
- 불완전 반응/안정한 질환 (SD): 하나 또는 그 이상의 비-표적 병변(들)의 지속 및/또는 정상 한계 이상의 종양 마커 레벨의 유지
- 진행성 질환 (PD): 하나 또는 그 이상의 새로운 병변의 출현 및/또는 기존의 비-표적 질환의 명백한 진행 (1)
- 비록 "비-표적" 병변의 뚜렷한 진행만은 예외적이지만, 이러한 환경 하에서 치료하는 의사의 의견이 지배적이어야 하며, 진행 상태는 추후에 심사 패널 (또는 시험 의자 (study chair))에 의해서 확인되어야 한다.
최상의 전반적 반응의 평가
최상의 전반적 반응은 치료의 시작으로부터 질환 진행/재발 시까지 기록된 최상의 반응이다 (치료 시작 이후에 기록된 가장 작은 측정치를 PD에 대한 기준으로 택함). 일반적으로, 환자의 최상의 반응 지정은 측정 및 확인 기준 둘 다의 달성에 따라 좌우된다.
표적 병변 비-표적 병변 새로운 병변 전반적 반응
Figure pct00018

그 시점에 질환 진행의 객관적 증거는 없이 치료의 중단을 필요로 하는 건강 상태의 포괄적인 악화가 있는 환자는 "증후적 악화"를 갖는 것으로 분류되어야 한다. 치료의 중단 후에 조차도 객관적인 진행을 증거로 입증하기 위한 모든 노력이 이루어져야 한다.
일부의 환경에서, 정상 조직으로부터 잔류하는 질환을 식별하기는 어려울 수 있다. 완전한 반응의 평가가 이 결정에 따라 좌우되는 경우에는, 잔류하는 병변을 조사하여 (미세바늘 흡인검사 (fine needle aspirate)/생검법) 완전한 반응 상태를 확인하는 것이 추천된다.
확인
객관적 반응의 확인의 주된 목표는 관찰된 반응율에 대한 과대평가를 피하는 것이다. 반응의 확인을 실행할 수 없는 경우에는, 반응이 확인되지 않은 이러한 시험의 결과를 보고할 때에 이것을 분명하게 만들어야 한다.
PR 또는 CR의 상태를 지정하고자 하는 경우에, 종양 측정에서의 변화는 반응에 대한 기준을 최초로 충족한 후에 4주일 이상 수행되어야 하는 반복 평가에 의해서 확인되어야 한다. 시험 프로토콜에 의해서 결정된 것으로 더 긴 간격이 적절할 수도 있다.
SD의 경우에, 추적 측정은 시험 개시 후에 시험 프로토콜에 의해서 한정되는 최소 간격 (일반적으로, 6-8주일 이상)에서 적어도 한번 SD 기준을 충족하여야 한다.
전반적 반응의 지속기간
전반적 반응의 지속기간은 치료가 시작된 후에 기록된 최소 측정을 PD에 대한 기준으로 채택하여, 재발 또는 PD가 객관적으로 입증된 첫 번째 날까지 CR 또는 PR (어느 상태이든 최초로 기록됨)에 대해서 충족되는 시간 측정 기준으로부터 측정된다.
안정한 질환의 지속기간
SD는 치료가 시작된 후에 기록된 최소 측정을 기준으로 채택하여, 치료의 시작부터 질환 진행에 대한 기준이 충족될 때까지 측정된다.
SD의 지속기간의 임상적 타당성은 상이한 종양 유형 및 등급에 관해서 변화한다. 따라서, 프로토콜이 SD의 결정을 위한 두 개의 측정 사이에 필요한 최소 시간 간격을 명시하는 것을 강력히 추천된다. 이 시간 간격은 이러한 상태가 시험 중인 집단에 야기되도록 예상된 임상적 이득을 고려하여야 한다.
반응 검사
반응율이 일차 종말점인 실험의 경우에, 모든 반응은 시험의 완료시에 시험과는 무관한 전문가(들)에 의해서 검사될 것을 강력히 추천한다. 동시에 환자의 파일 및 방사선적 영상을 검사하는 것이 최상의 접근방법이다.
결과의 보고
시험에 포함된 모든 환자는 주된 프로토콜의 치료 편차가 있는 경우건, 또는 이들이 부적격인 경우라 하더라도 치료에 대한 반응에 관해서 평가되어야 한다. 각각의 환자는 이하의 카테고리 중의 하나를 지정한다: 1) 완전한 반응, 2) 부분적 반응, 3) 안정한 질환, 4) 진행성 질환, 5) 악성 질환으로 인한 조기 사망, 6) 독성으로 인한 조기 사망, 7) 다른 원인으로 인한 조기 사망, 또는 9) 미지 (평가할 수 없고, 불충분한 데이터).
적격성 기준을 충족하는 모든 환자는 반응율의 주된 분석에 포함되어야 한다. 반응 카테고리 4-9에 포함되는 환자는 치료에 대해 반응하지 않는 것으로 간주되어야 한다 (질환 진행). 따라서, 부정확한 치료 스케줄 또는 약물 투여는 반응율의 분석으로부터의 배제를 야기하지 않는다. 카테고리 4-9에 대한 정확한 정의는 프로토콜 특이적이다.
모든 결론은 모든 적격성 환자를 기초로 하여야 한다.
그 후, 서브분석 (subanalyses)은 그에 대한 주된 프로토콜 편차가 확인된 경우 (예를 를어, 다른 이유로 인한 조기 사망, 치료의 조기 중단, 주된 프로토콜 위반 등)를 제외한 환자의 서브세트를 기초로 하여 수행될 수 있다. 그러나, 이들 서브분석은 치료 효능에 관한 결론을 도출하는 기초로 제공될 수 없으며, 분석으로부터 환자를 제외하는 이유가 분명하게 보고되어야 한다.
95% 신뢰 구간이 제시되어야 한다.
실시예 5: 파클리탁셀, 카보플라틴 및 BA의 병용에 의한 진행, 지속 또는 재발성 자궁 암육종의 치료
환자는 입증된 질환 진행이 있는 진행 (단계 III 또는 IV), 지속 또는 재발성 자궁 암육종을 갖는다. 원래의 원발성 종양의 조직학적 확인이 필요하다.
모든 환자는 측정가능한 질환을 갖는다. 측정가능한 질환은 적어도 하나의 크기 (기록되는 최장 직경)로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의된다. 각각의 병변은 촉지, 단순 X-선, CT, 및 MRI를 포함하는 통상적인 기술에 의해서 측정되는 경우에 ≥ 20 mm, 또는 나선형 CT에 의해서 측정되는 경우에 ≥ 10 mm이어야 한다.
환자는 RECIST (항목 8.1)에 의해서 정의된 바와 같이 이 프로토콜에서 반응을 평가하는데 사용되는 적어도 하나의 "표적 병변"을 갖는다. 이전에 조사된 구역 내의 종양은 진행이 입증되거나, 생검체를 방사선 요법의 종료 후 적어도 90일의 존속을 확인하여 수득한 것이 아닌 한은 "비-표적" 병변으로 지정된다. 또한, 환자는 최근의 수술, 방사선요법, 또는 다른 치료법의 효과로부터 회복되어야 하고, 항생제를 필요로 하는 활성 감염이 없어야 한다.
악성 종양에 대해 지시된 어떤 호르몬 요법이라도 등록하기 적어도 1주일 전에 중단되어야 한다. 호르몬 대체요법의 계속은 허용된다.
환자는 다음과 같이 적절하여야 한다:
- 골수 기능: CTCAE v3.0 등급 1에 해당하는, 100,000/마이크로리터 또는 그 이상의 혈소판 수, 및 1,500/마이크로리터 또는 그 이상의 ANC 수.
- 신장 기능: 1.5 x 정상 상한치 (institutional upper limit normal) (ULN) 또는 그 미만의 크레아티닌, CTCAE v3.0 등급 1.
- 간기능: 1.5 x ULN 또는 그 미만의 빌리루빈 (CTCAE v3.0 등급 1). 2.5 x ULN 또는 그 미만의 SGOT 및 알칼리성 포스파타제 (CTCAE v3.0 등급 1).
- 신경적 기능: CTCAE v3.0 등급 1에 해당하거나, 그 미만인 신경병증 (감각 및 운동).
- 임신 가능성이 있는 환자는 시험 시작하기 전에 음성 혈청 임신시험 결과를 가져야 하며, 효과적인 형태의 피임을 하여야 한다.
부적격 환자:
자궁 암육종의 관리를 위해서 선행하는 세포독성 화학요법을 받은 환자.
항목 3.23 및 3.24에 언급한 바와 같이 비-흑색종 피부암 및 다른 특정의 악성종양을 제외한 다른 침습성 악성 종양의 병력이 있는 환자는 지난 5년 이내에 다른 악성 종양이 존재한 어떤 증거라도 있다면 배제된다. 환자는 또한, 이들의 이전의 암 치료가 본 프로토콜 치료법에 대해 금기인 경우에는 배제된다.
지난 5년 이내에 자궁 암육종의 치료를 위한 것이 아닌 복강 또는 골반의 어떤 부분에 대한 선행 방사선요법을 받은 환자는 배제된다. 유방, 두경부 또는 피부의 국재화된 암에 대한 선행 방사선요법은 허용되지만, 단 이것은 등록하기 3년 이상 전에 완료되어야 하며, 환자는 재발 또는 전이성 질환을 갖지 않은 채로 있어야 한다.
환자는 국재화된 자궁암에 대하여 선행 보조 화학요법을 받을 수 있지만, 단 이것은 등록하기 3년 이상 전에 완료되어야 하며, 환자는 재발 또는 전이성 질환을 갖지 않은 채로 있어야 한다.
수술, 방사선 및 코르티코스테로이드를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 동반된 치료를 필요로 하는 증후성 또는 비-치료된 뇌전이.
