KR20080031266A - Ｐａｒｐ 조절제 및 암의 치료 - Google Patents

Ｐａｒｐ 조절제 및 암의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 PARP-1 활성의 조절 방법에 관한 것으로서, 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위하는 아르기닌-34 부분과 결합할 수 있으며, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 벤즈아미드 또는 락탐 치환기를 함유하지 않는다. 구체적으로, 치환된 벤조피론 및 치환된 인돌, 및 PARP-1의 활성을 조절하는 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물을 개시한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 유효량을 투여하여, 본 명세서에 기술한 질환 및 질병을 치료하는 이들의 치료 및/또는 예방적 용도를 위한 방법, 키트 및 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명에서 제공하는 방법 및 조성물은 PARP 활성을 억제한다.
PARP, ATP, 암, 염증, 억제

Description

ＰＡＲＰ 조절제 및 암의 치료{PARP MODULATORS AND TREATMENT OF CANCER}
- 교차 참조 -
본 출원은 2005년 6월 10일 가출원된 미국 가출원 제60/689,178호를 우선권으로 주장하며, 이를 전체로 본 발명에서 참조하여 포함시킨다.
- 주정보 연구 보조에 대한 진술 -
본 발명의 일부는 NIH 보조금 HL 59693 및 HL 35561을 통해서 미합중국 정부의 지원을 받아 수행되었다.
본 발명은 PARP 매개 질환을 앓고 있는 포유 동물에서 PARP 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
PARP(poly-ADP ribose polymerase)는 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아폽토시스, DNA 염기 절단 복구를 비롯한 다양한 DNA 관련 기능에 관여하며, 또한 텔로미어 길이와 염색체의 안정성에 영향을 미친다(d'Adda di Fagagna 등, 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80). PARP의 산화성 스트레스-유도 과활성화로 NAD+와 결과적으로 ATP가 소모되어, 결국 세포의 기능 이상 또는 괴사에 이르게 된다. 이러한 세포 자살 기전은 발작, 심근 허혈증, 당뇨병, 당뇨병 관련 심혈관 기능 이상, 쇼 크, 외상성 중추신경계 손상, 관절염, 대장염, 알레르기성 뇌척수염 및 다양한 형태의 염증 등의 병리기전과 연관되어 있다. PARP는 또한 몇몇 전사 인자의 기능과 관련되어 있고 이들을 조절하는 것으로 확인되었다. PARP는 이의 복합적인 기능으로 인해 다양한 유형의 암 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 다양한 중증 병태의 표적이 되고 있다.
PARP-억제 치료법은 다양한 질환의 치료에 효과적인 접근법인 것으로 확인되었다. 암 환자에서, PARP 억제로 방사선 및 화학요법의 치료 혜택을 증가시킬 수 있다. PARP의 표적화를 통해서 종양 세포가 그 스스로 DNA를 복구하고, 약물 내성을 발현하는 것을 방지할 수 있어서, 종양 세포가 암 치료에 보다 감응할 수 있도록 만들 수 있다. PARP 억제제가 광범위한 종양(예를 들어, 신경교종, 흑색종, 림프종, 직결장암, 두경부 종양 등)에 대하여 방사선이외에도 다양한 화학 치료제(예컨대, 메틸화제, DNA 토포이소머라제 억제제, 시스플라틴 등)의 효능을 증가시키는 능력을 갖고 있음이 확인되었다.
여성의 유방암 발병률은 1991년에 인구 100,000명 당 100.5건에서 2001년에는 인구 100,000명 당 117.2건으로 증가하였으며, 연평균 증가율이 1.4%인 것으로 확인되었다. BRCA1 및 BRCA2 유전자에 결함을 보유한 여성의 유방암 발병 가능성은 70세 정도까지 최대 85%이다. PARP 억제제는 BRCA1 및 BRCA2에 결함이 있는 사람의 종양 세포를 사멸시키는 효능을 나타낼 수 있다. PARP 억제제는 이러한 유전자들에 돌연변이를 갖는 환자의 특정 서브세트에 도움이 될 잠재력을 갖는다. 이러한 돌연변이들은 환자에게 암이 조기 발병되는 원인이 되며, 유방, 난소, 전립선 및 췌장 암에서 확인되었다.
PARP 억제제는 다수의 암 예컨대 각각 직결장암과 위암, 및 흑색종과 신경아종의 치료를 향상시키기 위해, 다른 화학 치료제, 예컨대 이리노테칸 또는 테모졸로미드와 함께 병용할 수 있다. PARP 억제제는 또한 진행성 직결장암의 치료를 위해 이리노테칸과 함께 병용할 수 있다. 2004년 미국내 결장암 신규 사례는 대략 146,000건으로 추측되며, 이중 60∼70%가 진행 단계인 것으로 판단된다.
PARP 억제제는 벤즈아미드의 유사체로 설계되었으며, PARP의 촉매 부위에서 천연 기질인 NAD와 경쟁적으로 결합한다. 여기에는 NAD 부위에서 강력한 억제제인 다양한 고리형 벤즈아미드 유사체들(즉, 락탐)이 포함된다. 그러나, 벤즈아미드 유사체를 사용하는 접근법은 생체 내에서 효능이 제한되어 있다. 이들 벤즈아미드 및 락탐은 편재하는 다른 NAD-이용 효소와 결합할 수 있어, 부작용을 일으킬 수 있고 세포의 생존능, 대사작용 및 DNA 합성 등에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Milan 등, (1984) "Inhibitors of Poly (Adenosine Diphosphate Ribose) Synthesis: Effect on Other Metabolic Processes", Science 223: 589-91]을 참고한다. 따라서, PARP 활성을 억제하고 관련 질환 및 병태를 치료하는데 부작용이 적으면서 강력하고 신뢰할 만한 효능을 생성하는 PARP 활성을 억제하는 화합물에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명은 PARP 매개 질환을 앓고 있는 포유 동물에서 PARP 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
- 본 발명의 요약 -
본 발명은 (i) 포유 동물에서 PARP-1 활성을 조절하는, 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물의 유효량; 및 (ii) 약학적 허용 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서,
여기서, 상기 유기 방향족 화합물은 (a) PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, (b) 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, (c) 상기 방향족 화합물은 질소 원자를 함유하는 복소환 고리를 포함하는데, (d) 이때, 상기 고리는 카르보닐 부분을 함유하지 않는다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 PARP 활성을 억제한다.
본 발명은 또한 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유리 방향족 화합물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물에서 PARP-1 활성을 조절하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 상기 방향족 화합물은 질소 원자를 함유하는 복소환 고리를 포함하는데, 이때 상기 고리는 카르보닐 부분을 함유하지 않으며 람탐 구조를 함유하지 않고, 벤즈아미드 유사체가 아니고 NAD의 유사체가 아니다. 본 발명의 화합물은 ATP 결합 부위를 통해서 작용하고, NAD 부위와 상호 작용할 수 있거나 상호 작용하지 않을 수 있다. 바람직하 게, 본 발명의 방법은 PARP 활성을 억제한다.
본 발명은 특히, 하기 화학식 I의 유기 방향족 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물에서 PARP-1의 활성을 조절하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 갖는다.
Figure 112008001876734-PCT00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 임의 치환된 히드록시, 치환된 아민, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 PARP 활성을 억제한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
Figure 112008001876734-PCT00002
이때, R1, R2는 H이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 II의 유기 방향족 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물에서 PARP-1의 활성을 조절하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 갖는다.
Figure 112008001876734-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, H, 할로겐, 니트로, 니트로소, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아민, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 H, N-산화물 또는 임의 치환된 알킬이다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 PARP 활성을 억제한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IIa로 표시되는 화학식 II의 화합물의 서브세트, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그에 관한 것이다.
Figure 112008001876734-PCT00004
상기 식에서, R1 및 X는 H이고, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, 할로, 바람직하게 요오도, 히드록실, 니트로, 니트로소 및 임의 치환된 아민 예컨대 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물의 구체적으로 바람직한 기에 있어서, R2는 알킬아민, 바람직하게 프로필아민이다.
화학식 IIa의 화합물의 다른 바람직한 클래스는 R3, R4 또는 R5가 할로겐, 바람직하게 요오도인 것이다.
화학식 IIa의 화합물의 다른 바람직한 클레스는 R3, R4 또는 R5가 히드록실인 것이다.
본 발명의 일 측면은 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물의 치료학적 유효량을 PARP 매개 질환의 치료가 요구되는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 상기 방향족 화합물이 질소 원자를 함유하는 복소환 고리를 포함하는 경우, 상기 고리는 카르보닐 부분을 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 I의 유기 방향족 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 PARP 매개 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 갖는다.
[화학식 I]
Figure 112008001876734-PCT00005
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 임의 치환된 히드록시, 치환된 아민, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 II의 유기 방향족 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 PARP 매개 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 갖는다.
[화학식 II]
Figure 112008001876734-PCT00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, H, 할로겐, 니트로, 니트로소, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아민, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시트로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; X는 H, N-산화물 또는 임의 치환된 알킬이다.
구체적으로, 본 발명의 화합물의 바람직한 예에는 다음의 화합물들이 포함되지만, 이러한 예에만 한정되는 것은 아니다.
Figure 112008001876734-PCT00007
본 명세서에서 언급하는 모든 출판물 및 특허 출원서는 이들 각각의 출판물 또는 특허 출원서들을 참조 문헌으로 포함시킨다고 구체적으로 개별적으로 언급한 바와 같이 동일한 정도로 본 발명에서 참조하여 포함시킨다.
본 발명의 신규한 특징은 이하 첨부된 청구항에 상세하게 기재한다. 본 발명의 장점 및 특징은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 구체예를 기재한 이하의 상세 설명 및 첨부한 도면을 참조하여 더욱 이해할 수 있다.
도 1은 야생형 아르기닌-34 및 아르기닌-138 돌연변이체 PARP-1의 효소 활성을 도시한 그래프이다.
도 2는 저캣 세포 핵내 PARP-1의 활성에 대한 ATP의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 저캣 세포내 PARP-1 활성의 ATP 감응성에 대한 BCNU의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는 저캣 세포 핵 추출물에서 글리코히드롤라제 활성에 대한 ATP의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5는 정제한 PARG의 ATP 감응성에 대한 PAR 중합체의 쇄길이의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 6은 기질(PAR)의 농도 함수에 따른 PARG 활성에 대한 ATP 영향을 나타내는 그래프이다.
도 7은 방향족 π계와 PARP-1의 양이온 구아니디늄 부분간의 상호 작용의 일 구체예를 도시한 도면으로서, 여기서 X는 OH 또는 NH2이다.
본 발명에서 사용하는 용어 "알킬"은 탄소 원자 수가 1∼8개인 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예시적인 알킬 기에는 메틸(Me), 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함된다. 치환된 알킬에는 아미노알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 등이 포함된다. 치환된 알킬은 또한 예컨대 치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 C4-C10 헤테로아릴로 치환된 알킬로 나타낼 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 -CH2-R-NH2을 나타내며, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기이다.
용어 "시클로알킬"은 비시클릭 및 트리시클릭 시클로알킬 구조를 포함하는, 탄소 원자 수가 3∼8개인 포화 탄소환을 의미한다. 예시적인 시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 본 발명의 가장 바람직한 구체예는 할로 기로서 요오도를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노 복소환 및 폴리 복소환 불포화 또는 방향족 고리 구조를 의미한다. 복소환 고리 구조의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피리딜, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1-H-테트라졸-5-일, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(티아나프테닐) 등이 포함된다. 이러한 부분은 하나 이상의 적절한 치환기, 예를 들어, 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I); 저급 알킬; OH; NO2; CN; CO2H; O-저급 알킬; 페닐; 페닐-저급 알킬; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3 등으로부터 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있다. 이러한 부분은 또한 융합 고리 구조 또는 브릿지, 예를 들어 OCH2-O로 임의 치환될 수 있다.
용어 "억제하다" 및 이의 문법적 활용형 예컨대 "억제하는"은 PARP 활성의 완전 감소를 요구하는 의도가 아니다. 이러한 감소는 억제 영향, 예를 들어 억제제, 예컨대 본 발명의 화합물 I, II 및/또는 본 발명의 바람직한 구체예 부재하에서, 상기 분자 활성의 바람직하게 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상 만큼이다. 가장 바람직하게, 상기 용어는 관찰 또는 측정가능한 활성 감소를 의미한다. 치료 시나리오에서, 바람직하게 상기 억제는 치료하려는 병태에 치료적 및/또는 예방적 혜택을 생성하기에 충분한 것이다. 어구 "억제하지 않는다" 또는 이의 문법적 활용형은 활성에 대한 영향이 완전하게 결여될 것을 요구하는 것이 아니다. 예를 들어, 억제제, 예컨대 본 발명의 화합물 I, II 및/또는 바람직한 구체예의 존재하에서 PARP 활성의 약 20% 미만, 약 10% 미만, 및 바람직하게는 약 5% 미만으로 감소되는 경우의 상황을 의미한다.
용어 "약학적 허용 염"은 본 발명에서 사용하는 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미하며, 비생물학적이거나 비바람직한 것이 아니다. 예를 들어, 약학적 허용 염은 암 치료에서 본 발명의 화합물의 이로운 효능을 손상시키지 않는다.
용어 "약학적 허용 프로드러그"는 이의 약리적 효능(들)을 나타내기 전에 생리적 조건하에서 또는 용매화 분해를 통해서 특정 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적 허용 염으로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 통상, 프로드러그는 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 수용도 및 순응도, 개선된 생체 이용률, 작용의 장기화, 개선된 장기 선택도, 개선된 제형(예컨대, 수용해도 증가) 및/또는 부작용(예컨대, 독성) 감소 등의 목적(들)으로 제형화되는 것이다.
용어 "약학적 활성 대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염의 생체 내 대사 작용을 통하여 생성된 약리적 활성 산물을 의미한다. 생체 내로 들어간 후, 대부분의 약물은 그들의 물리적 활성 및 생물적 효능을 변화시킬 수 있는 화학 반응의 기질이 된다. 그러나, 어떤 경우에는, 치료 효능에 약물의 대사 작용이 필요하다.
"치료학적 유효량"은 치료적 또는 예방적 혜택을 달성하기 위해 효과가 있는 양을 의미한다. 치료적 혜택이란 치료할 근본적인 질병을 근절 또는 경감시킨다는 의미이다. 또한, 치료적 혜택은 비록 환자가 근본적인 질병으로 여전히 고생할 수 있더라도, 환자의 회복이 관찰되도록 근복적인 질병과 관련된 생리적 증상 중 하나 이상을 박멸 또는 경감시켜서 얻을 수 있는 것이다. 예방적 혜택을 위해서, 비록 어떤 질환에 대한 진단이 이뤄지지 않았더라도, 어떤 질환에 대한 생리적 증상 중 하나 이상이 보고된 환자 또는 특정 질환으로 발전할 위험이 있는 환자에게 상기의 조성물을 투여할 수 있다. 구체적인 적용을 위한 실제 유효량은 환자(예컨대, 연령, 체중 등), 치료할 병태, 및 투여 경로 등에 따라서 좌우된다. 유효량은 당분야의 당업자의 능력 내에서 결정할 수 있다. 인간에 사용하기 위한 유효량은 동물 모델로부터 결정할 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 유효한 것으로 확인된 순환 및/또는 위장 농도를 얻어서 공식화할 수 있다.
PARP 억제제용 조성물 및 방법
본 발명은 PARP-1 효소의 징크2 + 핑거 1에 존재하는 아르기닌-34와 유기 분자를 결합시켜서 PARP-1을 억제하는 방법에 관한 것이다. 단백질의 아르기닌 잔기는 ATP 감지에 관여할 수 있음이 알려져 있었으며(Ogura 등, (2004) J. Struct. Biol. 146: 106-112), 특정 촉매성 기능이 지정되지 않은 아르기닌 잔기가 PARP-1의 두 Zn2 + 핑거에서 동정되었다(Molinet 등, (1993) EMBO J. 12:2109-2117; Ikeyama et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:21907-21913). 아르기닌-34의 점 돌연변이 분석법에 따르면, PARP-1의 Zn2 + 핑거의 아르기닌-34의 아르기닌을 다른 아미노산 예컨대 글리신으로 치환하면 PARP-1의 전체 효소 활성에는 영향이 없지만 ATP의 억제 작용은 없어졌다. PARP-1의 Zn2 + 핑거의 아르기닌-138을 이소루신으로 치환하여 돌연변이시킨 경우에는 ATP의 억제 작용에 대한 영향이 무시할 정도로 미미하였으며, 이를 통해서 Zn2 + 핑거 1의 아르기닌-34가 PARP-1이 ATP와 상호 작용하는 부위라는 관찰이 확증되었다.
양이온-π상호 작용에서의 양이온으로서 아르기닌의 구아니딘 부분이 중추적인 중요 부분인 것으로 알려져 있다(Zacharias et al. (2002) Trends in pharmacological Sciences 23:281-287; Woods et al. (2004) J. Proteome Res. 3:478-484). 본 발명의 일 측면은 예로서 5-요오도-6-히드록시벤조피론 또는 5-요오도-6-아미노벤조피론을 사용하여 도 7에 도시한 바와 같은 후보 분자의 π-계와 아르기닌의 구아니딘 부분 간의 양이온-π 상호 작용을 통해 PARP-1을 억제하는 것을 포함한다. 방향족 고리를 전자 공여 치환기로 치환시키면 고리의 전자 밀도가 증가하고 이후 아르기닌의 구아니딘 부분과 양이온-π상호 작용이 증가하게 되고, 결국 이러한 유기 방향족 분자의 사용을 통해 PARP-1의 억제율이 증가하게 된다. PARP 분자의 활성을 억제하는 것에는 이들 분자의 활성을 감소시키는 것이 포함된다.
PARP-1의 징크 핑거 1 내 아르기닌-34의 억제 부위로 인해 NAD 촉매 부위에서 PARP-1을 억제할 필요가 없게 되며, 따라서 NAD와 경쟁하고 그에 따라 생체 내에서 결점을 갖는 벤즈아미드 또는 유사 락탐을 사용할 필요가 없어진다. 아르기닌-34에서의 신규한 방향족 전자-공여 억제제는 신규한 클래스로서, 의도적으로 벤즈아미드 또는 락탐기를 함유하지 않는 것이 이의 특징이다. 본 발명의 화합물은 치환된 1,2-벤조피론, 인돌 또는 벤즈이미다졸이며, 이들은 제3 고리와의 융합을 포함하지 않고(즉, 트리시클릭이 아님), 락탐기를 함유하지 않으며; 벤즈아미드 유사체가 아니며, 즉, 벤즈아미드 코어를 갖지 않는다.
아르기닌-34 양이온과 상호 작용하여 π 전자 공여체로 작용할 수 있는 상기 방향족 분자는 다음과 같이 2개의 카테고리로 나뉠 수 있다. (1) 상호 작용 억제제(바람직하게 항암 약물용 후보물), 및 (2) 세포의 대사 요구에 이어 PARP를 일시적으로 조절하는 방향족기를 보유하는 생리적으로 발생하는 분자. 방향족 화합물의 선택은 아르기닌-34 부위와의 반응성으로 결정할 수 있고, 방향족계의 변형은 상기 반응성으로 결정할 수 있다. 통상, 아르기닌-34와의 반응성에 대한 동력학적 증거는 ATP의 반응성에 대한 부가적인 억제로 이루어진다(T.C. Chou and P. Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27 (1984)).
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 아르기닌-34 양이온과 상호 작용하는 방향족 π계는 1,2-벤조피론(쿠마린) 예컨대 화학식 I의 화합물, 요오도로 임의 치환된 인돌(화학식 II), 또는 요오도로 임의 치환된 벤즈이미다졸(화학식 III)을 포함한다.
Figure 112008001876734-PCT00008
표시한 바와 같이, 상기 화학식의 가변성을 위한 다양한 부분 또는 작용기들은 하나 이상의 적절한 치환기로 임의 치환될 수 있다. 예시적인 치환기에는 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), 저급 알킬, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-저급 알킬, -페닐, -페닐-저급 알킬, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, 할로알킬(예컨대, -CF3, -CH2CF3), -0-할로알킬(예컨대, -OCF3, -OCHF2) 등이 포함된다. 바람직하게, 할로겐은 요오도기이다.
본 발명은 화학식 I, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II 및/또는 이의 바람직한 구체예를 포함하는 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물을 이용하여 포유 동물의 PARP-1 활성을 조절, 바람직하게는 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 상기 방향족 화합물이 질소 원자를 함유하는 복소환 고리를 함유할 경우, 상기 고리는 카르보닐 부분을 함유하지 않는다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물의 치료적 또는 예방적 용도 및 PARP 활성화가 관여하 는 질환 및 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 유기 방향족 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 PARP 매개 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 존재하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 락탐기를 함유하지 않고, 락탐 또는 벤즈아미드 치환기를 보유하지 않는다.
[화학식 I]
Figure 112008001876734-PCT00009
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 임의 치환된 히드록시, 치환된 아민, 임의 치환된 니트로, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 바람직한 구체예는 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그이다.
Figure 112008001876734-PCT00010
이때, R1, R2는 H이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 II의 유기 방향족 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그의 치료학적 유효량을 PARP 매개 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 존재하는 아르기닌-34 부분에 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 갖는다.
[화학식 II]
Figure 112008001876734-PCT00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, H, 할로겐, 니트로, 니트로소, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아민, 임의 치환된 니트로, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 H, N-산화물 또는 임의 치환된 알킬이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 II의 화합물의 서브세트는 하기 화학식 IIa, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그이다.
