SK15222001A3 - Cykloalkylsubstituované benzimidazoly, ich príprava a použitie - Google Patents

Cykloalkylsubstituované benzimidazoly, ich príprava a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15222001A3
SK15222001A3 SK1522-2001A SK15222001A SK15222001A3 SK 15222001 A3 SK15222001 A3 SK 15222001A3 SK 15222001 A SK15222001 A SK 15222001A SK 15222001 A3 SK15222001 A3 SK 15222001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
treatment
formula
compounds
Prior art date
Application number
SK1522-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas H�GER
Roland Grandel
Sabine Schult
Reinhold M�LLER
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK15222001A3 publication Critical patent/SK15222001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Description

Cykloalkylsubstituované benzimidazoly, ich príprava a použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových benzimidazolov, ich prípravy a použitia ako inhibítorov enzýmu poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30) na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Poly(ADP-ribózo)polymeráza (PARP), alebo - ako sa tiež nazýva poly(ADP-ribózo)syntáza (PARS) je regulačný enzým, ktorý sa nachádza v jadrách buniek (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Predpokladá sa, že PARP je zapojená do opravy prerušení DNA (M. S. Satoh et al., Náture 1992, 356, 356-358). Poškodenie alebo prerušenia vláken DNA aktivujú enzým PARP, ktorý po aktivácii katalyzuje transfer ADP-ribózy z MAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). Počas toho sa z NAD uvoľňuje nikotínamid. Nikotínamid sa konvertuje späť na NAD inými enzýmami so spotrebou nosiča energie - ATP. Nadmerná aktivácia PARP by teda viedla ik nefyziologicky veľkej spotrebe ATP a to v extrémnom prípade vedie k poškodeniu bunky a smrti bunky.
Je známe, že voľné radikály, napríklad superoxidový anión, NO a peroxid vod:ka, môžu viesť k poškodeniu DNA v bunkách a tým aktivácii PARP. Tvorba veľkých množstiev voľných radikálov sa pozoruje pri niekoľkých patofyzio log ických stavoch a predpokladá sa, že táto akumulácia voľných radikálov vedie alebo prispieva k pozorovanému poškodzovaniu buniek alebo orgánov. To zahŕňa napríklad ischemické stavy orgánov ako pri mŕtvici, infarkte myokardu (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) alebo ischémii obličiek, ale aj reperfúzne poškodenie, ktoré sa vyskytuje napríklad po lýze infarktu myokardu (pozrite vyššie: C. Thiemermann et al.). Inhibícia enzýmu PARP by vzhľadom na to mohla byť prostriedkom aspoň čiastočnej prevencie alebo modifikácie tohto poškodenia. Inhibítory PARP by teda mohli predstavovať nový terapeutický princíp na liečbu radu chorôb.
PARP ovplyvňuje opravu poškodení DNA a mohla by teda hrať aj úlohu v terapii rakovín, keďže sa pozoroval väčší akčný potenciál na nádorové tkanivá (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303) v kombinácii s látkami s cytostatickou aktivitou.
Neobmedzujúcimi príkladmi nádorov sú leukémia, glioblastómy, lymfómy, melanómy a karcinómy prsníkov a cervixu. Zistilo sa tiež, že inhibítory PARP môžu vykazovať irnunosupresívny účinok (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol.
1995, 17, 265-271).
Podobne bolo objavené, že PARP je zapojená do imunologických porúch alebo chorôb, pri ktorých hrá dôležitú úlohu imunitný systém, ako je napríklad reumatoidná artritída a septický šok, a že inhibítory PARP môžu vykazovať priaznivý účinok na priebeh choroby (H. Kroger et al. Inflammation 1996, 20, 203215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995, 25, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol.
1996, 342, 67-76).
PARP na účely tohto vynálezu zahŕňa aj izoenzýmy vyššie opísaného enzýmu PARP.
Inhibítor PARP 3-aminobenzamid vykazoval ochranné účinky v modeli obehového zlyhania (S. Cuzzocrea et al., 20 Br. J. Pharmacol. 1997, 122, 10651074).
Existujú tiež experimentálne dôkazy, že inhibítory enzýmu PARP môžu byť prospešné ako prostriedky na liečbu diabetes mellitus (V. Burkart et al. Náture Med. 1999, 5, 314-319).
Benzimidazoly boli opísané mnohokrát. DE 38 30 060 publikoval alkylované deriváty ako inhibítory agregácie erytrocytov. DE 35 22 230 spomína esterický derivát 2-fenylbenzimidazolu ako inhibítor agregácie krvných doštičiek. Halogénsubstituované 2-fenylbenzimidazoly so substituovanými amínovými zvyškami na fenylovom kruhu boli opísané vo WO 98/06703 ako antagonisti MCP1.
Známe sú aj 2-fenylbenzimidazoly, v ktorých je benzimidazolová skupina substituovaná amidovou skupinou. 5-Amidoderiváty 2-fenylbenzimidazolu s alkoxylovými radikálmi na fenylovom kruhu boli opísané vo WO 94/12461 ako inhibítory cAMP fosfodiesterázy. V DE 35 46 575 sa zistilo (napr. príklad 15) pre analogické deriváty, že tieto zlúčeniny indukujú pozitívne inotropické efekty. 4Amidoderiváty s pyridylovým radikálom v polohe 3 sa tiež uvádzajú vo WO 97/48697 ako inhibítory cAMP fosfodiesterázy.
Syntéza 2-fenylbenzimidazol-4-karboxamidov bola opísaná v J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307. Analogické zlúčeniny, ktoré majú substituovaný alkylový reťazec na amidovom zvyšku a údajne majú cytotoxický účinok, sú spomenuté v J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. Na druhej strane WO 97/04771 spomína benzimidazol-4-karboxamidy, ktoré inhibujú PARS. Konkrétne deriváty tam opísané ako aktívne majú fenylový kruh v polohe 2 a tento fenylový kruh tiež môže byť substituovaný jednoduchými substituentmi ako nitro, metoxy a CF3. Hoci niektoré z týchto látok vykazujú dobrú inhibíciu enzýmu PARP, tam opísané deriváty majú tú nevýhodu, že majú malú alebo žiadnu rozpustnosť vo vodných roztokoch a preto ich nemožno podávať ako vodný roztok.