시험 제1일의 6개월 이내의 심근경색 (MI), 불안정 협심증, 뉴욕심장학회 (New York Heart Association) (NYHA) > 클래스 II의 울혈성 심부전 (CHF), 또는 제어되지 않은 고혈압.
발작의 병력, 또는 현재 항-발작제에 의한 약물치료.
시험 양식
카보플라틴 (파라플라틴 (Paraplatin®), NSC # 241240)
제형: 카보플라틴은 정맥내 주입에 의해서 투여하기 위한 50mg, 150mg 및 450mg의 카보플라틴을 함유하는 단일-용량 바이알 내의 멸균 동결건조된 분말로 공급된다. 각각의 바이알은 동등한 중량부의 카보플라틴과 만니톨를 함유한다.
용액 제조: 사용하기 직전에, 각각의 바이알의 내용물은 다음의 스케줄에 따라 주사용 멸균수, USP, 물 중의 5% 덱스트로즈, 또는 0.9% 염화나트륨 주사, USP를 사용하여 재구성하여야 한다:
Figure pct00019

이들 희석은 모두 10mg/ml의 카보플라틴 농도를 제공한다.
주: 알루미늄은 카보플라틴과 반응하여 제제의 침전 및 효력의 상실을 야기한다. 따라서, 약물과 접촉하게 되는 알루미늄 부분을 함유하는 주사바늘 또는 정맥내 세트는 카보플라틴의 제조 또는 투여를 위해서 사용하지 않아야 한다.
저장: 카보플라틴의 개방하지 않은 바이알은 제어된 실온 및 차광 하에서 저장하는 경우에 포장에 표시된 수명 동안 안정하다.
안정성: 지시된 바와 같이 제조하면, 카보플라틴 용액은 실온에서 8시간 동안 안정하다. 항균 보존제를 제형 내에 함유하지 않기 때문에, 카보플라틴 용액은 희석한 지 8시간 이후에 폐기하도록 추천된다.
공급자: 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니 (Bristol-Myers Squibb Company)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
파클리탁셀 (탁솔 (Taxol®), NSC #673089)
제형: 파클리탁셀은 탁산 바카타 (Taxus baccata)로부터 유래하는 난용성의 식물 생성물이다. 개선된 용해도는 0.9% 염화 나트륨 또는 물 중의 5% 덱스트로즈의 추가 희석에 의한 혼합 용매 시스템을 필요로 한다.
파클리탁셀은 5mL 바이알 내에, 폴리옥시에틸화 피마자유 (크레모포어 EL) 50% 및 수화된 알콜, USP, 50% 중의 6mg/ml (30mg/바이알)의 멸균 용액 농축물로서 공급된다. 바이알의 내용물은 임상적 사용 직전에 희석하여야 한다. 이것은 또한, 100 및 300mg 바이알로도 이용할 수 있다.
용액 제조: 적절한 용량의 파클리탁셀은 500-1000mL의 0.9% 염화나트륨 주사, USP 또는 5% 덱스트로즈 주사, USP (D5W) 중에서 희석시킨다 (파클리탁셀이 단일 제제이면 500mL가 적당하다). 파클리탁셀은 파클리탁셀이 용해되는 크레모포어 비히클에 의한 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 백 및 정맥내 튜빙 (tubing)으로부터 디에틸헥실프탈레이트(DEHP) 가소제의 침출로 인하여 유리 또는 폴리올레핀 용기 내에서 제조되어야 한다.
주: 용액 내에서 적은 수의 섬유의 형성 (LVPs에 대한 USP 입자상 물질 측정시험 (USP Particulate Matter Test)에 의해서 설정된 허용가능 한계 이내임)이 파클리탁셀의 제조 후에 관찰된다. 따라서, 파클리탁셀 용액의 투여를 위해서는 인-라인 여과가 필요하다. 인-라인 여과는 주입 펌프에 대해 원위의 IV 유체 경로 내에 0.22 미크론 이하의 공극 크기의 친수성 미세다공성 필터 (예를 들어, IVEX-II, IVEX-HP 또는 등가물)를 포함시킴으로써 수행되어야 한다. 비록 미립자 형성은 약물 효력의 상실을 나타내지 않지만, 과도한 미립상 물질 형성을 나타내는 용액은 사용하지 않아야 한다.
저장: 온전한 바이알은 원래의 포장 내에서 20-25℃ (36-77℉) 사이의 온도 범위에서 저장될 수 있다. 냉장 또는 냉동은 생성물의 안정성에 악영향을 미치지 않는다.
안정성: 상술한 바와 같이 제조되는 경우에, 파클리탁셀의 용액 (0.3-1.2mg/mL)은 주위 온도 (약 25℃) 및 실내조명 조건 하에서 27시간 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정하지만, 파클리탁셀의 모든 용액은 약물의 농도 및 제조 후 경과된 시간에 정비례하여 약간의 혼탁이 직접적으로 나타난다.
공급자: 브리스톨-마이어스 스퀴브 컴패니 (Bristol-Myers Squibb Company)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
투여: 적절한 용량 및 희석도의 파클리탁셀은 3-시간 연속 IV 주입으로 제공된다. 파클리탁셀은 비경구 니트로글리세린을 주입하기 위해서 사용되는 IV 투여 세트 (폴리에틸렌 또는 폴리올레핀)와 같은 비-PVC 튜빙 및 커넥터 (connectors)를 사용하는 주입 조절장치 (펌프)를 통해서 투여된다. 파클리탁셀이 투여되는 라인을 통해서는 어떤 것도 주입되지 않는다. 항목 5.2를 참고한다.
BA (4-요오도-3-니트로벤즈아미드)
BA는 바이파 사이언시즈 (BiPar Sciences)를 대신하여 제조 및 포장되며, 바이파 (Bipar)-승인된 임상시험 약물 배급 절차를 사용하여 배급된다. BA는 10mL 단일-투입 (single-entry) 바이알 내의 액체 멸균 생성물로 제공된다. BA는 10mg/mL의 활성성분 농도로 25% 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린/10 mM 포스페이트 완충액, pH 7.4 내에서 제제화된다. 각각의 바이알은 9.0mL 이상의 추출가능한 용적을 함유한다. 시험 약물에 대한 라벨 상에 표시된 정보는 ICH 요건 및 미국식품의약국 (US Food and Drug Administration; FDA)의 요건에 부합한다. BA의 벌크 바이알은 카톤 (carton) 당 10 바이알의 카톤으로 운송되며, 단일-부분 라벨 (one-part label)로 라벨을 붙인다. 라벨에는 다음의 정보가 포함된다: 미국의 검사 약물에 대한 주의사항, 시험 번호, 제품명, 농도, 저장, 재시험 일자, 및 시험 스폰서의 명칭.
용액 제조: BA는 이하에 기술한 바와 같이 제조되며, 1-시간의 기간에 걸쳐서 정맥내로 투여된다:
투약에 필요한 BA의 양 (4mg/kg)은 용량 레벨과 곱한 대상체의 기준선 체중을 사용하여 계산한다. 예를 들어:
대상체 기준선 체중 = 70 kg
용량 = 4mg/kg
필요한 용량 = (4mg/kg x 70 kg) = 280mg BA
바이알 내의 BA 농도 (10mg/mL)로 필요한 BA의 용량을 나누어서 투여에 필요한 BA 약물 생성물의 양을 mL로 결정한다. 예를 들어:
280mg ÷ 10mg/mL = 28mL
바이알당 10mL로 BA의 바이알의 수를 계산하여 필요한 용적을 구한다. (본 실시예 3을 사용하면 3개 바이알이 필요하다.) 필요한 용적의 BA를 수득하기 위해서 필요하다면 추가의 바이알이 사용될 수 있다.
바이알로부터 적절한 용적의 BA 약물 생성물을 시린지에 의해서 빼내고, 다음과 같이 IV 백을 제조할 동안 옆에 둔다:
총 250mL의 용액이 IV 백 내에 존재하고, 1시간의 기간에 걸쳐 송달되는 것을 추천한다. 0.9% NS 또는 D5W의 IV 용액을 사용한다. 250mL 이상의 용액을 함유하는 IV 백으로 시작한다면, 용액에 첨가되는 약물 생성물의 총 용적 이외의 과량의 용액을 분리시켜 버린다. 계산된 용적의 BA 약물 생성물을 IV 백 내에 주입하고, 적절하게 혼합시킨다. IV 튜빙을 부착시키고, 이것을 용액으로 채운다. 주: 빈 IV 백을 사용하여 계산된 바와 같은 BA 용적을 주입한 다음에, 0.9% NS 또는 5DW를 250mL의 총 용적에 도달할 때까지 첨가하는 것이 허용될 수 있다. 이것은 50mL 이상의 BA 용적에 대해서 유용할 수 있을 것이다.
저장: BA 약물 생성물 바이알은 2-8℃에서 저장하여야 하며, 차광되어야 한다. 약물 생성물 바이알을 원래의 카톤 내에 보존하고, 2-8℃ 온도-조절 유니트 내에 배치한다. BA는 25℃에서 필요에 따라 길어야 24시간 동안 저장할 수 있다. BA가 이들 저장조건 하에서 취급되지 않은 것으로 결정된다면, 즉시 바이파 (BiPar)와 연락하여야 한다. 추천된 저장조건 하에서 저장되지 않은 바이알은 바이파로부터의 허가없이 사용하지 않아야 한다.
안정성: BA는 제조 후 8시간 이내에 투여한다. 투약 용액은 시험 대상체에게 투여할 때까지 주위온도 (실온)에서 유지시켜야 한다.
공급자: 바이파 사이언시즈 인코포레이티드 (BiPar Sciences Inc.)
