JP4002067B2 - シクロアルキル置換されたベンズイミダゾールおよびｐａｒｐ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
シクロアルキル置換されたベンズイミダゾールおよびｐａｒｐ阻害剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、新規のベンズイミダゾール、その製造および薬剤を製造するために酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤としてのその使用に関する。
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、あるいはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）とも呼ばれ、細胞核中に見られる調節酵素である（Ｋ．Ｉｋａｉ等、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．１９８３年、３１巻、１２６１〜１２６４ページ）。ＰＡＲＰはＤＮＡ破損の修復に係わっていることが想定される（Ｍ．Ｓ．Ｓａｔｏｈ等、Ｎａｔｕｒｅ １９９２年、３５６巻、３５６〜３５８ページ）。ＤＮＡストランドの損傷または破損は酵素ＰＡＲＰを活性化し、該酵素は活性化されている場合、ＮＡＤからのＡＤＰ−リボースの転移を触媒する（Ｓ．Ｓｈａｗ、Ａｄｖ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、１９８４年、１１巻、１〜６９ページ）。この間に、ＮＡＤからニコチンアミドが遊離される。ニコチンアミドは、他の酵素によりエネルギー担体ＡＴＰを消費して再びＮＡＤに変換される。それに応じて、ＰＡＲＰの過活性化が結果としてＡＴＰの非生理的に高い消費を生じ、このことが極端な場合に細胞損傷および細胞死を生じる。
【０００３】
細胞中のスーパーオキシドアニオン、ＮＯおよび過酸化水素のようなフリーラジカルが細胞中のＤＮＡ損傷を生じ、ひいてはＰＡＲＰを活性化しうることは公知である。数多くの病態生理学的状態において大量のフリーラジカルの形成が観察され、このフリーラジカルの蓄積が、観察された細胞ないしは器官損傷を生じるかまたはそれに寄与することが想定される。これには、たとえば卒中発作、心筋梗塞におけるような器官の虚血状態（Ｃ．Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、６７９〜６８３ページ）または腎臓の虚血、およびたとえば心筋梗塞の溶解後に生じるような再潅流障害も含まれる（上記参照：Ｃ．Ｒｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等）。従って、酵素ＰＡＲＰの阻害は、この損傷を少なくとも部分的に阻止または変性するための手段でありうる。従ってＰＡＲＰ阻害剤は、数多くの疾患を治療するための新規の治療原理となりうる。
【０００４】
ＰＡＲＰはＤＮＡ損傷の修復に影響を及ぼし、ひいては癌の治療においてもある役割を演じる、それというのも細胞分裂阻止活性を有する物質と組合せて、腫瘍組織に対してより高い作用の可能性が観察されたからである（Ｇ．Ｃｈｅｎ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８年、２２巻、３０３ページ）。
【０００５】
腫瘍の例は、白血病、グリア芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌および頚管癌であるが、これらは限定的なものではない。
【０００６】
さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は免疫抑制作用を示しうることが判明した（Ｄ．Ｗｅｌｔｉｎ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５年、１７巻、２６５〜７１ページ）。
【０００７】
同様に、ＰＡＲＰは、免疫不全または免疫系が重要な役割を果たしている病気、たとえばリウマチ様関節炎および敗血症性ショックに関与しており、かつＰＡＲＰ阻害は病気の経過に対し有利な効果を示しうることが判明した（Ｈ．Ｋｒｏｅｇｅｒ等、Ｉｎｆａｍｍａｔｉｏｎ １９９６年、２０巻、２０３〜２１５ページ；Ｗ．Ｅｈｒｌｉｃｈ等、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．１９９５年、１５巻、１７１〜１７２ページ；Ｃ．Ｓｚａｂｏ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９８年、９５巻、３８６７〜３８７２ページ；Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、３４２巻、６７〜７６ページ）。
【０００８】
本発明の目的のために、ＰＡＲＰは、上記のＰＡＲＰ酵素のイソ酵素を含むと理解される。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤３−アミノベンズアミドは循環障害のモデルにおいて防護効果を示した（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、１２１巻、１０６５〜１０７４ページ）。
【００１０】
酵素ＰＡＲＰの阻害剤は、糖尿病の治療のための薬剤として有利である可能性が実験的に証明された（Ｖ．Ｂｕｒｋａｒｔ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１９９９年、５、３１４〜１９ページ）。
【００１１】
ベンズイミダゾールは、何度も記載されている。従ってＤＥ３８３００６０号は、赤血球凝集の阻害剤としてのアルキル化した誘導体を開示されている。ＤＥ３５２２２３０号は、血小板凝集の阻害剤としての２−フェニルベンズイミダゾールのエステル誘導体が記載されている。フェニル環に置換されたアミン基を有するハロゲン置換された２−フェニルベンズイミダゾールは、ＷＯ９８／０６７０３中にＭＣＰ−１−アンタゴニストとして記載されている。
【００１２】
同様に、ベンズイミダゾール基がアミド基によって置換されている２−フェニルベンズイミダゾールも公知である。フェニル環にアルコキシ基を有する２−フェニルベンズイミダゾールの５−アミド誘導体は、ＷＯ９４／１２４６１号中にｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼの阻害剤として記載されている。ＤＥ３５４６５７５号（たとえば例１５）では、類縁誘導体について、これらの化合物がプラスの変力効果を誘発することが判明した。３位にピリジル基を有する４−アミド誘導体は、同様に、ＷＯ９７／４８６９７号中にｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼの阻害剤として記載されている。
【００１３】
２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９７９年、２３０３〜２３０７頁中に記載されている。アミド基に置換されたアルキル鎖を有し、細胞毒作用を有することが記載されている類縁化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、８１４〜８１９中に記載されている。他方で、ＷＯ９７／０４７７１号は、ＰＡＲＳを阻害するベンズイミダゾール−４−カルボキサミドが言及されている。特に、これらの刊行物において活性であると記載された誘導体は、２位にフェニル環を有しており、該フェニル環は、ニトロ、メトキシおよびＣＦ３のような単純な置換基によって置換されていてもよい。これらの物質のいくつかは、酵素ＰＡＲＰの良好な阻害を示し、ここに記載された誘導体は、前記物質が水溶液中に溶解性をほとんど示さないか、または溶解性を示さず、従って、水溶液として投与することができないという欠点を有している。
【００１４】
２位にシクロアルキル基を有するベンズイミダゾールも同様に記載されている。従って、１位にアルキルアミドを有する２−シクロヘキシル誘導体も、Ｆ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ等、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８５、３１８、３９３〜３９９頁またはＡｎｎ．１９５２、５７５、１６２に記載されており、該文献は、メチル基がベンズイミダゾール芳香族系に位置するメチル誘導体も記載している。芳香族環が塩素またはニトロ基により置換されている２−シクロアルキルベンズイミダゾールは、たとえばＤＥ２６４９１２５、Ｓｅｕｅｒ等、Ｆａｒｍａｃｏ １９９７，５２、９９およびＭ．Ｂｅｎｃｈｉｄｍｉ等、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｌｇ．１９９５、１０４、６０５〜６１２に記載されている。２位にシクロペンタンジオン器を有するベンズイミダゾール−５−カルボン酸の誘導体は、Ａｎｎ．、１８９３、２７３、３２０に言及されている。芳香族環にラクタム環が縮合しているベンズイミダゾールは、ＤＥ２７３２９５１およびＷ．Ｓａａｌ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１４８１〜１４９１に記載されている。しかし、ベンズイミダゾール環にアミド基を有する２位または有利にはベンズイミダゾール環の４位に炭素環式環を有するベンズイミダゾールは未だに記載されていない。
【００１５】
数多くの治療、たとえば卒中では、活性物質を輸液として静脈内投与する。この目的のために、生理的ｐＨ値またはこれに近いｐＨ値（たとえば、５〜８のｐＨ値）で適切な水溶性を有し、輸液を製造することができる物質、この場合は、ＰＡＲＰ阻害剤が入手可能でなければならない。しかしながら、前記のＰＡＲＰ阻害剤の多く、特により有効なＰＡＲＰ阻害剤は、これらが、このｐＨ値で補ｔんど水溶性を有していないか、または水溶性を有しておらず、従って、静脈内投与には不適当であるという欠点がある。このタイプの活性物質は、水中での溶解を促進することが意図された補助的物質を用いてのみ投与することができる（ＷＯ９７／０４７７１号参照）。これらの補助剤、たとえばポリエチレングリコールおよびジメチルスルホキシドは、副作用を生じるかまたは許容されないことが多い。適切な水溶性を有する極めて有効なＰＡＲＰ阻害剤は、これまでに記載されていなかった。
【００１６】
意外なことに、イミダゾール環上に飽和もしくはモノ不飽和の炭素環式系を有するベンズイミダゾールは、極めて有効な阻害剤であるが、しかし、脂肪族アミンの組み込みの結果、酸との塩を形成することができ、従って水中での溶解度が明らかに改善されることが判明した。
【００１７】
本発明は、強力なＰＡＲＰ阻害剤であり、また同時に輸液として投与できる十分な水溶性を示す一般式ＩまたはＩＩのベンズイミダゾール誘導体に関する。
【００１８】
本発明は、式ＩまたはＩＩ
【００１９】
【化４】
【００２０】
［式中、
Ａは、３〜８個の炭素原子を有しており、かつ付加的に縮合したベンゼン環を有していてもよい飽和もしくはモノ不飽和の炭素環式系であり、その際、該環は１つもしくは２つの異なるか、もしくは同一の基Ｒ３およびまた基Ｒ４により置換されていてもよく、かつ
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に無関係に、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルまたはフェニルであり、かつ
Ｒ２は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、かつ
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯＮＨ２であり、その際、フェニル環は最大で２つの同一もしくは異なる基Ｒ３１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ３１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ４は、−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｂであり、その際、
Ｂは、ＮＲ４１Ｒ４２および
【００２１】
【化５】
【００２２】
であり、
ｐは、０および１であってよく、かつ
ｑは、０、１、２または３であってよく、その際、ｑが０の場合、ｐもまた０であり、かつ
Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｅであり、かつ
Ｒ４２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｒ８、ＳＯ２−Ｒ８、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｒ８および−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＲ８であり、かつ
ｒは、０、１、２、３、４であり、かつ
Ｅは、最大で２つの基Ｒ７２を有していてもよいフェニルであり、かつｒ≠０、１の場合、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、ピロリジン、ピペリジン、ジヒドロピペリジン、モルホリン、ホモピペリジン、ピペラジンであり、これらはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルにより置換されていてもよく、およびホモピペラジンであり、これはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルにより置換されていてもよく、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニルであり、その際、該環は２つまでの同一もしくは異なる基Ｒ７１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ７１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ７２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、その際、該環は２つまでの同一もしくは異なる基Ｒ８１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ８１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、フェニルであり、その際、該環は２つまでの基Ｒ９１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ９１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であってよい］の置換されたベンズイミダゾールに関する。