[화학식 IIa]
Figure 112008001876734-PCT00012
상기 식에서, R1 및 X는 H이고 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, 요오도, 히드록실, 니트로, 니트로소 및 임의 치환된 아민 예컨대, 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물의 특히 바람직한 기에 있어서, R2는 알킬아민, 바람직하게 프로필아민이다.
화학식 IIa의 화합물의 다른 바람직한 클래스는 R3, R4 또는 R5는 할로겐, 바람직하게는 요오도인 것이다.
화학식 IIa의 화합물의 다른 바람직한 클래스는 R3, R4 또는 R5는 히드록시실인 것이다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기 화학식의 화합물들이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112008001876734-PCT00013
본 발명의 화합물은 호변 이성 현상을 나타낼 수 있다. 화학식 I, II 및 IIa에 가능한 모든 호변체 형태를 분명하게 도시할 수는 없지만, 화학식 I, II 및 IIa는 도시된 화합물의 임의 호변체 형태를 나타내고자 하는 것이고, 상기 화학식으로 도시된 특정 화합물 형태에만 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 단일 입체 이성질체(즉, 다른 입체 이성질체가 필수적으로 없음), 라세미 화합물, 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체 이성질체, 라세미 화합물 및 이들의 혼합물을 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다. 바람직하게, 광학적으로 활성이 있는 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태로 사용된다.
부가적으로, 상기 화학식들에는 확인된 구조의 비용매화 형태를 비롯하여 용매화 형태를 포함시키고자 한다. 예를 들어, 화학식 I은 표시된 구조의 화합물의 수화형 및 비수화형 둘 모두를 포함한다. 용매화물의 다른 예에는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 구조가 포함된다. 화학식 I, II 및 IIa의 화합물 이외에도, 본 발명은 이러한 화합물 및 대사산물의 약학적 허용 프로드러그, 약학적 활성 대사산물 및 약학적 허용 염 을 포함한다.
본 발명에서 기술하는 화합물은 당분야의 공지 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 다양한 치환기들을 1, 2-벤조피론, 인돌 및 벤즈이미다졸의 방향족 핵에 도입할 수 있다. 통상, 아미노 치환기는 표준 질화 방법, 이후 이러한 니트로기를 아미노기로 환원시키는 방식으로 도입할 수 있다. 방향족 핵 상의 아미노기는 디아조화시키고 샌드메이어 형 공정으로 다양한 다른 기 예컨대 할로겐 및 히드록실기로 전환시킬 수 있다. 추가로, 할로겐화를 히드록실- 및 아미노-치환된 방향족 고리에 직접 수행하여 2치환된 예들을 얻을 수 있다. 또한, 할로겐기를 시약, 예컨대 유기 금속으로 치환되는 이탈기로 사용하여 알킬기를 도입할 수 있다.
폴리 ( ADP - 리보스 ) 중합효소( PARP )
폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)는 또한 폴리(ADP-리보스) 신타제 및 폴리ADP-리보실트랜스퍼라제로도 알려져 있다. PARP는 근육, 심장 및 뇌 세포를 비롯한 다양한 장기의 세포 핵에 존재하는 효소이다. PARP는 핵단백질(그 자체를 비롯함)에 부착하여 이들 단백질의 활성을 변형시킬 수 있는 폴리(ADP-리보스) 중합체의 형성을 촉매한다. 상기 효소는 DNA 복구를 증강시키는 역할을 하며, 또한, 핵내 염색질을 조절하는 역할 가능성도 있다(예컨대 [D. D'amours 등, "Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions," Biochem. J. 342: 249-268 (1999)] 참조한다).
PARP-1은 N-말단 DNA 결합 도메인(DBD), 자가 변형 도메인 및 C-말단 촉매 도메인을 포함하며 다양한 세포 단백질들이 PARP-1과 상호작용한다. N-말단 DNA 결 합 도메인은 2개의 징크 핑거 모티프를 함유한다. 전사 인헨서 인자-1(TEF-I), 레티노이드 X 수용체 α, DNA 중합 효소 α, X-선 복구 교차 상보 인자-1(XRCCl) 및 PARP-1 자체가 상기 도메인에서 PARP-1과 상호 작용한다. 자가 변형 도메인은 단백질-단백질 상호 작용 모듈 중 하나인 BRCT 모티프를 포함한다. 이 모티프는 원래 BRCAl(breast cancer susceptibility protein 1)의 C 말단에서 발견되었으며, DNA 복구, 재조합 및 세포 주기 체크포인트 제어와 관련된 다양한 단백질에 존재한다. POU-호메오도메인-함유 옥타머 전사 인자-1(Oct-1), YY(Yin Yang) 1 및 유비퀴틴-접합 효소 9(ubc9)가 PARP- 1의 이 BRCT 모티프와 상호 작용할 수 있다.
PARP의 유전자 패밀리 구성원은 포유류 게놈 내에 15개 이상이 존재한다. PARP 패밀리 단백질 및 폴리(ADP-리보스)를 ADP-리보스로 분해하는 폴리(ADP-리보스) 글리코히드롤라제(PARG)는 DNA 손상 반응 및 전자 조절을 비롯한 다양한 세포 조절 기능에 관여할 수 있으며, 발암 기전 및 다양한 측면의 암 생물학과 관련될 수 있다.
몇몇 PARP 패밀리 단백질이 동정되었다. 탄키라제(Tankyrase)가 텔로미어 조절 인자-1(TRF-1)의 상호 작용 단백질로 확인되었으며, 텔로미어 조절에 관여한다. 볼트(Vault) PARP (VPARP)는 핵-세포질 트랜스포터로서 작용하는 볼트 복합체의 일 성분이다. PARP-2, PARP-3 및 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신 유도성 PARP(TiPARP)가 또한 동정되었다. 따라서, 폴리(ADP-리보스) 대사 기전은 다양한 세포 조절 기능과 관련될 수 있다.
이 유전자 패밀리 중 가장 연구가 많이 된 구성원이 PARPl이다. 이 PARPl 유 전자 산물은 세포의 핵에서 높은 수준으로 발현되며 활성화는 DNA 손상에 따라 좌우된다. 임의 이론에 국한되지 않고, PARPl는 아미노 말단 DNA 결합 도메인을 통해서 DNA 단일 또는 이중 가닥의 절단부와 결합하는 것으로 여겨진다. 이러한 결합으로 카르복시 말단 촉매 도메인이 활성화되고 그 결과 표적 분자 상에 ADP-리보스의 중합체가 형성된다. PARPl는 중심에 위치한 자가 변형 도메인에 의해 그 자체가 폴리ADP-리보스화의 표적이 된다. PARP l의 리보스화로 인하여 DNA로부터 PARPl 분자가 분리된다. 결합, 리보스화 및 분리의 전체 과정은 매우 빠르게 일어난다. DNA 손상 부위와 PARP1의 이러한 순간적인 결합으로 DNA 복구 기구들의 동원이 야기되거나 복구 기구들을 동원하기에 충분히 긴 기간 동안 재조합을 억제하는 작용을 하는 것으로 제안되고 있다.
Bauer 등(Int. J. Oncol. 8, 239, 1996)은 암 세포에서 폴리ADP-리보스화가 Ca2 +-Mg2 + 의존적 DNAase를 억제하여, 비제어적인 암 복제가 일어나는 것을 증명하였다. DNAase의 탈억제(PARP-1 억제에 의함)로 암 세포에 특이적인 DNA 절단이 개시되고 암세포에서만 아폽토시스가 유도된다. 생리적으로 존재하는 dsDNA는 손상된 DNA에 대한 PARP-1의 매우 우수한 조효소이고, 완전한 세포에서 PARP-1는 생리적으로 작동되는 염색질 조절인자가 되며(Kun 등, J. Biol. Chem. 277, 39066, 2002), 암성 표현형에서는 상이하게 기능한다.
PARP-1의 N 말단 DBD는 인간 PARP에서 개시 메티오닌으로부터 트레오닌-373까지 확장되어 있다. 이 도메인은 분자량이 대략 42 kDa이고 2개의 징크 핑거 및 2 개의 헬릭스-턴-헬릭스 모티프를 함유한다. PARP의 DBD는 또한 DNA와 효소가 상호 작용하는데 관여하는 염기성 잔기가 고비율로 함유되어 있다. PARP는 아연 분자에 특이적으로 결합하는 금속효소이다. 아연 결합 부위는 트립신으로 단백질을 제한적 단백질 가수 분해하여 유래하는 PARP의 29 kDa 단편과 회합되어 있다. 아연과 PARP의 회합은 이 효소가 징크 핑거를 보유한다는 것을 시사하며, 이는 이후 클로닝된 cDNA의 서열 분석으로 확인되었다. 징크 핑거 1(F1)은 시스틴-21에서 시작하여 시스틴-56에서 종결되고, 징크 핑거 2(F2)는 시스틴-125 내지 시스틴-162에서 확인되었다. 문헌 [D'amours 등, Op. Cit. (1999)]을 참조한다.
하나의 작용 기전에 제한하려는 의도는 아니지만, 본 발명의 일 측면은 폴리ADP-리보스 주기, 즉 이의 분해 부위 및 특이적으로 폴리ADP-리보스 합성 부위에 대한 ATP의 이중 모드 작용을 포함한다. 이는 폴리ADP-리보스화의 억제를 포함하는 분리한 세포 핵에서의 ATP의 작용 및 또한 폴리ADP-리보스 사슬이 결합된 단백질의 분해를 조절하는 특정 글리코히드롤라제에 대한 ATP의 작용을 다룬다. 분리한 세포 핵은 또한 ATP에 의한 폴리(ADP-리보스) 중합효소의 억제와 ATP에 의한 폴리(ADP-리보스) 글리코히드롤라제의 활성화 둘 다에 반응하며, 이는 세포계를 기초로 효소학적 결과를 추정할 수 있음을 증명하는 것이다.
NAD 촉매 부위가 아닌 PARP-1의 Zn2 + 핑거 1에 대한 ATP(또는 이의 비가수분해성 유사체)의 생리 농도로 PARP-1을 억제한다는 것이 증명되었다(Kun 등, Biochemistry 43, 210, 2004). 이러한 억제 부위는 ATP 부위를 정확하기 지정하기 위한 두 Zn2 + 핑거의 아르기닌 잔기의 아미노산 돌연변이로 더욱 확인되었으며(Bauer 등, Int. J. MoI. Med. 2005, accepted, now in press), ATP 부위는 Zn2+ 핑거 1의 아르기닌-34인 것으로 확인되었다. 아르기닌 잔기(Zacharias 등, Trends in Pharmacol. Sci. 23, 281, 2002)는 "활동적인(aggressive}" 포스페이트(e.g. ATP) 및 방향족 화합물(e-공여체)과 반응할 수 있기 때문에(Woods, J. Proteomic Res. 3, 478, 2004), 상기 ATP "부위"는 Zn2 + 핑거 1의 아르기닌-34를 통한 반응성으로 PARP-1을 억제하는 방향족 화합물의 부위를 함께 식별할 수 있다. 따라서, 본 발명의 PARP 억제제는 아르기닌-34와의 상호 작용으로 확인가능하며 ATP 억제에 대한 부가성을 통해 역학적으로 확인가능하다. 본 발명의 상기 아르기닌-34 선택적 PARP-1 억제제는 암의 특징적인 생화학적 표현형인 암의 높은 PARP-1 활성으로 인하여 종양 세포에 직접 작용할 수 있다.