치료 계획
제1일 및 매 21일 마다 3-시간 주입으로 파클리탁셀 175mg/㎡에 이어서 30 분에 걸쳐 AUC = 6.0으로 투여되는 카보플라틴과 더불어, 제1일에 시작하여 (BA의 용량은 적어도 2일까지 분리되어야 한다) 질환 진행 또는 부작용이 추가의 치료를 제한할 때까지 주 2회 1시간 주입에 걸쳐 BA 4mg/kg IV. 이러한 시간의 3-주일 기간을 1 치료 사이클로 간주한다. 완전한 임상적 반응을 지난 사이클의 수는 치료하는 의사의 재량에 따른다. 질환의 진행에 대한 기준 (부분적 반응 또는 안정한 질환)에 부합하지 않는 환자는 독성에 의해서 제한될 때까지 시험 치료를 계속하여야 한다.
카보플라틴의 투약: 용량은 젤리페 식 (Jelliffe formula)으로부터 추정된 사구체여과율 (GFR)을 사용하여 캘버트 식 (Calvert formula)에 따라 농도×시간의 표적 곡선하 면적 (AUC)에 도달하도록 계산한다. 초기 용량은 30 분에 걸쳐 주입되는 AUC = 6에 해당한다.
카보플라틴의 초기 용량은 GFR을 사용하여 계산하여야 한다. CTCAE v3.0 등급 2 (혈청 크레아티닌 > 1.5 x ULN) 또는 그 이상의 새로운 신장 폐색 또는 다른 신장 독성이 없는 상태에서, 카보플라틴의 용량은 후속 사이클을 위해서 재계산되지 않지만, 언급한 바와 같이 용량 변형이 이루어질 수 있다.
감소된 단백질 섭취 및/또는 낮은 근육량으로 인하여 비정상적으로 낮은 혈청 크레아티닌 (0.6mg/dl 또는 그 미만)을 갖는 환자에서, 크레아티닌 청소율은 0.6mg/dl의 최소값을 사용하여 추정하여야 한다. 더 적절한 기준선 크레아티닌 값을 치료의 4주일 이내에 이용할 수 있다면, 그것이 또한 GFR의 초기 추정을 위해서 사용될 수도 있다.
캘버트 (Calvert) 식: 카보플라틴 용량 (mg) = 표적 AUC × (GFR + 25).
이 프로토콜의 목적에 따라, GFR은 크레아티닌 청소율에 상응하는 것으로 생각된다. 크레아티닌 청소율 (Ccr)은 하기 수학식을 사용하여 젤리페 (Jelliffe)의 방법에 의해서 추정된다: {98 - [0.8 (Age - 20)]} Ccr = 0.9 × Scr, 여기서, Ccr = mL/min으로 표현된, 추정된 크레아티닌 청소율; Age = 환자의 연령 (20-80); Scr = mg/dl로 표현된 혈청 크레아티닌. 새로운 신장 폐색 또는 1.5 x ULN (CTCAE v3.0 등급 2) 이상으로의 혈청 크레아티닌의 증가가 없는 상태에서, 카보플라틴의 용량은 후속 사이클을 위해서 재계산되지 않지만, 언급된 바와 같이 혈액학적 기준 및 다른 현상을 위해서 용량 변형이 이루어질 수 있다.
화학요법 투여의 제안된 방법: 레지멘은 외래환자 세팅으로 투여될 수 있다. 파클리탁셀은 3-시간 주입으로 투여하고, 이어서 카보플라틴은 30 분에 걸쳐서, 그 다음에 BA는 1시간에 걸쳐서 투여된다. BA는 시험의 기간 동안 주 2회 정맥내로 (1시간의 기간에 걸친 주입으로) 투여된다. BA의 용량은 적어도 2일 간격으로 분리되어야 한다 (예를 들어, 용량은 월요일/목요일, 월요일/금요일, 또는 화요일/금요일에 투여될 수 있다). 진토성 레지멘은 파클리탁셀 및 카보플라틴 치료에 의한 제1일 치료 동안에 추천된다. 사용된 진토성 레지멘은 피어-검토된 공통 지침 (peer-reviewed consensus guidelines)을 기초로 하여야 한다. 예방적 진토제는 단독으로 제공된 BA 용량에 대해서는 필요하지 않다.
파클리탁셀에 대한 제조 레지멘: 파클리탁셀은 본 시험에서 3-시간 주입으로 투여된다. 파클리탁셀이 투여되는 모든 사이클에 대해서, 제조 레지멘은 과민성 반응과 연관된 위험을 감소시키도록 사용될 것이 추전된다. 이 레지멘은 덱사메타존 (IV 또는 PO), 항히스타민 H1 (예를 들어, 디펜히드라민) 및 항히스타민 H2 (예를 들어, 시메티딘, 라니티딘 또는 파모티딘)를 포함하여야 한다.
용량 계산을 위해서 사용된 최대 체표면적은 2.0m2이다.
부작용이 심하지 않으면, 환자는 검사자의 재량에 따라 무기한 시험약제로 진행시킬 수 있다. 완전한 임상적 반응을 달성한 환자는 치료하는 의사의 재량에 따라 추가의 사이클을 계속할 수 있다.
평가 기준
반응의 파라메터 - RECIST 기준
측정가능한 질환은 적어도 하나의 크기 (기록되는 최장 직경)로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의된다. 각각의 병변은 촉지, 단순 X-선, CT, 및 MRI를 포함하는 통상적인 기술에 의해서 측정되는 경우에 ≥ 20 mm, 또는 나선형 CT에 의해서 측정되는 경우에 ≥ 10 mm이어야 한다.
"표적" 및 "비-표적" 병변의 기준선 자료 기록
기관당 최대 5개의 병변 및 포함된 모든 기관을 대표하여 총 10 개의 병변까지의 모든 측정가능한 병변이 표적 병변으로 확인되어야 하며, 기준선에서 기록 및 측정되어야 한다. 표적 병변은 그들의 크기 (최장 직경을 갖는 병변) 및 평가의 한가지 일관된 방법에 의해서 (영상화 기술에 의해서, 또는 임상적으로) 정확한 반복 측정을 위한 그들의 적합성을 기준으로 하여 선택되어야 한다. 모든 표적 병변에 대한 최장 직경 (LD)의 합계를 계산하고, 기준선 합계 LD로서 보고한다. 기준선 합계 LD는 질환의 측정가능한 크기의 객관적 종양 반응을 더 특정화하기 위한 기준으로 사용된다.
모든 다른 병변 (또는 질환의 부위)은 비-표적 병변으로 확인되어야 하며, 또한 기준선에서 기록되어야 한다. 측정은 필요하지 않으며, 이들 병변은 "존재" 또는 "부재"로 추적되어야 한다.
질환 상태의 모든 기준선 평가는 가능한 치료의 시작에 가깝게 수행되어야 하며, 결코 치료를 시작하기 전 4주일 이상은 아니어야 한다.
최상의 반응
각각의 병변 크기의 최장 크기의 측정은 추적을 위해서 필요하다. 이들 크기의 합의 변화는 종양 크기의 변화, 및 따라서 치료학적 효능의 어느 정도의 추정을 제공한다. 모든 질환은 기준선과 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다. 각각의 경우에 이들 변화의 기록은 시험에 도입된 후에 그 경우에 의해서 달성된 최상의 반응에 의해서 이루어져야 한다.
완전한 반응 (CR)은 모든 표적 및 비-표적 병변의 소실, 및 적어도 4주일이 떨어진 두 가지 질환의 평가에 의해서 기록된 새로운 병변의 증거가 없는 것이다.
부분적 반응 (PR)은 LD의 기준선 합계를 기준으로 채택하여, 모든 측정가능한 표적 병변의 최장 크기 (LD)의 합의 적어도 30% 감소이다. 비-표적 병변의 뚜렷한 진행과 새로운 병변은 없을 수 있다. 적어도 4주일 떨어진 2 가지 질환의 평가에 의한 자료 기록이 필요하다. 유일한 표적 병변이 방사선 사진에 의해서 측정할 수 없고, 신체검사에 의해서 측정된 고립형 골반 종괴 (solitary pelvic mass)인 경우에는 LD의 50% 감소가 필요하다.
질환 증가는 최소 합계 LD를 기준으로 채택하여, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 20% 증가, 또는 시험 도입의 8주일 이내에 새로운 병변의 출현이다. 시험 도입의 8주일 이내에 치료 의사의 소견에 따라, 신생물 기원의 세포학적 증거가 없는 흉막 삼출액 이외의 기존의 비-표적 병변의 뚜렷한 진행도 또한 질환 증가로 간주된다 (이 상황에서는 반드시 설명이 제시되어야 한다). 유일한 표적 병변이 방사선 사진에 의해서 측정할 수 없고, 신체검사에 의해서 측정된 고립형 골반 종괴인 경우에는 LD의 50% 증가가 필요하다.
증후적 악화는 진행의 객관적 증거는 없이 치료의 변화를 필요로 하는, 질환에 기인한 건강 상태의 포괄적인 악화로 정의된다.
안정한 질환은 상기 기준에 부합하지 않는 모든 상태이다.
반응에 대해 평가할 수 없는 것은 질환의 증상 또는 징후와는 무관한 이유로 시험 치료의 개시 후에 반복적인 종양 평가를 하지 못한 것으로 정의된다.
진행 (측정가능한 질환 시험)은 다음 중의 어떤 것으로 정의된다:
시험 도입 이후에 기록된 최소 합계 LD를 기준으로 하여, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 20% 증가.
유일한 표적 병변이 방사선 사진에 의해서 측정할 수 없고, 신체검사에 의해서 측정된 고립형 골반 종괴인 경우에는, 시험 도입 이후에 기록된 최소 LD를 기준으로 하여, LD의 50% 증가가 필요하다.
하나 또는 그 이상의 새로운 병변의 출현.
진행의 선행하는 객관적 증거가 없이 질환으로 인한 사망.
진행의 객관적 증거는 없이 치료의 변화를 필요로 하는, 질환에 기인한 건강 상태의 포괄적인 악화.
치료 의사의 소견에 따라, 신생물 기원의 세포학적 증거가 없는 흉막 삼출액 이외의 기존의 비-표적 병변의 뚜렷한 진행 (이 상황에서는 반드시 설명이 제시되어야 한다).