【００２３】
少なくともモノ置換された炭素環式系は、Ａに関して好ましい。有利な炭素環式系は、テトラリン、インダン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンである。
【００２４】
有利な式ＩおよびＩＩの化合物は、式中で、Ａは、シクロヘキサン環であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、かつＲ４は、上記のものを表し、その際、ｐは１および０であり、かつｑは０、１および２であり、Ｒ４１およびＲ４２は、相互に無関係に、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフェニルであり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ２−アルキル−フェニルであり、かつＲ４は、シクロヘキサン環の３位または４位にあってもよい化合物、およびシス体およびトランス体の両方およびこれらの混合物である。
【００２５】
特に有利な式ＩおよびＩＩの化合物は、式中で、Ａは、シクロヘキサン環であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、かつＲ４は、上記のものを表し、その際、ｐは１および０であり、かつｑは０、１および２であり、Ｒ４１およびＲ４２は、相互に無関係に、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびベンジルであり、かつＲ４は、シクロヘキサン環の４位にあってもよい化合物、およびシス体およびトランス体の両方およびこれらの混合物である。
【００２６】
式ＩまたはＩＩの化合物は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な化合物またはジアステレオマーとして使用することができる。鏡像異性的に純粋な化合物が必要とされる場合でなければ、これは、たとえば適切な光学活性塩基または酸を用いて式ＩおよびＩＩの化合物またはその中間体を用いる古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のメソメリー体または互変異性体である化合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、化合物Ｉを適切な酸または塩基と反応させることによって得られる式ＩおよびＩＩの化合物の生理学的に認容性の塩に関する。適切な酸および塩基は、たとえばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９６６、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、第１０巻、第２２４〜２８５頁にあげられている。これらはたとえば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等および水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリスを含む。
【００２９】
プロドラッグとは、生体内で代謝されて一般式ＩおよびＩＩの化合物になる化合物を意味する。代表的なプロドラッグは、アミノ酸のリン酸塩、カルバメート、エステル等である。
【００３０】
ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、合成図式１〜３に概説されているように、種々の方法で製造することができる。
【００３１】
【化６】
【００３２】
アルデヒドとフェニレンジアミンとの縮合によりベンズイミダゾールＶＩＩが得られるが、その際、これは有利には、高めた温度、通常８０〜１２０℃で、極性溶剤、たとえばエタノールまたはジメチルホルムアミド中で、酸、たとえば酢酸を添加して行う。水溶液として添加される弱い酸化剤、たとえば銅（ＩＩ）塩を添加することは、この反応にとって有用である。
【００３３】
【化７】
【００３４】
フェニレンジアミンＶＩＩＩ中のＲがＮＨ２である場合、縮合により新規の化合物Ｉが直接生じる。その他の点では、ＲがＯ−アルキルである場合、高めた温度および高めた圧力下で前記エステルとアンモニアとを反応させて、アミドＩを生じることも可能である。または、エステルＶＩＩＩを、高めた温度、有利に８０〜１３０℃で、極性溶剤、たとえばアルコールのブタノールおよびエタノールまたはジメチルホルムアミド中でヒドラジンと反応させて、ヒドラジンＶＩＩＩ（Ｒ＝ＮＨＮＨ２）を生じさせ、次いでこれを、たとえば還流下にアルコール中でラネー・ニッケルを用いて還元してアミドＩを得ることもできる。
【００３５】
Ｒ２は、反応体Ｒ２−Ｌ（Ｌ＝上記のとおりの脱離基）を使用する必要があるとしても、上記（Ｖ〜ＶＩを参照のこと）アルキル化条件下でＩ（Ｒ２＝Ｈ）のベンズイミダゾール基へ導入されている（図式１を参照のこと）。
【００３６】
【化８】
【００３７】
合成図式１に示したアルデヒドＶＩの代わりに、ＸＩのような酸（合成図式２を参照のこと）またはアルデヒドの代わりにＸＩＶのようなニトリル（合成図式３を参照のこと）を使用することも可能である。これら誘導体は、置換アルデヒドＶＩの製造と同様に製造する。ＸＩから出発して、ＶＩＩへの縮合は２工程で行われる。最初に、酸ＸＩをアニリンＶＩＩＩとペプチド様カップリングでアミドＸＩＩへと反応させる。このために、たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ章ないしはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版、１９８９年、９７２ページ以降にあげられている通常の条件を使用する。次いでベンズイミダゾールへの閉環は、高めた温度、たとえば６０〜１８０℃で、ジメチルホルムアミドのような溶剤を用いるかまたは溶剤なしで、酸、たとえば酢酸の添加下に、または直接に酢酸自体中で行う。
【００３８】
フェニレンジアミンＶＩＩＩとニトリルＸＩＶとの反応は、同様に通常の条件下で行う。さらに、ジメチルホルムアミドのような溶剤を、酸を添加して、またはポリリン酸を使用して、高めた温度、たとえば６０〜２００℃で使用することも可能である。しかし、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｅ５、第１３０４頁以降、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、４２７ページおよびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、１０１７ページに記載されているような、ベンズニトリルからアミジンを製造するための通常の方法を適用することもできる。
【００３９】
上記の置換ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤である。
【００４０】
上記の置換ベンズイミダゾールＩおよびの阻害作用は、文献に開示された酵素アッセイを用いて確認することができ、その際、作用の尺度としてＫｉ値が確認される。ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、この方法で酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害作用に関して測定された。
【００４１】
一般式ＩおよびＩＩの置換ベンズイミダゾールは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ないしは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼの阻害剤ともよばれており、かつこれら酵素の高められた活性と関連する疾患の治療および予防のために使用することができる。
【００４２】
式ＩおよびＩＩの化合物は虚血による傷害の治療および種々の器官の予想される虚血の予防のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００４３】
従って一般式ＩおよびＩＩの本発明のベンズイミダゾールは、虚血、外傷（頭蓋脳損傷）、大量出血、クモ膜下出血および卒中発作により出現する神経変性疾患および多重梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患およびてんかん、殊にたとえばプチマルおよび強直間代性発作のような全身性てんかん発作および側頭葉のような局所性てんかん性発作、および複雑部分発作の治療および予防のための、およびさらに心臓の虚血による心臓の損傷および腎臓の虚血、たとえば急性腎機能不全、急性腎臓障害による腎臓の損傷または腎臓移植の間および後に生起する損傷の治療および予防のために使用することができる。さらに、一般式ＩおよびＩＩの化合物は急性心筋梗塞およびその医学的な溶解の間および後に生起する損傷（たとえばＴＰＡ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼを用いるかまたはレーザーまたは赤外線切除器を用い機械的に）および心臓弁置換手術、動脈瘤切除および心臓移植の間および後のような小梗塞の治療のために使用することができる。同様に、本発明のベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、たとえばＰＴＣＡおよびバイパス手術において著しく狭窄した冠状動脈の血管再生の処置のため、および著しく狭窄した末梢動脈、たとえば下肢動脈の治療のために使用することができる。さらに、ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは腫瘍およびその転移の化学療法の場合に有用であり、かつ免疫性疾患およびたとえば炎症およびリュウマチ性関節炎のようなリュウマチ性疾患の治療のために使用することができる。
【００４４】
本発明による医薬製剤は、通常の医薬助剤に加えて、治療有効量の化合物ＩおよびＩＩを含有する。
【００４５】
局所的な外部適用のため、たとえば粉末剤、軟膏またはスプレー中に、活性成分は通常の濃度で含有されていてもよい。通例、活性成分は０．００１〜１重量％、有利には０．００１〜０．１重量％の量で含有されている。
【００４６】
内部適用の場合、製剤は単回用量で投与される。個別用量中に、体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを投与する。製剤は、疾患の種類および軽重に応じて毎日１回または数回の適用量で投与することができる。
【００４７】
所望の適用形式に応じて、本発明による医薬製剤は活性成分の外に、通常の担体物質および希釈剤を含有する。局所的外部適用のためには、エタノール、イソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンのような製薬助剤を使用することができる。内部適用のためには、たとえばラクトース、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが適当である。
【００４８】
さらに、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤、味覚改善添加物、安定剤、乳化剤および滑剤が含有されていてもよい。
【００４９】
活性成分以外に製剤中に含有される物質ならびに医薬製剤の製造において使用される物質は、毒物学的に懸念がなく、かつ特定の活性成分と相容性である。医薬製剤の製造は、通常の方法で、たとえば活性成分を他の通常の担体物質および希釈剤と混合することにより行われる。
【００５０】
医薬製剤は、種々の適用方法で、たとえば経口的に、注入による静脈内、皮下、腹腔内および局所的のような非経口的に投与することができる。従って錠剤、乳剤、注入液および注射液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末剤およびスプレーのような剤形が可能である。
【００５１】
例Ａ：酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ）をヒストン（ＩＩ−ＡＳタイプ；ＳＩＧＭＡ Ｈ７７５５）で被覆した。この目的のために、ヒストンを炭酸塩緩衝液（０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３；ｐＨ９．４）中で濃度５０μｇ／ｍｌに溶解した。マイクロタイタープレートの個々のウェルをそれぞれ、このヒストン溶液１００μｌで一夜インキュベーションした。次いでヒストン溶液を除去し、かつ個々のウェルを、炭酸塩緩衝液中の濃度１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液２００μｌを用いて室温で２時間インキュベーションした。その後、洗浄用緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％のＴｗｅｅｎ１０）で３回洗浄した。酵素反応のために、酵素反応溶液（反応用緩衝液５μｌ（１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ）５０μｌ、ＰＡＲＰ（ｃ＝０．２２μｇ／μｌ）０．５μｌ、活性化ＤＮＡ（ＳＩＧＭＡ Ｄ−４５２２、水中１ｍｇ／ｍｌ）４μｌ、Ｈ２Ｏ ４０．５μｌ）を、それぞれのウェル中で阻害剤溶液１０μｌを用いて１０分間、予備インキュベーションした。基質溶液（反応緩衝液（上記を参照のこと）４μｌ、ＮＡＤ溶液（Ｈ２Ｏ中１００μＭ）８μｌ、Ｈ２Ｏ ２８μｌ）４０μｌを添加することにより酵素反応を開始する。反応時間は室温で２０分である。洗浄用緩衝液（上記を参照のこと）で３回洗浄することにより反応を停止する。その後、特異的な抗−ポリ−ＡＤＰ−リボース抗体を用いて室温で１時間インキュベーションする。使用する抗体はモノクローナル抗−ポリ−（ＡＤＰ−リボース）抗体”１０Ｈ”（Ｋａｗａｍａｉｔｓｕ Ｈ等、（１９８４年）Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate ribose)recognize different structures. Biochemistry、２３巻、３７７１〜３７７７頁）であった。同様にポリクローナル抗体を使用することも可能である。
【００５２】
抗体緩衝液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１：５０００に希釈して抗体を使用した。洗浄用緩衝液で３回洗浄し、その後、第二の抗体を用いて室温で１時間インキュベーションした。このために使用されるモノクローナル抗体は、ペルオキシダーゼとカップリングした抗−マウスＩｇＧ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）であり、かつウサギ抗体はペルオキシダーゼとカップリングした抗−ウサギＩｇＧ（ＳＩＧＭＡ Ａ−６１５４）であり、それぞれ抗体緩衝液中で１：１００００に希釈した。洗浄用緩衝液中で３回洗浄し、その後、呈色試薬（ＳＩＧＭＡ、ＴＭＢ ｍｉｘ、Ｔ８５４０）１００μｌ／ウェルを使用して室温で約１５分間呈色反応を行った。２Ｍ Ｈ２ＳＯ４ １００μｌを添加することにより呈色反応を停止した。その後、ただちに測定を行った（４５０ｎｍ対６２０ｎｍ；ＥＬＩＳＡ“Ｅａｓｙ Ｒｅａｄｅｒ”ＥＡＲ３４０ＡＴ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、ＳＬＴ−Ｌａｂｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、オーストリア）。測定すべき阻害剤のＩＣ５０は、呈色濃度で半分が最大値変化を生じる阻害剤濃度である。
【００５３】
例Ｂ：水中での溶解度の測定
測定すべき化合物を固定された体積の水中に直接溶解し、かつ得られる溶液を酢酸ナトリウム溶液でｐＨ５〜６に調整し、試験すべき活性成分濃度にする。測定される物質が水溶性の塩の形でない場合、該物質を最小量のジメチルスルホキシド中に溶解し、かつ次いで水で希釈し（最終的なジメチルスルホキシド濃度≦１％）、その後、ｐＨを再度調整した。効力のあるＰＡＲＰ阻害剤ＮＵ１０７６（ＷＯ９７／０４７７１号）は、この試験で０．０１％未満の溶解度を示し、その一方で、本発明による例１は、０．５％を上回る溶解度を示した。
【００５４】
実施例
例１
２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
ａ）メチル２−アミノ−３−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ）ベンゾエート
シス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸２．４ｇ（９．９ミリモル）およびトリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン７０ｍｌ中に溶解し、かつ−１０℃で、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中のクロロギ酸エチル０．９４ｍｌ（９．９ミリモル）の溶液を滴加した。次いで該混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、２，３−ジアミノ安息香酸メチル１．６ｇ（９．９ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、かつ重炭酸ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物２．７ｇが得られた。
【００５５】
ｂ）メチル２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
生成物１ａ ２．６ｇを酢酸８０ｍｌ中で１時間環流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ得られる沈殿物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。
【００５６】
得られる残留物をクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝３／１）、生成物０．７ｇが得られた。
【００５７】
ｃ）２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボヒドラジン
手順１ｂからの生成物０．６５ｇをエタノール５ｍｌ中のヒドラジン水和物０．６ｇ（１１．９ミリモル）と共に９０分間環流させた。次いで該混合物を真空下で濃縮し、粗生成物が得られ、これをそれ以上精製することなく反応させた。
【００５８】
ｄ）２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
１ｃからの生成物を、ラネーニッケル２ｇ／水およびジメチルホルムアミド２０ｍｌの分散液に滴加した。該混合物を１時間環流させた。冷却後、ラネーニッケルを濾別し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物を水で処理し、かつ得られる沈殿物を吸引により濾別した。該沈殿物をイソプロパノール中に溶解し、かつエーテル性塩酸を添加した。得られる沈殿物を吸引により濾別した。生成物０．１９ｇが得られた。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．７（２Ｈ）、１．９（４Ｈ）、２．２〜２．４（４Ｈ）、３．４（２Ｈ）、７．６（１Ｈ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６０】
例２
２−（３−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ａ）６−ニトロ−２−カルボキシベンズアミド
３−ニトロフタル酸無水物５２．５ｇ（０．２７モル）を室温で濃アンモニア水溶液７５ｍｌへ３０分間かけて少量ずつ撹拌導入した。次いで該混合物を０℃に冷却し、その後、沈殿物が晶出し、かつこれを吸引により濾別した。この沈殿物を穏やかに加熱することにより水１２５ｍｌ中に溶解し、かつ３２％濃度の塩酸２５．６ｍｌを迅速に添加した。該混合物を０℃に冷却し、かつ晶出した結晶を吸引により濾別した。生成物４５ｇが得られた。
【００６１】
ｂ）２−アミノ−３−ニトロ安息香酸
水酸化カリウム１０９ｇ（１．９モル）を水４００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で臭素１１ｍｌ（０．２２モル）を滴加した。次いで中間体２ａ ４５ｇ（０．２１モル）を１時間かけて添加した。次いで反応溶液を６０℃で１時間、かつ引き続き室温で１６時間撹拌した。該溶液のｐＨを、塩酸の添加により５〜６に調整し、その後、生成物が沈殿した。生成物３０．８ｇが得られた。
【００６２】
ｃ）エチル２−アミノ−３−ニトロ−ベンゾエート
中間体２ｂ ３０．８ｇ（０．１７モル）をエタノール１７０ｍｌに添加し、かつ濃硫酸２０ｍｌを慎重に添加した後で、２４時間環流させた。次いで該混合物を慎重に氷／水性アンモニア混合物に添加し、引き続き生成物が沈殿した。生成物２８．８ｇが得られた。
【００６３】
ｄ）エチル２，３−ジアミノベンゾエート
中間体２ｃ ２８．８ｇ（０．１４モル）にパラジウム／活性炭（１０％）１ｇを添加し、その後、エタノール２００ｍｌ中で水素化した。該混合物を濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。生成物２３．５ｇが得られた。
【００６４】
ｅ）２，３−ジアミノベンズアミド×２ＨＣｌ
中間体２ｄ ２３．５ｇ（０．１３モル）にヒドラジン水和物５０ｍｌを添加した後、ｎ−ブタノール２００ｍｌ中で１００℃で１６時間加熱した。次いで該混合物を真空下で濃縮した。
【００６５】
ラネーニッケル５０ｇをジメチルホルムアミド／水（１／１）２００ｍｌ中に懸濁させた。上記の真空残留物を慎重に（ガスの発生）該懸濁液に添加し、かつ該混合物を１００℃で８時間加熱した。次いでこれを濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物を少量のメタノール中に溶解し、かつエーテルを添加して初期の混濁が生じた。沈殿物が分離し、かつこれを濾別した。濾液を真空下で濃縮した。この残留物をメタノール中に溶解し、かつイソプロパノール中の塩化水素溶液を慎重に添加した。沈殿した生成物を吸引により濾別した。生成物３１ｇが得られた。
【００６６】
ｆ）２−（３−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸１．４ｇ（８．９ミリモル）を方法３ａと同様に、中間体２ｅと反応させ、かつこうして得られた材料を方法３ｂと同様に結晶化させた。生成物０．２ｇが得られた。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１〜２．３（８Ｈ）、３．２（１Ｈ）、３．３（３Ｈ）、３．６（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）および９．２（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６８】
例３
２（４−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−３−（４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸１．４ｇ（８．９ミリモル）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で順次Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド×ヒドロクロリド１．９ｇ（１．８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール１．８ｇ（１１．６ミリモル）およびトリエチルアミン１．９５ｇ（１９．２ミリモル）を添加した。該混合物を１時間撹拌した。次いで、２，３−ジアミノベンズアミド×２ヒドロクロリド２．０ｇ（８．９ミリモル）およびトリエチルアミン１．９５ｇ（１９．２ミリモル）を添加した。次いで該混合物を０℃で１時間、かつ室温で１６時間撹拌した。該混合物を大量の水で希釈し、かつ酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物１．５ｇが得られた。
【００６９】
ｂ）２−（４−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
中間体３ａ １．３ｇを濃酢酸６０ｍｌ中で３時間環流させた。次いで該混合物を真空下で濃縮し、かつ残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール／塩化メチレン＝１／２０）。生成物０．８ｇが得られた。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１〜２．３（８Ｈ）、２．９（１Ｈ）、３．０（１Ｈ）、３．２５（３Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）および９．２（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７１】
例４
２−（４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
ａ）エチル４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド中の３−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート１ｇ（５８ミリモル）の溶液を、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム２．７ｇ（６４ミリモル）に室温で滴加した。該混合物を３０分間撹拌した。次いでジメチルホルムアミドに溶解したＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン７．８ｇ（５８ミリモル）を滴加し、かつ該混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで少量の水を慎重に添加し、かつ該混合物を引き続き真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよび水に分配し、かつ有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物を次いでクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール）。
【００７２】
ｂ）４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
中間体４ａ １．４ｇ（５．２ミリモル）を水／エタノール（２：１）１５ｍｌに添加し、かつ、水素化ナトリウム０．４ｇ（１０．３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、かつ次いで真空下で濃縮した。得られる粗生成物をただちに引き続き反応させた。
【００７３】
ｃ）２−アミノ−３−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド
中間体４ｂ １．２ｇ（４．９ミリモル）を方法３ａと同様に、２，３−ジアミノベンズアミド×２ＨＣｌと反応させた。引き続き粗生成物をただちに反応させた。
【００７４】
ｄ）２−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
４ｃからの粗生成物を方法３ｂと同様に反応させた。生成物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール／塩化メチレン＝１／２０＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）。次いで生成物を塩酸塩へと変換した。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（６Ｈ）、１．３〜２．３（８Ｈ）、２．９〜３．５（９Ｈ）、３．７（１Ｈ）、３．８（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．５（１Ｈ）および１０．２（ブロード）ｐｐｍ。
【００７６】
以下のものを例１〜４の方法と同様にして製造した：
例５
トランス−２−（４−アミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋）。
【００７７】
例６
トランス−２−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０（Ｍ＋）。
【００７８】
例７
２−（４−メチルシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋）。
【００７９】
例８
２−（３−メチルシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋）。
【００８０】
例９
２−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋）。
【００８１】
例１０
２−（３−ベンジルオキシアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２〜２．３（８Ｈ）、３．１（１Ｈ）、３．５（１Ｈ）、５．０（２Ｈ）、７．２〜７．５（６Ｈ）、７．７〜７．９（３Ｈ）および９．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
例１１
２−（３−アミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３〜２．３（８Ｈ）、３．５（１Ｈ）、３．７（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）および７．９（２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
以下の化合物を上記の方法によって製造することができる：
１． ２−（シス−４−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２． ２−（トランス−４−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３． ２−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４． ２−（２，４，６−トリメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５． ２−（３−アミノ−２−メチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６． ２−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７． ２−（トランス−４−（１−ペンチル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
８． ２−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
９． ２−（シス−３−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１０． ２−（トランス−３−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１１． ２−（４−（１−プロピル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１２． ２−（４−（１−ブチル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１３． ２−（４−ｔ−ブチル−２−メチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１４． ２−（３−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１５． ２−（シス−２−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１６． ２−（３−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１７． ２−（４−トリフルオロメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１８． ２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１９． ２−（４−アミノ−２，６−ジメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２０． ２−（４−フェニル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２１． ２−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２２． ２−（トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２３． ２−（４−アミジノメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２４． ２−（シス−４−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２５． ２−（４−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２６． ２−（４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２７． ２−（３−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２８． ２−（３−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２９． ２−（４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３０． ２−（シス−４−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３１． ２−（トランス−４−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３２． ２−（シス−４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３３． ２−（トランス−４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３４． ２−（４−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３５． ２−（シス−４−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３６． ２−（トランス−４−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３７． ２−（４−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３８． ２−（シス−４−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３９． ２−（トランス−４−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４０． ２−（４−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４１． ２−（シス−４−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４２． ２−（トランス−４−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４３． ２−（３−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４４． ２−（３−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４５． ２−（３−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４６． ２−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４７． ２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４８． ２−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４９． ２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５０． ２−（４−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５１． ２−（３−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５２． ２−（シス−４−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５３． ２−（トランス−４−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５４． ２−（４−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５５． ２−（３−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５６． ２−（シス−４−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５７． ２−（トランス−４−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５８． ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５９． ２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６０． ２−（シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６１． ２−（トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６２． ２−（４−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６３． ２−（３−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６４． ２−（シス−４−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６５． ２−（トランス−４−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６６． ２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６７． ２−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６８． ２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６９． ２−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７０． ２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７１． ２−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７２． ２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７３． ２−（３−（４−ブチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７４． ２−（４−（４−ホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７５． ２−（３−（４−ホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７６． ２−（４−（４−Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７７． ２−（３−（４−Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７８． ２−（４−（４−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７９． ２−（３−（４−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド。
本発明は、新規のベンズイミダゾール、その製造および薬剤を製造するために酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤としてのその使用に関する。
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、あるいはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）とも呼ばれ、細胞核中に見られる調節酵素である（Ｋ．Ｉｋａｉ等、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．１９８３年、３１巻、１２６１〜１２６４ページ）。ＰＡＲＰはＤＮＡ破損の修復に係わっていることが想定される（Ｍ．Ｓ．Ｓａｔｏｈ等、Ｎａｔｕｒｅ １９９２年、３５６巻、３５６〜３５８ページ）。ＤＮＡストランドの損傷または破損は酵素ＰＡＲＰを活性化し、該酵素は活性化されている場合、ＮＡＤからのＡＤＰ−リボースの転移を触媒する（Ｓ．Ｓｈａｗ、Ａｄｖ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ．、１９８４年、１１巻、１〜６９ページ）。この間に、ＮＡＤからニコチンアミドが遊離される。ニコチンアミドは、他の酵素によりエネルギー担体ＡＴＰを消費して再びＮＡＤに変換される。それに応じて、ＰＡＲＰの過活性化が結果としてＡＴＰの非生理的に高い消費を生じ、このことが極端な場合に細胞損傷および細胞死を生じる。
【０００３】
細胞中のスーパーオキシドアニオン、ＮＯおよび過酸化水素のようなフリーラジカルが細胞中のＤＮＡ損傷を生じ、ひいてはＰＡＲＰを活性化しうることは公知である。数多くの病態生理学的状態において大量のフリーラジカルの形成が観察され、このフリーラジカルの蓄積が、観察された細胞ないしは器官損傷を生じるかまたはそれに寄与することが想定される。これには、たとえば卒中発作、心筋梗塞におけるような器官の虚血状態（Ｃ．Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９７年、９４巻、６７９〜６８３ページ）または腎臓の虚血、およびたとえば心筋梗塞の溶解後に生じるような再潅流障害も含まれる（上記参照：Ｃ．Ｒｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ等）。従って、酵素ＰＡＲＰの阻害は、この損傷を少なくとも部分的に阻止または変性するための手段でありうる。従ってＰＡＲＰ阻害剤は、数多くの疾患を治療するための新規の治療原理となりうる。
【０００４】
ＰＡＲＰはＤＮＡ損傷の修復に影響を及ぼし、ひいては癌の治療においてもある役割を演じる、それというのも細胞分裂阻止活性を有する物質と組合せて、腫瘍組織に対してより高い作用の可能性が観察されたからである（Ｇ．Ｃｈｅｎ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８年、２２巻、３０３ページ）。
【０００５】
腫瘍の例は、白血病、グリア芽腫、リンパ腫、黒色腫、乳癌および頚管癌であるが、これらは限定的なものではない。
【０００６】
さらに、ＰＡＲＰ阻害剤は免疫抑制作用を示しうることが判明した（Ｄ．Ｗｅｌｔｉｎ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５年、１７巻、２６５〜７１ページ）。
【０００７】
同様に、ＰＡＲＰは、免疫不全または免疫系が重要な役割を果たしている病気、たとえばリウマチ様関節炎および敗血症性ショックに関与しており、かつＰＡＲＰ阻害は病気の経過に対し有利な効果を示しうることが判明した（Ｈ．Ｋｒｏｅｇｅｒ等、Ｉｎｆａｍｍａｔｉｏｎ １９９６年、２０巻、２０３〜２１５ページ；Ｗ．Ｅｈｒｌｉｃｈ等、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．１９９５年、１５巻、１７１〜１７２ページ；Ｃ．Ｓｚａｂｏ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９８年、９５巻、３８６７〜３８７２ページ；Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８年、３４２巻、６７〜７６ページ）。
【０００８】
本発明の目的のために、ＰＡＲＰは、上記のＰＡＲＰ酵素のイソ酵素を含むと理解される。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤３−アミノベンズアミドは循環障害のモデルにおいて防護効果を示した（Ｓ．Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、１２１巻、１０６５〜１０７４ページ）。
【００１０】
酵素ＰＡＲＰの阻害剤は、糖尿病の治療のための薬剤として有利である可能性が実験的に証明された（Ｖ．Ｂｕｒｋａｒｔ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１９９９年、５、３１４〜１９ページ）。
【００１１】
ベンズイミダゾールは、何度も記載されている。従ってＤＥ３８３００６０号は、赤血球凝集の阻害剤としてのアルキル化した誘導体を開示されている。ＤＥ３５２２２３０号は、血小板凝集の阻害剤としての２−フェニルベンズイミダゾールのエステル誘導体が記載されている。フェニル環に置換されたアミン基を有するハロゲン置換された２−フェニルベンズイミダゾールは、ＷＯ９８／０６７０３中にＭＣＰ−１−アンタゴニストとして記載されている。
【００１２】
同様に、ベンズイミダゾール基がアミド基によって置換されている２−フェニルベンズイミダゾールも公知である。フェニル環にアルコキシ基を有する２−フェニルベンズイミダゾールの５−アミド誘導体は、ＷＯ９４／１２４６１号中にｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼの阻害剤として記載されている。ＤＥ３５４６５７５号（たとえば例１５）では、類縁誘導体について、これらの化合物がプラスの変力効果を誘発することが判明した。３位にピリジル基を有する４−アミド誘導体は、同様に、ＷＯ９７／４８６９７号中にｃＡＭＰ−ホスホジエステラーゼの阻害剤として記載されている。
【００１３】
２−フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １、１９７９年、２３０３〜２３０７頁中に記載されている。アミド基に置換されたアルキル鎖を有し、細胞毒作用を有することが記載されている類縁化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、８１４〜８１９中に記載されている。他方で、ＷＯ９７／０４７７１号は、ＰＡＲＳを阻害するベンズイミダゾール−４−カルボキサミドが言及されている。特に、これらの刊行物において活性であると記載された誘導体は、２位にフェニル環を有しており、該フェニル環は、ニトロ、メトキシおよびＣＦ３のような単純な置換基によって置換されていてもよい。これらの物質のいくつかは、酵素ＰＡＲＰの良好な阻害を示し、ここに記載された誘導体は、前記物質が水溶液中に溶解性をほとんど示さないか、または溶解性を示さず、従って、水溶液として投与することができないという欠点を有している。
【００１４】
２位にシクロアルキル基を有するベンズイミダゾールも同様に記載されている。従って、１位にアルキルアミドを有する２−シクロヘキシル誘導体も、Ｆ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ等、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８５、３１８、３９３〜３９９頁またはＡｎｎ．１９５２、５７５、１６２に記載されており、該文献は、メチル基がベンズイミダゾール芳香族系に位置するメチル誘導体も記載している。芳香族環が塩素またはニトロ基により置換されている２−シクロアルキルベンズイミダゾールは、たとえばＤＥ２６４９１２５、Ｓｅｕｅｒ等、Ｆａｒｍａｃｏ １９９７，５２、９９およびＭ．Ｂｅｎｃｈｉｄｍｉ等、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｌｇ．１９９５、１０４、６０５〜６１２に記載されている。２位にシクロペンタンジオン器を有するベンズイミダゾール−５−カルボン酸の誘導体は、Ａｎｎ．、１８９３、２７３、３２０に言及されている。芳香族環にラクタム環が縮合しているベンズイミダゾールは、ＤＥ２７３２９５１およびＷ．Ｓａａｌ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、１４８１〜１４９１に記載されている。しかし、ベンズイミダゾール環にアミド基を有する２位または有利にはベンズイミダゾール環の４位に炭素環式環を有するベンズイミダゾールは未だに記載されていない。
【００１５】
数多くの治療、たとえば卒中では、活性物質を輸液として静脈内投与する。この目的のために、生理的ｐＨ値またはこれに近いｐＨ値（たとえば、５〜８のｐＨ値）で適切な水溶性を有し、輸液を製造することができる物質、この場合は、ＰＡＲＰ阻害剤が入手可能でなければならない。しかしながら、前記のＰＡＲＰ阻害剤の多く、特により有効なＰＡＲＰ阻害剤は、これらが、このｐＨ値で補ｔんど水溶性を有していないか、または水溶性を有しておらず、従って、静脈内投与には不適当であるという欠点がある。このタイプの活性物質は、水中での溶解を促進することが意図された補助的物質を用いてのみ投与することができる（ＷＯ９７／０４７７１号参照）。これらの補助剤、たとえばポリエチレングリコールおよびジメチルスルホキシドは、副作用を生じるかまたは許容されないことが多い。適切な水溶性を有する極めて有効なＰＡＲＰ阻害剤は、これまでに記載されていなかった。
【００１６】
意外なことに、イミダゾール環上に飽和もしくはモノ不飽和の炭素環式系を有するベンズイミダゾールは、極めて有効な阻害剤であるが、しかし、脂肪族アミンの組み込みの結果、酸との塩を形成することができ、従って水中での溶解度が明らかに改善されることが判明した。
【００１７】
本発明は、強力なＰＡＲＰ阻害剤であり、また同時に輸液として投与できる十分な水溶性を示す一般式ＩまたはＩＩのベンズイミダゾール誘導体に関する。
【００１８】
本発明は、式ＩまたはＩＩ
【００１９】
【化４】
［式中、
Ａは、３〜８個の炭素原子を有しており、かつ付加的に縮合したベンゼン環を有していてもよい飽和もしくはモノ不飽和の炭素環式系であり、その際、該環は１つもしくは２つの異なるか、もしくは同一の基Ｒ３およびまた基Ｒ４により置換されていてもよく、かつ
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に無関係に、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルまたはフェニルであり、かつ
Ｒ２は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、かつ
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＣＯＮＨ２であり、その際、フェニル環は最大で２つの同一もしくは異なる基Ｒ３１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ３１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ４は、−（Ｏ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−Ｂであり、その際、
Ｂは、ＮＲ４１Ｒ４２および
【００２１】
【化５】
であり、
ｐは、０および１であってよく、かつ
ｑは、０、１、２または３であってよく、その際、ｑが０の場合、ｐもまた０であり、かつ
Ｒ４１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒ−Ｅであり、かつ
Ｒ４２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｒ８、ＳＯ２−Ｒ８、−（Ｃ＝ＮＨ）−Ｒ８および−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＲ８であり、かつ
ｒは、０、１、２、３、４であり、かつ
Ｅは、最大で２つの基Ｒ７２を有していてもよいフェニルであり、かつｒ≠０、１の場合、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、ピロリジン、ピペリジン、ジヒドロピペリジン、モルホリン、ホモピペリジン、ピペラジンであり、これらはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルにより置換されていてもよく、およびホモピペラジンであり、これはＣ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルにより置換されていてもよく、かつ
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニルであり、その際、該環は２つまでの同一もしくは異なる基Ｒ７１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ７１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ７２は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニルであり、その際、該環は２つまでの同一もしくは異なる基Ｒ８１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ８１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であり、かつ
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−フェニル、フェニルであり、その際、該環は２つまでの基Ｒ９１により置換されていてもよく、かつ
Ｒ９１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、ＣＦ３、ニトロ、ＮＲ１１Ｒ１２であってよい］の置換されたベンズイミダゾールに関する。
【００２３】
少なくともモノ置換された炭素環式系は、Ａに関して好ましい。有利な炭素環式系は、テトラリン、インダン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタンおよびシクロプロパンである。
【００２４】
有利な式ＩおよびＩＩの化合物は、式中で、Ａは、シクロヘキサン環であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、かつＲ４は、上記のものを表し、その際、ｐは１および０であり、かつｑは０、１および２であり、Ｒ４１およびＲ４２は、相互に無関係に、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフェニルであり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびＣ１〜Ｃ２−アルキル−フェニルであり、かつＲ４は、シクロヘキサン環の３位または４位にあってもよい化合物、およびシス体およびトランス体の両方およびこれらの混合物である。
【００２５】
特に有利な式ＩおよびＩＩの化合物は、式中で、Ａは、シクロヘキサン環であり、かつＲ１、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、かつＲ４は、上記のものを表し、その際、ｐは１および０であり、かつｑは０、１および２であり、Ｒ４１およびＲ４２は、相互に無関係に、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ７は、水素であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびベンジルであり、かつＲ４は、シクロヘキサン環の４位にあってもよい化合物、およびシス体およびトランス体の両方およびこれらの混合物である。
【００２６】
式ＩまたはＩＩの化合物は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な化合物またはジアステレオマーとして使用することができる。鏡像異性的に純粋な化合物が必要とされる場合でなければ、これは、たとえば適切な光学活性塩基または酸を用いて式ＩおよびＩＩの化合物またはその中間体を用いる古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉの化合物のメソメリー体または互変異性体である化合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、化合物Ｉを適切な酸または塩基と反応させることによって得られる式ＩおよびＩＩの化合物の生理学的に認容性の塩に関する。適切な酸および塩基は、たとえばＦｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９６６、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、第１０巻、第２２４〜２８５頁にあげられている。これらはたとえば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等および水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリスを含む。
【００２９】
プロドラッグとは、生体内で代謝されて一般式ＩおよびＩＩの化合物になる化合物を意味する。代表的なプロドラッグは、アミノ酸のリン酸塩、カルバメート、エステル等である。
【００３０】
ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、合成図式１〜３に概説されているように、種々の方法で製造することができる。
【００３１】
【化６】
アルデヒドとフェニレンジアミンとの縮合によりベンズイミダゾールＶＩＩが得られるが、その際、これは有利には、高めた温度、通常８０〜１２０℃で、極性溶剤、たとえばエタノールまたはジメチルホルムアミド中で、酸、たとえば酢酸を添加して行う。水溶液として添加される弱い酸化剤、たとえば銅（ＩＩ）塩を添加することは、この反応にとって有用である。
【００３３】
【化７】
フェニレンジアミンＶＩＩＩ中のＲがＮＨ２である場合、縮合により新規の化合物Ｉが直接生じる。その他の点では、ＲがＯ−アルキルである場合、高めた温度および高めた圧力下で前記エステルとアンモニアとを反応させて、アミドＩを生じることも可能である。または、エステルＶＩＩＩを、高めた温度、有利に８０〜１３０℃で、極性溶剤、たとえばアルコールのブタノールおよびエタノールまたはジメチルホルムアミド中でヒドラジンと反応させて、ヒドラジンＶＩＩＩ（Ｒ＝ＮＨＮＨ２）を生じさせ、次いでこれを、たとえば還流下にアルコール中でラネー・ニッケルを用いて還元してアミドＩを得ることもできる。
【００３５】
Ｒ２は、反応体Ｒ２−Ｌ（Ｌ＝上記のとおりの脱離基）を使用する必要があるとしても、上記（Ｖ〜ＶＩを参照のこと）アルキル化条件下でＩ（Ｒ２＝Ｈ）のベンズイミダゾール基へ導入されている（図式１を参照のこと）。
【００３６】
【化８】
合成図式１に示したアルデヒドＶＩの代わりに、ＸＩのような酸（合成図式２を参照のこと）またはアルデヒドの代わりにＸＩＶのようなニトリル（合成図式３を参照のこと）を使用することも可能である。これら誘導体は、置換アルデヒドＶＩの製造と同様に製造する。ＸＩから出発して、ＶＩＩへの縮合は２工程で行われる。最初に、酸ＸＩをアニリンＶＩＩＩとペプチド様カップリングでアミドＸＩＩへと反応させる。このために、たとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ｅ５、Ｖ章ないしはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ出版、１９８９年、９７２ページ以降にあげられている通常の条件を使用する。次いでベンズイミダゾールへの閉環は、高めた温度、たとえば６０〜１８０℃で、ジメチルホルムアミドのような溶剤を用いるかまたは溶剤なしで、酸、たとえば酢酸の添加下に、または直接に酢酸自体中で行う。
【００３８】
フェニレンジアミンＶＩＩＩとニトリルＸＩＶとの反応は、同様に通常の条件下で行う。さらに、ジメチルホルムアミドのような溶剤を、酸を添加して、またはポリリン酸を使用して、高めた温度、たとえば６０〜２００℃で使用することも可能である。しかし、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｅ５、第１３０４頁以降、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７年、４２７ページおよびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、１０１７ページに記載されているような、ベンズニトリルからアミジンを製造するための通常の方法を適用することもできる。
【００３９】
上記の置換ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害剤である。
【００４０】
上記の置換ベンズイミダゾールＩおよびの阻害作用は、文献に開示された酵素アッセイを用いて確認することができ、その際、作用の尺度としてＫｉ値が確認される。ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、この方法で酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害作用に関して測定された。
【００４１】
一般式ＩおよびＩＩの置換ベンズイミダゾールは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ないしは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼの阻害剤ともよばれており、かつこれら酵素の高められた活性と関連する疾患の治療および予防のために使用することができる。
【００４２】
式ＩおよびＩＩの化合物は虚血による傷害の治療および種々の器官の予想される虚血の予防のための薬剤を製造するために使用することができる。
【００４３】
従って一般式ＩおよびＩＩの本発明のベンズイミダゾールは、虚血、外傷（頭蓋脳損傷）、大量出血、クモ膜下出血および卒中発作により出現する神経変性疾患および多重梗塞性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン病のような神経変性疾患およびてんかん、殊にたとえばプチマルおよび強直間代性発作のような全身性てんかん発作および側頭葉のような局所性てんかん性発作、および複雑部分発作の治療および予防のための、およびさらに心臓の虚血による心臓の損傷および腎臓の虚血、たとえば急性腎機能不全、急性腎臓障害による腎臓の損傷または腎臓移植の間および後に生起する損傷の治療および予防のために使用することができる。さらに、一般式ＩおよびＩＩの化合物は急性心筋梗塞およびその医学的な溶解の間および後に生起する損傷（たとえばＴＰＡ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼを用いるかまたはレーザーまたは赤外線切除器を用い機械的に）および心臓弁置換手術、動脈瘤切除および心臓移植の間および後のような小梗塞の治療のために使用することができる。同様に、本発明のベンズイミダゾールＩおよびＩＩは、たとえばＰＴＣＡおよびバイパス手術において著しく狭窄した冠状動脈の血管再生の処置のため、および著しく狭窄した末梢動脈、たとえば下肢動脈の治療のために使用することができる。さらに、ベンズイミダゾールＩおよびＩＩは腫瘍およびその転移の化学療法の場合に有用であり、かつ免疫性疾患およびたとえば炎症およびリュウマチ性関節炎のようなリュウマチ性疾患の治療のために使用することができる。
【００４４】
本発明による医薬製剤は、通常の医薬助剤に加えて、治療有効量の化合物ＩおよびＩＩを含有する。
【００４５】
局所的な外部適用のため、たとえば粉末剤、軟膏またはスプレー中に、活性成分は通常の濃度で含有されていてもよい。通例、活性成分は０．００１〜１重量％、有利には０．００１〜０．１重量％の量で含有されている。
【００４６】
内部適用の場合、製剤は単回用量で投与される。個別用量中に、体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを投与する。製剤は、疾患の種類および軽重に応じて毎日１回または数回の適用量で投与することができる。
【００４７】
所望の適用形式に応じて、本発明による医薬製剤は活性成分の外に、通常の担体物質および希釈剤を含有する。局所的外部適用のためには、エタノール、イソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンのような製薬助剤を使用することができる。内部適用のためには、たとえばラクトース、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが適当である。
【００４８】
さらに、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤、味覚改善添加物、安定剤、乳化剤および滑剤が含有されていてもよい。
【００４９】
活性成分以外に製剤中に含有される物質ならびに医薬製剤の製造において使用される物質は、毒物学的に懸念がなく、かつ特定の活性成分と相容性である。医薬製剤の製造は、通常の方法で、たとえば活性成分を他の通常の担体物質および希釈剤と混合することにより行われる。
【００５０】
医薬製剤は、種々の適用方法で、たとえば経口的に、注入による静脈内、皮下、腹腔内および局所的のような非経口的に投与することができる。従って錠剤、乳剤、注入液および注射液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末剤およびスプレーのような剤形が可能である。
【００５１】
例Ａ：酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２．４．２．３０）の阻害
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ）をヒストン（ＩＩ−ＡＳタイプ；ＳＩＧＭＡ Ｈ７７５５）で被覆した。この目的のために、ヒストンを炭酸塩緩衝液（０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３；ｐＨ９．４）中で濃度５０μｇ／ｍｌに溶解した。マイクロタイタープレートの個々のウェルをそれぞれ、このヒストン溶液１００μｌで一夜インキュベーションした。次いでヒストン溶液を除去し、かつ個々のウェルを、炭酸塩緩衝液中の濃度１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液２００μｌを用いて室温で２時間インキュベーションした。その後、洗浄用緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％のＴｗｅｅｎ１０）で３回洗浄した。酵素反応のために、酵素反応溶液（反応用緩衝液５μｌ（１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ）５０μｌ、ＰＡＲＰ（ｃ＝０．２２μｇ／μｌ）０．５μｌ、活性化ＤＮＡ（ＳＩＧＭＡ Ｄ−４５２２、水中１ｍｇ／ｍｌ）４μｌ、Ｈ２Ｏ ４０．５μｌ）を、それぞれのウェル中で阻害剤溶液１０μｌを用いて１０分間、予備インキュベーションした。基質溶液（反応緩衝液（上記を参照のこと）４μｌ、ＮＡＤ溶液（Ｈ２Ｏ中１００μＭ）８μｌ、Ｈ２Ｏ ２８μｌ）４０μｌを添加することにより酵素反応を開始する。反応時間は室温で２０分である。洗浄用緩衝液（上記を参照のこと）で３回洗浄することにより反応を停止する。その後、特異的な抗−ポリ−ＡＤＰ−リボース抗体を用いて室温で１時間インキュベーションする。使用する抗体はモノクローナル抗−ポリ−（ＡＤＰ−リボース）抗体”１０Ｈ”（Ｋａｗａｍａｉｔｓｕ Ｈ等、（１９８４年）Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate ribose)recognize different structures. Biochemistry、２３巻、３７７１〜３７７７頁）であった。同様にポリクローナル抗体を使用することも可能である。
【００５２】
抗体緩衝液（ＰＢＳ中１％ＢＳＡ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１：５０００に希釈して抗体を使用した。洗浄用緩衝液で３回洗浄し、その後、第二の抗体を用いて室温で１時間インキュベーションした。このために使用されるモノクローナル抗体は、ペルオキシダーゼとカップリングした抗−マウスＩｇＧ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）であり、かつウサギ抗体はペルオキシダーゼとカップリングした抗−ウサギＩｇＧ（ＳＩＧＭＡ Ａ−６１５４）であり、それぞれ抗体緩衝液中で１：１００００に希釈した。洗浄用緩衝液中で３回洗浄し、その後、呈色試薬（ＳＩＧＭＡ、ＴＭＢ ｍｉｘ、Ｔ８５４０）１００μｌ／ウェルを使用して室温で約１５分間呈色反応を行った。２Ｍ Ｈ２ＳＯ４ １００μｌを添加することにより呈色反応を停止した。その後、ただちに測定を行った（４５０ｎｍ対６２０ｎｍ；ＥＬＩＳＡ“Ｅａｓｙ Ｒｅａｄｅｒ”ＥＡＲ３４０ＡＴ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、ＳＬＴ−Ｌａｂｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、オーストリア）。測定すべき阻害剤のＩＣ５０は、呈色濃度で半分が最大値変化を生じる阻害剤濃度である。
【００５３】
例Ｂ：水中での溶解度の測定
測定すべき化合物を固定された体積の水中に直接溶解し、かつ得られる溶液を酢酸ナトリウム溶液でｐＨ５〜６に調整し、試験すべき活性成分濃度にする。測定される物質が水溶性の塩の形でない場合、該物質を最小量のジメチルスルホキシド中に溶解し、かつ次いで水で希釈し（最終的なジメチルスルホキシド濃度≦１％）、その後、ｐＨを再度調整した。効力のあるＰＡＲＰ阻害剤ＮＵ１０７６（ＷＯ９７／０４７７１号）は、この試験で０．０１％未満の溶解度を示し、その一方で、本発明による例１は、０．５％を上回る溶解度を示した。
【００５４】
実施例
例１
２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
ａ）メチル２−アミノ−３−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシルアミノ）ベンゾエート
シス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸２．４ｇ（９．９ミリモル）およびトリエチルアミン２．７ｍｌ（１９．７ミリモル）を無水テトラヒドロフラン７０ｍｌ中に溶解し、かつ−１０℃で、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中のクロロギ酸エチル０．９４ｍｌ（９．９ミリモル）の溶液を滴加した。次いで該混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、２，３−ジアミノ安息香酸メチル１．６ｇ（９．９ミリモル）を添加し、かつ該混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、かつ重炭酸ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。この水相を酢酸エチルで抽出した。次いで有機相を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物２．７ｇが得られた。
【００５５】
ｂ）メチル２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート
生成物１ａ ２．６ｇを酢酸８０ｍｌ中で１時間環流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ得られる沈殿物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。
【００５６】
得られる残留物をクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：酢酸エチル／メタノール＝３／１）、生成物０．７ｇが得られた。
【００５７】
ｃ）２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボヒドラジン
手順１ｂからの生成物０．６５ｇをエタノール５ｍｌ中のヒドラジン水和物０．６ｇ（１１．９ミリモル）と共に９０分間環流させた。次いで該混合物を真空下で濃縮し、粗生成物が得られ、これをそれ以上精製することなく反応させた。
【００５８】
ｄ）２−（シス−４−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
１ｃからの生成物を、ラネーニッケル２ｇ／水およびジメチルホルムアミド２０ｍｌの分散液に滴加した。該混合物を１時間環流させた。冷却後、ラネーニッケルを濾別し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物を水で処理し、かつ得られる沈殿物を吸引により濾別した。該沈殿物をイソプロパノール中に溶解し、かつエーテル性塩酸を添加した。得られる沈殿物を吸引により濾別した。生成物０．１９ｇが得られた。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．７（２Ｈ）、１．９（４Ｈ）、２．２〜２．４（４Ｈ）、３．４（２Ｈ）、７．６（１Ｈ）および７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６０】
例２
２−（３−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ａ）６−ニトロ−２−カルボキシベンズアミド
３−ニトロフタル酸無水物５２．５ｇ（０．２７モル）を室温で濃アンモニア水溶液７５ｍｌへ３０分間かけて少量ずつ撹拌導入した。次いで該混合物を０℃に冷却し、その後、沈殿物が晶出し、かつこれを吸引により濾別した。この沈殿物を穏やかに加熱することにより水１２５ｍｌ中に溶解し、かつ３２％濃度の塩酸２５．６ｍｌを迅速に添加した。該混合物を０℃に冷却し、かつ晶出した結晶を吸引により濾別した。生成物４５ｇが得られた。
【００６１】
ｂ）２−アミノ−３−ニトロ安息香酸
水酸化カリウム１０９ｇ（１．９モル）を水４００ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で臭素１１ｍｌ（０．２２モル）を滴加した。次いで中間体２ａ ４５ｇ（０．２１モル）を１時間かけて添加した。次いで反応溶液を６０℃で１時間、かつ引き続き室温で１６時間撹拌した。該溶液のｐＨを、塩酸の添加により５〜６に調整し、その後、生成物が沈殿した。生成物３０．８ｇが得られた。
【００６２】
ｃ）エチル２−アミノ−３−ニトロ−ベンゾエート
中間体２ｂ ３０．８ｇ（０．１７モル）をエタノール１７０ｍｌに添加し、かつ濃硫酸２０ｍｌを慎重に添加した後で、２４時間環流させた。次いで該混合物を慎重に氷／水性アンモニア混合物に添加し、引き続き生成物が沈殿した。生成物２８．８ｇが得られた。
【００６３】
ｄ）エチル２，３−ジアミノベンゾエート
中間体２ｃ ２８．８ｇ（０．１４モル）にパラジウム／活性炭（１０％）１ｇを添加し、その後、エタノール２００ｍｌ中で水素化した。該混合物を濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。生成物２３．５ｇが得られた。
【００６４】
ｅ）２，３−ジアミノベンズアミド×２ＨＣｌ
中間体２ｄ ２３．５ｇ（０．１３モル）にヒドラジン水和物５０ｍｌを添加した後、ｎ−ブタノール２００ｍｌ中で１００℃で１６時間加熱した。次いで該混合物を真空下で濃縮した。
【００６５】
ラネーニッケル５０ｇをジメチルホルムアミド／水（１／１）２００ｍｌ中に懸濁させた。上記の真空残留物を慎重に（ガスの発生）該懸濁液に添加し、かつ該混合物を１００℃で８時間加熱した。次いでこれを濾過し、かつ濾液を真空下で濃縮した。残留物を少量のメタノール中に溶解し、かつエーテルを添加して初期の混濁が生じた。沈殿物が分離し、かつこれを濾別した。濾液を真空下で濃縮した。この残留物をメタノール中に溶解し、かつイソプロパノール中の塩化水素溶液を慎重に添加した。沈殿した生成物を吸引により濾別した。生成物３１ｇが得られた。
【００６６】
ｆ）２−（３−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３−メトキシシクロヘキサンカルボン酸１．４ｇ（８．９ミリモル）を方法３ａと同様に、中間体２ｅと反応させ、かつこうして得られた材料を方法３ｂと同様に結晶化させた。生成物０．２ｇが得られた。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１〜２．３（８Ｈ）、３．２（１Ｈ）、３．３（３Ｈ）、３．６（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）および９．２（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６８】
例３
２（４−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ａ）２−アミノ−３−（４−メトキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸１．４ｇ（８．９ミリモル）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中に溶解し、かつ０℃で順次Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド×ヒドロクロリド１．９ｇ（１．８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール１．８ｇ（１１．６ミリモル）およびトリエチルアミン１．９５ｇ（１９．２ミリモル）を添加した。該混合物を１時間撹拌した。次いで、２，３−ジアミノベンズアミド×２ヒドロクロリド２．０ｇ（８．９ミリモル）およびトリエチルアミン１．９５ｇ（１９．２ミリモル）を添加した。次いで該混合物を０℃で１時間、かつ室温で１６時間撹拌した。該混合物を大量の水で希釈し、かつ酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合し、乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。生成物１．５ｇが得られた。
【００６９】
ｂ）２−（４−メトキシシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
中間体３ａ １．３ｇを濃酢酸６０ｍｌ中で３時間環流させた。次いで該混合物を真空下で濃縮し、かつ残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール／塩化メチレン＝１／２０）。生成物０．８ｇが得られた。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．１〜２．３（８Ｈ）、２．９（１Ｈ）、３．０（１Ｈ）、３．２５（３Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．７５（１Ｈ）および９．２（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７１】
例４
２−（４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
ａ）エチル４−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド中の３−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート１ｇ（５８ミリモル）の溶液を、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム２．７ｇ（６４ミリモル）に室温で滴加した。該混合物を３０分間撹拌した。次いでジメチルホルムアミドに溶解したＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン７．８ｇ（５８ミリモル）を滴加し、かつ該混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで少量の水を慎重に添加し、かつ該混合物を引き続き真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよび水に分配し、かつ有機相を乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物を次いでクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール）。
【００７２】
ｂ）４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキサンカルボン酸
中間体４ａ １．４ｇ（５．２ミリモル）を水／エタノール（２：１）１５ｍｌに添加し、かつ、水素化ナトリウム０．４ｇ（１０．３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、かつ次いで真空下で濃縮した。得られる粗生成物をただちに引き続き反応させた。
【００７３】
ｃ）２−アミノ−３−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシルアミノ）−ベンズアミド
中間体４ｂ １．２ｇ（４．９ミリモル）を方法３ａと同様に、２，３−ジアミノベンズアミド×２ＨＣｌと反応させた。引き続き粗生成物をただちに反応させた。
【００７４】
ｄ）２−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ）シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×２ＨＣｌ
４ｃからの粗生成物を方法３ｂと同様に反応させた。生成物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：メタノール／塩化メチレン＝１／２０＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）。次いで生成物を塩酸塩へと変換した。
【００７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（６Ｈ）、１．３〜２．３（８Ｈ）、２．９〜３．５（９Ｈ）、３．７（１Ｈ）、３．８（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．０（１Ｈ）、８．５（１Ｈ）および１０．２（ブロード）ｐｐｍ。
【００７６】
以下のものを例１〜４の方法と同様にして製造した：
例５
トランス−２−（４−アミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋）。
【００７７】
例６
トランス−２−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０（Ｍ＋）。
【００７８】
例７
２−（４−メチルシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋）。
【００７９】
例８
２−（３−メチルシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋）。
【００８０】
例９
２−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋）。
【００８１】
例１０
２−（３−ベンジルオキシアミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２〜２．３（８Ｈ）、３．１（１Ｈ）、３．５（１Ｈ）、５．０（２Ｈ）、７．２〜７．５（６Ｈ）、７．７〜７．９（３Ｈ）および９．４（１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
例１１
２−（３−アミノシクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド×ＨＣｌ
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３〜２．３（８Ｈ）、３．５（１Ｈ）、３．７（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）および７．９（２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
以下の化合物を上記の方法によって製造することができる：
１． ２−（シス−４−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２． ２−（トランス−４−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３． ２−（４−ｔ−ブチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４． ２−（２，４，６−トリメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５． ２−（３−アミノ−２−メチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６． ２−（２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７． ２−（トランス−４−（１−ペンチル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
８． ２−（４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
９． ２−（シス−３−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１０． ２−（トランス−３−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１１． ２−（４−（１−プロピル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１２． ２−（４−（１−ブチル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１３． ２−（４−ｔ−ブチル−２−メチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１４． ２−（３−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１５． ２−（シス−２−アミノ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１６． ２−（３−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１７． ２−（４−トリフルオロメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１８． ２−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
１９． ２−（４−アミノ−２，６−ジメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２０． ２−（４−フェニル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２１． ２−（４−（４−クロロフェニル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２２． ２−（トランス−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２３． ２−（４−アミジノメチル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２４． ２−（シス−４−カルボキシ−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２５． ２−（４−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２６． ２−（４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２７． ２−（３−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２８． ２−（３−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
２９． ２−（４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３０． ２−（シス−４−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３１． ２−（トランス−４−（ジエチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３２． ２−（シス−４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３３． ２−（トランス−４−（ジメチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３４． ２−（４−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３５． ２−（シス−４−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３６． ２−（トランス−４−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３７． ２−（４−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３８． ２−（シス−４−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
３９． ２−（トランス−４−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４０． ２−（４−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４１． ２−（シス−４−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４２． ２−（トランス−４−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４３． ２−（３−（エチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４４． ２−（３−（メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４５． ２−（３−（プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４６． ２−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４７． ２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４８． ２−（４−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
４９． ２−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５０． ２−（４−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５１． ２−（３−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５２． ２−（シス−４−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５３． ２−（トランス−４−ピペリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５４． ２−（４−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５５． ２−（３−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５６． ２−（シス−４−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５７． ２−（トランス−４−ピロリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５８． ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
５９． ２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６０． ２−（シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６１． ２−（トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６２． ２−（４−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６３． ２−（３−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６４． ２−（シス−４−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６５． ２−（トランス−４−（ピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６６． ２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６７． ２−（３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６８． ２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
６９． ２−（３−（４−フェニルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７０． ２−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７１． ２−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７２． ２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７３． ２−（３−（４−ブチルピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７４． ２−（４−（４−ホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７５． ２−（３−（４−ホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７６． ２−（４−（４−Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７７． ２−（３−（４−Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７８． ２−（４−（４−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
７９． ２−（３−（４−（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル−１−シクロヘキシル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド。
Claims (2)
- 式ＩまたはＩＩ
Ｒ１およびＲ２は水素であり、
Ａは、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環式系であり、該環は、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣ２Ｈ４Ｏ、ＮＨ２ＣＨ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ６Ｈ５−ＣＨ２Ｏ−ＮＨからなる群から選択される１つもしくは２つの異なるか、もしくは同一の基により置換されている］の化合物またはこれらの互変異性体、可能なエナンチオマーまたはジアステレオマー、Ａの環における可能なシスまたはトランス異性体。 - Ａがシクロヘキシルであり、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルがＯＣＨ３であり、かつＣ１〜Ｃ６−アルキルがＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
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