JP5162465B2 - 置換1h−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド類は強力なparp阻害薬である - Google Patents
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Description
R1、R2およびR3は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルからなる群から選択され;
X1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、X1はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
Wは、X2−Y−NR6R7またはY−NR6R7であり;
X2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、X2はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
Yはアルキレニルであり;
R6は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
R7は、シクロアルキルおよび(フェニルに縮合した)シクロアルキルからなる群から選択され、R7はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、(NRCRD)スルホニルおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
RA、RB、RCおよびRDは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
R1、R2およびR3は独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され;
X1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、X1はハロゲンで置換されていても良く;
Wは、X2−Y−NR6R7またはY−NR6R7であり;
X2は、アリールであり;
Yは、アルキレニルであり;
R6は、水素およびアルキルからなる群から選択され;
R7は、シクロアルキルおよび(フェニルに縮合した)シクロアルキルからなる群から選択される。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
PARPの阻害
ニコチンアミド[2,5′,8−3H]アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンSPAビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ(Amersham Biosiences;UK)から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)および6−ビオチン−17−NAD+は、トレビゲン(Trevigen, Gaithersburg, MD)から購入した。NAD+、ヒストン、アミノベンズアミド、3−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺DNA(dcDNA)は、シグマ(Sigma, St. Louis, MO)から購入した。MCAT配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン(Qiagen)から入手した。これらのオリゴを、10mM TrisHCl pH7.5、1mM EDTAおよび50mM NaClを含むアニーリング緩衝液に溶かして1mMとし、95℃で5分間温置し、次に45℃で45分間アニーリングした。ヒストンH1(電気泳動上の純度95%)は、ロッシュ(Roche, Indianapolis, IN)から購入した。ビオチン化ヒストンH1は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード(Pierce Rockford, IL)からのスルホ−NHS−LC−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら4℃で3当量の10mM スルホ−NHS−LC−ビオチンを100mMヒストンH1のリン酸緩衝生理食塩水溶液(pH7.5)に1分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に4℃で1時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンで被覆された(フラッシュプレート・プラス(FlashPlate Plus))マイクロプレートは、パーキン・エルマー(Perkin Elmer, Boston, MA)から購入した。
C41細胞を、96ウェルプレートにて30分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、1mM H2O2で10分間DNAに損傷を与えることでPARPを活性化した。次に、細胞を氷冷PBSで1回洗浄し、予冷しておいた−20℃のメタノール:アセトン(7:3)で10分間固定した。風乾後、プレートをPBSで再水和し、5%無脂肪乾燥ミルクのPBS−Tween(0.05%)溶液(ブロッキング溶液)で室温にて30分間ブロックした。 細胞を抗PAR抗体10H(1:50)とともにブロッキング溶液中にて37℃で60分間温置し、次にPBS−Tween20で5回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン5(6)−イソチオシアネート接合抗体(1:50)および1μg/mLの4′,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)とともにブロッキング溶液中で37℃にて60分間温置した。PBS−Tween20で5回洗浄後、励起波長490nmおよび発光波長528nmフルオレセイン5(6)−イソチオシアネート(FITC)または励起波長355nmおよび発光波長460nm(DAPI)に設定したフィナックス(finax)蛍光マイクロプレート読み取り装置(Molecular Devices, Sunnyvalle, CA)を用いて分析を実施した。PARP活性(FITCシグナル)を細胞数で正規化した(DAPI)。
図式4には、X1がチアゾリルであり、WがY−NR6R7である式22の化合物の合成を示してある。式1の化合物は、例えば加熱しながらPd/Cまたは重亜硫酸ナトリウムを用いて、式18の化合物(保護基Pを有するアミンを含む)にカップリングさせて、式20の化合物を得ることができる。あるいは、1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)などの標準的なアミド形成試薬を用いて、式1の化合物を式19の化合物(保護基Pを有するアミンを含む)にカップリングさせて中間体アミドを得ることができ、それを酢酸などの酸で加熱下に処理することで、式20の化合物を得た。このアミンの脱保護によって、式21の化合物を得た。式21の化合物について、当業者は公知の条件を用いてケトンまたはアルデヒド22での還元的アミノ化を行って、式23の化合物を得ることができる。式23の化合物について、ケトンまたはアルデヒド24を用いる第2の還元的アミノ化を行って、式25の化合物を得ても良い。
2−{4−[1−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1A
2−(4−アセチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
4−アセチル安息香酸(1.64g、10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、10mL)およびピリジン(10mL)溶液を40℃で10分間攪拌し、1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI、1.7g、10.5mmol)を加え、混合物を40℃で30分間攪拌した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(US6737421第11欄実施例2段階(e)に記載の方法に従って合成、2.2g、10mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。イソプロピルアルコール(20mL)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して、明黄色固体2.1gを得た。粗取得物を50%水酸化ナトリウム(1mL)を加えた水(30mL)中で室温にて7.5時間攪拌した。溶液を濾過し、固体(1.84g)を回収し、還流酢酸(25mL)中で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン中で攪拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物1.78gを得た(2段階で64%)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.27(br、1H)、8.40(d、J=8.4Hz、2H)、8.16(d、J=8.5Hz、2H)、7.89(d、J=7.5Hz、1H)、7.78(d、J=6.8Hz、1H)、7.78(br、1H)、7.37(t、J=7.8Hz、1H)、2.66(s、3H)。
2−{4−[1−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1A(0.1g、0.4mmol)およびシクロヘキシルメチルアミン(0.2mL、1.5mmol)のメタノール(1mL)溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.05g、0.8mmol)および酢酸(0.1mL)で処理した。混合物を70℃で72時間攪拌してから濃縮した。残留物を、0%から100%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸を用いるC18カラムでのHPLCによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.25(s、1H)、8.35(s、2H)、7.89(s、1H)、7.78(s、4H)、7.35−7.40(m、1H)、4.76(s、1H)、3.35(s、6H)、2.82(d、J=4.9Hz、1H)、2.46(d、J=5.2Hz、1H)、1.69(s、2H)、1.66(d、J=6.4Hz、3H)、1.37(s、2H)、1.09(s、1H)。
2−[4−(1−シクロブチルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1A(0.07g、0.3mmol)およびシクロブチルアミン(0.34mL、4.8mmol)のメタノール(1mL)溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム(0.016g、0.3mmol)および酢酸(0.2mL)で処理した。混合物を室温で48時間攪拌し、濃縮した。残留物を、0%から10%メタノール/塩化メチレン/0.1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.34(s、1H)、8.19(d、J=1.1Hz、2H)、7.86(d、J=7.7Hz、1H)、7.72(d、J=8.0Hz、2H)、7.57(d、J=7.7Hz、2H)、7.34(t、J=7.7Hz、1H)、3.97(s、1H)、3.16(d、J=5.2Hz、4H)、2.09(s、1H)、1.88(s、2H)、1.75(s、1H)、1.60(s、1H)、1.52(s、1H)、1.36(s、3H)。
2−{4′−[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例3A
2−(4−ブロモフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(US6737421第11欄実施例2段階(e)に記載の方法に従って合成、5g、22.3mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(4.13g、22.3mmol)のメタノール(200mL)中混合物に、10%Pd/C(1.3g)を加えた。混合物を終夜還流し、冷却し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、0%から10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.2g、17%)。MS(ESI)m/e317(M+H)+。
2−(4′−ホルミルビフェン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例3A(1.18g、3.8mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(0.57g、3.8mmol)のジオキサン(15mL)溶液を、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.32g、0.4mmol)および炭酸ナトリウム(1.8g、17mmol)で処理した。混合物を95℃で24時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(ESI)m/e342(M+H)+。
2−{4′−[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1Aに代えて実施例3Bを用い、実施例1Bに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.33(s、1H)、8.35(t、J=7.5Hz、2H)、7.86−7.93(m、2H)、7.78(s、3H)、7.73−7.78(m、2H)、7.66(d、J=8.3Hz、2H)7.36(t、J=7.82Hz、1H)、4.49(s、1H)、4.18−4.47(m、1H)、3.25(s、1H)、2.65(d、J=4.6Hz、3H)、2.10(m、2H)、1.85(s、2H)、1.61(s、1H)、1.47−1.56(m、1H)、1.24−1.32(m、1H)、1.18(s、1H)。
2−(4′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1Aに代えて実施例3Bを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例1Bに記載の手順を用いて標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−D6)δ9.00(s、2H)、8.36(d、J=8.3Hz、2H)、7.95(d、J=8.3Hz、2H)、7.89(d、J=8.3Hz、3H)、7.74−7.78(m、2H)、7.64(d、J=8.3Hz、3H)7.37(t、J=7.7Hz、1H)、4.33(s、2H)、2.76(s、1H)、0.79−0.86(m、4H)。
2−(4′−シクロブチルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1Aに代えて実施例3Bを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロブチルアミンを用いて、標実施例1Bに記載の手順を用いて題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(DMSO−D6)δ9.05(s、2H)、8.36(d、J=8.3Hz、2H)、7.95(d、J=8.3Hz、2H)、7.89(d、J=8.3Hz、3H)、7.73−7.80(m、2H)、7.62(d、J=8.3Hz、2H)7.37(t、J=7.83Hz、1H)、4.11(s、2H)、3.66(s、1H)、2.20(m、5H)、1.80(m、2H)。
2−[5−(1−シクロプロピルアミノエチル)チオフェン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例6A
5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸(2−アミノ−3−カルバモイルフェニル)アミド
5−アセチルチオフェン−2−カルボン酸(1.80g、10.55mmol)のピリジン(12mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.88g、11.60mmol)を加え、混合物を45℃で4時間攪拌した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(US6737421第11欄実施例2段階(e)に記載の方法に従って合成、2.36g、10.55mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。得られた黄色固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(2.91g、91%)。MS(APCI):304(M+1)+。