재발 (비-측정가능한 질환 시험)은 시험 도입 이후에 질환의 임상적, 방사의학적 또는 조직학적 증거가 증가하는 것으로 정의된다.
생존은 시험에 도입부터 사망 또는 최종 접촉일까지의 수명의 관찰된 길이이다.
무진행 생존 (측정가능한 질환 시험)은 시험 도입으로부터 질환 진행, 사망 또는 최종 접촉일까지의 기간이다.
무재발 생존 (비-측정가능한 질환 시험)은 시험 도입으로부터 질환 재발, 사망 또는 최종 접촉일까지의 기간이다.
성능 상태, 특정의 증상 및 부작용을 포함한 주관적 파라메터는 CTCAE v3.0에 따라 등급화한다.
시험의 지속기간
환자는 질환 진행 또는 견딜 수 없는 독성이 개입할 때까지 치료를 받는다. 환자는 어떤 시점에라도 시험 치료를 거부할 수 있다. 치료에 대한 완전한 임상적 반응이 있는 환자는 치료하는 의사의 재량으로 추가의 수의 사이클로 치료를 계속할 수 있다. 부분적 반응 또는 안정한 질환을 갖는 환자는 견딜 수 없는 독성이 추가의 치료를 제지하지 않는 한은 치료를 계속하여야 한다.
모든 환자는 질환 진행 또는 시험 취소 시까지 치료될 수 있다 (모든 필요한 증례 보고서 형식의 완성에 의해서). 그 후, 환자는 처음 2년 동안은 매 3개월 마다, 그 다음에는 다음 3년 동안 매 6개월 마다 추적 조사한다 (신체검사 및 병력에 의해서). 동의를 취소하지 않은 한은, GOG 통계 및 데이터 센터 (Statistical and Data Center)에 제출된 Q 형식으로 이러한 5-년 기간 동안 환자를 지연된 독성 및 생존에 대해서 모니터링한다.
실시예 6: BRCA-1 또는 BRCA-2 연관된 진행된 상피 난소, 난관 또는 원발성 복막암이 있는 환자에게서 4-요오도-3-니트로벤즈아미드의 2 상, 단일 팔 시험
이것은 BRCA-1 또는 BRCA-2 연관된 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이 있는 환자에게서의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 (BA)의 단일 시설, 단일 팔 시험이다. 본 시험의 목표는 BA가 이 환자 집단에 효과가 있는지 여부를 결정하는 것이다. 적격성 환자는 백금/탁산 병용요법에 의한 초기 치료를 받고, 그들의 의사에 의해서 결정되는 치료적 옵션을 받지 않는다. 선행 치료법의 수에는 제한이 없다. 최대 35명의 환자를 시몬 (Simon) 2-단계 최적 디자인을 사용하여 본 시험에서 치료한다.
프로토콜의 개요는 이하에 나타내었다. 환자는 총 8주일 동안 주 2회, 1 및 4일에 정맥내로 투여되는 조사용 약제 BA로 치료한다. 이것은 치료의 1 사이클을 포함한다. 기준선 CT 또는 MRI 스캔 및 CA125 레벨은 사이클 1의 제1일 이전의 4주일 이내에 제시된다. 질환의 재평가는 사이클 1의 8주일 째에 이루어진다. 환자는 이들이 안정하거나 반응성인 질환 (RECIST 기준에 따름)을 갖고, 계속 시험하기를 원하는 한은 치료의 추가 사이클로 계속할 수 있다.
Figure pct00020

본 시험에 대한 추가의 탐색적 성분은 PARP-1 유전자 발현에 대한 병력적 파라핀-포매된 종양 조직의 평가, PARP 억제에 대한 말초혈액 단핵구 (PBMCs)의 평가, 이차 유전자내 돌연변이에 대한 BRCA1 또는 BRCA2의 서열 결정, 및 바이오마커 분석에 적절한 것으로서 복수액의 수집을 포함한다.
객관적 및 과학적 목표
일차
- BRCA-1 또는 BRCA-2 연관된 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이 있는 대상체에서 주 2회, 8mg/kg으로 정맥내 투여되는 경우의 BA에 대한 반응율 (RECIST에 따름)을 평가.
이차
- BRCA-1 또는 BRCA-2 연관된 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이 있는 대상체에서 주 2회, 8mg/kg으로 정맥내 투여되는 경우의 BA의 임상 이득율 (전반적 반응율 및 안정한 질환)을 평가.
- BA를 투여하는 대상체에서 무진행 생존 (PFS) 및 전반적 생존 (OS)의 평가
- BA를 투여하는 대상체에서 CA-125 레벨에 의해서 측정된 반응의 평가.
- 주 2회, 8mg/kg으로 정맥내 투여된 경우의 BA의 안정성 및 내약성의 평가.
탐색적
- 말초혈액 단핵구 (PBMCs)에서 PARP 억제의 정도를 평가.
- 종양 샘플에서 PARP-1 유전자 발현의 평가 및 BA에 대한 반응과 발현 레벨사이의 상관관계.
- 이차 유전자내 돌연변이의 확인 및 BA에 대한 반응과의 상관관계.
- 종양 은행에 임상적으로 필요한 경우에 환자로부터의 복수액의 수집.
시험에 대한 이론적 설명
본 시험의 목표는 BRCA-연관된 난소암을 갖는 환자에게서 BA의 효능을 결정하는 것이다. BRCA 결핍성 종양 세포의 PARP 억제에 대한 독특한 감수성을 고려하면, BA에 의한 치료는 난소암 환자의 이 서브세트에게 현재 이용되는 레지멘에 비해서 낮은 독성을 갖는 효과적인 치료법을 제공할 수 있다. 12개월 무질환 간격을 갖는 환자에게서 현재 이용할 수 있는 화학요법에 대한 반응율은 15-20%의 범위이다.23 상이한 PARP 억제제를 사용한 I 상 시험은 5/11 BRCA-연관된 난소암 환자에게서 반응을 나타내었다.19 따라서, 본 시험은 10%와 30% 반응율 사이의 차이를 주목하도록 요구한다.
디자인
본 시험은 BRCA-1 또는 BRCA-2 연관된 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이 있는 환자에게서의 BA의 단일 팔 시험이다. 환자는 시몬 최적 2-단계 통계학적 디자인 (Simon, Controlled Clin Trials, 10:1-10,1989)을 사용하여 등록한다. 총 35명의 환자가 본 시험에 등록한다. 12명은 제1 단계에 등록한다. 제1 단계에서 2/12 환자가 치료에 대해서 반응한다면 (RECIST 기준에 의해서 정의된 바와 같음), 23명의 추가의 환자를 제2 단계에 등록시킨다. 적어도 6/35 환자가 실험의 종료시에 반응한다면, 본 시험은 양성인 것으로 발표된다. 본 시험은 1형 오차=.10 및 2형 오차=.10을 가지고 10%와 30% 반응율 사이의 차이를 주목하도록 요구한다. 이차 종말점은 표로 만들어 묘사적으로 보고된다. 탐색적 시험은 미래의 시험에 대한 가설을 생성시키는 것이고, 묘사적으로 보고된다.
대상체 적격성에 대한 기준
대상체 포함 기준
- 여성, 연령 18 세 또는 그 이상.
- 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된, 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 (단계 III 또는 IV).
- 환자는 백금/탁산 요법의 적어도 하나의 레지멘을 제공받아야 한다.
- 확인된 BRCA1 또는 BRCA2 상태.
- 하나 또는 그 이상의 측정가능한 병변, 나선형 CT 스캔에 의한 최장 직경이 적어도 10 mm, 또는 통상적인 기술 (촉지, 평면 x-선, CT 또는 MRI)에 의해서 측정하는 경우에 최장 직경이 적어도 20 mm.
- 카르노프스키 성능 (Karnofsky performance) 상태 ≥70%.
- 적어도 16주일의 추정된 기대 수명.
대상체 제외 기준
- 임상적 실험실 값의 스크리닝:
o 절대 호중구 수 <1500ㅁ/L
o 혈소판 수 <100,000/μL
o 헤모글로빈 <8.5 g/dL
o 혈청 빌리루빈 >2.0x 정상 상한치 (ULN)
o AST 및 ALT >2.5x ULN (간 전이가 있는 대상체의 경우에는 AST 및 ALT >5x ULN)
o 혈청 크레아티닌 >1.5x ULN
- 제1일 전에 21일 이내에 모든 항암 요법.
- 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종, 유방의 유관상피내 암종 (ductal carcinoma in situ; DCIS), 또는 기저 또는 편평세포 피부암을 제외한, 제1일 전의 3년 이내의 모든 다른 악성종양.
- HIV/AIDS, B 형 간염 또는 C 형 간염 감염을 포함한 활성 바이러스 감염.
- 활성 중추신경계 또는 뇌 전이.
- 발작의 병력 또는 현재 항간질제에 의한 약물치료.
- 탈모증을 포함한, 선행 치료법으로 인한 지속적인 등급 2 또는 그 이상의 독성.
치료/개입 계획
본 II 상, 단일 팔, 단일 시설 시험은 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암을 갖는 최대 35명의 환자를 누적시킨다. 추정된 누적율은 1개월당 2-4명의 환자이다.
모든 치료는 외래환자 세팅으로 제공될 수 있다. 상술한 전처리 스크리닝 평가 후에 시험에 등록할 자격이 있는 환자는 치료를 시작한다. 8mg/kg의 용량의 BA를 총 8주일 동안 주 2회씩 정맥내로 제공한다. 치료는 매 주일의 1 및 4일에 투여된다. BA 용량은 2일의 무치료 기간으로 분리되어야 한다. 환자는 치료의 8주일 중에 그들의 질환의 방사선 사진 평가를 한다. 질환 진행 (SD, PR, 또는 CR)이 없는 환자는 추가의 사이클 동안 치료를 계속할 수 있다.
약물 치료의 일상적 모니터링
사이클 1 중에, 환자는 그들의 바이탈 사인을 매주 측정한다. 이들은 완전한 병력 및 신체검사, 성능 상태 평가, 체중, 완전한 혈구수, 응고시험 (PT/PTT), 포괄적 대사 패널, 및 마그네슘 레벨에 의해 매 2 주마다 (1, 15, 29, 43일) 평가한다. 환자에게는 수반되는 약물 처리 또는 부작용의 어떤 변화라도 시험 중에 이들이 나타남에 따라 보고하도록 지시한다. CT 또는 MRI를 사용한 방사선 사진 영상화, EKG, 및 혈액 CA-125 레벨은 각각의 사이클의 8번째 주일 중에 측정된다.
치료 중의 실험적 절차
혈액 샘플 (5mL)은 사이클 1 및 2의 1 및 15일에 BA 투여 1시간 전, 직전, 및 직후에 수집하여 말초혈액 단핵구에서 PARP 억제의 레벨을 결정한다. 혈액 샘플 (10mL)은 배선 DNA 추출을 위해서 한번 수집한다. 이것은 BRCA1 또는 2의 이차 돌연변이를 평가하는 상관적 시험을 위해서 사용된다. 이것은 사이클 1의 제1일에서의 출발 치료 또는 전-치료의 14일 이내에 일어날 수 있다. 치료하는 중에 임상적으로 천자를 수행한 환자에게서, 샘플은 종양 은행을 위해서 수집한다. 이것은 치료하는 중의 어떤 시점에라도 각각의 환자에 대해서 한번 일어날 수 있다.
환자는 일단 이들이 어떤 이유로든 시험을 철회하면 최종 추적 방문을 하여야 한다. 이 방문은 BA의 마지막 투약 후 적어도 4주일에 발생한다. 이러한 방문시에는 이하의 평가가 이루어질 수 있다:
- 병력, 신체검사, 카르노프스키 성능 상태, 신장, 체중, 바이탈 사인 (혈압, 호흡율, 맥박, 체온)을 포함한 임상적 평가
- 부수적인 약물치료의 기록
- 다음에 대한 혈액 샘플링:
o CA-125
o 완전한 혈구수 (CBC)
o 프로트롬빈시간 (PT) 및 부분적 트롬보플라스틴 시험 (PTT)을 포함한 응집시험
o 포괄적인 대사적 패널 (BUN, 크레아티닌, Na, Cl, CO2, Ca, 글루코즈, 총 빌리루빈, 총 단백질, 알부민, 알칼리성 포스파타제, AST, ALT)
o 마그네슘
- 독성 평가
시험 철회의 시점에 안정한 질환을 갖는 환자는, 그들이 BA의 복용을 중지한 후 매 3개월 마다 CT 또는 MRI 스캔 및 CA-125 레벨에 의한 이들의 질환의 방사선 사진 평가 의무를 계속 갖도록 장려한다. 이것은 PFS의 이차 종말점을 결정하기 위해서 사용된다. 시험 스태프는 처음 1년 동안은 매 3개월마다, 및 첫해 이후에는 매 6개월 마다 환자와 접촉을 계속하여 질환 상태 및 생존을 평가한다.
치료 변형
용량 감소
현재까지, 어떤 심각한 부작용 현상 또는 등급 3 또는 4 독성도 BA와 연관되지 않았다. 약물은 안전하며, 내약성이 우수한 것으로 보인다. 그러나, 환자가 등급 3 또는 4의 어떤 독성이라도 경험한다면, 약물은 독성이 < 등급 2로 완화될 때까지 보류하여야 한다.
지연 및 누락된 용량의 스케줄화
환자가 소정의 주일의 1 또는 4일에 치료를 받을 수 없도록 스케줄 속박이 일어나면, 1일까지의 스케줄 이동은 이하에 개략적으로 나타낸 바와 같이 허용된다. 치료일은 밑줄을 친 볼드체로 표시한다.
Figure pct00021

투약 사이에는 의무적인 2-일의 무치료 간격이 반드시 있어야 하기 때문에, 상기 나타낸 바와 같이 누락된 용량의 다음 날에 환자가 치료될 수 없다면, 그 용량은 건너 뛰어야 한다. 그 후, 환자는 다음 스케줄의 제1 또는 4일에 치료를 재개한다. 시험하는 중에 두 번의 용량을 건너 뛰는 것이 허용된다. 스케줄 상충으로 인하여 3 용량을 건너 뛴 환자는 시험 프로토콜로부터 제외시킨다.
탐색적 시험/상관적 과학
말초혈액 단핵구 (PBMCs)에서 PARP 억제
BA 치료 1시간 전, 직전 및 직후에 PARP 1의 기능적 활성은 말초혈액 단핵구 (PBMCs)에서의 PARP 활성시험을 사용하여 결정된다. 이것은 사이클 1 및 2의 제1 및 15일에 수행된다. PBMCs는 시험 매뉴얼에 상세히 기술된 절차에 따라 5mL의 혈액 샘플로부터 제조되며, PARP 활성/억제가 측정된다. 각각의 혈액 샘플을 삼중으로 분석하고, PARP 활성은 표준 곡선으로 표준화된 상대적 광 유니트 (relative light units; RLU)로 보고한다. BA 1시간 전의 샘플을 BA 용량 직전의 샘플과 비교하여, 약물학적 개입에도 불구하고 그 날에 시간의 차이에 따라 PARP 활성에 있어서의 표준 가변성이 있는지 여부를 평가한다.
종양 샘플에서 PARP-1 유전자 발현
PARP 유전자 발현은 다중 RT-PCR을 사용하여 환자의 종양 검체에서 평가한다. 치료를 개시하기 전에, 파라핀-포매된 종양검체의 파라핀 블록 또는 6 개의 슬라이드를 각각의 환자에 대해서 수집한다. 파라핀-포매된 정상 조직으로부터의 파라핀 블록 또는 4 개의 슬라이드를 또한 수집한다. 슬라이드는 각각 ≥75%의 종양 또는 정상 조직을 함유하여야 한다. 정상적인 검체는 종양과 동일한 조직 유형의 것이 아니어야 하며 (즉, 정상 난관, 자궁 조직, 또는 초기 수술로부터의 다른 정상적인 조직 검체가 사용될 수 있다), PARP RT-PCR을 위한 대조 검체로 사용된다. 종양 샘플은 환자의 최초의 수술 또는 다른 종양 생검 검체로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, PARP 발현이 시간이 경과함에 따라 변하는 경우에 검체는 가장 최근의 종양 샘플링 절차로부터 유래한다. 6 개의 종양 슬라이드 중의 2개가 상관적 면역조직화학 분석을 위해서 사용된다.
이차 유전자내 돌연변이 분석
본 시험에서, 본 발명자들은 10mL의 말초 혈액으로부터 각각의 환자로부터의 배선 DNA를 수집한다. 혈액 샘플은 EDTA를 갖는 1 또는 2개의 자주색 상부 채혈관 내에 수집한다. 검체는 부인과학 연구실 (Gynecology Research Lab)에 수송하고, 여기서, DNA 추출 및 희석이 일어난다. 종양 조직은 파라핀 블록 또는 4 개의 염색하지 않은 슬라이드로부터 수득한다. 조직은 최종 검체에서 적어도 80% 종양 세포 핵을 수득하도록 조정된다. 종양 DNA는 표준 실험실 방법에 따라 추출한다. 종양 DNA는 어떤 것이든 환자가 보유하는 것으로 알려진 돌연변이를 기초로 한 BRCA1 또는 BRCA2의 전체 코드화 부분에 대해 서열 결정한다. 서열 결정은 HOPP 해독 코어를 통해서 수행된다. 반자동화된 서열 해석을 수행하여 모든 이차 돌연변이 또는 결실을 확인한다. 모든 확인된 변이체는 이차 PCR 증폭 및 서열 결정에 의해서 확실하게 한다. 배선 DNA는 양성 증례에 대해서 서열 결정하여 돌연변이 또는 결실의 체세포성 성질을 확인한다.
복수액 종양 은행
시험 중에 완화적 또는 치료학적 천자가 필요한, 복수증을 갖는 환자는 종양 은행을 위하여 복수액을 수집한다. 이들 샘플의 미래의 사용은 MSKCC 지침에 따라 IRB 승인을 필요로 한다. 복수액 종양 은행은 바이오마커 분석을 위한 난소종양 세포의 매우 귀중안 공급원이다.
치료학적 반응/결과 평가를 위한 기준
시험의 일차 목적은 BA로 치료한 대상체에서 반응율을 결정하는 것이다. 반응은 RECIST 기준을 사용하여 결정된다. 측정가능한 질환 및 반응의 초기 평가를 위해서 필요한 파라메터는 다음과 같다:
기준선 측정가능한 질환 - GOG RECIST 기준
측정가능한 질환은 적어도 하나의 크기 (기록되는 최장 크기)로 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의된다. 각각의 병변은 촉지, 평면 x-선, CT, 및 MRI를 포함한 통상적인 기술에 의해서 측정되는 경우에는 ≥ 20mm, 및 나선형 CT에 의해서 측정되는 경우에는 ≥ 10mm이어야 한다.
"표적" 및 "비-표적" 병변의 기준선 기록
기관당 최대 5개의 병변 및 포함된 모든 기관을 대표하여 총 10 개의 병변까지의 모든 측정가능한 병변이 표적 병변으로 확인되어야 하며, 기준선에서 기록 및 측정되어야 한다. 표적 병변은 그들의 크기 (최장 직경을 갖는 병변) 및 평가의 한가지 일관된 방법에 의해서 (영상화 기술에 의해서, 또는 임상적으로) 정확한 반복 측정을 위한 그들의 적합성을 기준으로 하여 선택되어야 한다. 모든 표적 병변에 대한 최장 직경 (LD)의 합계를 계산하고, 기준선 합계 LD로서 보고한다. 기준선 합계 LD는 질환의 측정가능한 크기의 객관적 종양 반응을 더 특정화하기 위한 기준으로 사용된다.
모든 다른 병변 (또는 질환의 부위)은 비-표적 병변으로 확인되어야 하며, 또한 기준선에서 기록되어야 한다. 측정은 필요하지 않으며, 이들 병변은 "존재" 또는 "부재"로 추적되어야 한다.
질환 상태의 모든 기준선 평가는 가능한 한 치료의 시작에 가깝게 수행되어야 하며, 결코 치료를 시작하기 전 4주일 이상은 아니어야 한다.
최상의 반응
각각의 병변 크기의 최장 크기의 측정은 추적을 위해서 필요하다. 이들 크기의 합의 변화는 종양 크기의 변화, 및 따라서 치료학적 효능의 어느 정도의 추정을 제공한다. 모든 질환은 기준선과 동일한 기술을 사용하여 평가되어야 한다. 각각의 경우에 이들 변화의 기록은 시험에 도입된 후에 그 경우에 의해서 달성된 최상의 반응에 의해서 이루어져야 한다.
완전한 반응 (CR)은 모든 표적 및 비-표적 병변의 소실, 및 새로운 병변의 증거가 없는 것이다. 확인된 완전한 반응은 적어도 4주일이 떨어진 두 가지 질환의 평가에 의해서 기록되는 것이 필요하다.
부분적 반응 (PR)은 LD의 기준선 합계를 기준으로 채택하여, 모든 측정가능한 표적 병변의 최장 크기 (LD)의 합의 적어도 30% 감소이다. 비-표적 병변의 뚜렷한 진행과 새로운 병변은 없을 수 있다. 확인된 부분적 반응은 적어도 4주일 떨어진 2 가지 질환의 평가에 의한 자료 기록이 필요하다. 유일한 표적 병변이 방사선 사진에 의해서 측정할 수 없고, 신체검사에 의해서 측정된 고립형 골반 종괴인 경우에는 LD의 50% 감소가 필요하다.
질환 증가는 최소 합계 LD를 기준으로 채택하여, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 20% 증가, 또는 시험 도입의 8주일 이내에 새로운 병변의 출현이다. 시험 도입의 8주일 이내에 치료 의사의 소견에 따라, 신생물 기원의 세포학적 증거가 없는 흉막 삼출액 이외의 기존의 비-표적 병변의 뚜렷한 진행도 또한 질환 증가로 간주된다 (이 상황에서는 반드시 설명이 제시되어야 한다). 유일한 표적 병변이 방사선 사진에 의해서 측정할 수 없고, 신체검사에 의해서 측정된 고립형 골반 종괴인 경우에는 LD의 50% 증가가 필요하다.
증후적 악화는 진행의 객관적 증거는 없이 치료의 변화를 필요로 하는, 질환에 기인한 건강 상태의 포괄적인 악화로 정의된다.
안정한 질환은 상기 기준에 부합하지 않는 모든 상태이다.
반응에 대해 평가할 수 없는 것은 질환의 증상 또는 징후와는 무관한 이유로 시험 치료의 개시 후에 반복적인 종양 평가를 하지 못한 것으로 정의된다.
진행 (측정가능한 질환 시험)은 다음 중의 어떤 것으로 정의된다:
시험 도입 이후에 기록된 최소 합계 LD를 기준으로 하여, 표적 병변의 LD의 합의 적어도 20% 증가.
유일한 표적 병변이 방사선 사진에 의해서 측정할 수 없고, 신체검사에 의해서 측정된 고립형 골반 종괴인 경우에는, 시험 도입 이후에 기록된 최소 LD를 기준으로 하여, LD의 50% 증가가 필요하다.
하나 또는 그 이상의 새로운 병변의 출현.
진행의 선행하는 객관적 증거가 없이 질환으로 인한 사망.
진행의 객관적 증거는 없이 치료의 변화를 필요로 하는, 질환에 기인한 건강 상태의 포괄적인 악화.
치료 의사의 소견에 따라, 신생물 기원의 세포학적 증거가 없는 흉막 삼출액 이외의 기존의 비-표적 병변의 뚜렷한 진행 (이 상황에서는 반드시 설명이 제시되어야 한다).
RECIST 반응을 어떻게 평가하는지에 대한 요약은 이하에 나타낸다:
Figure pct00022

시험의 이차 종말점은 무진행 생존 및 전반적 생존, 안전성 및 CA125 반응을 평가하는 것을 포함한다. 이들은 다음의 파라메터를 사용하여 결정된다:
무진행 생존은 시험 도입부터 질환 진행, 사망 또는 최종 접촉일까지의 기간이다.
전반적 생존은 시험의 도입부터 사망 또는 최종 접촉일까지의 수명의 관찰된 길이이다.
성능 상태, 특이적 증상 및 부작용을 포함한 안전성 파라메터는 CTCAE v3.0에 따라 등급화한다.
CA-125 반응 지침
시험 치료를 시작하기 전에 적어도 1주일이 떨어진 두 경우에 상승된 CA-125 (＞50 U/mL)를 갖는 대상체는 시험 중에 CA-125 반응에 대해서 평가한다.
완전 반응 (CR): 4주일 이상 후에 반복 평가함으로써 확인되는, CA-125 레벨의 정상 범위 내로의 감소.
부분적 반응 (PR): 4주일 이상 후에 반복 평가함으로써 확인되는, CA-125 레벨의 ＞50%까지의 감소.
안정한 질환 (SD): PD, PR, 또는 CR의 정의에 맞지 않은 모든 CA-125 변화.
진행성 질환 (PD): 4주일 이상 후에 반복 평가함으로써 확인되는, 정상 상한치보다 더 큰 최저점 CA-125 레벨의 배가.
생물통계학
일차 종말점
이것은 BRCA-1 또는 BRCA-2 연관된 진행된 상피 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암이 있는 환자에게서의 BA의 단일 팔 시험이다. 일차 종말점은 CR+PR로 정의된 반응율이다. 환자는 치료법의 제1 사이클의 종료시에 반응에 대해서 평가한다. 환자는 시몬 최적 2-단계 통계학적 디자인을 사용하여 등록한다.1 총 35명의 환자가 본 시험에 등록한다. 12명은 제1 단계에 등록한다. 제1 단계에서 2/12 환자가 치료에 대해서 반응한다면 (RECIST 기준에 의해서 정의된 바와 같음), 23명의 추가의 환자를 제2 단계에 등록시킨다. 적어도 6/35 환자가 실험의 종료시에 반응한다면, 본 시험은 양성인 것으로 발표된다. 본 시험은 1형 오차=.10 및 2형 오차=.10을 가지고 10%와 30% 반응율 사이의 차이를 주목하도록 요구한다.
이차 종말점
CR+PR+SD로 정의된 임상 이득율은 95% 신뢰 구간과 함께 보고된다. PFS 및 OS와 같은 임상적 결과는 카플란 마이어 방법을 사용하여 중앙값과 95% 신뢰 구간으로 요약된다. CA125 반응은 다음 사이클에서 추적된 확인적 값과 함께 정상 범위 (0-35)로의 감소에 의해서 정의된다. CA125 반응율은 각각의 95% 신뢰 구간과 함께 보고된다.
안전성은 NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (version 3.0)를 사용하여 독성을 표로 제시함으로서 기술된다. 내약성은 항목 9에 설명된 바와 같이 16 용량 중의 2 용량을 넘는 용량을 누락시키지 않고 주 2회 투약을 고수하는 능력을 나타낸다. 누락된 용량이 있는 환자는 표에 제시한다.
탐색적 종말점
탐색적 시험은 미래의 시험에 대한 가설을 생성시키는 것이고, 묘사적으로 보고된다. PBMCs에서 PARP 억제의 정도를 평가하기 위해서, 연속 스케일로 PARP 효소를 측정하는 시험은 처음 두 개의 사이클의 제1일 및 제15일에서 치료하기 전 및 후에 수집된다. 4 개의 시점에 걸친 PARP 효소의 변화는 중앙값 및 범위로 요약되며, 이것은 그래프적 요약방법으로 기술된다. PARP RLU 스케일에서의 더 큰 가변성에 대해 설명하기 위해서 적절한 변형을 사용한다.
PARP-1 유전자 발현은 연속적 스케일로 측정한다. 비-파라메터 시험을 사용하여 응답자 (CR+PR)가 비-응답자보다 더 큰 발현을 갖는지 여부를 평가한다.
BRCA1 또는 2에서의 이차 돌연변이에 대한 분석은 묘사적으로 보고된다. 백금 내성 환자 또는 프로토콜 치료법에 대해서 무반응성인 것으로 밝혀진 환자는 BRCA1/2개방 판독 프레임을 회복시키는 유전자 내의 결실을 가질 수 있다. 이차 돌연변이 또는 결실의 존재는 프로토콜 치료법에 대한 반응과 상관관계가 있다. 가설은 이차 돌연변이 또는 결실이 없는 환자는 이차 돌연변이 또는 결실이 있는 환자보다 더 잘 반응할 것이라는 것이다. 적절한 것으로 생각되는 카이-제곱 검증 (Chi-square test) 또는 피셔의 정확 검증 (Fisher’s exact test)을 사용하여 이차 돌연변이 또는 결실과 BA 치료에 대한 반응 사이에 유의적인 연관성이 있는지 여부를 평가한다. 증거가 이 가설이 정확하다는 것을 입증하면, 이것은 이 약물을 포함하는 미래의 실험을 위한 스크리닝 방법으로 제공될 수 있다.
실시예 7: 자궁경부 선암 Hela 세포의 증식에 대한 BA의 효과
자궁경부 선암 HeLa 세포의 증식에 대한 BA의 효과를 검사한다. 세포 증식은 본 발명에 기술된 바와 같은 BrdU 시험방법에 의해서 시험한다.
세포 배양
Hela 세포는 의학적 연구에 사용되는 불멸성 세포주이다. 이 세포주는 자궁경부암 세포로부터 유래하였다. HeLa S3은 모 HeLa 세포주로부터의 클론성 유도체이다. HeLa S3 클론은 염색체 변이, 세포 영양 및 플라크-형성능에 관한 포유동물 세포 집단의 클론성 분석에 매우 유용하였다. HeLa 세포는 인간 유두종 바이러스 18 (HPV-18) 서열을 함유하는 것으로 보고되었다. 세포는 본 기술분야에서의 표준 프로토콜 (ATCC)에 따라 배양한다. 간략하면 다음과 같다: 1. 배양 배지를 제거하고, 버린다. 2. 세포층을 0.25% (w/v) 트립신 - 0.53 mM EDTA 용액으로 간단히 세척하여 트립신 억제제를 함유하는 모든 미량의 혈청을 제거한다. 3. 플라스크에 2.0 내지 3.0mL의 트립신-EDTA 용액을 첨가하고, 세포층이 분산될 때까지 (통상적으로 5 내지 15 분 이내) 세포를 도립 현미경 하에서 관찰한다. 탈착시키기 어려운 세포는 37℃에서 배치하여 분산을 촉진시킬 수 있다. 4. 6.0 내지 8.0mL의 완전 성장배지를 첨가하고, 세포를 온화하게 피펫팅함으로써 흡인한다. 5. 세포 현탁액의 적절한 분취액을 새로운 배양 용기에 첨가한다. 6. 배양물을 37℃에서 배양한다.
재료 및 방법
BrdU 시험방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 간략하면, 세포를 일정한 시간 (개별적인 시험 시스템에 따라 1 내지 5일) 동안, 37℃에서 적절한 96-웰 MP 중에서 각각의 시험물질의 존재 하에 배양한다. 이어서, BrdU를 세포에 첨가하고, 세포를 재배양한다 (통상적으로, 2-24시간). 이러한 표지 기간 중에, 피리미딘 유사체 BrdU는 증식성 세포의 DNA 내로 티미딘 대신에 혼입된다. 배양 배지를 제거한 후에, 세포를 고정시키고, 픽스데나트 (FixDenat)를 첨가함으로써 1 단계로 DNA를 변성시킨다 (DNA의 변성은 항체에 의한 검출을 위해서 혼입된 BrdU의 접근용이성을 개선시키는데 필요하다). 안티-BrdU-POD 항체를 첨가하고, 항체는 새로이 합성된 세포성 DNA 내에 혼입된 BrdU에 결합한다. 면역 컴플렉스는 화학발광성 검출을 통해서 후속 기질 반응에 의해 검출된다 (로슈 (Roche)로부터의 세포 증식 ELISA, BrdU 화학발광성 프로토콜을 기초로 한다).
BA는 다양한 농도로 세포 배양물에 첨가한다. 도 6에 나타낸 바와 같이, BA는 자궁경부 선암 Hela 세포의 증식을 억제한다.
본 발명의 바람직한 양태가 본 명세서에 제시되고 기술되어 있지만, 이러한 양태가 단지 예로서 제공된 것이라는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 자명할 것이다. 이제는 다수의 변이, 변화 및 치환이 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 나타날 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이하의 특허청구범위는 본 발명의 범위를 정의하며, 이들 특허청구범위의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물은 이에 의해서 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (147)

  1. 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 난소암을 치료하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되며, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 자궁 종양 또는 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 항종양제에 의한 치료와 비교하여 동등한 임상 이득율 (clinical benefit rate: CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 PARP 억제제에 의한 치료에 의해서 수득되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 임상 이득율의 개선이 항종양제 단독에 의한 치료에 비해 적어도 약 30%인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭인, 방법:
    화학식 IIa
    Figure pct00023

    상기 화학식 IIa에서,
    (1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접하고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
  7. 제1항에 있어서, 상기 자궁암이 전이성 자궁암인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 자궁암이 자궁내막암인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 자궁암이 재발, 진행 또는 지속성인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 난소암이 전이성 난소암인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 난소암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 자궁암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 자궁암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 난소암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 BRCA-결핍성이 BRCA1-결핍성, 또는 BRCA2-결핍성, 또는 BRCA1-결핍성 및 BRCA2-결핍성 둘 다인, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 치료가 추가로
    (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고;
    (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 상기 환자에게 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이 경구적으로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여되는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 추가로 상기 환자에게 PARP 억제제를 적어도 하나의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항종양제가 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 항종양제가 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈인, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 항종양제가 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 추가로 상기 환자에게 PARP 억제제를 하나 이상의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  23. 제18항에 있어서, 상기 항종양제를 PARP 억제제를 투여하기 전에, 그와 동시에, 또는 그 보다 후에 투여하는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 추가로 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  25. (a) 난소암 또는 자궁암의 치료가 필요한 환자로부터 샘플을 수득하고;
    (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 환자가 BRCA 결핍성인지 여부를 결정하고;
    (c) 상기 시험에서 상기 환자가 BRCA-결핍성인 것을 나타내면, 상기 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제로 치료하는 것을 포함하여, 난소암 또는 자궁암의 치료가 필요한 환자에게서 난소암 또는 자궁암을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되며, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 난소 종양 또는 자궁 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환인, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 항종양제에 의한 치료와 비교하여 동등한 임상 이득율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 PARP 억제제에 의한 치료에 의해서 수득되는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 임상 이득율의 개선이 항종양제 단독에 의한 치료에 비해 적어도 약 30%인, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  30. 제25항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭인, 방법:
    화학식 IIa
    Figure pct00024

    상기 화학식 IIa에서,
    (1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접하고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
  31. 제25항에 있어서, 상기 샘플이 조직 또는 체액 샘플인, 방법.
  32. 제25항에 있어서, 상기 샘플이 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액인, 방법.
  33. 제25항에 있어서, 상기 자궁암이 전이성 자궁암인, 방법.
  34. 제25항에 있어서, 상기 자궁암이 자궁내막암인, 방법.
  35. 제25항에 있어서, 상기 자궁암이 재발, 진행 또는 지속성인, 방법.
  36. 제25항에 있어서, 상기 난소암이 전이성 난소암인, 방법.
  37. 제25항에 있어서, 상기 난소암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  38. 제25항에 있어서, 상기 자궁암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  39. 제25항에 있어서, 상기 자궁암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  40. 제25항에 있어서, 상기 난소암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 BRCA-결핍성이 BRCA1-결핍성, 또는 BRCA2-결핍성, 또는 BRCA1-결핍성 및 BRCA2-결핍성 둘 다인, 방법.
  42. 제25항에 있어서, 상기 치료가 추가로
    (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고;
    (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 상기 환자에게 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이 경구적으로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여되는, 방법.
  44. 제25항에 있어서, 추가로 상기 환자에게 PARP 억제제를 적어도 하나의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 항종양제가 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 항종양제가 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈인, 방법.
  47. 제44항에 있어서, 상기 항종양제가 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제25항에 있어서, 추가로 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  49. (a) 난소암 또는 자궁암의 치료가 필요한 환자로부터 샘플을 수득하고;
    (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 샘플 내의 PARP 발현의 레벨을 결정하고;
    (c) 상기 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하는지 여부를 결정하고, 만일 그렇다면 상기 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하여, 난소암 또는 자궁암의 치료가 필요한 환자에게서 난소암 또는 자궁암을 치료하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되며, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 난소 종양 또는 자궁 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환인, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 항종양제에 의한 치료와 비교하여 유사한 임상 이득율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 PARP 억제제에 의한 치료에 의해서 수득되는, 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 임상 이득율의 개선이 적어도 약 30%인, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  54. 제49항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭인, 방법:
    화학식 IIa
    Figure pct00025

    상기 화학식 IIa에서,
    (1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접하고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
  55. 제49항에 있어서, 상기 샘플이 조직 또는 체액 샘플인, 방법.
  56. 제49항에 있어서, 상기 샘플이 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액인, 방법.
  57. 제49항에 있어서, 상기 자궁암이 전이성 자궁암인, 방법.
  58. 제49항에 있어서, 상기 자궁암이 자궁내막암인, 방법.
  59. 제49항에 있어서, 상기 자궁암이 재발, 진행 또는 지속성인, 방법.
  60. 제49항에 있어서, 상기 난소암이 전이성 난소암인, 방법.
  61. 제49항에 있어서, 상기 난소암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  62. 제49항에 있어서, 상기 자궁암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  63. 제49항에 있어서, 상기 자궁암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  64. 제49항에 있어서, 상기 난소암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  65. 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 BRCA-결핍성이 BRCA1-결핍성, 또는 BRCA2-결핍성, 또는 BRCA1-결핍성 및 BRCA2-결핍성 둘 다인, 방법.
  66. 제49항에 있어서, 상기 치료가 추가로
    (a) 길이가 약 10 내지 약 30일인 치료 사이클을 확립하고;
    (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에 상기 환자에게 약 1mg/kg 내지 약 100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드, 또는 1몰당량의 이의 대사산물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물이 경구적으로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입으로 투여되는, 방법.
  68. 제49항에 있어서, 추가로 상기 환자에게 PARP 억제제를 적어도 하나의 항종양제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 항종양제가 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  70. 제68항에 있어서, 상기 항종양제가 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈인, 방법.
  71. 제68항에 있어서, 상기 항종양제가 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  72. 제49항에 있어서, 추가로 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  73. 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제와 적어도 하나의 항종양제의 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 난소암을 치료하는, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되며, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 자궁 종양 또는 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환인, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 없이 상기 항종양제에 의한 치료와 비교하여 임상 이득율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)의 개선이 수득되는, 방법.
  76. 제75항에 있어서, 상기 임상 이득율의 개선이 적어도 약 60%인, 방법.
  77. 제73항에 있어서, 상기 자궁암이 전이성 자궁암인, 방법.
  78. 제73항에 있어서, 상기 자궁암이 자궁내막암인, 방법.
  79. 제73항에 있어서, 상기 자궁암이 재발, 진행 또는 지속성인, 방법.
  80. 제73항에 있어서, 상기 난소암이 전이성 난소암인, 방법.
  81. 제73항에 있어서, 상기 난소암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  82. 제73항에 있어서, 상기 자궁암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  83. 제73항에 있어서, 상기 자궁암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  84. 제73항에 있어서, 상기 난소암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 BRCA-결핍성이 BRCA1-결핍성, 또는 BRCA2-결핍성, 또는 BRCA1-결핍성 및 BRCA2-결핍성 둘 다인, 방법.
  86. 제73항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  87. 제73항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  88. 제73항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭인, 방법:
    화학식 IIa
    Figure pct00026

    상기 화학식 IIa에서,
    (1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접하고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
  89. 제73항에 있어서, 상기 항종양제가 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  90. 제73항에 있어서, 상기 항종양제가 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈인, 방법.
  91. 제73항에 있어서, 상기 항종양제가 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  92. 제73항에 있어서, 추가로 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  93. 제73항에 있어서, 추가로 적어도 11일의 치료 사이클을 선택하는 것을 포함하며, 여기서,
    (a) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 100 내지 약 2000mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고;
    (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고;
    (c) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 상기 환자에게 약 1-100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 투여하는, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  95. 제93항에 있어서, 상기 카보플라틴이 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  96. 제93항에 있어서, 상기 4-요오도-3-니트로벤즈아미드가 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
  97. (a) 난소암 또는 자궁암의 치료가 필요한 환자로부터 샘플을 수득하고;
    (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 환자가 BRCA 결핍성인지 여부를 결정하고;
    (c) 상기 시험에서 상기 환자가 BRCA-결핍성인 것을 나타내면, 상기 환자를 적어도 하나의 PARP 억제제 및 적어도 하나의 항종양제로 치료하는 것을 포함하여, 난소암 또는 자궁암의 치료가 필요한 환자에게서 난소암 또는 자궁암을 치료하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되며, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 자궁 종양 또는 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환인, 방법.
  99. 제97항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 없이 상기 항종양제에 의한 치료와 비교하여 임상 이득율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)의 개선이 수득되는, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 임상 이득율의 개선이 적어도 약 60%인, 방법.
  101. 제97항에 있어서, 상기 자궁암이 전이성 자궁암인, 방법.
  102. 제97항에 있어서, 상기 자궁암이 자궁내막암인, 방법.
  103. 제97항에 있어서, 상기 자궁암이 재발, 진행 또는 지속성인, 방법.
  104. 제97항에 있어서, 상기 난소암이 전이성 난소암인, 방법.
  105. 제97항에 있어서, 상기 난소암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  106. 제97항에 있어서, 상기 자궁암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  107. 제97항에 있어서, 상기 자궁암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  108. 제97항에 있어서, 상기 난소암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 BRCA-결핍성이 BRCA1-결핍성, 또는 BRCA2-결핍성, 또는 BRCA1-결핍성 및 BRCA2-결핍성 둘 다인, 방법.
  110. 제97항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  111. 제97항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  112. 제97항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭인, 방법:
    화학식 IIa
    Figure pct00027

    상기 화학식 IIa에서,
    (1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접하고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
  113. 제97항에 있어서, 상기 샘플이 조직 또는 체액 샘플인, 방법.
  114. 제97항에 있어서, 상기 샘플이 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액인, 방법.
  115. 제97항에 있어서, 상기 항종양제가 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  116. 제97항에 있어서, 상기 항종양제가 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈인, 방법.
  117. 제97항에 있어서, 상기 항종양제가 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  118. 제97항에 있어서, 추가로 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  119. 제97항에 있어서, 추가로 적어도 11일의 치료 사이클을 선택하는 것을 포함하며, 여기서,
    (a) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 100 내지 약 2000mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고;
    (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고;
    (c) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 상기 환자에게 약 1-100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 투여하는, 방법.
  120. 제119항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  121. 제119항에 있어서, 상기 카보플라틴이 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  122. 제119항에 있어서, 상기 4-요오도-3-니트로벤즈아미드가 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
  123. (a) 환자로부터 샘플을 수득하고;
    (b) 상기 샘플을 시험하여 상기 샘플 내의 PARP 발현의 레벨을 결정하고;
    (c) 상기 PARP 발현이 선결된 레벨을 초과하는지 여부를 결정하고, 만일 그렇다면 상기 환자에게 적어도 하나의 PARP 억제제 및 적어도 하나의 항종양제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법.
  124. 제123항에 있어서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 수득되며, 상기 적어도 하나의 치료학적 효과가 자궁 종양 또는 난소 종양의 크기의 감소, 전이의 감소, 완전한 관해, 부분적 관해, 병리학적인 완전한 반응, 또는 안정한 질환인, 방법.
  125. 제123항에 있어서, 상기 PARP 억제제는 없이 상기 항종양제에 의한 치료와 비교하여 임상 이득율 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)의 개선이 수득되는, 방법.
  126. 제123항에 있어서, 상기 임상 이득율의 개선이 적어도 약 60%인, 방법.
  127. 제123항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 4-요오도-3-니트로벤즈아미드 또는 이의 대사산물인, 방법.
  128. 제123항에 있어서, 상기 PARP 억제제가 하기 화학식 IIa의 화합물 또는 이들의 대사산물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 이성체, 호변이성체, 대사산물, 유사체 또는 프로드럭인, 방법:
    화학식 IIa
    Figure pct00028

    상기 화학식 IIa에서,
    (1) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 항상 황-함유 치환체이며, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 나머지 치환체는 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 요오도, 브로모, 플루오로, 클로로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C7) 사이클로알킬, 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 5개의 R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 2개는 항상 수소이거나; (2) R1, R2, R3, R4, 및 R5 치환체 중의 적어도 하나는 황-함유 치환체가 아니고, 5개의 치환체 R1, R2, R3, R4, 및 R5 중의 적어도 하나는 항상 요오도이며, 여기서, 상기 요오도는 니트로, 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 그룹에 항상 인접하고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노, 하이드록시 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있고; 일부의 양태에서, 상기 (2)의 화합물은 상기 요오도 그룹이 니트로소, 하이드록시아미노 또는 아미노 그룹인 R1, R2, R3, R4 또는 R5 그룹에 항상 인접하도록 되어 있다.
  129. 제123항에 있어서, 상기 샘플이 조직 또는 체액 샘플인, 방법.
  130. 제123항에 있어서, 상기 샘플이 종양 샘플, 혈액 샘플, 혈장 샘플, 복막액 샘플, 삼출액 또는 유출액인, 방법.
  131. 제123항에 있어서, 상기 자궁암이 전이성 자궁암인, 방법.
  132. 제123항에 있어서, 상기 자궁암이 자궁내막암인, 방법.
  133. 제123항에 있어서, 상기 자궁암이 재발, 진행 또는 지속성인, 방법.
  134. 제123항에 있어서, 상기 난소암이 전이성 난소암인, 방법.
  135. 제123항에 있어서, 상기 난소암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  136. 제123항에 있어서, 상기 자궁암이 동종성 재조합 DNA 수복이 결핍된, 방법.
  137. 제123항에 있어서, 상기 자궁암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  138. 제123항에 있어서, 상기 난소암이 BRCA 결핍성인, 방법.
  139. 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 BRCA-결핍성이 BRCA1-결핍성, 또는 BRCA2-결핍성, 또는 BRCA1-결핍성 및 BRCA2-결핍성 둘 다인, 방법.
  140. 제123항에 있어서, 상기 항종양제가 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 타이로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 변형제, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제, 혈관형성 억제제, 분화제, PI3K/mTOR/AKT 억제제, 세포 사이클 억제제, 아폽토시스 억제제, hsp 90 억제제, 튜불린 억제제, DNA 수복 억제제, 항-혈관형성제, 수용체 타이로신 키나제 억제제, 토포이소머라제 억제제, 탁산, Her-2 표적화제, 호르몬 길항제, 성장인자 수용체 표적화제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  141. 제123항에 있어서, 상기 항종양제가 시타빈, 카페시타빈, 발로피시타빈 또는 젬시타빈인, 방법.
  142. 제123항에 있어서, 상기 항종양제가 아바스틴, 수텐트, 넥사바르, 리센틴, ABT-869, 악시티니브, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 라파티니브, 헤르셉틴, 타목시펜, 프로제스테론, 스테로이드성 아로마타제 억제제, 비-스테로이드성 아로마타제 억제제, 풀베스트란트, 표피성장인자 수용체 (EGFR)의 억제제, 세툭시마브, 파니투미마브, 인슐린-양 성장인자 1 수용체 (IGF1R)의 억제제, 및 CP-751871로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  143. 제123항에 있어서, 추가로 수술, 방사선 요법, 화학요법, 유전자 요법, DNA 요법, 보조 요법, 신보조 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 면역요법, 나노요법 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  144. 제123항에 있어서, 추가로 적어도 11일의 치료 사이클을 선택하는 것을 포함하며, 여기서,
    (a) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 100 내지 약 2000mg/㎡의 파클리탁셀을 투여하고;
    (b) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 5일에는 상기 환자에게 약 10-400mg/㎡의 카보플라틴을 투여하고;
    (c) 상기 사이클의 독립적인 1 내지 10일에는 상기 환자에게 약 1-100mg/kg의 4-요오도-3-니트로벤즈아미드를 투여하는, 방법.
  145. 제144항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  146. 제144항에 있어서, 상기 카보플라틴이 정맥내 주입으로 투여되는, 방법.
  147. 제144항에 있어서, 상기 4-요오도-3-니트로벤즈아미드가 경구로, 또는 비경구적 주사 또는 주입, 또는 흡입에 의해 투여되는, 방법.
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