PARP 매개 질환
본 발명의 일 측면은 상기에서 언급한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II의 화합물 및/또는 이의 바람직한 구체예를 포함하는 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물의 치료학적 유효량을 PARP 매개 질환의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1의 징크 핑거-1에 존재하는 아르기닌-34 부분과 결합할 수 있고, 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부 분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 상기 방향족 화합물이 질소 원자를 함유하는 복소환을 포함하는 경우, 상기 고리는 카르보닐 부분을 함유하지 않는다.
다양한 PARP 매개 질환은 이에 제한되지는 않으나, 부신 피질암, 항문암, 재생불량성 빈혈, 담도암, 방광암, 골암, 골전이, 성인 CNS 뇌종양, 아동 CNS 뇌종양, 유방암, 캐슬병, 경부암, 유아 비호지킨 림프종, 직결장암, 자궁 내막암, 식도암, 유잉 패밀리 종양, 안암, 담낭암, 위장 유암종, 위장 기질 종양, 임신성 융모성 질환, 호지킨 병, 카포시 육종, 신장암, 후두 및 하인두암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 아동 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간암, 폐암, 간 유암종, 비호지킨 리프종, 남성 유방암, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강 및 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종(성인 연조직암), 흑색종 피부암, 비흑색종 피부암, 위암, 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증 등을 포함하는 암 유형이다.
PARP 매개 질환은 암의 혈관 생성, 염증, 퇴행성 질환, CNS 질환, 자가면역 질환 및 HIV를 포함한 바이러스성 질환을 포함한다. 본 발명에서 기술한 화합물은 또한, 병원체에 대한 세포성 반응을 조절하는데 유용하다. 본 발명은 또한 다른 PAPvP 매개 질환, 예컨대 바이러스성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 질환 중 일부는 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 헤르페스 심플렉스 바이러스 1형 및 2형, 및 사이토메갈로바이러스(CMV), HIV의 위험성 공동감염 등이지만, 이에 제한 되는 것은 아니다.
다른 PARP 매개 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 염증성 장질환, 관절염, 고혈당증, 당뇨병, 내독성 쇼크 또는 패혈성 쇼크, 말초 신경 손상, 피부 노화, 간질, 발작, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤병, 정신분열증, 만성 동통, 허혈증, 저산소증 수반 신경 손상, 알츠하이머병, 아테롬성 동맥 경화증, 골관절염, 골다공증, 근이영양증, 복제 노화, 나이 관련 황반 변성, 면역 노화 및 기타 면역 노화 질환을 포함하는 골격근 퇴행성 질환 등이다. 일 구체예에서, 본 발명에서 기술한 화합물 및 방법은 혈관 생성 또는 염증의 조절, 바람직하게는 억제를 위해 사용된다.
PARP 매개 질환의 일부 예는 여기서 기술한 바와 같지만, 본 발명의 범주가 이에 제한되는 것은 아니고 당 분야에서 공지인 다른 PARP 매개 질환이 존재하며 이들도 본 발명의 범주에 속한다.
암의 예
암의 예로는 이에 제한되는 것은 아니며, 림프종, 암종 및 호르몬 의존성 종양(예컨대, 유방암, 전립선암 또는 난소암 등) 등이 포함된다. 성인 또는 아동에서 치료할 수 있는 비정상적 세포 증식 상태 또는 암은 고체상 종양/악성종양, 국소 진행형 종양, 인간 연조직 육종, 림프 전이를 비롯한 전이성암, 다발성 골수종을 비롯한 혈액 세포 악성 종양, 급성 및 만성 백혈병, 및 림프종, 구강암을 비롯한 두경부암, 후두암 및 갑상선암, 소세포 암종 및 비소세포 암을 비롯한 폐암, 소세포 암종 및 도관 암종을 비롯한 유방암, 식도암, 위암, 결장암, 직결장암 및 직결 장 신생물과 관련된 용종을 비롯한 위장암, 췌장암, 간암, 방광암 및 전립선암을 비롯한 비뇨기암, 난소 암종, 자궁(내막 포함)암, 및 난소 소낭의 고형 종양을 비롯한 여성 생식기의 악성 종양, 신세포 암종을 비롯한 신장암, 내인성 뇌종양, 신경아세포종, 별아교세포 뇌종양, 신경교종, 중추신경계의 전이성 종양 세포 침윤을 비롯한 뇌암, 골종을 비롯한 골암, 악성 흑색종, 인간 피부 케라틴 형성 세포의 종양 진행, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종을 비롯한 피부암, 혈관주위 세포종 및 카포시 육종 등이 포함된다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 암은 결장 선암종, 식도 선암종, 간 간세포 암종, 편평 세포 암종, 췌장 선암종, 도세포 종양, 직장 선암종, 위장 기질 종양, 위선암종, 부신 피질 암종, 소포 암종, 유두상 암종, 유방암, 도관 암종, 소엽 암종, 내관성 암종, 점액성 암종, 엽상 종양, 난소 선암종, 내막 선암종, 과립막 세포 종양, 점액성 낭성종, 경부 선암종, 외음부 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 전립선 선암종, 뼈의 거대 세포 종양, 뼈의 골육종, 후두 암종, 폐 선암종, 신장 암종, 비뇨 방광 암종 및 빌름(WiIm) 종양 등을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 암은 내막의 뮐러 혼합 종양, 혼합 도관 및 소엽형의 침윤성 암종, 빌름 종양, 난소의 뮐러 혼합 종양, 장액 낭샘암종, 난소 선암종(유두상 장액형), 난소 선암종(내피형), 유방의 전이성 침윤성 소엽 암종, 고환 정상피종, 전립선 양성 결절 과다형성증, 폐 편평 세포 암종, 폐대세포 암종, 폐 선암종, 내막 선암종(내막양형), 침윤성 도관 암종, 피부 기저 세포 암종, 유방 침윤성 소엽 암종, 섬유낭종성 질환, 섬유선종, 신경교종, 만성 골수성 백혈병, 간 간세포 암종, 점액성 암종, 신경초종, 신장 이행성 세포 암종, 하시모토 갑상선염, 유방의 전이성 침윤성 도관 암종, 식도 선암종, 흉선종, 엽상 종양, 직장 선암종, 골육종, 결장 선암종, 갑상선 유두상 암종, 평활근종 및 위 선암종 등이 포함된다.
염증의 예
염증의 예는 이에 제한되는 것은 아니며, 전신성 염증 병태 및 국지적으로 단핵구, 백혈구 및/또는 호중구의 이동성 및 유인성과 관련된 병태 등이 포함된다. 염증은 병원성 유기체(그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 바이러스, 진균류 및 기생충 예컨대 프로토조아 및 연충 등 포함)의 감염, 이식 거부(이식편대 숙주 질환(GVHD)을 포함한 골수 이식 거부와 고형 장기 예컨대 신장, 간, 심장, 폐 또는 각막의 거부 등을 포함), 또는 국지적인 만성 또는 급성 자가 면역 또는 알레르기 반응으로 인해 발생할 수 있다. 자가면역 질환에는 급성 사구체신염; 류마티스성 또는 반응성 관절염; 만성 사구체신염; 염증성 장질환 예컨대 크론병, 궤양성 대장염 및 괴사성 장염; 과립구 수혈 관련 증후군; 염증성 피부염 예컨대, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 건선; 전신 홍반성 루프스(SLE), 자가 면역 갑상선염, 다발성 경화증, 및 당뇨병의 일부 형태, 또는 개체 자신의 면역계 공격으로 병적인 조직 파괴가 발생하게 되는 다른 임의 자가면역 상태 등이 포함된다. 알레르기 반응에는 알레르기성 천식, 만성 기관지염, 급성 및 지연성 과민반응 등이 포함된다. 전신 염증 질환 상태에는 외상, 화상, 허혈 사건 수반 재관류(예컨대, 심근 경색 및 발작을 포함하는 심장, 뇌, 장 또는 말초 맥관 구조의 혈전증 사건 등), 패혈증, ARDS 또는 다장기 기능 부전 등과 관련된 염증이 포함된다. 염증성 세포 동원이 또한 아테롬성 동맥 경화판에 발생한다.
바람직한 일 구체예에서, 염증은 비호지킨 림프종, 베게너 육아종증, 하시모토 갑상선엽, 간세포 암종, 흉선 위축증, 만성 췌장염, 류마티스성 관절염, 반응성 림프계 과다형성증, 골관절염, 궤양성 대장염, 유두상 암종, 크론병, 궤양성 대장염, 급성 담낭염, 만성 담낭염, 경변증, 만성 타액선염, 복막염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 만성 위염, 자궁선근종, 자궁내막증, 급성 자궁경관염, 만성 자궁경관염, 림프계 과형성증, 다발성 경화증, 특발성 혈소판 감소성 자반증에 대한 속발성 비대증, 원발성 IgA 신증, 전신 홍반성 루프스, 건선, 폐기종, 만성 신우신염 및 만성 방광염 등을 포함한다.
내분비성 및 신경 내분비성 질환의 예
내분비 질환의 예에는 부신, 유방, 생식선, 췌장, 부갑상선, 뇌하수체, 갑상선 질환, 소인증 등이 포함된다. 부신 질환은 이에 제한되는 것은 아니며, 애디슨병, 다모증, 암, 다발성 내분비 신생물, 선천성 부신 과형성증 및 갈색 세포종이 포함된다. 유방 질환에는 이에 제한되는 것은 아니며, 유방암, 섬유 낭포성 유방 질환 및 여성형 유방증 등이 포함된다. 생식선 질환은 이에 제한되는 것은 아니며, 선천성 부신 과형성증, 다낭성 난소 증후군 및 터너 증후군이 포함된다. 췌장 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니며, 당뇨병(I형 및 II형), 저혈당증 및 인슐린 내성이 포함된다. 부갑상선 질환에는 이에 제한되는 것은 아니며, 부갑상선 기능 항진증 및 부갑상선 기능 저하증이 포함된다. 뇌하수체 질환에는 이에 제한되는 것은 아니며, 말단 비대증, 쿠싱 증후군, 요붕증, 공터키안 증후군, 뇌하수체 저하증 및 뇌하수체 종양이 포함된다. 갑상선 질환에는, 이에 제한되는 것은 아니며, 암, 갑상선종, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 결절, 갑상선염 및 윌슨 증후군 등이 포함된다. 신경 내분비 질환은 이에 제한되는 것은 아니며, 호르몬 불균형과 관련된 불안 장애 및 우울증, 생리악화 간질, 폐경기, 월경성 편두통, 생식성 내분비 장애, 위장 질환 예컨대 장 내분비 종양(암양종, 가스트린종 및 소마토스타틴종 포함), 식도이완 불능증 및 히르쉬스프룽병 등이 포함된다. 일 구체예에서, 내분비 및 신경 내분비 질환은 결절 과형성증, 하시모토 갑상선염, 도세포 종양 및 유두상 암종을 포함한다.
어린이의 내분비 및 신경 내분비 질환에는 성장 장애의 내분비학적 병태 및 요붕증 등이 포함된다. 뇌하수체의 결여증/형성부전 및 선천성 이소성 부위와 함께 성장 지연이 관찰될 수 있고, 전전뇌증, 중격-시신경 형성장애 및 기저 뇌막류에서 성장 지연이 관찰될 수 있다. 후천성 병태, 예컨대 두개인두종, 시상하부/시신경 교종이 임상적 단신 및 간뇌 증후군과 함께 존재할 수 있다. 성조숙증 및 과잉 성장은 다음의 병태에서 관찰될 수 있다: 지주막낭종, 수두증, 뇌하수체 과오종 및 배아종. 뇌하수체 선종에 의한 부신피질 자극 호르몬 및 성장 호르몬의 과분비로 어린이에서 병적인 장신 및 중심성 비만이 발생할 수 있다. 요붕증은 침윤성 프로세스 예컨대 조직구증의 랑게르한스 세포, 결핵, 배아종, 뇌하수체 줄기의 외상/수술 후 손상 및 저산소 허혈성 뇌병증의 속발성으로 발생할 수 있다.
영양 및 대사 질환의 예
영양 및 대사 질환의 예는 이에 제한되는 것은 아니며, 아스파틸글루소마린뇨증, 바이오티니다제 결핍증, 탄수화물 결핍 당단백질 증후군(CDGS), 크리글러-나자르 증후군, 시스틴증, 요붕증, 파브리, 지방산 대사 질환, 갈락토스혈증, 고셔병, 글루코스-6-포스페이트 디히드로게나제(G6PD), 글루타르산뇨증, 헐러병, 헐러-쉬에병, 헌터병, 저인산혈증, I-세포병, 크라베병, 락트산 산증, 장쇄 3 히드록시아실 CoA 디히드로게나제 결핍증(LCHAD), 리보솜 축적증, 만노스 축적증, 메이플 시럽 뇨증, 마로토-라미증, 이염성 백질이영양증, 미토콘드리아, 모르퀴오, 뮤코다당증, 신경 대사, 니만-피크, 유기산 혈증, 푸린, 페닐케토뇨증(PKU), 폼페병, 가성-헐러병, 피루베이트 디히드로게나제 결핍증, 샌도프병, 샌필리포병, 쉬에병, 슬라이, 테이-삭스병, 트리메틸아민뇨증(생선-악취 증후군), 우레아 주기 병태, 비타민 D 결핍성 구루병, 근육 대사 질환, 유전성 대사 질환, 산-염기 불균형증, 산증, 알칼리증, 알캅톤뇨증, 알파-만노스 축적증, 아밀로이드증, 빈혈증, 철 결핍증, 아스코르브산 결핍증, 비타민 결핍증, 각기병, 바이오티니다제 결핍증, 결핍성 당단백질 증후군, 카르니틴 질환, 시스틴 축적증, 시스틴뇨증, 파브리 질환, 지방산 산화 질환, 푸코스 축적증, 갈락토스혈증, 고셔병, 길버트병, 글루코스포스페이트 디히드로게나제 결핍증, 글루타르산혈증, 글리코겐 축적, 하르트눕 질환, 혈색소증, 철분침착증, 간기저핵 변성증, 히스틴혈증, 호모시스틴뇨증, 고빌리루빈혈증, 고칼슘혈증, 고인슐린증, 고칼륨혈증, 고지혈증, 고옥살산뇨증, 과비타민증, 저칼슘혈증, 저혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저인산효소증, 인슐린 내성, 요오드 결핍증, 철분 과부하, 황달, 만성 특발성, 라이병, 레쉬-니한 증후군, 루신 대사 질 환, 리소솜 축적 질환, 마그네슘 결핍증, 메이플 시럽 뇨질환, MELAS 증후군, 메케스 킨키 모증후군, 대사 증후군 X, 점액지질증, 점액다당류증, 니만-피크 질환, 비만, 오르니틴 카바모일트랜스퍼라제 결핍 질환, 골연화증, 펠라그라증, 과산화소체 질환, 포르피린증, 조혈기성, 포르피린증, 조로증, 가성-고셔 질환, 레프숨 질환, 라이 증후군, 구루병, 샌도프 질환, 탄지에르 질환, 타이-삭스 질환, 테트라히드로바이오프테린 결핍증, 트리메틸아민뇨증(생선-악취 증후군), 티로신혈증, 우레아 주기 질환, 수-전해질 불균형증, 베르니케 뇌병증, 비타민 A 결핍증, 비타민 B12 결핍증, 비타민 B 결핍증, 울만 질환 및 젤웨거 증후군 등을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 대사 질환은 당뇨병 및 비만을 포함한다.
조혈림프계의 예
조혈림프계는 혈액 및 림프성 질환을 포함한다. "혈액학적 질환"은 조혈 세포 또는 조직에 영향을 미치는 질환, 질병 또는 병태를 포함한다. 혈액학적 질환은 비정상적인 혈액학적 함량 또는 기능과 관련된 질환, 질병 또는 병태를 포함한다. 혈액학적 질환의 예에는 암에 대한 골수 방사선 조사 또는 화학치료에 의해 발생한 질병, 질병 예컨대 악성 빈혈, 출혈성 빈혈, 용혈성 빈혈, 재생불량 빈혈, 겸상 적혈구 빈혈, 철적모구성 빈혈, 만성 감염 예컨대 말라리아, 트리파노소마증, HIV, 간염 바이러스 또는 다른 바이러스와 관련된 빈혈, 골수 결핍으로 야기된 골수로성 빈혈, 빈혈로 발생한 신부전증, 빈혈, 다혈구증, 감염성 단핵구증(IM), 급성 비림프구성 백혈병(ANLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 급성 골수단핵구성 백혈병(AMMoL), 진성 적혈구 증가증, 림프종, 급성 림프구성 백혈 병(ALL), 만성 림프구성 백혈병, 빌름 종양, 유잉 육종, 망막모세포종, 혈우병, 혈전증 위험성 증가와 관련된 질환, 헤르페스, 탈라세미아, 항체 매개 질환 예컨대 수혈 반응 및 적아구증, 적혈구에 대한 기계적 외상 예컨대 미세 혈관병성 용혈성 빈혈, 혈전성 혈소판 감소성 자반 및 파종성 혈관내 응고증, 기생충 예컨대 플라스모듐 감염, 예컨대 납중독 등에 의한 화학 물질 손상, 및 거비증 등이 포함된다.
림프계 질환은 이에 제한되지 않으며, 림프절염, 림프관 확장증, 림프선염, 림프부종, 림프관류, 림프증식성 질환, 피부 점막성 림프절 증후군, 세망내피증, 비장 질환, 흉선 과형성증, 흉선 신생물, 결핵, 림프절, 가성 림프종 및 림프계 이상증 등을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 조혈림프계 질환은 비호지킨 림프종, 만성 림프성 백혈병 및 반응성 림프계 과형성증 등을 포함한다.
CNS 질환의 예
CNS 질환의 예는, 이에 제한되는것은 아니며, 신경 퇴행성 질환, 약물 남용 예컨대, 코카인 남용, 다발성 경화증, 정신 분열증, 급성 파종성 뇌척수염, 횡단성 척수염, 탈수초성 질환, 척수 손상, 바이러스 유발 탈수초증, 진행형 다소성 백질뇌병증, 인간 림프친화성 T-세포 바이러스 I(HTLVI)-관련 척수증 및 영양 대사 질환 등을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, CNS 질환은 파킨스병, 알츠하이머병, 코카인 남용 및 정신분열증을 포함한다.
신경퇴행성 질환의 예
본 발명의 방법에서 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 피크병, 미만성 루이체 질환, 진행성 상핵 마비증(스틸-리차드슨 증후군), 다발계통 퇴화증(샤이-드라거 증후군), 운동 신경원 질환 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 퇴행성 운동 실조, 피질 기질 퇴행증을 포함함, ALS-파킨슨-치매 괌 복합증, 아급성 경화성 범뇌염, 헝팅톤 질환, 파킨슨 병, 시뉴클레이노패티, 원발성 진행형 실어증, 선조체 측질 퇴행증, 마카도-조세프 병/3형 척수소뇌성 실조증 및 올리브고소뇌위축 퇴행증, 질 드라 투레 병, 연수 및 가성 연수 마비증, 척수근 및 척수구근 위축증(케네디병), 원발성 측삭 경화증, 가족성 강직성 대마비증, 베르드니그-호프만 병, 쿠겔버그-벨란데르병, 타이-삭 병, 샌도프 질환, 가족성 강직성 질환, 볼파르트-쿠겔버그-벨란데르 질환, 강직성 하지마비증, 진행형 다소성 백질뇌병증, 및 프라이온 질환(크루츠펠트-자콥, 게르츠만-스트라우슐러-쉐잉커 질환, 쿠루 및 치명적 가족성 불면증 포함), 알렉산더 병, 알퍼 병, 근위축성 측삭 경화증, 혈관 확장성 운동 실조, 바턴 질환, 카나반 질환, 코카인 증후군, 피질 기질 퇴행증, 크루츠펠트-자콥 질환, 헌팅톤 질환, 케네디 질환, 크라베 질환, 루이체 치매, 마카도-조세프 질환, 3형 척수소뇌성 실조증, 다발성 경화증, 다계통 위축증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바허 질환, 레프숨병, 실데르 질환, 스펠메이어-보그트-스조그렌-바턴 질환, 스틸-리차드슨-올스제위스키 질환 및 척수로 등이 포함되지만, 이러한 예에 한정되는 것은 아니다.
요로 질환의 예
본 발명의 방법에서 요로 질환은 이에 제한되는 것은 아니며, 신장, 수뇨관, 방광 및 요도의 질환 등을 포함한다. 예를 들어, 요도염, 방광염, 신우신염, 신장 무발생증, 수신증, 다낭성 신장 질환, 다낭성 신장, 저 요로 폐색증, 방광 외번증 및 요도상열, 요도하열, 세균뇨증, 전립선염, 신장내 및 신주위 농양, 양성 전립선 비대증, 신장 세포 암종, 이행성 세포 암종, 빌름 종양, 요독증 및 사구체 신염 등이다.