2−(5−アセチルチオフェン−2−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例6A(1.70g)の熱N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、酢酸(50mL)を加え、溶液を125℃で3時間加熱した。冷却後、得られた黄色固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(1.52g、95%)。MS(APCI):286(M+1)+。
2−[5−(1−シクロプロピルアミノエチル)チオフェン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例6B(100mg、0.35mmol)を、加熱しながらジメチルスルホキシド(3mL)に溶かした。冷却して室温とした後、シクロプロピルアミン(49μL、0.70mmol)を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、塩化亜鉛(48mg、0.35mmol)を加えた。さらに1時間攪拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム(44mg、0.70mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。メタノール(3mL)を加え、溶液を80℃で2日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に懸濁させた。攪拌しながら、透明溶液が形成されるまでトリフルオロ酢酸を加えた。この溶液を濾過し、HPLC(ゾルバックス(Zorbax)、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(65.8mg)。1H NMR(CD3OD):δ0.78−0.84(m、1H)、0.86−0.97(m、3H)、1.85(d、J=7.1Hz、3H)、2.69−2.75(m、1H)、4.95(q、J=6.8Hz、1H)、7.39(t、J=7.8Hz、1H)、7.44(d、J=3.7Hz、1H)、7.74(d、J=7.1Hz、1H)、7.84(d、J=4.0Hz、1H)、7.95(d、J=6.8Hz、1H)。
2−{5−[1−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]チオフェン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロヘキシルメチルアミンを用い、実施例6Cに記載の手順を用いて標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD):δ0.92−1.09(m、2H)、1.17−1.37(m、3H)、1.64−1.85(m、10H)、2.76(dd、J=12.4、7.2Hz、1H)、2.91(dd、J=12.6、6.75Hz、1H)、4.78−4.86(m、1H)、7.37−7.43(m、2H)、7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(d、J=3.7Hz、1H)、7.95(d、J=7.7Hz、1H)。
2−(3′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例8A
2−(3′−ホルミルビフェン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
4−ホルミル−フェニルボロン酸に代えて3−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例3Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI)m/e342(M+H)+。
2−(3′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1Aに代えて実施例8Aを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例1Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−D6)δ9.38(d、J=3.0Hz、1H)、8.34(d、J=8.5Hz、2H)、7.88−7.93(m、3H)、7.74−7.81(m、3H)、7.66(d、J=7.6Hz、1H)7.46(t、J=7.5Hz、1H)、7.35−741(m、2H)、3.88(s、2H)、3.29(m、1H)、0.42(d、J=4.9Hz、2H)、0.36(s、2H)。
2−(2′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例9A
2−(2′−ホルミルビフェン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
4−ホルミル−フェニルボロン酸に代えて2−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例3Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。MS(ESI)m/e342(M+H)+。
2−(2′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1Aに代えて実施例9Aを用い、シクロブチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例2に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.39(s、1H)、8.31(s、2H)、7.88(s、1H)、7.77(s、2H)、7.65(s、2H)、7.57(s、1H)、7.37(s、3H)、7.30(s、1H)、3.68(s、2H)、2.04(s、1H)、0.30(s、2H)、0.19(s、2H)。
2−[3−(2−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例10A
2−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
3−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)安息香酸(1.0g、4.80mmol)のピリジン(5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合液中の溶液を、1,1′−カルボニルジイミダゾール(0.856g、5.28mmol)で45℃にて2時間処理した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(US6737421第11欄実施例2段階(e)に記載の方法に従って合成、1.08g、4.80mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、10%メタノール/2:1酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を酢酸(20mL)に溶かし、溶液を60℃で2時間、80℃で1.5時間加熱し、冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物を、10%メタノール/[2:1酢酸エチル/ヘキサン]を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物1.13gを得た。MS(APCI)m/z324(M+H)+。
2−[3−(2−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例10A(300mg、0.88mmol)の酢酸(10mL)および水(20mL)溶液を、70℃で20時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮して明黄色固体を得た。粗アルデヒド(80mg)のジメチルスルホキシド(2mL)およびメタノール(3mL)溶液に、シクロプロピルアミン(60μL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(54mg、0.86mmol)を加え、混合物を55℃で終夜加熱した。揮発分を除去し、残留物をHPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製しあて、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物8.8mgを得た。この塩の1:1メタノール/塩化メチレン(1mL)溶液に、1M HCl/エーテル(3mL)を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(CD3OD):δ0.91−1.03(m、4H)、2.83−2.89(m、1H)、3.23−3.29(m、2H)、3.49−3.55(m、2H)、7.70−7.79(m、3H)、8.03−8.13(m、3H)、8.20(s、1H)。
2−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11A
2−(4−ジエトキシメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(US6737421第11欄実施例2段階(e)に記載の方法に従って合成、5.0g、22.3mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA、65mL)懸濁液に、水酸化リチウム・1水和物(1.87g、44.6mmol)を加え、混合物を50℃で20分間加熱した。冷却後、テレフタルアルデヒド・モノ(ジエチルアセタール)(5.1g、24.48mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(10mL)溶液および重亜硫酸ナトリウム(4.81g、40.16mmol)を加えた。混合物を100℃で3時間加熱し、冷却し、溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(4.5g、54%)。MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+。
2−(4−ホルミルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11A(4.5g、13.14mmol)のエタノール(100mL)および水(100mL)懸濁液に、濃硫酸(2.9mL)を加え、混合物を18時間還流させた。反応混合物を冷却し、部分的に濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾過によって回収し、水および冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(2.5g、73%)。MS(DCI/NH3)m/z266(M+H)+。
2−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11B(100mg、0.38mmol)およびシクロプロピルアミン(43mg、0.75mmol)の1:1メタノール/N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を室温で2時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(47mg、0.75mmol)および塩化亜鉛(51mg、0.38mmol)を加え、濁った混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をHPLC(ゾルバックスC−8、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル/水)によって精製した。トリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、無水塩化水素のエーテル溶液で処理し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た(41mg、35%)。1H NMR(CD3OD):δ0.89−1.03(m、4H)、2.77−2.96(m、1H)、4.50(s、2H)、7.69(t、J=8.0Hz、1H)、7.89(d、J=8.6Hz、2H)、8.01(d、J=8.3Hz、1H)、8.07(dd、J=1.7、0.6Hz、1H)、8.29(d、J=8.3Hz、2H)。
2−(4−シクロブチルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例11Cに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩(60mg、50%)として製造した。1H NMR(CD3OD):δ1.89−2.04(m、2H)、2.23−2.46(m、4H)、3.83−3.96(m、1H)、4.28(s、2H)、7.69(t、J=8.0Hz、1H)、7.87(d、J=8.3Hz、2H)、8.01(d、J=8.3Hz、1H)、8.07(dd、J=7.7、0.9Hz、1H)、8.29(d、J=8.6Hz、2H)。
2−(4−シクロペンチルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例11Cに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩(72mg、57%)として製造した。1H NMR(CD3OD):δ1.64−1.83(m、4H)、1.83−1.93(m、2H)、2.14−2.30(m、2H)、3.63−3.76(m、1H)、4.39(s、2H)、7.69(t、J=8.0Hz、1H)、7.91(d、J=8.6Hz、2H)、8.01(dd、J=8.3、0.9Hz、1H)、8.07(dd、J=7.7、0.9Hz、1H)、8.29(d、J=8.6Hz、2H)。
6−クロロ−2−{4−[(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例14A
2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロベンズアミド
段階A
2−アミノ−3−ニトロベンズアミドの製造
2−アミノ−3−ニトロ安息香酸(US6737421実施例2パートbに記載の手順を用いて製造)のジメトキシエタン(DME、7.1mL/g)溶液に、塩化チオニル(1.33当量)を加えた。混合物を50℃で12時間攪拌し、冷却し、濃水酸化アンモニウム(22当量)にゆっくり加えた。混合物を50℃で2時間攪拌し、水を加え、混合物を冷却し、濾過した。固体を水およびイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た(収率89%)。
2−アミノ−5−クロロ−3−ニトロベンズアミドの製造
段階Bの生成物(5.0g、27.6mmol)のアセトニトリル(1250mL)溶液を、60℃にて24時間にわたりN−クロロコハク酸イミド(3.87g、29mmol)で処理した。冷却後、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(4.0g、67%)。MS(DCI/NH3)m/z216(M+H)+。
2,3−ジアミノ−5−クロロ−ベンズアミド
実施例14A(4.0g、18.6mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)およびエタノール(500mL)溶液に、ラネーニッケル(水中50%品、2.0g)を加えた。混合物を水素(風船)下に室温で6時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た(収率100%)。MS(DCI/NH3)m/z186(M+H)+。
6−クロロ−2−(4−ジエトキシメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩に代えて実施例14Bを用い、実施例11Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した(収率47%)。MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+。
6−クロロ−2−(4−ホルミルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11Aに代えて実施例14Cを用い、実施例11Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した(収率82%)。MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+。
6−クロロ−2−{4−[(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11Bに代えて実施例14Dを用い、シクロプロピルアミンに代えて1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレンを用い、実施例11Cに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した(収率50%)。1H NMR(CD3OD):δ1.90−2.00(m、1H)、2.00−2.10(m、1H)、2.18−2.29(m、1H)、2.33−2.44(m、1H)、2.83−2.93(m、1H)、2.95−3.05(m、1H)、4.45−4.55(m、2H)、4.65(t、J=5.0Hz、1H)、7.26−7.30(m、1H)、7.32(d、J=7.6Hz、1H)、7.35−7.39(m、1H)、7.50(d、J=7.6Hz、1H)、7.93(d、J=8.2Hz、2H)、8.06(d、J=1.5Hz、1H)、8.13(d、J=1.8Hz、1H)、8.27(d、J=8.2Hz、2H)。
2−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例15A
2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロフェニルアミン
4−フルオロ−2−ニトロアニリン(20g、128mmol)の塩化メチレン(600mL)および酢酸(200mL)溶液に、臭素(13mL、256mmol)を0℃でゆっくり加えた。混合物を0℃で1時間、室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、残留物をヘキサン/塩化メチレンから再結晶して、標題化合物を得た(22.7g、76%)。MS(DCI/NH3)m/z236(M+H)+。
2−アミノ−5−フルオロ−3−ニトロベンゾニトリル
実施例15A(22.7g、96.2mmol)、シアン化亜鉛(22.6g、192mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(7.78g、6.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)懸濁液を、80℃で22時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た(13.9g、80%)。MS(DCI/NH3)m/z182(M+H)+。
2−アミノ−5−フルオロ−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例15B(13.9g、77mmol)のポリリン酸(400g)懸濁液を115℃で3時間攪拌した。冷却後、水および塩化メチレンを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。固体を濾過し、メタノールから再結晶して、標題化合物を得た(11.2g、74%)。MS(DCI/NH3)m/z200(M+H)+。
2,3−ジアミノ−5−フルオロベンズアミド
実施例15C(11.2g、56.28mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)およびエタノール(50mL)溶液にラネーニッケル(水中50%品、11.0g)を加え、混合物を室温で水素(約0.41MPa(60psi))下に2時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して標題化合物を得た(9.1g、96%)。MS(DCI/NH3)m/z170(M+H)+。
2−(4−ジエトキシメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩に代えて実施例15Dを用い、実施例11Aに記載の手順を用いて標題化合物を製造した(収率50%)。MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)+。
6−フルオロ−2−(4−ホルミルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11Aに代えて実施例15Eを用い、実施例11Bに記載の手順を用いて標題化合物を製造した(収率95%)。MS(DCI/NH3)m/z284(M+H)+。
2−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11Bに代えて実施例15Fを用い、実施例11Cに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した(収率14%)。1H NMR(CD3OD):δ0.91−1.02(m、4H)、2.81−2.92(m、1H)、4.49(s、2H)、7.72(dd、J=7.6、2.14Hz、1H)、7.86(d、J=8.2Hz、2H)、7.88(d、J=2.1Hz、1H)、8.27(d、J=8.5Hz、2H)。
2−(4−シクロブチルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11Bに代えて実施例15Fを用い、シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例11Cに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した(収率22%)。1H NMR(CD3OD):δ1.89−2.01(m、2H)、2.23−2.33(m、2H)、2.33−2.44(m、2H)、3.83−3.94(m、1H)、4.27(s、2H)、7.74(dd、J=7.6、2.1Hz、1H)、7.85(d、J=8.2Hz、2H)、7.88(dd、J=9.9、2.3Hz、1H)、8.27(d、J=8.2Hz、2H)。
2−(4−シクロペンチルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例11Bに代えて実施例15Fを用い、シクロプロピルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例11Cに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した(収率23%)。1H NMR(CD3OD):δ1.66−1.82(m、4H)、1.82−1.93(m、2H)、2.15−2.28(m、2H)、3.65−3.69(m、1H)、4.39(s、2H)、7.75(dd、J=7.6、2.1Hz、1H)、7.88(d、J=8.2Hz、2H)、7.90(d、J=2.4Hz、1H)、8.27(d、J=8.5Hz、2H)。
2−[4−(2−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例10Aにおいて3−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)安息香酸に代えて4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)安息香酸を用い、実施例10に記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD):δ0.92−1.01(m、4H)、2.81−2.88(m、1H)、3.21−3.25(m、2H)、3.46−3.51(m、2H)、7.68−7.73(m、3H)、8.02(d、J=7.6Hz、1H)、8.06(d、J=7.6Hz、1H)、8.20(d、7=7.9Hz、2H)。
2−[4−(2−シクロブチルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例10Aにおいて3−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)安息香酸に代えて4−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチル)安息香酸を用い、実施例10Bにおいてシクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例10に記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した。1H NMR(CD3OD):δ1.89−2.00(m、2H)、2.24−2.32(m、2H)、2.33−2.40(m、2H)、3.15−3.21(m、2H)、3.22−3.28(m、2H)、3.81−3.88(m、1H)、7.68−7.73(m、3H)、8.02(d、J=8.2Hz、1H)、8.06(d、J=7.6Hz、1H)、8.19(d、J=8.2Hz、2H)。
2−(4−シクロプロピルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例20A
4−シアノ−2−フルオロ安息香酸メチル
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸メチル(10.0g、43mmol)、シアン化亜鉛(10.0g、86mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(2.5g、0.64mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を窒素でパージし、混合物を80℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。固体を、1:5酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た(6.1g、80%)。MS(DCI):m/z180(M+H)+。
2−フルオロ−4−ホルミル安息香酸メチル
実施例20A(310mg、1.73mmol)を、60%酢酸水溶液(10mL)に加温しながら溶かした。ラネーニッケル(60mg)を加え、混合物を水素下に室温で18時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、1:4酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た(220mg、70%)。MS(DCI):m/z183(M+H)+。
4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−フルオロ安息香酸メチル
実施例20B(2.0g、11mmol)、1,2−エタンジオール(1.0g、16mmol)およびp−トルエンスルホン酸・1水和物(10mg)のベンゼン(10mL)溶液を、ディーン−スターク装置を用いて約6時間にわたって還流下に加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を10%水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。濃縮後、残留物を、1:5酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.1g、80%)。MS(DCI):m/z227(M+H)+。
4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−フルオロ安息香酸
実施例20C(2.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(1g)の水(5mL)溶液を加えた。透明溶液が形成されるまでメタノールを加え、溶液を室温で4時間攪拌し、濃縮して約5mLとした。残留物を2N HClでpH2の酸性とし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(1.5g、79%)。MS(DCI):m/z213(M+H)+。
2−(4−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例20D(1.5g、7.1mmol)のピリジン(5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、40℃にて30分間にわたり1,1′−カルボニルジイミダゾール(1.4g、8.5mmol)で処理した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(US6737421第11欄実施例2段階(e)に記載の方法に従って合成、1.58g、7.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸10mLに懸濁させた。混合物を80℃で終夜攪拌し、冷却し、濃縮し、残留物を、酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(500mg、22%)。MS(DCI/NH3)m/z329(M+H)+。
2−(2−フルオロ−4−ホルミルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例20E(500mg、1.5mmol)の酢酸(5mL)および水(10mL)溶液を、80℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して標題化合物を得た(400mg、94%)。MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+。
2−[4−(シクロプロピルアミノ)−2−フルオロフェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例20F(85mg、0.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)およびメタノール(10mL)溶液に、シクロプロピルアミン(34mg、0.6mmol)を加え、溶液を室温で10分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(38mg)を加え、混合物を55℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/H2O;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(62mg)。1H NMR(CD3OD)δ0.96(d、J=5.5Hz、4H);2.84(t、J=5.5Hz、1H);4.42(s、2H);7.43(t、J=7.8Hz、1H);7.47−7.61(m、2H);7.83(d、J=8.0Hz、1H);7.97(d、J=7.7Hz、1H);8.38(t、J=7.8Hz、1H)。
2−[4−(1−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例1A(0.07g、0.3mmol)およびシクロプロピルアミン(0.33mL、4.8mmol)のメタノール(1mL)溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.016g、0.3mmol)および酢酸(0.2mL)で処理した。混合物を室温で48時間攪拌し、濃縮した。残留物を、0%から10%塩化メチレン/メタノール/0.1%水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.12(s、2H)、8.33(d、J=8.3Hz、2H)、7.88(d、J=7.4Hz、1H)、7.71−7.78(m、4H)、7.37(t、J=7.8Hz、1H)、4.59(m、1H)、2.57(s、1Hz)、1.64(d、J=6.6Hz、3H)、0.81−0.87(m、1H)、0.75−0.79(m、1H)、0.66−0.72(m、2H)。
2−(4−シクロブチルアミノメチル−2−フルオロフェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22A
4−[1,3]ジオキサン−2−イル−2−フルオロ安息香酸メチル
実施例20B 2.0g(11mmol)、1,3−プロパンジオール1.67g(22mmol)、1,2−エタンジオール62mg(1.1mmol)、ベンゼン20mLおよびp−トルエンスルホン酸・1水和物10mgの溶液を、水が分離されなくなるまで、ディーン−スターク装置を用いて約6時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を10%水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、濃縮した。残留物を、1:5酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.9g、73%)。MS(DCI):m/z241(M+H)+。
4−[1,3]ジオキサン−2−イル−2−フルオロ安息香酸
実施例22A(1.9g)のテトラヒドロフラン(10mL)および水(5mL)溶液に、水酸化リチウム(1g)の水(5mL)溶液を加えた。均一になるまでメタノールを加え、溶液を室温で4時間攪拌した。混合物を濃縮して5mLとし、残留物を2N塩酸でpH2の酸性とした。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(1.7g、95%)。MS(DCI):m/z227(M+H)+。
2−(4−[1,3]ジオキサン−2−イル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22B(770mg、3.4mmol)のピリジン(5mL)およびN,N′−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、40℃にて30分間にわたり1,1′−カルボニルジイミダゾール(763mg、3.4mmol)で処理した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(826mg、5.1mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をキシレン20mLおよび酢酸2mL中で終夜還流させた。冷却および濃縮後、残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(550mg、50%)。MS(DCI/NH3)m/z342(M+H)+。
2−(2−フルオロ−4−ホルミルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22C(550mg、1.6mmol)の酢酸(5mL)および水(10mL)溶液を、70℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して標題化合物を得た(430mg、93%)。MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+。
2−(4−シクロブチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例22D(50mg、0.17mmol)のメタノール(10mL)懸濁液に、シクロブチルアミン(36mg、0.5mmol)を加え、混合物を50℃で4時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(38mg)を加え、混合物を55℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、HPLC(ゾルバックス、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(62mg)。1H NMR(DMSO−D6):δ1.70−1.96(m、2H);2.09−2.33(m、4H);3.77(t、J=7.1Hz、1H);4.18(s、2H);7.40(t、J=7.8Hz、1H);7.55(dd、J=8.0、1.5Hz、1H);7.65(dd、J=12.1、1.4Hz、1H);7.78(s、1H);7.84(d、J=8.0Hz、1H);7.93(d、J=8.0Hz、1H);8.38(t、J=8.0Hz、1H);9.14(s、1H)9.34(s、2H)。
2−(4−シクロヘキシルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロブチルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを用い、実施例22についての手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−D6):δ1.10−1.19(m、1H)、1.20−1.41(m、4H)、1.63(brd、J=12.6Hz、1H)、1.80(brd、J=12.9Hz、2H)、2.09−2.17(m、2H)、3.03−3.11(m、1H)、4.29−4.34(m、2H)、7.40(t、J=8.0Hz、1H)、7.57(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、7.66(dd、J=12.3、1.2Hz、1H)、7.77(brs、1H)、7.82(d、J=8.0Hz、1H)、7.92(d、J=8.3、1H)、8.39(t、J=8.0Hz、1H)、8.94(brs、2H)、9.14(brs、1H)。
2−(4−シクロペンチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロブチルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例22についての手順に従って標題化合物を製造した。1H NMR(DMSO−d6):δ1.51−1.62(m、2H)、1.65−1.78(m、4H)、1.96−2.08(m、2H)、3.51−3.60(m、1H)、4.26−4.33(m、2H)、7.41(t、J=7.7Hz、1H)、7.59(d、J=8.0Hz、1H)、7.68(d、J=12.3Hz、1H)、7.78(brs、1H)、7.84(d、J=8.0Hz、1H)、7.93(d、J=7.7Hz、1H)、8.38(t、J=7.8Hz、1H)、9.15(brs、2H)。
2−{2−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例25A
2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸エチル
N−ベンジルオキシカルボニルグリシンチオアミド(1.49g、6.64mmol)の1,2−ジメトキシエタン(25mL)溶液に、炭酸水素カリウム(2.66g、26.56mmol)およびブロモピルビン酸エチル(3.47mL、27.54mmol)を−20℃で加え、混合物を−20℃で終夜攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮し、残留物を1,2−ジメトキシエタンに溶かした。冷却して−20℃とした後、無水トリフルオロ酢酸(2.85mL、20.52mmol)および2,6−ルチジン(5.14mL、44.29mmol)の1,2−ジメトキシエタン(10mL)溶液を10分間かけて滴下した。45分間攪拌後、溶液を濃縮し、クロロホルムと水との間で分配した。有機層を濃縮し、残留物を、60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た(1.8g、85%)。MS(DCI/NH3)m/z321(M+H)+。
2−({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸
実施例25A(1.8g、5.62mmol)の5:1メタノールおよび水混合物(120mL)溶液に、水酸化リチウム・1水和物(1.18g、28.09mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を部分的に濃縮し、2M塩酸を用いて残留物をpH2とした。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(1.23g、75%)。MS(DCI/NH3)m/z293(M+H)+。
ベンジル{4−[4−(アミノカルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}メチルカーバメート
実施例25B(1.7g、5.82mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)およびピリジン(20mL)溶液を、50℃にて2時間にわたり1,1′−カルボニルジイミダゾール(990mg、6.11mmol)で処理した。2,3−ジアミノベンズアミド・2塩酸塩(1.3g、5.82mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸(50mL)に溶かし、100℃で2時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、残留物を、70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.75g、74%)。MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+。
2−[2−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例25C(1.7g、4.17mmol)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を、50℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物をHPLC(ゾルバックスC−18、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル/水)によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その塩をメタノールに溶かし、1.8M塩酸/ジエチルエーテル溶液(30mL)を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た(910mg、80%)。MS(DCI/NH3)m/z274(M+H)+。
2−{2−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
実施例25D(50mg、0.18mmol)のメタノール(5mL)溶液に、シクロペンタノン(32μL、0.36mmol)およびトリエチルアミン(25μL)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(34mg、0.54mmol)を加えた。60時間攪拌後、混合物を濃縮し、残留物をHPLC(ゾルバックスC−18、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル/水)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩をメタノールに溶かし、1.8M塩酸/ジエチルエーテル溶液(30mL)を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た(16mg、20%)。1H NMR(CD3OD)δ1.71−1.77(m、2H)、1.79−1.87(m、2H)、1.87−1.95(m、2H)、2.21−2.30(m、2H)、3.79−3.88(m、1H)、4.83(s、2H)、7.71(t、J=7.9Hz、1H)、8.05(d、J=8.2Hz、1H)、8.09(d、J=7.0Hz、1H)、9.10(s、1H)。
2−{2−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例25Eに記載の手順に従って、標題化合物をHCl塩として製造した。1H NMR(CD3OD)δ1.25−1.34(m、1H)、1.38−1.48(m、2H)、1.48−1.57(m、2H)、1.76(d、J=12.8Hz、1H)、1.95(d、J=13.4Hz、2H)、2.28(d、J=11.9Hz、2H)、3.32−3.41(m、1H)、4.84(s、2H)、7.70(t、J=7.9Hz、1H)、8.03(d、J=7.3Hz、1H)、8.08(d、J=7.6Hz、1H)、9.07(s、1H)。
2−{2−[(シクロブチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
シクロペンタノンに代えてシクロブタノンを用い、実施例25Eに記載の手順に従って、標題化合物をHCl塩として製造した。収率:11%。1H NMR(CD3OD)δ1.93−2.05(m、2H)、2.30−2.38(m、2H)、2.39−2.47(m、2H)、4.00−4.10(m、1H)、4.70(s、2H)、7.69(t、J=7.9Hz、1H)、8.03(d、J=8.2Hz、1H)、8.08(d、J=7.6Hz、1H)、9.06(s、1H)。
Claims (17)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
R1、R2およびR3は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARBおよび(NRARB)カルボニルからなる群から選択され;
X1は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、X1はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
Wは、X2−Y−NR6R7またはY−NR6R7であり;
X2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、X2はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される1、2、3もしくは4個の置換基で置換されていても良く;
Yはアルキレニルであり;
R6は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキルおよび(NRCRD)スルホニルからなる群から選択され;
R7は、シクロアルキルおよび(フェニルに縮合した)シクロアルキルからなる群から選択され、R7はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、(NRCRD)スルホニルおよびオキソからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
RA、RB、RCおよびRDは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。] - R1、R2およびR3が水素である請求項1に記載の化合物。
- WがY−NR6R7である請求項1に記載の化合物。
- R6が水素であり;R7がシクロアルキルである請求項1に記載の化合物。
- X1がチオフェニルである請求項1に記載の化合物。
- X1がチアゾリルである請求項1に記載の化合物。
- X1がフェニルである請求項1に記載の化合物。
- X1がフェニルであり、X2がフェニルである請求項1に記載の化合物。
- R2がハロゲンである請求項1に記載の化合物。
- 2−{4−[1−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]フェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−シクロブチルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−{4′−[(シクロヘキシルメチルアミノ)メチル]ビフェニル−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4′−シクロブチルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[5−(1−シクロプロピルアミノエチル)チオフェン−2−イル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−{5−[1−(シクロヘキシルメチルアミノ)エチル]チオフェン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(3′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(2′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[3−(2−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロブチルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロペンチルアミノメチルフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
6−クロロ−2−{4−[(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルアミノ)メチル]フェニル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロブチルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロペンチルアミノメチルフェニル)−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(2−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(2−シクロブチルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロプロピルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−[4−(1−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロブチルアミノメチル−2−フルオロフェニル]−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロヘキシルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−(4−シクロペンチルアミノメチル−2−フルオロフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−{2−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;
2−{2−[(シクロヘキシルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド;および
2−{2−[(シクロブチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の治療上許容される塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは該化合物の治療上許容される塩を治療上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)を阻害するための医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む、哺乳動物の炎症を治療するための医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む、哺乳動物の敗血症を治療するための医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む、哺乳動物の敗血症ショックを治療するための医薬組成物。
- 治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む、哺乳動物の癌の治療のための医薬組成物。
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