CN103214470A - 酮类与吲哚衍生物反应合成的新型抗癌化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在治疗或预防癌症中的用途，还公开了其制备方法及生物活性。

Description

酮类与吲哚衍生物反应合成的新型抗癌化合物
技术领域
本发明专利涉及酮类与吲哚类化合物在酸催化下反应，生成一类新型吲哚类化合物，特别涉及此类新型化合物的制备和抗癌用途。
背景技术
癌症主要是为化学的、物理的、生物(真菌毒素、病毒等)的和环境变化的致癌因素所引起。癌症因其所在身体部位不一样分为食管癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。目前虽然对抗癌药物进行大量研究，市场上也有顺铂、长春碱、长春新碱、喜树碱及其衍生物、紫杉醇等一系列抗癌活性药物，但是还没有活性好且毒性小或无毒的广谱或窄谱的抗癌药物出现。因此，开发和探求一种高效低毒、具有治疗和预防双重功效的广谱和窄谱抗癌活性的新化合物，成为当前一项具有重要意义的研究工作。
发明内容
本发明的一个方面在于提供一种通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物。
Figure BSA00000667663300011
其中Z1选自O、S、NR1、CR1；Z2选自O、S、NR2、CR2；Z3选自O、S、NR3、CR3；Z4选自O、S、NR4、CR4；R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、C1-20-烃基、C1-20-烃基氧基、C1-20-烃基羰基、C1-20-烃基羰基氧基。其烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代。
R5、R6各自独立地选自氢、C1-4-烃基、C1-4-烃氧基、C1-4-烃基羰基、C1-4-烃基羰基氧基、苯环或取代苯环。
R7选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基氧基、C1-20-烃基羰基、C1-20-烃基羰基氧基、芳基、芳杂基或-CH2-NR11R12，其中R11、R12各自独立地选自C1-2-烃基或二者由O、N或CH2连成五元或六元环。R8、R9相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3全氟烃基、C1-C6烷氧基、C3-C6环氧烷基、-CH2-C3-C6环氧烷基、苄氧基、饱和或不饱和，直链或支链C1-C10烷基、C3-C10芳杂环、C3-C10杂环-(C1-C4)亚烷基，其中杂环至少包含一个杂原子N，O或S、-NR13R14，其中R13、R14相同或不同，选自氢、直链或支链C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、芳基、卤素、叠氮基、硝基、氰基。其中烷基和环烷基上的氢可以被卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基取代。
R10选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基羰基、芳基、芳杂基。
根据本发明的某些实施方案，在通式(I)、式(II)表示的抗癌化合物中，A1选自O、S、S(O)、S(O)2、NR15。其中R15选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基羰基、芳基、芳杂基。
本发明的另一个方面在于提供一种制备式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物的方法，步骤如下：
1)式(III)或式(IV)化合物与式(V)化合物在催化剂的存在下反应得到式(I)或式(II)化合物。
Figure BSA00000667663300021
其中，A1、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、R6、R7、R8、R9、R10定义同上。
根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)、式(II)化合物的方法中，所述催化剂可以是盐酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸、氨基磺酸、硅钨酸、磷钨酸、磷钼酸，其它Lewis酸或杂多酸。
本发明的另一个方面在于提供一种酮与吲哚衍生物反应生成一种新化合物的方法。
Figure BSA00000667663300031
其中A环可以选自五元环或六元环，其五元或六元环可以选自芳香环、芳杂环、非芳香环或非芳香杂环；B环可以选自开环、五元环或六元环，其五元环或六元环可以选自非芳香环或非芳香杂环；R8、R9、R10的定义同上所述。
在本发明的一些实施方案中，式(I)、式(II)化合物可以制备成晶形或非晶形，并且如果是晶体，则其可以任选成为溶剂化物，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
根据本发明的一些实施方案，在制备式(I)、式(II)化合物的方法中，在式(III)或式(IV)化合物和催化剂的乙醇溶液回流下滴加上式(V)化合物的乙醇液，加完后保持温度反应3h，蒸干溶剂，得包含式(I)或(II)化合物及其他副反应产物的混合物，用硅胶色谱柱分离和纯化，得式(I)或(II)化合物。
本发明的具有抗癌活性的药物通式(I)、式(II)所示的化合物可施用于多种动物，包括哺乳动物，特别是人。对于需要施用本发明具有生物活性的的药物通式(I)、式(II)所示的化合物的动物或人类对象，其剂量可由执业医师根据该对象的情况，包括例如患者的疾病严重情况、一般健康状况、体重、年龄等确定。本发明的具有生物活性的药物通式(I)、式(II)所示的化合物可通过多种合适的途径施用，包括例如经皮、透皮和局部施用等。例如，可以将本发明的药物通式(I)、(II)所示的化合物制成丸剂、片剂、胶囊等，通过内服经消化道作用于癌细胞，用于治疗癌症等。本发明的具有生物活性的药物通式(I)、(II)所示的化合物的施用频率也可由多种因素确定，包括例如待治疗的具体疾病、对象的一般健康状况等。通常，对于人类对象每天用药1-3次。
本发明在另一方面提供式(I)、(II)所示的新型抗癌化合物或溶剂化物在治疗或预防癌症等中的用途，包括在患者的局部施用所述化合物，或对患者的全身施用所述化合物。
根据本发明的一些实施方案，所述癌细胞包括胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、软骨肉瘤、黑色素瘤、霍奇金病、白血病、乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、膀胱癌等。
具体实施方式
下面列举制备例和实施例对本发明加以进一步说明。这些制备例和实施例不应理解为对本发明范围的限制。
制备例：式(I)、(II)化合物的制备
在1mmoL 6-氟硫色满酮(一种式(I)化合物)或1mmol 5，6-二氢-4H噻吩并【2，3-b】噻喃-4-酮(一种式(II)化合物)和1mmoL对甲苯磺酸的乙醇溶液中，搅拌下滴加1.2mmoL的吲哚(一种式(V)化合物)乙醇液，温度控制在80℃左右，保持反应温度反应3h以上。反应液回收乙醇，得包含4-(1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃或4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并【2，3-b】2H-噻喃及其他副反应产物的混合物。用硅胶色谱柱分离纯化得4-(1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(一种式(I)化合物)或4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并【2，3-b】2H-噻喃(一种式(II)化合物)，产率30-50％。测得的理化常数见表1(化合物1或化合物15)。
表1中的其它化合物按照类似方法采用相应的反应物制备。
化合物2：4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并硫吡喃
化合物3：4-(1H-吲哚-3-基)-6-氯-2H-苯并硫吡喃
化合物4：4-(1H-吲哚-3-基)-8-氯-2H-苯并硫吡喃
化合物5：4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-2H-苯并硫吡喃
化合物6：4-(1H-吲哚-3-基)-8-甲基-2H-苯并硫吡喃
化合物7：4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-7-氟-2H-苯并硫吡喃
化合物8：4-(1H-吲哚-3-基)-6，8-二氯-2H-苯并硫吡喃
化合物9：4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲氧基-2H-苯并硫吡喃
化合物10：4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并吡喃
化合物11：4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃
化合物12：4-(1H-5′-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃
化合物13：4-(1H-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶
化合物14：4-(1H-N-甲基-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶
化合物15：4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并【2，3-b】2H-噻喃
附表1、部分合成化合物的理化常数
Figure BSA00000667663300041
Figure BSA00000667663300051
Figure BSA00000667663300061
Figure BSA00000667663300071
Figure BSA00000667663300081
Figure BSA00000667663300091
本发明新型抗癌化合物系列药物如4-(1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物1)、4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物2)、4-(1H-吲哚-3-基)-6-氯-2H-苯并硫吡喃(表1化合物3)、4-(1H-吲哚-3-基)-8-氯-2H-苯并硫吡喃(表1化合物4)、4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-2H-苯并硫吡喃(表1化合物5)、4-(1H-吲哚-3-基)-8-甲基-2H-苯并硫吡喃(表1化合物6)、4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-7-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物7)、4-(1H-吲哚-3-基)-6，8-二氯-2H-苯并硫吡喃(表1化合物8)、4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲氧基-2H-苯并硫吡喃(表1化合物9)、4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并吡喃(表1化合物10)、4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物11)、4-(1H-5′-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物12、4-(1H-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶(表1化合物13)、4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶、4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并【2，3-b】2H-噻喃(表1化合物15)过对9种癌细胞，采用二倍浓度稀释法进行体外抗癌实验，结果参见附表2(化合物1～15浓度为10μg/mL时的抑制率)。
供试癌细胞：
肝癌HEPG-2、胃癌SGC7901、肺癌细胞A549、胃癌BGC-823、白血病K562、乳腺癌MCF-7、宫颈癌Hela、黑色素瘤A375、霍结肠癌LS174T。【癌细胞购自中国军事医学科学院】
细胞培养：RPMI Medium 1640细胞培养基，10％(体积分数)小牛血清和0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％(体积分数)CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。
MTT实验：用0.25％胰酶将细胞消化并制成单细胞悬液，按每孔6000-7000个细胞接种于96板，37℃、5％(体积分数)CO2过夜，加入不同浓度的样品，分别以单纯的培养液和未经药物作用的细胞作为空白对照和阴性对照，每组设8个复孔，继续培养48或72h。每孔加MTT(5mg/mL)20μL继续培养4h，弃上清液，每孔加DMSO 150μL，37℃孵育10min，酶标仪检测570nm波长处的吸光度(A570)值。按以下公式计算平均抑制率：
抑制率＝(A阴性对照-A实验样品)/(A阴性对照-A空白对照)×100％
从实验结果可以看出，新型抗癌化合物系列化合物对癌细胞也都有不同程度的抑制活性。
总之，本发明涉及到的药物，都是以各种环酮作为原料合成出来的，合成反应过程中用到的各种化学试剂都是常见和简单易得的，反应的收率也比较理想。通过药理毒理学实验，表明本发明的系列化合物对癌细胞都有不同程度的抑制活性。
本发明化合物广泛应用于抗癌领域，有广阔的研究价值和应用前景。
以上通过举例说明的方式描述了本发明。但是，应当理解，本发明绝不仅仅限于这些具体实施方式。普通技术人员可以对本发明进行各种修改和改动而不背离本发明的精神和范围。
表2：新型抗癌化合物及其衍生物(浓度为10μg/ml)对不同癌细胞的抑制率(％)
Figure BSA00000667663300111