Boli opísané aj benzimidazoly s cykloalkylovými radikálmi v polohe 2. 2-Cyklohexylderiváty, ktoré môžu mať aj alkylamidy v polohe 1, sú spomenuté v práci F. Pellicciari et al., Árch. Pharm. 1985, 318, 393-399, alebo v Ann. 1952, 575, 162, ktorá tiež opisuje metylderiváty, v ktorých sa metylová skupina nachádza na benzimidazolovom aromatickom systéme. 2-Cykloalkylbenzimidazoly, v ktorých je aromatický kruh substituovaný chlórom alebo nitroskupinami, sú opísané napríklad v DE 2649125, E. Seuer et al., Farmaco 1997, 52, 99 a M. Benchidmi et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1995, 104, 605-612. Deriváty kyseliny benzimidazol-5karboxylovej s cyklopentándiónovými zvyškami v polohe 2 sú spomenuté v Ann., 1893, 273, 320. Benzimidazoly s laktámovými kruhmi nakondenzovanými na aromatický kruh boli opísané v DE 2732951 a v práci W. Saal et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1481-1491. Avšak benzimidazoly s karbocyklickými kruhmi v polohe 2 s amidovou skupinou na benzimidazolovom kruhu, alebo najmä v polohe 4 na benzimidazolovom kruhu, ešte neboli opísané.
V niekoľkých terapiách, napríklad terapii mŕtvice, sa účinné zložky podávajú intravenózne ako infúzny roztok. Na tento účel je potrebné mať k dispozícii látky, v tomto prípade inhibítory PARP, ktoré majú adekvátnu rozpustnosť vo vode pri fyziologických alebo blízkych hodnotách pH (napríklad hodnotách pH 5 - 8), aby bolo možné pripraviť infúzny roztok. Mnohé z opísaných inhibítorov PARP, najmä účinnejšie inhibítory PARP, však majú nevýhodu, že majú len nízku alebo žiadnu rozpustnosť vo vode pri týchto hodnotách pH a sú preto nevhodné na intravenózne podanie. Aktívne látky tohto typu možno podávať len s pomocnými látkami určenými na podporu rozpustnosti vo vode (pozrite WO 97/04771). Tieto pomocné látky, napríklad polyetylénglykol a dimetylsulfoxid, často spôsobujú vedľajšie účinky a nie sú tolerované. Veľmi účinné inhibítory PARP s adekvátnou rozpustnosťou vo vode ešte neboli opísané.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že benzimidazoly s nasýteným alebo mononenasýteným karbocyklickým systémom na imidazolovom kruhu sú veľmi účinnými inhibítormi, ale vďaka ďalšiemu zabudovaniu alifatických amínových zvyškov môžu tvoriť soli s kyselinami a preto vykazujú zreteľne zlepšenú rozpustnosť vo vode.
Predložený vynález opisuje benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca I alebo II, ktoré sú potentnými inhibítormi PARP a tiež vykazujú adekvátnu rozpustnosť vo vode, aby bolo možné ich podanie vo forme infúzneho roztoku.
Predložený vynález sa týka substituovaných benzimidazolov všeobecného vzorca I a II:
ΝΗ2 (Ο alebo
v ktorom
A je nasýtený alebo mononenasýtený karbocyklický systém, ktorý má 3 až 8 atómov uhlíka, a okrem toho môže mať nakondenzovaný benzénový kruh, pričom tieto kruhy tiež môžu byť substituované jedným alebo dvoma rôznymi alebo rovnakými radikálmi R3 a tiež radikálom R4, a
R1 je vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený C^Cg-alkyl, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-CrC4-alkyl, kde
R11 a R12 sú navzájom nezávisle vodík alebo C^C^alkyl, a
R13 je vodík, CpC^alkyl, C1-C4-alkyl-fenyl alebo fenyl, a
R2 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený C^Cg-alkyl, C^C^alkyl-fenyl a
R3 je C^Ce-alkyl, OH, O-C1-C4-alkyl, O-CľCý-alkyl-fenyl, NR11R12, fenyl, Cr C4-alkyl-fenyl, CF3, COOH, COOC.-C.-alkyl, CONH-CrC.-alkyl, CONH2, pričom je možné, aby fenylové kruhy tiež boli substituované maximálne dvoma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R31, a
R31 je OH, Ο,-Ce-alkyl, O-C.,-C4-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro,
NR11R12 a
R4 je -(O)p-(CH2)q-B, kde
B je N R41 R42 a
kde p môže byť O a 1, a q môže byť 0,1,2 alebo 3, kde ak q je 0, p je tiež O, a
R41 je vodík, C^Cg-alkyl, (CH2)r-E a
R42 je vodík, CrCe-alkyl, -CO-R8, SO2-R8, -(C=NH)-R8 a -(C=NH)-NHR8 a rje 0, 1,2, 3, 4 a
E je fenyl, ktorý môže tiež niesť maximálne dva radikály R72, a ak r φ 0, 1, aj NR11R12, NH-C1-C4-alkyl-fenyl, pyrolidín, piperidín, dihydropiperidín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný C^Cg-alkylom a CrC4alkyl-fenylom, a homopiperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný C^Cg-alkylom a C1-C4-alkyl-fenylom, a
R7 je vodík, C^Cg-alkyl, fenyl, pričom tento kruh tiež môže byť substituovaný dvoma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R71, a
R71 je OH, C^Cg-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12a
R72 je OH, C^Cg-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro,
NR11R12 a
Ί
R8 CpCg-alkyl, fenyl, C1-C4-alkyl-fenyl, O-C^C^alkyl-fenyl, pričom tento kruh tiež môže byť substituovaný dvoma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R81, a
R81 je OH, C^Cg-alkyl, O-C,-C4-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12a
R9 je vodík, C^Cg-alkyl, CgC^alkyl-fenyl, fenyl, pričom tieto kruhy tiež môžu byť substituované až dvoma radikálmi R91, a
R91 môže byť OH, C.,-C6-alkyl, O-CľC^-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12.
Pre A sú výhodné karbocyklické systémy, ktoré sú najmenej monosubstituované. Výhodné karbocyklické systémy sú: tetralín, indán, cykloheptán, cyklohexán, cyklopentán, cyklobután a cyklopropán.
Výhodné zlúčeniny vzorca I a II sú tie, kde A je cyklohexánový kruh, R1, R2 a R3 sú vodíky a R4 má vyššie uvedený význam, pričom p je 0 a 1 a q je 0, 1 a 2, R41 a R42 sú navzájom nezávisle vodík a C^C^alkyl, R7 je vodík, C-,-C4-alkyl a fenyl, R9 je vodík, CrC4-alkyl a C1-C2-alkyl-fenyl, a R4 môže byť v polohe 3 a 4 na cyklohexánovom kruhu zahŕňajúc ich cis aj trans formy alebo ich zmesi.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I a II sú tie, kde A je cyklohexánový kruh, R1, R2 a R3 sú vodíky a R4 má vyššie uvedený význam, pričom p je 0 a 1 a q je 0, 1 a 2, R41 a R42 sú navzájom nezávisle vodík a C^C^alkyl, R7 je vodík, R9 je vodík, CrC4-alkyl a benzyl, a R4 môže byť v polohe 4 na cyklohexánovom kruhu zahŕňajúc ich cis aj trans formy alebo ich zmesi.
Zlúčeniny vzorca I a II možno použiť ako racemáty, ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoméry. Ak sú potrebné enantiomérne čisté zlúčeniny, možno ich získať napríklad vykonaním konvenčného delenia racemátov so zlúčeninami vzorca I a II alebo ich intermediátmi pomocou vhodnej opticky aktívnej bázy alebo kyseliny.
Vynález sa týka aj zlúčenín, ktoré sú mezomérmi alebo tautomérmi zlúčenín vzorca I.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovaných solí zlúčenín I a II, ktoré možno získať reakciou zlúčenín I s vhodnou kyselinou alebo bázou. Vhodné kyseliny a bázy sú uvedené napríklad vo Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, zv. 10, s. 224-285. Medzi tieto patrí napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina fumarová atď. a hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný a tris.
Prekurzory znamenajú zlúčeniny, ktoré sa metabolizujú in vivo na zlúčeniny všeobecného vzorca I a II. Typickými prekurzormi sú fosfáty, karbamáty aminokyselín, esterov a iné.
Benzimidazoly I a II možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ako je naznačené na schémach syntéz 1-3.
Schéma syntézy 1
Rl^N\ľ^N
Kondenzácia aldehydu s fenyléndiamínmi vedie k benzimidazolu VII, pričom táto kondenzácia sa s výhodou uskutočňuje v polárnych rozpúšťadlách ako etanol alebo dimetylformamid s pridaním kyselín ako kyselina octová za zvýšenej teplote, obyčajne 80 - 120 °C. Je výhodné pridať do reakčnej zmesi slabé oxidovadlá ako meďnaté soli, ktoré sa pridávajú vo forme vodného roztoku.
-CO-R
Schéma syntézy 2
COO-alkyl ->. COOH
A A
R1
VII XII
Keď R vo fenyléndiamíne VIII je NH2, kondenzácia vedie priamo k novým zlúčeninám I. Inak ak R je O-alkyl, tento ester možno nechať reagovať s amoniakom, prípadne za zvýšenej teploty a zvýšeného tlaku, čím sa získa amid I. Alternatívne možno nechať ester VIII reagovať s hydrazínom v polárnych rozpúšťadlách, napríklad v alkoholoch butanol a etanol alebo v dimetylformamide, za zvýšených teplôt, s výhodou 80 - 130 °C, čo vedie k hydrazidu VIII (R = NHNH2), ktorý potom možno redukovať, napríklad Raneyho niklom v alkoholoch za refluxu, na amid I.
R2 sa zavádza do benzimidazolového zvyšku v I (R2 = H) za alkylačných podmienok, ako je uvedené vyššie (pozrite V - VI), hoci je potrebné použiť reaktant
R2-L (L = odchádzajúca skupina s vyššie uvedeným významom) (pozrite schému
1).
-CO-R
Schéma syntézy 3
R1
CN
A
CN
A
H2N nh2
XIII
XIV
VIII
-CO-R
H-N N
A
VII
Ako alternatívu k aldehydom VI uvedeným v schéme 1 je možné použiť aj kyseliny, napríklad XI (pozrite schému 2) alebo nitrily ako XIV (pozrite schému 3) namiesto aldehydu. Tieto deriváty sa pripravujú analogicky ako substituované aldehydy VI. Vychádzajúc z XI, kondendzácia na VII prebieha v dvoch stupňoch. Najprv sa kyselina XI nechá reagovať s anilínom VIII v spájaní podobnom peptidovému za vzniku amidu XII. Na to sa používajú konvenčné podmienky, ktoré sú uvedené napríklad v publikácii Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydanie, E5, kapitola V, alebo R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strany 972 a nasl. Uzavretie kruhu na benzimidazol potom prebieha za zvýšenej teploty, napríklad 60 - 180 °C, s rozpúšťadlami alebo bez nich, napríklad v dimetylformamide, a s prídavkom kyselín, napríklad kyseliny octovej, alebo v kyseline octovej samotnej.
Reakcia fenyléndiamínu VIII s nitrilom XIV podobne prebieha za konvenčných podmienok. Navyše je možné použiť rozpúšťadlá, napríklad dimetylformamid s prídavkom kyselín, alebo kyselinu polyfosforečnú za zvýšenej teploty, napríklad 60 - 200 °C. Je však tiež možné použiť konvenčné metódy na prípravu amidínov z benzonitrilov, ako je opísané v prácach Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E5, strany 1304 a nasl., J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 a J. Org. Chem. 1987, 1017.
Vyššie uvedené substituované benzimidazoly I a II sú inhibítormi enzýmu poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30).
Inhibičný účinok vyššie uvedených substituovaných benzimidazolov I a II možno určiť pomocou enzýmového testu publikovaného v literatúre, pričom K, sa určuje ako miera účinku. Benzimidazoly I a II sa zmerali týmto spôsobom na inhibičný účinok na enzým poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30).
Substituované benzimidazoly všeobecných vzorcov I a II sú inhibítormi poly(ADP-ribózo)polymerázy (PARP), alebo ako sa tiež nazýva, poly(ADPribózo)syntáza (PARS), a možno ich teda použiť na liečbu a profylaxiu chorôb spojených so zvýšenou aktivitou týchto enzýmov.
Zlúčeniny vzorcov I a II možno použiť na výrobu liečiv na liečbu poškodenia po ischémiách a na profylaxiu očakávaných ischémií v rôznych orgánoch.
Predložené benzimidazoly všeobecných vzorcov I a II možno teda použiť na liečbu a profylaxiu neurodegeneratívnych chorôb vyskytujúcich sa po ischémii, traume (kraniocerebrálnej traume), masívnom krvácaní, subarachnoidálnych hemorágiách a mŕtvici, a neurodegeneratívnych chorôb ako viacinfarktová demencia, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a epilepsií, najmä generalizovaných epileptických záchvatov, napríklad malých epileptických záchvatov a tonikoklonických záchvatov a čiastočných epileptických záchvatov, napríklad temporálneho laloku, a komplexných čiastočných záchvatov a ďalej na liečbu a profylaxiu poškodenia srdca po srdcovej ischémií a poškodenia obličiek po renálnej ischémii, napríklad akútnej renálnej insuficiencie, akútneho zlyhania obličiek alebo poškodenia vyskytujúceho sa počas transplantácie obličiek a po nej. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II možno ďalej použiť na liečbu akútneho infarktu myokardu a poškodenia vyskytujúceho sa počas jeho medikamentóznej lýzy a po nej (napríklad pomocou TPA, reteplázy, streptokiriázy alebo mechanicky laserom alebo prístrojom Rotablator) a mikroinfarktov počas výmeny srdcovej chlopne a po nej, resekciách aneuryzmy a transplantáciách srdca. Podobne je možné použiť predložené benzimidazoly I a II na liečbu v prípade revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych artérii, napríklad pri PTCA a operáciách bypassu, a kriticky zúžených periférnych artérii, napríklad artérii nôh. Okrem toho môžu byť benzimidazoly I a II prospešné pri chemoterapii nádorov a ich metastáz a možno ich použiť na liečbu zápalov a reumatických porúch, ako je napríklad reumatoidná artritída.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu pozostávajú z terapeuticky účinného množstva zlúčenín I a II a konvenčných farmaceutických pomocných látok.
Na lokálne externé použitie, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, môžu byť aktívne zložky prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Účinné látky sú obyčajne prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotnostného, s výhodou od 0,001 do 0,1 % hmotnostného.
V prípade vnútorného použitia sa prípravky podávajú v jednotlivých dávkach. V jednotlivej dávke sa podáva od 0,1 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti. Prípravky možno podávať denne v jednej alebo viacerých dávkach v závislosti od povahy a závažnosti chorôb.
Podľa želaného spôsobu podávania môžu farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahovať popri účinnej zložke zvyčajné nosiče a riedidlá. Na lokálne externé použitie možno využiť farmaceutické pomocné látky, ako je napríklad etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykostearát, etoxylované mastné alkoholy, kvapalný parafín, vazelína a lanolín. Vhodnými príkladmi na vnútorné použitie sú laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.
Môžu byť prítomné aj antioxidanty, napríklad tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a tiež butylovaný hydroxytoluén, chuťové prísady, stabilizátory, emulgátory a mazadlá.
Látky, ktoré sú obsiahnuté v prípravku popri aktívnej zlúčenine, a tiež látky, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, sú toxikologický neškodné a kompatibilné s relevantnou aktívnou zlúčeninou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú zvyčajným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej zložky s konvenčnými vehikulami a riedidlami.
Farmaceutické prípravky možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad perorálne, parenterálne, napríklad intravenózne infúziou, subkutánne, intraperitoneálne a lokálne. Medzi možné liekové formy teda patria tablety, emulzie, infúzne roztoky, injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, roztoky, prášky a spreje.
Príklad A: Inhibícia enzýmu poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30)
96-jamková mikrotitračná platnička (Falcon) sa pokryje histónmi (typ ll-AS; SIGMA H7755). Históny sa na tento účel rozpustili v uhličitanovom tlmivom roztoku (0,05 M Na2HCO3; pH 9,4) v koncentrácii 50 pg/ml. Jednotlivé jamky mikrotitračnej platničky sa inkubujú s 100 μΙ tohto histónového roztoku cez noc. Histónový roztok sa potom odstráni a jednotlivé jamky sa inkubujú s 200 μΙ 1 % roztoku BSA (Bovine Sérum Albumín) v uhličitanovom tlmivom roztoku pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Nasledujú tri premytia premývacím tlmivým roztokom (0,05 % Tween 10 v PBS). Pri enzýmovej reakcii sa 50 μΙ enzýmového reakčného roztoku (5 μΙ reakčného tlmivého roztoku (1 M Tris-HCI pH 8,0, 100 mM MgCI2, 10 mM DTT), 0,5 μΙ PARP (c = 0,22 pg/μΙ), 4 μΙ aktivovanej DNA (SIGMA D-4522, 1 mg/ml vo vode),
40,5 μΐ H2O) sa predinkubujú s 10 μΙ roztoku inhibítora v každej jamke na 10 minút. Enzýmová reakcia sa naštartuje pridaním 40 μΙ substrátového roztoku (4 μΙ reakčného tlmivého roztoku (pozrite vyššie), 8 μΙ roztoku NAD (100 μΙ v H2O), 28 μΙ H2O). Reakčný čas je 20 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví trojnásobným premytím premývacím tlmivým roztokom (pozrite vyššie). Nasleduje inkubácia špecifickou anti-poly-ADP-ribózovou protilátkou pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Použitými protilátkami boli monoklonálne anti-poly-(ADPribózo)protilátky „10H“ (Kawamaitsu H et al. (1984) Monoclonal antibodies to poly (adenosine diphosphate ribose) recognize different structures. Biochemistry 23, 3771-3777). Podobne je možné použiť polyklonálne protilátky.
Protilátky sa použili v zriedení 1:5000 v protilátkovom tlmivom roztoku (1 % BSA v PBS; 0,05 % Tween20). Po troch premytiach premývacím tlmivým roztokom nasledovala inkubácia sekundárnou protilátkou pri laboratórnej teplote v priebehu jednej hodiny. Na toto použitou monoklonálnou protilátkou bol anti-myšací IgG spojený s peroxidázou (Boehringer Mannheim) a králičou protilátkou bol anti-králičí IgG spojený s peroxidázou (SIGMA A-6154), každý v zriedení 1:10 000 v protilátkovom tlmivom roztoku. Po troch premytiach v premývacom tlmivom roztoku nasledovala farebná reakcia použitím 100 μΙ/jamku farebného činidla (SIGMA, TMB mix, T8540) pri laboratórnej teplote počas približne 15 min. Farebná reakcia sa zastavila pridaním 100 μΙ 2 M H2SO4. Meranie prebehne bezprostredne potom (450 nm oproti 620 nm; čítačka platničiek ELISA „Easy Reader“ EAR340AT, SLT-Labinstruments, Austria). IC50 inhibítora, ktorý sa meria, je koncentrácia inhibítora, pri ktorej dôjde k zmene vo farbe koncentrácie polovičnej oproti maximálnej.
Príklad B: Určenie rozpustnosti vo vode
Meraná zlúčenina sa rozpustí priamo v pevnom objeme vody a pH získaného roztoku sa upraví na 5 - 6 roztokom octanu sodného, aby sa dosiahla koncentrácia testovanej aktívnej látky. Ak meraná látka nebola vo forme vo vode rozpustnej soli, rozpustila sa v minimálnom množstve dimetylsulfoxidu a potom zriedila vodou (konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu < 1 %), po čom sa znova upravilo pH. Potentný inhibítor PARP NU 1076 (WO 97/04771) vykazoval v tomto teste rozpustnosť < 0,01 %, zatiaľ čo zlúčenina z príkladu 1 podľa vynálezu má rozpustnosť > 0,5 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-(cis-4-Amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI
a) Metyl 2-amino-3-(cis-4-amino-1-cyklohexylamino)benzoát
2,4 g (9,9 mmol) kyseliny cis-4-(terc-butoxykarbonylamino)cyklohexánkarboxylovej a 2,7 ml (19,7 mmol) trietylamínu sa rozpustili v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu a pri -10 °C sa po kvapkách pridal roztok 0,94 ml (9,9 mmol) etylchlórformiátu v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa potom miešala pri 0 °C 1 hodinu. Potom sa pridalo 1,6 g (9,9 mmol) metyl 2,3-diaminobenzoátu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do zmesi ľadu a vody jej pH sa upravilo na alkalické vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušila sa a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získalo sa 2,7 g produktu.
b) Metyl 2-(cis-4-amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxylát
2,6 g produktu la sa refluxovalo v 80 ml kyseliny octovej 1 hodinu. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu a získaná zrazenina sa rozdelila medzi etylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu.
Zvyšok sa vyčistil chromatografiou (eluent: etylacetát/metano! = 3/1), čím sa získalo 0,7 g produktu.
c) 2-(cis-4-Amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karbohydrazid
0,65 g produktu z postupu lb sa refluxovalo s 0,6 g (11,9 mmol) hydrazínhydrátu v 5 ml etanolu počas 90 minút. Zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý sa použil v reakcii bez ďalšieho čistenia.
d) 2-(cis-4-Amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI
Produkt z lc sa pridal po kvapkách do disperzie 2 g Raneyho niklu s vodou a 20 ml dimetylformamidu. Zmes sa refluxovala 1 hodinu. Po ochladení sa Raneyho nikel odfiltroval a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridala voda a získaná zrazenina sa odsala. Zrazenina sa rozpustila v izopropanole a pridala sa éterická kyselina chlorovodíková (0,3 g). Vytvorená zrazenina sa odsala. Získalo sa 0,19 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO) δ = 1,7 (2H), 1,9 (4H), 2,2-2,4 (4H), 3,4 (2H), 7,6 (1H) a 7,9 (1H) ppm.
Príklad 2
2-(3-Metoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
a) 6-Nitro-2-karboxybenzamid
52,5 g (0,27 mol) anhydridu kyseliny 3-nitroftalovej sa vmiešalo po častiach v priebehu 30 minút do 75 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom ochladila na 0 °C, po čom vykryštalizovala zrazenina, ktorá sa odsala. Táto zrazenina sa rozpustila v 125 mi vody jemným zahrievaním a rýchlo sa pridalo 25,6 ml 32 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ochladila na 0 °C, a kryštály, ktoré sa oddelili, sa odsali. Získalo sa 45 g produktu.
b) Kyselina 2-amino-3-nitrobenzoová
109 g (1,9 mol) hydroxidu draselného sa rozpustilo v 400 ml vody a pri 0 °C sa po kvapkách pridalo 11 ml (0,22 mol) brómu. Potom sa v priebehu 1 hodiny pridalo 45 g (0,21 mol) intermediátu 2a. Reakčný roztok sa potom miešal 1 hodinu pri 60°C a 16 hodín pri teplote miestnosti. pH roztoku sa upravilo na 5 - 6 pridaním kyseliny chlorovodíkovej, na čo sa produkt vyzrážal. Získalo sa 30,8 g produktu.
c) Etyl 2-amino-3-nitrobenzoát
30.8 g (0,17 mol) intermediátu 2b sa pridalo do 170 ml etanolu apo opatrnom pridaní 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa refluxovalo 24 hodín. Zmes sa potom opatrne pridala do zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku, na čo sa vyzrážal produkt. Získalo sa 28,8 g produktu.
d) Etyl 2,3-diaminobenzoát
28.8 g (0,14 mol) intermediátu 2c sa hydrogenovalo v 200 ml etanolu po pridaní 1 g paládia na uhlíku (10%). Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Získalo sa 23,5 g produktu.
e) 2,3-Diaminobenzamid x 2 HCI
23,5 g (0,13 mol) intermediátu 2d sa zahrievalo v 200 ml n-butanolu po pridaní 50 ml hyd razí n hydrátu pri 100 °C počas 16 hodín. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu.
g Raneyho niklu sa suspendovalo v 200 ml dimetylformamidu s vodou (1/1). Vyššie uvedený vákuový zvyšok sa opatrne (vývoj plynu) pridal do suspenzie a zmes sa zahrievala na 100 °C 8 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v troške metanolu a pridal sa éter až po náznak zákalu. Vytvorila sa zrazenina, ktorá sa odfiltrovala. Filtrát sa nakoncentroval vo vákuu. Tento zvyšok sa znova rozpustil v metanole a opatrne sa pridal roztok chlorovodíka v izopropanole. Vyzrážaný produkt sa odsal. Získalo sa 31 g produktu.
f) 2-(3-Metoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
1,4 g (8,9 mmol) kyseliny 3-metoxycyklohexánkarboxylovej sa nechalo reagovať analogicky ako v metóde 3a s intermediátom 2e a takto získaná látka sa cyklizovala analogicky ako v metóde 3b. Získalo sa 0,2 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,1-2,3 (8H), 3,2 (1H), 3,3 (3H), 3,6 (1H), 7,2 (1H), 7,6 (1H), 7,65 (1H), 7,7 (1H) a 9,2 (1H) ppm
Príklad 3
2-(4-Metoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
a) 2-Amino-3-(4-metoxycyklohexylamino)benzamid
1,4 g (8,9 mmol) kyseliny 4-metoxycyklohexánkarboxylovej sa rozpustilo v 30 ml tetrahydrofuránu a pri 0°C sa pridalo postupne 1,9 g (1,8 mmol) N'-(3dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid hydrochloridu, 1,8 g (11,6 mmol) Nhydroxybenzotriazolu a 1,95 g (19,2 mmol) trietylaminu. Zmes sa miešala 1 hodinu. Potom sa pridalo 2,0 g (8,9 mmol) 2,3-diaminobenzamid dihydrochloridu a 1,95 g (19,2 mmol) trietylaminu. Zmes sa potom miešala pri 0 °C 1 hodinu a 16 hodín pri laboratórnej teplote. Zvyšok sa zriedil veľkým množstvom vody a extrahoval niekoľkokrát etylacetátom. Organické fázy sa spojili, vysušili a nakoncentrovali vo vákuu. Získalo sa 1,5 g produktu.
b) 2-(4~Metoxycyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
1,3 g intermediátu 3a sa refluxovalo v 60 ml koncentrovanej kyseliny octovej 3 hodiny. Zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil chromatografiou (eluent: metanol/dichlórmetán = 1/20). Získalo sa 0,8 g produktu.
Ή-NMR (Dg-DMSO): δ = 1,1-2,3 (8H), 2,9 (1H), 3,0 (1H), 3,25 (3H), 7,1 (1H),
7,5 (1H), 7,6 (1H), 7,75 (1H) a 9,2 (1H) ppm
Príklad 4
2-(4-(2-(N,N-Dietylamino)etoxy)cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI
a) Etyl 4-(2-N,N-dietylamino)etoxy)cyklohexánkarboxylát
Roztok 1 g (58 mmol) etyl 3-hydroxycyklohexánkarboxylátu v dimetylformamide sa pridal po kvapkách do 2,7 g (64 mmol) hydridu sodného v dimetylformamide pri laboratórnej teplote. Zmes sa miešala 30 minút. Potom sa po kvapkách pridalo 7,8 g (58 mmol) N-(2-chlóretyl)-N,N-dietylamínu rozpusteného v dimetylformamide a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Potom sa opatrne pridalo trošku vody a zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi dimetyléter a vodu a organický roztok sa vysušil a nakoncentroval za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa potom vyčistil chromatografiou (eluent: metanol).
b) Kyselina 4-(2-(N,N-xietylamino)etoxy)cyklohexánkarboxylová
1,4 g (5,2 mmol) intermediátu 4a sa pridalo do 15 ml zmesi vody a etanolu (2:1) a pridalo sa 0,4 g (10,3 mmol) hydroxidu sodného. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný surový produkt sa hneď použil v ďalšej reakcii.
c) 2-Amino-3-(4-(2-(N,N-dietylamino)etoxy)cyklohexylamino)benzamid
1,2 g (4,9 mmol) intermediátu 4b sa nechalo reagovať analogicky ako v metóde 3a s 2,3-diaminobenzamidom x 2 HCI. Surový produkt sa hneď použil v ďalšej reakcii.
d) 2-(4-(2-(N,N-Dietylamino)etoxy)cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI
Surový produkt z 4c sa nechal reagovať analogicky ako v metóde 3b.
Produkt sa vyčistil chromatografiou (eluent: metanol/dichlórmetán = 1/20 + 0,1 %
NH4OH). Produkt sa potom konvertoval na hydrochlorid.
1H-NMR (D6-DMSO); δ = 1,2 (6H), 1,3-2,3 (8H), 2,9-3,5 (9H), 3,7 (1H), 3,8 (2H), 7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,9 (1H), 8,0 (1H), 8,5 (1H) a 10,2 (široký) ppm
Nasledujúce látky boli pripravené analogicky ako v príkladoch 1 až 4:
Príklad 5 trans-2-(4-aminocyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 256 (M+)
Príklad 6 trans-2-(4-(aminometyl)cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 270 (M+)
Príklad 7
2-(4-metylcyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 257 (M+)
Príklad 8
2-(3-metylcyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 257 (M+)
Príklad 9
2-(2-metylcyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 257 (M+)
Príklad 10
2-(3-benzyloxyaminocyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,2-2,3 (8H), 3,1 (1H), 3,5 (1H), 5,0 (2H), 25 7,2-7,5 (6H), 7,7-7,9 (3H) a 9,4 (1H) ppm
Príklad 11
2-(3-aminocyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid x HCI 1H-NMR (Dg-DMSO): δ = 1,3-2,3 (8H), 3,5 (1H), 3,7 (1H), 7,7 (1H) a 7,9 (2H) ppm
Nasledujúce zlúčeniny možno pripraviť vyššie opísanými metódami:
1. 2-(cis-4-karboxy-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
2. 2-(trans-4-karboxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
3. 2-(4-terc-butyl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
4. 2-(2,4,6-trimetyl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
5. 2-(3-amino-2-metyl-1 -cyklohexyl)benzímidazol-4-karboxamid
6. 2-(2-hydroxy-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
7. 2-(trans-4-(1-pentyl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
8. 2-(4-hydroxy-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
9. 2-(cis-3-amino-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
10. 2-(trans-3-amino-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
11. 2-(4-(1-propyl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
12. 2-(4-(1-butyl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
13. 2-(4-terc-butyl-2-metyl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
14. 2-(3-karboxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
15. 2-(cis-2-amino-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
16. 2-(3-hydroxy-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
17. 2-(4-trifluórmetyl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
18. 2-(2,6-dimetyl-4-hydroxy-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
19. 2-(4-amino-2,6-dimetyl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
20. 2-(4-fenyl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
21. 2-(4-(4-chlórfenyl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
22. 2-(trans-4-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4 karboxamid
23. 2-(4-amidinometyl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
24. 2-(cis-4-karboxy-1-cyklohexyl)benzÍmidazol-4-karboxamid
25. 2-(4-(dietylamino)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
26. 2-(4-(dimetylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
27. 2-(3-(dietylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
28. 2-(3-(dimetylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
29. 2-(4-(dimetylamino)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
30. 2-(cis-4-(dietylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
31. 2-(trans-4-(dietylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
32. 2-(cis-4-(dÍmetylamino)-1-cýklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
33. 2-(trans-4-(dimetylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
34. 2-(4-(etylamino)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
35. 2-(cis-4-(etylamino)-1-cyklohexyl)benzímidazol-4-karboxamid
36. 2-(trans-4-(etylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
37. 2-(4-(metylamino)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
38. 2-(cis-4-(metylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
39. 2-(trans-4-(metylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
40. 2-(4-(propylamino)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
41. 2-(cis-4-(propylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
42. 2-(trans-4-(propylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
43. 2-(3-(etylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
44. 2-(3-(metylamÍno)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
45. 2-(3-(propylamino)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
46. 2-(4-(N-etyl-N-metylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
47. 2-(3-(N-etyl-N-metylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
48. 2-(4-(N-etyl-N-propylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
49. 2-(3-(N-etyl-N-propylamino)-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
50. 2-(4-piperidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
51. 2-(3-piperidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxarnid
52. 2-(cis-4-piperidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
53. 2-(trans-4-piperidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
54. 2-(4-py rol id i n-1 -y I-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
55. 2-(3-pyrolÍdin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
56. 2-(cis-4-pyrolidin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
57. 2-(trans-4-pyrolidin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
58. 2-(4-(4-metylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
59. 2-(3-(4-metylpiperazin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
60. 2-(cis-4-(4-metylpiperazín-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
61. 2-(trans-4-(4-metylpiperazin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
62. 2-(4-(piperazin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
63. 2-(3-(piperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
64. 2-(cis-4-(piperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
65. 2-(trans-4-(piperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
66. 2-(4-(4-benzylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
67. 2-(3-(4-benzylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
68. 2-(4-(4-fenylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
69. 1-(3-(4-fenylpiperazin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
70. 2-(4-(4-propylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
71. 2-(3-(4-propylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
72. 2-(4-(4-butylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
73. 2-(3-(4-butylpiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
74. 2-(4-(4-homopiperazin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
75. 2-(3-(4-homopiperazin-1-yl-1-cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
76. 2-(4-(4-(N-metylhomopiperazin-1 -yI)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
77. 2-(3-(4-(N-metylhomopiperazin-1 -yl)-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4-karboxamid
78. 2-(4-(4-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4karboxamid
79. 2-(3-(4-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1 -yl-1 -cyklohexyl)benzimidazol-4karboxamid

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca i alebo II
    NH2 alebo (I) (H) v ktorom
    A je nasýtený alebo mononenasýtený karbocyklický systém, ktorý má 3 až 8 atómov uhlíka, a okrem toho môže mať nakondenzovaný benzénový kruh, pričom tieto kruhy tiež môžu byť substituované jedným alebo dvoma rôznymi alebo rovnakými radikálmi R3 a tiež radikálom R4, a
    R1 je vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený C^Cg-alkyl, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-C1-C4-alkyl, kde
    R11 a R12 sú navzájom nezávisle vodík alebo C1-C4-alkyl, a
    R13 je vodík, CrC4-alkyl, C1-C4-alkyl-fenyl alebo fenyl, a
    R2 je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený CrCs-alkyl, C1-C4-alkyl-fenyl a
    R3 je C1-C6-alkyl, OH, O-C1-C4-alkyl, O-CľC^alkyl-fenyl, NR11R12, fenyl, CrC4alkyl-fenyl, CF3, COOH, COOCrC4-alkyl, CONH-C.-C.-alkyl, CONH2, pričom je možné, aby fenylové kruhy tiež boli substituované maximálne dvoma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R31, a
    R31 je OH, Ο,-Cg-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12 a
    R4 je -(O)p-(CH2)q-B, kde
    B je N R41 R42 a
    R7 kde p môže byť 0 a 1, a q môže byť 0,1,2 alebo 3, kde ak q je 0, p je tiež 0, a
    R41 je vodík, C.-Cg-alkyl, (CH2)r-E a
    R42 je vodík, Ο,-Cg-alkyl, -CO-R8, SO2-R8, -(C=NH)-R8 a -(C=NH)-NHR8 a r je 0, 1,2, 3, 4 a
    E je fenyl, ktorý môže tiež niesť maximálne dva radikály R72, a ak r ψ 0, 1, aj
    NR11R12, NH-C1-C4-alkyl-fenyl, pyrolidín, piperidín, dihydropiperidín, morfolin, homopiperidín, piperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný C^Cg-alkylom a
    Cý-C^alkyl-fenylom, a homopiperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný C,C6-alkylom a Cý-C^-alkyl-fenylom, a
    R7 je vodík, C^Cg-alkyl, fenyl, pričom tento kruh tiež môže byť substituovaný dvoma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R71, a
    R71 je OH, C^Cg-alkyl, O-C1-C4-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12, NHOCrC.-alkyl a
    R72 je OH, C^Cg-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12, NHOCrC^alkyl a
    R8 C^Cg-alkyl, fenyl, C5-C4-alkyl-fenyl, O-C,-C4-alkyl-fenyl, pričom tieto kruhy tiež môžu byť substituované dvoma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R81, a
    R81 je OH, C^Cg-alkyl, O-CcC^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R12 a
    R9 je vodík, C^Cg-alkyl, CľC^alkyl-fenyl, fenyl, pričom tieto kruhy tiež môžu byť substituované až dvoma radikálmi R91, a
    R91 môže byť OH, C^Cg-alkyl, O-CľC^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NR11R'2, a ich tautomérne formy, možné enantiomérne a diastereomérne formy, možné cis a trans izoméry na kruhoch v A a ich prekurzory.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je substituované aspoň jedným substituentom R3 alebo R4.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I alebo II podľa jedného z nárokov 1 alebo 2 alebo (I) (II) v ktorom
    A je tetralín, indán, cykloheptán, cyklopentán, cyklobután a cyklopropán.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    A je cyklohexán a
    R1, R2 a R3 sú vodíky a
    R4 má význam podľa nároku 1, kde p je 0 a 1 a q je 0, 1 a 2, R41 a R42 a navzájom nezávisle vodík a C^C^alkyl, R6 7 * je vodík, C^C^alkyl a fenyl, R9 je vodík, C^C^alkyl a C1-C2-alkyl-fenyl, a R4 môže byť v polohe 3 a 4 na cyklohexánovom kruhu, vrátane cis aj trans foriem a ich zmesí.
  5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeniny vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 popri konvenčných nosičoch a pomocných látkach.
  6. 6. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie neurodegeneratívnych chorôb a neurónového poškodenia.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6 na liečbu neurodegeneratívnych chorôb a neurónového poškodenia indukovaného ischémiou, traumou alebo masívnym krvácaním.
  8. 8. Použitie podľa nároku 6 na liečbu mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
  9. 9. Použitie podľa nároku 6 na liečbu Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.
  10. 10. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu alebo profylaxiu poškodenia v dôsledku ischémie.
  11. 11. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu epilepsií, najmä generalizovaných epileptických záchvatov, napríklad malých epileptických záchvatov a tonikoklonických záchvatov a čiastočných epileptických záchvatov ako záchvaty temporálneho laloku a komplexné čiastočné záchvaty.
  12. 12. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu poškodenia obličiek po renálnej ischémii a na liečbu počas transplantácie obličiek a po nej.
  13. 13. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu poškodenia srdca po srdcovej ischémii.
  14. 14. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu mikroinfarktov, napríklad počas náhrady srdcovej chlopne a po nej, pri resekciách aneuryzmy a transplantáciách srdca.
  15. 15. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na liečbu v prípadoch revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych artérií, napríklad pri PTCA a operáciách bypassu, alebo kriticky zúžených periférnych artérií, najmä artérií nôh.
  16. 16. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie akútneho infarktu myokardu a poškodenia počas jeho medikamentóznej alebo mechanickej lýze a po nej.
  17. 17. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie nádorov a ich metastáz.
  18. 18. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie sepsy a septického šoku.
  19. 19. Použitie zlúčenín vzorca I alebo vzorca II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie imunologických chorôb, napríklad zápalov a reumatických chorôb, napríklad reumatoidnej artritídy.
  20. 20. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie diabetes mellitus.
SK1522-2001A 1999-04-22 2000-04-11 Cykloalkylsubstituované benzimidazoly, ich príprava a použitie SK15222001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19918211A DE19918211A1 (de) 1999-04-22 1999-04-22 Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
PCT/EP2000/003231 WO2000064878A1 (de) 1999-04-22 2000-04-11 Cycloalkylsubstituierte benzimidazole und ihre verwendung als parp inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15222001A3 true SK15222001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=7905444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1522-2001A SK15222001A3 (sk) 1999-04-22 2000-04-11 Cykloalkylsubstituované benzimidazoly, ich príprava a použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6737421B1 (sk)
EP (1) EP1171424B1 (sk)
JP (1) JP4002067B2 (sk)
KR (1) KR20020002435A (sk)
CN (1) CN1349510A (sk)
AR (1) AR023754A1 (sk)
AT (1) ATE432264T1 (sk)
AU (1) AU3965900A (sk)
BG (1) BG65513B1 (sk)
BR (1) BR0009948A (sk)
CA (1) CA2371174C (sk)
CO (1) CO5170500A1 (sk)
CZ (1) CZ20013775A3 (sk)
DE (2) DE19918211A1 (sk)
ES (1) ES2325674T3 (sk)
HK (1) HK1045513A1 (sk)
HU (1) HUP0200859A3 (sk)
IL (1) IL145882A0 (sk)
NO (1) NO20014963L (sk)
NZ (1) NZ514930A (sk)
PL (1) PL198919B1 (sk)
RU (1) RU2001131550A (sk)
SK (1) SK15222001A3 (sk)
TR (1) TR200103047T2 (sk)
TW (1) TWI278452B (sk)
WO (1) WO2000064878A1 (sk)
ZA (1) ZA200108204B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL364230A1 (en) 2001-03-12 2004-12-13 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
ATE546539T1 (de) 2002-07-26 2012-03-15 Basf Plant Science Gmbh Revertierung der negativ-selektiven wirkung von negativen markerproteinen als selektionsverfahren
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
WO2004024655A2 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
PT1557414E (pt) 2002-10-01 2012-04-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de isoquinolina e sua utilização medicinal
US7501412B2 (en) 2002-11-22 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
US8829051B2 (en) * 2004-05-24 2014-09-09 Geoffrey C. GURTNER Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux
US9737511B2 (en) * 2004-05-24 2017-08-22 Geoffrey C. GURTNER Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux
ATE541043T1 (de) 2005-03-08 2012-01-15 Basf Plant Science Gmbh Expressionsverstärkende intron-sequenz
US7728026B2 (en) * 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
CN101316834A (zh) 2005-09-29 2008-12-03 艾博特公司 在2位取代有苯基的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺是强效parp抑制剂
DE602006013191D1 (de) * 2005-11-15 2010-05-06 Abbott Lab Substituierte 1h-benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren
EP2007733B1 (en) * 2006-04-03 2016-05-25 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US20070259937A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Giranda Vincent L Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
WO2008154129A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical compositions and method for treating, reducing, ameliorating, alleviating, or preventing dry eye
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US20090062268A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Lead Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
CN106008460B (zh) 2008-01-08 2022-08-12 默沙东公司 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐
CN102027371A (zh) * 2008-05-16 2011-04-20 塞尔卓姆股份公司 Parp相互作用分子的鉴定方法和parp蛋白的纯化方法
US10098857B2 (en) 2008-10-10 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
WO2011064751A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
AU2010325549B2 (en) 2009-11-27 2017-04-20 Basf Plant Science Company Gmbh Optimized endonucleases and uses thereof
JP5922029B2 (ja) 2009-11-27 2016-05-24 ビーエーエスエフ プラント サイエンス カンパニー ゲーエムベーハー キメラエンドヌクレアーゼおよびその使用
EP2569307A2 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Radikal Therapeutics Inc. Lipoic acid and nitroxide derivatives and uses thereof
RU2476224C2 (ru) * 2010-11-12 2013-02-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН) Лекарственное средство с кардиопротективной активностью
WO2013014038A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2,3-dihydro-1h-indazole-4-carboxamide derivatives as parp-1 inhibitors
EP2748111B1 (de) 2011-11-17 2015-01-07 Alexander Schluttig Vorrichtung und verfahren zur herstellung keimfreien wassers mittels eines querstrom-flüssigkeitssterilfiltes
US9365576B2 (en) * 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
EP3265560B1 (en) 2015-03-02 2021-12-08 Sinai Health System Homologous recombination factors
DE102015006278B4 (de) 2015-05-15 2021-09-09 Alexander Schluttig Selbstdesinfizierender Geruchsverschluss
US11331288B2 (en) 2017-09-14 2022-05-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Conditioning irradiated tissue for increasing vascularity
CN111386114A (zh) 2017-11-25 2020-07-07 百济神州有限公司 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US20220227762A1 (en) * 2019-05-22 2022-07-21 Beigene, Ltd. Amide-substituted imidazo compounds as selective inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenases

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2649125B1 (de) 1976-10-28 1978-01-12 Baelz Gmbh Helmut Warmwasserheizungs- oder -bereitungsanlage mi regelbarer Strahlpumpe
GR65025B (en) 1977-07-21 1980-06-16 Thomae Gmbh Dr K Method for the preparation of new imidazo-isokinolin-diones
DE2732951A1 (de) 1977-07-21 1979-02-08 Thomae Gmbh Dr K Neue imidazo-isochinolin-dione
DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1987-01-02 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3545652A1 (de) 1985-12-21 1987-06-25 Daimler Benz Ag Einrichtung zur vortriebsregelung an kraftfahrzeugen
DE3546575A1 (de) 1985-12-21 1987-10-01 Daimler Benz Ag Einrichtung zur vortriebsregelung an kraftfahrzeugen
DE3830060A1 (de) 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9121776D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives and process for preparation thereof
CA2400368A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
CA2225465A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Newcastle University Ventures Limited Benzimidazole compounds
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
JP2000516611A (ja) 1996-08-14 2000-12-12 ワーナー―ランバート・コンパニー Ｍｃｐ―１アンタゴニストとしての２―フェニルベンズイミダゾール誘導体
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG105993A (en) 2002-05-31
AR023754A1 (es) 2002-09-04
TWI278452B (en) 2007-04-11
KR20020002435A (ko) 2002-01-09
DE50015651D1 (de) 2009-07-09
IL145882A0 (en) 2002-07-25
DE19918211A1 (de) 2000-10-26
JP2002543066A (ja) 2002-12-17
RU2001131550A (ru) 2004-02-27
NO20014963L (no) 2001-11-13
NZ514930A (en) 2003-10-31
ATE432264T1 (de) 2009-06-15
HUP0200859A2 (hu) 2002-11-28
PL198919B1 (pl) 2008-07-31
CN1349510A (zh) 2002-05-15
NO20014963D0 (no) 2001-10-12
CO5170500A1 (es) 2002-06-27
CA2371174A1 (en) 2000-11-02
CZ20013775A3 (cs) 2002-10-16
US6737421B1 (en) 2004-05-18
BG65513B1 (bg) 2008-10-31
HUP0200859A3 (en) 2002-12-28
AU3965900A (en) 2000-11-10
JP4002067B2 (ja) 2007-10-31
ES2325674T3 (es) 2009-09-14
EP1171424B1 (de) 2009-05-27
HK1045513A1 (zh) 2002-11-29
TR200103047T2 (tr) 2002-05-21
BR0009948A (pt) 2002-01-08
PL351557A1 (en) 2003-05-05
EP1171424A1 (de) 2002-01-16
CA2371174C (en) 2007-02-20
ZA200108204B (en) 2004-05-26
WO2000064878A1 (de) 2000-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6737421B1 (en) Cyclo-alkyl substituted benzimidazoles and their use as PARP inhibitors
CA2350734C (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
AU764216B2 (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
US6696437B1 (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
ES2234318T3 (es) 2-fenil-benzimidazoles sustituidos, su preparacion y uso.
US20030134843A1 (en) Heterocyclic compounds and their use as parp inhibitors
MXPA01010673A (es) Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp
MXPA01005197A (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
MXPA01004869A (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof