CZ20011546A3 - Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití - Google Patents

Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011546A3
CZ20011546A3 CZ20011546A CZ20011546A CZ20011546A3 CZ 20011546 A3 CZ20011546 A3 CZ 20011546A3 CZ 20011546 A CZ20011546 A CZ 20011546A CZ 20011546 A CZ20011546 A CZ 20011546A CZ 20011546 A3 CZ20011546 A3 CZ 20011546A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
hydrogen
carbon atoms
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20011546A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas Höger
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20011546A3 publication Critical patent/CZ20011546A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů. 2-fenylbenzimidazolu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů enzymu polyíADP-ribozo)polymeráza nebo PARP (EC 2.4.2.30) pro výrobu drog.
Dosavadní stav techniky
Poly(ADP-ribozo)polymeráza (PARP) nebo jak je také známo poly(ADP-ribozo)syntáza (PARS), je regulační enzym, který byl zjištěn v jádru buňky (K. Ikai a kol.), J.Histochem. Cytochem. 31, str. 1261 až 1264, 1983). Předpokládá se, že PARP se podílí na opravě DNA lomů (M.S. Satoh a kol., Nátuře 356, str. 356 až 358, 1992). Poškození nebo zlomení DNA řetězců aktivují enzym PARP, který po aktivaci katalyžuje konverzi ADP-ribozy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol . 11, str. 1 až 69, 1984). Z NAD uvolňuje nikotinamid. Nikotinamid se převádí opět na NAD za spotřebování nosiče energie ATP z jiných enzymů. Nadměrná aktivace PARP by podle toho vedla k nefyziologicky vysoké spotřebě ATP, což vede v extremních případech k poškození a ke smrti buňky.
Je známo, že volné radikály, jako je superoxidový anion, oxid dusnatý a peroxid vodíku mohou vést k poškození DNA v buňkách a tak k aktivaci PARP. Vytváření velkého množství volných radikálů se pozoruje v případě četných patofyziologických stavů a z toho se předpokládá, že tato akumulace volných radikálů vede [sidl nebo přispívá [sidl k pozorovanému poškození buňky nebo orgánu. Tento jev zahrnuje [sidl například ischemické stavy orgánů, jako jsou mrtvice, infarkt myokardu (C. Thiemermann a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94, • · str, 679 až 683, 1997) nebo ischemie ledvin, jakož také reperfuzní poškození, ke kterému dochází například po lýzy infarktu myokardu (C. Thiemermann a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94, str. 679 až 683, 1997). Inhibice enzymu PARP by proto mohla být prostředkem prevence nebo alespoň částečného zmírnění tohoto poškození. Inhibice PARP by tak mohla být novým terapeutickým principem pro ošetřování četných nemocí.
Enzym PARP ovlivňuje opravu poškození DNA a mohl by se proto účastnit terapie rakovinových nemocí, jelikož v kombinaci s cytostaticky aktivními látkami se pozoruje vyšší potenciální působení proti nádorové tkáni CG. Chen a kol., Cancer Chemo. Pharmacol, 22, str. 303, 1988) v kombinaci se sloučeninami, které mají cytostatickou účinnost..
Jakožto neomezující příklady nádorů se uvádějí leukemie, glioblastomy, lymphomy, melanomy, mastokarcinomy a střevní karcinomy.
Kromě toho se zjistilo, že inhibitory PARP mohou mít imunitu potlačující působení (D. Weltin a kol., Int. J. Immunopharmacol. 17, str. 265 až 271, 1995).
Zjistilo se také, že PARP se podílí na imunologických poruchách nebo nemocech, na kterých se imunitní systém výrazně podílí, jako jsou například reumatoidní artritis a septický šok, a že inhibitory PARP mohou mít příznivý vliv na průběh těchto nemocí (H. Króger a kol., Inflammation 20, str. 203 až 215, 1996; W. Ehrlich a kol., Rheumatol. Int. 15, str. 171 až 172, 1995; C. Szabo a kol.. Proč. Nati. Acad. Sci.USA 95, str. 3867 až 3872, 1998; S. Cuzzocrea a kol., Eur. J. Pharmacol. 342, str. 67 až 76, 1998).
V rámci vynálezu se jako PARP rozumí také isoenzymy shora charakterizovaného PARP enzymu.
Kromě toho inhibitor PARP 3-aminobenzamid vykazuje chránící působení v modelu oběhového šoku (S. Cuzzocrea a kol.,
Br. J. Pharmacol. 121, str. 1065 až 1074, 1997).
2-Fenylbenzimidazoly jsou v literatuře mnohokrát popsány. Německý patentový spis číslo DE 38 30 060 se týká alkylova- ných derivátů jako inhibitorů shlukování erythrocytů. V německém patentovém spise číslo DE 35 22 230 se uvádějí esterové deriváty 2-fenylbenzimídazolu jako inhibitory agregace krevních destiček. Atomem halogenu substituované 2-fenylbenzimídazoly se substituovanými aminskupinami na fenylovém kruhu jsou popsaány ve světovém patentovém spise číslo WO 98/06703 jako MCP-1-antagonisty.
Podobně jsou známy 2-£enylbenzimidazoly, ve kterých je benzimidazolová skupina substituována amidoskupinou. 5-Amidové deriváty 2-fenylbenzimidazolu s alkoxyskupinami na fenylovém kruhu jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo W0 94/ 12461 jako inhibitory fosfodiestrásy cAMP. U analogických derivátů se v německém patentové® spise číslo DE 35 46 575 (například v příkladu 15) se uvádí, že tyto sloučeniny vyvolávají pozitivní i notropické účinky. Podobně je ve světovém patentovém spise číslo W0 97/48697 zmínka o 4-amidoderivátech majících pyridylovou skupinu v poloze 3 jako inhibitorech fosfodiesterázy cAMP.
Příprava 2-fenylbenzimidazyl-4-amidů [sic] je rovněž popsána (J. Chem. Soc. Perkín Trans 1, str. 2303 až 2307, 1979). 0 analogických sloučeninách, majících substituovaný alkylový řetězec na anidovém zbytku se uvdí (J. Med. Chem. 33, str. 814 až 819, 1990), že mají cytotoxický účinek. Ve světovém patentovém spise číslo W0 97/04771 se připomínají benzimidazol-4-amidy [sici, které inhibují PARS. Deriváty popisované jako aktivní, mají fenylový kruh v poloze 2 a fenylový kruh může být také substituován jednoduchými substituenty, jako jsou nitro• to skupina, íethoxyskupina nebo trifluormethylová skupinou. Ačkoli tyto látky vykazují dobrou inhibici enzymu PARP, mají tyto deriváty jako nedostatek malou rozpustnost ve vodných roztocích nebo se v nich vůbec nerozpouštějí a nelze je tak podávat ve vodných roztocích.
V případě četných terapií, například mrtvice, se účinné látky podávají intravenózně jakožto infuzní roztoky. Je proto nutné, aby byly dostupné látky, v tomto případě inhibitory PARP, které jsou dostatečně rozpustné ve vodě při fyziologických hodnotých pH nebo při přibližných takových hodnotách (například pH 5 až 8), aby bylo možno připravovat infuzní roztoky. Mnohé z popsaných inhibitorů PARP mají však tu nevýhodu, že jsou ve vodě pouze málo rozpustné nebo nerozpustné při těchto hodnotách pH a jsou proto nevhodné pro intravenózní podání. Účinné látky tohoto typu se mohou podávat pouze s pomocnými činidly, jejichž účelem je zprostředkovávat rozpustnost ve vodě (světový patentový spis číslo WO 97/04771). Tato pomocná činidla, například polyethylenglykol a dimethyl sul foxid mají často vedlejší účinky nebo jsou dokonce nesnášena. Vysoce účinné PARP inhibitory s dostatečnou rozpustností ve vodě dosud nebyly popsány.
Nyní se s překvapením zjistilo, že 2-fenylbenzimidazoly substituované na fenylovém kruhu alkoxyskupinami a mající také aminové zbytky na bočním alkoxyřetězci jsou velmi účinnými inhibitory, které v důsledku začlenění zbytku alifatického aminu mohou vytvářet soli s kyselinami a vykazují tak výrazně zlepšenou rozpustnost ve vodě.
Vynález popisuje nové deriváty 2-fenylbenzimidazolu obecného vzorce I, které mají oproti shora uvedenýn sloučeninám výhody a jsou mocnými inhibitory a současně vykazují přiměřenou rozpustnost ve vodě, čímž umožňují intravenózní podávání v podobě infusního roztoku.
Vynález se týká substituovaných 2-fenylbenzimidazolů obecného vzorce I nebo II.
kde znamená
R1 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku v alkylovém podílu může nést skupinu OR1 1 nebo skupinu R5, kde R11 znamená atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku
R2 atom vodíku, chloru, bromu, jodu, fluoru nebo skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, skupinu NHCOR21, NR22R23OH, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu, aminoskupinu, skupinu fenylovou, přičemž je popřípadě fenylový kruh substituován nejvýše dvěma na sobě nezávislými skupinami R24, R21 a R22 znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 znamená atom vodíku alkylovou 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R24 znamená hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, fluoru nebo skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu a aminoskupinu, x 0,1 nebo 2 ,
R3 skupinu -D-( F1 )p - ( E) <*-( Fa) r ~G, kde p, qr a r nemohou být současně O, nebo znamená -E-(D)u-(F2)5-(G)v, přičemž je skupina E popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami A, nebo R3 znamená skupinu B,
R4 atom vodíku, chloru, bromu, jodu, fluoru, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, skupinu trifluormethýlovou, kyanoskupinu, skupinu NR41R4a, NH-CO-R43, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R41 a R42 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a R43 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v a1 kýlovém podílu nebo fenylovou,
D atom síry nebo atom kyslíku,
E skupinu fenylovou, imidazolovou, pyrrolovou, thiofenovou, pyridinovou, pyrimidinovou, píperazinovou, pyrazinovou, furanovou, thiazolovou, isoxazolovou, pyrroiidinovou, piperidinovou, trihydroazepinovou a
F1 řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jeden z atomů uhlíku řetězce je popřípadě substituován skupinou hydroxylovou nebo O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a
F2 řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jeden z atomů uhlíku řetězce je popřípadě substituován skupinou hydroxylovou nebo O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
P 0 nebo 1,
q 0 nebo 1,
r 0 nebo 1,
s 0 nebo 1.
u 0 nebo 1,
•· 0 0 00 0000 00
0 0 0 000 »0
0 0 0 0 0 0 0 0
00000 0 000 0
0.0 0 0 0 0 0
0 0 0 00 00 000 00 v O nebo 1,
skupinu NR5 1R52 nebo
R52 θ' R52 ó
R51 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CHz)t-K,
R52 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu
-SO2K53, -(C^N)-R53, -CO-NHR53z -((^)-1^53,
R53 rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, alkylfenylovou s rozvětveným nebo nerozvětveným alkylovým podílem s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve skupině R52 a R53 na sobě nezávisle jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu cyklohexylovou, cyklopentylovou, tetrahdronaftylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cykloheptylovou, naftylovou a fenylovou a uhlovodíkové kruhy skupin R52 a R53 na sobě nezávisle mají popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího rozvětvenou nebo • · · nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu trifluoromethylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOH, COOalkýlovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trichloromethylovou, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, SO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO2-fenylovou, CONH2, CONH-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, CONH-fenylovou, CONH-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, NHSO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2-fenylovou, S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce
CHO, CH2-O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -CH2OH, -SO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -SO2NH2, -S02NHalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž dvě skupiny vytvářejí můstek -0-(CH2)1,2-0-,
N.
A atom vodíku, chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trifluo•4 4444
romethylovou, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, kyanoskupinu, skupinu NH-CO-R33, kde znamená R33 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R31 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu (CH2)t-K,
R32 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R®, SO2-R8, -(C = N)-RS, -CO-OR8, -C0-NHR8 a
-(C=N)-NHRS,
R33 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, t 0, 1, 2, 3 nebo 4,
K fenylovou skupinu substituovanou nejvýše dvěma skupinami R, skupinu NRlclRk2, kde znamená Rkl a Rk2 stejnou skupinu jako R41 a R42, nebo K znamená skupinu NHalkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu pyrroli dinovou, piperidinovou, 1,2,5,6-tetrahydropyridinovou, morfoli novou, trihydroazepinovou, piperazinovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu homopíperazinovou, rovněž popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu NR7R9 nebo skupinu vzorce p é 6_,
•4 4444
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl fenylovou skupinu s i až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou až dvěma skupinami R71,
R71 skupinu hydroxylovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trifluoromethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R8 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou až dvěma skupinami R8X,
R81 skupinu hydroxylovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R9 atom vodíku , skupinu COCH3, C-0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, COCF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemžjeden nebo dva atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou a popřípadě fenylová skupina má jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu, jodu, fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylΟνου skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu trifluoromethylovou, SO3-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich tautoierních forem, možných enantiomerních a diastereomerních forem, jejich prodrog a farmakologicky přijatelných sol í .
·« ····
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom uhlíku alkylové skupiny je popřípadě substituován skupinou OR11 nebo R5,
R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR21R22, NH-CO-R23, OR21,
R21 a R22 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R33 atom vodíku [sici, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R3 skupinu -0-(CH2)o -(CHR31)»-(Clfeln-R5,
R31 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhl í ku, m,o [sic] na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2 , n 1,2,3 nebo 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, atom chloru, fluoru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu
NR41R42, NH-CO-R43, OR41,
R41 a R42 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· ·*··
R43 atom vodíku [sici, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R5 skupinu NR51R52 nebo skupinu vzorce
R51 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem,
R52 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu fenylovou nebo skupinu vzorce,
O
JL , -SO2R53,
X^.R53
R53 rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu O-alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, alkylfenylovou s rozvětveným nebo nerozvětveným alkylovým podílem R52 a uhlíku, přičemž ve skupině
R53 na s 1 až 4 atomy sobě nezávisle jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku je popřípadě substituován na sobě nezávisle skupinou ze ·« ··»· • · • ··· souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu cyklohexylovou, cyklopentylovou, tetrahydronaftylovou, cyklopropylovou, cyk1obutylovou, cykloheptylovou, naftylovou a fenylovou a popřípadě uhlovodíkové kruhy skupin R53 a R53 na sobě nezávisle mají jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu trifluoromethylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOH, COOalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trichlořmethýlovou, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, S02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, S02-fenylovou, CONH2, CONH-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, CONH-fenylovou, CONH-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, NHSO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2-fenylovou, S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce
CHO, CH2-O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CHaO-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -CH2OH, -SO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, S0-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -SO2NH2, -SOsNHalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž dvě skupiny vytvářejí můstek -0-(CH2)1,2-0-,
Je obzvláště výhodné, když je skupina R3 v obecném vzorci I nebo II v poloze 3 a 4 se zřetelem na benzimidazolový kruh. Podobně je výhodná poloha 3 a 4 se zřetelem na benzimidazolový kruh pro skupinu R3.
t
Symbol R1 znamená obzvláště s výhodou atom vodíku.
Symbol R2 znamená obzvláště s výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Symbol R3 znamená obzvláště s výhodou -O-CCHs)p-Rs skupinu, kde znamená p 2, 3 nebo 4.
Symbol R5 znamená obzvláště s výhodou šestičlenný zvláště piperazinový kruh.
Symbol R52 znamená obzvláště s výhodou fenylovou skupinu, zvláště pokud Rs znamená šestičlenný kruh.
Symbol R4 znamená obzvláště s výhodou atom vodíku.
Především jsou výhodné kombinace shora uvedených obzvláště výhodných významů.
Výhodné jsou také sloučeniny, kde znamená
R* atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom uhlíku alkylové skupiny je popřípadě substituován skupinou OR11 nebo R5,
R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR21R22, NH-CO-R23, OR21,
V ···
R21 a R22 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R23 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R3 skupinu vzorce
R31 atom vodíku, skupinu CHO nebo (CH2)o -(CHR32)B-(CHz)n-R5,
R32 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou nebo O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, m,o na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2 , η 1, 2, 3 nebo 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, atom chloru, fluoru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NR41R42, NH-CO-R43, 0R41,
R41 a R42 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R43 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou,
R5 skupinu NR51R52 nebo skupinu vzorce • · ♦
• ·« ·
I ««·
Rái / RM o o-· c5 •Cu, O O·
R51 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerožvětveným nebo s rozvětveným řetězcem,
R52 atom vodíku, skupinu COCH3, C-0-alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, skupinu COCF3, alkylovou skupinu s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu S03-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Je obzvláště výhodné, když je skupina R2 v obecném vzorci I nebo II v poloze 3 a 4 se zřetelem na benzimidazolový kruh. Podobně je výhodná poloha 3 a 4 se zřetelem na benzimidazolový kruh pro skupinu R3 .
Symbol R1 znamená obzvláště s výhodou atom vodíku.
Symbol R2 znamená obzvláště s výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo ····
• · ··· ·· • · · s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Především R2 znamená atom vodíku
Symbol R3 znamená skupinu
R31 přičemž R31 obzvláště s výhodou znamená atom vodíku nebo skupinu -(CH2>p-R5, kde znamená p 1 nebo 2 a R52 znamená atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, a1kýlaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkýlaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu SO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pro skupinu R3 ve významu je zvláště výhodným významem R31 [sic] atom vodíku nebo skupina -CCH2)p-R5, kde znamená p 1 nebo 2 a
R52 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je po- 18
• · *· • · · · • ·
♦ • · • · • • · ·
• • · ··· ♦ • • · • · • · • · · • • • · • · · • ·
• • · • · • · · • · ·
případě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, a1ky1aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu S02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Pro skupinu R3 ve významu r (CHáu —N R52 v__/ je zvláště výhodným významemn R52 [sic] atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu S02~alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Obzvláště s výhodou znamená R4 atom vodíku.
Především jsou výhodné kombinace shora uvedených obzvláš19 tě výhodných významů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako racemáty, jako enantiomerně čisté sloučeniny nebo jako diastereomery. Pokud jsou žádoucí enantiomerně čisté sloučeniny, může se provádět například o sobě známé štěpení sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktů za použití vhodných opticky aktivních zásad nebo kyselin.
Vynález se také týká sloučenin, které jsou mesomerní nebo tutomerní se sloučeninami obecného vzorce I.
Vynález se také týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I, které se připravují reakcí sloučenin obecného vzorce I se vhodnými kyselinami nebo zásadami. Vhodné kyseliny a zásady jsou uvedeny například v publikaci Fortschri tte
10, str.
der Arzneimittelforschung (Birkháser Verlag, svazek
224 až 285, 1966). Příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, a fumarová a jakožto příklady vhodných zásad se uvádějí hydroxid sodný, lithný a draselný a tris.
Prodrogami se míní sloučeniny, které se in vivo metabolizují na sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Typickými prodrogami jsou fosfáty, karbamáty aminokyselin a estery.
2-Fenylbenzimidazoly obecného vzorce I nebo II podle vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, které jsou objasněny v následujících schématech přípravy 1 až 3.
• *
Schéma př í pravý 1
Benzimidazol obecného vzorce VII se 2Íská kondenzací benzaldehydu obecného vzorce V s fenylendiaminy obecného vzorce
VI, přičemž se reakce s výhodou provádí v polárních rozpouštědlech, jako jsou ethanol nebo dimethylformamid a za přísady kyselin, jako je kyselina octová, při zvýšené teplotě, zprao vidla při teplotě 80 až 120 C. Pro reakci je příznivé přidání slabých oxidantů, například měďnatých solí, které se přidávají ve formě vodného roztoku.
• ·
Schéma př í pravý 2
Jestliže znamená R aminoskupinu ve fenylendiaminu obecného vzorce VI, vytvářejí se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu přímo kondenzací. Jinak pokud znamená R O-alkylovou skupinu, může se ester nechávat reagovat s amoniakem při vhodně zvýšené teplotě a za zvýšeného tlaku, čímž se získá amid obecného vzorce I. Nebo se ester obecného vzorce XII muže nechávat reagovat s hydrazinem v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, například ethanol nebo butanol, nebo dimethylformamid při zvýšené teplotě, s výhodou při telotě 80 až 130 c, přičemž se získá hydrazid obecného vzorce XII (R znamená skupinu NHNHz), který se může přídavně redukovat za redukčních podmínek, například Raneyovým niklem v alkoholech za teploty zpětného toku, čímž se získá amid obecného vzorce I.
Zavádění skupiny R1 [sic] do benzimidazolového zbytku ve sloučenině obecného vzorce I (R1 znamená atom vodíku) se pro22 * · • · · · vádí za běžných alkyladních podmínek popsaných (například [sic] J. Het. Chem. 32, od str. 707, 1995; a Tetrahedron 50, str. 5535, 1994) jakkoliv je nutné používat sloučeninu R1-L, kde znamená L odstupující skupinu, například atom chloru, bromu a jodu.
Nebo se pro benzaldehydy obecného vzorce V podle schéma 1 mohou také používat kyselina benzoová například obecného vzorce XI (podle schéma 2) nebo benzonitrily obecného vzorce XIII (schéma 3) místo benzaldehydu. Tyto deriváty se připravují obdobně jako substituované benzaldehydy obecného vzorce V. Vychází se ze sloučenin obecného vzorce XI, kondenzace pro získání sloučenin obecného vzorce VII se provádí ve dvou stupních. Nejdříve se kyselina benzoová obecného vzorce XI nechává reagovat s anilinem obecného vzorce VI peptidovitou kopulací za získání amidu obecného vzorce XII. Reakce se provádí za o sobě známých podmínek, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), 4. vydání, E5, kapitola V; nebo C.R. La- 23 -
·♦ M ♦ 0 · 0 • 0 • · • 000 00 • · 0 • ·
0 0 · 0 0 • 00 • 0
0 000 0 « 0 0 0 • 0
• ♦ ···· «0 • · 0 · • • 00 • 0 0 · 0 0 0 0
rock, Coaprehensive Organic Transformatíons, VCH Publisher, od sir. 972, 1989). Uzavření kruhu pro vytvoření benzimidazolu se provádí při zvýšené teplotě, například při telotě 60 až 180 C, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako je například dimethyl formámid, za přidání kyseliny například kyseliny octové nebo přímo v samotné kyselině octové.
Reakce fenylendiaminu obecného vzorce VI s benžonitri lem obecného vzorce XIII se podobně provádí za o sobě známých podmínek. Reakce se v tomto případě může provádět v rozpouštědlech, jako je například dimethyl formám id, za přidání kyselin při zvýšené teplotě, například při telotě 60 až 200 C. Může se však také používatobvyklých způsobů přípravy amidů z benzonitrilů, které jsoupopsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E5, od str. 1304; J. Amer. Chem. Soc. str.427, 1957; a J. Org. Chem. str. 1017, 1987).
Vynález se také týká 2,3-diaminobenzamidů obecného vzorce XX, XXI, způsobů jejich přípravy a jejich použití jakožto mezi produktů.
Diaminobenzamidy, mající substituovaný alkylový řetězec na amidové skupině, jsou popsány ve světovém patentové® spise číslo W0 96/31462 jakožto látky pro ošetřování aeurodegenerativních poruch. Diaminobenzamidy, mající substituovanou arylovou skupinu na amidové skupině, jsou popsány v japonském patentovém spise číslo JP 09059236 jakožto látky pro ošetřování zánětů a alergií. Působení benzohydroxamových kyselin na DNA syntézu je popisováno v Bull. Soc. Chim. Belg. 106, str. 767, 1997.
Aminobenzodiazepinony připravil P.V. Khadikar a kol. (J.
Heterocycl. Chem. 35, str. 675, 1998. Syntéza 2-fenylbenzimidazyl-4-amidů je popsána v J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, str.
2302 až 2307, 1979. Podobné sloučeniny, které mají přídavně substituovaný alkylový řetězec na amidoskupině a které mají cytotoxické působení, jsou popsány v J. Med. Chem. 33, str. 814 až 819, 1990. Ve světovém patentovém spise číslo W0 97/ 04771 jsou popsány benzimidazol-4-amidy, které inhibují enzym PARP. Obzvláště deriváty, které mají fenylovou skupinu v poloze 2, přičemž je fenylová skupina přídavně substituována jednoduchými substituenty, jako jsou nitroskupina, methoxyskupina nebo trif1uoromethylová skupina, jsou popisovány jakožto aktivní .
2-Fenylbenzimidazol-4-karboxamidy se podle světového patentového spisu číslo W0 97/04771 příkladně připravují způsobem podle schéma 4·’
Schéma 4
IV
PalypíiDBpíeriĎaeiá 1«)OC
».soaž
S.NH,
VB
Reakce methyldiaminobenzoátu obecného vzorce IV s kyselinou benzoovou obecného vzorce V v polyfosforečné kysel i ně poskytuje benzimidazol-4-karboxylát obecného vzorce VI ve 20% výtěžku. Ester obecného vzorce VI se následně převádí na amid obecného vzorce VII přes vytváření acylchloridu. Pro tento stupeň se uvádí výtěžek 62%. Celkový výtěžek syntézních sekvencí je 12%. Celkové výtěžky přípravy všech ostatních sloučenin podle příkladů popsaných ve světovém patentovém spise číslo W0 97/04771 je 5 až 19%. Velkým nedostatkem tohoto způsobu přípravy je skutečnost, že každá sloučenina, která je analogem sloučeniny obecného vzorce VI, vyžaduje následnou konverzi na amid, aby byla aktivním PARP inhibitorem.
Vynález se týká 2,3-diaminobenzamidů obecného vzorce XX a XXI • · • · ··· ·
(xx) (*») kde R4 a R1 mají shra uvedený význam a jejich solí.
Sloučeniny obecného vzorce XX nebo XXI se připravují způsobem objasněným na schéma 5 hydrazinolýzou vhodně substituovaného esteru obecného vzorce VIII hydrazinhydrátem v alkohoe lu, jako je například n-butanol, při teplotě 100 C a následnou redukcí hydrazidu Raneyovým niklem v polárních rozpouštědo lech, jako je dimethylfoormamid, při teplotě 100 C.
Schéma 5
(vili) (xx)
S překvapením se při přípravě benzimidazol-4-amidů 2e sloučenin obecného vzorce XX nebo XXI dosahuje vyšších celkových výtěžků než při způsobu přípravy podle světového patentového spisu číslo WO 97/04771.
Příprava benzimidazol-4-amidů ze slouečnin obecného vzorce XX nebo XXI je objasněna ve schématech 6 a 7'
Kondenzace vhodného aldehydu OHC-B se sloučeninami obec26 ného vzorce XX nebo XXI poskytuje benzimidazoly obecného vzorce I. Reakce se s výhodou provádí v polárních rozpouštědlech, jako jsou ethanol nebo dimethyl formámid, za přidání kyselin, jako jsou kyselina octová, při zvýšené teplotě, zpravidla při o
teplotě 80 až 120 C. Přidání slabých oxidačních činidel, jako jsou sol i dvoumocné mědi přidávané ve formě vodných roztoků, reakci příznivě ovlivňuje.
Schéma 7
Za použití vhodných kyselin HOOC-B se provádí počáteční peptidová kopulace se sloučeninami obecného vzorce XX nebo XXI. Zpravidla se používá podmínek popsaných v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. vydání, E5, kapitola V; nebo C.R. Larock, Comprehensive Organ ic Transformations, VCH Publisher, od str. 972, 1989). Uzavření kruhu se dosahuje při zvýšené teplotě, například při teplotě 60 až o
180 C, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědel, jako jsou dimethylformamid, s přidáním kyseliny octové nebo přímo v kyselině octové.
Pro srovnání celkových výtěžků nového způsobu přípravy s přípravou podle světového patentového spisu číslo WO 97/04771 se používá schéma 8 přípravy 2-fenylbenzimidazol-4-karboxamidu. Reakce esteru obecného vzorce XIV k získání amidu obecného vzorce XV se provádí se 70% výtěžkem. Příprava benzamidazolu obecného vzorce VII kondenzací sloučeniny obecného vzorce XV s benzaldehydem obecného vzorce XVI s následnou oxidací poskytuje 85% výtěžek. Celkový 60% výtěžek je značně vyšší než celkový 12% výtěžek při způsobu podle světového patentového spisu číslo W0 97/04771.
Schéma 8
1) NH-NH? ?}Raneyní;M
CONHj x4s^NH8
HOAc CufOAc),
·· »··· * · (VIJ)
Substituované deriváty 2-fenylbenzimidazolů obecného vzorce I nebo II jsou inhibitory enzymu polyíADP-ribozo)polymeráza nebo PARP (EC 2.4.2.30).
Imhibiční účinek substituovaného 2-fenylbenzimidazolu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II se stanoví enzymovým testem popsaným v literatuře, přičemž Ki se stanoví jako míra účinku. 2-Fenylbenzimidazoly obecného vzorce I se tímto způsobem posuzují z hlediska inhibičního účinku na enzym polymeráza poly(ADP-ribóza) nebo PARP (EC 2.4.2.30).
Existuje velká potřeba inhibitorů PARP s vysokým inhibičním potenciálem (Ki <50 nm) a s dobrou biologickou dostupností. Předběžná příprava k identifikaci takových sloučenin a k jejich optimalizaci je rychlý a účinný zkušební systém pro kvantifikaci aktivity polymerázy poly(ADP-ribóza). Všechny dostupné zkušební systémy jsou založeny na použití radioaktivního NAD jako substrátu pro PARP a na kvantifikaci radioaktivity začleněné do polymeru poly(ADP-ribóza). Jsou popsány analýza PARP používající [14C]NAD (JBC 254=9, str. 3647 až 3651, 1979; Biochemical Pharmacology 44=5, str. 947 až 953, 1992; Analytical Biochemistry 195, 227, str. 1 až 13, 1995; JBC 267=3, str. 1569 až 1575). Rovněž je popsáno použití [g32PJNAD (Analytical Biochemistry 195, str. 226 až 231, 1991; JBC 264=8, str.
4312 až 4317, 1989; Anti-Cancer Drug Design 10, str. 507 až
514, 1995) nebo použití [3H1NAD (JBC 235=18, str. 6459, 6466, ·· ···»
1978; Eur. J. Biochem 102, sir. 43 až 57, 1979; J. Clinical
Investigation 77, sír. 1312 až 1320, 1986).
Tyto způsoby jsou oba vypracovány, s omezenou výkonností a jsou problematické z hlediska životního prostředí a provozní bezpečnosti vzhledem k použité radioaktivitě. Je tedy velká potřeba rychlých, neradi©aktivních zkušebních systémů.
Vynález se dále týká detekční metody in vitro, která se může provádět homogenně nebo heterogenně pro inhibitory PARP, při které se:
a) inkubuje polyADP-ribosylatovatelný cíl na nosiči nebo bez nosiče s reakční směsí obsahující
al) PARP,
a2) aktivátor PARP a
a3) inhibitor PARP nebo analyt, který může obsahovat ales-
poň jeden inhibitor PARP,
b) provádí se polyADP-ribosylační reakce a
c) zjišťuje se polyADP-ribosylace cílu kvalitativně nebo kvantitativně pomocí protilátky anti-poly(ADP-ribóza).
Detekční způsob se s výhodou provádí s předběžnou inkubací homologu PARF s aktivátorem PARP a s inhibitorem PARP nebo s analytem, ve kterém může být alespoň jeden inhibitor PARP, například po dobu přibližně 1 až 30 minut, před prováděním ribosylační reakce polyADP.
Po aktivaci DNA jednořetězcovými lomy (udávanými jako aktivovaná DNA“ podle vynálezu) zahrnují PARP polyADP-ribosyláty velký počet nukleárních proteinů v přítomnosti NAD. Jako tyto proteiny se uvádějí jednak PARP samotná, ale také histony
PolyADP-ribosylatovatelný cíl, s výhodou používaný v detekčních metodách, je histonový protein v nativní formě nebo z něho odvozený polyADP-ribosylatabilni ekvivalent. Jako pří29 ·· ···· klad se uvádí histonový prostředek (obchodní produkt společnosti Sigma, katalog Sigma č. H-7755); híston typ ΙΙ-as [sic] z telecího brzlíku (Luck J.M. a kol. J. Biol. Chem. 233, str. 1407, 1958; Satake K. a kol. J.Biol.Chem. 235, str. 2801, 1960), V zásadě je možné použít všech typů proteinů nebo jejich podílů konjugovatelných na polyADP-ribosylaci prostřednictvím PARP. To jsou výhodné nukleární proteiny, například histony, DNA-polymeráza, telomeráza nebo PARP samotná. Syntetické peptidy, odvozené z odpovídajících proteinů, mohou také působ i t j ako cíl.
Při zkoušce ELISA [sici je možno použít histon ve množství 0,1 až 100 ug/důlek, s výhodou 1 až 10 jug/důlek. Množství enzymu PARP je 0,2 pmol/důlek až 2 nmol/důlek, s výhodou 2 pmol/důlek až 200 pmol/důlek; množství reakční směsi v každém případě je 100 μΐ/důlek. Je možno oužít menších důlků a odpovídajících menších objemů reakčních složek. Při zkoušce HTRF se používá stejných množství PARP a množství histonu nebo modifikovaných histonů v rozsahu 2 ng/důlek až 25 yg/důlek, s výhodou 25 ng/důlek až 2,5 wg/důlek, přičemž v každém případě činí reakční směs 50 μ!/důlek. Jsou možné menší důlky a odpovídající menší objemy reakčních složek.
Použitým aktivátorem PARP podle vynálezu je s výhodou aktivovaná DNA.
Jako aktivátor mohou působit různé typy poškozených DNA. DNA lze poškodit digescí s DNA [sic] nebo s jinými enzymy modifikujícími DNA (například s restrikční endonukleázou) ozářením, nebo jiným fyzikálním způsobem nebo chemickým ovlivněním DNA. Dále je možno simulovat poškození DNA cíleným způsobem použití syntetických oligonukleotidů. Ve zkouškách, uvedených jako příklad, je použito aktivované DNA z telecího brzlíku (SIGMA, Produkt č. D4522, CAS: 91080-16-9), připravené způsobem, který zavedl Aposhian a Kornberg s použitím DNA telecího ··· · brzlíku (SIGMA D-1501) a desoxyribonukleázy typu I (D-4263) (Aposhian H.V. a Kornberg A. J. Biol. Chem. 237, str. 519, 1962). Aktivované DNA se v reakčním stupni používá v koncentraci 0,1 až 1OOO íig/ml, s výhodou 1 až 100 pg/ml .
PolyADP ribosylační reakce se nastartuje při způsobu podle vynálezu přidáním NAD*.
Koncentrace NAD jsou 0,2 μΜ až 10 mM, s výhodou 10 μΜ až 1 mM.
Při variantě uvedeného způsobu, který se může provádět heterogenně, se polyADP ribosyláce cílu na nosiči stanoví pomocí protilátek anti-poly(ADP-ribosa). K tomu se reakční směs oddělí od nosiče, promyje se a inkubuje s protilátkou. Tato protilátka samotná může být značená. K detekci je však výhodné použít vázané protilátky anti-poly(ADP-ribosa) nebo značené sekundární protilátky nebo odpovídajícího fragmentu značené protilátky. Výhodným značením je například radiové značení, chromoforové nebo fluoroforové značení, biotinylace, chemiluminiscenční značení, značení paramagnetickým kovem nebo obzvláště enzymové značení například křenovou peroxidázou. Vhodné detekční techniky jsou pracovníkům v oboru obecně známé.
Při variantě uvedeného způsobu, který se může provádět homogenně, se cíl bez nosiče označí akceptorovým fluoroforem. S výhodou používaným cílem je v tomto případě biotinylovaný histon, přičemž je fluorofor akceptoru kopulován přes avidin nebo streptavidin k biotinovým skupinám tohoto histonu. Jako obzvlášť výhodné jako fluorofóry akceptoru jsou fycobiliproteiny (například fycokyaniny, fycoerythriny), například R-fycokyanin (R-RPC), allofycokyanin (APC) , R-fycoerythrin (R-PE), C-fycokyanin (C-PC), B-fycoerythriη (B-PE) nebo jejich kombinačce nebo s fluorescenčními barvivý jako je Cy5, Cy? nebo Texas Red (tandem systém). (Thamapalerd N. a kol. Southeast
• 4 ♦ · 4· • ··· 44 • ·4 ♦·· 4 •44
Asian Journal of Tropical Medicine & Public Health. 27(2)=str. 297 až 303, 1996; Kronick M.N. a kol., Clinical Chemistry 29 (9), str. 1582 až 1586, 1983; Hick J.M., Human Pathology 15 (2), str. 112 až 116, 1984. Použitým barvivém je zesítěnný al1ophycokyanin (Glazer A.N., Rev. Microbiol. 36: str. 173 až 198, 1982; Kronick M.N. J. Imm. Meth. 92:1 str. 13, 1986; MacCol1 R. a kol., Phycobi1iproteins, CRC Press, lne., Boča Ration, Florida (1987); MacCol R. a kol. Arch. Biochem. Biophys. 208= str. 42 aš 48, 1981).
V homogenním způsobu určování polyADP ribosyláce cílu bez nosiče se dává dále přednost používání protilátek anti-poly(ADP-ribóza) , která je značená fluoroforovým donorem, který je schopen přenášet energii na akceptorový fluorofor, když jsou donor i akceptor prostorově blízko sebe, což způsobuje vazbu značené protilátky na polyADP-ribosylovaný histon. Jako donor fluoroforu pro protilátku anti(ADP-ribózy) je výhodný europiumkryptát.
Vedle použití europiumkryptátu jsou také jiné sloučeniny možnými možnými mocnými donorovými molekulami. To s sebou může přinášet na druhé straně modifikaci kryptátové klece. Náhrada europia jinými kovy vzácných zemin, jako je terbium, je také možná. Rozhodující je, že fluorescence má dlouhé trvání k zajištění časové prodlevy (Lopez B. a kol., Clin. Cheffi. 39/2, str.196 až 201, 1993, americký patentový spis číslo 5 534 622)
Popsané detekční metody jsou zasloženy na principu existence vztahu mezi aktivitou PARP a množstvím polymerů ADP-ribózy vytvořených na histonech. Zde popsaná zkouška umožňuje kvantifikovat polymery ADP-ribózy pomocí specifických protilátek ve formě zkoušky ELISA a HTRF (homogenous time-resolved fluorescence -homogenní časem řízené fluorescence). Specifická provádění těchto dvou zkoušek jsou popsána podrobně v následujících příkladech.
- 32 Systém vyvinuté zkoušky HTRF (homogenous time-resolved
·· • · 4 ·· • 4 • · ·· « · • 4 • 444 4 444 44 • 4 4 • ·
• 444 • · 4 4 4 4 4
• 444 • ·· • 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4 4
fluorescence) měří vytváření polyCADP-ribózy) na histonech po mocí specifických protilátek. Na rozdíl od zkoušky ELISA, se tato zkouška provádí v homogenní fázi bez separace a promýváTo umožňuje větší prosazení vzorku a menší náchylnost k možným chybám.
HTRF se zakládá na přenosu energie fluorescenění resonance (FRET) ezi dvěma fluorofóry. Při zkoušce
FRET může vybuzený donor fluorofóru přenést svou energii na akceptorový fluorofor, jsou-li oba v prostoru blízko sebe.
V technologii HTRF je donorem fluoroforu europiumkryptát [(Eu)Kl a akceptorem je XL665, stabilizovaný allofycokyanin.
Europiumkryptát je založen na studiích Jean Marie Lehn (Strassbourg), (Lopez E. a kol. Clin.Chem. 39/2, str. 196 až 201,
1993, americký patentový spis 5 534 622) .
Při homogenní zkoušce jsou během měření také obsaženy všechny složky. I když to má výhody při provádění zkoušky (rychlost, komplexnost), je nutno zamezit interferenci mezi složkami zkoušky (například inherentní fluorescence, zachlazení barvami, ). HTRF zabraňuje takové interferenci měřením v časové prodlevě při dvou vlnových délkách (665 nm a 620 nm). Fluorescence HTRF [sic] má velmi dlouhou dobu rozpadu a měření s časovou prodlevou je proto možné. Neexistuje už interference od krátkodobé fluorescence pozadí (například od zkušebních složek nebo inhibitorů banky látek). Kromě toho se měření provádí vždy při dvou vlnových délkách ke kompenzování rušivých efektů barvené látky. Zkoušky HTRF se mohou provádět například ve formátu mikrotitračních destiček s 96 nebo 384 důlky a mohou se vyhodnocovat pomocí Discovery HTRF Microplate Analyser (Packard Instruments).
Podle vynálezu slouží následující metody in vitro k vázání partnerů pro PARP.
První varianta se provádí tak, že se
444 ··44 « t ·· • · · •··· r •t ···· ·» ·· ··*» « 4« • ···« • ·4 ®« •44·· ·· *»· •4 •4 al) imobilisuje PARP na nosiči, bl) uvede se do styku imobi 1 izovaný homolog PARP [sic] s analytem, přičemž se předpokládá alespoň jeden vazební partner a cl) stanoví se, popřípadě po inkubační periodě, složky analytu vázané na imob i 1 i zovaný PARP.
Podle druhé varianty se a2) imobili zuje na nosiči analyt, který obsahuje alespoň jeden možný vazební partner pro PARP, b2) uvede se do styku imobi 1 izovaný analyt s alespoň jedním
PARP pro který se hledá partner vázání, c2) [sic] zkoumá se imobi 1 izovný analyt, popřípadě po inkubační periodě, z hlediska vazby na PARP.
Zkušební systémy pro stanovení aktivity enzymu a enzymů podobných PARP a inhibiční působení efektorů na PARP a PARPu podobné enzymy
a) Produkce protilátek proti polyíADP-ribóze)
Je možno použít poly(ADP-ribózy) jako antigenu pro vytváření protilátek anti-polyíADP-ribózy) . Produkce protilátek anti - po ly( ADP-r i bózy) je popsána v literatuře (Kanai Y. a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 59=1, str. 300 až 306, 1974); Kawamaitsu H. a kol., Biochemistry 23, str. 3771 až 3777, 1984);
Kanai Y. a kol., Immonology 34, str. 501 až 508, 1978)).
Kromě jiného se použijí: protilátky anti-polyíADP-ribóza) (králičí polyklonální antisérum), BIOMOL; , objednací číslo SA-276. Protilátka anti-polyíADP-ribóza) (monoklonální myší; klon 10H; hybridem [sic] supernatant, afinitně čištěný).
Ant iséra nebo monoklonální protilátky získané z kultury
I •9
6··· Φ Φ ·C> · • · * f ····Λ φ » ··· » <4 » ' O φ* * · Φ *Φ · Φ
ΦΦΦΦ · · « φ ♦. · «φ « supernatantu hybridomu se čistí afinitní chromatografií proteinu A o sobě známým způsobem.
b) Zkouška ELISA [sic]
Mateři ály
ELISA barevný reagent: TBM mix, SIGMA T-8540
Mikrotitrační 96-důlková destička (FALCON Micro-Test lila Flexible Assay Plate, # 3912) se povleče histony (SIGMA,
H-7755). Histony se k tomu účelu rozpustí v uhličitanovém pufru (0,05 M hydrogenuhlíči tanu sodného; hodnota pH 9,4) v koncentraci 50 yg/ml. Každý důlek mikrotitrační destičky se inkubuje 150 pl tohoto histonového roztoku při teplotě místnosti e
nejméně 2 hodiny nebo při teplotě 4 C přes noc. Důlky se pak blokují přidáním 150 pl 1% roztoku BSA (SIGMA, A-7888) v uhličitanovém pufru dvě hodiny při teplotě místnosti. Následují tři stupně promytí promývacím pufrem (0,05% Tween 10 v Ix PBS (fosfátem pufrovaná solanka; Gibco, objednací číslo 10010): 0,21 g/1 kal iumdihydrogenfosforečnanu, 9 g/1 chloridu sodného, 0,726 g/1 dinatriumhydrogenfosforečnanu.7 HzO, hodnota pH 7,4). Všechny stupně promytí se provádějí v pračce mikrotitračních destiček ( Columbus microtiter plate washer, SLT-LabInstruments, Rakousko).
Pro enzymovou reakci je zapotřebí enzymový reakčni roztok a roztok substrátu, v každém případě jako předem připravená směs. Absolutní množství těchto roztoků závisí na zamýšleném počtu zkušebních důlků.
Složení enzymového reakčniho roztoku na důlek:
- 4 pl reakčního pufru PARP (1M Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM MgCl2, mM DTT)
- 20 ng PARP (lidského nebo hovězího) • ·
- 4 yl aktivované DNA (Img/ml; SIGMA, D-4522)
- H2O do 40 yl
Složení substrátového roztoku na důlek:
- 5 yl reakčního pufru PARP (10%),
- 0,8 yl roztoku NAD (10 mM, SIGMA N-1511),
- 44 yl HaO.
Inhibitory se rozpustí v reakčním pufru Ix PARP. DMSO, kterého se použije popřípadě k rozpuštění inhibitorů ve větších koncentracích, není problémem do konečné koncentrace 2%. K enzymové reakční směsi se přidá do každého důlku 40 yl enzymového reakčního roztoku a inkubuje se 10 minut 10 yl roztoku inhibitoru. Enzymová reakce se nastartuje přidáním 50 yl substrátového roztoku do každého důlku. Reakce probíhá při teplotě místnosti 30 minut a ukončí se trojnásobným promytím promývacím pufrem.
Primárními použitými protilátkami jsou specifické protilátky anti-poly(ADP-ribózové) protilátky ve zředění 1=5000. Ředí se v proti 1átkovém pufru (1 % BSA v PBS, 0,05 % Tveenu
20). Inkubační doba primárních protilátek je jedna hodina při teplotě místnosti. Po následujícím trojím promytí promývacím pufrem se provede inkubace se sekundární protilátkou (anti-myší IgG , Fab fragmenty, kopulované s peroxídázou, Boehringer Mannheim objednací číslo 1500.686; anti-králičí IgG, kopulované s peroxídázou, SIGNA, objednací číslo A-6154) ve zředění 1 = 10 000 v proti 1átkovém pufru jednu hodinu při teplotě místnosti. Po trojím promytí promývacím pufrem následuje barvicí reakce pomocí 100 yl barevné reagencie (směsí TMB, SIGMA) na důlek při teplotě místnosti po dobu přibližně 15 minut. Barvící reakce se ukončí přidáním 100 yl 2M kyseliny sírové. Následuje měření v přístroji ELISA plate reader (EAR340AT Easy Reader, SLT-Labinstruments, Rakousko) (450 nm oproti 620 nm) .
·
K sestrojení závislosti na dávce se použije různých
0 0 0 0 0 0 · 0 · 0 · « 0 0 • 000 00
0 0 0 0
0 ee 9 0 koncentrací ke stanoveni Kj inhibitoru. Získají se tři hodnoty pro příslušnou koncentrací inhibitoru. Za použití počítače Microsoft0 Excel se vypočtou aritmetické průměry. Hodnoty ICso se získají pomocí softveru Microcalc Origin Software (verze 5.0) (Sigmoidal Fit“). Převod takto vypočtených hodnot IC50 na hodnoty Ki se provede pomocí cejchovaných inhibitorů calibration inhibitors. V každé analyse se také naměří calibration inhibitors, Hodnoty Ki cejchovaných inhibitorů calibration inhibitors se stanoví stejným zkušebním systémem analýzou Dixonova diagramu způsobem dobře známým pracovníkům v oboru.
b) Zkouška [sic] HTRF (homogenní časem rozložené fluorescence)
Při zkoušce HTFR [sic] PARP podle vynálezu se histony, jako cílové proteiny pro modifikaci PARP, označují nepřímo XL665 fluoroforem. Protilátka se značí přímo europiumkryptátem. Je-li fluorofor XL665 v těsném prostorovém sousedství, což je zaručeno vazbou poly(ADP-ribózy) na histon, je přenos energie možný. Emise při 665 nm je tudíž přímo úměrná množství vázané protilátky, jež je ekvivalentem množství poly( ADP-ribózy) . Naměřený signál tak odpovídá reaktivitě PARP. Použité materiály jsou stejné jako při zkoušce ELISA [sic] (viz shora), pokud nen í uvedeno jinak.
Histony se rozpustí v pufru Hepes (50 mM, pH=7,5) v koncentraci 3 mg/ml. Biotinylace nastane se sulfo-NHS-LC-biotinem (Pierce, # 21335T). Použije se molárního poměru 4 biotinu na histon. Inkubační doba je 90 minut (RT). Biotinylováné histony se pak vyčistí na sloupci G25 SF HR10/10 (Pharmacia, 17-0591-01) v pufru Hepes (50 mM, hodnota pH 7,0) k odstranění přebytečného biotinylačního činidla. Protilátka anti-poly( ADP-ribózy) se označí europiumkryptátem použitím bifunkčních vazebních reakčních činidel. (Lopez E. a kol. Clin. Chem. 39/2, str. 196 až 201 1993; americký patentový spis USP 5 534 662). Čištění
• · • · 9 9 • · · · • 9 9
• · • * 3 • • 9 9 9 9
• • · 9 • • · « • 9
• • · β ♦ 9 • 9 9 9 i
• • • • 9 9 ·
• •9* 9 9 • 9 999 99 99
probíhá na sloupci G25SF HR10/30. Dosáhne se molárního poměru
3,1 kryptátů na protilátku. Výtěžek je 25%. Konjugáty se uskladní při teplotě -80 C v přítomnosdti 0,1% BSA ve fosfátovém pufru (0,1 M, pH = 7).
Pro enzymovou reakci se do každého důlku přikape:
μΐ roztoku PARP v reakčním pufru PARP HTRF (50 mM TrisHC1 pH 8,0, 10 mM MgCl2 [sic], 1 nM DTT se 20 ng PARP (lidské nebo hovězí), pl aktivované DNA v reakčním pufru PARP HTRF (50 pg/ml), pl biotinylových histonů v reakčním pufru PARP HTRF (1,25 μΜ) pl inhibitoru v reakčním pufru PARP HTRF.
Tato reakční činidla se předběžně inkubují dvě minuty před zahájením reakce přidáním pl roztoku NAD v reakčním pufru PARP HTRF (41 pM/ml).
Rekace trvá 30 minut při teplotě místnosti.
Reakce se ukončí přísadou
- 10 Hl inhibitoru PARP (25 pM, Ki=10 nM) do pufru “Revela-
t ion“ (100 pM Tris-HCl hodnota pH 7,2, 0, 2 M KF, 0,05% BSA).
Následně se při dá:
- 10 ul roztoku EDTA (SIGMA, E-7889, 0,5 M ve vodě)
100 pl Sa-XL665 (Packard Instruments) v pufru Řevelat ion” (15-31,25 nM)
- 50 pl anti-PARP kryptátů v pufru Řevelat ion“ (1,6 až 3,3
nM) .
Měřit lze po 30 minutách (až 4 hodinách). Pro měření se používá analyzátoru Discovery HTRF Microplate Analyzer“ (Packard Instruments). Hodnoty Ki se vypočtou jako při zkoušce ELISA [sic].
4 4 ♦ 4 4 4 4 4 4 4
4 · « 4 4 4 4
4 4 4 «. * 4 4 4
4 44· • · · 4
• 4 4 4 4
4 4 4· 4 4 • 4 444
Stanovení rozpustnosti ve vodě
Měřená sloučenina se rozpustí přímo v daném objemu vody a výsledný roztok se nastaví na hodnotu pH 5 až 6 roztokem octanu sodného až do dosažení testovné koncentrace účinné látky. Pokud není testovaná látka ve formě soli rozpustné ve vodě, rozpustí se v minimálním množství dimethylsulfoxidu a zředí se vodou (konečná koncentrace dimethylsulfoxidu < 1 %), načež se hodnota pH znovu nastaví. Mocný inhibitor PARP NU 1076 (W0 97/04771) vykazuje rozpustnost < 0,01%, zatímco příklad 2 podle vynálezu má rozpustnost > 0,5%.
Substituované 2-fenylbenzimidazoly obecného vzorce I jsou inhibitory poly(ADP-ríbózové) polymerázy (PARP), označované také poly(ADP-ribózovo)syntáza (PARS) a může se jich použít k léčení a profylakci nemocí souvisejících se zvýšenou aktivitou těchto enzymů.
Sloučenin obecného vzorce I se může použít k výrobě drog k léčení poruch následujících po ischemii a k profylaxi očekávané ischemie v různých orgánech.
Uváděných 2-fenylbenzimidazolů obecného vzorce I se může podle použít k léčení a profylaxi neurodegenerativních chorob, ke kterým dochází po ischemii, traumat, (craniocerebrální trauma), masivního krvácení, subarachnoidní hemoragie a mrtvice nebo neurodegenerativních chorob jako je multi -infarktivní demence, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a epilepsie, jako jsou například malé záchvaty a tonoklonické záchvaty a zejména epileptické záchvaty jako je temporal lope [sic] a komplexn í dílčí záchvaty, a dále k léčení a profylaxi poškozen í srdce po srdeční i schemi i, poškození ledvin po ledvinové ischemi i, například akutní ledvinové nedostatečnosti, akutního selhání ledvin nebo poškození během transplantace ledvin a po ní. Sloučenin obecného vzorce I se může také použít k léčení ♦ · · · · · • · akutního infarktu myokardu a poškození nastalého během a po jeho lýzi (například s TPA, Reteplasou, streptokinázou nebo mechanicky laserem nebo Rotablatorem) a mikroinfarktů během výměny chlopní a po ní, při resekcích aneurysma a transplantátech srdce. Je také pravděpodobě mošno použít 2-fenylbenzimidazolů obecného vzorce I k léčbě v případech revaskularizace nebo kriticky zúžených koronárních arterií, například v PCTA a bypasových operacích a kriticky zúžených vnějších arterií, například arterií v noze. Kromě toho může být 2-fenylbenzimidazolů obecného vzorce I s úspěchem použito v chemoterapii nádorů a jejich metastáz a může se jich použít k léčení zánětů a reumatických poruch, jako je například reumatoidní artritida
Nové inhibitory PARP mohou mít terapeutickou účinnost posuzovanou na farmakologických modelech. Příklady takových modelů jsouv tabulce I
Tabulka I
Porucha Model Literatura
Neurodegenerati vn í poruchy (mrtvice) Parkinsonova n. Excitotoxicita NMBA u myší a krys
Mrtvice Permanentní MCAO (střední mozková arteriální [sic] ok1 use”) Tokime T. a kol. J.Cereb Blood Flow Metab,18(9):991-7 1998 Guegan C. Brain Re-
search, Molecular
Brain Research 55(1)
133-40, 1998
Přechodný, ohniskový Eliasson MJL a kol.
MCAO u krys a myší Nat.Med. 3, 1089 až
1095,1997, Endres Μ.
a kol, J.Cereb Blood
Flow Metab,17:11431151, 1997.
Takahashi K. a kol.
J.Cereb Blood
Flow 1142, Metab,17: 1997. 1137-
Parkinsonova MPTP (1-methyl-4- Cosi C. a kol. Brain
nemoc fenyl-1,2,3,6-tetra- Res. 809(1) 58 -67 1998
hydro - pyr i m i d i n Cosi C. a ko1. Brain
toxicita v myších/ Tes. 729(2) 264-9
Infarkt myokardu Koronární cévní okluse Richard V. a kol.
u krys, morčat a Br.J.Pharmacol. 113 králíků 869-876 1994.
Thiemermann C.a kol.
Proč.Nat1.Acad.Sc i
USA 94(2), 679-83
1997.
Zingarelli B.
a kol. Cardiovasc
Res. 36(2) 205-15
1997
Langendorfův model u krys nebo králíků
Popis níže
Sept i cký šok
Endotoxinový šok krys Szabó C. a kol. J.
Clín. Invest. 100(3) 723-35, 1997
Zymosanem nebo carra- Szabo C. a kol. J.
geenanem vyvolané Exp.Med.186(7) 1041-
selhání orgánů u krys 9, 1997. Cuzzocrea S
a myší a kol. Eur.J.Pharma-
col.342(1)67-76 1988
Reumatoidní Arthritis vyvolaná Szabo C. a kol. Proč
arthritis kollagenem u krys Natl.Acad Sci USA
a myší 95(7) 3867-72 1998
Diabetes Streptozotocinem a Uchigata Y. a kol.
alloxanem vyvolaná Diabetes 33, 316-318
nebo s obezitou 1983.
spojená Mas ie11o P. a ko1.
Diabetologia 28
683-686 1985.
Shimabukuro M.a kol.
J.Clin.Invest 100
290-295, 1997
Rakovina
Schlicker a kol.
75:1 91-100 1999
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami.
Pro místní externí použití například jako vdechovacích prášků, mastí nebo sprejů může být účinná látka obsažena v obvyklých množstvích. Zpravidla takové prostředky obsahují hmotnostně 0,001 až 1 %, s výhodou 0,001 až 0,1 % účinné látky.
V případě interního podání se farmaceutické prostředky podávají v inviduálních dávkách. Inviduální dávka obsahuje 0,1 • · · 4 44 · · · 4 · · »
4 4 4 4 · · 4 44» • · · · 4 · 4 4 4 4 >
• «·' » · 4 · « 4 4 · • · · · 4 · 4 · 4444 44 ·4 4·· ·· ··· až 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Prostředky se mohou podávat denně v jedné nebo v několika dávkách podle povahy a závažnost i poruchy.
Podle typu podání obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu běžné nosiče a ředidla vedle účinné látky. Pro místní externí použití se mohou používat průmyslová farmaceutická pomocná činidla, jako jsou ethanol, isopropanol, ethoxylovaný ricinový olej, ethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, polyakrylová kyselina, polyethylenglykol, polyethylenglykolstearát [sic], ethoxylované mastné alkoholy, parafinový olej, mazel ina a lanolin. Pro vnitřní podání jsou vhodné například laktóza, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyviny1pyrro1 i don.
Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat antioxidanty, například tokoferol a butylovaný hydroxyanisol a také butylovaný hydroxytoluen, přísady ovlivňující chuť, stabilizátory, emulgátory a mazadla.
Látky, obsažené přídavně k účinné látce podle vynálezu a látky používané při výrobě farmaceutických prostředků jsou toxikologicky přijatelné a kompatibilní s příslušnou účinnou látkou. Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem, například míšením účinné látky s běžnými nosiči a ředidly.
Farmaceutické prostředky se mohou podávat různými způsoby, například orálně, parenterálně například intravenozní infuzí, subkutánně, intraperitoneálně a topicky. Proto mají farmaceutické prostředky formu tablet, emulzí, infusních a injektovatelných roztoků, past, mastí, gelů, krémů, vodiček, vdechovacích prášků a sprejů.
Vynález blíše objasňují následující příklady praktického proveden í
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(4-(2-(N,N-Di ethylamino)eth-1-yloxy)fenylbenzimidazol-4karboxamid
CONHj
a) 4-(2-(N, N-Diethylaminoeth-1-yloxy)benzaldehyd [sic]
Na teplotě zpětného toku se šest hodin udržuje 15 g (122 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu, 16,7 g (122 mmol) N-(2-chloroethyl)-N,N-diethylaminu a 33,9 g (246 mmol) uhličitanu draselného spolu se špetkou 18-crown-6 ve 300 ml ethylmethylketonu. Po filtraci se filtrát zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ether a 2M roztok hydroxidu sodného a etherová fáze se oddělí a vysuší se ve vakuu. Získá se 24,8 g meziproduktu.
b) Ethyl 2-( 4-(2-(N,N-diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4-karboxylát
Rozpustí se 2 g (11 mmol) ethyl 2,3-diaminobenzoátu a 1,4 ml koncentrované kyseliny octové ve 25 ml methanolu. Během 30 minut se přikapou 3,2 g (14,4 mmol) meziproduktu la, rozpuštěného v 50 ml methanolu. Následně se rychle přikape 2, 9 g (14,4 mmol) octanu měďnatého, rozpuštěného ve 37,5 ml teplé vody a směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku. Reakčni roztok se ochladí na teplotu 50 C a přidá se 4,5 ml 32% kyše44 líny chlorovodíkové. Opatrně se pak přikape roztok 4, 3 g hydrátu sírníku sodného ve 25 ml vody a směs se míchá 15 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získají 4,4 g meziproduktu.
c) 2-(4-(2-(N,N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyllbenzimidazol-4karbohydrazi d
Přidá se 2,7 g (54 mmol) hydrazinhydrátu do 4, 1 g (10,7 mmol) meziproduktu 1b ve ml ethanolu a směs se udržuje 10 hodin na teplotě zpětného toku.
Organické rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdě1í mez i vodu a ethylacetát.
Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a kuu. Získaný zbytek se zpracuje etherem a zkoncentruje ve vaznovu se odfiltruje za odsávání, přičemž se získá 1,7 g meziproduktu [sici.
d) 2-(4-(2-(N,N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxamid
Přibližně 1,6 g Raneyova niklu se přidá do 1,6 g (4,5 mmol) meziproduktu 1c) ve 45 ml systému dimethyl formámid/voda
100 °C. Reakční (2:1) a směs se udržuje šest hodin na teplotě směs se zfiltruje a filtrát se zředí velkým množstvím vody, načež se vysráž í 1,2 g produktu.
*H-NMR (6-DMSO) 8= 0,95 (6H),
2, 6 (4H) , 2,8 (2H), 4,1 (2H) ,
7,1 (2H), 7,3 (1H), 7m, 7 ( 1H +
NH), 7,85 (1H)
8,2 (2H) a 9,4 (NH) ppm.
Příklad 2
2-(4-(2-(N, N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl )benzimidazol-4karboxamid x 2 hydrochlorid
Rozpustí se O, 2 g produktu z příkladu 1 ve směsi ethylacetátu a málo tetrahydrofuranu a k vysrášení se přidá etherový roztok hydrogenchloridu. Precipitát se odfiltruje za odsávání filtrem, suspenduje se v acetonu a znovu se odfiltruje za odsávání, čímž se získá 200 mg produktu.
iH-NMR (ó-DMSO) 6= 1,2 (6H), 3,2 ( 4H) , 3,3 (2H) , 4,5 (2H) ,
7,25 ( 1H) , 7,4 (1H), 7,8-7,9 ( 2H) , 8,3 (2H) a 9, 0 ( NH) a 10,5 (NH) ppm.
Příklad 3
2-(3-(2-(N,N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxamid
a) 3-(2-((N, N-Diethylaminoeth-1-yloxy)benzaldehyd [sici
Rozpustí se 6,1 g (50 mmol) 3-hydroxybenzaldehydu ve 100 ml ethanolu a přidá se 3,5 g (5,0 mmol) ethanolátu sodného. Směs se míchá 15 minut. Přidá se 7,5 g (55 mmol) N-(2-chloroethyl)-N, N-dietylamidu a směs se udržuje 12 hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ether a 1M roztok hydroxidu sodného a etherová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje ve vakuu. Získá se
7,6 g meziproduktu.
• ·
b) Ethyl-2-(3-(2-(N,N-diethy1ami no)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4-karboxy1át
Ve 20 ml methanolu se rozpustí 1 g (5,5 mmol) ethyl-2,3diaminobenzoátu a 0,68 ml koncentrované kyseliny octové. Během 30 minut se přikape 1,6 g (7,2 mmol) meziproduktu 3a, rozpuštěného ve 30 ml methanolu. Následně se rychle přikape 1,1 g (5,5 mmol) octanu měďnatého, rozpuštěného v 19 ml teplé vody a směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku. Reakční roztok se ochladí na teplotu 50 C a přidá se 2,25 ml 32% kyseliny chlorovodíkové. Opatrně se pak přikape roztok 2,13 g hydrátu sulfidu sodného v 15 ml vody a směs se míchá 15 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje za idsávání. Filtrát se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získají 2,4 g meziproduktu.
c) 2-(3-(2-(N,N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karbohydrazid
Do 2,3 g (6,0 mmol) polotovaru 3b) ve 30 ml butanolu se přidá 1,5 (30 mmol) hydrazinhydrátu a směs se udržuje 10 hodin
Q na teplotě 120 C. Reakční směs se zředí velkým množstvím vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1,7 g meziproduktu.
d)
2-(3-(2-(N, N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxami d
Přibližně 1,5 g Raneyova niklu se přidá do 1 g (2,7 mmol) meziproduktu 3c ve 30 ml systému dimethyl formámId/voda (2=1) a o směs se udržuje šest hodin na teplotě 100 C. Reakční směs se ♦ 4 4444 zfiltruje a filtrát se zředí vysráží 0,74 g produktu. XH-NMR (6-DMSO) 5= 1,0 ( 6H) ,
7,1 ( 1H) , 7, 4 ( 1H) , 7. 5 ( 1H) , Příklad 4 velkým množstvím vody, čímž se
2,6 (4H), 2,9 (2H), 4,15 (2H) ,
7,7-7,9 (5H), a 9,3 (NH) ppm.
2-(3-(2-(N, N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxamid x 2 hydrochlorid
Rozpustí se 0,2 g produktu z příkladu 3 ve směsi ethylacetátu a tetrahydrofuranu a k vysrážení se přidá etherový roztok hydrogenchloridu. Sraženina se odfiltruje za odsávání, suspenduje se v acetonu a znovu se odfiltruje za odsávání, čímž se získá 200 mg produktu.
1H-NMR (ó-DMSO) 6= 1,3 (6H), 3,2 (4H) , 3,6 (2H) , 4,6 (2H) ,
7,2-8,1 (8H), 9,0 (1H) a 10,8 (NH) ppm.
Obdobně jako podle příkladu 1 se připraví následující sloučeniny =
Příklad 5
2-(3 - ( 2- ( N, N-Diethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxamid
iH-NMR (e-DMSO) 8= 2,2 ( 6H) , 2,7 (2H), 4,2 ( 2H) , 7,0-8,0 ( 9H) , a 9,3 (1H) ppm.
Příklad 6
2-(3-(2-(N, N-Dimethylamíno)eth-l-yloxy)-4-methoxyfeny1)- benzi midazol-4-karboxami d
4H-NMR (e-DMSO)
8= 2,25 (6H),
2, 75 (2H) , 3, 8 (3H) , 4,1 (2H) ,
7,0-8,1 (9H), a 9,4 ( 1H) ppm.
Příklad 7
2-(3-(2-(N,N-Di methylamino)eth-1-yloxy)-4-methoxyfeny1)-benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCl
x 2 HCl 1H-NMR (D2O) <5= 3,0 (6H), 2,7 (2H), 3,8 (3H) , 4,3 (2H) , 6,9 (1H), 7,3 (1H), 7,3-7,5-(3H) a 7,7 (3H) ppm.
• ·
Příklad 8
- (2 - (2 - ( N, N-Dimethylamino)eth-1-yloxy)-4-methoxyfenyl)-benzimidazol-4-karboxamid x 2 HC1
x 2HC1 *H-NMR (Dó-DMSO) 3= 2,9 (6H), 3,7 ( 2H) , 4,7 (2H) , 7,2-8,3-(8H)
8,9 (široké) a ca 11 (široké) ppm.
Příklad 9
2-(3-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yloxy)fenyl)-benzimidazol- 4karboxamid x 2 hydrochlorid
x 2HCI iH-NMR (Dó-DMSO) 8= 2,9 ( 6H) , 3,5 (2H) , 4,5 (2H) , 7,2-8, 1 - (8H)
9,0 (široké) a ca 10,8 (široké) ppm.
Příklad 10
2-(3-(3-( terč.-Butoxykarbonylamino)prop-1-yloxy)fenyl)-benz44 »· ···· 4 · · 4 4 44 • 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • ··· 4 · 4 4444 · • * 4 4 4444
4444 44 44 444 >4 444 i τη i dazo 1-4-karboxamid
iH-NMR (De-DMSO) 5= 1,3 (9H), 1,9 (2H), 3,1 ( 2H) , 4,1 (2H),
6,9-8,0-(9H) a ca 9,3 (široké) ppm.
Příklad 11
2-(3-(3-( terč.-Butoxykarbonylamino)eth-1-yloxy)fenyl)-benzi m i dazo1 -4-karboxam i d
1H-NMR (De-DMSO) <5= 1,3 (9H) , 3,3 (2H), 4,1 (2H) , 7,0-8,0-(9H) a ca 9,3 (široké) ppm.
Příklad 12
2-(3-(3-(4-(3-Chlorofenyl)- 1-pi perazinyl)prop-1-yloxy)fenyl)benz i m i dazo1 -4-karboxam i d • ·· ·
1H-NMR (Dé-DMSO) 6= 2,3 ( 2H) , 3,3-3,5 (6H) , 3,7 ( 2H) , 3,7-4,3(6H), 6,9-8,0 (11H), 9,1 (široké) a ca 10,9 (široké) ppm.
Příklad 13
2-(3-(3-(N, N-D iethylamino)prop-1-yloxy)fenyl)benzi midazol-4karboxamid x 2 HC1
1H-NMR (De-DMSO) <5= 1,2 ( 6H) , 2,2 (2H), 3,2 ( 4H) , 3, 8 ( 4H) ,
3,8 (2H), 4,3 (2H), 7,1-8,0 (7H) , 9,1 (široké) a ca 10,5 (široké) ppm.
Příklad 14
2-(3-( 3-Aminoprop-1-yloxy)fenyl)benzimidazo1-4-karboxamid x 2 HC1 ·· 0000
1H-NMR (D&-DMSO) 6= 2,1 ( 2H) , 3,0 ( 2H) , 4,2 (2H) , 7,2 ( 1H) ,
7,5 (2H), 7,8-8,1 ( 6H) , 8,21 (široké) a ca 8,9 (široké) ppm.
Pžříklad 15
2-(3-( 2-Am inoeth-1 -yloxy)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI
1H-NMR (De-DMSO) <5= 3,2 (2H) , 4,2 (2H), 7,1-8,0 (9H), 8,2 (široké) a 9,0 (široké) ppm.
Obdobně se podle uvedených způsobu mohou připravit sloučeniny podle následujících příkladů:
Příklad 16
2-(4-(3-(N, N-Diethylamino)prop-1-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxamid x 2 HCI 1H-NMR (De-DMSO) 6=1,3 (6H), 2,2 (2H), 3,2 (6H), 4,2 (2H),7,2 ·· ···· (2H), 7,5 (1H), 7,8-8,0 (3H) , 8,35 (2H) , 8,9 (1H) a 10,7 (široké) ppm.
Příklad 17
- ( 3-( N,N-Diethylamino)prop-l-yl-2-(4-(3-(N, N-diethylamino)prop-1-yloxy)fenylJbenzimidazol-4-karboxamíd x 2 HC1 1H-NMR De-DMSO) 6=1,1-1,3 ( 12H) , 2,2 (4H) , 2,9-3,3 (12H), 4,2 (2H), 4,5(2H), 7,2 (2H) , 7,6 ( 1H) , 7,8-8,1 (3H) , 8,3 ( 1H) , 8,4 (1H), 8,9 (1H) a 11,0 (široké) ppm,.
Příklad 18
2-(4-(2-(Pyrrolidin-l-yl)eth-l-yloxy)fenyl)benzimidazol-4karboxamid x 2 HC1 ÍH-NMR De-DMSO) 6= 1,3 (1H), 1,7-2,0 (5H), 3 (2H), 3,5 (4H)
4,5 (2H), 7,2 (2H), 7,3 ( 1H) , 7,7-8,0 (3H), 8,2 (2H), 8,9 (široké) a 10,7 (široké) ppm..
Příklad 19
1-(3-(Pyrrolidin-l-yl)prop-1-y1)-2-(4-(2-(pyrrolídin-l~yl)eth-
1- yloxy)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HC1 1H-NMR D&-DMSO) 6= 1,3 (2H), 1,7-1,9 ( 10H) , 3,0 (4H) , 3,3-3,6 (8H), 4,5 (2H), 4,9 (2H) , 7,1 (2H) , 7,5 ( 1H) , 7,7-8,0 (3H) ,
8,1 (2H), 9,0 (široké), 10,8 (široké) a 11,2 (šioroké)ppm.
Příklad 20
2- (4-(3-( N, N-Benzylmethylamino)prop-1-yloxy)fenylJbenzimidazol4-karboxamid x 2 HC1
Příklad 21
-(3-(N,N-Benzylmethylamino)prop-1-yl)-2-(4-(3-(N, N-benzylmet999
9999 • l »· » 9· e 999 · • · 999999 ·· ····
99
9999
9e • ··
99999 ♦· •9
9· hylamino)prop-1-yloxy)fenyllbenzimidazol-4-karboxamid x 2HC1 MS: m/e = 575 ( M+) .
Příklad 22
2-(4-(3-( 4-Methylpíperaziη-1-y)prop-1-yloxy)fenyl)benzimidazol - 4- karboxam i d x 3HC1
MS: m/e = 393 ( M + ) .
Příklad 23
2-(3-(2-(N,N-Benzylmethylamino)eth-1 -yloxy)-4-n i trofeny1)benzi m i dazo1-4-karboxam i d *H-NMR D&-DMSO) 3= 1,0 ( 6H) , 2,5-2,8 (4H), 2,9 (2H), 4,3 (2H),
7,3 (1H), 7,8-8,2 ( 6H) a 9,1 ( 1H) ppm.
Příklad 24
2-(4-(3-Tri fluoroacetamidomethylpyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidazol4-karboxamid
a) Ethyl-2 - ( 4-ni trofenyl)benzimidazol-4-karboxylát
Rozpustí se 1,5 g (8,3 mmol) ethyl-2,3-diaminobenzoátu a
1,1 ml koncentrované kyseliny octové v 50 ml methanolu. Přikapese 1,6 g (10,8 mmol) 4-nitrobenzaldehydu rozpuštěného ve 150 ml methanolu během 30 minut. Přikape se rychle 2, 2 g (10,8 mmol) octanu měďnatého rozpuštěného ve 100 ml teplé vody a reakční směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku. Reak- • · · · · · • · · • · · · « • · · ♦ • * β & · · · e
ční roztok se ochladí na teplotu 50 C a přidají se 3 ml 32% kyseliny chlorovodíkové. Následuje opatrné přikapání roztoku 3, 1 g hydrátu sulfidu sodného v 50 ml vody a reakční směs se míchá 15 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se opakovaně ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 2,2 g meziproduktu.
b) 2-(4-(4-Nitrofenyl)benzimidazol-4-karbohydrazid
Přidá se 1,7 ml (34 mmol) hydrazinhydrátu do 2, 1 g (6,7 mmol) meziproduktu 24a ve 25 ml ethanolu a reakční směs se udržuje čtyři hodiny na teplotě zpětného toku. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se zpracuje etherem a znovu se odfiltruje za odsávání, čímž se získá 1,7 g meziproduktu.
c) 2-(4-(4-Am inofenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Přibližně 1 g palladia na uhlí (10%) se přidá do 1,7 g (5,7 mmol) meziproduktu 24b ve 120 ml systému ethanol/kysel ina octová (5=1) a reakční směs se hydrogenuje vodíkem. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 70 ml směsi dimethyl formámidu a vody (7:3). Přidají se 2 g Raneyova niklu a reakční směs se udržuje o
čtyři hodiny na teplotě 100 C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se suspenduje v etheru a zfiltruje se za odsávání, čímž se získá 1,5 g produktu.
d) 2-(4-(3-Tri fluoroacetamidomethylpyrrol- 1 - yl ) fenyl) benzimid-
9?9 9
09
9φ • »3»β •· ···«0 »00· • · · • · · 0 0 • 0 10
0 0
azol-4-karboxamid
Přidá se 1,4 g (5,6 mmol) meziprodukltu 24c a 1,8 g (6,9 mmol) 2,5-dimethoxy-3-(tri fluoroacetamidomethyl)tetrahydrofuranu do 50 ml koncentrované kyseliny octové a směs se udržuje 10 minut na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a výsledná směs se čistí chomatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako mobilní fáze. Získá se 1,9 g produktu.
iH-NMR De-DMSO) <5= 4,3 ( 2H) , 6,3 ( 1H) , 7,35 ( 1H) , 7,5 ( 1H) ,
7,7-7,9 (5H), 8,3 (2H), 9,4 ( 1H) a 9, 9( 1H) ppm.
Příklad 25
2-(4-(3-Aminomethylpyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
GONH,
Rozpustí se 1,7 g (4 mmol) sloučeniny z příkladu 24 v 70 ml tetrahydrofuranu a smísí se s roztokem 0,38 g (15,9 mmol) 1 ithiumhydroxidu v 25 ml vody. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání a vysuší se. Získá se 0,87 g produktu.
iH-NMR De-DMSO) á= 4,4 (2H) , 7,0 (NH) a 7,8-8,4 (11H), ppm.
Příklad 26
2-(4-(3-Aminomethylpyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 methansulfonová kyselina « · • · • * · ·
x 2CHaSO3H
Rozpustí se 0,1 g produktu z příkladu 25 ve 2 ml tetrahydrofuranu a přidá se 20,5 μΐ methansulfonové kyseliny, zředěné 5 ml vody. Směs se zředí vodou a výsledný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 117 mg produktu.
1H-NMR Dc-DMSO) 6 = 2,45 ( 6H) , 4,0 ( 2H) , 6,4 ( 1H) 7,2-8,4 ( 11H) a 9, 1 ( NH) , ppm.
Příklad 27
2-(4-(1 -Imidazolyl)fenyllbenzimidazol-4-karboxamid
H
a) Ethyl-2-( 4-(1 -imidazolyl)fenyllbenzimidazol-4-karboxylát
Rozpustí se 1 g (5,5 mmol) ethyl-2,3-diaminobenzoátu a 0,7 ml koncentrované kyseliny octové ve 13 ml methanolu. Přikape se 1,24 g (7,2 mmol) 4-imidazol-1-ylbenzaldehydu rozpuštěného ve 25 ml methanolu během 30 minut. Rychle se přikape
1,4 g (7,2 mmol) octanu měďnatého rozpuštěného ve 19 ml teplé vody a celá směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku.
o
Reakční roztok se ochladí na teplotu 50 C a přidají se 2,25 ml 32% kyseliny chlorovodíkové. Následuje opatrné přikapání roztoku 3,1 g hydrátu sulfidu sodného v 15 ml vody ai směs se míchá 15 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se opakovaně ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší • to to to · • to • · se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 1,7 g meziproduktu.
b) 2-(4-(1-Imidazolyl)fenyl)benzimidazo1-4-karbohydrazid
Přidá se 5 ml hydrazinhydrátu do 1,6 g (5,0 mmol) meziproduktu 27a ve 30 ml butanolu a směs se udržuje zahříváním po dobu osm hodin na teplotě zpětného toku. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 0,55 g meziprodukltu.
c) 2-(4-(1-Imidazolyl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Přibližně 1,5 g Raneyova niklu se přidá do 0,53 g (1,7 mmol) meziproduktu 27b ve 35 ml systému dimethylformamid/voda o
(2:1) a směs se udržuje osm hodin na teplotě 100 C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se 2ředí vodou, čímž se produkt vysráží. Získá se 0,19 g produktu.
1H-NMR (De-DMSO) 6= 7,2 ( 1H) , 7,4 ( 1H) , 7,7-8,0 ( 6H) , 8,4 (3H) a 9,4 ( 1H) , ppm.
Příklad 28
2-(4-(1 -Imidazolyl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2-methansulfonová kyselina
X 2CH3S03H
Obdobně jako způsobem 26a, se 50 mg sloučeniny z příkladu převede na bismethansulfonát a lyofilizuje se. Získá se 60 mg produktu.
1H-NMR (De-DMSO) 6= 2,3 (6H), 7,4 (2H), 7,8-8,2 (7H), 8,4 (1H) • ·
8,5 (2H), 9,1 ( 1H) a 9,8 (2H) ppm.
Příklad 29
2-(3-(3-Tri f1uoroacetamidomethylpyrrol- 1-y1)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
□
a) Ethy1-2-( 3-ni trofenyl)benzimidazol-4-karboxylát
Rozpustí se 4,2 g (23 mmol) ethyl 2,3 -diaminobenzoátu a 3,1 ml koncentrované kyseliny octové ve 100 ml methanolu. Přikape se 4,5 g (30 mmol) 4-nitrobenzaldehydu, rozpuštěného ve 150 ml methanolu, během 30 minut. Rychle se přikape 6 g (30 mmol) octanu měďnatého rozpuštěného ve 150 ml teplé vody a směs se udržuje 20 minut na teplotě zpětného toku. Reakční o
roztok se ochladí na teplotu 50 Ca přidají se 8,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Následuje opatrné přikapání roztoku 8,6 g hydrátu sulfidu sodného ve 100 ml vody a směs se míchá 15 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání. Filtrát se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se opakovaně ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 6, 1 g meziproduktu.
b) 2-(3-Nitrofenyl)benzimidazol- 4-karbohydrazid
Přidá se 4,8 g( 96 mmol) hydrazinhydrátu do 6 g (19,3 mmol) meziproduktu 29a v 70 ml ethanolu a směs se udržuje tři hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se vlije do vody a vý60
sledná sraženina se odfiltruje za odsávání. Získá se 4,8 g meziproduktu.
c) 2-(3-Aminofenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Přidá se 0,5 g palladia na uhlí (10%) do 4,7 g (15,8 mmol) meziproduktu 29b ve 400 ml ethanolu a směs se hydrogenuje vodíkem. Reakčni směs se zfiltruje a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do 100 ml dimethylformám idu a zředí se 70 ml vody. Přidá se 10 g Raneyova niklu a směs se udržuje a
dvě hodiny na teplotě 90 C. Směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/ether, čímž se získá 3,1 g produktu .
d) 2-(3-(3-Tri fluoroacetamidomethylpyrrol - 1-yl)fenyl)benzim id4-karboxamid
Přidá se 2,2 g (8,7 mmol) meziproduktu 29c a 2,8 g (10,9 mmol) 2,5-dimethoxy-3-(tri fluoroacetamidomethyltetrahydrofuranu do 75 ml koncentrované octové kyseliny a směs se udržuje 15 minut na teplotě zpětného toku. Reakčni směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s použitím systému ethylacetát/methanol (10=1) jako mobilní fáze. Získá se 2,5 g produktu. MS: m/e = 427 (M+).
Příklad 30
1-(3-(3-Am inomethy1pyrrol-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
• 4 * · · · · · Φ · φ Φ φ φ ···* · 4 φ4 · Φ Φ Φ Φ φ «« »4444 φ Φ·φφ • φ φ φ φ φ 4
4444 4» «φ ·»φ>>
Rozpustí se 2,3 g (5,4 mmol) sloučeniny z příkladu 29 ve 100 ml tetrahydrofuranu a smísí se s 0,26 g (10,8 mmol) hydroxidu lithného, rozpuštěného v 50 ml vody. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje přísadou kyseliny chlorovodíkové a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Sraženina, která pomalu vykrystaluje, se odfiltruje za odsávání. Získá se 0,61 g produktu.
1H-NMR (CF3COOD) 3= 4,4 (2H) , 7,0 (NH) , 7,8-8,4 (11H) ppm
Příklad 31
2-(4-( 4-Methylpiperazin-1-y1)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
a) 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzaldehyd
Přidá se 20 g (161 mmol) 4-f1uorobenzaldehydu, 48,4 g (483 mmol) 1-methylpiperazinu a 22,3 g (161 mmol) uhličiLanu draselného do 50 ml dimethyl formámidu a směs se udržuje 36 hodin o
na teplotě 130 C. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se oddělí a alkalizuje se vodným roztokem hydrogenuhli či tanu sodného. Tato vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Získá se 48,7 g meziproduktu.
b) Ethyl -2-(4-( 4-Methylpiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4karboxylát
Nechá se reagovat 1,5 g (8,3 mmol) ethyl-2,3-diaminobenzoátu a 2,2 g (10,8 mmol) meziproduktu 8a způsobem podle pří- kladu 6a, čímž se získá po vyčištění chromatografií na silikagelu 2,8 g produktu.
c) 2-(4-( 4-Methylpiperazin-1 - yl)fenyl)benzimidazol-4karbohydraz i d
Způsobem podle příkladu 6b, se nechá reagovat 1,35 g (3,7 mmol) meziproduktu 21b s hydrazinem, čímž se získá 1,1 g produktu.
d) 2-(4-( 4-Methylpiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4karboxam i d
Způsobem podle příkladu 29c se meziprodukt 31c zpracuje Raneyovým niklem, čímž se získá ždaná sloučenina. xH-NMR(D6-DMSO) <S= 2,25 (3H) , 2,6 (4H) , 3,2 (4H) , 7,0-8,1 ( 9H) a 9,5 ( 1H) ppm.
Příklad 32
2-(3-(2-Tri fluoroacetamidomethylpyrrol-1-yl)fenyl)benzamidazo1-4-karboxam i d
Uvedená sloučenina se může připravit způsobem podle příkladu kladu 29 z ethyl-2,3-diaminobenzoátu, z 3-nitrobenzaldehydu a z 2, 5-dimethoxy-2-(trifluoroacetamidomethyl)tetrahydrofuranu.
xH-NMR(De-DMSO) 6= 4,5 (2H) , 6,3 (2H) , 7,3-8,0 (6H) , 9,25 ( 1H) a 9,8 (1H) ppm.
• * ··· ·
Příklad 33
2-(3-(3-Formylpyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Uvedená sloučenina se připraví obdobně jako podle příkladu 29 z ethyl-2,3-diaminobenzoátu, z 3-nitrobenzaldehydu a ze 2, 5-dimethoxytetrahydrofuranyl-3-karbaldehydu.
1H-NMR(Dď-DMSO). 5= 6,8 ( 2H) , 7,3-8,0 ( 6H) , 8,3 ( 1H) , 8,4(1H),
8,6 ( 1H) , 9,2(1H) a 9, 8 ( 1H) ppm.
Příklad 34
2-(3-(3-(N, N-Benzylmethylaminomethyl)pyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidoazol-4-karboxamid x 2 HC1
Rozpustí se 2,0 g (6,0 mmol) sloučeniny z příkladu 33, 0,74 g (6,0 mmol) N-methylbenzylaminu a 0,4 ml (6,0 mmol) ledové kyseliny octové ve 100 ml ethanolu. Při teplotě místnosti se přidá 0,38 g (6,0 mmol) kyanoborhydridu sodného po malých částech a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromátograf ií na silikagelu (mobilní fáze= ethylacetát/methanol 10:1) * «
Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu a smísí se s isopropanolovým roztokem chlorovodíku, produkt se vysráží a odfiltruje se za odsávání. Získá se 0,98 g produktu.
iH-NMR(D6-DMS0) . <5= 2,6 ( 3H) , 4,1-4,5 ( 4H) , 6,6 ( 1H) , 7,3-8,0 (13H), 8,2 (1H), 8,6 ( 1H) , 9,1(1H) a 10,8 ( 1H) ppm.
Příklad 35
1-(3-( 2-Aminomethylpyrrol- 1-yl)fenyl)benzim idazol-4-karbox amid
Rozpustí se 1,0 g (2,3 mmol) sloučeniny z příkladu 32 ve 100 ml vody a smísí se s 0,56 g (23,4 mmol) 1 ithiumhydroxidu, rozpuštěného ve 20 ml vody. Směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledná vodná fáze se neutralizuje opatrně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání. Získá se 0,55 g produktu.
1H-NMR( De-DMSO) . <S= 3,8 (2H) , 6,2 ( 2H) , 7,0 ( 1H) , 7,35 ( 1H) ,
7,6-8,1 (5H), 8,3 (1H), 9,35 (1H) a 9,5 (1H) ppm.
Příklad 36
2-(4-(4-Methylpi peraz in-1-yI)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 3 HC1
x 3 HGI
- 65 Rozpustí se 0,25 g produktu z příkladu 31 v 25 ml systému ethylacetát/tetrahydrofuran (4=1) a přikape se do etherového chlorovodíku. Výsledná sraženina se zpracuje acetonem a odfiltruje se za odsávání. Získá se 0,25 g produktu.
*H-NMR(De-DMSO). á= 2,75 (3H) , 3,1-3,4 (4H), 4,0-4,4 (4H),
7,25 (2H), 7,5 ( 1H) , 7,9-8,1 (4H) , 8,3 (2H) , 9,0 (široké) a
11,5 (š i roké) ppm.
Příklad 37
2-(4-(4- terč.-Butyloxypi perazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4karboxami d 1H-NMR(De-DMSO). 6= 1,4 (9H), 3,3 (4H), 3,5 (4H), 7,2 (1H),
7.3 (1H), 7,7 (1H), 7,75 ( 1H) , 7,8 ( 1H) , 8,2 (2H) 9,4 ( 1H) a 12,5 ppm.
Příklad 38
2-(4-(Piperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HC1 *H-NMR(Da-DMSO). 3= 3,3 ( 4H) , ca. 3,7 ( 4H) , 7,3 ( 2H) , 7,6 ( 1H) ,
7,9-8,0 (3H), 8,3 (2H) , 8,7 ( 1H) a 9,5 (široké) ppm,.
Příklad 39
2-(3-(2-Ami nomethyl)pyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HC1 1H-NMR(Dď-DsO). a= 4,25 (2H), 6,4 ( 1H) , 6,6 ( 1H) , 7,1 ( 1H) ,
7.4 (1H), 7,6 (1H), 7,7-7,8 (3H) , 7,9 ( 1H) a 8,0 (1H) ppm.
Příklad 40
2-(4-(3-Formy1pyrrol-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid 1H-NMR(De-DMSO) . 6= 6,7 ( 1H) , 7,3 ( 1H) , 7,7-8,0 (7H) , 8,4 (2H)
9,4 ( 1H) , 9,8 (1H) a 13,5 (široké) ppm.
Příklad 41
2-(4-(3-(N, N-Benzylmethylaminomethyl)pyrrolo-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid . 2 HCI
MS: ffi/e = 435 (M+)
Příklad 42
2-(4-(3-(N, N-Diethylaminomethyl)pyrrol- 1-yl)fenyl)benzimidazol4-karboxamid x 2 HCI *Η-NMR(De-DMSO) . 6= 1,3 (6H), 3,1 (4H), 4,2 (2H) , 6,6 ( 1H) ,
7,5 (1H), 7,75 (1H), 7,8-8,0 ( 6H) , 8,5 (2H) , 9,1 ( 1H) , a 10,4 ( 1H) ppm.
Příklad 43
2-(4-(3-( 4-Methylpíperazin-1-ylmethyl)pyrrol-1-yl)fenyl)benzi midoazo1 -4-karboxami d iH-NMRíDe-DMSO) . 8= 2,1 (3H), 2,2-2,25 ( 8H) , 3,35 ( 2H) , 6,2 ( 1H) ,
7,3-8,0 (7H), 8,3 (2H) a 9,4 (široké) ppm.
Příklad 44
2-(4-(3-(4-Benzylpiperaziη-1-ylmethyl)pyrrol- 1-yl)fenyl)benzin i doazo1 -4-karboxami d *H-NMR(De-DMSO) . 8 = 2,2-2,6 (8H) , 3,4 (2H), 3,5 (2H), 6,2 ( 1H) ,
7.2- 8,0 (13H), 8,3 (2H) , 9,4 ( 1H) , 13,4 (široké) ppm.
Příklad 45
2-(4-(3-(Piperidin-1-ylmethyl)pyrrol-1-y1)fenyl)benzimidazol4-karboxamid 1H-NMR( De-DMSO) . 8= 1,3-1,6 ( 6H) , 2,3 (4H), 3,3 (2H), 6,2 ( 1H) ,
7.3- 8,0 (8H), 8,3 (2H) , 9,4 (široké) ppm.
♦ Μ·
Příklad 46
2-(4-( 4-Benzy 1 piperazin - 1 - yl) fenyl )benzimidazol -4-karboxamid x [sic] HC1 *H-NMR( Da-DMSO) . 5= 3,2 (4H), 4, 2 (4H) , 4,5 (2H) , 7,2 (2H),
7,4-8,0 (9H), 8,2 (2H) , 9,0 (1H), 11,8 (široké) ppm.
Příklad 47
2-(4-(4-Cyklohexylpiperazin-1-yl)fenyl)benzi midazo1-4-karboxamid *H-NMR(Da-DMSO). 8= 1,1-1,9 (10H), 2,7 (4H), 3,2 (4H), 4,1 (1H),
7,1 (2H), 7,25 (1H), 7,7 (2H) , 7, 8( 1H) , 8,0 (2H) , 9,4 ( 1H) a ca. 13 (š i roké) ppm.
Příklad 48
2-(4-(4-Ethylpiperazin-1 -yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid 1H-NMR(Da-DMSO). 8= 1,0 ( 3H) , 2,4 ( 2H) , 2,5 ( 4H) , 3,2 ( 4H) , 7,0-7,3 (3H), 7,6-7,9 (2H) , 8,0 (2H), 9,4 ( 1H) a ca. 13 (široké) ppm.
Příklad 49
2-(4-(4-n-Butylpiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol- 4-karboxamid *Η-NMR( Da-DMSO) . 8= 0,9 ( 3H) , 1,2-1,6 ( 4H) , 2,3 ( 2H) , 3,2-3,5 (8H), 7,1 (2H), 7,3 ( 1H) , 7,6-7,9 (3H) , 8,1 (2H) , 9,5 ( 1H) a 13 (široké) ppm.
Příklad 50
2-(4-(4-Di fenylmethylpiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol -4karboxamid iH-NMRíDa-DMSO) . 8= 2,5 (4H) , 3,2 (4H), 4,3 ( 1H) , 7,0-7,9 (16H), 8,1 (2H), 9,4 (1H) a ca. 13 (široké) ppm.
Příklad 51
2-(2-Methyl-4-piperazin-1-ylfenyl)benzimidazol-4-karboxamid [sic] HCl
MS: m/e = 335 (M+).
Příklad 52
2-(3-Piperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid 3x HCl 1H-NMR(D&-DMSO). 6= 3,2 ( 4H) , 3,6 ( 2H) , 7,2-7,6 ( 3H) , 7,7-8, O (4H), 8,9 (široké) a 9,5 (široké) ppm.
Příklad 53
2-(4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid iH-NMRÍDó-DMSO) . S* 1,0 (6H), 2,7 (4H) , 2,8 ( 1H) , 3,3 (4H) , 7,1 (2H), 7,2 (1H), 7,5-7,9 (3H) , 8,05 (2H) , 9,4 ( 1H) a 13 (široké) ppm.
Příklad 54
2-(4-(4-terč.-Butyloxykarbonylhomopiperazin-1-yl)fenyl)benzim idazo1 -4-karboxam i d
1H-NMR(D6-DMSO) . 6= 1,1-1,3 (9H), 1,9 (2H), 3,1-3,9 (8H) , 6,9 ( 2H) , 7,2 (1H), 7,7-7,9 (3H) , 8,0 (2H) , 9,5 ( 1H) a ca 13 ( š i roké) ppm.
Příklad 55
2-(4-(Homopiperasin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid *H-NMR(Da-DMSO). <S= 2,1 (2H) , 3,1 (2H) , 3,2 (2H) , 3,7 (2H),
3,9 (2H), 7,0 (2H), 7,5 ( 1H) , 7,8-8,0 (3H) , 8,2 (2H) , 8,7 (ši roké) a 9,3 (š i roké) ppm.
Příklad 56
2-(4-(4-Piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)fenyl)benzimidazol4-karboxami d *Η-NMR(De-DMSO) . <§= 1,7-1,9 (8H) , 2,2 (2H) , 2,8-2,9 (3H) , 3,3 (4H), 4,1 (2H), 7,1 ( 2H) , 7,3 ( 1H) , 7,7 ( 1H) , 7,75 ( 1H) , 7,8 (1H), 8,1 (2H), 9,4 ( 1H) a 13,2 (široké) ppm.
Příklad 57
2-(4-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HC1
MS= m/e = 321 (M+)
Příklad 58
2-(4-( 4-Benzylhomopiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Příklad 59
2-(4-(4-Methylhomopiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Příklad 60
2-(4-(4-Ethylhomopiperazin-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Příklad 61
2-(4-(4-Isopropylhomopíperazin-1-yl)fenyl)benzimi dazol-4-karboxamid
Příklad 62
2-(4-(4-Butylhomopiperazin-1-yl)feny1)benzimidazol-4-karboxam id
Příklad 63
Syntesá 2-fenylbenzimidazol-4-karboxamidu
Při teplotě místnosti se opatrně smísí roztok 200 g (1,11 mmol) ethyl-2,3-diaminobenzoátu ve 1500 ml 1-butanolu se 400 ml hydrazinhydrátu. Směs se udržuje 15 hodin na teplotě 100
• φ φ φ φ
Β
C. Reakční směs se postupně koncentruje na 1/3 svého objemu. Tento roztok se pomalu přikape do suspense přibližně 200 g Raneyova niklu v 500 ml vody a 1000 ml dimethyl formámidu. Směs o udržuje dvě hodiny na teplotě 100 C. Po ochlazení na teplotu 0
C se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v 500 ml methanolu a smísí se diethyletherem. Sraženina se oddělí a filtrát se opět zkoncentruje. Roztok výsledného oleje v methanolu se pod zpětným chladičem smísí se systém chlorovodík/isopropanol. Sraženina, vytvořená při chladnutí, se odfiltruje za odsávání, suspenduje se v diethyletheru a znovu se zfiltruje za odsávání. Získá se 172,2 g produktu.
b) 2-Fenylbenzimidazol-4-karboxamid
Při teplotě místnosti se přidá 1,68 g (7,5 mmol) produktu 1b do roztoku 0,84 g (15 mmol) práškovitého hydroxidu draselného ve 100 ml ethanolu. Po 5 minutách se přidá 1,35 g (22,5 mmol) ledové kyseliny octové a během 30 minut se přikape roztok 1 g (9,38 mmol) benzaldehydu ve 20 ml ethanolu. Rychle se přikape roztok 2,59 g (12,97 mmol) octanu měďnatého ve 20 ml destilované vody. Směs se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se vlije do vody, alkal izuje se koncentrovaným roztokem amoniaku a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou s přísadou aktivního uhlí, vysuší se síranem horečnatým a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Pryskyřičný zbytek se tri turuje s diethyletherem a vylučující se krystaly se promyjí diethyletherem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 1,5 g produktu.
Průmyslová využitelnost
Deriváty substituovaného benzimidazolu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch, při kterých patologicky vzrůstají aktivity PARP jako pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození a poruch způspobených ischemii, traumatem a masivním krvácením.
jypr. Petr Kalenský / advokát

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I nebo II kde znamená
    R1 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku v alkylovém podílu muže nést skupinu OR11 nebo skupinu R5, kde R11 znamená atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku
    R2 atom vodíku, chloru, bromu, jodu, fluoru nebo skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu, skupinu NHCOR21, NR22R23OH, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, skupinu fenylovou, přičemž je popřípadě fenylový kruh substituován nejvýše dvěma na sobě nezávislými skupinami R24, R21 a R22 znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 znamená atom vodíku alkylovou 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R24 znamená hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, fluoru nebo skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu a aminoskupinu, x 0, 1 nebo 2 ,
    R3 skupinu -D-(F1)p-(E)q-(F2)r*G, kde p, q a r nemohou být současně 0, nebo znamená -E-(D)u-<F2)s-( G)v, přičemž je • · • · · skupina E popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami A, nebo R3 znamená skupinu B,
    R4 atom vodíku, chloru, bromu, jodu, fluoru, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, skupinu trifluormethylovou, kyanoskupinu, skupinu NR41R42, NH-CO-R43, O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, kde R41 a R42 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a R43 znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylovou,
    D atom síry nebo atom kyslíku,
    E skupinu fenylovou, imídazolovou, pyrrolovou, thiofenovou, pyridinovou, pyrimidinovou, piperazinovou, pyrazinovou, furanovou, thiazolovou, isoxazolovou, pyrrolidinovou, piperídinovou, trihydroazepinovou a
    F1 řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jeden z atomů uhlíku řetězce je popřípadě substituován skupinou hydroxylovou nebo O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a
    F2 řetězec s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jeden z atomů uhlíku řetězce je popřípadě substituován skupinou hydroxylovou nebo O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    P 0 nebo 1, q 0 nebo 1, r 0 nebo 1, s 0 nebo 1, u 0 nebo 1, v 0 nebo 1
    G skupinu NR51RS2 nebo • ·
    RS1 rK N N V_7
    RS2
    R5 1 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu (CH2)t-K,
    R53 atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, skupinu
    -SO2R53, -(C=N)-R53,
    -CO-HHR53, -(ONJ-NHR53,
    R53 rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, alkylfenylovou s rozvětveným nebo nerozvětveným alkylovým podílem s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve skupině R52 a R53 na sobě nezávisle jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu cyklohexylovou, cyklopentylovou, tetrahdronaftylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cykloheptylovou, naftylovou a fenylovou a uhlovodíkové kruhy skupin R52 a R53 na sobě nezávisle mají popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu trifluoromethylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOH, COOalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trichloromethylovou, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 ·· ···· • · • «·· atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, SOz-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SOz-fenylovou, CONH2, CONH-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, CONH-fenylovou, CONH-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, NHSO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2-fenylovou, S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce
    CHO, CH2-O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH2O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -CH2OH, -SO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -SO2NH2, -SOaNHalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž dvě skupiny vytvářejí můstek -0-(CH2)1,2-0-,
    B skupinu
    R5
    R7
    A atom vodíku, chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trifluoromethýlovou, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, 0-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, kyanoskupinu, skupinu NH-CO-R33, kde znamená R33 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, ·· ····
    R31 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skup i nu (CH2)t-K,
    R32 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CO-R8, SO2-Rs, -(C=N)-R8, -CO-OR8, -C0-NHR8 a -(C=N)-NHR8,
    R33 atom vodíku, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, t 0, 1, 2, 3 nebo 4,
    K fenylovou skupinu substituovanou nejvýše dvěma skupinami R, skupinu NRklRR2, kde znamená Rk 1 a RK2 stejnou skupinu jako R41 a R42, nebo K znamená skupinu NHalkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou, 1,2,5,6-tetrahydropyridinovou, morfolinovou, trihydroazepinovou, piperazinovou popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu homopiperazinovou, rovněž popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R5 atom vodíku, alkylovou skupinu s skupinu NR7R9 nebo skupinu vzorce až 6 atomy uhlíku nebo
    R7
    1 až 6 atomy atom vodíku, skupinu alkylovou
    4 atomy uhlíku kylfenylovou skupinu s 1 až uhlíku, a1 v alkylovém podílu, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou až dvěma skupinami R71,
    R71 skupinu hydroxylovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trifluoromethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu, ·♦ 0
    Rs atol vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou, a1kylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu fenylovou popřípadě substituovanou až dvěma skupinami Rsl,
    RSÍ skupinu hydroxy1ovou, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, jodu, fluoru, skupinu trifluormethylovou, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    R9 atom vodíku , skupinu COCH3, C-O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, COCF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, při čem žjeden nebo dva atomy vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhl í kuje popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou a popřípadě fenylová skupina má jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu, jodu, fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, skupinu trifluoromethylovou, SO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, jejich prodrogy a farmakologicky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo II, kde znamená
    R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom uhlíku alkylové skupiny je popřípadě substituován skupinou OR11 nebo Rs,
    Φ Φ ·· .φ· φ · φ · · · ···· φ φ · φφφ φ · φ φ φ · φ · φ φ » φ φ φ φ « ♦ · · · * • φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ
    R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, trifluoromethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR3iR22, NH-CO-R23, OR21,
    R21 a R22 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R23 atom vodíku [sic], alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    R3 skupinu -0-(CH2)o-(CHR31)m-(CH2)n-R5,
    R31 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu nebo 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, m,o [sic] na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2 , n 1,2,3 nebo 4,
    R4 atol vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, atom chloru, fluoru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NR41R42, NH-CO-R43, OR41,
    R41 a R42 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R43 atom vodíku [sic], alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    R5 skupinu NR51R52 nebo skupinu vzorce • ·
    A*
    R5 1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s neR52 rozvětveným atom vodíku, rozvětveným nebo s rozvětveným alkylovou skupinu nebo s rozvětveným řetězcem, s 1 až 6 atomy uhlíku s neřetězcem, skupinu fenylovou nebo skupinu vzorce, , -SO2R53,
    R53 nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu 0-alkylovou s 1 až
    6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, alkylfenylovou s rozvět- veným nebo nerozvětveným alkylovým podílem uhlíku, přičemž ve skupině R52 a R53 na s 1 až 4 atomy sobě nezávisle jeden atom vodíku alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu cyklohexylovou, cyklopentylovou, tetrahydronaftylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cykloheptylovou, naftylovou a fenylovou a popřípadě uhlovodíkové kruhy skupin R52 a R53 na sobě nezávisle mají jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, skupinu Lrifluoromethylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOH, COOalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu trichlořmethylovou, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylo79 vém podílu, SO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, S02-fenylovou, CONH2, CONH-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, CONH-fenylovou, CONH-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, NHSO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2-fenylovou, S-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce
    Λ Λ — o C^-alkyl,—O-^C«-C4-alkyl^esyi,
    CHO, CH2-0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, -CH20-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -CH2OH, -SO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, -SO2NH2, -SOzNHalkýlovou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž dvě skupiny vytvářejí můstek -0-(CH2)i,2-0-, a jejich tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, jejich prodrogy a farmakologíčky přijatelné soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a II, kde znamená
    R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom uhlíku alkylové skupiny je popřípadě substituován skupinou 0R11 nebo R5,
    R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, trifluoromethýlovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR21R22, NH-CO-R23, 0R21,
    R21 a R22 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu
    9 9 · 9 · ·· ··· • · · 9 *· 9
    99 · 99999 '9 999 9 9 99
    9 · · 9 «··· <9 999 · * · «' 9 9«? 99 999
    RZ3
    R3 s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, skupinu vzorce
    R31
    R33 m, o n
    R4
    R41 R43
    R5 atom vodíku, skupinu CHO nebo (CH2)o-(CHR33)a-(CH2)n-R5, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu hydroxylovou nebo 0-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2 ,
    1, 2, 3 nebo 4, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s ne rozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, atom chloru, fluoru nebo bromu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NR41R43, NH-CO-R43, OR41, a R43 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou, skupinu NR51R53 nebo skupinu vzorce o RSi
    R5 1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem,
    R52 atom vodíku, skupinu COCH3, C-O-alkylovou skupinu s 1 až
  4. 4 atomy uhlíku, skupinu COCF3, alkylovou skupinu s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvénou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu SO3-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, jejich prodrogy a farmakologicky přijatelné soli.
    4. Sloučeniny podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I a II, kde R2 je v poloze 3 a R3 v poloze 4 nebo R2 v poloze 4 a R3 v poloze 3 se zřetelem na benzimidazolový kruh.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I a II, kde znmená R1 a R4 atom vodíku.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I a II, kde znmená
    R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s í až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu nebo O-alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku.
  7. 7.
    Sloučeniny podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I a II, • · kde v případě že znamená
    i) R3 skupinu znamená
    R31 atom vodíku nebo skupinu -(CH2)p-R5.
    p 1 nebo 2 a
    R53 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvénou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu S02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, i i) R3 skupinu znamená
    R31 atom vodíku nebo skupina -(CH2)p-R5,
    P 1 nebo 2 a
    R52 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž je• · den atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 ato* my uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu S02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, iii) R3 skupinu r- (CHaJta
    Z \ —N N— R® znamená
    R52 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s nerozvětveným nebo s rozvětveným řetězcem, přičemž jeden atom vodíku alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou ze souboru zahrnujícího hydroxylovou skupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jednín nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu a fluoru, skupinu nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, hydroxylovou skupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu a skupinu S02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku.
  8. 8.
    Sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 4 až 6 obecného vzorce • · • ·
    I a II, kde znamená R3 skupinu vzorce -0-(CH2)p-Rs, přičemž p znamená 2, 3 nebo 4.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 4 až 7 obecného vzorce
    I a II, kde znamená R5 šestičlenný kruh a RS2 popřípadě substituovaný fenylový kruh.
    ,
  10. 10. Droga, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 9 a běžné nosiče a excipíenty.
    v.
  11. 11. Použití sloučenin podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování poruch, při kterých patologicky vzrůstají aktivity PARP.
  12. 12. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození.
  13. 13. Použití podle nároku 11 obecného vzorce I pro ošetřování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození způsobených ischemii, traumatem nebo masivním krvácením.
  14. 14. Použití podle nároku 11 obecného vzorce I pro ošetřování mrtvice a kraniocerebrálního trauma.
  15. 15. Použití podle nároku 11 obecného vzorce I pro ošetřování Alzheimerovy nemoci a Huntingtonovy nemocí.
  16. 16. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování a profylaxi poruch způsobených ischemii.
  17. 17. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování epilepsie, zvláště generál izovaného epileptického záchavatu například malého záchvatu, tonoklonického záchvatu a parciálního epileptického záchvatu, • · ·· · jako je temporální lobe [sic] a komplexní parciální záchvat.
  18. 18. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování poškození po ledvinové ischeii, poškození způsobeného drogovou terapií a po transplantaci ledvin.
  19. 19. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování poškození srdce po kardiální ischemii.
  20. 20. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování mikroinfarktu například po náhradě chlopně, po resekci aneurisma a po transplantátech srdce.
  21. 21. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování spojeného s revaskularižací kriticky zúžených koronárních arterií [sic], například v případě operací PTCA a bypasu nebo kriticky zúžených periferních arterií, zvláště arterií v nohách.
  22. 22. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování akutního infarktu myokardu a poškození v průběhu nebo po jeho lýzy drogami nebo mechanickým působen ím.
  23. 23. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování nádorů a jejich Betastáz.
  24. 24. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování sepse a selhání četných orgánů.
  25. 25. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování imunologických nemocí, například zánětů a reumatických nemocí, například reumatické artritidy.
    - 86 26. Použití sloučenin podle nároku 11 obecného vzorce I pro přípravu drog pro ošetřování diabetes mellitus.
    (») kde R, R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1 až 9 a jejich soli.
  26. 28. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XX nebo XXI a jejich solí, vyznačující se tím, že se nechávají reagovat estery 2-halogen-3-nitrobenzoové kyseliny se vhodným diaminem v polárním rozpouštědle v přítomnosti zásady a nitroskupina se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti vhodného katalyzátoru.
  27. 29. Použití sloučenin obecného vzorce XX nebo XXI pro přípravu inhibitorů PARP.
  28. 30. Způsob detekce in vitro inhibitorů PARP, vyznačující se tím, že se
    a) inkubuje polyADP-ribosylatovatelný cíl na nosiči nebo bez nosiče s reakční směsí obsahující
    al) PARP, a2) aktivátor PARP a a3) inhibitor PARP nebo analyt, který může obsahovat ales- poň jeden inhibitor PARP,
    b) provádí se polyADP-ribosylační reakce a
    c) zjišťuje se polyADP-ribosyláce cílu kvalitativně nebo kvantitativně pomocí protilátky anti-poly(ADP-ribóza).
  29. 31 . Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že se předběžně inkubuje PARP s aktivátorem PARP a PARP inhibitor nebo analyt, ve kterém může být alespoň jeden inhibitor PARP před prováděním ribosylační reakce polyADP.
  30. 32.
    Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačuj ící tím, že plyADP-ribosylovatelným cílem je histonový protein.
    A. r
  31. 33.
    Způsob podle nároku 23 nebo 25, vyznačuj tím, že PARP ativátorem je aktivovaná DNA.
  32. 34. Způsob podle nároku 23 nebo 26, vyznačuj ící se t í m, že se polyADP ribosylační reakce nastaruje přidáním NAD+.
  33. 35. Způsob podle nároku 23 nebo 27, vyznačuj ící se t í i, že cíl bez nosiče je značen akceptorem fluoroforu.
  34. 36. Způsob podle nároku 28, vyznačující se t í m, že se poly(ADP-rybosylace cílu bez nosiče stanovuje za použití anti-poly(ADP-ribozové) protilátky, která je značena donorem fluoroforu, který je schopen přenosu energie na akceptor fluoroforu.
  35. 37. Způsob podle nároku 28 nebo 29, vyznačuj ící se t í m, že cílem je biotinylovaný histon a akcepLor fluoroforu je na něj kopulován přes avidin nebo strptavidin.
  36. 38. Způsob podle nároku 29 nebo 30, vyznačuj ící se t í m, že anti-polyíADP-ribozová) protilátka nese europiumkryptát jakožto donor fluoroforu.
CZ20011546A 1998-11-03 1999-10-28 Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití CZ20011546A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19850709 1998-11-03
DE19852801 1998-11-16
DE19908733 1999-03-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011546A3 true CZ20011546A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=27218793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011546A CZ20011546A3 (cs) 1998-11-03 1999-10-28 Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7781596B1 (cs)
EP (2) EP1391457B1 (cs)
JP (4) JP2002528531A (cs)
KR (1) KR20010100977A (cs)
CN (1) CN1331682A (cs)
AR (1) AR024517A1 (cs)
AT (1) ATE284392T1 (cs)
AU (1) AU765224B2 (cs)
BG (1) BG105515A (cs)
BR (1) BR9915013A (cs)
CA (1) CA2349227C (cs)
CO (1) CO5140126A1 (cs)
CY (1) CY1105410T1 (cs)
CZ (1) CZ20011546A3 (cs)
DE (1) DE59911249D1 (cs)
ES (2) ES2449713T3 (cs)
HK (1) HK1041702A1 (cs)
HU (1) HUP0200312A3 (cs)
ID (1) ID28787A (cs)
IL (1) IL142917A0 (cs)
NO (1) NO20012158L (cs)
PL (1) PL347500A1 (cs)
PT (1) PT1127052E (cs)
SK (1) SK5952001A3 (cs)
TR (2) TR200101239T2 (cs)
WO (1) WO2000026192A1 (cs)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
EP1391457B1 (de) 1998-11-03 2013-12-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
US6759425B2 (en) 1999-10-21 2004-07-06 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
RU2003127367A (ru) * 2001-03-12 2005-03-20 Аванир Фармасьютиклз (Us) Бензимидазоловые соединения для модулирования ige и ингибирования клеточной пролиферации
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
WO2003020698A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-13 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US7271261B2 (en) * 2001-10-19 2007-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazoles and imidazo-[4,5]-pyridines
TW200304820A (en) * 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
CA2493364A1 (en) 2002-07-26 2004-02-12 Basf Plant Science Gmbh Inversion of the negative-selective effect of negative marker proteins using selection methods
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
WO2004037808A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 2 - substituted heterocyclic compounds and antitumor composition comprising the same
DE10300398A1 (de) * 2003-01-09 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten 2-Phenylbenzimidazolen als Arzneimittel
US7151114B2 (en) 2003-01-09 2006-12-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as medicaments
CN100398519C (zh) 2003-02-28 2008-07-02 伊诺泰克制药公司 四环苯甲酰胺衍生物及其用法
ATE363905T1 (de) 2003-04-17 2007-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv 2-phenyl-benzimidazol und 2-phenyl-imidazo-4,5)- pyridin-derivate als checkpoint-kinase-cds1 (chk2)-hemmer zur behandlung von krebs
US7547693B2 (en) * 2003-09-22 2009-06-16 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine derivative
WO2005081687A2 (en) * 2003-09-30 2005-09-09 Centocor, Inc. Human hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
TW200526637A (en) 2003-09-30 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole compounds
EP1737297B1 (en) * 2004-03-25 2012-12-19 Janssen Pharmaceutica NV Imidazole compounds
EP1828156A2 (en) * 2004-12-13 2007-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-biaryl and n-arylheteroaryl piperazine derivatives as modulators of the 5ht2c receptor useful for the treatment of disorders related thereto
PL1861387T3 (pl) * 2005-01-28 2014-08-29 Dae Woong Pharma Pochodne benzoimidazolu i ich kompozycje farmaceutyczne
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006093667A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Tetracyclic amino and carboxamido compounds and methods of use thereof
CN101137752B (zh) 2005-03-08 2013-04-03 巴斯福植物科学有限公司 增强表达的内含子序列
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
WO2006110683A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors
MY147756A (en) 2005-05-25 2013-01-15 Theravance Inc Benzimidazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
NZ587586A (en) 2005-07-18 2012-04-27 Bipar Sciences Inc Treatment of cancer
EP1937268A4 (en) 2005-08-24 2009-07-22 Inotek Pharmaceuticals Corp INDENOISOQUINOLINONE ANALOGUES AND METHODS OF USE
EP1957477B1 (en) * 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1966157B1 (en) 2005-11-15 2010-03-24 Abbott Laboratories Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
CA2636929A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
GB0606663D0 (en) * 2006-04-03 2006-05-10 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2007733B1 (en) * 2006-04-03 2016-05-25 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
ES2385849T3 (es) 2006-05-02 2012-08-01 Abbott Laboratories Las 1H-bencimidazol-4-carboxamidas substituidas son potentes inhibidores de la PARP
CN101522609A (zh) 2006-09-05 2009-09-02 彼帕科学公司 癌症的治疗
WO2008030891A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
CN101674832A (zh) 2007-02-28 2010-03-17 伊诺泰克制药公司 茚并异喹啉酮类似物及其使用方法
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
CN101917982B (zh) 2007-11-12 2013-03-20 彼帕科学公司 使用4-碘-3-硝基苯甲酰胺与抗肿瘤剂组合治疗乳腺癌
US8592463B2 (en) * 2007-12-13 2013-11-26 Siena Biotech S.P.A. Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
US8436185B2 (en) 2008-01-08 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide
WO2009099736A2 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Lead Therapeutics, Inc. Benzoxazole carboxamide inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2010083199A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
SG10201401169QA (en) * 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
AU2010257802A1 (en) * 2009-06-11 2012-01-12 Siena Biotech S.P.A. Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof
CA2778517A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
CN102762726A (zh) 2009-11-27 2012-10-31 巴斯夫植物科学有限公司 嵌合内切核酸酶及其用途
WO2011064736A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Basf Plant Science Company Gmbh Optimized endonucleases and uses thereof
AU2010325563B2 (en) 2009-11-27 2017-02-02 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
US20110218103A1 (en) 2010-03-04 2011-09-08 Bayer Cropscience Ag Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles
WO2012096813A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
EP2561759A1 (en) 2011-08-26 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth
CN103242273B (zh) * 2012-02-09 2015-06-03 中国科学院上海药物研究所 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途
EA201590482A1 (ru) * 2012-09-05 2015-07-30 Байер Кропсайенс Аг Применение замещенных 2-амидобензимидазолов, 2-амидобензоксазолов и 2-амидобензотиазолов или их солей в качестве биологически активных веществ против абиотического стресса растений
CN104230897B (zh) * 2013-06-17 2016-07-06 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN104230898B (zh) * 2013-06-17 2016-06-29 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103333679B (zh) * 2013-07-05 2014-10-22 渤海大学 一种基于激发态分子内质子转移调控的荧光探针及其合成方法和应用
WO2015103526A1 (en) * 2014-01-05 2015-07-09 Washington University Radiolabeled tracers for poly (adp-ribose) polymerase-1 (parp-1), methods and uses therefor
WO2016061190A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for treating neurodegenerative diseases
AU2016371598B2 (en) 2015-12-15 2021-05-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for preventing and/or treating aging-associated cognitive impairment and neuroinflammation
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN106986937B (zh) * 2017-05-11 2020-09-08 南京羚诺生物医药技术研究院有限公司 一种eth多肽抗体组合物及其制备方法、试剂盒
CR20200334A (es) 2018-01-05 2021-03-09 Cybrexa 1 Inc Compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades ácidas o hipóxicas
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
IL298535B2 (en) 2018-08-06 2024-03-01 Univ Leland Stanford Junior 2-Arylbenzimidazoles as PPARGC1A stimulators for the treatment of neurodegenerative diseases
KR20220052918A (ko) 2019-07-10 2022-04-28 싸이브렉사 2, 인크. 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체
JP2022541747A (ja) 2019-07-10 2022-09-27 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN111334537A (zh) * 2020-04-01 2020-06-26 中山万汉制药有限公司 酶催化的达比加群酯中间体的合成方法
EP4274905A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 Cybrexa 2, Inc. Process for preparing a conjugate linking moiety
WO2022155172A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of therapeutics

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1354554A (en) 1970-08-31 1974-06-05 Robins Co Inc A H 2-substituted benzimidazoles
BE789679A (fr) * 1971-10-05 1973-04-04 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide amino-5 isophtalique et leurs procedesde preparation
US4093726A (en) 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3830060A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2707011A1 (en) * 1993-06-25 1994-12-30 Pasteur Sanofi Diagnostics Immunological process for the detection and assay of antibodies directed against poly(ADP-ribose) polymerase, application to diagnosis, kit for its implementation
US5821258A (en) 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
NZ313713A (en) 1995-08-02 2001-03-30 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazole-4-carboxamide derivatives useful as poly(ADP-ribose)polymerase or PARP enzyme inhibitors
DK0970095T3 (da) 1997-03-07 2004-03-08 Metabasis Therapeutics Inc Hidtil ukendte benzimidazolinhibitorer for fructose-1,6-bisphosphase
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
EP1391457B1 (de) 1998-11-03 2013-12-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
IL143102A0 (en) 1998-11-17 2002-04-21 Basf Ag 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
CZ300148B6 (cs) 1998-11-27 2009-02-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití
DE19916460B4 (de) 1999-04-12 2006-12-21 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2001021615A1 (en) 1999-09-17 2001-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
EP1214330A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 LION Bioscience AG Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
DE10021468A1 (de) 2000-05-04 2001-11-08 Basf Ag Verwendung von PARP-Inhibitoren in kosmetischen Zubereitungen
WO2006110683A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1957477B1 (en) 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1966157B1 (en) 2005-11-15 2010-03-24 Abbott Laboratories Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
US20070265324A1 (en) 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
ES2385849T3 (es) 2006-05-02 2012-08-01 Abbott Laboratories Las 1H-bencimidazol-4-carboxamidas substituidas son potentes inhibidores de la PARP
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ATE284392T1 (de) 2004-12-15
HUP0200312A3 (en) 2002-12-28
EP1391457B1 (de) 2013-12-25
EP1127052B1 (de) 2004-12-08
US7781596B1 (en) 2010-08-24
AU1266500A (en) 2000-05-22
SK5952001A3 (en) 2001-12-03
IL142917A0 (en) 2002-04-21
EP1127052A1 (de) 2001-08-29
CA2349227C (en) 2008-02-05
TR200200972T2 (tr) 2002-07-22
BR9915013A (pt) 2001-08-07
ES2234318T3 (es) 2005-06-16
BG105515A (en) 2001-12-31
DE59911249D1 (de) 2005-01-13
CN1331682A (zh) 2002-01-16
PT1127052E (pt) 2005-04-29
EP1391457A1 (de) 2004-02-25
HUP0200312A2 (hu) 2002-11-28
TR200101239T2 (tr) 2001-11-21
CA2349227A1 (en) 2000-05-11
WO2000026192A1 (de) 2000-05-11
AR024517A1 (es) 2002-10-16
HK1041702A1 (zh) 2002-07-19
AU765224B2 (en) 2003-09-11
PL347500A1 (en) 2002-04-08
ID28787A (id) 2001-07-05
KR20010100977A (ko) 2001-11-14
NO20012158D0 (no) 2001-05-02
JP2007024902A (ja) 2007-02-01
JP2009108072A (ja) 2009-05-21
JP2002528531A (ja) 2002-09-03
NO20012158L (no) 2001-06-26
ES2449713T3 (es) 2014-03-20
JP2009114188A (ja) 2009-05-28
CO5140126A1 (es) 2002-03-22
CY1105410T1 (el) 2010-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011546A3 (cs) Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití
US6696437B1 (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
AU764216B2 (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
ES2251405T3 (es) Derivados de benzodiazepina, su obtencion y aplicacion.
US6509365B1 (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
US20030134843A1 (en) Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
JP6005524B2 (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の選択的阻害剤として有用なアミドアクリジン誘導体
PL198919B1 (pl) Podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole, środek leczniczy zawierający podstawione grupą cykloalkilową banzimidazole oraz ich zastosowanie
JP2002541145A (ja) アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ブラジキニンｂ２受容体選択性モジュレータ
MXPA01004442A (en) Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use
ZA200103558B (en) Substituted 2-phenylbenzimidazoles, the production thereof and their use.
CN115286645A (zh) 三环杂环衍生物及其药物组合物和用途
MXPA01010673A (es) Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp
MXPA01004869A (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
MXPA01005197A (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
MXPA01011333A (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof