PL198919B1 - Podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole, środek leczniczy zawierający podstawione grupą cykloalkilową banzimidazole oraz ich zastosowanie - Google Patents
Podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole, środek leczniczy zawierający podstawione grupą cykloalkilową banzimidazole oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL198919B1 PL198919B1 PL351557A PL35155700A PL198919B1 PL 198919 B1 PL198919 B1 PL 198919B1 PL 351557 A PL351557 A PL 351557A PL 35155700 A PL35155700 A PL 35155700A PL 198919 B1 PL198919 B1 PL 198919B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- treatment
- medicaments
- cycloalkyl substituted
- substituted benzimidazoles
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 16
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 9
- -1 benzyloxyaminocyclohexyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- NKNRLBTVQWMSEE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(phenylmethoxyamino)cyclohexyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N=C1C(C1)CCCC1NOCC1=CC=CC=C1 NKNRLBTVQWMSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 2
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 2
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 abstract description 32
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 abstract description 32
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- NAWJZCSEYBQUGY-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N NAWJZCSEYBQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADQLZCAZORZNK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N(C)C)CCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 CADQLZCAZORZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VICSARMQNAXUNH-DTORHVGOSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@H]1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@H]1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 VICSARMQNAXUNH-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSMKEWYHBEOAJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diamino-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1N UDSMKEWYHBEOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVHCKXCJDTVPCV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylcyclohexyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 MVHCKXCJDTVPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAYLIISFJUUGO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxycyclohexyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1C(OC)CCCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 KNAYLIISFJUUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWUQVLAAUPXAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylcyclohexyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1C(C)CCCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 VZWUQVLAAUPXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYPGOSPGSXFRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxycyclohexyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N=C1C1CCC(O)CC1 VZYPGOSPGSXFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GULVCWKZIMPDNV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1CC(OC)CCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 GULVCWKZIMPDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDCOTVYDNQUCHG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)cyclohexyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1C(N(C)C)CCCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 PDCOTVYDNQUCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHCCVSBAXSBKIG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]cyclohexyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1CC(OCCN(CC)CC)CCC1C1=NC2=CC=CC(C(N)=O)=C2N1 NHCCVSBAXSBKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPGMXXJAZRLZKD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(4-methoxycyclohexyl)amino]benzamide Chemical compound C1CC(OC)CCC1NC1=CC=CC(C(N)=O)=C1N GPGMXXJAZRLZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHLKABOBYXZER-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]cyclohexyl]amino]benzamide Chemical compound C1CC(OCCN(CC)CC)CCC1NC1=CC=CC(C(N)=O)=C1N SMHLKABOBYXZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLWGHRTQOYFDV-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O IGLWGHRTQOYFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical class N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWNRNMMEKTYGM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1CCCC(C(O)=O)C1 KAWNRNMMEKTYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAIRTZSWUYIHB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethoxy]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCN(CC)CCOC1CCC(C(O)=O)CC1 JSAIRTZSWUYIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WKILSRYNRQGRMA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1CCC(C(O)=O)CC1 WKILSRYNRQGRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1OC(O)C(O)C1O SRNWOUGRCWSEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- OJRSYXFJYKTBPV-AOOOYVTPSA-N COC(=O)C1=CC=CC(N[C@H]2CC[C@@H](N)CC2)=C1N Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N[C@H]2CC[C@@H](N)CC2)=C1N OJRSYXFJYKTBPV-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- STPYDUUJAUQZFP-AOOOYVTPSA-N COC(=O)C1=CC=CC=2N=C(NC=21)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)N Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=2N=C(NC=21)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)N STPYDUUJAUQZFP-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- GWEJUQSXOOQLTA-DTORHVGOSA-N N1C=2C(C(=O)NN)=CC=CC=2N=C1[C@@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound N1C=2C(C(=O)NN)=CC=CC=2N=C1[C@@H]1CC[C@H](N)CC1 GWEJUQSXOOQLTA-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- LOJGPQWNFHABMJ-MGCOHNPYSA-N NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1nc2c(cccc2[nH]1)C(N)=O Chemical compound NC[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1nc2c(cccc2[nH]1)C(N)=O LOJGPQWNFHABMJ-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
- VICSARMQNAXUNH-KYZUINATSA-N N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1nc2c(cccc2[nH]1)C(N)=O Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1nc2c(cccc2[nH]1)C(N)=O VICSARMQNAXUNH-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- CIISBNCSMVCNIP-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-dione Chemical group O=C1CCCC1=O CIISBNCSMVCNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVXXTKDCKQHCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N MIVXXTKDCKQHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAOLPQGOBDXBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(O)C1 BGAOLPQGOBDXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a podstawione grup a cykloalkilow a benzimidazole o wzorze I albo II, w których R 1 i R 2 oznaczaj a atom wodoru, A oznacza nasycony uk lad karbocykliczny o 3-8 atomach w egla, który jest podstawiony podstawnikami R 3 lub R 4 przy czym R 3 oznacza grup e OH, grup e C 1 -C 6 -alkilow a, grup e O-C 1 -C 4 -alkilow a lub grup e NR 11 R 12 , przy czym R 11 i R 12 oznaczaj a niezale znie od siebie atom wodoru lub grup e C 1 -C 4 -alkilow a, R 4 oznacza grup e -(O) p -(CH 2 ) q -B, w której B oznacza grup e NR 41 R 42 p oznacza 0 lub 1,q oznacza 0, 1 lub 2, a R 41 , R 42 oznaczaj a atom wodoru lub grup e C 1 -C 6 -alkilow a lub A oznacza grup e benzyloksyaminocykloheksylow a oraz ich postacie tautomeryczne, postacie enancjo- meryczne i diastereomeryczne i izomery cis-trans w pier scieniach podstawnika A. Przedmiotem wyna- lazku jest równie z srodek leczniczy zawieraj acy podstawione grup a cykloalkilow a benzimidazole o wzorze I lub II oraz zastosowanie tych zwi azków do wytwarzania srodków leczniczych. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole, środek leczniczy zawierający podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole oraz ich zastosowanie jako inhibitorów enzymu polimerazy poli-(ADP-rybozy) albo PARP (EC 2.4.2.30) do wytwarzania środków leczniczych.
Polimeraza poli-(ADP-rybozy) (PARP) albo, jak również jest nazywana, syntaza poli-(ADP-rybozy) (PARS) jest enzymem regulacyjnym występującym w jądrach komórek (K. Ikai i inni, J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Uważa się, że PARP jest związana z naprawą uszkodzeń DNA (M.S. Satoh i inni, Nature 1992, 356, 356-358). Uszkodzenia lub przerwy w łańcuchach DNA aktywują enzym PARP, który po aktywacji katalizuje transfer ADP-rybozy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). W trakcie tego procesu z NAD uwalnia się nikotynamid. Nikotynamid przeprowadza się z powrotem do NAD za pomocą innych enzymów z pobraniem nośnika energii ATP. W wyniku nadmiernej aktywacji PARP wystę puje wię c niefizjologicznie duż e zuż ycie ATP, co prowadzi w ekstremalnych przypadkach do uszkodzenia komórki i ś mierci komórki.
Wiadomo, że wolne rodniki, takie jak anion nadtlenkowy, NO i nadtlenek wodoru, mogą prowadzić do uszkodzenia DNA w komórkach i w ten sposób aktywować PARP. Powstawanie dużych ilości wolnych rodników obserwuje się w przypadku licznych stanów patofizjologicznych i uważa się, że ta akumulacja wolnych rodników prowadzi albo przyczynia się do obserwowanych uszkodzeń komórek lub narządów. Obejmuje to na przykład stany niedokrwienia narządów, jak w przypadku udaru, zawału mięśnia sercowego (C. Thiemermann i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) albo niedokrwienia nerek, lecz także uszkodzenia związane z reperfuzją, które występują na przykład po ustępowaniu zawału mięśnia sercowego (patrz wyżej: C. Thiemermann i inni). Hamowanie enzymu PARP może więc być środkiem do przynajmniej częściowego zapobiegania lub modyfikowania tych uszkodzeń. Inhibitory PARP mogą więc stanowić nową zasadę terapeutyczną do leczenia licznych chorób.
PARP wywiera wpływ na naprawę uszkodzeń DNA i w związku z tym może również brać udział w terapii raka, ponieważ obserwuje się wię kszy potencjał dział ania wobec tkanki nowotworowej (G. Chen i inni, Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303) w kombinacji z substancjami o działaniu cytostatycznym.
Jako nie ograniczające przykłady nowotworów wymienia się białaczkę, glejaki, chłoniaki, czerniaki oraz raka sutka i szyjki macicy.
Stwierdzono również, że inhibitory PARP mogą wykazywać działanie immunosupresyjne (D. Weltin i inni, Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
Stwierdzono też, że PARP bierze udział w immunologicznych zaburzeniach lub chorobach, w których układ immunologiczny odgrywa ważną rolę, takich jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów i wstrząs septyczny, i że inhibitory PARP mogą wykazywać korzystne działanie w przebiegu tych chorób (H. Kroeger i inni, Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich i inni, Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo i inni, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea i inni, Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
Rozumie się, że PARP dla celów niniejszego wynalazku obejmuje też izoenzymy wyżej opisanych enzymów PARP.
Będący inhibitorem PARP 3-aminobenzamid wykazuje działanie ochronne w modelu niewydolności krążenia (S. Cuzzocrea i inni, Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074).
Z doś wiadczeń wynika też , ż e inhibitory enzymu PARP mogą być korzystne jako środki do leczenia cukrzycy (V. Burkart i inni, Nature Med. 1999, 5, 314-319).
Benzimidazole były wielokrotnie opisywane. I tak opis patentowy DE 3830060 opisuje alkilowane pochodne jako inhibitory agregacji erytrocytów. Opis patentowy DE 3522230 omawia pochodne estrowe 2-fenylobenzimidazolu jako inhibitory agregacji płytek. Podstawione chlorowcem 2-fenylobenzimidazole zawierające podstawione grupy aminowe przy pierścieniu fenylowym są opisane w WO 98/06703 jako antagony MCP-1.
Znane są także 2-fenylobenzimidazole, w których grupa benzimidazolu jest podstawiona grupą amidową. Pochodne 5-amidowe 2-fenylobenzimidazolu z grupami alkoksylowymi przy pierścieniu fenylowym są opisane w WO 94/12461 jako inhibitory fosfodiesterazy cAMP. W opisie patentowym
DE 3546575 (np. przykład 15) dla analogicznych pochodnych stwierdzono, że związki te wykazują
PL 198 919 B1 dodatnie działanie inotropowe. Pochodne 4-amidowe z grupą pirydylową w pozycji 3 są też wspomniane w WO 97/48697 jako inhibitory fosfodiesterazy cAMP.
Synteza 2-fenylobenzimidazolo-4-karboksamidów jest opisana w J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307. Analogiczne związki, które zawierają podstawiony łańcuch alkilowy przy grupie amidowej i o których wspomina się, że wykazują działanie cytotoksyczne, są opisane w J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. Opis WO 97/04771 z kolei opisuje benzimidazolo-4-karboksamidy, które hamują PARS. W szczególności pochodne opisane tam jako aktywne zawierają pierścień fenylowy w pozycji 2, przy czym pierścień fenylowy może być również podstawiony prostymi podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, metoksylowa i CF3. Chociaż niektóre z tych substancji wykazują dobre hamowanie enzymu PARP, to opisane tam pochodne mają tę wadę, że mają tylko nieznaczną albo żadną rozpuszczalność w roztworach wodnych i w związku z tym nie mogą być stosowane w postaci roztworów wodnych.
Benzimidazole zawierające grupę cykloalkilową w pozycji 2 też są już opisane. I tak pochodne 2-cykloheksylowe, które zawierają także grupę alkiloamidową w pozycji 1 są opisane w F. Pellicciari i inni, Arch. Pharm. 1985, 318, 393-399 albo Ann. 1952, 575, 162, gdzie opisano również pochodne metylowe, w których grupa metylowa umieszczona jest w benzimidazolowym układzie aromatycznym. 2-Cykloalkilobenzimidazole, w których pierścień aromatyczny jest podstawiony chlorem lub grupą nitrową, są opisane na przykład w opisie patentowym DE 26649125, E. Seuer i inni, Farmaco 1997, 52, 99 i N. Benchidmi i inni, Bull. Soc. Chim. Belg. 1995, 104, 605-612. Pochodne kwasu benzimidazolo-5-karboksylowego z grupami cyklopentanodionu w pozycji 2 są wspomniane w Ann., 1893, 273, 320. Benzimidazole z pierścieniami laktamowymi skondensowanymi z pierścieniem aromatycznym są opisane w opisie patentowym DE 2732951 i w W. Saal i inni, J. Med. Chem. 1989, 32, 1481-1491. Jednakże benzimidazole z pierścieniami karbocyklicznymi w pozycji 2, zawierające grupę amidową w pierś cieniu benzimidazolu albo zwłaszcza w pozycji 4 pierś cienia benzimidazolu, nie został y dotychczas opisane.
W licznych procesach terapeutycznych, takich jak w przypadku udaru, substancje czynne podaje się dożylnie jako roztwór infuzyjny. W tym celu niezbędne są dostępne substancje, w tym przypadku inhibitory PARP, które mają odpowiednią rozpuszczalność w wodzie przy fizjologicznych wartościach pH albo zbliżonych wartościach pH (na przykład wartościach pH 5-8) tak, aby można było sporządzać roztwór infuzyjny. Liczne opisane inhibitory PARP, zwłaszcza te bardziej skuteczne inhibitory PARP, mają jednak tę wadę, że wykazują tylko niską lub żadną rozpuszczalność w wodzie przy tych wartościach pH i w związku z tym nie nadają się do podawania dożylnego. Substancje czynne tego typu można stosować tylko z dodatkami ułatwiającymi rozpuszczanie w wodzie (np. WO 97/04771). Te dodatki, na przykład glikol polietylenowy i sulfotlenek dimetylowy, często wywołują działania uboczne albo są nie tolerowane. Bardzo skuteczne inhibitory PARP o odpowiedniej rozpuszczalności w wodzie nie zostały dotychczas opisane.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że benzimidazole zawierające nasycony lub mononienasycony układ karbocykliczny w pierścieniu imidazolu są bardzo skutecznymi inhibitorami, lecz zawierając ponadto grupy amin alifatycznych mogą one tworzyć sole z kwasami i w ten sposób wykazują znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
Wynalazek opisuje pochodne benzimidazolu o ogólnym wzorze I albo II, które są silnymi inhibitorami PARP i wykazują również odpowiednią rozpuszczalność w wodzie, co pozwala na ich podawanie w postaci roztworów infuzyjnych.
Przedmiotem wynalazku są podstawione benzimidazole o ogólnym wzorze I albo II
w których
PL 198 919 B1
R1 i R2 oznaczają atom wodoru,
A oznacza nasycony ukł ad karbocykliczny o 3-8 atomach wę gla, który jest podstawiony podstawnikami R3 lub R4 przy czym
R3 oznacza grupę OH, grupę C1-C6-alkilową, grupę O-C1-C4-alkilową lub grupę NR11R12, przy czym R11 i R12 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,
R4 oznacza grupę -(O)p-(CH2)q-B, w której
B oznacza grup ę NR41R42 p oznacza 0 lub 1, q oznacza 0, 1 lub 2, a R41, R42 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową lub A oznacza grupę benzyloksyaminocykloheksylową oraz ich postacie tautomeryczne, postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne i izomery cistrans w pierścieniach podstawnika A.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze I lub II, w których podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru a A oznacza cykloheksyl podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę OH, NH2, N(CH3)2, OCH3, (CH3CH2)2NC2H4O, NH2CH2 i CH3 oraz ich postacie tautomeryczne, postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne i izomery cis-trans w pierścieniach podstawnika A.
Korzystnym związkiem jest 2-(3-benzyloksyaminocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksyamid oraz jego postacie tautomeryczne, postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne i izomery cis-trans w pierś cieniach podstawnika A.
Korzystnymi związkami o wzorze I i II są związki, w których A oznacza pierścień cykloheksanu, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R4 ma znaczenie wyżej podane, przy czym p oznacza 0 i 1, a q oznacza 0, 1 i 2, R41 i R42 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru i grupę C1-C4-alkilową, a R4 moż e wystę pować w pozycji 3 i 4 pierś cienia cykloheksanu, obejmują c postacie cis i trans albo ich mieszaniny.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I i II są związki, w których A oznacza pierścień cykloheksanu, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, a R4 ma znaczenie wyżej podane, przy czym p oznacza 0 i 1, a q oznacza 0, 1 i 2, R41 i R42 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru i grupę C1-C4-alkilową, a R4 może występować w pozycji 4 pierścienia cykloheksanu, obejmując postacie cis i trans oraz ich mieszaniny.
Związki o wzorze I i II można stosować jako racematy, jako związki enancjomerycznie czyste albo jako diastereomery. Jeżeli pożądane są związki enancjomerycznie czyste, to można je otrzymywać na przykład drogą klasycznego rozdzielania racematu przez działanie odpowiedniej optycznie czynnej zasady albo kwasu na związki o wzorze I i II albo ich związki pośrednie.
Wynalazek obejmuje także związki, które są mezomerami lub tautomerami związków o wzorze I.
Wynalazek obejmuje ponadto fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze I i II, które można wytwarzać drogą reakcji związków o wzorze I z odpowiednim kwasem lub zasadą. Odpowiednie kwasy i zasady są wymienione na przykład w Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, wydawnictwo Birkhaeuser, tom 10, str.224-285. Wymienia się tu na przykład kwas solny, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy itp., oraz wodorotlenek sodu, wodorotlenek litu, wodorotlenek potasu i tris.
Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające związki o wzorze I lub II wyżej określone wraz z konwencjonalnymi nośnikami i dodatkami oraz zastosowanie związków o wzorze I lub II do wytwarzania środków leczniczych do leczenia określonych dalej chorób.
Benzimidazole o wzorze I i II można wytwarzać różnymi drogami, jak przedstawiono na schematach 1-3.
PL 198 919 B1
Schemat syntezy 1
W wyniku kondensacji aldehydu z fenylenodiaminami otrzymuje się benzimidazol o wzorze VII, korzystnie w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak etanol lub dimetyloformamid, z dodatkiem kwasów, takich jak kwas octowy, w podwyższonej temperaturze, zazwyczaj 80-120°C. Do reakcji korzystnie dodaje się słabe środki utleniające, takie jak sole miedzi(II), które wprowadza się w postaci roztworu wodnego.
Schemat syntezy 2
PL 198 919 B1
Jeżeli R w fenylenodiaminie o wzorze VIII oznacza grupę NH2, to w wyniku kondensacji otrzymuje się bezpośrednio nowe związki o wzorze I. Z kolei, gdy R oznacza grupę O-alkilową, ester ten można poddawać reakcji z amoniakiem, ewentualnie w podwyższonej temperaturze i pod podwyższonym ciśnieniem, otrzymując amid o wzorze I. Można też ester o wzorze VIII poddawać reakcji z hydrazyną w polarnych rozpuszczalnikach, takich jak alkohole butanol i etanol, albo też dimetyloformamid, w podwyższonej temperaturze, korzystnie 80-130°C, przy czym otrzymuje się hydrazyd o wzorze VIII (R = NHNH2), który następnie można poddawać redukcji, na przykład przy użyciu niklu Raneya w alkoholu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, otrzymując amid o wzorze I.
Podstawnik R2 wprowadza się do reszty benzimidazolu w związku o wzorze I (R2=H) w warunkach wyżej opisanego procesu alkilowania (patrz V-VI), przy czym niezbędne jest wprowadzanie reagentu R2-L (L oznacza grupę odszczepialną jak wyżej) (patrz schemat 1).
Schemat syntezy 3
Alternatywnie wobec aldehydów o wzorze VI przedstawionych w schemacie 1, możliwe jest stosowanie kwasów, takich jak związki o wzorze XI (patrz schemat 2) albo nitryle, takie jak związki o wzorze XIV (patrz schemat 3), zamiast aldehydów. Pochodne te wytwarza się analogicznie do sposobu wytwarzania podstawionych aldehydów o wzorze VI. Wychodząc ze związków o wzorze XI, kondensację do związku o wzorze VII prowadzi się w dwóch etapach. Najpierw kwas o wzorze XI poddaje się reakcji z aniliną o wzorze VIII w procesie sprzęgania typu peptydowego, przy czym otrzymuje się amid o wzorze XII. Stosuje się warunki konwencjonalne, które są podane na przykład w Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. wydanie, E5, rozdział V albo R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str.972 i następne. Następnie zamyka się pierścień benzimidazolu w podwyższonej temperaturze, na przykład 60-180°C, w obecności lub bez obecności rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid, i z dodatkiem kwasu, takiego jak kwas octowy, albo bezpośrednio w samym kwasie octowym.
Reakcję fenylenodiaminy o wzorze VIII z nitrylami o wzorze XIV można prowadzić w warunkach konwencjonalnych. Można też stosować rozpuszczalniki, takie jak dimetyloformamid, z dodatkiem kwasów albo stosując kwas polifosforowy w podwyższonej temperaturze, takiej jak 60-200°C. Można jednak też stosować konwencjonalne sposoby wytwarzania amidyn z benzonitryli, jak opisano w Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, str. 1304 i następne, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 oraz J. Org. Chem. 1987, 1017.
Wyżej omówione podstawione benzimidazole o wzorze I i II są inhibitorami enzymu polimerazy poli-(ADP-rybozy) albo PARP (EC 2.4.2.30).
PL 198 919 B1
Działanie hamujące wyżej opisanych benzimidazoli o wzorze I i II można określać, stosując test enzymowy opisany w literaturze, przy czym oznacza się KI jako miernik działania. W ten sposób mierzy się działanie hamujące benzimidazoli o wzorze I i II wobec enzymu polimerazy poli-(ADP-rybozy) albo PARP (EC 2.4.2.30).
Podstawione benzimidazole o ogólnym wzorze I i II są inhibitorami polimerazy poli-(ADP-rybozy) (PARP) albo, zwanej tak również, syntazy poli-(ADP-rybozy) (PARS) i w związku z tym można je stosować do leczenia i zapobiegania w przypadku chorób związanych z podwyższoną aktywnością tych enzymów.
Związki o wzorze I i II można stosować do wytwarzania leków do leczenia uszkodzeń będących następstwem niedokrwienia i do zapobiegania przewidywanym niedokrwieniem w różnych narządach. Benzimidazole o ogólnym wzorze I i II można więc stosować do wytwarzania środków leczniczych do leczenia i zapobiegania w przypadku schorzeń neurozwyrodnieniowych występujących po niedokrwieniu, urazie (uraz czaszkowo-mózgowy), znacznym krwawieniu, krwotoku podpajęczynówkowym i udarze oraz w przypadku chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak demencja wielozawałowa, choroba Alzheimera, choroba Huntingtona i padaczka, zwłaszcza uogólnione napady padaczkowe, na przykład mały napad padaczkowy i kloniczno-toniczny napad padaczkowy, oraz częściowe napady padaczkowe, takie jak padaczka płatu skroniowego, jak również kompleksowe napady częściowe, a ponadto do leczenia i zapobiegania w przypadku uszkodzeń serca po niedokrwieniu serca i w przypadku uszkodzeń nerek po niedokrwieniu nerek, na przykład w przypadku ostrej niewydolności nerek, ostrej niedomogi nerek albo w przypadku uszkodzeń występujących w czasie i po transplantacji nerek. Związki o ogólnym wzorze I i II można ponadto stosować do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i uszkodzeń występujących w czasie i po medycznym jego usuwaniu (na przykład za pomocą TPA, reteplazji, streptokinazy albo mechanicznie za pomocą lasera lub rotablatora) oraz w przypadku mikrozawałów w czasie i po zabiegu na zastawce serca, w przypadku resekcji tętniaka i w przypadku transplantacji serca. Benzimidazole o wzorze I i II można też stosować do leczenia w przypadku rewaskularyzacji krytycznie zwężonych tętnic wieńcowych, na przykład w operacjach PTCA i bypass, i w przypadku krytycznie zwężonych tętnic obwodowych, na przykład tętnic w nogach. Ponadto benzimidazole o wzorze I i II można korzystnie stosować w chemoterapii nowotworów i ich przerzutów, posocznicy i wstrząsu septycznego i można je stosować do leczenia chorób immunologicznych takich jak stanów zapalnych i schorzeń reumatycznych, takich jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów oraz do leczenia cukrzycy.
Środki lecznicze według wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związków o wzorze I i II z dodatkiem konwencjonalnych podłoży farmaceutycznych. Do miejscowego zewnętrznego stosowania, na przykład w zasypkach, maściach lub aerozolach, substancja czynna może występować w zwykle stosowanych stężeniach. Substancja czynna występuje na ogół w ilości od 0,001 do 1% wagowych, korzystnie 0,001 do 0,1% wagowych.
Środki do stosowania wewnętrznego podaje się w dawkach jednostkowych, przy czym dawka jednostkowa zawiera od 0,1 do 100 mg na kg wagi ciała. Środki można podawać w jednej dawce lub w kilku dawkach dziennie w zależ noś ci od charakteru i stopnia schorzenia. Odpowiednio do żądanego sposobu podawania preparaty farmaceutyczne według wynalazku oprócz substancji czynnej zawierają konwencjonalne nośniki i rozcieńczalniki. Do miejscowego zewnętrznego podawania można stosować farmaceutyczne podłoża, takie jak etanol, izopropanol, etoksylowany olej rycynowy, etoksylowany uwodorniony olej rycynowy, kwas poliakrylowy, glikol polietylenowy, stearynian glikolu polietylenowego, etoksylowane alkohole szeregu tłuszczowego, ciekła parafina, wazelina i lanolina. Jako przykłady odpowiednie do stosowania wewnętrznego wymienia się laktozę, glikol propylenowy, etanol, skrobię, talk i poliwinylopirolidon. Można również stosować przeciwutleniacze takie jak tokoferol i butylowany hydroksyanizol oraz butylowany hydroksytoluen, dodatki polepszające smak, stabilizatory, emulgatory i środki zwiększające poślizg. Substancje występujące w preparatach obok substancji czynnej oraz substancje stosowane w czasie wytwarzania preparatów farmaceutycznych są dopuszczalne toksykologicznie i są kompatybilne z daną substancją czynną. Preparaty farmaceutyczne wytwarza się w sposób konwencjonalny, na przykład drogą mieszania substancji czynnej z konwencjonalnymi dodatkami i rozcieńczalnikami.
Środki lecznicze można podawać w różny sposób, na przykład doustnie, pozajelitowo, a mianowicie dożylnie drogą infuzji, podskórnie, śródotrzewnowo i miejscowo. Tak więc jako przykłady preparatów wymienia się tabletki, emulsje, roztwory do infuzji i iniekcji, pasty, maści, żele, kremy, płyny do zmywań, zasypki i aerozole.
PL 198 919 B1
P r z y k ł a d A. Hamowanie enzymu polimerazy poli-(ADP-rybozy) albo PARP (EC 2.4.2.30)
Płytkę do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach (Falcon) powleka się histonami (typ II-AS;
SIGMA H7755). W tym celu histony rozpuszcza się w buforze węglanowym (0,05 M NaHCO3; pH 9,4) do stężenia 50 μg/ml. Do każdego zagłębienia w płytce do mikromiareczkowania wprowadza się 100 μΐ tego roztworu histonu i poddaje inkubacji przez noc. Następnie roztwór histonu usuwa się, a do poszczególnych zagłębień dodaje się 200 μl 1% roztworu BSA (albumina surowicy bydlęcej) w buforze węglanowym i poddaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie trzykrotnie przemywa się buforem do przemywania (0,05% Tween 10 w PBS). Dla przeprowadzenia reakcji enzymowej 50 μl roztworu enzymowego (5 μl buforu reakcyjnego (1M Tris-HCl pH 8,0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT), 0,5 μl PARP (c=0,22 μg/μl), 4 μl aktywowanego DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml w wodzie), 40,5 μl H2O) poddaje się wstępnej inkubacji z 10 μl roztworu inhibitora w każdym zagłębieniu w ciągu 10 minut. Reakcję enzymową rozpoczyna się przez dodanie 40 μl roztworu substratu (4 μl buforu reakcyjnego (patrz wyżej), 8 μl roztworu NAD (100 μM w H2)), 28 μl H2O). Czas trwania reakcji wynosi 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się przez trzykrotne przemywanie buforem do przemywania (patrz wyżej). Następnie prowadzi się inkubację ze specyficznym przeciwciałem anty-poli-ADP-rybozy w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Stosowane przeciwciała są monoklonalnymi przeciwciałami anty-poli-(ADP-rybozy) „10H” (Kawamaitsu H. i inni (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777). Można też stosować przeciwciała poliklonalne.
Przeciwciała stosuje się w rozcieńczeniu 1:5000 w buforze do przeciwciał (1% BSA w PBS; 0,05% Tween 20). Przemywa się trzykrotnie buforem do przemywania, po czym prowadzi się inkubację z drugim przeciwciałem w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Jako przeciwciało monoklonalne stosuje się w tym procesie przeciwciało mysie IgG sprzężone z peroksydazą (Boehringer Mannheim), a przeciwciałem królika jest przeciwciało królicze IgG sprzężone z peroksydazą (SIGMA A-6154), każde w rozcieńczeniu 1:10000 w buforze do przeciwciał. Przemywa się trzykrotnie buforem do przemywania, po czym prowadzi się reakcje barwną, stosując 100 μl/zagłębienie reagentu barwnego (SIGMA, TMB mix, T8540) w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Reakcję barwną zatrzymuje się przez dodanie 100 μl 2M H2SO4. Pomiar prowadzi się bezpośrednio potem (450 nm wobec 620 nm; ELISA czytnik do płytek „Easy Reader EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria). Mierzona wartość IC50 dla inhibitora oznacza stężenie inhibitora, przy którym występuje połowa najwyższej zmiany w stężeniu zabarwienia.
P r z y k ł a d B. Oznaczanie rozpuszczalności w wodzie
Badany związek rozpuszcza się bezpośrednio w ustalonej objętości wody, a w otrzymanym roztworze doprowadza się wartość pH do 5-6 za pomocą roztworu octanu sodu tak, aby uzyskać testowane stężenie substancji czynnej. Jeżeli badana substancja nie występuje w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie, to rozpuszcza się ją w niewielkiej ilości sulfotlenku dimetylowego, a następnie rozcieńcza się wodą (końcowe stężenie sulfotlenku dimetylowego < 1%), po czym ponownie ustala się wartość pH. Silny inhibitor PARP NU 1076 (WO 97/04771) wykazuje w tym teście rozpuszczalność < 0,01%, podczas gdy związek z przykładu 1 według wynalazku wykazuje rozpuszczalność > 0,5%.
P r z y k ł a d 1. 2-(cis-4-Amino-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid x 2 HCl
a) Ester metylowy kwasu 2-amino-3-(cis-4-amino-1-cykloheksyloamino)-benzoesowego
2,4 g (9,9 mmoli) kwasu cis-4-(t-butoksykarbonyloamino)-cykloheksanokarboksylowego i 2,7 ml (19,7 mmoli) trietyloaminy rozpuszcza się w 70 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -10°C wkrapla się roztwór 0,94 ml (9,9 mmoli) chloromrówczanu etylu w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się następnie w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 1,6 g (9,9 mmoli) estru metylowego kwasu 2,3-diaminobenzoesowego i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody z lodem i alkalizuje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Tę fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, suszy się i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 2,7 g produktu.
b) Ester metylowy kwasu 2-(cis-4-amino-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksylowego 2,6 g produktu z przykładu 1a) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 80 ml kwasu octowego w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, a uzyskany osad rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny roztwór węglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i zatęża się w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii (eluent: octan etylu/metanol = 3/1), uzyskując 0,7 g produktu.
PL 198 919 B1
c) Hydrazyd kwasu 2-(cis-4-amino-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksylowego
0,65 g produktu z przykładu 1b) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin z 0, 6 g (11,9 mmoli) wodzianu hydrazyny w 5 ml etanolu w ciągu 90 minut. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni, otrzymując surowy produkt, który poddaje się następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
d) 2-(cis-4-Amino-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid x 2 HCl
Produkt z przykładu 1c) wkrapla się do dyspersji 2 g niklu Raneya/wody i 20 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu nikiel Raneya odsącza się, a przesącz zatęża się w próżni. Pozostałość traktuje się wodą, a uzyskany osad odsysa się . Osad rozpuszcza się w izopropanolu i dodaje się eterowy kwas chlorowodorowy. Otrzymany osad odsysa się, otrzymując 0,19 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,7 (2H), 1,9 (4H), 2,2-2,4 (4H), 3,4 (2H), 7,6 (1H) i 7,9 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 2. 2-(3-Metoksycykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
a) 6-Nitro-2-karboksybenzamid
52,5 g (0,27 mola) bezwodnika kwasu 3-nitroftalowego dodaje się porcjami, mieszając, w ciągu 30 minut do 75 ml stężonego roztworu amoniaku w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C, przy czym wykrystalizowuje osad, który odsysa się. Osad ten rozpuszcza się w 125 ml wody, lekko ogrzewając, i szybko dodaje się 25,6 ml 32% kwasu solnego. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i wydzielone kryształy odsysa się. Otrzymuje się 45 g produktu.
b) Kwas 2-amino-3-nitrobenzoesowy
109 g (1,9 moli) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 400 ml wody i w temperaturze 0°C wkrapla się 11 ml (0,22 mola) bromu. Następnie w ciągu 1 godziny dodaje się 45 g (0,21 mola) związku pośredniego z przykładu 2a). Następnie roztwór reakcyjny miesza się w temperaturze 60°C w cią gu 1 godziny i nastę pnie w temperaturze pokojowej w cią gu 16 godzin. Wartość pH roztworu doprowadza się do 5-6 przez dodawanie kwasu solnego, przy czym wytrąca się osad. Otrzymuje się
30,8 g produktu.
c) Ester etylowy kwasu 2-amino-3-nitro-benzoesowego
30,8 g (0,17 mola) związku pośredniego 2b) wprowadza się do 170 ml etanolu i po ostrożnym dodaniu 20 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w cią gu 24 godzin. Nastę pnie mieszaninę ostroż nie dodaje się do mieszaniny lodu/wodnego amoniaku, przy czym wytrąca się produkt. Otrzymuje się 28,8 g produktu.
d) Ester etylowy kwasu 2,3-diaminobenzoesowego
28,8 g (0,14 mola) związku pośredniego z przykładu 2c) uwodornia się w 200 ml etanolu po dodaniu 1 g palladu osadzonego na węglu (10%). Mieszaninę sączy się, a przesącz zatęża się w próżni. Otrzymuje się 23,5 g produktu.
e) 2,3-Diaminobenzamid x 2 HCl
23,5 g (0,13 mola) związku pośredniego z przykładu 2d) ogrzewa się w 200 ml n-butanolu po dodaniu 50 ml wodzianu hydrazyny w temperaturze 100°C w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni.
g niklu Raneya zawiesza się w 200 ml dimetyloformamidu/wody (1/1). Powyższą, uzyskaną w próżni pozostałość dodaje się ostrożnie (wydzielanie gazu) do zawiesiny i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 100°C w ciągu 8 godzin. Następnie sączy się, a przesącz zatęża się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w niewielkiej ilości metanolu i dodaje się eter, przy czym powstaje zmętnienie.
Wytrąca się osad, który odsącza się. Przesącz zatęża się w próżni. Pozostałość ponownie rozpuszcza się w metanolu i ostrożnie dodaje się izopropanolowy roztwór chlorowodoru. Wytrącony osad odsysa się. Otrzymuje się 31 g produktu.
f) 2-(3-Metoksycykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
1,4 g (8,9 mmoli) kwasu 3-metoksycykloheksanokarboksylowego poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 3a) ze związkiem pośrednim z przykładu 2e) i otrzymany produkt poddaje się cyklizacji analogicznie do metody opisanej w przykładzie 3b). Otrzymuje się 0,2 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,1-2,3 (8H), 3,2 (1H), 3,3 (3H), 3,6 (1H), 7,2 (1H), 7,6 (1H), 7,65 (1H), 7,7 (1H) i 9,2 (1H) ppm
P r z y k ł a d 3. 2-(4-Metoksycykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
a) 2-Amino-3-(4-metoksycykloheksyloamino)-benzamid
1,4 g (8,9 mmoli) kwasu 4-metoksycykloheksanokarboksylowego rozpuszcza się w 30 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze 0°C dodaje się kolejno 1,9 g (1,8 mmoli) chlorowodorku N'-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu, 1,8 g (11,6 mmoli) N-hydroksybenzotriazolu i 1,95 g (19,2 mmoli)
PL 198 919 B1 trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 2,0 g (8,9 mmoli) 2,3-diaminobenzamidu x 2 HCl i 1,95 g (19,2 mmoli) trietyloaminy. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dużą ilością wody i kilkakrotnie ekstrahuje się octanem etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy i zatęża się w próżni. Otrzymuje się 1,5 g produktu.
b) 2-(4-Metoksycykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
1,3 g związku pośredniego 3a) ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 60 ml stężonego kwasu octowego w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii (eluent: metanol/chlorek metylenu = 1/20). Otrzymuje się 0,8 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,1-2,3 (8H), 2,9 (1H), 3,0 (1H), 3,25 (3H), 7,1 (1H), 7,5 (1H), 7,6 (1H), 7,75 (1H) i 9,2 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 4. 2-(4-(2-(N,N-Dietyloamino)-etoksy)-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid x 2 HCl
a) Ester etylowy kwasu 4-(2-N,N-dietyloamino)etoksy)cykloheksanokarboksylowego
Roztwór 1 g (58 mmoli) estru etylowego kwasu 3-hydroksycykloheksanokarboksylowego w dimetyloformamidzie wkrapla się do 2,7 g (64 mmoli) wodorku sodu w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się 7,8 g (58 mmoli) N-(2-chloroetylo)-N,N-dietyloaminy rozpuszczonej w dimetyloformamidzie i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Następnie ostrożnie dodaje się niewielką ilość wody, po czym mieszaninę zatęża się w próżni. Pozostałość rozdziela się pomiędzy eter dietylowy i wodę, a roztwór organiczny suszy się i zatęża się w próż ni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (eluent: metanol).
b) Kwas 4-(2-(N,N-dietyloamino)-etoksy)-cykloheksanokarboksylowy
1,4 g (5,2 mmoli) związku pośredniego z przykładu 4a) wprowadza się do 15 ml wody/etanolu (2:1) i dodaje się 0,4 g (10,3 mmoli) wodorotlenku sodu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym zatęża się w próżni. Otrzymany surowy produkt od razu poddaje się dalszej reakcji.
c) 2-Amino-3-(4-(2-(N,N-dietyloamino)-etoksy)-cykloheksyloamino)-benzamid
1,2 g (4,9 mmoli) związku pośredniego z przykładu 4b) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu 3a) z 2,3-diaminobenzamidem x 2 HCl. Surowy produkt od razu poddaje się dalszej reakcji.
d) 2-(4-(2-(N,N-Dietyloamino)-etoksy)-cykloheksylo)benzimidazolo-4-karboksamid x 2 HCl Surowy produkt z przykładu 4c) poddaje się reakcji analogicznie do sposobu opisanego w przykł adzie 3b). Produkt oczyszcza się drogą chromatografii (eluent: metanol/chlorek metylenu = 1/20 + 0,1% NH4OH). Następnie produkt przeprowadza się w chlorowodorek.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,2 (6H), 1,3-2,3 (8H), 2,9-3,5 (9H), 3,7 (1H), 3,8 (2H), 7,5 (1H),
7,8 (1H), 7,9 (1H), 8,0 (1H), 8,5 (1H) i 10,2 (szeroki) ppm Następujące związki wytwarza się analogicznie do sposobów opisanych w przykładach 1 do 4:
P r z y k ł a d 5. Trans-2-(4-aminocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
MS: m/e = 256 (M+)
P r z y k ł a d 6. Trans-2-(4-(aminometylo)-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
MS: m/e = 270 (M+)
P r z y k ł a d 7. 2-(4-Metylocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
MS: m/e = 257 (M+)
P r z y k ł a d 8. 2-(3-Metylocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
MS: m/e = 257 (M+)
P r z y k ł a d 9. 2-(2-Metylocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
MS: m/e = 257 (M+)
P r z y k ł a d 1H-NMR (D6-DMSO) i 9,4 (1H) ppm
P r z y k ł a d 11. 2-(3-Aminocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid x HCl 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1,3-2,3 (8H), 3,5 (1H), 3,7 (1H), 7,7 (1H) i 7,9 (2H) ppm Wyżej opisanymi sposobami można też wytwarzać następujące związki:
1. 2-(4-hydroksy-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
2. 2-(4-(dimetyloamino)-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
10. 2-(3-Benzyloksyaminocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid δ = 1,2-2,3 (8H), 3,1 (1H), 3,5 (1H), 5,0 (2H), 7,2-7,5 (6H), 7,7-7,9 (3H)
PL 198 919 B1
3.
4.
2-(3-(dimetyloamino)-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
2-(4-(dimetyloamino)-1-cykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksamid
Claims (19)
- Podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole o wzorze I albo II οΝΗ.albo οΑII w których 12R1 i R2 oznaczają atom wodoru,A oznacza nasycony ukł ad karbocykliczny o 3-8 atomach wę gla, który jest podstawiony podstawnikami R3 lub R4 przy czym3 11 12R3 oznacza grupę OH, grupę C1-C6-alkilową, grupę O-C1-C4-alkilową lub grupę NR11R12, przy czym R11 i R12 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową,R4 oznacza grupę -(O)p-(CH2)q-B, w którejB oznacza grup ę NR41R42 p oznacza 0 lub 1, q oznacza 0, 1 lub 2, a R41, R42 oznaczają atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową lub A oznacza grupę benzyloksyaminocykloheksylową oraz ich postacie tautomeryczne, postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne i izomery cis-trans w pierścieniach podstawnika A.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki R1 i R2 oznaczają atom wodoru a A oznacza cykloheksyl podstawiony podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej grupę OH, NH2, N(CH3)2, OCH3, (CH3CH2)2NC2H4O, NH2CH2 i CH3 oraz ich postacie tautomeryczne, postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne i izomery cis-trans w pierś cieniach podstawnika A.
- 3. 2-(3-Benzyloksyaminocykloheksylo)-benzimidazolo-4-karboksyamid oraz jego postacie tautomeryczne, postacie enancjomeryczne i diastereomeryczne i izomery cis-trans w pierścieniach podstawnika A.
- 4. Ś rodek leczniczy, znamienny tym, ż e zawiera podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole o wzorze I albo II określone w z zastrz. 1 do 3, wraz z konwencjonalnymi nośnikami i dodatkami.
- 5. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia schorzeń neurozwyrodnieniowych i uszkodzeń neuronalnych.
- 6. Zastosowanie według zastrz. 5, do wytwarzania ś rodków leczniczych do leczenia schorzeń neurozwyrodnieniowych i uszkodzeń neuronalnych wywołanych przez niedokrwienie, uraz albo znaczne krwawienie.
- 7. Zastosowanie według zastrz. 5 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia udaru i urazów czaszkowo-mózgowych.
- 8. Zastosowanie wedł ug zastrz. 5 do wytwarzania ś rodków leczniczych do leczenia choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i choroby Huntingtona.
- 9. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia lub zapobiegania w przypadku uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem.
- 10. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia padaczki, zwłaszcza uogólnionych napadów padaczkowych, takich jak na przykład mały napad padaczkowy i kloniczno-toniczny napad padaczkowy, oraz częściowych napadów padaczkowych, takich jak padaczka płatu skroniowego, jak również kompleksowych napadów częściowych.PL 198 919 B1
- 11. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń nerek po niedokrwieniu nerek i do leczenia w czasie i po transplantacji nerek.
- 12. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia uszkodzeń serca po niedokrwieniu serca.
- 13. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia mikrozawałów, takich jak na przykład występujących w czasie i po zabiegu na zastawce serca, w przypadku resekcji tętniaka i w przypadku transplantacji serca.
- 14. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1l do 3 do leczenia w przypadku rewaskularyzacji krytycznie zwężonych tętnic wieńcowych, na przykład w operacjach PTCA i bypass, albo w przypadku krytycznie zwężonych tętnic obwodowych, zwłaszcza tętnic w nogach.
- 15. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i uszkodzeń występujących w czasie i po medycznym lub mechanicznym jego usuwaniu.
- 16. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia nowotworów i ich przerzutów.
- 17. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia posocznicy i wstrząsu septycznego.
- 18. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli związków o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia chorób immunologicznych, takich jak stany zapalne i choroby reumatyczne, takie jak na przykład reumatoidalne zapalenie stawów.
- 19. Zastosowanie podstawionych grupą cykloalkilową benzimidazoli o wzorze I albo II określonych w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środków leczniczych do leczenia cukrzycy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19918211A DE19918211A1 (de) | 1999-04-22 | 1999-04-22 | Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| PCT/EP2000/003231 WO2000064878A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-04-11 | Cycloalkylsubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351557A1 PL351557A1 (en) | 2003-05-05 |
| PL198919B1 true PL198919B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=7905444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351557A PL198919B1 (pl) | 1999-04-22 | 2000-04-11 | Podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole, środek leczniczy zawierający podstawione grupą cykloalkilową banzimidazole oraz ich zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737421B1 (pl) |
| EP (1) | EP1171424B1 (pl) |
| JP (1) | JP4002067B2 (pl) |
| KR (1) | KR20020002435A (pl) |
| CN (1) | CN1349510A (pl) |
| AR (1) | AR023754A1 (pl) |
| AT (1) | ATE432264T1 (pl) |
| AU (1) | AU3965900A (pl) |
| BG (1) | BG65513B1 (pl) |
| BR (1) | BR0009948A (pl) |
| CA (1) | CA2371174C (pl) |
| CO (1) | CO5170500A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20013775A3 (pl) |
| DE (2) | DE19918211A1 (pl) |
| ES (1) | ES2325674T3 (pl) |
| HK (1) | HK1045513A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0200859A3 (pl) |
| IL (1) | IL145882A0 (pl) |
| NO (1) | NO20014963L (pl) |
| NZ (1) | NZ514930A (pl) |
| PL (1) | PL198919B1 (pl) |
| RU (1) | RU2001131550A (pl) |
| SK (1) | SK15222001A3 (pl) |
| TR (1) | TR200103047T2 (pl) |
| TW (1) | TWI278452B (pl) |
| WO (1) | WO2000064878A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200108204B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0208010A (pt) | 2001-03-12 | 2004-12-21 | Avanir Pharmaceuticals | Composto de benzimidazol para modulação de ige e inibição de proliferação celular |
| EP1527183B1 (de) | 2002-07-26 | 2008-08-20 | BASF Plant Science GmbH | Neue selektionsverfahren |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| CA2500888C (en) | 2002-10-01 | 2010-07-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Isoquinoline compounds and medicinal use thereof |
| CA2507027C (en) | 2002-11-22 | 2012-05-08 | Mitsubishi Pharma Corporation | Isoquinoline compounds and medicinal use thereof |
| US9737511B2 (en) * | 2004-05-24 | 2017-08-22 | Geoffrey C. GURTNER | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| WO2005115379A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | New York University | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
| CN101137752B (zh) | 2005-03-08 | 2013-04-03 | 巴斯福植物科学有限公司 | 增强表达的内含子序列 |
| US7728026B2 (en) * | 2005-04-11 | 2010-06-01 | Abbott Laboratories, Inc. | 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors |
| TWI375673B (en) * | 2005-04-11 | 2012-11-01 | Abbott Lab | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors |
| CA2623822C (en) | 2005-09-29 | 2013-11-12 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
| JP5162465B2 (ja) * | 2005-11-15 | 2013-03-13 | アボット・ラボラトリーズ | 置換１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類は強力なｐａｒｐ阻害薬である |
| AU2007232297B2 (en) * | 2006-04-03 | 2012-09-20 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| CA2647373C (en) * | 2006-05-02 | 2014-03-18 | Abbott Laboratories | Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors |
| PL2336120T3 (pl) | 2007-01-10 | 2014-12-31 | Msd Italia Srl | Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) |
| WO2008154129A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical compositions and method for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or preventing dry eye |
| US8067613B2 (en) * | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
| US20090062268A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Lead Therapeutics, Inc. | Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
| KR101653548B1 (ko) * | 2008-01-08 | 2016-09-02 | 머크 샤프 앤드 돔 리미티드 | 2-｛4-［（3ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염 |
| ATE547707T1 (de) * | 2008-05-16 | 2012-03-15 | Cellzome Ag | Verfahren zur identifizierung von mit parp wechselwirkenden molekülen und zur aufreinigung von parp-proteinen |
| US10098857B2 (en) | 2008-10-10 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds |
| WO2010083199A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| JP5944320B2 (ja) | 2009-11-27 | 2016-07-05 | ビーエーエスエフ プラント サイエンス カンパニー ゲーエムベーハー | 最適化エンドヌクレアーゼおよびその使用 |
| DE112010004583T5 (de) | 2009-11-27 | 2012-10-18 | Basf Plant Science Company Gmbh | Chimäre Endonukleasen und Anwendungen davon |
| WO2011064751A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Basf Plant Science Company Gmbh | Chimeric endonucleases and uses thereof |
| EP2569307A2 (en) | 2010-05-10 | 2013-03-20 | Radikal Therapeutics Inc. | Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof |
| RU2476224C2 (ru) * | 2010-11-12 | 2013-02-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН) | Лекарственное средство с кардиопротективной активностью |
| EP2736896B1 (en) * | 2011-07-26 | 2016-12-14 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 3-oxo-2,3-dihydro-1h-indazole-4-carboxamide derivatives as parp-1 inhibitors |
| US20140311979A1 (en) | 2011-11-17 | 2014-10-23 | Alexander Schluttig | Device and Method for Producing Sterile Water by Means of a Cross-Flow Liquid Sterile Filter |
| US9365576B2 (en) * | 2012-05-24 | 2016-06-14 | Novartis Ag | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| US11261466B2 (en) | 2015-03-02 | 2022-03-01 | Sinai Health System | Homologous recombination factors |
| DE102015006278B4 (de) | 2015-05-15 | 2021-09-09 | Alexander Schluttig | Selbstdesinfizierender Geruchsverschluss |
| US11331288B2 (en) | 2017-09-14 | 2022-05-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Conditioning irradiated tissue for increasing vascularity |
| US11472788B2 (en) | 2017-11-25 | 2022-10-18 | Beigene, Ltd. | Benzoimidazoles as selective inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenases |
| US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| WO2020233676A1 (en) * | 2019-05-22 | 2020-11-26 | Beigene, Ltd. | Amide-substituted imidazo compounds as selective inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenases |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2649125B1 (de) | 1976-10-28 | 1978-01-12 | Baelz Gmbh Helmut | Warmwasserheizungs- oder -bereitungsanlage mi regelbarer Strahlpumpe |
| GR65025B (en) | 1977-07-21 | 1980-06-16 | Thomae Gmbh Dr K | Method for the preparation of new imidazo-isokinolin-diones |
| DE2732951A1 (de) | 1977-07-21 | 1979-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Neue imidazo-isochinolin-dione |
| DE3522230A1 (de) | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3545652A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-06-25 | Daimler Benz Ag | Einrichtung zur vortriebsregelung an kraftfahrzeugen |
| DE3546575A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-10-01 | Daimler Benz Ag | Einrichtung zur vortriebsregelung an kraftfahrzeugen |
| DE3830060A1 (de) | 1988-09-03 | 1990-03-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| GB9121776D0 (en) * | 1991-10-14 | 1991-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives and process for preparation thereof |
| KR950704228A (ko) | 1992-12-02 | 1995-11-17 | 알렌 제이. 스피겔 | 선택적 포스포디에스테르가수분해효소 iv형(pde_iv) 저해제로서의 카테콜 디에테르(catecol diethers as selective pde_iv inhibitors) |
| ATE225173T1 (de) | 1995-08-02 | 2002-10-15 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Benzimidazol verbindungen |
| EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
| JP2000516611A (ja) | 1996-08-14 | 2000-12-12 | ワーナー―ランバート・コンパニー | Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体 |
| GB9702701D0 (en) * | 1997-02-01 | 1997-04-02 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Quinazolinone compounds |
-
1999
- 1999-04-22 DE DE19918211A patent/DE19918211A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-03-23 TW TW089105339A patent/TWI278452B/zh active
- 2000-04-11 CN CN00807048A patent/CN1349510A/zh active Pending
- 2000-04-11 BR BR0009948-1A patent/BR0009948A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 ES ES00918867T patent/ES2325674T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 PL PL351557A patent/PL198919B1/pl unknown
- 2000-04-11 AT AT00918867T patent/ATE432264T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 CZ CZ20013775A patent/CZ20013775A3/cs unknown
- 2000-04-11 EP EP00918867A patent/EP1171424B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 DE DE50015651T patent/DE50015651D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 NZ NZ514930A patent/NZ514930A/en unknown
- 2000-04-11 CA CA002371174A patent/CA2371174C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 WO PCT/EP2000/003231 patent/WO2000064878A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 AU AU39659/00A patent/AU3965900A/en not_active Abandoned
- 2000-04-11 KR KR1020017013421A patent/KR20020002435A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-11 HU HU0200859A patent/HUP0200859A3/hu unknown
- 2000-04-11 TR TR2001/03047T patent/TR200103047T2/xx unknown
- 2000-04-11 JP JP2000613831A patent/JP4002067B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 US US09/959,161 patent/US6737421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 IL IL14588200A patent/IL145882A0/xx unknown
- 2000-04-11 SK SK1522-2001A patent/SK15222001A3/sk unknown
- 2000-04-11 RU RU2001131550/04A patent/RU2001131550A/ru unknown
- 2000-04-18 CO CO00028650A patent/CO5170500A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-24 AR ARP000101915A patent/AR023754A1/es unknown
-
2001
- 2001-10-05 ZA ZA200108204A patent/ZA200108204B/xx unknown
- 2001-10-09 BG BG105993A patent/BG65513B1/bg unknown
- 2001-10-12 NO NO20014963A patent/NO20014963L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107030.5A patent/HK1045513A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1171424A1 (de) | 2002-01-16 |
| AR023754A1 (es) | 2002-09-04 |
| RU2001131550A (ru) | 2004-02-27 |
| KR20020002435A (ko) | 2002-01-09 |
| NO20014963D0 (no) | 2001-10-12 |
| BR0009948A (pt) | 2002-01-08 |
| WO2000064878A1 (de) | 2000-11-02 |
| HUP0200859A3 (en) | 2002-12-28 |
| JP2002543066A (ja) | 2002-12-17 |
| US6737421B1 (en) | 2004-05-18 |
| CA2371174A1 (en) | 2000-11-02 |
| ATE432264T1 (de) | 2009-06-15 |
| TWI278452B (en) | 2007-04-11 |
| TR200103047T2 (tr) | 2002-05-21 |
| BG105993A (en) | 2002-05-31 |
| CA2371174C (en) | 2007-02-20 |
| NO20014963L (no) | 2001-11-13 |
| BG65513B1 (bg) | 2008-10-31 |
| AU3965900A (en) | 2000-11-10 |
| JP4002067B2 (ja) | 2007-10-31 |
| SK15222001A3 (sk) | 2002-06-04 |
| PL351557A1 (en) | 2003-05-05 |
| CN1349510A (zh) | 2002-05-15 |
| EP1171424B1 (de) | 2009-05-27 |
| HK1045513A1 (zh) | 2002-11-29 |
| CO5170500A1 (es) | 2002-06-27 |
| DE19918211A1 (de) | 2000-10-26 |
| ES2325674T3 (es) | 2009-09-14 |
| DE50015651D1 (de) | 2009-07-09 |
| CZ20013775A3 (cs) | 2002-10-16 |
| IL145882A0 (en) | 2002-07-25 |
| ZA200108204B (en) | 2004-05-26 |
| NZ514930A (en) | 2003-10-31 |
| HUP0200859A2 (hu) | 2002-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198919B1 (pl) | Podstawione grupą cykloalkilową benzimidazole, środek leczniczy zawierający podstawione grupą cykloalkilową banzimidazole oraz ich zastosowanie | |
| US6509365B1 (en) | 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof | |
| ES2449713T3 (es) | 2-fenilbencimidazoles sustituidos y su empleo como inhibidores de PARP | |
| US6696437B1 (en) | Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof | |
| KR100417779B1 (ko) | 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서 그의 용도 | |
| US7041675B2 (en) | Heterocyclic compounds and their use as PARP inhibitors | |
| CA2472107C (en) | Dibenzodiazepine derivates, their preparation and use | |
| MXPA01010673A (es) | Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp | |
| MXPA01004869A (en) | 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof | |
| MXPA01005197A (en) | Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |