KR20050118168A - 이소퀴놀린 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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프라카시 자그탑
에르칸 발로글루
두저 존 에이치 반
크사바 스자보
앤드루 엘 살츠만
알로카 로이
윌리엄 윌리엄스
알렉산더 니보로즈킨
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Abstract

본 발명은 이소퀴놀린 유도체; 유효량의 이소퀴놀린 유도체를 포함하는 조성물; 및 유효량의 이소퀴놀린 유도체를 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 재관류 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

이소퀴놀린 유도체 및 이의 사용 방법{ISOQUINOLINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF}
1. 발명의 분야
본 발명은 이소퀴놀린 유도체; 유효량의 이소퀴놀린 유도체를 포함하는 조성물; 및 유효량의 이소퀴놀린 유도체를 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 재관류 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
관절염, 대장염 및 자가면역 당뇨병과 같은 염증성 질환은 일반적으로, 예를 들어 졸중 및 심장 마비와 같은 재관류 질환과 관련된 장애와는 상이한 장애로서 그 징후가 나타나며, 상이한 실체로서 그 임상적 징후가 나타날 수 있다. 그러나 이러한 두 유형의 장애 사이에는 공통되는 기본적 메카니즘이 존재할 수 있다. 특히, 염증성 질환 및 재관류 질환은 향염증성 사이토카인 및 케모카인 합성을 유도할 수 있으며, 이는 다시 산화질소 및 수퍼옥시드와 같은 세포독성 자유 라디칼의 생성을 유도할 수 있다. NO와 수퍼옥시드는 반응하여 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 형성할 수 있다(Szabo 등, Shock 6:79-88, 1996).
염증성 질환 및 재관류 질환에서 관찰된 ONOO- 유도된 세포 괴사는 핵내 효소 폴리(ADP-리보스) 신세타제(PARS)의 활성화를 동반한다. PARS의 활성화는 염증 및 재관류 질환에서 관찰되는 세포 매개 사멸에 있어 중요한 단계인 것으로 생각된다(Szabo 등, Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998).
당분야에는 다수의 PARS 억제제가 소개되었다. 예를 들어, Banasik 등의 문헌[J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992] 및 Banasik 등의 문헌[Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994]; WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000]; White 등의 문헌[J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000]; Griffin 등의 문헌[J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998]; Shinkwin 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999]; 및 Soriano 등의 문헌[Nature Medicine, 7:108-113, 2001]을 참조할 수 있다. PARS 억제제 투여와 관련된 부작용은 Milan 등의 문헌[Science, 223:589-591, 1984]에서 논의된 바 있다.
이소퀴놀린 화합물에 대해서는 이미 당분야에서 논의되었다. 예를 들어, 세포독성 비-캄프토테신 토포이소머라제 I 억제제가 Cushman 등의 문헌[J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2300] 및 Cushman 등의 문헌[J. Med. Chem. 42:446-57, 1999]에 보고되어 있으며, 인데노[1,2-c]이소퀴놀린은 Cushman 등의 WO 00/21537에서 항신생물제로서 보고되어 있고, Hrbata 등의 WO 93/05023에서는 신생물 억제제로서 보고되어 있다.
이소퀴놀린 화합물의 합성에 관해서도 보고되었다. 예를 들어, Wawzonek 등의 문헌[Org. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982]; Wawzonek 등의 문헌[Can. J. Chem., 59:2833, 1981]; Andoi 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Japan, 47: 1014-17, 1974]; Dusemund 등의 문헌[Arch. Pharm (Weinlheim, Ger.), 3 17:381-2, 1984]; 및 Lal 등의 문헌[Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999]을 참고할 수 있다.
그러나, 당분야에서는 여전히 염증성 질환 또는 재관류 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물이 요구되는 실정이다.
본원의 섹션 2에서의 임의의 참고 문헌의 인용은 그 참고 문헌이 종래 기술임을 인정하는 것은 아니다.
3. 발명의 개요
본 발명은 부분적으로 신규한 치환 테트라사이클릭 벤즈아미드 유도체의 발견과, 염증, 세포 사멸의 치료 또는 예방과 쇼크 및 재관류 질환의 치료에 있어서의 상기 유도체의 입증된 효과에 기초한 것이다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 하기의 발명의 상세한 설명 섹션에서 상술하는 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 13, 화학식 22, 화학식 37 또는 화학식 40, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물("이소퀴놀린 유도체")을 포함한다.
또한 본 발명은 염증성 질환 또는 재관류 질환의 치료 또는 예방이 필요한 피험체에 유효량의 이소퀴놀린 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 피험체의 염증성 질환 또는 재관류 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 또한, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 13, 화학식 22, 화학식 37 또는 화학식 40의 이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 포함한다.
이소퀴놀린 유도체는 비제한적으로 염증성 질환 또는 재관류 질환을 비롯하여 다양한 병태 및 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 이 조성물은 염증성 질환 또는 재관류 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 프로드럭, 수화된 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물로서 제공되는 이소퀴놀린 유도체를 포함한다.
본 발명의 상세 사항은 하기의 상세한 설명에서 기술된다. 본원에서 기술되는 것과 유사하거나 대등한 어떠한 방법 및 재료도 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있으나, 본원에서는 대표적인 방법 및 재료에 관해 기술한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서, 단수의 표현은 달리 명시하지 않는 한 복수의 표현도 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 기술자가 통상 이해하는 의미와 동일한 의미를 지닌다. 본 명세서에서 인용하는 모든 특허 및 공보는 참고 문헌으로서 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 하기에 나타내는 바와 같은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 13, 화학식 37 및 화학식 40에 따른 이소퀴놀린 유도체 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물을 제공한다.
화학식 I
상기 식에서,
R5는 NH 또는 S이고;
R6는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 -C(O)-, -CH2-, -CH(할로)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH)-아릴렌-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NR11R12)- 또는 -N(SO2Y)-이고, 여기서 Y는 -OH, -NH2 또는 -알킬헤테로사이클이며 n은 0∼5의 정수이고;
R11 및 R12는 독립적으로 -수소 또는 -C1-C9 알킬이거나, 또는 N, R11 및 R12가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성하며;
R1은 -수소, -할로, -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이고;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 -수소, -할로, -히드록시, -O-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이며; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬[이는 비치환되거나 또는 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬(이는 비치환되거나 또는 -할로, -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나; 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나; 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
한 구체예에서, X는 -C(O)-, -CH2-, -CH(할로)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH)-아릴렌-, -O-, -NH-, -S- 또는 -CH(NR11R12)-이고, 여기서 n은 0∼5의 정수이다.
또 다른 구체예에서, B는 -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C(O)O-페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-C1-C5 알킬 중 하나 이상으로 치환된다.
또 다른 구체예에서, R1-R4는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 Ia
상기 식에서,
R5는 NH 또는 S이고;
R6는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 -C(O)-, -CH2-, -CH(할로)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH)-아릴렌-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NR11R12)- 또는 -N(SO2Y)-이고, 여기서 Y는 -OH, -NH2 또는 -알킬헤테로사이클이며 n은 0∼5의 정수이고;
R11 및 R12는 독립적으로 -수소 또는 -C1-C9 알킬이거나, 또는 N, R11 및 R12가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성하며;
R1은 -수소, -할로, -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A'-B'이고;
A'은 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B'은 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 -수소, -할로, -히드록시, -O-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이며; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10- 알킬[이는 비치환되거나 또는 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬(이는 비치환되거나 또는 -할로, -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나; 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나; 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
한 구체예에서, X는 -C(O)-, -CH2-, -CH(할로)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH)-아릴렌-, -O-, -NH-, -S- 또는 -CH(NR11R12)-이고, 여기서 n은 0∼5의 정수이다.
또 다른 구체예에서, B는 -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C(O)O-페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-C1-C5 알킬 중 하나 이상으로 치환된다.
또 다른 구체예에서, R1-R4는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
한 구체예에서, A는 -SO2-이다.
다른 예시적 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물 내의 R5 및 X는 하기 표에 나타낸 바와 같다:
본 발명은 또한 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 Ib
R5는 O, NH 또는 S이고;
R6는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 -C(O)-, -CH2-, -CH(할로)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH)-아릴렌-, -O-, -NH-, -S-, -CH(NR11R12)- 또는 -N(SO2Y)-이고, 여기서 Y는 -OH, -NH2 또는 -알킬헤테로사이클이며 n은 0∼5의 정수이고;
R11 및 R12는 독립적으로 -수소 또는 -C1-C9 알킬이거나, 또는 N, R11 및 R12가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성하며;
R11은 -수소, -할로, -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A'-B'이고;
A'은 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B'은 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 -수소, -할로, -히드록시, -O-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이며; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10- 알킬[이는 비치환되거나 또는 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4)로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬(이는 비치환되거나 또는 -할로, -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나; 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나; 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
한 구체예에서, X는 -C(O)-, -CH2-, -CH(할로)-, -CH(OH)-(CH2)n-, -CH(OH)-아릴렌-, -O-, -NH-, -S- 또는 -CH(NR11R12)-이고, 여기서 n은 0∼5의 정수이다.
또 다른 구체예에서, X는 -N(SO2Y)-이다.
또 다른 구체예에서, B는 -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C(O)O-페닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환된다.
또 다른 구체예에서, R1-R4는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
한 구체예에서, A는 -SO2- 또는 -SO2NH2-이다.
또 다른 구체예에서, R5는 NH이다.
또 다른 구체예에서, R5는 S이다.
또 다른 구체예에서, R5는 O이다.
예시적 구체예에서, 화학식 Ib의 화합물 내의 R5 및 X는 하기 표에 제시된 바와 같다:
화학식 Ib의 예시적 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물은 다음과 같다:
화학식 Ib의 예시적 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물은 다음과 같다:
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 II
상기 식에서,
R6는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
R1은 -수소, -할로, -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A'-B'이고;
A'은 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B'은 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, 알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5알킬), -C(O)O-페닐 또는 -NZ1Z2이고;
R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 -수소, -할로, -히드록시, -O- (C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이고; 여기서 R1, R4 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C (O)OH, -C(O)O-(C1-C5알킬), -C(O)O-페닐 또는 -NZ1Z2이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬[이는 비치환되거나 또는 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로, -H 또는 -C1-C5 알킬(이는 비치환되거나 또는 -할로, -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나; 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나; 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
한 구체예에서, B는 헤테로사이클릭 아민이다.
또 다른 구체예에서, B는 아릴알킬이다.
또 다른 구체예에서, R1은 -수소, -할로, -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이며;
A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2, -S- 또는 -C(S)-이며;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C (O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -NZ1Z2이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 III
상기 식에서,
X는 -CH2- 또는 -O-이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -수소, -할로, -알킬할로, -히드록시, -O-(C1-C5 알킬), -C1-C3 알킬, -NO2, -NH2, -CONH2, -C(O)OH, -OC(O)-C1-C5 알킬 또는 -C(O)O-C1-C5 알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 -수소 또는 -A-B이고;
A는 -SO2-, -SO2NH- 또는 -NHCO-이고;
B는 -C1-C3 알킬, -NZ1Z2, -헤테로사이클 또는 -알킬아미노이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -알카놀, -알킬아미노, -아미노알킬, -아미노디알킬 또는 -헤테로사이클 중 하나 이상으로 치환되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -C1-C10 알킬 또는 -알카놀로 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -수소 또는 -C1-C8 알킬[이는 비치환되거나 또는 -히드록시 또는 -NZ3Z4 중 하나 이상으로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C3 알킬(이는 비치환되거나 또는 -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나, 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나, 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
한 구체예에서, -X-는 -CH2-이다.
또 다른 구체예에서, -X-는 -O-이다.
한 구체예에서, R8은 수소이고 R9은 -A-B이다.
또 다른 구체예에서, R8은 -A-B이고 R9은 수소이다.
한 구체예에서, R8은 수소이고 R9은 -A-B이거나, 또는 R8은 -A-B이고 R9은 수소이다.
한 구체예에서, R3, R8 및 R9은 수소이고 R2는 -A-B이며, 여기서 A는 -NHC (O)-이다.
또 다른 구체예에서, R2, R8 및 R9은 수소이고 R3는 -A-B이며, 여기서 A는 -NHC(O)-이다.
또 다른 구체예에서, R2, R3 및 R8은 수소이고 R9은 -A-B이며, 여기서 A는 -SO2- 또는 -SO2NH-이다.
또 다른 구체예에서, R2, R3, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 13의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 13
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 -수소, -할로, -히드록시, -O-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이고;
A는 SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON (C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬[이는 비치환되거나 또는 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬(이는 비치환되거나 또는 -할로, -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나; 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나; 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
한 구체예에서, R9은 -A-B이고, 여기서 -A-는 -SO2- 또는 -SO2NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1-R4는 각각 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1-R4는 각각 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 22의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 22
상기 식에서,
R1-R4 및 R7-R10은 화학식 13에 대해 상기에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R9은 -A-B이고, 여기서 -A-는 -SO2- 또는 -SO2NH-이다.
또 다른 구체예에서, R1-R4는 각각 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 37의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 37
상기 식에서,
R1-R4 및 R7-R10은 화학식 13에 대해 상기에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1-R4는 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R1O 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 하기 화학식 40의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 40
상기 식에서,
R1-R4 및 R7-R10은 화학식 13에 대해 상기에 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1-R4는 각각 수소이다.
또 다른 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R1O 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
4.1 정의
하기의 정의는 이소퀴놀린 유도체와 관련하여 사용된다.
"C1-C3 알킬"은 1∼3개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C3 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다.
"C1-C4 알킬"은 1∼4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C4 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
"C1-C5 알킬"은 1∼5개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C5 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함한다.
"C1-C8 알킬"은 1∼8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C8 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸 및 이소옥틸을 포함한다.
"C1-C9 알킬"은 1∼9개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C9 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸 및 이소노닐을 포함한다.
"C1-C10 알킬"은 1∼10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소를 의미한다. C1-C10 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐 및 이소데실을 포함한다.
"C2-C10 알케닐"은 2∼10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 탄화수소를 의미한다. C2-C10 알케닐기의 예로는, 비제한적으로, 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4-옥텐, 1-노넨, 2-노넨, 3-노넨, 4-노넨, 1-데센, 2-데센, 3-데센, 4-데센 및 5-데센을 포함한다.
"C2-C10 알키닐"은 2∼10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 탄화수소를 의미한다. C2-C10 알키닐기의 예로는, 비제한적으로, 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데신 및 5-데신을 포함한다.
"C1-C4 알킬렌"은 C1-C4 알킬기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 치환된 C1-C4 알킬기를 의미한다. C1-C4 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2-를 포함한다.
"C1-C5 알킬렌"은 C1-C5 알킬기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 치환된 C1-C5 알킬기를 의미한다. C1-C4 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-를 포함하고, C1-C5 알킬렌의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함한다.
"알킬할로"는 C1-C5 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상의 -F, -Cl, -Br 또는 -I로 치환된 C1-C5 알킬기를 의미한다. 알킬할로기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -CH2F, -CCl3-, -CF3, -CH2Cl, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, -CH2CH(Cl)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2Cl)을 포함한다.
"알킬아미노"는 C1-C4 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 -NH2로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬기를 의미한다. 알킬 아미노기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH(NH2)CH3, -CH2CH(NH2)CH2CH3, -CH(NH2)CH2CH3 및 -C(CH3)2(CH2NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"는 -NH 기의 질소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 C1-C4 알킬기에 결합된 -NH 기를 의미한다. 아미노알킬기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3 및 -NH-C(CH3)3를 포함한다.
"아미노디알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 두 개의 C1-C4 알킬기가 결합되어 있는 질소 원자를 의미한다. 아미노디알킬기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2, -NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N (C(CH3)3)2 및 -N(C(CH3)3)(CH3)를 포함한다.
"아릴"은 페닐 또는 피리딜 기를 의미한다. 아릴기의 예로는, 비제한적으로, 페닐, N-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다. 아릴기는 비치환되거나 또는 하기의 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: C1-C5 알킬, 할로, -알킬할로, 히드록시, -O-C1-C5 알킬, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -N-아미도알킬, -C(O)NH2, -카르복사미도알킬, 또는 -NO2.
"아릴알킬"은 아릴기의 수소 원자 중 하나가 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴알킬기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2-프로필페닐, 3-프로필페닐, 4-프로필페닐, 2-부틸페닐, 3-부틸페닐, 4-부틸페닐, 2-펜틸페닐, 3-펜틸페닐, 4-펜틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 2-이소부틸페닐, 3-이소부틸페닐, 4-이소부틸페닐, 2-sec-부틸페닐, 3-sec-부틸페닐, 4-sec-부틸페닐, 2-t-부틸페닐, 3-t-부틸페닐 및 4-t-부틸페닐을 포함한다.
"아릴아미도"는 아릴기의 수소 원자 중 하나가 하나 이상의 -C(O)NH2 기로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴아미도기의 대표적인 예로는 2-(H2N(O)C)-페닐, 3-(H2N(O)C)-페닐, 4-(H2N(O)C)-페닐, 2-(H2N(O)C)-피리딜, 3-(H2N(O)C)-피리딜 및 4-(H2N(O)C)-피리딜을 포함한다.
"알킬헤테로사이클"은 C1-C5 알킬기의 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기를 의미한다. 알킬헤테로사이클기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -CH2CH2-모르폴린, -CH2CH2-피페리딘, -CH2CH2CH2-모르폴린 및 -CH2CH2CH2-이미다졸을 포함한다.
"알킬아미도"는 C1-C5 알킬기의 수소 원자 중 하나가 -C(O)NH2 기로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기를 의미한다. 알킬아미도기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH(C(O)NH2)CH3, -CH2CH(C (O)NH2)CH2CH3, -CH(C(O)NH2)CH2CH3 및 -C(CH3)2CH2C(O)NH2를 포함한다.
"알카놀"은 C1-C5 알킬기의 수소 원자 중 하나가 히드록실기로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기를 의미한다. 알카놀기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, -CH(OH)CH2CH3 및 -C(CH3)2CH2OH을 포함한다.
"알킬카르복시"는 C1-C5 알킬기의 수소 원자 중 하나가 -COOH 기로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기를 의미한다. 알킬카르복시기의 대표적인 예로는, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH2CH3, -CH(COOH)CH2CH3 및 -C(CH3)2CH2COOH를 포함한다.
"N-아미도알킬"은 -NHC(O)- 기의 카르보닐 탄소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기에 결합된 -NHC(O)- 기를 의미한다. N-아미도알킬기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)C(CH3)3 및 -NHC(O)CH2C(CH3)3를 포함한다.
"카르복사미도알킬"은 -C(O)NH- 기의 질소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 C1-C5 알킬기에 결합된 -C(O)NH- 기를 의미한다. 카르복사미도알킬기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NHC(CH3)3 및 -C(O)NHCH2C(CH3)3를 포함한다.
"아릴렌" 기는 페닐기의 수소 원자 중 하나가 결합으로 치환된 페닐기를 의미한다. 아릴렌기는 오르토, 메타 또는 파라 구성일 수 있으며, 비치환되거나 또는 하기의 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: -C1-C5 알킬, 할로, -알킬할로, 히드록시, -O-C1-C5 알킬, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -N-아미도알킬, -C(O)NH2, -카르복사미도알킬 또는 -NO2.
"C3-C8 카르보사이클"은 3∼8개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족의 포화된 모노사이클릭 탄화수소이다. C3-C8 카르보사이클의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. C3-C8 카르보사이클은 비치환되거나 또는 독립적으로 하기의 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: -C1-C5 알킬, 할로, -알킬할로, 히드록시, -O-C1-C5 알킬, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -N-아미도알킬, -C(O)NH2, -카르복시아미도알킬 또는 -NO2.
"헤테로사이클"은 고리 탄소 원자 중 1∼4개가 독립적으로 N, O 또는 S 원자로 치환된 5∼10원 방향족 또는 비방향족 카르보사이클을 의미한다. 헤테로사이클기의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤리디닐, 푸리닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피리미디닐, 이소인돌릴 및 인다졸릴을 포함한다. 헤테로사이클기는 비치환되거나 또는 하기의 기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: -C1-C5 알킬, 할로, -알킬할로, 히드록시, -O-C1-C5 알킬, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -COOH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -OC(O)-(C1-C5 알킬), -N-아미도알킬, -C(O)NH2, -카르복사미도알킬 또는 -NO2.
"헤테로사이클릭 아민"은 1∼4개의 고리 질소 원자를 갖는, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클이다. 헤테로사이클릭 아민의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피롤리디닐, 푸리닐, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 피리미디닐, 이소인돌릴, 인다졸릴 및 모르폴리닐을 포함하며; 이들 각각은 비치환되거나 또는 -N-(C1-C5 알킬), -C(O)-(C1-C5 알킬), -N-C (O)(C1-C4 알킬), -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C1-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -COOH, -C1-C5 알킬렌-OC(O)-C1-C5 알킬, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-C1-C5 알킬, 또는 헤테로사이클 또는 C3-C8 카르보사이클(이들은 비치환되거나 또는 -C1-C10 알킬, -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환될 수 있음) 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"피험체"란 포유동물, 예를 들어 인간, 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 인간이 아닌 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 비비 원숭이 또는 레서스 원숭이를 포함한다.
본 발명은 또한 유효량의 이소퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 프로드럭, 수화된 염, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 혼합물로서 제공되는 이소퀴놀린 유도체를 포함한다.
대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카르보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리쿨레이트, 수라메이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발러레이트 염을 포함한다.
이소퀴놀린 유도체와 관련하여 사용될 경우의 "유효량"은 (a) 염증성 질환 또는 재관류 질환을 치료 또는 예방하는 데 또는 (b) 생체내 또는 시험관내 세포에서 PARS를 억제하는 데 유효한 양이다.
하기의 약어가 본원에 사용되며, 다음과 같은 정의를 갖는다:
AcOH는 아세트산이며, CEP는 맹장 결찰 및 천공(Cecal Ligation and Puncture)이며, DMEM은 둘베코 변형 이글 배지이며, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이며, DMSO는 디메틸설폭시드이며, EtOAc는 에틸 아세테이트이며, EtOH는 에탄올이며, HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산이며, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이며, LPS는 리포폴리사카라이드이며, MeCN은 아세토니트릴이며, MeOH는 메탄올이며, MS는 질량 분광분석이며, Ms는 메실(메탄설포닐)이며, NEt3는 트리에틸아민이며, NMR은 핵 자기 공명이며, PBS는 인산염 완충 염수(pH 7.4)이며, PARS는 폴리(ADP-리보스)신세타제이며, Py는 피리딘이며, SDS는 도데실 설페이트(나트륨 염)이며, STZ는 스트렙토조토신이며, TCA는 트리클로로아세트산이며, Tf는 트리플릴(트리플루오로메탄설포닐)이며, TFA는 트리플루오로아세트산이며, THF는 테트라히드로푸란이며, TLC는 박막 크로마토그래피이며, TNF는 종양 괴사 인자이며, TRIS는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이며, Ts는 토실(p-톨루엔설포닐)이다.
이소퀴놀린 유도체의 사용 방법
본 발명은 또한 세포 내에서 PARS를 억제하는 방법을 포함한다. PARS는 폴리(ADP-리보스)신세타제, PARP((폴리(ADP-리보스)폴리머라제, EC 2.4.99) 및 ADP-리보실트랜스퍼라제(ADPRT, EC 2.4.2.30)로도 알려져 있으며, NAD+의 ADP 리보스 부분의 수용체 단백질로의 수송을 촉진하는 핵내 효소이다.
한 구체예에서, 이 방법은 세포 내의 PARS를 억제하기에 충분한 양의 이소퀴놀린 유도체와 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 일반적으로, PARS 활성을 보유하거나 보유할 수 있거나 또는 PARS를 발현할 수 있는 어떠한 세포도 사용할 수 있다. 이 세포는 임의의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 세포는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 제공될 수 있다. PARS 활성은 당분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여, 예를 들어 Banasik 등의 문헌[J. Biol. Chem. 267:1569-75 (1991)]에 기술된 방법을 이용하여 측정할 수 있다. PARS를 발현할 수 있는 세포의 대표적인 예로는, 비제한적으로, 근육, 뼈, 잇몸, 신경, 뇌, 간, 신장, 췌장, 폐, 심장, 방광, 위, 결장, 직장, 소장, 피부, 식도, 눈, 후도, 자궁, 난소, 전립선, 건, 골수, 혈액, 림프, 고환, 질 및 신생물 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 피험체에서 염증 또는 염증성 질환을 억제, 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 염증은 염증성 질환과 관련된 것일 수 있다. 염증성 질환은 신체 조직의 염증이 존재하는 곳에서 발생할 수 있다. 여기에는 국소 염증성 반응 및 전신 염증이 포함된다. 그러한 질환의 예로는 장기 이식 거부 반응; 비제한적으로 심장, 폐, 간 및 신장을 비롯한 장기의 이식을 포함하는, 장기 이식으로 인한 재산소화 손상(참고 문헌: Grupp 등, J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)); 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 골 재흡수 증가와 관련된 골 질환을 비롯한 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군 및 크론병과 같은 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐색성 기도 질환과 같은 염증성 폐 질환; 각막 비후증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안내염을 비롯한 염증성 안 질환; 치은염 및 치주염을 비롯한 만성 염증성 잇몸 질환; 결핵; 나병; 요독증 합병증, 사구체신염 및 신증을 비롯한 신장의 염증성 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 비롯한 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초화 질환, 다발성 경화증, AIDS 관련 신경변성 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 비롯한 중추 신경계의 염증성 질환; 제I형 당뇨병 및 제II형 당뇨병을 비롯한 자가면역 질환; 비제한적으로 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신증(예, 미세알부민혈증 및 진행성 당뇨병성 신증), 다발성 신경병증, 족부 회저, 아테롬성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당성 고삼투압성 혼수, 단발성 신경병증, 자율 신경병증, 족부 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증, 예컨대 감염, 하지경부 반흔(shin spot), 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 괴사를 비롯한 당뇨병성 합병증; 면역 복합체 혈관염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE); 심근증, 허혈성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성경화증과 같은 심장의 염증성 질환뿐만 아니라; 자간전증을 비롯한 상당한 염증성 성분을 보유할 수 있는 다양한 기타 질환; 만성 간 부전, 뇌 및 척수 외상 및 암을 포함한다. 염증성 질환은 또한 그램 양성 또는 그램 음성 쇼크, 출혈성 및 과민성 쇼크, 또는 향염증성 사이토카인에 반응하여 암 화학요법에 의해 유도된 쇼크(예, 향염증성 사이토카인과 관련된 쇼크)로 예시되는 신체의 전신 염증일 수 있다. 이러한 쇼크는, 예를 들어 암 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의해 유도될 수 있다.
한 구체예에서, 장기 이식으로 인한 재산소화 손상은 장기 이식 중에 발생한다.
본 발명은 또한 재관류 질환의 치료, 예방 또는 억제가 필요한 피험체에서 이 질환을 치료, 예방 또는 다른 방식으로 억제하는 방법을 포함한다. 이 방법은 피험체에서 재관류 질환을 치료, 예방 또는 억제하기에 충분한 양으로 이소퀴놀린 유도체를 투여하는 것을 포함한다. 재관류란 혈관의 수축 또는 폐색 후에 발생하는 것과 같은, 혈관 내의 혈류가 허혈 후에 회복되는 과정을 말한다. 재관류 질환은 자연 발생적 사건, 예컨대 심근경색, 졸중 후에, 또는 혈관 내의 혈류가 계획적으로 또는 비계획적으로 차단되는 외과 수술 과정에서 발생할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 피험체에 유효량의 이소퀴놀린 유도체를 투여한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 재관류 질환을 치료 또는 예방하는 데, 또는 PARS 활성, 또는 상기 활성 중 하나 이상을 억제하는 데 유용한 약학 조성물을 포함한다. 이 조성물은 내복용에 적합할 수 있으며 유효량의 이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 이소퀴놀린 유도체는 이것이 매우 낮은 말초 독성을 나타내거나 말초 독성을 전혀 나타내지 않는다는 점에서 특히 유용하다.
이소퀴놀린 유도체는 피험체에서 염증성 질환 또는 재관류 질환을 치료 또는 예방하고/하거나 염증성 질환 또는 재관류 질환의 발병을 예방하기에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
이소퀴놀린 유도체의 투여는 치료제에 대한 임의의 투여 방식으로 투여할 수 있다. 이러한 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 경구, 비내, 비경구, 경피, 피하, 질내, 협측, 직장 또는 국부 투여 방식을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있으며, 예를 들어 주사제, 정제, 좌제, 환제, 타임 릴리스형(time-release) 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 에멀션, 시럽, 분제, 액제, 현탁제 등일 수 있으며, 바람직하게는 단위 제형이고, 통상적인 제약 산업 관행에 따른다. 또한, 본 조성물은 정맥내(순간 주사 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 투여 형태로 투여할 수도 있으며, 모두 제약 업계의 기술자에게 주지된 형태를 이용한다.
예시적인 약학 조성물은 이소퀴놀린 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리올레핀 글리콜; 정제의 경우는 또한 c) 결합제, 예를 들어 규산마그네슘알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 밀랍 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 고무, 알기산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액체의, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 이소퀴놀린 유도체는 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스 수용액, 글리세롤, 에탄올 등에 용해시키거나 이와 혼합하여 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다.
이소퀴놀린 유도체는 또한 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 담체로서 사용하여 지방성 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제형화할 수 있다.
이소퀴놀린 유도체는 또한 소형 단층 소낭, 대형 단층 소낭 및 다층 소낭과 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여할 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 포함하는 다양한 인지질로부터 형성할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 미국 특허 제5,262,564호에 기재된 바와 같이, 지질 성분의 막을 약물의 수용액으로 수화시켜 약물을 캡슐화하는 지질층을 형성한다.
이소퀴놀린 유도체는 또한 이소퀴놀린 유도체 분자를 커플링하는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 투여할 수도 있다. 이소퀴놀린 유도체는 또한 표적화 가능한 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링할 수도 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐피롤리딘, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 이소퀴놀린 유도체는 약물의 제어 방출을 위해 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링할 수 있다.
비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액상 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태와 같은 통상의 형태로 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위한 한 구체예는 본원에서 참고로 인용하는 미국 특허 제3,710,795호에 따라 서방형 또는 지연 방출형 시스템의 이식을 이용한다.
본 조성물은 멸균시키거나, 또는 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, pH 완충제 및 비제한적으로 아세트산나트륨 또는 트리에탄올아민 올리에이트를 포함하는 기타 성분들과 같은 보조제를 비독성량으로 함유할 수 있다. 또한 본 조성물은 다른 치료적으로 유효한 물질들을 함유할 수도 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합법, 제립법 또는 코팅법에 따라 제조할 수 있으며, 본 약학 조성물은 약 0.1%∼약 99%(중량% 또는 부피%), 바람직하게는 약 1%∼약 70%의 이소퀴놀린 유도체를 함유할 수 있다.
이소퀴놀린 유도체를 이용하는 투여 계획은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료하려는 상태의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 구체적인 이소퀴놀린 유도체를 비롯하여 다양한 요인에 따라 선택한다. 전문 의사 또는 수의사는 해당 상태의 진행을 예방, 역전 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하여 처방을 내릴 수 있다.
지적된 효과를 위해 사용되는 본 발명의 유효 투여량은 1일에 약 0.05∼약 1000 mg의 이소퀴놀린 유도체이다. 생체내 또는 시험관내용의 조성물은 약 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100.0, 250.0, 500.0 또는 1000.0 mg의 이소퀴놀린 유도체를 함유할 수 있다. 한 구체예에서, 이 조성물은 스코어링(scoring)될 수 있는 정제의 형태이다. 이소퀴놀린 유도체의 유효 혈장 수준은 1일 체중 1 kg당 약 0.002 mg∼약 50 mg일 수 있다.
이소퀴놀린 유도체는 단독 1일 용량으로 투여할 수 있거나, 또는 전체 1일 투여량을 1일 2회분, 3회분 또는 4회분으로 분할하여 투여할 수도 있다. 또한, 이소퀴놀린 유도체는 적합한 비내 부형제의 국소적 사용에 의해 비내 투여 형태로, 또는 경피 경로를 통해 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 투여량의 투여는 투여 계획 전반에 걸쳐 단속적이 아니라 연속적으로 이루어질 수 있다. 다른 예시적인 국소 제제로는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔이 있으며, 이 경우 이소퀴놀린 유도체의 농도는 약 0.1%∼약 15%(w/w 또는 w/v)의 범위이다.
이소퀴놀린 유도체의 제조 방법
이소퀴놀린 유도체를 제조하기에 유용한 합성 경로의 예는 하기 실시예에 개시되어 있으며, 반응식 1∼10으로 일반화하였다.
X가 -CH2-이고 R5가 O인 화학식 I의 이소퀴놀린 유도체를 제조하기에 유용한 방법은 하기 반응식 1에 예시되어 있다.
[반응식 1]
상기 반응식에서, 화합물 8a-8af는 다음과 같다:
5,6-디히드로-5,11-디케토-11H-이소퀴놀린(2)은 메탄올 중에서 암모니아와 화합물 1(Aldrich Chemical, Milwaukee, WI)을 반응시켜 제조하였다.
(±) 11-히드록시-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(3a)은 에탄올 중에서 NaBH4와 화합물 2를 반응시켜 제조하였다.
(±) 11-히드록시-11-메틸-5,6-디히드로-5-옥소-11H-이소퀴놀린(3b)은 MeMgI과 화합물 2를 반응시켜 제조하였다.
(±) 11-히드록시-11-(m-메톡시페닐)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(3c)은 m-MeO-C6H4MgI를 사용하여 화합물 2로부터 제조하였다.
(±) 11-N,N-디메틸아미노-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5a)은 클로로아세틸클로라이드를 사용하여 화합물 3a로부터 제조한 뒤 디메틸아민과 반응시켰다. 이와 유사하게 다음의 화합물을 제조하였다: (±) 11-N,N-디에틸아미노-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5b), (±) 11-N-(피페리디노-1-일)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5d), (±) 11-N-(4-메틸피페라지노-1-일)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5c), (±) 11-N-(모르폴리노-4-일)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-이소퀴놀린(5e). (+) 11-N-(모르폴리노-4-일)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5e) 또한 (±) 11-브로모-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(4b)으로부터 제조하였다.
5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(6)은 CF3COOH/트리에틸실란을 사용하여 5,6-디히드로-5,11-디케토-11H-이소퀴놀린(2) 또는 (±) 11-히드록시-5,6-디히드로-5-옥소-11H-이소퀴놀린(3a)을 환원시켜 제조한다. 9-클로로설포닐-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(7)은 5,6-디히드로-5-옥소-11 H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(6)의 클로로설폰화로 제조하였다. 9-[N-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8a)은 9-클로로설포닐-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(7) 및 N-메틸피페라진으로부터 제조하였다. 이와 유사하게 다음의 화합물을 제조하였다: 9-[N-(4-카르보메톡시메틸렌피페라지노-1-일)설포닐]-5,6-디히드로-5-옥시-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8b), 9-[N-4-(2-히드록시에틸피페라지노-1-일)-설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8c), 9-[N-(이미다졸로-1-일)설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-이소퀴놀린(8d), 9-[N-(2-히드록시프롤리닐)설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8e), 9-[N-모르폴린설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8f), 9-[N-(2-[N,N-디메틸아미노]에틸)아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8g), 9-[N-(2-[피페리디노-1-일]에틸)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8h), 9-[N-(2-(피리디노-2-일)-에틸)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8i), 9-[N-(2-[모르폴리노-4-일]에틸)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8j), 9-[N-(2-[N-메틸테트라히드로피롤리디노-1-일]에틸)아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8k), 9-[N-(3-[모르폴리노-4-일]프로필)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8l), 9-[N-(3-테트라히드로피롤로디노-1-일]프로필)아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8m), 9-[N-(3-[이미다졸로-1-일]프로필)아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8n), 9-[N-[3-(4-메틸피페라지노-1-일]프로필)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8o), 9-[N,N-디-(2-[N,N-디에틸아미노]에틸)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8p), 9-[N,N-디-(2-[N,N-디메틸아미노]에틸)아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8q) 및 9-[N,N-디(2-[N,N-디히드록시에틸아미노]에틸)-아미노설포닐]-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(8r).
화합물 8s-8af는 적절한 아민 중간체를 사용하여, 화합물 8a-8r의 제조에 대해 상술한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 2는 화학식이 8ag-8ao인 말단 카르복시산 화합물을 제조하기에 유용한 방법을 예시한다. 이 방법은 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 존재 하에 아미노산의 알킬 에스테르와 염화설포닐 7을 반응시켜 중간체 말단 카르복시산 알킬 에스테르를 얻은 뒤, 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 가수분해시켜 상응하는 말단 카르복시산을 얻는 것을 포함한다.
[반응식 2]
(상기 식에서,
R'은 -알킬카르복시, -알킬아미노 또는 -알카놀이고;
R"은 -C1-C6 알킬이며;
n은 1∼6임의 정수임)
9-설폰아미드 카르복시산 유도체를 제조하기 위한 일반 절차
9-설폰아미도 카르복시산 에스테르의 제조
CH2Cl2 중 화학식 41 또는 42의 에스테르의 0.5 M 용액에 화합물 7(1.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 5분간 교반한다. 이어서 트리에틸아민(약 5 당량)을 첨가하고, 생성된 반응물은 실온에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 TLC 또는 HPLC를 사용하여 모니터한다. 반응 혼합물은 여과하고, 고체는 MeOH를 사용하여 세척하여, 추가 정제 없이 사용할 수 있는 중간체 9-설폰아미도 카르복시산 에스테르를 얻는다.
에스테르 가수분해
에탄올 중 9-설폰아미드 카르복시산 에스테르의 약 0.5 M 용액에 약 3.0 N 수산화나트륨 수용액(약 5.0 당량)을 첨가하고, 필요할 경우 생성된 반응물은 환류시키고, 반응이 완료될 때까지 TLC 또는 HPLC를 사용하여 모니터한다. 반응 혼합물은 약 1.0 N HCl을 사용하여 약 pH 7.0으로 중화시키고, 이 중화된 반응 혼합물은 EtOAc를 사용하여 2회 추출한다. 합한 EtOAc 층은 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 이용하여 순차적으로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 얻고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 소정의 9-설폰아미드 카르복시산 화합물을 얻는다.
무수 TFA를 사용한 산 가수분해는, 설폰아미드가 t-부틸 에스테르기를 가질 경우 유용할 수 있다.
하기 반응식 3에 예시되어 있는 다른 구체예에서, 화학식 13의 이소퀴놀린 유도체는, 화학식 13의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 염기 존재 하에, 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
(상기 식에서,
R1-R4 및 R7-R10은 화학식 I에 대하여 상기에 정의된 바와 같고;
Rb는 -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs 또는 -OTf임)
한 구체예에서, Rb는 -Br이다.
다른 구체예에서, Rb 및 Rd는 둘 다 -Br이다.
한 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 화학식 12의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 화학식 12의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 화학식 12의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 염기 약 1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 염기 약 3∼약 7 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 염기 약 5∼약 6 당량을 사용한다.
반응식 3의 방법에서 사용하기에 적합한 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 이미다졸과 같은 유기 염기; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 비롯한 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기이다.
한 구체예에서, 염기는 트리에틸아민이다.
다른 구체예에서, 염기는 탄산칼륨이다.
반응식 3의 방법은, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세톤, 벤젠, 디에틸 에테르, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 수행할 수 있다.
한 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
다른 구체예에서, 용매는 DMF이다.
또 다른 구체예에서, 용매가 물이 아닌 경우, 용매는 실질적으로 무수이며, 즉 약 1% 미만의 물을 포함한다.
한 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 0.5∼약 48 시간 동안 수행한다.
다른 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 3∼약 36 시간 동안 수행한다.
또 다른 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 8∼약 24 시간 동안 수행한다.
또 다른 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 15∼약 20 시간 동안 수행한다.
추가 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 0∼약 200℃의 온도에서 수행한다.
다른 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 25∼약 150℃의 온도에서 수행한다.
또 다른 구체예에서, 반응식 3의 방법은 약 50∼약 100℃의 온도에서 수행한다.
화학식 13의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차
아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중 화학식 11의 호모프탈산 무수물 용액(약 1 당량)에 화학식 12의 화합물(약 1∼약 2 당량) 및 트리에틸아민과 같은 적절한 염기(약 1∼약 5 당량)를 순서대로 첨가한다. 생성된 반응물은 약 1 시간 동안 교반하고, 이 때 유색 침전물이 나타난다. 이어서 반응물은 약 20 시간 동안 환류 가열시키고, 실온으로 냉각시키고 여과한다. 수거된 고체는 아세토니트릴로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화학식 13의 화합물을 얻는다.
[반응식 4]
아미드 유도체 2-디메틸아미노-N-(5-옥소-5,11-디히드로-6H-인데노[1,2c]이소퀴놀린-2-일)-아세트아미드(17)를 5-클로로-11H-인데노[1,2c]이소퀴놀린(14)으로부터 제조하였다. 화합물 14를 질화시켜 니트로 화합물 15를 얻고, 이는 포름산 암모늄을 사용하여 환원시켜 아민 16을 얻으며, 이는 아세트아미드 17로 유도체화시킨 뒤 클로로아세트아미드 중간체로 아민화하였다. 2-브로모-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2c]이소퀴놀린(18)은 화합물 14의 브롬화로 제조하였다.
반응식 5는 R5 및 X가 산소인 화학식 I의 산소 치환된 이소퀴놀린 유도체를 제조하기에 유용한 방법을 예시한다.
[반응식 5]
(상기 식에서,
R1-R5는 화학식 I에 대하여 상기에 정의된 바와 같고;
각 Ra는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
Rb는 -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs 또는 -OTf이고;
R'은 -C1-C10 알킬, 알카놀 또는 알킬카르복시이고;
R"은 -C1-C10 알킬, 아릴, 헤테로사이클, 알카놀 또는 알킬카르복시임)
한 구체예에서, Ra는 메틸이다.
다른 구체예에서, Rb는 -Br이다.
상기 반응식 5에 예시된 다른 구체예에서, 화학식 22의 이소퀴놀린 화합물은, 화학식 22의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 염기 존재 하에, 화학식 20의 화합물과 화학식 21의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 21의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 21의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 21의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 21의 화합물 약 1 당량당 염기 약 1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 21의 화합물 약 1 당량당 염기 약 3∼약 7 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 21의 화합물 약 1 당량당 염기 약 5∼약 6 당량을 사용한다.
상기 방법에 사용하기에 적합한 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 이미다졸과 같은 유기 염기; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기이다.
한 구체예에서, 염기는 탄산칼륨이다.
다른 구체예에서, 염기는 트리에틸아민이다.
본 방법은 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세톤, 벤젠, 디에틸 에테르, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 수행할 수 있다.
한 구체예에서, 용매는 DMF이다.
다른 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
또 다른 구체예에서, 용매는 실질적으로 무수이며, 즉 약 1% 미만의 물을 포함한다.
한 구체예에서, 본 방법은 약 1∼약 96 시간 동안 수행한다.
다른 구체예에서, 본 방법은 약 18∼약 72 시간 동안 수행한다.
또 다른 구체예에서, 본 방법은 약 24∼약 48 시간 동안 수행한다.
한 구체예에서, 본 방법은 약 25∼약 200℃의 온도에서 수행한다.
다른 구체예에서, 본 방법은 약 50∼약 150℃의 온도에서 수행한다.
또 다른 구체예에서, 본 방법은 약 75∼약 125℃의 온도에서 수행한다.
반응식 6은 본 발명의 질소-치환된 이소퀴놀린 유도체를 제조하기에 유용한 방법을 예시한다.
[반응식 6]
하기 반응식 7에 예시된 대안 구체예에서, 화학식 37의 질소-치환된 이소퀴놀린 유도체는, 화학식 37의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 염기 존재 하에, 화학식 36의 화합물과 화학식 11의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 7]
(상기 식에서,
R1-R4 및 R7-R10은 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같고;
각 Ra는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
Rb는 -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs 또는 -OTf이고,
Rc는 C1-C3 알킬임)
한 구체예에서, Ra는 메틸이다.
다른 구체예에서, Rb는 -Br이다.
추가 구체예에서, Ra는 메틸이고 Rb는 -Br이다.
또 다른 구체예에서, Rc는 메틸이다.
한 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 화학식 11의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 화학식 11의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 화학식 11의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 36의 화합물 약 1 당량당 염기 약 1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 염기 약 3∼약 7 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 11의 화합물 약 1 당량당 염기 약 5∼약 6 당량을 사용한다.
반응식 7의 방법에서 사용하기에 적합한 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 이미다졸과 같은 유기 염기; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기이다.
한 구체예에서, 염기는 탄산칼륨이다.
다른 구체예에서, 염기는 트리에틸아민이다.
반응식 7의 방법은 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세톤, 벤젠, 디에틸 에테르, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 수행할 수 있다.
한 구체예에서, 용매는 DMF이다.
다른 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
또 다른 구체예에서, 용매는 실질적으로 무수이며, 즉 약 1% 미만의 물을 포함한다.
한 구체예에서, 반응식 7의 방법은 약 1∼약 96 시간 동안 수행한다.
다른 구체예에서, 반응식 7의 방법은 약 18∼약 72 시간 동안 수행한다.
또 다른 구체예에서, 반응식 7의 방법은 약 24∼약 48 시간 동안 수행한다.
한 구체예에서, 반응식 7의 방법은 약 25∼약 200℃의 온도에서 수행한다.
다른 구체예에서, 반응식 7의 방법은 약 50∼약 150℃의 온도에서 수행한다.
또 다른 구체예에서, 다른 구체예에서, 반응식 7의 방법은 약 75∼약 125℃의 온도에서 수행한다.
화학식 37의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차
호모프탈레이트로부터:
DMF와 같은 용매 중 화학식 20의 호모프탈레이트(약 1 당량) 및 화학식 36의 N-아실안트라닐로니트릴(약 1∼약 2 당량)의 용액에 탄산칼륨과 같은 염기(약 5 당량)를 비활성 대기 하에 첨가하고, 반응물은 약 48 시간 동안 약 100℃에서 교반한 뒤, 실온으로 냉각시킨다. 이어서 반응 혼합물을 약 1 N 수산화나트륨에 붓고, 생성된 용액은 EtOAc로 추출한다. EtOAc 층은 약 1 N HCl, 포화 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축한다. 생성된 잔류물은 톨루엔 중에서 가온하여 용해시키고, 생성된 용액은 실온으로 냉각시키고, 헥산을 사용하여 침전시킨다. 고체 침전물은 여과하고, 헥산을 사용하여 세척하고, 약 50℃에서 72 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 화학식 36의 화합물을 얻는다.
반응식 7의 유용한 중간체인 페닐 아미드 36의 합성에 대해서는 하기 반응식 8에 기재되어 있다. 이 절차로, 화학식 38의 시아노아닐린 화합물의 아민기는 산 존재 하에 염화아실 또는 무수물을 사용하여 아실화된다.
[반응식 8]
(상기 식에서,
R7-R은 화학식 I에 상기에 기재된 바와 같고;
Rc는 C1-C3 알킬임)
반응식 8의 방법에 사용하기에 적합한 산은 황산 및 인산을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 산은 황산이다.
다른 구체예에서, Rc는 메틸이다.
반응식 8의 방법은, 비제한적으로, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세톤, 벤젠, 디에틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 비롯한 용매 존재 하에 수행할 수 있다.
화학식 36의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차
90℃에서 아세트산 무수물(약 6 당량) 중 화학식 38의 화합물(약 1 당량)의 용액에 황산(촉매) 1 액적을 첨가하고, 생성된 반응물은 약 90℃에서 약 2 시간 동안 교반한 뒤, 약 12 시간 동안 실온에 그대로 둔다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성된 용액은 약 2 시간 동안 교반한 후, 그 용액은 1 N 수산화나트륨을 사용하여 약 pH 7.0으로 중화시킨다. 생성된 침전물은 여과하고, 물로 세척하고(약 4회), 진공 하에 약 72 시간 동안 건조시켜 화학식 36의 화합물을 얻는다.
하기 반응식 9에 예시된 다른 구체예에서, 화학식 40의 황 치환된 이소퀴놀린 유도체는, 화학식 40의 화합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 충분한 온도에서 염기 존재 하에, 화학식 39의 화합물과 화학식 11a 또는 화학식 20의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 9]
(상기 식에서,
R1-R4 및 R7-R10은 화학식 I에 대해 상기에 정의한 바와 같고;
각 Ra는 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
Rb는 -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs 또는 -OTf이고;
Rd는 -H 또는 -Br임)
한 구체예에서, Ra는 메틸이다.
다른 구체예에서, Rb는 -Br이다.
또 다른 구체예에서, Ra는 메틸이고 Rb는 -Br이다.
또 다른 구체예에서, Rd는 -H이다.
추가 구체예에서, Rd는 -Br이다.
한 구체예에서, 화학식 39의 화합물 1 당량당 화학식 11a의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 1 당량당 화학식 11a의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 화학식 11a의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 39의 화합물 1 당량당 화학식 11a의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 화학식 11a의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 화학식 11a의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 0.1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 0.5∼약 5 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 화학식 20의 화합물 약 1∼약 2 당량을 사용한다.
한 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 염기 약 1∼약 10 당량을 사용한다.
다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 염기 약 3∼약 7 당량을 사용한다.
또 다른 구체예에서, 화학식 39의 화합물 약 1 당량당 염기 약 5∼약 6 당량을 사용한다.
반응식 9의 방법에 사용하기에 적합한 염기는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘 및 이미다졸과 같은 유기 염기; 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기 염기이다.
한 구체예에서, 염기는 탄산칼륨이다.
다른 구체예에서, 염기는 트리에틸아민이다.
반응식 9의 방법은 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, THF, DMF, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세톤, 벤젠, 디에틸 에테르, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 존재 하에 수행할 수 있다.
한 구체예에서, 용매는 DMF이다.
다른 구체예에서, 용매는 아세토니트릴이다.
한 구체예에서, 반응식 9의 방법은 약 1∼약 120 시간 동안 수행한다.
다른 구체예에서, 반응식 9의 방법은 약 24∼약 96 시간 동안 수행한다.
또 다른 구체예에서, 반응식 9의 방법은 약 60∼약 80 시간 동안 수행한다.
한 구체예에서, 반응식 9의 방법은 약 0∼약 200℃의 온도에서 수행한다.
다른 구체예에서, 반응식 9의 방법은 약 25∼약 150℃의 온도에서 수행한다.
또 다른 구체예에서, 반응식 9의 방법은 약 50∼약 100℃의 온도에서 수행한다.
화학식 40의 화합물을 제조하기 위한 일반 절차
호모프탈산 무수물로부터:
아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중 화학식 39의 메르캅토벤조니트릴(약 1.0 당량) 및 화학식 11a의 호모프탈산 무수물(약 2.0 당량)의 용액을, 비활성 대기 하에, 모든 반응물이 용해될 때까지 교반하면서 가온한다. 트리에틸아민과 같은 적절한 염기(약 1∼약 5 당량)를 첨가하고, 반응물은 약 90℃에서 약 72 시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물은 여과하고, 수거된 고체는 메탄올을 사용하여 세척한 뒤, 약 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 40의 화합물을 얻는다.
호모프탈레이트로부터:
아세토니트릴과 같은 적절한 용매 중 화학식 39의 메르캅토벤조니트릴(약 1.0 당량) 및 화학식 20의 호모프탈레이트(약 2.0 당량)의 용액을, 비활성 대기 하에서, 모든 반응물이 용해될 때까지 교반하면서 가온한다. 트리에틸아민과 같은 적절한 염기(약 1∼약 5 당량)를 첨가하고, 반응물은 약 90℃에서 약 72 시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물은 여과하고, 수거된 고체는 메탄올을 사용하여 세척한 뒤, 약 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜 화학식 40의 화합물을 얻는다.
하기 반응식 10은 화학식 I의 이소퀴놀린 유도체를 제조하기에 유용한 방법을 예시하며, 여기서 X는 -N(SO2Y)-이고 R1-R9 및 Y는 화학식 I의 이소퀴놀린 유도체에 대해 상기에 정의된 바와 같다.
[반응식 10]
X가 -N(SO2Y)-인 화학식 I의 이소퀴놀린 유도체는 수소화나트륨 존재 하에 화학식 42의 방향족 니트릴과 화학식 41의 브로모 중간체를 반응시켜 원 포트(one pot) 커플링/고리화 공정을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 41 및 42의 중간체는 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 기법을 사용하여 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예로 추가 설명되며, 이 실시예는 청구의 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 하기 실시예는 예시적인 이소퀴놀린 유도체의 합성을 예시하고, 염증성 질환 또는 재관류 질환을 치료 또는 예방하기 위한 이의 유용성을 입증한다.
실시예 1: 예시적인 이소퀴놀린 유도체의 제조
a) 일반법
양자 NMR 스펙트럼은 Varian 300 MHz 분광광도계를 사용하여 얻었고, 백만분율(ppm)로 화학적 전환값(δ)을 기록한다. TLC는 실리카 겔 60F-254로 사전 코팅된 TLC 플레이트를 사용하여 수행하였고, 분취용(preparative) TLC는 사전 코팅된 Whatman 60A TLC 플레이트를 사용하여 수행하였다. 모든 중간체 및 최종 화합물은 1H NMR 및 MS 데이터에 기초하여 규명하였다.
b) 5,6-디히드로-5,11-디케토-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(2)의 제조:
NH3/MeOH(7.0 N, 700 ㎖) 중 화합물 1(55 g, 0.22 mol)의 교반 현탁액을 24 시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 여과하고, MeOH로 세척하여 오렌지색의 상기 표제 생성물 46 g을 84%의 수율로 얻었다. 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.48-7.61(m, 4H), 7.80-7.88(m, 1H), 7.86(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44(d, J = 7.5 Hz, 1H), 13.05(s, 1H); 13C NMR(DMSO-D6): δ 106. 33, 121.63, 122.94, 123.27, 124.80, 128.45, 132.17, 133.60, 134.03, 134.68, 134.68, 134.81, 137.09, 156.41, 163.76, 190.57; MS(ES-): m/z 246.2(M-1); 분석. C16H9NO2에 대한 예측치: C, 77.72; H, 3.67; N, 5.67; 실측치: C, 77.54; H, 3.69; N, 5.69.
c) (±) 11-히드록시-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(3a)의 제조:
EtOH(25 ㎖) 중 화합물 2(2.5 g, 0.01 mol)의 교반 현탁액에 NaBH4(3.75 g, 0.1 mol)를 30분간 소량씩 나누어 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 추가 2 시간 동안 교반한 뒤 0℃로 냉각시켰다. 그 뒤 10% HCl(10% 용액)로 분쇄하였다. 생성된 침전된 고체는 여과하고, 물과 MeOH로 세척하여 화합물 3a를 얻었다(2.326 g, 92 %). 1H NMR(DMSO-d6): δ 5.58(d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.78(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.89(m, 6H), 7.95(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.22(d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.29(s, 1H); 13C NMR(DMSO-d6): δ 77.44, 118.81, 120.15, 124.28, 125.04, 125.67, 126.34, 128.46, 128.64, 128.95, 133.27, 135.62, 136.12, 139.93, 148.55, 163.69; MS(ES+): m/z 250.1(M+1); 분석. C6H11NO2에 대한 예측치: C, 77.10; H, 4.45; N, 5.62. 실측치: C, 77.01; H, 4.57; N, 5.59.
유사하게, MeMgI 및 m-MeO-C6H4MgBr을 각각 화합물 2와 반응시켜, 화합물 (±) 11-히드록시-11-메틸-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(3b) 및 (±) 11-히드록시-11-(2-메톡시페닐)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2c]이소퀴놀린(3c)을 제조하였다.
d) 11-치환된 5,6-디히드로-5-옥소-1H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5a-e)의 제조:
피리딘(10 ㎖) 중 화합물 3a(0.5 g, 2 mmol)의 교반 현탁액에 염화클로로아세틸(0.81 g, 0.006 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, EtOAc를 이용해 추출하였다. 유기층은 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 미정제 화합물 4a를 얻었고, 이것을 디메틸아민으로 추가 처리하고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 10% HCl로 처리하였다. 이어서 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 염기화하고, 생성된 고체는 여과하여 소정의 생성물 5a를 얻었다. 1H NMR(DMSO-D6): δ 2.31(s, 6H), 5.00(s, 1H), 7.28-7.45(m, 3H), 7.68-7.73(m, 2H), 7.95(d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10(d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.26(s, 1H); 13C NM(DMSO-D6): δ 68.09, 116.28, 120.52, 124.58, 125.74, 126.27, 126.34, 127.68, 128.64, 133.02, 136.27, 144.45, 163.80; MS(ES+): m/z 277.2(M+1).
또한 하기 화합물은 화합물 4a를 각각 디에틸아민, 피페리딘, N-메틸피페리딘 및 모르폴린과 상기한 바와 같이 반응시켜 제조하였다: (±) 11-디에틸아미노-5,6-디히드로-5-옥소-1H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5b), (±) 11-피페라진-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5c), (±) 11-(N-메틸피페라진)-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5d), 및 (±) 11-모르폴리노-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5e).
e) (±) 11-모르폴리노-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(5e)의 제조:
트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중 화합물 3a(0.6 g, 2.4 mmol)의 교반 현탁액에 삼브롬화인산(CHCl2 중 1.0 M 용액, 3 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 생성된 고체는 여과하여 브로모 화합물 4b를 얻었다(0.61 g, 76 %). 1H NMR(DMSO-d6): δ 7.35-7.50(m, 3H), 7.61(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73-7.82(m, 2H), 7.94(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.23(d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.41(s, 1H); 13NMR(DMSO-d6): δ 52.06, 79.35, 114.43, 120.56, 123.58, 125.27, 125.50, 126.68, 128.55, 128.86, 129.66, 133.73, 135.91, 136.61, 141.39, 143.95, 163.74.
화합물 4b(0.5 g)를 MeOH(10 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 과량의 모르폴린(약 5.0 당량)으로 처리하고, 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트(40 ㎖)로 희석하였다. 유기층은 분리하고, 희석 HCl(10% 용액)에서 추출한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 수성층을 염기화하고, 생성된 침전된 고체는 여과하고 건조시켜, 화합물 5e를 얻었다(0.46 g, 90%). 1H NMR(DMSO-d6): δ 2.56(m, 4H), 3.49(m, 4H), 5.04(s, 1H), 7.31-7.45(m, 3H), 7.65-7.76(m, 2H), 7.96(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.20-8.24(m,2H), 12.29(s, 1H); 13C NMR(DMSO-D6): δ 49.36, 67.62, 68.11, 115.20, 120.60, 124.47, 125.84, 126.34, 126.41, 127.76, 128.30, 128.72, 133.09, 136.30, 138.96, 140.35, 144.44, 163.67.
f) 5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(6)의 제조:
방법 I: 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 중 알코올 3a(0.35 g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란(0.812 g, 7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 24 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트은 진공 하에 증발시키고, EtOAc를 생성된 미정제 생성물에 첨가하였다. 생성된 고체는 여과하고, H20와 EtOAc로 세척하여, 상기 표제 화합물 6을 얻었다(0.285 g, 87%). 1H NMR(DMSO-D6): δ 3.89(s, 2H), 7.30-7.47(m, 3H), 7.59(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.98(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.31(s, 1H); 13C NMR(DMSO-d6): δ 33.51, 116.50, 120.19, 124.01, 125.51, 125.55, 126.42, 127.50, 127.68, 128.56, 133.45, 136.39, 137.53, 140.18, 143.80, 163.46; MS(ES): m/z 232.1(M-1); 분석. C16H11NO에 대한 예측치: C, 82.38; H, 4.75; N, 6.00. 실측치: C, 81.79; H, 4.45; N, 5.99.
방법 II: 트리플루오로아세트산(2.5 L) 중 화합물 2(40 g, 0.16 mol)의 교반 현탁액에 트리에틸실란(94 g, 0.8 mol)을 소량씩 나누어 실온에서 첨가하고, 반응 진행을 TLC(용출액 - 5% MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 모니터하면서, 반응 혼합물을 96 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 천천히 얼음 위에 붓고, 여과하고, 다량의 H2O 및 MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 상기 표제 화합물 6을 얻었고(33.1 g, 88 %), 이의 스텍트럼 데이터는 방법 I을 사용하여 얻은 화합물 6의 샘플의 데이터와 동일하였다.
g) 9-클로로설포닐-5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(7)의 제조:
화합물 6(40 g, 0.17 mol)을 0℃에서 클로로설폰산(112 ㎖, 1.71 mol)에 소량씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위로 천천히 붓고, 생성된 황색 고체는 여과하고, 물 및 EtOAc로 철저하게 세척하고, 진공 하에 건조시켜 상기 표제 생성물 7을 얻었다(52 g, 92%). 1H NMR(DMSO-d6): δ 3.91(s, 2H), 7.43-7.48(m, 1H), 7.60(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.76(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.90(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23(d, J = 7.8 Hz, 1H). 분석. C16H12ClN04S에 대한 예측치: C, 54.94; H, 3.46; N, 4.00. 실측치: C, 55.28; H, 3.43; N, 3.68, Karl-Fisher, 2.95.
h) 5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린의 9-설폰아미도 유도체(8a-af)의 제조:
방법 I: EtOAc 중 3-(4-모르폴리노)-1-프로필아민(17.28 g, 0.12 mol)의 교반 현탁액에 포화 NaHCO3 수용액(300 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 15분간 교반하였다. 이어서 화합물 7(4.0 g, 0.012 mol)을 실온에서 소량씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물은 24 시간 동안 교반하고; 여과하고, H20, EtOAc 및 MeOH로 세척하고; 30분간 MeOH 중에서 환류시키고; 가온하면서 여과하고; MeOH로 세척하여 유리 염기로서 화합물 81을 얻었다(2.33 g, 44%). 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.47-1.52(m, 2H), 2.16-2.21(m, 4H), 2.47-2.48(m, 2H), 3.44-3.48(m, 2H), 3.23(m, 4H), 4.02(s, 2H), 7.49-7.58(m, 1H), 7.78-7.82(m, 3H), 7.97(s, 1H), 8.14(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.59(s, 1H), 12.42(s, 1H).
8d, 8g, 8h, 8j, 8l, 8m-8r의 유기 염기 또한 방법 I로 제조하였으며, 단, 3-(4-모르폴리노)-1-프로필아민을 각각 이미다졸, 2-디메틸아미노-에틸아민, 2-(N-피페리디닐)-에틸아민, 2-(N-모르폴리닐)-에틸아민, 3-(N-모르폴리닐)프로필아민, 3-(N-테트라히드로피롤리디닐)-프로필아민, 3-(N-이미다졸릴)-프로필아민, 3(N-(4-메틸피페라지닐)-프로필아민, 디-(2-(디에틸아미노)-에틸)아민, 디-(2(디메틸아미노)-에틸)아민 및 디-(2-히드록시에틸)아민으로 대체하였다.
방법 II: CH2Cl2(100 ㎖) 중 3-(4-모르폴리노)-1-프로필아민(4.250 g)의 교반 현탁액에 화합물 7(1.950 g, 5.89 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물은 5분간 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 후, 침전물을 수거하고, MeOH(2 x 100 ㎖)로 세척하고, 미정제 고체 생성물은 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 이 물질은 MeOH(200 ㎖)로 희석시키고, 30분간 환류 가열하고, 가온하면서 여과하였다. 생성된 여과 고형물은 MeOH(200 ㎖)로 세척하여 화합물 81의 유리 염기로서 소정의 생성물을 얻었다(1.460 g, 56%).
화합물 8a-r의 유리 염기는 방법 II를 사용하여 제조하였으나, 단, 3(4-모르폴리노)-1-프로필아민을 각각 대략 동량의 이미다졸, 2-디메틸아미노-에틸아민, 2-(N-피페리디닐)-에틸아민, 2-(N-모르폴리닐)-에틸아민, 3(N-모르폴리닐)-프로필아민, 3-(N-테트라히드로피롤리디닐)-프로필아민, 3-(N-이미다졸릴)프로필아민, 3-(N-(4-메틸피페라지닐)프로필아민, 디-(2-(디에틸아미노)-에틸)아민, 디(2-(디메틸아미노)-에틸)아민 및 디-(2-히드록시에틸)아민으로 대체하였다.
k) 화합물 81의 메실레이트 염의 제조:
유리 염기 81(1.O g)을 0℃에서 메탄설폰산(10 ㎖)에 첨가하고, 생성된 혼합물은 실온으로 가온한 뒤 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각 MeOH(100 ㎖, -10∼0℃)에 붓고, 침전된 고체는 여과하고, MeOH(100 ㎖)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서 건조된 고체를 물(100 ㎖)에 용해하고, 여과하고, 동결건조시켜 메탄설포네이트 일수화물 염 81을 얻었다(1.020 g, 84%). 1H NMR(DMSO-d6): δ 1.75-1.85(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.78-2.84(m, 2H), 2.96-3.12(m, 4H), 3.36(d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.61(t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.94(d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 7.49-7.55(m, 1H), 7.76-7.84(m, 3H), 7.99(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.59(s, 1H), 12.42(s, 1H); 13C NMR(DMSO-d6): δ 24.27, 33.86, 51.89, 54.51, 64.02, 119.70, 120.39, 123.53, 126.09, 126.45, 128.63, 133.66, 135.80, 138.71, 141.21, 144.57, 163.29; 분석. C24H31N304S2에 대한 예측치: C, 52.06; H, 5.46; N, 7.59, Karl-Fisher, 3.36. 실측치: C, 51.85; H, 5.35, N, 7.30, Karl-Fisher, 4.32.
유사하게, 화합물 81의 HCl, H2SO4, CH3COOH 및 숙신산 염은 메탄설폰산을 각각 대략 동량의 HCl, H2SO4 및 CH3COOH로 대체하여 제조하였다.
l) 5,6-디히드로-5-옥소-11H-인데노[1,2-c]이소퀴놀린(13a)의 제조
아세토니트릴(15 ㎖) 중 호모프탈산 무수물(324 mg, 2.0 mmol)의 용액에 2-시아노벤질 브로마이드(431 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응물은 30분간 실온에서 비활성 대기 하에 교반하였으며, 그 후 황색 침전물이 나타났다. 이어서 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하고, 생성된 백색 침전물은 여과하고, 아세토니트릴(3 x 8 ㎖)을 사용하여 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 결정질 고체로서 화합물 13a를 얻었다. 수율 = 150 mg(32 %).
m) α-브로모디메틸호모프탈레이트(20a)의 제조
디메틸호모프탈레이트(19a)(83.1 g)를 디클로로메탄(2 L)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(121 g, 1.7 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 500 와트 석영-할로겐 램프를 사용하여 18 시간 동안 조사하여 반응 혼합물을 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(4 L), 포화 중아황산나트륨 수용액(2 L) 및 포화 염화나트륨 수용액(2 L)으로 순차 세척하였다. 유기상은 소량의 실리카를 첨가하여 황산나트륨을 사용하여 건조시켜, 극성 불순물을 제거하였다. 유기상은 여과하고, 진공 하에 농축시켜 진한 오렌지색 오일로서 화합물 20a를 얻었다. 수율 = 120.3 g(100 %).
n) 8-메톡시-6H-11-옥사-6-아자-벤조[a]플루오렌-5-온(22a)의 제조
α-브로모디메틸호모프탈레이트(20a)(1.16 g) 및 2-히드록시-5-메톡시벤조니트릴(0.6 g, 4 mmol, 1 당량)을 아세토니트릴(6 ㎖) 중에서 가온하여 용해시켰다. 이어서 트리에틸아민(5.6 ㎖, 10당량)을 첨가하고, 반응물은 비활성 대기 하에 48 시간 동안 환류 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물은 포화 중탄산나트륨(40 ㎖)으로 희석시키고, 생성된 현탁액은 2 시간 동안 교반한 뒤, 여과하였다. 여과 고형물은 1 N HCl(2 x 50 ㎖), 아세토니트릴(2 x 50 ㎖) 및 디클로로메탄(50 ㎖)으로 순차 세척한 뒤, 50℃의 진공 오븐에서 3일간 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 22a를 얻었다. 수율 = 0.81 g(76 %).
o) 8-히드록시-6H-11-옥사-6-아자-벤조[a]플루오렌-5-온(23a)의 제조
8-메톡시-6H-11-옥사-6-아자-벤조[a]플루오렌-5-온(22a)(5.0 g)을 얼음 배스를 사용하여 냉각시키고, 삼브롬화붕소(염화메틸렌 중 1 M, 95 ㎖, 95 mmol, 5 당량)를 질소 하에 연속 스트림으로 첨가하였다. 반응물은 2 시간 동안 비활성 대기 하에 환류 가열시킨 뒤 실온으로 냉각시키고, 물(150 ㎖)에 부었다. 생성된 현탁액은 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체는 물(2 x 200 ㎖)로 세척하였다. 이어서 고체는 5 N 수산화나트륨(600 ㎖)으로 가열하면서 희석시켰다. 생성된 용액은 얼음 배스를 사용하여 0℃로 냉각시키고, 용액은 농축 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한다. 생성된 침전물은 진공 여과시키고, 고체는 물(3 x 300 ㎖) 및 디에틸 에테르(300 ㎖) 로 순차 세척한 뒤, 50℃의 진공 오븐을 사용하여 밤새 건조시켜, 회색 고체로서 화합물 23a를 얻었다. 수율 = 4.74 g(100 %).
p) 3-니트로소-2-페닐인돌(28)의 제조
아세트산(250 ㎖) 중 2-페닐인돌의 용액(27)(25 gm, 0.129 mol)을 18℃로 냉각시키고, 물(10 ㎖) 중 아질산나트륨(8 g, 0.115 mol)의 용액을 반응 온도를 약 20℃로 유지하면서 적하하였다. 생성된 반응물은 실온에서 30분간 교반한 뒤, 얼음물(250 ㎖)로 희석하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 고체는 물로 세척한 뒤 메탄올을 사용하여 재결정화하여 화합물 28을 얻었다. 수율 = 27.5 gm(96.4 %). ES-MS: 223.22(M++1); NMR(DMSO-d6): δ 7.0(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.60(m, 1H).
q) 3-아미노-2-페닐인돌(29)의 제조
에탄올(450 ㎖) 중 3-니트로소-2-페닐 인돌(28)(25 gm, 0.129 mol)의 용액에 2 N 수산화나트륨(300 ㎖, 5.0 당량)에 이어 소듐 디티오나이트(38 g)를 순서대로 첨가하였다. 반응물은 5 시간 동안 환류 가열시킨 뒤, 여과하였다. 고체는 물로 세척하고, 진공 하에 세척하여, 황색 고체로서 화합물 29를 얻었다. 수율 = 15 g(72.1 %). ES-MS: 209.25(M++1); NMR(DMSO-d6): δ 7.0(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.60(m, 1H).
r) 2-페닐인돌-3-에틸카르바메이트(30)의 제조
디클로로메탄(150 ㎖) 중 3-아미노-2-페닐인돌(29)(1.7 g, 8.17 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민(5 ㎖, 4.5 당량)에 이어 에틸 클로로포르메이트(1 ㎖)를 순서대로 첨가하였다. 반응물을 15 시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 물로 희석하여 분리용 깔때기로 옮겼다. 디클로로메탄(50 ㎖), 물(2 x 50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매는 제거하고, 진공 하에 건조시켜 흑색 고체로서 화합물 30을 얻었다(1.6 gm, 72.7%). ES-MS: 281.25(M++1); NMR(DMSO-d6): δ 1.30(t, 3H), 4.12(t, 2H), 7.0(m, 1H), 7.1(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7. 32(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.60(m, 1H).
s) 6H,11H-인돌로[3,2-c]이소퀴놀린-5-온(31)의 제조
디페닐 에테르(10 ㎖) 중 2-페닐인돌-3-아미노에틸카르바메이트(30)(1.4 g, 5 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류 가열시킨 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체는 가온 헥산 및 가온 디클로로메탄으로 순차 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 회색 고체로서 화합물 31을 얻었다. 수율 = 1.6 g(72.7 %). ES-MS: 235.25(M++1); NMR(DMSO-d6): δ 7.1(t, 1H), 7.25(t, 1H), 7.50(m, 2H), 7.82(t, 1H), 8.0(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.32(t, 1H), 11.7(s, 1H), 12.2(s, 1H).
t) 6H,11H-인돌로[3,2-c]이소퀴놀린-5-온-9,11-디아세테이트(32)의 제조
디클로로메탄(10 ㎖) 중 6H,11H-인돌로[3,2-c]이소퀴놀린-5-온(31)(117 mg, 0.5 mmol)의 0℃ 용액에 트리에틸아민(2 ㎖, 30 당량)에 이어 아세트산 무수물(1.8 ㎖, 35 당량)을 순서대로 첨가하였다. 반응물은 48 시간 동안 실온에서 교반한 뒤 얼음에 붓고, 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하였다. 디클로로메탄 층은 물(2 x 20 ㎖)과 염수(25 ㎖)로 순차 세척한 뒤, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 고체 잔류물은 진공 하에 건조시켜 갈색 고체로서 화합물 32를 얻었다. 수율 = 180 mg, 83.7 %. ES-MS: 430.57(M++1).
u) 6H,11H-인돌로[3,2-c]이소퀴놀린-5-온-9,11-디설포닐클로라이드(33)의 제조
화합물 31(117 mg, 0.5 mmol)을 클로로설폰산(2 ㎖, 60 당량)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물은, 반응 혼합물을 얼음 위에 부은 후, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 침전물은 여과하고, 물과 에틸 아세테이트로 순차 세척하고, 진공 하에 교반하여, 연황색 고체로서 화합물 33을 얻었다. 수율 = 180 mg(83.7 %). ES-MS: 430.57(M++1); NMR(DMSO-d6): δ 7.1(t, 1H), 7.25(t, 1H), 7.50(m, 2H), 7.82(t, 1H), 8.0(d, 1H), 8.14(d, 1H), 8.32(t, 1H), 11.7(s, 1H), 12.2(s, 1H).
v) 6H,11H-인돌로[3,2-c]이소퀴놀린-5-온-9,11-디설폰아미드(35a)의 제조
0℃에서 메탄올(10 ㎖) 중 화합물 33(215 mg, 0.5 mmol)의 용액에 메탄올(10 ㎖) 중 20% 암모니아 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 뒤, 여과하였다. 생성된 고체는 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 황색 고체로서 화합물 35a를 얻었다. 수율 = 140 mg(71.4 %). ES-MS: 392.81(M++1).
w) N-아세틸안트라닐로니트릴(36a)의 제조
90℃에서 아세트산 무수물(18 ㎖, 5.5 당량) 중 안트라닐로니트릴(4.0 g, 32 mmol)의 용액에 황산 1 액적을 첨가하고, 생성된 반응물은 90℃에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 실온에서 12 시간 동안 그대로 두었다. 반응 혼합물을 얼음 위로 붓고(약 200 ㎖), 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하고, 그 후 5 N 수산화나트륨을 사용하여 용액을 pH 7.0으로 중화시켰다. 생성된 침전물은 여과하고, 물(4 x 50 ㎖)을 사용하여 세척하고, 72 시간 동안 진공 하에 건조시켜, 백색 결정질 고체로서 화합물 36a를 얻었다. 수율 = 1.07 g(16 %).
x) 6H,11H-인돌로[3,2-c]이소퀴놀린-5-온(37a)의 제조
α-브로모디메틸호모프탈레이트로부터:
α-브로모디메틸호모프탈레이트(20a)(603 mg, 2.1 mmol) 및 N-아세틸안트라닐로니트릴(36a)(370 mg, 1.1 당량)을 비활성 대기 하에 DMF(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.45 g, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응물은 100℃에서 48 시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물은 1 N 수산화나트륨에 붓고, 생성된 혼합물은 EtOAc(50 ㎖)로 추출하였다. EtOAc 층은 1 N HCl(50 ㎖), 포화 염화나트륨 수용액(50 ㎖)으로 순차 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물은 톨루엔(70 ㎖) 중에서 가온하여 용해하고, 용액은 실온으로 냉각시켰으며, 헥산(200 ㎖)을 첨가하자 고체 침전물이 나타났다. 고체 침전물은 여과하고, 헥산(50 ㎖)을 사용하여 세척하고, 50℃에서 72 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 황색 분말로서 화합물 37a를 얻었다. 수율 = 33 mg(6.7 %).
y) 6H,11H-티아-6-아자-벤조[a]플루오렌-5-온(40a)의 제조
호모프탈산 무수물로부터:
아세토니트릴(150 ㎖) 중 2-메르캅토벤조니트릴(39a)(1.35 g, 10 mmol) 및 호모프탈산 무수물(11a)(1.6 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을, 비활성 대기 하에서, 모든 반응물이 용해되었 때까지 교반하면서 가온하였다. 트리에틸아민(6.9 ㎖, 50 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응물은 72 시간 동안 환류 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물은 여과하고, 수거된 고체는 메탄올(3 x 50 ㎖)을 사용하여 세척한 뒤, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 40a를 얻었다. 수율 = 225 mg(9 %).
α-브로모디메틸호모프탈레이트로부터:
아세토니트릴(150 ㎖) 중 2-메르캅토벤조니트릴(39a)(1.35 g, 10 mmol) 및 α-브로모디메틸호모프탈레이트(20a)(2.87 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을, 비활성 대기 하에서, 모든 반응물이 용해될 때까지 교반하면서 가온하였다. 트리에틸아민(6.9 ㎖, 50 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 반응물은 72 시간 동안 환류 가열한 뒤, 실온으로 냉각하시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물은 여과하고, 수거된 고체는 메탄올(3 x 50 ㎖)을 사용하여 세척한 뒤, 50℃의 진공 오븐에서 건조시켜, 백색 고체로서 화합물 40a를 얻었다. 수율 = 250 mg(10%).
실시예 2. 전세포계 분석 및 정제된 효소 분석을 이용한, 배양된 대식세포에서의 PARS 활성에 대한 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과
PARS를 억제하고 퍼옥시니트라이트 유도된 세포독성을 예방하는 예시적 이소퀴놀린 유도체의 능력은, Virag 등의 문헌[Br. J. Pharmarcol., 1999, 126(3):769-77; 및 Immunology 1998, 94(3):345-55]에 기재된 방법을 이용하여 입증하였다. RAW 마우스 대식세포는 글루코스 함량이 높고 10% 태아 소 혈청이 보충된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포는 12웰 플레이트에서 80% 융합성일 때 사용하였다. 다양한 농도(100 nM∼1μM)의 이소퀴놀린 유도체로 10분 동안 세포를 전처리하였다. DNA 단일 가닥 파괴를 유도하는 전형적 산화제인 퍼옥시니트라이트를 사용하여 PARS 활성화를 유도하였다. 퍼옥시니트라이트를 인산염 완충 염수(PBS)(pH 11.0)에 희석시켜, 50 ㎕를 일시에 세포에 첨가하였다. 그 후 20분 동안 세포를 항온처리하였다. 퍼옥시니트라이트를 pH 7.0에서 30분 동안 항온처리하여 분해하고, 대조군으로서 사용하였으며, 조사된 파라미터에 영향을 주지는 못하였다. 20분 항온처리 후에, 세포를 회전시키고, 배지를 흡인하고, 세포를 0.5 ㎖ 분석 완충액(56 mM HEPES pH 7.5, 28 mM KCl, 28 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 0.01% w/v 디지토닌 및 0.125 μM NAD+ 및 0.5 μCi/㎖ 3H-NAD+)에 재현탁시켰다. 분석 완충액 중에서의 항온처리(37℃에서 10분) 후에, 다음과 같이 PARS 활성을 측정하였다. 200 ㎕ 빙냉 50% w/v TCA를 첨가하고 4℃에서 4 시간 동안 샘플을 항온처리하였다. 그 후 샘플을 회전시키고(10,000 g에서 10분), 펠릿을 빙냉 5% w/v TCA로 2회 세척하고, 2% w/v SDS/0.1 N NaOH 250 ㎕ 중에서 37℃에서 밤새 가용화하였다. 튜브 내의 내용물을 6.5 ml의 ScintiSafe Plus 신틸레이션 액체(Fisher Scientific)에 첨가하여, 액체 신틸레이션 계수기(매릴랜드주 게이터스버그 소재의 Wallac 제품)를 사용하여 방사성을 측정하였다. 하기 표 1에 제시된 결과는 예시적인 이소퀴놀린 유도체가 대식세포 분석에서 PARS의 활성화를 용량 의존적 방식으로 유의적으로 억제한다는 것을 입증한다.
[표 1]
배양된 쥐 대식세포에서의 PARS 활성화에 대한 각종 신규한 치환 이소퀴놀린의 억제 효과
이어서, 선택된 이소퀴놀린 유도체의 정제된 PARS 효소에 대한 억제 효능을 측정하고, 그 효능을 전형적인 기준 PARS 억제제인 3-아미노벤즈아미드의 효능과 비교하였다. 시판되는 PARS 억제 분석 키트(미국 매릴랜드주 게이터스버그 소재의 Trevigen 제품)와 함께 제공된 설명서에 따라서 96웰 ELISA 플레이트에서 분석을 수행하였다. 간단히 요약하면, 4℃에서 밤새 1 mg/㎖ 히스톤으로 웰을 코팅하였다(50 ㎕/웰). 그 후 플레이트를 PBS로 4회 세척한 다음, Strep-Diluent(키트와 함께 제공됨) 50 ㎕를 첨가하여 차단하였다. 항온처리(1 시간, 실온) 후에, 플레이트를 PBS로 4회 세척하였다. PARS 억제제의 적당한 희석액을 2 x PARS 칵테일(1.95 mM NAD+, 50 mM TRIS pH 8.0 중 50 μM 비오틴화된 NAD+, 25 mM MgCl2) 및 50 ㎕ 부피의 고 특이적 활성의 PARS 효소(둘 다 키트와 함께 제공됨)와 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 반응을 진행시켰다. PBS로 4회 세척한 후에, 혼입된 비오틴을 퍼옥시다제 접합 스트렙타비딘(1:500 희석액) 및 TACS 사파이어(Sapphire) 기질로 검출하였다. 이 분석으로 대식세포계 PARS 분석 결과를 확인하였다. 예를 들어, PARS 억제제 81은 이 분석에서 3 nM의 농도에서 PARS 활성을 50% 억제하였으며, 따라서 기준 화합물 3-아미노벤즈아미드보다 효능이 약 50,000배 더 강력하였다.
실시예 3: 염증성 질환 및 재관류 질환의 다양한 모델에서의 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과
a: 시험관내 세포 질환 모델에 대한 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과
추가적인, 분리된 흉선세포에서의 시험관내 연구에서는, 세포를 퍼옥시니트라이트 또는 과산화수소(독성 산화성 종)에 노출시켜 세포독성을 유도하였다. 이 시스템에서는, 세포독성이, 적어도 부분적으로, 핵내 효소인 PARS의 활성화와 관련되어 있다. 이와 같이 산화제 자극 흉선세포 분석에서는(상세한 내용은 Virag 등의 문헌[Immunology 94(3):345-55, 1998] 참조), 테스트한 화합물이 산화제에 의해 유도되는 세포 생존율 저하를 방지하였으며 낮은 나노몰 농도 범위에서도 동일한 효과를 나타내었다. 이러한 반응의 한 예(화합물 81)를 하기 표 2에 제시한다. 이 분석은, 허혈 장기의 재관류 중에 발생하는 것과 같은 향산화성 종에의 노출로 인하여 시험관내 세포 모델이 사멸하는 것을 나타낸다.
[표 2]
30 nM∼3 μM의 이소퀴놀린 유도체 81에 의한 퍼옥시니트라이트 유도된 세포독성의 감소
대조군 +8130 nM +81100 nM +81300 nM +811 μM +813 μM
세포독성 98% 74% 39% 2% 0% 0%
b: 염증성 질환의 생체내 모델에 대한 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과
염증성 질환에 있어서의 화합물의 효능을 입증하기 위해, 동물에서 패혈 쇼크 및 전신 염증성 반응 증후군과 같은 재관류 질환 및 염증성 질환을 유발하는 것으로 보고된, 박테리아성 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도된 전신 염증성 모델에서 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과를 입증하였다(참고 문헌: Parrillo, N. Engt. J. Med., 328:1471-1478 (1993) 및 Lamping, J. Clin. Invest. 101:2065-2071 (1998)). 일련의 실험에서, 마우스에 화합물 81, 8p 및 8j를 0.1 및 1 mg/kg으로 복강 주사하고, LPS를 10 mg/kg으로 복강 주사하여 전처리하고, 90분째 혈장 내 TNF-알파를 측정하였다. 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 화합물들이 화합물의 항염증성 활성의 지표가 되는 TNF 생산을 유의적으로 감소시켰다.
[표 3]
마우스 생체내에서 PARS 억제제인 화합물 81, 8p 및 8j의 0.1∼1 mg/kg 복강내 주사에 의한, LPS 유도된 TNF 생산의 감소
8j(0.1 mg/kg) 8j(1.0 mg/kg) 8p(0.1 mg/kg) 8p(1.0 mg/kg) 8l(0.1 mg/kg) 8l(1.0mg/kg) 부형제
TNF(ng/ml) 3831.6±385.2 5038.8±377.1 4470.0±184.4 5090.8±203.7 3714.6±300.9 3509.8±311.5 6994.0±904.4
모든 화합물들은 대조군과 비교할 때 LPS 유도된 TNF 생산을 현저히 저하시켰다.
고용량의 LPS는 패혈 쇼크와 유사한 다발성 장기 부전을 유발하여 결국 사망에 이르게 한다(부분적으로는 TNF-알파의 조기 방출로 인한 것임). 유사하게, 맹장 결찰 및 천공(CLP)에 의해 유도된 모델에서는, 장내균총으로부터 유도된 생 박테리아가 전신 염증 및 쇼크를 유도한다. 이 모델에서 염증성 매개인자 생산, PARS 활성화 및 세포 사멸을 억제하는 제제는 LPS 또는 CLP에 의해 유도된 사망을 억제한다. Balb/c 마우스를 사용한 실험에서는, 100 mg/kg LPS의 복강 주사가 24 시간 동안 동물 사망률 50%를 야기한 반면, 3 mg/kg/일의 화합물 81을 사용한 동물의 처리에 의해서는 동일한 실험 조건 하에 내독소 유도된 사망률을 10%로 감소시켰다. CLP 유도된 쇼크에 반응하여 화합물 81(3 mg/kg/일)은 24 시간 동안 사망률을 100%에서 60%로 감소시켰다.
TNF 생산이 각종 염증성 질환(예를 들어 대장염, 관절염 및 신경염증 및 쇼크)에 있어서 염증의 중요한 촉발인자라는 사실과 결부된, 염증성 모델로 사용된 동물에서 예시적 이소퀴놀린 유도체에 의한 TNF 생산 감소를 입증하는 데이터는, 이소퀴놀린 유도체가 염증성 질환 성분 및 재관류 질환 성분 둘 다를 수반하는, 이식 장기의 거부를 비롯한 다양한 전신적 또는 국소적 염증성 질환에 있어서 치료 효과를 나타낼 것이며, 따라서 염증성 질환 및 재관류 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용할 것임을 시사한다.
c: 재관류 질환의 생체내 모델에 대한 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과
허혈-재관류 병태에서 이소퀴놀린 유도체의 효능을 입증하기 위해, 허혈성이고 재관류된 장의 마우스 모델에서 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과를 테스트하였다. 상장 간막 동맥을 45분 동안 폐색하고, 그 후 1 시간 동안 재관류하였다. 재관류 종료 후에, 균등하게 한 장 색(sack)에서 FD4법에 의해 장 투과성을 측정하였다(Liaudet 등, Shock 2000, 14(2):134-41). 허혈-재관류는 장 투과성을 11±4 ml/min/cm2에서 216±27 ml/min/cm2로 증가시켰으며, 이것은 재관류된 장이 심하게 손상되었음을 나타낸다. 화합물 81(재관류 시작 10분 전에 3 mg/kg 정맥 주사)을 사용한 처리는 장 투과성 증가를 약 73% 감소시켰으며, 이는 현저한 장 기능 유지를 나타낸다. 장내 허혈-재관류 연구는 12 시간 동안 사망률 80%를 유도한 반면, 화합물 81로 처리한 동물에서는 사망률이 단지 15%에 불과하였다.
또 다른 설정의 실험으로, 중간 대뇌 동맥 폐색/재관류의 래트 모델에서 화합물 81의 효과를 Abdelkarim 등의 문헌[Int. J. Mol. Med. 2001, 7(3):255-60]에 기재된 바와 같이 분석하였다. 폐색은 2 시간 동안 지속하였으며, 그 후 24 시간 동안 재관류하였다. 경색부 크기는 테트라졸륨 염색으로 정량하였다. 화합물 81은 3 mg/kg/일의 용량으로 3회 분할하여 복강 주사로 투여하였고, 1회차 용량은 재관류 시작 10분 전에 투여하였다. 부형제를 처리한 대조군에 비하여 화합물 81을 투여한 동물에서는 피질 괴사 및 신경세포 사멸 정도가 약 80% 감소하였다. 이러한 보호 기능은 PARS 억제제 처리군에 있어서의 신경학적 기능 향상과 같은 기능적 이점으로 해석된다.
이러한 데이터는 이소퀴놀린 유도체가 염증성 질환 성분 및 재관류 질환 성분 둘 다를 수반하는, 이식 장기의 거부를 비롯한 다양한 전신적 또는 국소적 염증성 질환에 있어서 치료 효과를 나타낼 것이며, 따라서 염증성 질환 및 재관류 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용할 것임을 시사한다.
d. 당뇨병 모델에서의 예시적 이소퀴놀린 유도체의 효과
PARS 억제제 및 PARS 결핍은 당뇨병 발병 및 당뇨병성 합병증의 발병률을 감소시키는 것으로 알려져 있다(Mabley 등, Br J Pharmacol. 2001, 133(6):909-9; 및 Soriano 등, Nat Med. 2001, 7(1):108-13). 당뇨병 모델에서의 이소퀴놀린 유도체의 효능을 입증하기 위해, 단독 고용량 스트렙토조토신 당뇨병 모델을 공지된 바와 같이 구성하였다. 간단히 설명하면, 160 mg/kg의 스트렙토조토신을, 부형제 또는 예시적 이소퀴놀린 유도체를 복강 투여(3 mg/kg)하여 처리한 마우스에 주사하고, 3일 후 혈당 측정기를 사용하여 혈당 수준을 측정하였다. 하기 표 4에 제시된 데이터는 예시적 이소퀴놀린 유도체가 고혈당증을 감소시킴으로 인하여 스트렙토조토신 유도 당뇨병 발병을 감소시킨다는 것을 입증한다.
[표 4]
마우스 생체내에서 PARS 억제제인 화합물 81, 8p 및 8j의 3 mg/kg 복강내 주사에 의한, 스트렙토조토신(STZ) 유도된 고혈당증의 감소
기본값 STZ + 부형제 STZ + 8j STZ + 8p 8l
글루코스(mg/ml) 153±21 320±13 253±24 264±24 244±21
따라서, 이소퀴놀린 유도체는 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 일부 측면을 예시하기 위한 실시예에 개시된 특정 구체예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니며, 기능적으로 등가인 어떠한 구체예도 본 발명의 범위 내에 속한다. 실제로, 본 명세서에 제시 및 기재된 내용 외에, 본 발명의 각종 변형예가 당업자에게는 자명할 것이며, 이는 특허청구범위 내에 속하는 것이다.
다수의 참조 문헌을 인용하였으며, 본 명세서에서 이들의 전문이 참고 인용된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염:
    화학식
    상기 식에서,
    R5는 O, NH 또는 S이고;
    R6는 -H 또는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 -OH, -NH2 또는 알킬헤테로사이클이고;
    R1은 -수소, -할로, -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A'-B'이고;
    A'은 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -CO-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
    B'은 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
    R2, R3, R4, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 -수소, -할로, -히드록시, -O-(C1-C5 알킬), -C1-C10 알킬, -알킬할로, -C2-C10 알케닐, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NH2, -알킬아미노, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C5 알킬), -OC(O)(C1-C5 알킬), NO2 또는 -A-B이며; R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 수소가 아니며;
    A는 -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(C1-C4 알킬)-, -NH-, -CH2-, -S- 또는 -C(S)-이고;
    B는 -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -NZ1Z2, -(C1-C5 알킬렌)-NZ1Z2, -알킬아미노, -아미노디알킬, -알킬헤테로사이클, -아릴아미도, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C5 알킬), -C(O)O-페닐 또는 -C(NH)NH2이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 -O-(C1-C5 알킬), -할로, -알킬할로, -알카놀, -알킬아미노, -히드록시, -NO2, -NH2, -CN, -아미노알킬, -아미노디알킬, -헤테로사이클릭 아민, -C1-C10 알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, -아릴, -벤질, -알킬아미도, -알킬카르복시, -C(O)OH, -C1-C5 알킬렌-C(O)O-(C1-C5 알킬) 또는 -C1-C5 알킬렌-OC(O)-(C1-C5 알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 -H 또는 -C1-C10 알킬[이는 비치환되거나 또는 -할로, -OH 또는 -N(Z3)(Z4) 중 하나 이상으로 치환되며, 여기서 Z3 및 Z4는 독립적으로 -H 또는 -C1-C5 알킬(이는 비치환되거나 또는 -할로, -히드록시 또는 -NH2 중 하나 이상으로 치환됨)이거나; 또는 N, Z3 및 Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성함]이거나; 또는 N, Z1 및 Z2가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 O이고 R6가 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R8 또는 R9 중 하나(둘 다는 아님)가 -A-B인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R7 및 R10이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R9이 -A-B인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R9이 -A-B이고 R8이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 -SO2, -SO2NH- 또는 -NHCO-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R9이 -A-B이고 B가 -C1-C10 알킬, -헤테로사이클, -C3-C8 카르보사이클, -아릴, -알킬아미노 또는 -알킬헤테로사이클인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 -SO2이고 B가 -NZ1Z2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, B가 비치환되거나 또는 메틸, 에틸 또는 -알카놀로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, Z1이 수소이고; Z2가 -C2-C3 알킬이고, 이것은 -N(Z3)(Z4)로 치환되며; Z3 및 Z4는 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 또는 NZ3Z4가 함께 헤테로사이클릭 아민을 형성하는 것인 화합물.
  12. 세포 내에서 폴리(ADP)-리보스 신타제 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 세포 내에서 폴리(ADP)-리보스 신타제를 억제하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 세포는 생체내 세포인 방법.
  14. 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 염증성 질환을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염증성 질환은 관절의 염증성 질환, 잇몸의 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 중추 신경계의 염증성 질환, 염증성 안 질환, 그램 양성 쇼크, 그램 음성 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 외상성 쇼크 또는 화학요법성 쇼크인 방법.
  16. 재관류 질환을 치료하는 방법으로서, 재관류 질환을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 재관류 질환은 졸중 또는 심근 경색인 방법.
  18. 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증을 치료하는 방법으로서, 당뇨병 또는 당뇨병성 합병증을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 장기 이식으로 인한 재산소화 손상을 치료하는 방법으로서, 재산소화 손상을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 손상의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 파킨슨병을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  21. 헌팅턴병을 치료하는 방법으로서, 헌팅턴병을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 근위축성 측삭 경화증을 치료하는 방법으로서, 근위축성 측삭 경화증을 치료하기에 유효한 양의 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 염을 상기 질환의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제1항의 화합물 또는 제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
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