注：1：4-(1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物1)；2：4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物2)；3：4-(1H-吲哚-3-基)-6-氯-2H-苯并硫吡喃(表1化合物3)；4：4-(1H-吲哚-3-基)-8-氯-2H-苯并硫吡喃(表1化合物4)；5：4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-2H-苯并硫吡喃(表1化合物5)；6：4-(1H-吲哚-3-基)-8-甲基-2H-苯并硫吡喃(表1化合物6)；7：4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-7-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物7)；8：4-(1H-吲哚-3-基)-6，8-二氯-2H-苯并硫吡喃(表1化合物8)；9：4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲氧基-2H-苯并硫吡喃(表1化合物9)；10：4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并吡喃(表1化合物10)；11：4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物11)；12：4-(1H-5′-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃(表1化合物12)；13：4-(1H-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶(表1化合物13)；14：4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶(表1化合物14)；15：4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并【2，3-b】2H-噻喃(表1化合物15)。

Claims (9)

1.一种通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
Figure FSA00000667663200011
其中Z1选自O、S、NR1、CR1；Z2选自O、S、NR2、CR2；Z3选自O、S、NR3、CR3；Z4选自O、S、NR4、CR4。A1选自CH2、O、S、S(O)、S(O) 2、NR15。
2.根据权利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，R5、R6各自独立地选自氢、C1-4-烃基、C1-4-烃氧基、C1-4-烃基羰基、C1-4-烃基羰基氧基、苯环或取代苯环。R7选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基氧基、C1-20-烃基羰基、C1-20-烃基羰基氧基、芳基、芳杂基或-CH2-NR11R12，其中R11、R12各自独立地选自C1-4-烃基、C1-4-烃基羰基、C1-4-烃基羰基氧基、苯环或取代苯环。R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3全氟烃基、C1-C6烃基氧基、C3-C6环氧烃基、-CH2-C3-C6环氧烃基、苄氧基、饱和或不饱和，直链或支链C1-C10烷基、C3-C10芳杂环、C3-C10杂环-(C1-C4)亚烷基，其中杂环至少包含一个杂原子N，O或S、-NR13R14，其中R13，R14相同或不同，选自H、直链或支链C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、芳基、卤素、叠氮基、硝基、氰基。其中烷基和环烷基上的氢可以被卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基取代。R10选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基羰基、芳基、杂芳基。R15选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基羰基、芳基、杂芳基。
3.根据权利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、庚基、辛基、2-乙基己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、环丙基、环己基、苯基、苄基、萘基、萘甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、4-氟苯基。上述基团中含有烃基部分时，烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代。R5、R6各自独立地 选自氢、C1-4-烃基、C1-4-烃氧基、C1-4-烃基羰基、C1-4-烃基羰基氧基、苯环或取代苯环。R7选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基氧基、C1-20-烃基羰基、C1-20-烃基羰基氧基、芳基、芳杂基或-CH2-NR11R12，其中R11、R12各自独立地选自C1-4-烃基、C1-4-烃基羰基、C1-4-烃基羰基氧基、苯环或取代苯环。R8、R9相同或不同，各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3全氟烃基、C1-C6烃基氧基、C3-C6环氧烃基、-CH2-C3-C6环氧烃基、苄氧基、饱和或不饱和，直链或支链C1-C10烷基、C3-C10芳杂环、C3-C10杂环-(C1-C4)亚烷基，其中杂环至少包含一个杂原子N，O或S、-NR13R14，其中R13，R14相同或不同，选自H、直链或支链C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷酰基、芳基、卤素、叠氮基、硝基、氰基。其中烷基和环烷基上的氢可以被卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基取代。R10选自氢、C1-20-烃基、C1-20-烃基羰基、芳基、杂芳基。
4.根据权利要求1-4的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C1-20-烃基选自C1-20-烷基、C2-20-烯基、C2-20-炔基、C3-20-环烷基、C3-20-环烯基、C6-20-芳基、C6-10-芳基-C1-10-烷基、C3-10-环烷基-C1-10-烷基、C3-10-环烯基-C1-10-烷基和C1-10-烷基-C6-10-芳基，更优选地选自C1-10-烷基、C2-10-烯基、C2-10-炔基、C3-10-环烷基、C3-10-环烯基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷基、C3-6-环烯基-C1-6-烷基和C1-6-烷基-C6-10-芳基，更优选地选自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C3-6-环烯基、C6-8-芳基、C6-10-芳基-C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、C3-6-环烯基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-C6-10-芳基，其所述烃基部分可以任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代。
5.根据权利要求1的通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中式(I)、式(II)表示的新型抗癌化合物选自：
4-(1H-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-6-氯-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-8-氯-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-8-甲基-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲基-7-氟-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-6，8-二氯-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-6-甲氧基-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-吲哚-3-基)-8-氟-2H-苯并吡喃
4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-6-氟-2H-苯并硫吡喃
4-(1H-5-甲基-吲哚-3-基-6-氟-2H-苯并硫吡喃 
4-(1H-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶
4-(1H-1-甲基-吲哚-3-基)-2H-噻喃并【2，3-b】吡啶
4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并【2，3-b】2H-噻喃。
6.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-5中任何一项的式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物、药用辅料和任选的药用载体。
7.一种制备通式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，步骤如下：
式(VI)化合物(可代表式(III)、式(IV)表示的化合物)与式(V)化合物在催化剂的存在下反应得到式(VII)(可代表式(I)或式(II)化合物)。
Figure FSA00000667663200031
其中A环可以选自五元环或六元环，其五元或六元环可以选自芳香环、芳杂环、非芳香环或非芳香杂环；B环可以选自开环、五元环或六元环，其五元环或六元环可以选自非芳香环或非芳香杂环；R8、R9、R10的定义同权利要求3中所述。
其中制备式(VII)化合物所述催化剂可以是盐酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸、氨基磺酸、硅钨酸、磷钨酸、磷钼酸，其它Lewis酸或杂多酸。
8.根据权利要求6的药物组合物，其为选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、栓剂、油剂、丸剂、片剂、胶囊、注射剂和喷剂的制剂形式。
9.根据权利要求1中的式(I)、(II)表示的新型抗癌化合物、其衍生物、其立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗或预防癌症，其中所述癌症包括肝癌、胃癌、肺癌、白血病、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、肠癌、胰腺癌、食道癌、软骨肉瘤、霍奇金病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、膀胱癌等。 
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007047646A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted dihydro-isoindolones useful in treating kinase disorders
CN101233121A (zh) * 2005-06-10 2008-07-30 彼帕科学公司 Parp调节剂和癌症的治疗
WO2011045344A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Pierre Fabre Medicament Pyrazolopyridine derivatives as anticancer agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101233121A (zh) * 2005-06-10 2008-07-30 彼帕科学公司 Parp调节剂和癌症的治疗
WO2007047646A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted dihydro-isoindolones useful in treating kinase disorders
WO2011045344A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Pierre Fabre Medicament Pyrazolopyridine derivatives as anticancer agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.I.ZHUNGIETU 等: "2,6-Dlphenyl- and 2,6-di-tert-butylpyrylium salts react with excess hydrazine to give 1,2-dlazepine derivatives. Under the same conditions, 4-(1-methyl-3-indolyl)flavylium perchlorate forms 3-phenyl-5-(1-methyl-3-indolyl)pyrazole", 《KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII》, no. 1, 31 December 1973 (1973-12-31), pages 38 - 40 *
QUEIROZ，MARIA-JOAO R.P.等: "synthesis of new heteroaryl and heteroannulated indoles from dehydrophenylalanines: antitumor evaluation", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 16, no. 10, 31 December 2008 (2008-12-31), pages 5584 - 5589 *

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