호흡기 질환의 예
호흡기 질환 및 병태는 이에 제한되는 것은 아니지만, 그 중에서 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 선암종, 선편평 암종, 편평 세포 암종, 대세포 암종, 낭성 섬유증(CF), 호흡 곤란, 기종, 천명, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 과반응성 기도, 아데노신 또는 아데노신 수용체 농도 증가, 폐 기관지 수축, 폐 염증 및 알레르기, 및 표면 활성제 고갈, 만성 기관지염, 기관지 수축, 호흡 곤란, 장애성 및 폐쇄성 폐 기도, 심기능에 대한 아데노신 테스트, 폐 혈관 수축, 호흡 장애, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 일정 약물, 예컨대 아데노신 및 아데노신 농도 증가 약물, 및 기타 예컨대 심실상성 빈맥(SVT) 치료용 약물의 투여, 및 아데노신 스트레스 테스트의 투여, 신생아 호흡 곤란 증후군(신생아 RDS), 동통, 알레르기 비염, 폐 표면 활성제 감소, 유비퀴논 농도 감소 또는 만성 기관지염 등이 포함된다.
여성 생식기 질환의 예
여성 생식기 질환은 외음부, 질, 자궁 경부, 자궁체부, 난관 및 난소의 질환을 포함한다. 이의 일부 예로는, 자궁 부속기 질환, 예컨대 난관 질환, 난소 질환, 자궁의 평활근종, 점액성 낭선 암종, 장액 낭샘 암종, 부난소 낭종 및 골반 염증성 질환; 자궁 내막증; 생식기 신생물 예컨대, 난관 신생물, 자궁 신생물, 질 신생물, 외음부 신생물, 및 난소 신생물; 성기 폐쇄증; 생식기 헤르페스; 불임증, 성기능 장애 예컨대, 이상성감증 및 성교 불능; 결핵; 자궁 질환 예컨대, 경부 질환, 내막 과형성증, 내막염, 자궁 유혈증, 자궁 출혈, 자궁 신생물, 자궁 탈수, 자궁 파열 및 자궁 내번증; 질 질환 예컨대, 이상 성감증, 질혈증, 질 누공, 질 신생물, 질염, 질 분비증 및 칸디다증 또는 외음질; 외음부 질환 예컨대, 외음부 위축증, 소양증, 외음부 신생물, 외음부염 및 칸디다증; 및 비뇨 생식기 질환 예컨대 비뇨 생식기 이상증 및 비뇨 생식기 신생물 등이 포함된다.
남성 생식기 질환의 예
남성 생식기 질환은, 이에 제한되는 것은 아니며, 부고환염; 생식기 신생물 예컨대, 음경 신생물, 전립선 신생물 및 고환 신생물; 혈종; 생식기 헤르페스; 고환류; 불임; 음경 질환 예컨대, 귀두염, 요도하열, 페이로니병, 음경 신생물, 포경, 및 지속 발기증; 전립선 질환 예컨대, 전립선 비대증, 전립선 신생물, 및 전립선염; 기관 성기능 장애 예컨대, 이상성감증 및 발기부전; 고환염전증; 정액류; 고환 질환 예컨대, 정류고환, 고환염 및 고환 신생물; 결핵; 정계정맥류; 비뇨 생식기 질환 예컨대, 비뇨 생식기 이상증 및 비뇨 생식기 신생물; 및 포니어 괴사 등을 포함한다.
심혈관계 질환( CVS )의 예
심혈관계 질환은 허혈증에 의해 야기되거나 심장의 재관류에 의해 야기될 수 있는 질환을 포함한다. 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들어, 아테롬성 동맥 경 화증, 관상 동맥 질환, 육아종 심근염, 만성 심근염(비육아종), 원발성 비대성 심근병증, 말초 동맥 질환(PAD), 발작, 협심증, 심근 경색, 심박 정지로 야기된 심혈관 조직 손상, 심장 바이패스로 인한 심혈관 조직 손상, 심인성 쇼크, 및 당 분자의 당업자에게 공지이거나 맥관구조 또는 심장 조직의 손상 또는 기능 이상과 연관된 관련 병태로서, 이에 한정되진 않지만, 구체적으로 PARP 활성화와 관련된 조직 손상 등이 포함된다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, CVS 질환은 아테롬성 동맥 경화증, 육아종 심근염, 심근 경색, 심장 판막 질환에 대한 속발성 심근 섬유증, 무경색 심근 섬유증, 원발성 비대성 심근증 및 만성 심근염(비육아종) 등을 포함한다.
치료 방법
본 발명에서 제공하는 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및/또는 이들의 바람직한 구체예를 투여하는 단계를 포함하게 된다. 상기 화합물은 또한 다른 치료법과 조합하여 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 투여할 수 있는 치료법의 선택은 부분적으로, 치료할 병태에 따라 좌우된다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위하여, 본 발명의 일 구체예의 화합물은 방사선 치료법, 모노클로날 항체 치료법, 화학치료법, 골수 이식법 또는 이들의 조합과 조합하여 사용할 수 있다.
PARP 억제제의 유효한 치료량을 환자, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간에게 투여하여, PARP 효소의 억제를 포함하는 약리적 활성에 영향을 미치도록 한다. 이와 같이, 본 발명의 PARP 억제제는 동물에서 괴사 또는 아폽토시스, 중추 허혈성 및 관류 손상 또는 신경 퇴행성 질환으로 인한 세포 손상 또는 사멸로 야기되는 신경 조직 손상을 비롯한 다양한 질환 및 질병을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 동물에게 PARP 억제제의 유효량을 투여하여, 상기 동물의 심혈관계 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 암을 치료하고 종양 세포가 방사선 감작화 또는 화학 물질 감작화되도록 하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, PARP 억제제를 손상된 뉴론의 자극, 신경 재생 촉진, 신경 퇴행의 예방 및/또는 신경학적 질병의 치료를 위해 사용할 수 있다. PARP 억제제는 PARP 활성을 억제하므로, 동물의 신경 조직 손상, 구체적으로 암에 의해 야기된 손상, 심혈관성 질환, 대뇌 허혈증 및 관류 손상 또는 신경 퇴행성 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 PARP 억제제는 환자의 심장 조직의 손상, 구체적으로 심장 허혈증으로 발생하거나 관류 손상으로 야기된 손상을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질환, 예컨대 아테롬성 동맥 경화, 협심증, 심근 경색증, 심근 허혈증 및 심박동 정지, 심장 바이패스 및 심인성 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관성 질병을 치료하는데 특히 유용하다.
다른 측면에서, 본 발명의 PARP 억제제는 암의 치료, 및 종양 세포를 방사선 감작화 및/또는 화학 물질 감작화되도록 하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 PARP 억제제는 "항암제"일 수 있는데, 이 용어는 또한 "항종양 세포 성장제" 및 "항신생종양제"를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 PARP 억제제는 암의 치료, 및 암의 종양 세포가 방사선 감작화 및/또는 화학 물질 감작화되도록 하는데 유용하다.
방사선 감작제는 전자기 방사선의 독성 효과에 대한 암성 세포의 감응성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 최근 다수의 암 치료 프로토콜은 x-선의 전자기 방사선으로 활성화되는 방사선 감작제를 사용한다. x-선 활성화 방사선 감작제의 예에는 이에 제한되는 것은 아니며, 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코티나미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴 및 이의 치료학적 유효 유사체 및 유도체 등이 포함된다.
암의 광역학 치료법(PDT)은 감작제의 방사선 활성화제로서 가시광을 사용한다. 광역학 방사선 감작제의 예는 이에 제한되는 것은 아니며, 예컨대 헤마토포피린 유도체, 포토프린, 벤조포피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포피린 SnET2, 피오보비드-α, 박테리오클로로필-α, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 이의 치료학적 유효 유사체 및 유도체가 포함된다.
방사선 감작제는 하나 이상의 다른 PARP 억제제의 치료학적 유효량과 함께 투여할 수 있는데, 이에 제한되는 것은 아니나, 표적 세포로 방사선 감작제의 도입을 촉진하는 PARP 억제제; 표적 세포로 치료제, 영양 물질 및/또는 산소의 유입을 제어하는 PARP 억제제가 포함된다. 유사하게 화학 물질 감작제도 역시 화학치료 화합물의 독성 효과에 대한 암성 세포의 감응성을 증가시키는 것으로 알려져 있다. PARP 억제제와 함께 사용할 수 있는 화학 치료제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니며, 아드리아미신, 캠프토테신, 다카르바진, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노 루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨 2, 인노테칸, 파클리탁셀, 스트렙토조토신, 테모졸로미드, 토포테칸 및 이의 치료적 유효 유사체 및 유도체가 포함된다. 또한, PARP 억제제와 함께 사용할 수 있는 다른 치료제에는 이에 제한되는 것은 아니며, 5-플루오로우라신, 루코보린, 5'-아미노-5'-데옥시티미딘, 산소, 카르보겐, 적혈구 주입, 퍼플루오로카본(예를 들어, Fluosol-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린, 항혈관생성 화합물, 히드라라진 및 L-BSO 등이 포함된다.
제형, 투여 경로 및 유효 용량
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 IIa의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 위한 투여 경로 및 제형에 관한 것이다. 이러한 약학 조성물은 상기 구체적으로 기술한 방법으로 암을 치료하는데 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 IIa의 화합물은 프로드러그로 제공되고/되거나 투여 후 생체 내에서 이의 형태가 호환될 수 있다. 즉, 상기 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 본 발명에서 사용하기 위한 제형의 개발에 사용할 수 있다. 또한, 일 구체예에서, 상기 화합물은 하나 이상의 다른 화합물과 조합하거나 또는 하나 이상의 다른 형태로 사용할 수 있다. 2가지 형태를 동일 투약 단위, 예컨대 하나의 크림, 좌제, 정제, 캡슐 또는 음용 분말 패킷으로 함께 제형화하거나; 또는 개별 단위, 예컨대 2개의 크림, 2개의 좌제, 2개의 정제, 2개의 캡슐, 정제와 이 정제를 용해할 액체, 분말 패킷 및 이 분말을 용해할 액체 등으로 제형화할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 IIa의 화합물과 다른 활성 제제의 조합물을 포함하는 조성물로 효과가 있을 수 있다. 2종의 화합물 및/또는 화합물의 형태를 동일한 투약 단위, 예컨대 하나의 크림, 좌제, 정제, 캡슐 또는 음용 분말 패킷으로 함께 제형화하거나; 또는 각각의 형태를 개별 단위, 예컨대 2개의 크림, 좌제, 정제, 2개의 캡슐, 정제 및 이 정제를 용해할 액체, 분말 패킷 및 이 분말을 용해할 액체 등으로 제형화할 수 있다.
통상 염은 무기 이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 이온의 염이다. 이러한 염은 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산 등과의 염을 포함한다. 또한, 본 발명에서 사용하는 화합물이 카르복시기 또는 다른 산성기를 함유하면, 무기 또는 유기 염기와의 약학적 허용 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 시클로헥실아민, 디시클로헥실-아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 등이 포함된다.
경구 투여용으로, 상기 화합물을 당분야에서 공지인 약학적 허용 담체와 활성 화합물(들)을 배합하여 용이하게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 치료할 환자의 경구 섭취를 위하여, 본 발명의 화합물을 씹을 수 있는 정제를 비롯한 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 로젠지, 하드 캔디, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 분말, 현탁물, 일릭시르, 웨이퍼 등으로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 고형 희석제 또는 충진 제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한 약학적 허용 담체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 목적하는 단위 제형을 제공하기에 충분한 양으로, 경구 투약형 총 조성물의 약 0.5 중량%, 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 20 중량%, 또는 약 30 중량%∼약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량% 또는 약 90 중량% 범위의 농도로 포함한다.
수성 현탁물은 화학식 I의 화합물, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 IIa의 화합물과 약학적 허용 부형제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 메틸셀룰로스), 습윤제(예를 들어, 레시틴, 리소레시틴 및/또는 장쇄 지방성 알콜)와 착색제, 보존제, 감미제 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 예컨대 거대한 친지성 부분의 존재로 인하여 화합물을 용액과 접촉시키는데 오일 또는 비수성 용매가 필요할 수 있다. 다르게는, 에멀션, 현탁물 또는 다른 조제물, 예컨대 리포솜 조제물을 사용할 수 있다. 리포솜 조제물은, 병태를 치료하기 위한 리포솜을 제조하는 임의 공지 방법을 사용할 수 있다. 예컨대 문헌 [Bangham 등, J. MoI. Biol, 23: 238-252 (1965) 및 Szoka 등, Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)]을 참조할 수 있으며, 이를 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 리간드를 또한 리포솜에 부착시켜서 이들 조성물이 직접 특정 작용 부위에 도달하도록 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 음식물, 예컨대 크림 치즈, 버터, 샐러드 드레싱 또는 아이스크림 등에 넣어서, 일정 환자 집단에서 가용화도, 투여도 및/또는 순응도를 용이하게 할 수 있다.
경구용 약학 조제물은 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위하여, 필요하다면 적 절한 보조제를 첨가한 후, 최종 혼합물을 임의 분쇄하고 미립 혼합물을 가공 처리하는 고형 부형제로서 얻을 수 있다. 적절한 부형제는 구체적으로, 충진제 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 비롯한 당류; 감미 성분, 셀룰로스 조제물 예컨대 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 등이다. 필요하면, 붕해제를 첨가할 수 있는데, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염 예를 들어 알긴산나트륨 등을 첨가할 수 있다. 상기 화합물은 또한 서방형 조제물로 제형화할 수 있다.
당의정 코어에는 적절한 코팅물을 제공할 수 있다. 이러한 목적을 위하여 농축 당 용액을 사용할 수 있는데, 여기에는 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 경우에 따라 포함할 수 있다. 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가하여 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 특징짓거나 구별할 수 있다.
경구 사용할 수 있는 약학 조제물에는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 비롯하여, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트형 캡슐이 포함된다. 상기 푸쉬-피트형 캡슐은 활성 성분과 함께 충진제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 녹말, 및/또는 윤활제 예컨대, 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 선택적으로 안정화제를 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방성 오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 등에 용해 또는 현탁할 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형은 투여에 적절한 용량으로 존재해야 한다.
주입용으로, 본 발명의 억제제는 수용액, 바람직하게 생리적 혼화성 완충제 예컨대 Hank 용액, 링거액 또는 생리 염수 완충제로 제형화할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 하나 이상의 부형제, 예컨대 보존제, 가용화제, 충진제, 윤활제, 안정화제, 알부민 등을 포함할 수 있다. 제형화 방법은 당 분야에서 공지인데, 예컨대 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton P]에 개시되어 있다. 이들 화합물은 또한 경점막 투여, 구강 투여, 흡입을 통한 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여용으로 제형화할 수 있다.
상기에 기술한 제형이외에도, 상기 화합물은 저류조(depot) 조제물로 제형화할 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식 또는 경피 전달(예컨대, 피하 또는 근육내), 근육내 주사 또는 경피 패치의 사용을 통하여 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질(예컨대, 허용가능한 유중 에멀션) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 약학 조성물에는 활성 성분이 유효량으로 존재하는, 즉, 본 발명에서 기술한 암 중 하나 이상에서 치료적 및/또는 예방적 혜택을 달성할 수 있는 유효량으로 존재하는 조성물이 포함된다. 구체적으로 적용하기 위한 실제 유효량은 치료할 병태 또는 병태들, 개체의 상태, 제형, 투여 경로뿐만 아니라, 당분야의 당업자에게 공지인 기타 인자들에 따라 좌우된다. 화학식 I의 화합 물, 이의 바람직한 구체예, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 IIa의 화합물의 유효량은 당분야의 당업자의 능력 내에서 본 발명에서 개시한 관점에 따라 결정할 수 있고, 일상적인 최적화 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
이하의 조제물 및 실시예는 일례 들어 본 발명을 설명하기 위해 제공하는 것이다. 이하에 개시하는 실시예들은 본 발명의 범주를 이에 제한하거나 한정하기 위한 의도로 제공되는 것이 아니다. 또한, 첨부된 청구항의 의도 또는 범주를 벗어나지 않고 여기에 다양한 변화 및 변형을 가할 수 있으며, 이러한 변화 및 변형이 본 발명의 범주에 속한다는 것을 당 분야의 당업자라면 이해할 것이다.
PARP-1은 이전에 보고된 바와 같이 송아지 흉선으로부터 정제하였다(Molinet 등, (1993) EMBO J. 12:2109-2117). 대안적으로, Pharmingen 사의 지침서에 따라서 구축한 인간 PARP-1 유전자를 발현하는 재조합 배큘로바이러스로 감염된 소도프테라 퍼기페르다(Sodoptera Fugiperda)(Sf9) 세포로부터 재조합 PARP-1을 단리하였다. PARP-1의 아미노산 교체 돌연변이체 R34G 및 R138 il의 cDNA는 메가 프라이머 방법으로 생성시켰다(Kannann 등, (1989) Nucl Acids Res 17:5404). 돌연변이된 유전자를 이송 벡터 pV 1392에 클로닝하였으며 상기 재조합 바이러스는 Pharmigen 사의 Baculogold 기술로 생성시켰다. 이전 문헌에 기록된 바와 같이 돌연변이된 단백질을 Sf9 세포에서 발현시키고, 정제하였으며 분석하였다(Huang 등 (2004) Biochemistry 43:217-223; Kirsten 등, (2004) Methods in Molecular Biology 287, Epigenetics Protocols 137-149).
폴리(ADP-리보스)글리코히드롤라제(PARG)는 Biomol 또는 Alexis Co,에서 구매하였는데, 이 효소는 그 효율이 동일하다. 저캣 세포는 보고된 바와 같이 배양하였고(Buday 등, (1996) J Biol Chem 271:6159- 6163), 핵은 공개된 방법으로 준비하였다(Smirnova 등, (2000) J Biol Chem 275:9377-9384). PARP-1의 효소 활성 분석은 공개된 바에 따라서 수행하였다(deMurcia (2000) From DNA-damage and Stress Signalling to Cell Death: Poly ADP-ribosylation Reactions). PARG 활성은 기질로서 폴리ADP-리보스화 PARP-1을 사용하여 수행하였는데, 이 기질은 보조인자로 스페민을 사용하여 합성한 장쇄(Kun 등, (2004) Biochemistry 43:210-216), 또는 보조인자가 히스톤 H1인 단쇄를 함유하는 것이다. 상기 폴리ADP-리보스는 3H 또는 바이오틴화 NAD로 표지화시켰다. PARG 활성은 TLC을 통하여 방출되는 3H-ADP-리보스를 분석하거나(Kirsten 등, (1991) Exp Cell Res 194:1-8) (크로마토그래피는 용매로서 0.9 M 아세트산 및 0.3 M LiCl을 사용하여 PEI-셀룰로스 시트상에서 수행하였다), 잔류하는 바이오틴화(ADP-리보스)n을 면역 분석하여(Bakondi et al. (2004) Exp Dermatol 13:170- 178) 정량적으로 측정하였다. 다른 모든 시약들은 고순도 분석 등급인 것을 사용하였다.
실시예 1
야생형 아르기닌-34 및 아르기닌-138 돌연변이체 PARP -1의 효소 활성
문헌 [Kun 등. (2004) Biochemistry, 43:210-216]에 기술된 바와 같은 분석을 3회 반복 수행하였다(200 uM 3H 표지된 NAD+, 28 dpm/pmol, 0.5 pmol PARP-1, 3 mM 스퍼민, pH 7.3, t = 7.5 분). ATP를 이의 비가수분해형 유사체로 치환하였을 때와 동일한 결과를 얻었다(Kun 등, (2004) Biochemistry, 43:210- 216).
PARP-1의 Zn2 + 핑거 내 아르기닌-34을 글리신으로 치환한 효과를 도 1에 도시하였다. 이러한 돌연변이가 PARP-1의 총 효소 활성에 영향을 미치지는 않았지만, ATP (또는 이의 비가수분해형 유사체)의 억제 작용은 제거되었다. 이러한 결과는 PARP-1만이 ATP에 의한 조절에 감응한다는 것을 보여준다. Zn2 + 핑거 2의 아르기닌-138을 이소루신으로 돌연변이시킨 경우는 ATP의 억제 활성에 유의한 영향을 미치지 않았는데, 이를 통해서 Zn2 + 핑거 1의 아르기닌-34가 ATP가 PARP-1와 상호 작용하는 부위라는 본 발명자들의 관찰 결과가 확증되었다.
실시예 2
저캣 세포 핵내 PARP -1 활성에 대한 ATP 의 영향
2×105 저캣 세포와 동등한 핵을 다양한 농도의 ATP 존재하에서 사전 항온반응시켰다. 이후, PARP 활성은 바이오틴화-NAD(5 uM 최종 농도)와 혼합하고 10 분간 항온반응시켜서 분석하였다. 단백질을 8% SDS-PAGE 겔상에서 분리시킨 후, 니트로셀룰로스에 블랏팅된 표지화 단백질을 스트렙타비딘-HPO 복합체(1 ug/mL)와 항온반응시키고 형광사진법으로 검출하였다. 3회 반복 실험 결과를 농도계측 단위로 표시하였다.
분리한 저캣 세포 핵의 PARP-1 활성에 대한 외부 부가 ATP(또는 이의 비가수분해형 유사체)의 작용은 도 2에 도시하였다. PARP-1 활성의 급격한 억제가 분명하 게 나타났고, 심지어 단리 효소에 대하여 보고된 바에 비하여 핵에서 그 정도가 보다 큰 것으로 확인되었는데, 이는 순수 효소에 대한 ATP의 Ki는 2∼2.5 mM (3)인 반면, 핵에서는 1 mM의 ATP가 이미 PARP-1을 80% 정도까지 억제하였기 때문이다. 이러한 편차는 핵내에서 구조적으로 회합된 PARP-1의 보다 높은 감응성에 의한 것이거나 아니면 핵의 분리 중에 발생할 수 있는 확산성 DNA-s의 일부 손실(Kun et al. (2002) J Biol Chem 277:39066-39069; Kun et al. (2004) Biochemistry 43:210-216)로 인한 것일 수 있다.
실시예 3
저캣 세포 핵 내 PARP -1 활성의 ATP 감응성에 대한 BCNU 의 영향
30 분간 400 nM의 BCNU와 사전 항온 반응시킨 것을 제외하고는, 도 2에 기술한 바와 같은 실험을 3회 반복 수행하였다. 첫번째 막대는 BCNU 미처리 핵의 PARP 활성을 나타낸 것이다.
PARP 활성화시 BCNU에 의한 DNA 손상 결과 및 이러한 병리생리학적으로 중요한 과정의 ATP에 의한 억제도를 도 3에 나타내었다. PARP-1 활성으로 분석한 바와 같이 BCNU에 의한 DNA 손상에 대한 반응은 외부 부가된 ATP에 의해 완전하게 제거되었으며, 이는 BCNU의 작용이 표적 암 세포의 생체에너지 수용능(competence)에 따라 좌우된다는 것을 보여주는 것이다.
실시예 4
저캣 세포 핵 추출물의 글리코히드록실라제 활성에 대한 ATP 의 영향
폴리(ADP-리보스화)-PARP-1(상기 기술한 바와 같이 2 ug 단백질을 50 uM 바 이오틴화-NAD와 항온 반응시켰다)을 96웰 평판의 벽면에 부착시켰다(Kannann 등, (1989) Nucl. Acids Res. 17:5404). 가로 좌표에 표시한 바와 같이 다양한 시간 동안, 10 mM ATP 존재(Δ-Δ)하에서 또는 부재(●-●)하에서 저캣 세포의 핵 추출물(50 ug 단백질)을 항온 반응시켰다. 벽에 부착되어 잔류하는 PAR의 양을 Trevigen assay(ordinate)를 이용하여 3회 반복 분석하였다.
장쇄 중합체(50 ADP-리보스 단위)를 함유하는 폴리ADP-리보스화 PARP-1과 저캣 세포 추출물을 항온 반응시켰을 경우, 상기 중합체의 감쇠가 분명하게 나타났는데, 이는 세포 추출물에 존재하는 PARG 활성에 의한 결과이다(도 4). 8 mM ATP의 첨가로 PARG 활성이 상당하게 가속화되었다.
실시예 5
정제한 PARG 의 ATP 감응성에 대해 PAR 중합체의 쇄길이가 미치는 영향
단쇄(Δ-Δ) 또는 장쇄(●-●) PAR-PARP 분자를 상기 방법에서 기술한 바와 같이 제조하고 분석 웰의 표면에 부착시켰다. 정제한 PARG(15 mU/assay)를 다양한 농도의 ATP 존재하의 웰에 부가하고 45 분간 항온 반응시켰다. 중합체의 부착량은 3회 반복 실험으로 측정하였다(단쇄의 0분 값은 0.5 OD이고, 장쇄 중합체는 1.8 OD였다).
PARG에 대한 감수성에 대한 장쇄 및 단쇄 ADP-리보스 올리고머간의 차이는 도 5에 나타내었는데, 도 5에 의하면 단쇄 올리고머의 분해는 ATP에 의해 가속화되지 않았고, 보다 긴 올리고머(평균 쇄 길이가 50 ADPR)의 감쇠만이 촉진된 것으로 나타났다.
실시예 6
기질( PAR ) 농도 함수에 따른 PARG 활성에 대한 ATP 의 영향
6 mM ATP의 존재 또는 부재하에서 다양한 농도의 32P-PAR(장쇄 중합체)와 PARG(15 mU/assay)를 45 분간 항온 반응시키고 방출된 32P-ADP-리보스의 양을 TLC을 통해 측정하고 방사선 자동사진법으로 확인한 평판의 컷아웃 부분을 액체 섬광으로 측정하였다. 실험은 3회 반복 수행하였다.
PARG 촉매 반응을 또한 도 6에 도시한 바와 같이 3H-ADP-리보스 방출량으로 측정하였는데, 도 6을 통해서 장쇄 중합체가 기질로 존재할 경우 PARG의 엑소뉴클레오티다제 활성이 활성화되는 것을 확인하였다.
실시예 7
고형 종양 결장암의 치료에서 화합물의 용도
고형 종양 결장암을 앓고 있는 개체를 하기 화학식의 화합물의 치료학적 유효량으로 치료하였는데, 여기서 상기 화합물을 경구 또는 비경구 투여하였다. 수일 수, 암의 증상이 현저하게 감소하였다.
Figure 112008001876734-PCT00014
실시예 8
고형 종양 결장암의 치료에서 화합물의 용도
암을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 7의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00015
유사한 결과를 얻었다.
실시예 9
고형 종양 결장암의 치료에서 화합물의 용도
암을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 7의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00016
유사한 결과를 얻었다.
실시예 10
고형 종양 결장암의 치료에서 화합물의 용도
암을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 7의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00017
유사한 결과를 얻었다.
실시예 11
고형 종양 결장암의 치료에서 화합물의 용도
암을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 7의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00018
유사한 결과를 얻었다.
실시예 12
고형 종양 결장암의 치료에서 화합물의 용도
암을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 7의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00019
유사한 결과를 얻었다.
실시예 13
염증 치료에서 화합물의 용도
염증을 앓고 있는 개체를 하기 화학식의 화합물의 치료학적 유효량으로 치료하였으며, 여기서 상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여하였다. 수일 후, 염증 증 상이 두드러지게 감소하였다.
Figure 112008001876734-PCT00020
실시예 14
염증 치료에서 화합물의 용도
염증을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고, 실시예 13의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00021
유사한 결과를 얻었다.
실시예 15
염증 치료에서 화합물의 용도
염증을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고, 실시예 13의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00022
유사한 결과를 얻었다.
실시예 16
염증 치료에서 화합물의 용도
염증을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고, 실시예 13의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00023
유사한 결과를 얻었다.
실시예 17
염증 치료에서 화합물의 용도
염증을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고, 실시예 13의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00024
유사한 결과를 얻었다.
실시예 18
염증 치료에서 화합물의 용도
염증을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고, 실시예 13의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00025
유사한 결과를 얻었다.
실시예 19
CNS 질환 치료에서 화합물의 용도
CNS 질환을 앓고 있는 개체를 하기 화학식의 화합물의 치료학적 유효량으로 치료하였으며, 여기서 상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여하였다.
Figure 112008001876734-PCT00026
수일 후, CNS 질환의 증상이 두드러지게 감소하였다.
실시예 20
CNS 질환 치료에서 화합물의 용도
CNS 질환을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00027
유사한 결과를 얻었다.
실시예 21
CNS 질환 치료에서 화합물의 용도
CNS 질환을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00028
유사한 결과를 얻었다.
실시예 22
CNS 질환 치료에서 화합물의 용도
CNS 질환을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00029
유사한 결과를 얻었다.
실시예 23
CNS 질환 치료에서 화합물의 용도
CNS 질환을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00030
유사한 결과를 얻었다.
실시예 24
CNS 질환 치료에서 화합물의 용도
CNS 질환을 앓고 있는 환자에게 하기 화학식의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 실시예 19의 방법을 반복하였다.
Figure 112008001876734-PCT00031
유사한 결과를 얻었다.

Claims (14)

  1. 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유 동물의 PARP-1의 활성 조절 방법으로서,
    상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분과 결합할 수 있고, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 이때, 상기 방향족 화합물이 질소 원자를 함유하는 복소환 고리를 포함할 경우, 이 고리는 카르보닐 부분 및 락탐 구조를 함유하지 않으며 치환기들은 벤즈아미드 또는 락탐 구조를 함유하지 않는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기 방향족 화합물은 하기 화학식 I, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그 및 화학식 II, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008001876734-PCT00032
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 임의 치환된 히드록시, 치환된 아민, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    [화학식 II]
    Figure 112008001876734-PCT00033
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, H, 할로겐, 니트로, 니트로소, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아민, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 H, N-산화물 또는 임의 치환된 알킬이다).
  3. 제1항에 있어서, 상기 조절은 억제하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 억제는 비가역적인 것인 방법.
  5. 하기 화학식의 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그:
    Figure 112008001876734-PCT00034
  6. 하기 화학식 IIa의 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그:
    [화학식 IIa]
    Figure 112008001876734-PCT00035
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, 요오도, 히드록실, 니트로, 니트로소 및 임의 치환된 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다).
  7. 제6항에 있어서, R1, R2 및 R5는 수소이고, R3은 히드록실이며, R4는 요오도인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1, R2 및 R5는 수소이고, R4는 히드록실이며, R3는 요오도인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R5는 요오도이며, R4는 히드록실인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, R2는 아미노프로필이고, R3는 요오도이며, R4는 히드록실이고 R5는 수소인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R2는 아미노프로필이고, R3은 수소이며, R4는 히드록실이고, R5는 요오도인 화합물.
  12. 제5항 또는 제6항에 따른 화합물 중 하나 이상의 유효량과 약학적 허용 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  13. PARP 매개 질환의 치료 방법으로서, 탄소 원자 수가 4∼약 35개인 유기 방향족 화합물의 치료학적 유효량을 상기 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 유기 방향족 화합물은 PARP-1 효소의 징크 핑거-1에 위치하는 아르기닌-34 부분과 결합할 수 있고, 여기서 상기 유기 방향족 화합물은 이의 π-전자계가 PARP-1의 징크 핑거-1의 특정 아르기닌-34 잔기의 양으로 하전된(양이온) 구아니디 늄 부분과 상호 작용하도록 전자 공여능을 가지며, 이때, 상기 방향족 화합물이 질소 원자를 함유하는 복소환 고리를 포함할 경우, 이 고리는 카르보닐 부분 및 락탐 구조를 함유하지 않으며 치환기들은 벤즈아미드 또는 락탐 구조를 함유하지 않는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 유기 방향족 화합물은 하기의 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그, 및 화학식 II의 화합물, 이의 염, 용매화물, 이성질체, 호변체, 대사산물 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112008001876734-PCT00036
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로겐, 임의 치환된 히드록시, 치환된 아민, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    [화학식 II]
    Figure 112008001876734-PCT00037
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로, H, 할로겐, 니트로, 니트로소, 임의 치환된 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아민, 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 C4-C10 헤테로아릴 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 H, N-산화물 또는 임의 치환된 알킬이다).
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