CZ300148B6 - Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití - Google Patents

Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300148B6
CZ300148B6 CZ20011855A CZ20011855A CZ300148B6 CZ 300148 B6 CZ300148 B6 CZ 300148B6 CZ 20011855 A CZ20011855 A CZ 20011855A CZ 20011855 A CZ20011855 A CZ 20011855A CZ 300148 B6 CZ300148 B6 CZ 300148B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxamide
benzimidazole
carbon atoms
group
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20011855A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011855A3 (cs
Inventor
Lubisch@Wilfried
Kock@Michael
Höger@Thomas
Schult@Sabine
Grandel@Roland
Müller@Reinhold
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999116460 external-priority patent/DE19916460B4/de
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg
Publication of CZ20011855A3 publication Critical patent/CZ20011855A3/cs
Publication of CZ300148B6 publication Critical patent/CZ300148B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát substituovaného benzimidazolu obecného vzorce Ia nebo Ib, kde R.sup.1.n., R.sup.4.n., A mají specifický význam jejich tautomerní formy, možnéenantiomerní a diastereomerní formy, jejich prodrogy a možné fyziologicky prijatelné soli, je vhodný pro výrobu farmaceutických prostredku pro ošetrování poruch, pri kterých patologicky vzrustají aktivity PARP, jako pro ošetrování neurodegenerativních poruch a neuronových poškození a poruch zpusobených ischemií, traumatem a masivním krvácením.

Description

Derivát substituovaného benzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití
Oblast techniky 5
Vynález se tyká nových derivátů benzimidazolu. způsobu jejích přípravy a jejich použití jako inhibitorů enzymu poly(ADP-ribozo)potymeráza nebo PARP (EC 2.4.2.30) pro výrobu drog.
i o Dosavadní stav techniky
Poly(ADP-ribozo)polymeráza (PARP) nebo jak jc také známo poly(ADP-ribozo)syntáza (PARS). je regulační enzym, který byl zjištěn v jádru buňky (K. Ikai a kol.), J. H i stoč hem. Cytoehem. 31, str. 1261 až 1264, 1983). Předpokládá se, že PARP sc podílí na opravě DNA lomu i? (M.S. Satoh a kok. Nátuře 356. str. 356 až 358, 1992). Poškození nebo zlomení DNA řetězen aktivují enzym PARP, který po aktivaci katalýzu je konverzi ADP-ribózv z NAD (S. Sliaw, Adv.
Radiat. Biol. 1 í. str. 1 až 69, 1984). Z NAD uvolňuje nikotinamid. Nikotinamid se převádí opět na NAD za spotřebování nosiče energie ATP z jiných enzymů. Nadměrná aktivace PARP by podle toho vedla k nctyziologicky vysoké spotřebě AIP, eož vede v extrémních případech k poškození a ke smrti buňky.
Je známo, že volné radikály, jako je superoxidový anion, oxid dusnatý a peroxid vodíku mohou vést k poškození DNA v buňkách a tak k aktivaci PARP. Vytváření velkého množství volných radikálů se pozoruje v případě četných patoťyziologických stavů a z toho se předpokládá, že tato akumulace volných radikálů vede nebo přispívá k pozorovanému poškození buňky nebo orgánu. Tento jev zahrnuje například ischemické stavy orgánů, jako jsou mrtvice, infarkt myokardu (C. Thiemermann a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94, str, 679 až 683, 1997) nebo ischemie ledvin, jakož také reperfuzní poškození, kc kterému dochází například po lýzy infarktu myokardu (C. Thiemermann a kol., Proč. Nati. Acad. Sei. USA 94, str. 679 až 683. 1997) Inhibice enzymu
3d PARP by proto mohla byt prostředkem prevence nebo alespoň částečného zmírnění tohoto poškození. Inhibice PARP by tak mohla byt novým terapeutickým principem pro ošetřování četných nemocí.
Enzym PARP ovlivňuje opravu poškození DNA a mohl by se proto účastnil terapie rakovinových nemocí, jelikož v kombinaci s evtoslatieky aktivními látkami se pozoruje vyšší potenciální působení proti nádorové tkáni (G. Chen a kol.. Cancer Chemo. Pharmacol, 22. str. 303, 1988).
Jakožto neomezující příklady nádorů se uvádějí leukemie, glioblastomy Isicj. lymphomy. melanomy, mastokarcinomy a střevní karcinomy.
41)
Kromě toho se zjistilo, ze inhibitory' PARP mohou mít imunitu potlačující působení (D. Weltin a kok. Int. J, Immunopharmacok 17, str. 265 až 271, 1995).
Zjistilo se také, ze PARP se podílí na imunologických poruchách nebo nemocech. na kterých se imunitní systém výrazně podílí, jako jsou například revmatoidní artritis a septický šok, a že inhibitory PARP mohou mít příznivý vliv na průběh tčehto nemocí (H. Kroger a kol., lnflammation 20, str. 203 až 215, 1996; W. Ehrlich a kol., Rheumatol. Int. 15, str. 171 až 172, 1995; C. Szabo a kol.. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95. str. 3867 až 3872. 1998; S. Cuzzoerea a kok, Eur. J. Pharmacol. 342. str. 67 až 76, 1998).
V rámci vynálezu se jako PARP rozumí také izoenzymy shora charakterizovaného PARP enzymu.
Kromě toho inhibitor PARP 3-aminobenzamid vykazuje chránící působení v modelu oběhového šoku (S. Cuzzoerea a kok, Br. J. Pharmacol. 121, str. 1065 až 1074, 1997).
- 1 CZ 300148 B6
Podobně pokusy naznačují, ze inhibitory enzymu PARP by mohly byt užitečné jako činidla pro ošetřování diabetes mellitus (V, Burkhart a kok, Nátuře Med. 5. str. 3 14 až 319. 1999).
Benzimidazoly jsou v literatuře široce popsány.
Příprava 2- Fenylbcnzimidaz-4-ylamidů. které mají substituovaný alkylový řetězec na amidové skupině a o nichž se uvádí, že mají cytotoxické působení, jsou zmiňovány v J. Med. Chem. 33. str. 814 až 819. 1990. V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/04 771 jsou zmiňovány 4 benzin imidazolamidy, které inhibují PARS. Zvláště deriváty, které mají fesiylový kruh v poloze 2. jsou popisovány jakožto aktivní, přičemž je ťenvlový kruh přídavně substituován jednoduchými substituenty, jako jsou například nitroskupina, methoxyskupina a trifluormethylová skupina. Jakkoliv tyto sloučeniny v některých případech vykazují dobrou inhibici enzymu PARP. je nevýhodou popsaných derivátů, že jsou pouze nepatrné rozpustné vc vodných roztocích nebo jsou v nich nerozpustné, a proto se nemohou podávat ve formě vodných roztoků.
Benzimidazoly, které mají piperidinovou skupinu v poloze 2, jsou rovněž popsány. Například podle J. Hct. Chem. 24. str. 31. 1987 byly připraveny deriváty, které jsou antihistaininovými drogami. Byly takto popsány analogické sloučeniny pro totéž použití (J, Het, Chem. 32, str. 707,
2o 1995; J. Hel. Chem. 26, str. 541, 1989). 2-Piperidinylbenzimidazoly se uvádějí v evropském patentovém spise číslo EP 818 454 jakožto antihistaminové drogy a v mezinárodní patentové přihlášce WO 97/36 554 jakožto činidla proti hepatitidě. Podobně jsou zmiňovány deriváty v CA 80, 146143; ve francouzském patentovém spise číslo FR 2 103 639; a v Khim. Geterotsikl. Soedin l.str. 104, 1974.
Dosud však nebyl zkoumán vyznám substituentů na fenylaromatickém a benzímidazolovcm fragmentu. Kromě toho benzimidazoly, které mají čtyřčlenný až osmičlenný heterocyklus, zvláště piperidinový kruh v poloze 2. nebyly dosud popsány jakožto inhibitore' PARP.
so Vynález je založen na překvapivém objevu, že zavedení karboxamidové skupiny na benziinidazolový aromatický podíl poskytuje benzimidazoly, které jsou novými a vysoce účinnými inhibitory PARP. pokud jsou substituovány v poloze 2 nasycenou hetcrocyklickou skupinou.
V případě četných terapií, například mrtvice, se účinné látky podávají intravenózně jakožto infuzní roztoky. Je proto nutné, aby byly dostupné látky, v tomto případě inhibitory- PARP, které jsou dostatečně rozpustné ve vodě při fyziologických hodnotách pH nebo při přibližných takových hodnotách (například pH 5 až 8), aby bylo možno připravovat infuzní roztoky. Mnohé z popsaných inhibitorů PARP mají však tu nevýhodu, že jsou ve vodě pouze málo rozpustné nebo nerozpustné při těchto hodnotách pil a jsou proto nevhodné pro intravenózní podání. Účinné látky tohoto typu se mohou podávat pouze s pomocnými činidly jejichž účelem je zprostředkovávat rozpustnost ve vodě (mezinárodní patentová přihláška WO 97/04 771). Tato pomocná činidla, například polyethylenglykol a dimethylsulfoxid mají často vedlejší účinky nebojsou dokonce nesnášena. Vysoce účinné PARP inhibitory s dostatečnou rozpustností vc vodě dosud nebyly popsány.
Nyní se s překvapením zjistilo, že benzimidazoly, které mají piperidinový kruh na imidazol o vém kruhu jsou vysoce účinnými inhibitory a v důsledku začlenění alifatické aminoskupiny, která umožňuje vytvářet sůl s kyselinami, mají podstatně zlepšenou rozpustnost ve vodě, a proto umožňují přípravu infuzních roztoků.
CZ 300148 Bó
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty substituovaného benzimidazolu obecného vzorce la a lb
kde znamená
R1 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvcnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku alkylové skupiny má popřípadě skupinu OR\ kde znamená IV atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeden atom uhlíku to alkylové skupiny má popřípadě skupinu =0 nebo NR*R\ kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atotn vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NRXR1J spolu dohromady cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž atomy uhlíku v řetězci Rx nebo R° nebo v kruhu NR8RV jsou popřípadě substituovány skupinou RÁ která nezávisle na skupině R má popřípadě stejný vyznám jako R,
R1 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvcnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. atom chloru, bromu, fluoru, nitroskupinu, kyanoskupinu. skupinu NRXRÍ Nii-CO-R11’ nebo OR3. kde znamená R8 a R9 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NR^R0 spolu dohromady cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy zo v kruhu, přičemž kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalky laiky lovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v eykloalkylovém podílu a s I až4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinou COR41. COOR11 nebo fenylovou skupinou, R10 znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvcnou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R11 má popřípadě stejný vyznám jako RΛ
A hcterocyklickou skupinu nasycenou nebo sjednou nenasycenou vazbou se 4 až 8 členy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a přídavně popřípadě atom kyslíku nebo síry, přičemž je atom kyslíku nebo síry substituován skupinou R a R \
R atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která jc popřípadě substituována skupinou R 1 atom uhlíku alkylové skupiny jc popřípadě substituován skupinou =0. cykloalky (alkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v eykloalkylovém podílu as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -CO (NH)Oj -R2’,
COOR1 nebo fenylovou skupinu, kde znamená R21 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvcnou alkylovou skupinu s I až ó atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v eykloalkylovém podílu as i až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž každá lato skupina je popřípadě substituována skupinou (Cl l?)() ? -R a fenylová skupina je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu, fluoru, jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu OR10. COOR10, —(Cllj)o >— NR24R2\ NH--CO-R10, S02-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO2Ph, SO>Níi. NHSO2-CI45 alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHSOPh a R24 a R2' znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a NR 4R spolu popřípadě vytvářejí
- a CZ 300148 B6 cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s I až 6 atomy uhlíku, eykloalky laiky lovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloal kýlovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinou CO R22. COOR22. kde znamená R2 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a Rll) znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R1' skupinu NR2hR?\ kde znamená R? a R2 atom vodíku, skupinu alky lovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl feny lovou s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylová skupina popřípadě substituována až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu, fluoru, jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, kyanoskupinu, skupinu SOi-alkylovou s I až 4 atomy uhlíku, SCh-fcnylovou. nitroskupinu. aminoskupinu, skupinu NHCO-a Iky lovou $ 1 až 4 atomy uhlíku, Nl iCO-feny lovou. hydroxyskupinu, skupinu O-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku. O alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ΝΚ'Ί\ ~ laké spolu dohromady cyklickou aminoskupinu se 3 až 8 atomy v kruhu, přičemž kruh obsahuje popřípadě přídavně další heteroatom ze souboru zahrnující20 ho atom kyslíku, dusíku a síry a kruh je popřípadě substituován skupinou R \ přičemž R s znamená alkylovou skupinu $ I až 4 atomy uhlíku a alkylfenylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
R' atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí25 ku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s I až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až ó atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alky lovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku je popřípadě substituován fenylovou skupinou, která jako taková je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom chloru, bromu, fluoru, jodu. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu. trífluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu (CH2)o ;-NR12R \ NH-CO-RU\ OR1(’, COOR111, SO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO2Ph. methylskupinu. skupinu SO2NIL NIISOj-G-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHS2OPh a trifluornielhylovou skupinu a R'? a R ' znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, a NIGR spolu popřípadě vytvářejí cyklickou aminoskupinu se 4 až. 8 atomy v kruhu. přičemž kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinou CO-R ', io COOR’1. nebo fenylovou skupinou a Rl(1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R'1 má popřípadě stejný význam jako R’1, jejich tautomerní formy, možné enantiomemí a diastereomerní formy, jejich prodrogy jako fosfáty, karbamáty aminokyselin a estery a možné fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, jsou výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I. kde znamená R atom vodíku, jsou výhodné.
so Sloučeniny obecného vzorce 1, kde znamená R4 atom vodíku, jsou výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina R'je vázána na atom dusíku skupiny A, jsou výhodné.
-4 CZ 300148 Bó
Sloučeniny obecného vzorce 1. kde znamená R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenethylovou, jsou výhodné.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1, R2 a R1 atom vodíku a A 5 piperidínovou skupinu, která je vázána v poloze 4 benzimidazolu a R' znamená atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenethylovou a je vázán v poloze 1 na piperidinovém kruhu.
Ve skupinách R1 až RJ mají Rs až R10 na sobě nezávislý význam.
S výhodou znamenají NR8R\ NR24R2' a NR32RV3 cyklickou aminoskupinu, jako je skupina píperidinová, pyrrolidinová, pipcrazinová a homopiperazinová. Skupina piperazinové a homopiperazinová je s výhodou substituována rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, eykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu as 1 až 4 atomy uhlíku v alky lovem podílu, skupinou CO-R7 nebo fenylovou skupinou.
Symbol A znamená s výhodou skupinu piperidínovou, pyrrolidinovou, piperazinovou. morfo línovou nebo homopíperazinovou.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde znamená A piperazinovou nebo pipcridinovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou používat jako racemáty. jako enantiomemě cistě sloučeniny nebo jako diastereomery. Pokud jsou žádoucí enantiomemě čisté sloučeniny, muže se provádět například o sobě známé štěpení sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktu za použití vhodných opticky aktivních zásad nebo kyselin.
Nasycené nebo nenasyceně cyklické struktury A mohou být ve formě cis izomerů, trans izomerů nebo jejich směsí.
Vynález se také týká sloučenin, které jsou mezomerní nebo lautomemí se sloučeninami obecného vzorce 1.
Vynález se také týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I, které se 35 připravují reakcí sloučenin obecného vzorce 1 se vhodnými kyselinami nebo zásadami. Vhodné kyseliny a zásady jsou uvedeny například v publikaci Eortschritte der Arzncimittelforschung (Birkháser Verlag. svazek 10, str. 224 až 285, 1966). Příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, a fumarová a jakožto příklady vhodných zásad se uvádějí hydroxid sodný, lithný a draselný a tris.
Prodrogamí se míní sloučeniny, které se in vivo mctabolizují na sloučeniny obecného vzorce I. Typickými prodrogamí jsou fosfáty, karbamáty aminokyselin a estery1.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, které jsou ts obdobné způsobům popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO 98/06 703 pro přípravu benzimidazolu a indolu a podle schémat přípravy 1 až 3.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, které jsou objasněny na schématu 1.
5(1
- 5 CZ 300148 B6
Schéma přípravy 1
tvíi)
Π4
CONHa ,N r1 γ /A\
R2 R5 (!)
Benzimidazol obecného vzorce 1 nebo Vil se získá kondenzací aldehydu obecného vzorce V s fenylendiamtny obecného vzorce VI. přičemž se reakce s výhodou provádí v polárních rozpouštědlech, jako jsou ethanol nebo dimethylformamid a za přísady kyselin, jako je kyselina octová, při zvýšené teplotě, zpravidla při teplotě 80 až 120 °C. Pro reakci je příznivé přidání slabých oxidantů, například mědnatých solí. které se přidávají ve formě vodného roztoku.
-6CZ 300148 B6
Jestliže znamená R aminoskupinu v benzimidazolu obecného vzorce Vlk vytvářeli se sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu přímo kondenzací. Jinak pokud znamená R O alkylovou skupinu, může se ester nechávat reagovat s amoniakem při vhodně zvýšené teplotě a za zvýšeného tlaku, čímž se získá amid obecného vzorce 1. Nebo se ester obecného vzorce Vlil může nechávat reagovat s hydrazínem v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy ethanol nebo butanol nebo dimethylformamid při zvýšené teplotě, s výhodou při teplotě 80 až 130 °C, přičemž se získá hydrazid obecného vzorce Vil (R znamená skupinu NHNbk), které se může přídavně io redukovat za redukčních podmínek, například Raneyovým niklem v alkoholech za teploty zpětného toku, čímž se získá amid obecného vzorce 1.
Zavádění skupiny R1 do benzim idazolovcho zbytku ve sloučenině obecného vzorce 1 (R1 znamená atom vodíku) se provádí za běžných alkylačních podmínek. Benzim idazoly obecného vzorce 1 i? sc alkyl ují sloučeninou R-L, kde znamená L uvolňovanou skupinu, použitím zásady při teplotě až 150 °C, zvláště při teplotě 60 až 130 UC, přičemž se získá nový produkt obecného vzorce I, kde R1 neznamená atom vodíku. Tento způsob se provádí v rozpouštědlech, jako jsou například dimethylformamid. dimethylsulfoxid. alkoholy například ethanol. ketony, například methylethylketon nebo aceton, alifatické ethery, například tetrahydrofuran a uhlovodíky, například toluen a popřípadě jejich směsi. Jakožto vhodné zásady se příkladně uvádějí alkoholáty například ethanolát sodný, a tcrc.-butanolát draselný, uhličitany, například uhličitan draselný, hydridy. například hydrid sodný a hydroxidy, například hydroxid sodný a draselný. V katalytickém množství se mohou přidávat různé crown ethery, jako je například 18·-crown 6. Mohou se používat podmínky přenosu fáze popsané v literatuře (například R.C. Larock, Comprchensive Organic
Transformations, od str, 445, 1989). Jakožto uvolňované skupiny se mohou použít například halogcnidovč, jako bromidové, chloridové nebo jodidové skupiny nebo se například mohou použít tosylátové nebo mcsylátovč skupiny.
-7CZ 300148 B6
Schéma přípravy 3
CO-R (VI)
ÍXJli)
CO-R
A (vil)
Nebo se pro aldehydy obecného vzorce V podle schématu 1 mohou také používat ky selina benzoová například obecného vzorec IX (podle schématu 2) nebo benzonitríly obecného vzorce Xlll s (schéma 3) místo benzaldehydu. Tyto deriváty se připravují obdobně jako substituované benzaldehydy obecného vzorce V. Vychází se ze sloučenin obecného vzorce IX, kondenzace pro získání sloučenin obecného vzorce V11 se provádí ve dvou stupních. Nejdříve se kyselina benzoová obecného vzorce XI nechává reagovat s anilinem obecného vzorce VI peptidovitou kopulací za získání amidu obecného vzorce XII. Reakce se provádí za o sobě známých podmínek, které io jsou popsány v literatuře (například Houben -Weyl. Methoden der Organischcn Chemie (Methods of Organ ie Chemislryj. 4. vydání. E5, kapitola V; nebo C.R. Larock, Comprehensíve Organ íc
Transformations. VC1I Publisher. od str. 972, 1989). Uzavření kruhu pro vytvořena benzimidazolu se provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě 60 až. 180 °C, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, za přidání kyseliny, například kyseliny octové nebo přímo v samotné kyselině octové.
Reakce fenylendiaminu obecného vzorce VI s benzonitrilem obecného vzorce Xlll se podobné provádí za o sobě známých podmínek. Reakce se v tomto případě muže provádět v rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, za přidání kyselin nebo také v polyfosfonové kyselině při zvýšené teplotě, například při teplotě 60 až 200 °C. Může se však takc používat obvyklých způsobů přípravy amidů z benzonitrilů, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl. Methoden der Organischcn Chemie, E5. od str. 1304: J. Amor. Chern. Soc. str. 427, 1957: a .1. Org. Chem.str. 1017. 1987).
2? Substituované deriváty benzimidazolu obecného vzorce 1 jsou inhibitory enzymu poly(AF)Pribozo)polymeráza nebo PARP (EC 2.4.2.30).
Inhibiční působení substituovaných derivátů benzim i dazolů obecného vzorce I se stanovuje enzymovým testem již v literatuře popsaným, přičemž se hodnota K, stanovuje jako standard aktivity.
Benzim idazoly obecného vzorce I se při tomto způsobu měří se zřetelem na inhibiční působení enzymu poly(AE>P-ribozo)-polymeráza nebo PARP (EC 2.4.2.30).
Substituované deriváty benzimidazolů obecného vzorce 1 jsou inhibitory enzymu poly(ADPribozo)polymeráza (PARP) nebo poly(ADP-ribozo)syntáza (PARS), jak je také označována
-8CZ 300148 B6 a mohou se používat pro ošetřování a profylaxi nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou těchto enzymů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat pro výrobu drog pro ošetřování poškození po íschemii a pro profylaxi v případech očekávané ischemie různých orgánů.
Substituované deriváty benzimidazolů obecného vzorce I se mohou používal pro ošetřování a profylaxi nemocí ze souboru zahrnujícího neurodegeneralivnť nemoci, kc kterým dochází po íschemii, traumat (kraniocerebrální trauma), silné krvácení, hemoragie, subarachnoídní hemora10 gie a mrtvice a neurodegenerativní nemoci, jako je mnohočetná infarktová demcnce, Alzheimcrova choroba, Hungtingtonova nemoc a epilepsie, zvláště generalízovaný epileptický záchvat, jako jsou například malý epileptický záchvat, tonický klonický záchvat a parciální epileptické záchvaty, jako jsou dočasné lalokové a komplexní parciální záchvaty a dále pro ošetřování a profylaxi poškození myokardu srdce po srdeční íschemii a poškození ledvin po ledvinové íschemii, tš například po akutní nedostatečností ledvin, po akutním selhání ledvin nebo po poškození, kc kterému dochází v důsledku drogové terapie například po terapii eyklosporinem nebo po poškození v průběhu transplantace ledvin a po této transplantaci. Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou používat pro ošetřování akutního infarktu myokardu a po poškození, ke kterému dochází po následné medicinální lýzi (například s TPA, reteplázou, streptokinázou nebo mechanicky lase20 rem nebo Rotablatorem) a mikroinťarktu v průběhu náhrady srdeční chlopně nebo po této náhradě, po resekei aneurizma a transplantacích srdce. Substituované deriváty benzimidazolů obecného vzorce 1 podle vynálezu sc podobně mohou používat pro ošetřování revaskularizace nebo kriticky zúžených koronárních arterií, například v PC TA a by pasových operacích a kriticky zúžených periferních arterií, například arterií v noze. Kromě toho mohou deriváty benzimidazolů obecného vzorce 1 příznivě působit v chemoterapii nádorů a jejích metastáz a mohou se používat pro ošetřování zánětů a revmatických poruch, jako je například revmatická artritida. Kromě toho sc sloučeniny podle vynálezu mohou používat při ošetřování diabetes mellitus nebo k ošetřování sepse a selhání mnoha orgánů, například při septickém šoku a při respiračním úzkostném syndromu dospělých (ARDS, plicní šok).
Kromě běžných farmaceutických pomocných činidel obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce 1.
Pro místní externí použili například jako prášků, mastí nebo sprejů může být účinná látka obsa5? žena v obvyklých množstvích. Zpravidla takové prostředky obsahují hmotnostně 0,001 až 1%, s výhodou 0,001 až 0,1 % účinné látky.
V případě interního podání se farmaceutické prostředky podávají v individuálních dávkách. Individuální dávka obsahuje 0,1 až 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Prostředky se mohou podávat denně v jedné nebo v několika dávkách podle povahy a závažnosti poruchy.
Podle typu podání obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu běžné nosiče a ředidla vedle účinné látky. Pro místní externí použití se mohou používat průmyslová farmaceutická pomocná činidla, jako jsou ethanol, izopropanol, ethoxylovaný ricinový olej. ethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej, polyakrylové kyselina, polyethylenglykol, polyethylenglykolstearát [sicj. ethoxy lované mastné alkoholy, parafinový olej, vazelína a lanol in. Pro vnitřní podání jsou vhodné například laktóza, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyvinylpyrrolidon.
farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat antioxidanty. například tokoferol a butylovaný hydroxyanísol a také butylovaný hydroxytoluen, přísady ovlivňující chuť. stabilizátory, emulgátory a mazadla.
Látky, obsažené přídavné k účinné látce podle vynálezu a látky používané při výrobě farmaceutických prostředků jsou tox i ko logicky přijatelné a kompatibilní s příslušnou účinnou látkou.
-9 CZ 300148 B6
Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem, například míšením účinné látky s běžnými nosiči a ředidly.
Farmaceutické prostředky se mohou podávat různými způsoby, například orálně, parenterálně 5 například iniravenosni infuzí. subkutánně. intraperitoneálně a topicky. Proto mají farmaceutické prostředky formu tablet, emulzí, in fúzních a injektovatelných roztoků, past. mastí, gelů. krémů, vodiček, prášků a sprejů.
Kromě sloučenin, popsaných v příkladech praktického provedení jsou zvláště výhodnými náslcid dující sloučeniny, které se mohou připravovat uvedenými způsoby;
1. 2-(N-(O-terc-butoxykarbonvl)piperidin-4-yl)benzimidazol -4-karbo\ainid,
2. 2-(N methy lpiperidin 4_\i)bei]/imida/ol-4- karboxamid.
3. 2-(N-izopropylpiperidin- 4 yI)benzimidazoM-karboxamid,
4. 2 (\ cyklohe\\l)piperidin-4 _\l)hen/.imidazol 4 karboxamid,
5. 2-(N-(trans -1-propy leyklohex-1 -yl)piperidin-4-yI)-benziinidazol-4-karboxamid,
6. 2 (N benzy lpi peridin^4-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
7. 2—(N—(2- feny I )elh 1 yl)piperidin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
8. 2—(N—<2—(4—fluorofenyl>eth—1 —yl)piperidin-4 yl) benzimidazoM-karboxamid,
?.o 9. 2JN-{2-(4-chlor0fenyl)etli-l-yl)piperidÍn-4-y|>-benzimidazoI-4-karboxamid.
10. 2—(N—(2—(4—bromofenyl)eth—1 —yl]piperidin^4—yl)—benzímidazol 4-karboxamid.
11. 2-(N—(2—(4—jodofenyl)cth— 1 —yl)piperidin—4-ylj-benzÍmidazol-4-karboxamid.
12. 2 (N-(244-nitrofenyl)eth-l-yl)piperidin^-yl)-benzÍniidazoM-karboxamid,
13. 2-(N (2 {4-kyanofenyl)ctli-l-yl)piperidin-4-yl)-benzimidazol-4-karboxamid.
14. 2—(N—(2-<4 trifluoromelhyl)fenyl)eth-l-yl)piperidin-4-yI)-benzimidazoM-karboxamid.
15. 2-(N-(2-(4-methylfenyl)elh 1 yl lpiperidin-4-yl)--ben/itnida/ol-4--karboxamid,
16. 2-(N-(2-( 4-hydroxy feny l)eth 1 yl)piperidin-4-yI)-benzimidazol-4-karboxamid.
17. 2-(N-(2-(4-methoxyfenyl)eth-1 -yl)piperidm 4-yI)- benzimidazol 4 karboxamid.
18. 2 (N (2-(4-(N',N -dimethylamino)fenyl)eth-l-yl)piperidin-4-yl)benzimidazoM-karbox50 amid,
19. 2-(N-(2-(4-(N'-acetylamino)fenyl)eth-l-yllpiperidin-4 yl) benzimidazoM-karboxamid,
20. 2-(N-(2-(4-(N -fenylsulfonylamino)fenyl)eth— 1 —yl)—piperidin 4 yI)benzimidazol-4karboxamid,
21. 2-(N-(2-(4-(fenylsulfonyl)fenyl)eth- 1 yIlpiperidin-^4 yl) benzimidazol-4-karboxarnid,
22. 2—<N—(2—(4—<methoxykarbonyl)fenyl)eth-l-yllpiperidin 4 yl)-benzimidazol 4-karboxamid.
23. 2 (N-acetylpiperidin-3 yl)benzim idazo 1-4-karboxamid.
24. 2-(N-propylpiperidin 3 yl)benzimidazol 4 karboxamid.
25. 2-(N-izopropylpÍpendin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid, io 26. 2—(\-c\klohexylpiperidin 3 yl)benzimidazoI 4 karboxamid.
27. 2 (N-(trans-4-propylcyklohcx-l-yl)piperidin-3-yl)-benzimidazol 4 karboxamid.
28. 2-(N-(2-fenyl)eth-l-yl)pÍperidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid.
29. 2-(N-(2-(4-chlorofenyl)eth-l-yl)piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid,
30. 2-pyrrolidin-3-ylbenzimidazoM“karboxamid.
i' 31. 2 (N aeetylpyrrolidin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid.
10CZ 300148 B6
32. 2—(N—(O-terc-butoxy karbony Ijpyrrol idin-3-y ljbenzimidazol-4-karboxamid.
33. 2-(N- propylpyrrolidin-3-yl)benzimidazol 4- karboxamid,
34. 2-(N-izopropylpyrrolidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid,
35. 2-(N-cyklohexyIpyrrolidin 3-yDben/imidazol 4 karboxamid,
36. 2 (N-(trans-4-propy lcyklohex-l-y Ijpyrrol idin -3-y l)-benzimidazol-4-karboxamid.
37. 2-(N-benzyi pyrrol idin-3 yl )benznnida/ol 4 karboxamid.
38. 2- (N-(2-fenyljeth-1-yIjpyrrolidin-3-yljbenzimídazol 4 karboxamid,
39. 2-(N (2-(4-chlorof’enyl)eth-l-yl)pyrrolidin-3-yl}-benziniidazoM-karboxamid.
40. 2—(N—(2 (4 nitrofenyl)eth-l-yl)pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid. io 41. 2-(N-(2-{4-kyanofenyl)clh-l-yl)pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamíd.
42. 2-(N-(2-(4 (trilluoromelhyl)fenyl)cth-l-yl)-pyrro!idin-3-yl)benziinidazol-4-karboxamid,
43. 2-(N-(2-(4-methylfenyl)eth-l-yIjpyrrolidin-3-yl)-benzimidazol%“karboxamid,
44. 2-(N-(2-(4-hydiOxyfenyl)eíh-l-yt)pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid,
45. 2-(N-(2-(4-methoxyfcnyljeth-1 -vIjpyrrolidin-3-yl)—benzimidazol 4-karboxamid, b 46. 2-(N-(2-(4 (Ν'.Ν' d imethy lam inojťeny l)eth-]-yl)-pyrrol idin-3-yl )benzimidazol%karboxamid,
47. 2 (N (2 (4-(N -acety lamí no)fcnyl)eth-l-yl)-pynOlidin-3-yl)benzimidazol-4- karboxamid,
48. 2 (N (2 (4 (N-feny Isul fony lamí no)fcnyl)eth-l-yl j-pyrrolid in-3-yl jbenzim idazo I 4
2o karboxamid,
49. 2-(N-(2-(4-(fcnylsulfónyl )fenyl)eth—1 -yl)-pyrrol idin-3-yl )benzimidazol-4-karboxamid.
50. 2-(N%2-{4-(methoxykarbonyl)fenyl)eth-l-y Ijpyrrol idin 3 y ljbenzim idazo M-karboxamid,
51. 2-pyrrolidin-2-ylbenzimidazol- 4 karboxamid,
52. 2 {N acetvlpiperazin 4 yl)ben/iiuida/ol 4-karboxamid,
53. 2-(N-( O-terc -butoxy karbony I jpiperazin—4-y Ijben zim i dazo 1 4 karboxamid,
54. 2-(N-methylpiperazin-4-yl)benzÍmÍdazol-4-karboxamid,
55. 2 (N propylpiperazin-4-y Dbcnzimida/ol—4-karboxamid,
56. 2 (N izopropylpiperazin-4-yl)ben/imidazol%-karboxamid, ao 57. 2-(N-eyklohexy Ipiperazin 4 yl)benzimidaz.ol-4-karboxamid,
58. 2-(N-(trans-4-propylcyklohex-l-yljpiperazin -4-yl)· benzimidazol-4-karboxamid.
59. 2-(N-benzylpiperazin 4 yljbenzimídazol 4-karboxamid,
60. 2-(N-(2-fenyI)eth— 1 -yIjpiperazin-4-yljbenzimidazo 1 4-karboxamid,
61. 2-(N-(2-(4-ťluoroťenyl)eth-l-yl)piperazm-4-yl)-benzimidazol-4-karboxaniid.
62. 2 (N (2 (4-chloiOfenyl)elh-l-yl)pipcr;i/in-4-vb-ben/iimd;i/ol 4 karboxamid.
63. 2-(N-(2-(4-bromofenyl)eth-l-yl)pipcrazin-4-yl)-benzimidazol—4-karboxamid.
64. 2 (N (2-(4-jodofcnyl)eth-l yl)piperazin-4-yl)-benziinÍdazol-4 - karboxamid.
65. 2-(N-(2-(4-nitrofenyl)eth-l-yl)piperazin-%-yl)-benzimidazol -4-karbo\amid,
66. 2-( N-( 2%4-ky anofeny 1 jet h— 1 —yl)p i perazin-4-yl)-benzi mi dazo 1-4-karboxamid.
ao 67. 2—{N—(2—(4—(trifluormethyl)fenyl>eth— l —ylj—piperaz:in—4-yl)benzimidazol-4-karboxamid.
68. 2-(N-(2-(4-mcthy]fenyl)eth-1 -yl)piperazin%-yl)-bcnzimidazol-4-karboxamid.
69. 2—(N (2 (4- hydroxyfenyl)eth-l-yl)piperazín -4 yl) benzimidazol 4-karboxamid,
70. 2-(N-(2%4-methoxyfenyl)eth-l-yljpiperazin -4-yl)-benzimidazol—4-karboxamid.
71. 2-(N-(2-(4-(N\N'-d imethy lam ino)fenyl)ct h-l-yl )-piperazinH-yl)benzimidaz.ol-4karboxamid,
72. 2—<N—(2—(4 (Ν'-acetylamíno)fenyl)eth-l-yl)-piperazínH-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
73. 2-(N (2~(4-(N'-feny Isul fony lamí no)fenyl)eth-l-y l)-piperazinH-y l)benzimidazo 1-4karboxamid,
74. 2-(N-( 2-(4-( feny Isul fony l)fenyl)eth—l —yl)—piperazin-4 yl)benzim idazo 1 4-karboxamid,
75, 2-(N (2-(4-( meth oxy karbony I )fenyl)eth— 1 —yl>—p i perazi n-4-yl)benzim idazo i -4 karboxamid, io 76, 2-homopiperazin-4-ylbenzimidazo 14 karboxamid.
77. 2 (N acetyl hornopiperazinH-yl)benzÍm idazo 1-4-karboxamid,
78. 2-(N-(O-terc.-butoxy karbony !)homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-karboxaniÍd.
79. 2 -(N-metliylhomopiperazin 4 yI)benzimidazol-4-karboxamid,
80. 2-(N-propyl pyrrolid i n-4_yl)benzí mi dazo II karboxamid.
81. 2- (N-izopropylhomopiperazin-4-yl)-benzimidazolH-karboxamid,
82. 2-(N-cyklohexylhomopípcrazin-4-yl)-benzímidazo 1-4-karboxamid,
83. 2—(N- (trans -4 propy leyklohex- 1-v l)hom opi perazi nH-yl)-ben zim idazo 1-4-karboxamid,
84. 2-(N-benzylhomopiperazinH-yl)benzimidazoin karboxamid,
85. 2-(N-(2-fenyl)eth-l-yl)homopiperazin-4-yl)benzÍmidazolH-karboxamid,
86. 2-(N-(2-(4-ťluoroťeny])eth-l-yl)homopiperazin-4-yI)-benzimidazo>4-karboxamid.
87. 2 (N (2 -(4-ehloro fenyl )ct h-1 -yl)homop i perazi n-4-yl)-benzim idazo 1-4-karboxamid,
88. 2-(N-(2--(4 bromofenyl)eth-f-yl)homopiperazinH-yl)-benzimidazo 1-4-karboxamid,
89. 2-(N-(2-(4- jodofenyl)eth l-yl)homopiperazin-4-yl)-benzimidazolH-karboxamid,
90. 2—(N—(2—(4—nitrofenyl)eth 1 yl)homopiperazin 4 yl) benzimidazol-4-karboxamid,
91. 2—(N—(2—(4—kyanofenyl)elh—1 -yl)homopiperazin 4 yl) benzimidazol 4-karboxamid,
92. 2-(N-(2-(4-(trifiuoriiiethyl)fenyl)eth-l-y!)homopiperaztnH-yl)benzimidazolH- karboxamid,
93. 2-{N-{2-(4-metliylfenyl)eth-l-yl)homopiperazin—4—yl)- benzimidazol 4 karboxamid.
94. 2-( N-( 2-f 4-hy droxy feny l)eth--1-yl )homop i perazi n--4-yl)--benzimidazol-4-karboxamid, o 95. 2-( N-( 2-( 4-m et boxy feny 1 )eth-!-yl)homop i peraz i n-4-yl)-benzi mi dazo 1-4-karboxamid,
96. 2-(N-(2-(4-(N',N'-diinethylamino)fenyl)eth-l-yl)-honiopiperazin—l-yl)benzimidazo 1-4karboxamid,
97. 2-(N-(2-(4-<N'-acetylaniino)fenyl)eth-I-yl)honiopiperazin—I vbben/imida/ol 4 karboxamid.
98. 2—(N—(2 -(4 -(Ν' fenylsulfonylamino)fenyl)cth-1 -yl)-homopiperazin -4 yl)benzimidazol
4-karboxamid,
99. 2-(N-( 2-(4-( fenyl sul fony l)fenyl)eth-l-yl)homopiperazin -4 yl)benzimidazol-4 karboxamid, ! 00. 2-( N-( 2-(4-( methoxy ka rbony I) feny I )eth-1-y I )-homop i pc razí n-4-yl)ben zim i dazo 1-440 karboxamid,
101. 1 -methy l-2-(piperidin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
102. 2-{N-(O-terc-butoxy karbony l)piperidin—4-yl)-1-methyl benzimidazol 4-karboxamid,
103. 1 -methyl 2 (N methylpiperidin--4-y!)benzimidazol--4--karboxamid,
104. 1-methyl -2-(N izopropylpiperidin—1\ l)benzmiidazol 4 karboxamid.
105. 24N-benzylpíperidin-4-yl)benzímidazol-4 karboxamid.
106. l-mcthyl-2-(N-fenyl)eth-l-yl)piperidinbenzimidazoM-karboxamÍd,
107. 2ďN-(2-(4-chlorofenyl)elhl- l-yl)pipcridin-4-yl)-l-methylbenzimidazoM-karboxamid,
108. 2 (N-acetylpipendin-3-yl)-l-methy lbenzimidazol-4-karboxamid.
? 109. l-methyl-2-(pyrrolidin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
110. 2-(N-(acetylpynOlidin-3-ylH-methylbenzimidazoM-karboxamid,
111. 24N-(O-terc-butoxykarbonyl)pyrrolidin-3-yl)-l -methy IbenzímidazoM-karboxamid,
112. 1-methy l-24N-methylpyrrolidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid,
113. 1-methyl-2-(N-propylpyrrolidin-3-yl)benzimidazol 4-karboxainid, io 114. 1-methyl-2-(N-izopropylpyrrolidin-3-yl)benzimidazol 4 karboxamid,
115. 2 (N-benzy Ipy rrol idin-3-y l)-l-methy lbenzimidazoM-karboxamid,
116. 1—methyl 2 (N-(2-fenyl)eth-l-yl)pyrrolidin-3-yl)-benzimidazoM-karboxamid,
117. 2-(N-(2-(4-chIorofenyl)eth 1 y 1 )py rrol id in—3—y l)-l -methy lbenzimidazol-4-karboxamid,
118. l-methyl-2-pyrrolidin-2-yl)-benzimidazoM-karboxamid,
119, 2-< N-accty Ipy rrol idin-2-yl)-l-methy lbenzimidazol—4 karboxamid,
120. 1 melhy]-2-pÍperazin_4-yl)bcnzimidazol-4-karboxamid,
121.2- (N-(aeetylpiperazin-4-y 1)-1-methylbcnz.imidazol-4-karboxamid,
122. 24 N-(0 -tere butoxykarbonyl)pipera/in-4-yl)-t -methyIbenzimidazoM-karboxamid,
123. 1 -methy l-2-{N-methylpiperazin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid.
2o 124. l-methyI-24N-propylpiperazin-4-yl)benzimidazoM-karboxaniíd,
125. 1 -methy 1-2 -(N-izopropy lpi perazin^4-yl)benzimidazol-4-karboxamid.
126. 2 i\ bcn/\ lpyrrolidin-3-yl)-1-meth\ Ibenzimidazol—l-karboxamid.
127. 1 methyl-2-{N-(2-fenyl)eth-l-yl)piperazitM-yl)-benzimidazol-4-karboxamid,
128. 24N-(2-(4--chlorofenyl)elh- 1-y 1 )piperazin^4—yl)— 1 -methylbenzimidazol-4-karboxainid.
129. 2-(homopiperazin^-yl)-l-methyIbenzimidazol 4 karboxamid,
130. 2-{N-(acetylhomopiperazin-4-yl)-]-methyIbenzimidazol- 4 - karboxamid,
131.2- (N-(O-tcrc-butoxykarbonyl)homopiperazin-4-yl)-l-methylbenzimidazol 4 karboxamid,
132. l-methyl-2-(N-methylhomopiperazm 4 vl)benzimidazol 4-karboxamid, so 133. l-methvl-2-(N-propylhomopiperazin^l-yl)benzÍmidazol-4 karboxamid.
134. 1-methy l-2-(N-ÍzopropylhomopiperazirM-yl)benzimidazoM-karboxamid,
135. 2-4N-benzylhomopiperazin-3-yl)-l-methylbenzimidazoM-karboxamid.
136. 1-methy 1-2-( N-(2-feny I )eth—1 —y I )homop i perazin—1-\ l)-benzimidazo 1-4-karboxam i d,
137. 2-{N-(2-(4-chloroťenyl)eth-l-y!)homopiperazin-4-yl)-l-methyIbenzimidazoM-karbox(5 amid.
138. 1-ethy 1-24 piperidin^l—yl )benzimidazol-4-karboxamid,
139. 2--(piperidin- 4 -y1)--1--izopropylbenzimida/ol--4--karboxamid,
140. 1 —(2—(hydroxy)eth— 1 —yl)--2—( piperidin^4-yl)-benzÍmidazoM-karboxamÍd,
141. 1 -(2-( methoxy )eth-l-y 1)-2-( pí Pendin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid.
142. I-(24arnino)cth-1 -yl)-2—(piperidin—4—yl)benzimidazol-4-karboxamid,
143. 1--(2 (N,N dimethylamino)eth 1 -yl) 2 (piperidin 4 yl) benzimidazol-4-karboxamid,
144. ]424piperÍdin-l-yl)eth-I-yl)-2-(piperidiii^l-yl)-benziniidazol-4-karboxamid.
- i j CZ 300148 B6
145. (2 (piperidin— I —yl)— l —(pyrrolidin— 1 —yl)eth— 1 —yl)—benzímídaxol—4—karboxamid,
146. 1—(2--(2--ethy lpi per idin--I--y l)cth—1 -yl)-2-(pi per idin--4-yl)--benzimidazoM-karboxamid,
147. l ethyl 2 (piperidin 3 yl)hen/iimda/ol 4 karboxamid,
148. 2—(piperidin—3-yl> 1 -izopropylbenzimidazof-4-karboxamid.
149. l-(2-(hydroxy)eth-l-yl)-2-(pipendin-3-y])-benzimidazol 4 karboxamid,
150. 1-(2-( methoxy )eth-1-y l)-2-(piperidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid,
151. l-(2-(amino)etb-l-yl)-2-(piperidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid,
152. l-(2-(N,N-dÍmethylamÍno)cíh-l-yl)-2-(piperidin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid.
153. 1 —(2—(piperidin·-1 —yl )eth— 1 —yl)—2—(piperidin—3—yl)—benzimidazol—4—karboxain íd. io 154. (2- (piperidin-3- yl)—1 -{2-pyrrol idin-1 -yl )eth-1 -yl) benzimidazol 4 karboxamid,
155. l-(2-(2-ethylpiperidin-1 -yl)eth-1 —yl)—2—(piperidin—3—yl) benzimidazol 4 karboxamid,
156. l-ethyl-2-(pyrrolidin-3-yl)benzimidazoM-karboxaniid,
157. I-izopropyl 2 (pyrrolidin J \t)bcnzimida/ol 4 karboxamid,
158. 1-(2-( hydroxy )eth 4 yl) 2 (pyrrolidin 3-yl)-benzimidazoM-karboxamid,
159. 1-(2-(methoxy)eth-l-y 1)-2-(pyrrolidin-3-yl)benzimidazol -4- karboxamid,
160. l-(2-(amino)eth-l-yl)-2-(pyrrolÍdin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid,
161. 1 (2-(N.N-dimethy laminojelh-l-y l)-2-(pyrrolidin-3-yl)-benzimidazol—1-karboxamid,
162. I (2 -(piperidin— l —yl)eth— 1 —vl>—2—(pyrrol idin—3—yl)—benzimidazol—4—karboxamid,
163. 2—(pyrrolidin—3 —yl)- 1 -(2 -pyrrolidin 1 yl)eth-i-yl)-benz.iniidazol-4-karbo\aimd,
164. 1—(2—(2—ethylpiperidin—1—yl>eth—1—yl>—2—(pyrrolidin--3 yl) benzimidazol-4-karboxamid,
165. I —ethyl—2—(pyrrolidin--2--yl)benzimidazol--4--karboxamid,
166. 1 -izopropy l-2-(pyrrolidin-2-yl)benzimÍdazol-4-karboxamid,
167. 1 -(2-(hydroxy )eth—1 —yl )-2-( pyrrolidin-2-yl)-benzhnidazoM-karboxamid,
168. I-(2-(methoxy)eth-l-y 1)-2-(pyrrolidin-2-yl)benztmidazol-4-karboxamid.
2? 169. 1 (2 (amino)eth-]-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)benzimidazoM-karboxaniid,
170. 1 (2-(N,N dimethylamino)eth 1 yl) 2 (pyrrolidin-2—yl) -benzimidazol-4-karboxamid,
171. 1 -(2-(piperidiη-1 —yl)eth—I-yl)-2-(pyrrolidin-2-yl)-benzimidazol 4 karboxamid,
172. (2-(py rrol id i n—2yl>— l-(pyrrol idin— l —y l)eth— 1-y lj-benzimidazoM-karboxamid.
173. 1 —(2—(2—ethy lpiperidin— 1 —yi)eth— 1 —yl)—2—(pyrrolidin—2—yl)—benz:im idaz:ot—4—karboxamid,
174. 1 -eth\ l-2-4pipera/in—l-yl )ben/iimda/ol—4-knrbo\.miid,
175. 1 -izopropy 1 2 (piperazin-4-yl)benzimidazoM-karboxamid,
176. 1 - (2-(hydroxy )eth—1—y I)—2—(piperazin—4—y I )—benzi in idazol 4 karboxamid,
177. 1 (2 -(methoxy )cth-l-yl)-2-(pÍperazÍn-4-yl)benzÍm idazol-4-karboxamid.
178. 1 (2 (aminojeth- 1-y 1) 2 (piperazin-4-yl)benzimidazol 4 karboxamid.
3? 179. 1 (2 (N,N-dimethylamÍno)eth-l-yl)-2-(piperazin-4-yl) benzimidazol-4-karboxamid,
180. 2-(piperazin 4 -yl)—1 -(piperidin- 1-yl)·-benzimidazol 4-karboxamid,
181. (2 (piperazin 4 yl) 1 -(2-pyrrolidin-l-yl)eth-l-yl)-benzimidazol-4-karboxamid.
182. 1 -(2-(2-ethylpiperidin-1 —yl)eth— 1 -yl)- 2-(piperazin—4-yl)—benzirn idazoM-karboxam id,
183. 1 -ethyl- 2-(homopiperazin-4-yl)benzimidazol 4 -karboxamid.
184, 1 izopropyl-2·-(homopiperazin-4-yl)benzimidazoM-karboxamid,
185. 1 -(2-( hydroxy )eth--l-yl)-2-(homopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4~karboxamid,
186. I-(2-( methoxy )eth-1-yl)-2-(hom0piperazin-4-yl)benzimidazoM-karboxamid.
- 14 CZ 300148 Bó
187. |-{2-(am ino )eth-1-yl )-2-( homopiperazin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
188. 1 (2-(N,N-dimethy lam ino)cth- 1-y 1)-2-( homopiperazi n-4-yl Fbenzim idazol-4-karboxamid,
189. 2 (homopipera/in 4 yl)— I —(2-(piperidin l yl)eth-l-yl)-benzimidazol-4-karboxamid,
190. 2-(ΙιοπιορίρϋΓ;ι/ίη-1-\ ί)-1-(2-(pyrrolidin 1 yl)eth-l-yl)-bcnzimidazol-4-karboxamid,
191. 1 -(2-( 2—ethy lpi perid in-1-y l)eth-1-yl )-2-(homopiperazin-4-yl)-benzirnÍdazoM-karbo\amid,
192. 1 elhyl 2 (\ propvlpiperidin-4 yllbenziinida/.ol 4 karboxamid.
193. l-izopropyl-2-(N-propyl piperid i n-4-yl)benzimidazol 4 -karboxamid.
to 194. 1-(2-( hydroxy )eth 1-yl)-2-(N-propylpiperidin-4-yl)-benziniidazol 4 karboxamid,
195. 1-(2-(methoxy)eth-1 yl) 2-(N-propylpiperidin-4-yl)-benzimÍdazoM-karboxamid,
196. 1-(2-(amino)eth-l-yl)-2 (N propylpiperidin 4-_\ I )-ben/imida/ol—1-karboxaniid.
197. 1 -(2-(N,N-dimethy lamino)eth- 1-y l)-2-(N -propy Ipiperidin^l-y l)benzimidazol-4karboxamid, i? 198. I-(2-(piperidin-1 -yl)eth-1 -yl)-2-(N-propylpiperidin-4-y 1)-benzimidazol-4-karboxamid.
199. 2 -(N propyIpiperidin—4—y 1) 1(2—pyrrolidin—1 —yl)eth—l —yl)·· -benzimidazoM-karboxamid,
200. I —(2—(2—ethy lpiperiditi 1 yl)eth-1- yl)- 2-(N-propyl piperid in 4-y Dbenzimidazol-4karboxamid,
201. 1-ethyl 2 <N-propylpipcridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
202. l-izopropyl-2-(N-propylpiperidin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid.
203. 1 —(2—(hydroxy)eth 1 yl) -2-(N-propylpiperidin-3-yl)-benzimidazol—4 karboxamid,
204. l-(2-(methoxy)eth 1 yl) 2-(N-propylpiperidin-3-yl)-benzimidazoM-karboxamid,
205. l-(2-(amino)etli-]-yl)-2 (N propylpiperidin-3-yl)-benzimidazol—4-karboxamid.
206. l-(2-(N.N-dimethylamino)eth 1 yl)-2-(N-propylpiperidin-3-yl)benzimidazol—4-karbox25 amid.
207. 1 —(2—(piperidin 1 yl)eth—1 —yl)—2—(N—propyl piperid i n-3-yl>-benzimidazol-4-karboxamid.
208. (2-(N-propylpiperidin--3--y I) 1 (2-pyrrolidin-1 —yl)cth— 1-yl)-benzimidazoM-karboxamid.
209. 1424 2-ethyl piperidin -1 yl)eth 1 -yl)-2-(N-propylpiperidin-3-yl)benzimidazol-430 karboxamid.
210. I —ethyl—2-(N propylpyrrolidin—3 -yl)ben/imidazol—4-karboxamíd,
211. 1-izopropyl 2 - (N-propy lpy rrolid i n-3-yl)benzimidazoM-karboxamid.
212. H2-( hydroxy )eth-4-yl)-2-(N-propy lpy rrolidin-3-yl)-benzimidazoM-karboxamid,
213. l-(2-(methoxy)eth- 1-yl) 2 (N propylpyrrolidin-3-yl)-bcnziniidazol-4-karboxamid.
214. 1 —(2—(amino)eth—1 —yl)—2—(N—propylpyrrolidin- 3 yl) benzimidazol-4-karboxamid.
215. l-(2-(N.N-dimethyíamino)eth-l-y])-2-(N-propylpyrrolidin 3 yl)benzimidazol-4karboxamid,
216. I (2 (piperidin 1 yl)eth 1 yl) 2 (N ·· propy lpy rrolid in-3 -yl)-benziiTiidazol-4-karboxamid,
217. (2-(N-propylpyrrolidin-3-yl)-l-(pyrrolidin- l —y I )eth- 1-yl) benzimidazoM-karboxamid.
218. I —(2—(2—ethylpiperidin—l —yl)eth— l —yl)—2—(N—propyIpyrrolidin—3—yl)benziniidaz.ol—4— karboxamid,
219. 1--ethy 1-2-( N-prop yl pyrrol idin—2—y I )be nzi midazol-4-karboxamid.
220. 1 izopropyI-2-(N-propylpyrrolidin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
- 15CZ 300148 B6
221. 1424hydroxy )cth-1-yl )-24N-prop\lp\rrolidin-2-yl)-ben/iinida/ol-4-karboxamid.
222. 1-(2-(methoxy)eth 1-yl>—2—(N—propylpyrrolidin—2—yl) benzimidazol 4 karboxamid,
223. l-(2 (amino)eth—1 —yl>-2 (N-propylpyrrolidin-2-yl)-benziiriidazoM-karboxamid.
224. l-(2-(N,N-dimethylamino)eth-l -yl) 2-(N-propylpyrrolidin-2-yl)benzimidazoM karboxamid,
225. 1 -(2-(piperidin-1 -yl)eth 1 yl)-2-(N-propylpyrrolidin-2-yl)-benzimidazoM karboxamid,
226. (2-(N-propylpyrrolidin-2-yl)-1 -(pyrrolidin-1 —yl)eth—1 -vl) benzimidazoM-karboxamid,
227. 1 —(2—(2—ethylpiperidin— 1 -y l)et h-l-yl)-2-(N-propyl pyrrol idin-2-yl )benzimidazoMio karboxamid,
228. I —ethyl—2—(N propy 1 pipcrazin^l-ylJbenzimidazoM—karboxamid,
229. I-izopropyl-2-(N-propylpiptTazin-4-yl)benzímidazoM-karboxamid,
230. 1-(2-( hydroxy )eth-I-y l>—2—(N-propy Ipiperazin^-vlj-benzimidazoM-karboxamid,
231. 1-(2-(methoxy)eth—1—yl)—2—(N- propylpipcrazin—t—y1)-benziiiiidazol--4--karboxamid,
232. 1 (2 (amino)eth-l-yl)-24N-propylpiperazin-4-yl)-benzimidazol-4-karboxamid.
233. 1-(2-( N.N dimethy lam i no )eth-1-yl )-2-( N-propy lpiperazin 4--yl)ben/imidazoí-4karboxamid,
234. 1 —(2—(piperidin— 1 —y l )cth— 1 —yl)—2—<N—propy lpiperazin 4-yl)-bcn/imidazol-4-karbo\amid,
235. 2-(N-propylpiperazin 4 yl)-l-(pyrroIidin-l-yl)eth-l-vl)-benzimidazoM-karboxamid,
2o 236. 1—(2—(2—ethylpiperidin—l—yl)eth- 1 -yl)-24N-propylpiperazin-4-yl)benzimidazol-4karboxamid.
237. 1 -ethy 1-2-( N-propy lhomop i pcra/in-4-yl)benz i midazol—4-karboxamid.
238. 1-izopropy 1-2 (N-- propy Ihomopiperazin^t-yl)benzimidazol--4 karboxamid.
239. l-(24hydroxv)eth- 1-y 1)-24 N-propy lhomop i perazin^l-yl)-benzimidazol-4-karboxa mi d.
240. 1-(2-(methoxy)eth 1 -yl)-24N-propylhomopiperazin-4-yl)-benzimidazol 4 karboxamid.
241. 1 —(2—(am ino)eth—1 —yl)—2—(N propy lhomop i perazin-4-yl)-henzim i dazol-4-karboxamid.
242. 14 24KN-dimethy lam i no)eth- 1 yl) 2-(N - propvlhomopiperazin-4-yl)benzimidazol-4 karboxamid.
243. 1—(2—(piperidin—1-yl)eth- 1 -yl) 2 (N-propylhomopiperazin-4-yl)-benzimidazol-4 karboxamid.
244. (2-(N -propy lhomopÍperazin-4-yl)-l-(pyrrol idin-l-yl)eth-l yl) benzimidazol 4-karboxamid,
245. 1 —(242—ethylpiperidin— l —yl)eth— I —y 1)-2-- (N-propyl-hoinopiperazin^l-yl)benzimidazol4-karboxamid,
246. 6-chloro-2 (piperidin-4-yí)benzimidazol-4-karboxamíd,
247. 6-chloro-24piperidin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
248. 6-ehloro-24pyrrolidin-3-yl)benziinidazol-4-karboxamid,
249. 6--ehloro-24piperazin-4-yl)benzimidazol--4--karboxamid.
250. 6--eliloro-24homopiperazin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
251.6-ethy 1-24piperidin 4- yDbenzimidazoM-karboxamid,
252. 6-ethyl-24piperidin-3-yl)benzimidazol 4 karboxamid,
253. 6-ethyl-24pyrrolidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid.
254. 6 ethy 1-2 (piperazin--4-yl)benzimidazol-4-karboxaniid,
255. 6—ethy 1—2—(homopiperazin 4 yl)benzimidazoM-karboxamid,
- 16CZ 300148 B6
256. 6-amino-2-(piperidin 4-yl)benzimidazoM-karboxamid,
257. 6-amino-2-(piperidin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
258. 6-amino-2--(pyrrolidin--3--yl)benzimidazol--A--karboxamid.
259. 6-amino-2 (piperazin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid,
260. 6 amino-2--(homopiperazin- 4 yl)henzimidazol—t-karboxamid,
261.2—(piperidin—4—yl)--6--(pyrrolidin--l--ybbenzimidazol-4 -karboxamid.
262. 2—(piperidin—3—ví)—6—(pyrrolidin -l-yl)bcnzimidazol-4-karboxamid,
263. 2-(pyrrolidín-3-yl)-6-(pyrrolidin-l-yl)benzÍmidazol-4-karboxamid,
264. 2-(piperazin-4 -yI)-6-(pyrrolidin-1-yl)benzimidazoM-karboxamÍd.
io 265. 2-(homopiperazin 4 yl)—6—(pyrrolidin—1—yl)benzimidazol-4-karboxamid,
266. 2-(3-methy lpiperidin -4-yt)bcnzirnidazol-4-karboxamid,
267. 2 (3 cyklohexylpiperidin 4 yl)benzimidazol-4-karboxamid.
268. 2-(2 eyklohexy lpiperidin—4-yl)benzimidazol—4-karboxamid.
269. 2 (3 fenylpipcridin-4-yl)benzimidazol-4 karboxamid,
270.2-(4-fenylpiperidin-4-yl)ben7.imÍdazol-4-karboxamid,
271. 2-(2-( hydroxykarbonyl)piperidin-4-yl)benzimidazoM-karboxaniid,
272. 2 (2-(clhoxykarbonyl)piperidm^t-yl) benziinidazol-4-karboxamid,
273. 2 (2 -(cyklohexyloxykarbonyl)piperidin-4 yl)-bcnzimidazol-4-karboxainid,
274. 2-(2-( benzoxy karbony l)pi per id i n-4-yl)-benzimidazol-4-karboxamid,
2o 274. 2-(2-( fenoxykarbonyl)piperidin-4-yl)-benzimidazoM karboxamid.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení
Příklad 1
3o 2—(Piperidin—4-yl)benzimidazol-4-karboxatnid x 2 HCI
a) N-(2-Amino-3-ethoxykarbonyl)-l (terč-butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxamid
Rozpustí sc 5,5 g (24 mmol) 1-(tcrc.--butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxy lové kyseliny a 4,3 g 55 (24 mmol) ethyl—2.3 diaminobenzoátu se 6.0 g (60 mmol) triethylaminu a 3,2 g (24 mmol)
1-hydroxybcnzotriazolu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přidá 4,6 g (24 mmol) N'-(3-dimethylaminopropyl) N ethylkarbodiimidu a reakění směs se míchá po dobu jedné hodiny. V míchání se pokračuje po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakění směs se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogen4o uhličitanu sodného. Ethylacetátová fáze se promyje 5% vodnou kyselinou citrónovou, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 8,4 g produktu.
- 17CZ 3U0148 B6
b) Ethyl—2—(1 (tere.-butoxykarbonyl)piperidin-4-yl)benzimidazoM-karboxylát
Zahříváním se na teplotě zpětného toku udržuje po dobu 30 minut 8,1 g meziproduktu la ve ? 100 ml koncentrované kyseliny octově. Reakční směs jako celek se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 4.6 g produktu.
c) 2-Piperidin-4-yl)benzimidazol-4-karboxylát x 2 HCl
H)
Vnese se 3.7 g (9.9 mmol) meziproduktu lb do 50 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu a míchá se po dobu jedné hodiny pří teplotě místnosti. Reakční směs se zředí velkým množstvím etheru a získaná sraženina se odfiltruje za odsávání. Získá se 3.2 g produktu.
i? d) 2--Piperid in--4-yl)benz i midazo 1-4--karbohydrazid
Zahříváním se na teplotě zpětného toku udržuje po dobu 15 hodin 2,7 g (7,8 mmol) meziproduktu lc a 2,7 g (54 mmol) hydrazinu ve 30 ml n butanolu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 0.9 g produktu, e) 2 PÍperidin-4-yDbenzimidazoM-karboxamid x 2 HCl
Přibližně 2.4 g Raneyova niklu ve 20 ml vody se přidá do 0,8 g (3,1 mmol) meziproduktu Id ve
20 ml dirnethylformamidu a zahříváním se udržuje na teplotě 100 °C po dobu osmi hodin. Reakční srněs se zfiltruje. Zbytek se vyjme do ethanolu a surový produkt se vy sráží přidáním etheru. Sraženina se rozpustí v izopropanolu a přidá se roztok chlorovodíku v izopropanolu. Získaná sraženina se odfiltruje za odsávání. Získá se 0,52 g produktu.
1 H-NMR (D6-DMSO). 6 = 1,8-2,3 (411). 2,8- 3.5 (5H). 7.2 (ΠI). 7.7 (1H), 7,8 (l H), 8.5 (široké) a 9.2 (široké) ppm.
Příklad 2
2—Piperidin—4 - y lbenzirnidazol—4—karboxamid Postupuje se stejně jako je popsáno v příkladu 1.
'H-NMR (D,-DMSO). δ = 1,7 (III), 1.9-2.2 (4H). 2.75 (IH). 3,8 (111), 7,2 (IH), 7,6 (lil). 7.8 (1H) a 9.3 (široké) ppm.
Příklad 3 (N- Acety lpiperidin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
a) Methyl 2-(N-acetylpiperidin 4 yl)benzirnidazoM-karboxylát
Rozpustí se 3,3 g (19,9 mmol) methyl-2,3-diaminobenzoátu ve 100 ml methanolu a přidá sc roztok 4,0 g (25,8 mmol) N-acetylpiperidin 4 karbaldehvdu ve 100 ml methanolu po kapkách při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místností. Přidá se po kapkách 5.2 g (25,8 mmol) acetátu měďnatého rozpuštěného vc 100 ml vody a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Po ochlazení se pečlivě přidá
25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se opět vaří pod zpětným chladi- 18Q7, 300148 B6 čem. Po kapkách se přidá 7.15 g (29.8 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného rozpuštěného ve
100 ml vody a reakční směs se opět vaří po dobu 10 minut. Po ochlazení se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se disperguje ve vodě a zfiltruje se. Filtrát se alkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze ? se promyjí vodou, vysuší se a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g produktu,
b) 2-t\ .-\cel>lpipendin-l-yl)benzimidazol 4 karbohydrazid
Pod zpětným chladičem se vaří 4,3 g (14,9 mmol) meziproduktu 3a se 3,7 g (74,3 mmol) io hydrazinhydrátu ve 100 ml ethanolu po dobu 2,5 hodin. Reakční směs jako celek se odpaří za sníženého tlaku a surový zbytek se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
c) 2 (N--Aeetylpiperidín^t-yl)benzimidazol 4-karboxamid is Přidá se 5 g Raneyova niklu do směsi 100 ml dimethylformamidu a 50 ml vody. Produkt z reakěního stupně 3b, rozpuštěný ve vodě. se pečlivě přidá po kapkách při teplotě místnosti tak, že se řídí pozorovaný vývoj plynu. Získaná reakční směs se udržuje na teplotě 100 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do malého množství methylenchloridu a produkt se vysráží pomalým přidáváním etheru.
Získá se 3.2 g produktu.
'H-NMR (D„-DMSO). 8=1.8 2.3 (4H). 2.8-3,5 (5H), 7,2 (IH). 7.7 (IH). 7.8 (IH), 8,5 (široké) a 9,2 (široké) ppm.
Příklad 4
2—(N—Propy lpiperídin--4--yl)benzimidazoM-karboxainid so Rozpustí se 0,25 g (1 mmol) produktu získaného způsobem podle příkladu 2,59 mg (1 mmol) npropanolu a 125 μί (2 mmol) kyseliny octové ve 25 ml ethanolu. Přidá se 64 mg (1 mmol) kyanoborohydrídu sodného při teplotě místnosti a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchloríd a vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, oddělí se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií za použiti jako mobilní fáze systému 4/1 ethylacctát/mcthanol. Získá se 0.07 g produktu.
'H-NMR (D..-DMSO), ó = 0.9 (311), 1,5 (211). 1.9 (2H), 2,3 (2H). 2.9 (211). 3.3 (lil), 7,25 (1H). 7,6(111), 7,8(111), 9,3 (IH) a 12,8 (IH) ppm.
Příklad 5
2—Piperidin--3--ylbenzimidazoM1-karboxamid x 2 HCl
Rozpustí se 1,3 g (3,8 mmol) produktu, získaného způsobem podle příkladu 6. ve 20 rnl izopropanolu a přidá se 50 ml izopropanolového roztoku chlorovodíku. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Získaná sraženina sc odfiltruje za odsávání. Získá se 1,1 g produktu.
’Η-NMR (ÍV-DMSO). δ - 1,95-2.3 (3H). 2,45 (IH), 3,2 (IH). 3,5 (IH), 3.9 (IH), 7.6 (IH) a 7.95 (2Π) ppm.
- 19CZ 300148 B6
Příklad 6
2-(N-(O-7erc-butoxykarbonyl)piperidin-3-yl)benzimidazoM karboxamid
S
a) Ethyl-2-am ino-3-(N-(O-/ťrf-bu toxy karbony l)pipcridin-3-yl)-amidobenzoát
Rozpustí se 4 g (17,4 mmol) N-(()-/ez'í'.-butoxykarbonyl)piperidin-3-karboxylove kyseliny a 4.8 ml (34,9 mmol) triethylaminu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidá se 1,7 ml io (17,4 mmol) ethy leh loro formátu, rozpuštěného v 10 ml bezvodého lelrahydrofuranu, po kapkách při teplotě -10 °C. Reakční směs se mícha po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C. Přidá se 2.9 g (17.4 mmol) methyl-2,3-diaminobenzoátu opět při teplotě -10 °C a reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličita1? nu sodného a vodou, vysuší sc a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 5,5 g produktu.
b) Methyl-2-(N-(O /m'-butoxykarbonyl)piperidin-3-yl)benzimÍdazol-4-karboxylát
Vaří se pod zpětným chladičem 5.4 g (14,3 mmol) meziproduktu 6a ve 100 ml kyseliny octové po dobu 75 minut. Po ochlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií za použití jako mobilní fáze systému 1/1 ethylaeetát/heptan. Získá se 2.7 g produktu.
c) 2-(N-(O-'íeró-butoxykarbonyl)pipcridin-3-yl)benzimidazol-4 karbohydrazid
Pod zpětným chladičem se vaří 2,3 g (6,4 mmol) meziproduktu 6b s 1.6 g (32 mmol) hydráziňhydrátu ve 20 ml ethanolu po dobu 2.5 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje vodou, získaná sraženina se odfiltruje za odsávání a vysuší se. Získá se
1.6 g produktu.
so d) 2-(N-(O-7,t)rc,-butoxykarbonyl)piperidin-3-yl)benzimidazol 4- karboxamid
Nechává se reagovat 1,6 g meziproduktu 6c podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 3c. Získá se 1.3 g produktu.
’H-NMR(D(-DMSO). δ - 1.4 (IH). 1.5(111),2,9(111),3,1 {1H), 3.9 (lH), 4,2 (III), 7,3 (IΠ),
7.7 {1H), 7.8 (1H), 9,1 (široké) a 13 (široké) ppm.
Následující sloučeniny se mohou připravit obdobně jako je popsáno v příkladech I až 6.
Příklad 7
2-(N (Benzylpiperidin-3-yl)benzimidazoM-karboxamid !II-NMR (Dfl-DMSO): 6 = 1.6-1,8(311), 2.1(211), 2,3{1H), 2.8(1 H). 3,1(111), 3,2( IH), 3,5(211),
7,2-7,4(611), 7,6(2H), 7,8(2H) a 9,2 (široké) ppm.
Příklad 8
2--fN--Mcthylpiperidin-3-yl)benzimidazoM--karboxamid x 2 HCI ’Η-NMR (DO): ó - 2,1(2H), 2,3(1 H). 2,5(111), 3,1(311), 3,2( 1H), 3.5( 1 Η). 3,7{ 1H), 4,0(211),
7,7(1 H) a 8,0(211) ppm.
20CZ 300148 B6
Příklad 9
2--Piperaztn-4-ylbenzimidazoM-karboxamid
Ί I-NMR (D6-DMSO): δ = 2.5(4H), 3,3(411), 7.2( III), 7,6 7.7(2H), 7,8(IH) a 9.3( III) ppm.
Příklad 10
2-(N -propylpiperidin-3-ylbenziiTiidazol-4-karboxamid x 2 11CI 'll-NMR (Dfl-DMS0): δ = ().9(3H). 1,5(214). I.9(2H), 2,0(411). 2.3(214). 2,9(314). 7,2(111). 7,6(214), 7,8(1 H) a 9,3 (široké) ppm.
Příklad 11
2-(N-(3“Feny tprop-l-yl)piperidin-3-y]benziniidazoM-karboxainid x 2 HCI 'H-NMR (Dt-DMS0): δ = 2,0-2,5(6H), 2,8(2H), 3,1(1 H), 3,2-3,4(311), 3,7( 1H), 3.8-4,0(2H).
7,3-7,5(511), 7.7( 1H) a 8.0(2H) ppm.
Příklad 12
2-(N-RenzoylpÍperidin-3-y lbenzimidazol-4-karboxamid 'H-NMR (CPACOOD): δ = 1,9( 1H). 2,6(114). 3,8(111). 3.9~4.2(4H), 4,3(1H). 4.8( 1H) a 7,5w 8,2(811) ppm.
Příklad 13
2-(N-Benzy Ipiperidin 4 ylbenzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI ’Η-NMR (DO): ó “ 2.3(211), 2.6(214), 3,3(2H), 3,8(311), 4,5(211) a 7.5 8.0(811) ppm.
Příklad 14
2-(141-methylpiperidirM-yl)piperidin>-yr!)benzimidazoM-karboxamid x 3 HCI 'll-NMR (Dř’-DMSO): δ = 174(214), 1,6-2.0(611). 2,0-2,4(711). 2.7-3.0(6H). 7,2(IH), 7,7(2H). 45 7.8(1 H) a, 9,4 (široké) ppm.
-21 Příklad 15 so 2-(N-n l\mt> Ipipendin-l-yjben/imidazoll-karboxamíd 'H-NMR (Do-DMSO); δ = 0,9(3H), 1,2-1,5(6H), 1,7-2,l(6H). 2,3(214), 2,8-3,0(414), 7,3(111),
7,6-7.8(3H). 9,4( 1H) a 12.8 (široké) ppm.
Příklad 16
2-(N-Isobut 4-ylpiperidirM-yl)benzimidazol-4-karboxamid 'H-NMR (IVDMSO): δ - 0,9(6H). 1,8 2.1( 1 OH). 2,9(211). 7.2( 1 Η). 7.6(2H), 7,8( 1 Η), 9.2( 1H) a 12,5 (široké) ppm.
Příklad 17
2-(N-n-Butylpipcridin-4-yl)benzimÍdazol 4-karboxamid x 1 HCI 'H-NMR (D6-DMSO): δ - 0.9(311), 1,3(2H), l.7(2H), 2,2-2.4(414), 3,0-3,2(4H). 3,4 3,6(3H). 7,5(1 H), 7,8-8,0(211), 8,0( 1H), 8,7 (široké) a 10.9 (široké) ppm.
Příklad 18
Mcthylbut—l—yDpiperidin—4 yl)benzimidazol-4-karboxamid x 1 HCl 'll-NMR (D„ DMSO): δ = 0,9(611), l,7(3H), 2,2 2.4(4H), 3,1(414). 3,3(111). 3.7(214). 7.5(111), 7,8—8.0(3H). 8,7 (široké) a 10.5 (široké ) ppm.
Příklad 19 (1.4 Dimethylpiperazin 2 yl)ben/imida/c4 4 karboxamid x 2 HCl 'H-NMR (P,-DMSO): δ - 2,5 (3H). 2.9 (3H), 3,3-3.8 (5H), 3,9 (lil), 5,0 (lil), 7.4 (IH), 7.7 (1H), 7.8 ( Π1), 7,9 (1H) a 8,6 (široké) ppm.
Příklad 20
2-Piperazin-2-ylbenzimidazoM-karbo.\amid x 2 HCl
Zavede se 1,83 g (3.67 mmol) produktu podle příkladu 23 do 250 ml methanolu s 1 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje přibližně 165 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje za odsávání a Uhrál sc zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 20 ml izopropanolu a přidá se 50 ml izoprupanolo40 vého roztoku chlorovodíkové kyseliny. Získaná sraženina se odfiltruje za odsávání. Získá se 1.1 g produktu.
'H NMR (D,-DMSO): δ - 3.2-3,7(5H). 4,0(1Η), 5,2( IH). 7.4( I H), 7.8(1 H). 7,9(111) a 10.2 (široké) ppm.
Příklad 21
2--(N--Izopropylpiperidin--4-ylbenzimidazol· 4 karboxamid x 1 HCl '11 NMR (D.-DMSO): δ - 1,25(614), 2,3(411), 3.1(111), 3.4-3,6(4H), 3.7(114), 7.5( 1H). 7.78.0(3Η). 8.7( IH) a 10,7 (široké) ppm.
- 22 CZ 300148 B6
Příklad 22
2—(4- <2 EthyIprop— I —yI )piperidin 4 •yl)bcnzimidazol-4-karboxamid
Příklad 23
2-( 14-DÍbenzy]piperazin-2-yl)benzímidazol-4-karboxainid x 2 HCI io 'H-NMR (Dťl-DMS0): δ = 2,95-3,7 (711). 3,8-4,9 (4H), 7,1-7,55 (811). 7.65 (2H). 7,85 (211). 7.94 (1H), 8,7 (široké) a 12,2 (široké) ppm.
Příklad 24
2-(N Ben/y Ipipendin—l-yl)-lI ben/y Ipiperidin 4y Ikarbony lybenzimida/ol 4 karboxam íd
Ίΐ-NMR (D(, DMSO): δ - 1,7(211), 1.8-2,0(6H), 2,1(4H), 2,5-2,7(211), 2,8-3,0(4H). 3.5(4H), 7,2-7.5( 1 1H), 7.7(111), 8,6(1 II), 9,5( 1H) a 12,3 (široké) ppm.
Příklad A
Inhibice enzymu poly(ADP-ribozo)polymerázy nebo PARP (EC 2.4.2.30)
Mikrotirační destička s 96 důlky (Falcon) se povlékne histony (typ 11-AS: Sigma 117755). Histony se za tímto účelem rozpustí v karbonátovém pufru (0,05M hydrogenuhličitan sodný, hodnota pil 9.4) k dosažení koncentrace 50 pg/ml. Jednotlivé důlky mikrotirační destičky se i n ku buj i přes noc vždy se 100 pl každého tohoto roztoku, Histonový roztok se pak odstraní a jednotlivé důlky to se inkubují při teplotě místnosti po dobu dvou hodin s 200 pl 1% roztoku BSA (hovězí sérové albumin) v karbonátovém pufru. Promytí se pak provádí třikrát s promývacím pufrem (0.05 %
Tweenu 10 v PBS). Pro enzymovou reakci se 50 pl enzymového reakčního roztoku (5 pl reakčního pufru (IM tris HCI, hodnota pil 8.0. 100 mM chloridu horečnatého. 10 mM Dl i ). 0.5 pl PARP (c ~ 0,22 pg/pl), 4 pl aktivované DNA (Sigma DG522. 1 mg/ml ve vodě) 40.5 pl vody) na důlek se předinkubuje po dobu 10 minut s 10 pl ínhíbítorového roztoku. Enzymová reakce se nastartuje přidáním 40 pl substrátového roztoku ( 4 pl reakčního pufru (viz shora), 8 pl roztoku NAD (100 pM ve vodě). 28 pl vody). Reakční doba je 20 minut při teplotě místnosti, Reakce se ukončí trojím promytím promývacím pufrem (viz shora). Inkubuje se po dobu jedné hodiny při teplotě místností se specifickou anti-poly-ADP-ribozovou protilátkou. Použitou protilátkou je
4o monoklonální anti-poly-(ADP-ribozová) protilátka ..1OII (Biomol SA-276).
Protilátky se používají ve zředění 1:5000 v protilátkovém pufru (1 % BSA v PBS; 0,5% Tween 20). Po trojím promytí promývacím pufrem se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se sekundární protilátkou. Pro monoklonální protilátku se používá antiniyší IgG kopulovaná na peroxidázu (Boehringer Mannheim) a pro králičí protilátku antikráliěí IgG kopulované na peroxidázu (Sigma A—6154) v každém případě ve zředění 1 = 10 000 promývacím pufrem. Po trojím promytí promývacím pufrem se provádí barevná reakce za použití 100 μΙ/důlek barevného činidla (Sigma, TMB ready-mix T8540) po dobu 15 minut pří teplotě místnosti. Barevná reakce se ukončí přidáním 100 μΙ 2M kyseliny sírové. Bezprostředně se měří (450 nm proti
6 20 nm; ELISA destičková čtecí aparatura „Easy Leader EAR340AT, SET Labinstruments
Rakousko). Hodnota K, se stanoví o sobě známým způsobem z inhibiěních křivek pro různé koncentrace substrátu.
-23 CZ 300148 B6
Příklad B
Stanovení rozpustnosti ve vodě
Zkoušená sloučenina se přímo rozpustí vc specifickém objemu vody a hodnota pH získaného roztoku se nastaví na 5 až 6 za použití roztoku octanu sodného, takže se dosáhne koncentrace zkoušené účinné látky. Pokud zkoušená látka není ve formě soli ve vodě rozpustná, rozpustí se v tak malém množství dimethylsulfoxidu, jak je možné, a zředí se vodou (konečná koncentrace dimethylsulfoxidu jc rovná nebo menší než 1 %). načež se přídavně nastaví hodnota pík Rozio pustnost sloučeniny podle příkladu 1 podle vynálezu je větší než 0,5 %.
Průmyslová vvuž i telnost i? Deriváty substituovaného benzimidazolu pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch, při kterých patologicky vzrůstají aktivity PARP jako pro ošetřování neurodegenerativníeh poruch a neuronových poškození a poruch způsobených isehemií. traumatem a masivním krvácením.

Claims (29)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde znamená
    30 R atom vodíku nebo rozvětvenou nebo ne roz vět vénou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku alkylové skupiny má popřípadě skupinu OR\ kde znamená R' atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeden atom uhlíku alkylové skupiny má popřípadě skupinu ~O nebo NRKR9. kde znamená Rh a Rř na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NRSR() spolu dohromady
    35 cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž atomy uhlíku v řetězci R8 nebo
    R9 nebo v kruhu NR8R9 jsou popřípadě substituovány skupinou R6, která nezávisle na skupině R1 má popřípadě stejný význam jako Ry
    R4 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí40 ku. atom chloru, bromu, fluoru, nitroskupinu. kyanoskupinu. skupinu NR8R9. NH CO Rln nebo OR8. kde znamená R8 a R' na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a NR8R9 spolu dohromady cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, cvkloalkylalkytovou skupinou se 3 až 7 atomy
    45 uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovem podílu, skupinou CO·
    R11, COOR nebo fenylovou skupinou. RU) znamená atom vodíku nebo rozvětvenou nebo
    -24nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R41 má popřípadě stejný význam jako R“1,
    C7 300148 B6
    A heterocykl ickou skupinu nasycenou nebo s jednou nenasycenou vazbou se 4 až 8 členy v kruhu, která obsahuje jeden nebo dva atomy dusíku a přídavně popřípadě atom kyslíku nebo síry; přičemž je atom kyslíku nebo síry' substituován skupinou R a R\
    R2 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována skupinou R“1 a atom uhlíku alkylové skupiny je popřípadě substituován skupinou =0, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu as l až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu -CO(NH)Oj-RJ, COOR21 nebo fenylovou skupinu, kde znamená R1 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s I až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovem podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituována skupinou (CH2)n 2-R~’ a fenylová skupina je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahni lijícího atom chloru, bromu, fluoru, jodu. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu. trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu. skupinu ORH1, COOR1, -(Cil·),, 2-NR24-R2\ NH-ČO-R1, SO2-alkylovou s I až 4 atomy uhlíku. SO2Ph. SO2NH, NHSO2—Cl—alkylovou s 1 až4 atomy uhlíku, NHS2OPh a R4 a R^ znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a NRlR ' spolu popřípadě vytvářejí cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy v kruhu, přičemž kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinou CO-R. COOR. kde znamená R atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
    R2’ skupinu NR2ÓR? , kde znamená R2 a R2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl fenylovou s 0 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylová skupina popřípadě substituována až třemi skupinami ze souboru zahrnuj ícího atom chloru, bromu. fluoru, jodu. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou. kyanoskupinu. skupinu SO2-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, SO2-fcnylovou. nitroskupinu, aminoskupinu. skupinu NI iCO-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHCO-fenyfovou, hydroxyskupinu. skupinu O alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, O-alkylfenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a NR2Í’R2' také spolu dohromady cyklickou aminoskupinu se 3 až 8 atomy v kruhu, přičemž kruh obsahuje popřípadě přídavně další heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a kruh je popřípadě substituován skupinou R“s, přičemž R'8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    R1 atom vodíku nebo rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu sc 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovém podílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 alom\ uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylovou skupinou $ 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku je popřípadě substituován fenylovou skupinou, která jako taková je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnuj ícího atom chloru, bromu, fluoru, jodu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, nitroskupinu. trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu. skupinu - (Cl !.,)„ 2 -NR R. NH-CO R1, ORhl.
  2. 2. Derivát substituovaného benzimidazolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R1, R a R4
  3. 3. Derivát substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu piperidinovou vázanou v poloze 4 benzimidazolového zbytku a R' znamená atom
    2o vodíku, alky lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylethylovou skupinu a je v poloze 1 na piperidinovém kruhu.
  4. 4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje derivát substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 a běžné nosiče a exeipienty.
  5. 5 karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelná sůl.
    5. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování poruch, při kterých patologicky vzrůstají aktivity polyfADPribozojsyntázy.
    so
    5 přičemž kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylovcm podílu as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinou CO-R' , COOR'1, nebo fenylovou skupinou a RHl znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu aR’1 má popřípadě stejný význam jako R?1.
    io jejich tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, jejich prodrogy. kterými jsou fosfáty, karbarnáty aminokyselin a estery a možné fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce 1 pro přípravu léčiva pro ošetřovaní ncurodcgcncrativních poruch a neuronových poškození.
  7. 7. Použití podle nároku 6 derivátu obecného vzorce 1 pro ošetřování ncurodcgcncrativních poruch a neuronových poškozeních způsobených ischemii, traumatem nebo masivním krvácc55 ním.
  8. 8. Použití podle nároku 6 derivátu obecného vzorce I pro ošetřování mrtvice a kranioccrebrálního trauma.
    4o
  9. 9. Použití podle nároku 6 derivátu obecného vzorce I pro ošetřování Alzhcimcrovy nemoci, Parkínsonovy nemoci a Huntingtonovy nemoci.
  10. 10. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování a profylaxi poruch způsobených ischemii.
  11. 11. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování epilepsie, zvláště generál izovaného epileptického záchvatu například malého záchvatu, tonoklonického záchvatu a parciálního epileptického záchvatu, jako je tem po rální lobe a komplexní parciální záchvat.
  12. 12. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce 1 pro přípravu léčiva pro ošetřování poškození po ledvinové ischemii, poškození způsobeného drogovou terapií a po transplantaci ledvin.
    -26CZ 300148 B6
  13. 13. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování poškození srdce po myokardiální ischémii a poškození způsobeného reperfuzi zúžených nebo uzavřených cév.
    s
  14. 14. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků I až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování mikroinfarktu.
  15. 15. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce 1 pro přípravu léčiva pro ošetřování spojené s revaskularizací kriticky zúžených koronárních arterií.
    io
    15 znamená vždy atom vodíku, A skupinu piperidinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, morfolinovou nebo homopiperazinovou a R' je vázán na atom dusíku skupiny A.
  16. 16. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování akutního infarktu myokardu a poškození v průběhu nebo po jeho lýzy drogami nebo mechanickým působením.
    15
  17. 17. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování nádorů a jejich metastáz.
  18. 18. I kw žití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce 1 pro přípravu léčiva pro ošetřovaní sepse a selhání četných orgánů.
  19. 19. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro ošetřování imunologických poruch, jako zánětu a revmatických nemocí.
  20. 20. Použití derivátu substituovaného benzimidazolu podle nároků 1 až 3 obecného vzorce 1 pro
  21. 21. Derivát substituovaného benzimidazolu podle nároků 1, 2 nebo 3, kterým je 2-(N-propylpiperidin-4-yl)benzimidazol-4--karboxamid nebo jeho tautomerní. enantiomemí nebo diastereomerní forma, jeho fosfát, karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelná sůl.
  22. 22. Derivát substituovaného benzimidazolu podle nároku 1, 2 nebo 3. kterým je 2-(N-methylpiperidin—3—yDbenzimidazol -4-karboxamid nebo jeho tautomerní, enantiomemí nebo diastereomerní forma, jeho fosfát, karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelná sůl.
    35
  23. 23. 2-(N - propy lpiperidin 4 yl)benzimidazol-4-karboxamid nebo jeho tautomerní. enantiomerní nebo diastereomerní forma, jeho fosfát, karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelná sůl.
  24. 24. 2-(N-methylpiperidin 3 yl)benzimidazo1-4-karboxamid nebo jeho tautomerní, enantio40 měrní nebo diastereomerní forma, jeho fosfát, karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelná súl.
  25. 25. Prostředek, vyznačující sc tím, žeobsahuje2-(N-propylpiperidin^4-yl)benzimidazol 4 karboxamid nebo jeho tautomerní, enantiomemí nebo diastereomerní formu, jeho
    45 fosfát, karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelnou sůl a farmaceutický nosič nebo excipient.
    25 přípravu léčiva pro ošetřování diabetes mellitus.
    -25 CZ 300148 B6
    COOR1'1. SCb-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku. SO?Ph. methylskupinu, skupinu SO:NH,
    NHSOi-Cl-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, NHS2OPh a trifluormethylovou skupinu a R a R znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. a NR'2R'3 spolu popřípadě vytvářejí cyklickou aminoskupinu se 4 až 8 atomy v kruhu.
  26. 26. Prostředek, vyznačující sc tím, že obsahuje 2-(N_methylpiperidin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid nebo jeho tautomerní. enantiomemí nebo diastereomerní formu, jeho
    50 fosfát, karbamát aminokyselin a ester nebo fyziologicky přijatelnou sůl a farmaceutický nosič nebo excipient.
    -27CZ 300148 Bó
  27. 27. Použití podle nároku 17. přičemž derivátem substituovaného benzimidazolů je 2-(N-propyIpiperidin 4-yl)benzimidazol 4-karboxamid nebo 2 -(N-mctliylpiperidin-4-yl)benzimidazoMkarboxamíd nebo jejich tautomerní. enantiomerní nebo diastereomerní forma, jejich fosfát,
  28. 28. Použití podle nároku 6, přičemž derivátem substituovaného benzimidazolu jc 2-(N-propylpiperiditwl-yl)benzimidazol--4--karboxamid.
    io
  29. 29. Použití podle nároku 6, přičemž derivátem substituovaného benzimidazolu je 2-(N-methylpipertdin -I vljben/iinidazol l-karboxamid.
CZ20011855A 1998-11-27 1999-11-23 Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití CZ300148B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19854933 1998-11-27
DE1999116460 DE19916460B4 (de) 1999-04-12 1999-04-12 Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011855A3 CZ20011855A3 (cs) 2001-08-15
CZ300148B6 true CZ300148B6 (cs) 2009-02-25

Family

ID=26050434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011855A CZ300148B6 (cs) 1998-11-27 1999-11-23 Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6448271B1 (cs)
EP (1) EP1133477B1 (cs)
JP (1) JP3432800B2 (cs)
KR (1) KR100417779B1 (cs)
CN (1) CN1184208C (cs)
AR (1) AR021400A1 (cs)
AT (1) ATE259789T1 (cs)
AU (1) AU764216B2 (cs)
BG (1) BG65047B1 (cs)
BR (1) BR9915701A (cs)
CA (1) CA2352554C (cs)
CZ (1) CZ300148B6 (cs)
DE (1) DE59908600D1 (cs)
DK (1) DK1133477T3 (cs)
ES (1) ES2216625T3 (cs)
HK (1) HK1042084B (cs)
HR (1) HRP20010484B1 (cs)
HU (1) HUP0200749A3 (cs)
IL (2) IL143303A0 (cs)
MY (1) MY128488A (cs)
NO (1) NO20012570L (cs)
NZ (1) NZ511825A (cs)
PL (1) PL196367B1 (cs)
PT (1) PT1133477E (cs)
RU (1) RU2001117757A (cs)
SI (1) SI1133477T1 (cs)
SK (1) SK285529B6 (cs)
TR (1) TR200101498T2 (cs)
TW (1) TWI247741B (cs)
UA (1) UA61158C2 (cs)
WO (1) WO2000032579A1 (cs)
ZA (1) ZA200104118B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
WO2000026192A1 (de) 1998-11-03 2000-05-11 Basf Aktiengesellschaft Substituierte 2-phenylbenzimidazole, deren herstellung und anwendung
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2001021615A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2812878B1 (fr) * 2000-08-08 2002-10-11 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AR030121A1 (es) * 2000-08-08 2003-08-13 Sanofi Aventis Derivados de benzimidazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica
FR2816941B1 (fr) * 2000-11-23 2003-01-31 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2816942B1 (fr) 2000-11-23 2003-05-09 Sanofi Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2002068407A1 (fr) * 2001-02-28 2002-09-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose benzimidazole
WO2002072090A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation
US20040242635A1 (en) * 2001-03-30 2004-12-02 Painter Rachel J. Encapsulated dyes in cosmetic compositions
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
DE50310378D1 (de) 2002-07-26 2008-10-02 Basf Plant Science Gmbh Neue selektionsverfahren
JPWO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2005-12-02 杏林製薬株式会社 ４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
JP2006505570A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
HU0301154D0 (en) * 2003-04-28 2003-07-28 Hideg Kalman Dr Pharmaceutical composition
US8088971B2 (en) 2005-03-08 2012-01-03 Basf Plant Science Gmbh Expression enhancing intron sequences
EP1863771B1 (en) * 2005-03-14 2012-11-07 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as b-secretase inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
AU2012200399B2 (en) * 2005-04-11 2013-07-11 Abbvie Ireland Unlimited Company 1H-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent PARP inhibitors
US7728026B2 (en) * 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
JP2008543786A (ja) * 2005-06-10 2008-12-04 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ調節因子及び癌の治療
US7825543B2 (en) 2005-07-12 2010-11-02 Massachusetts Institute Of Technology Wireless energy transfer
CN101860089B (zh) 2005-07-12 2013-02-06 麻省理工学院 无线非辐射能量传递
BRPI0613783A2 (pt) * 2005-07-18 2011-02-01 Bipar Sciences Inc tratamento de cáncer
WO2007041357A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
EP1779849A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of septic shock
DE602006013191D1 (de) 2005-11-15 2010-05-06 Abbott Lab Substituierte 1h-benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren
US20080293795A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-27 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080280867A1 (en) * 2006-01-17 2008-11-13 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20080146638A1 (en) * 2006-01-17 2008-06-19 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
US20090029966A1 (en) * 2006-01-17 2009-01-29 Abbott Laboratories Combination therapy with parp inhibitors
DK2338487T3 (da) * 2006-01-17 2013-12-09 Abbvie Bahamas Ltd Kombinationsterapi med PARP-inhibitorer
AU2007232297B2 (en) * 2006-04-03 2012-09-20 Msd Italia S.R.L. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors
US20070259937A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Giranda Vincent L Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
AU2007354301A1 (en) * 2006-06-12 2008-12-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with PARP inhibitors
US20080262062A1 (en) * 2006-11-20 2008-10-23 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
US20100279327A1 (en) * 2006-06-12 2010-11-04 Bipar Sciences, Inc. Method of treating diseases with parp inhibitors
EP2059498A4 (en) * 2006-09-05 2011-01-12 Bipar Sciences Inc TREATMENT OF CANCER
CN102379884A (zh) * 2006-09-05 2012-03-21 彼帕科学公司 Parp抑制剂对脂肪酸合成的抑制及其治疗方法
WO2008084261A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
AU2008239659B2 (en) * 2007-04-13 2013-09-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor
US8067613B2 (en) * 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US8138168B1 (en) * 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP2727921B1 (en) * 2007-10-12 2017-04-19 AbbVie Ireland Unlimited Company 2-((R)-2-methylpyrrolidin-2-YL)-1H-benzimidazole-4-carboxamide crystalline form 2
NZ586125A (en) * 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
KR20100102607A (ko) * 2007-11-12 2010-09-24 바이파 사이언스 인코포레이티드 Ｐａｒｐ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 자궁암 및 난소암을 치료하는 방법
WO2009087381A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Merck Sharp & Dohme Ltd Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3s)-piperidin-3- yl]phenyl} -2h-indazole-7-carboxamide
CA2713156A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Bipar Sciences, Inc. Methods of diagnosing and treating parp-mediated diseases
EP2247600A4 (en) * 2008-02-06 2011-09-14 Biomarin Pharm Inc INHIBITORS BASED ON BENZOXAZOLE-CARBOXAMIDE COMPOUNDS OF POLY (ADP-RIBOSE) POLYMERASE (PARP) ACTIVITY
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
CN102725412B (zh) 2009-11-27 2017-09-22 巴斯夫植物科学有限公司 优化的内切核酸酶及其用途
JP5922029B2 (ja) 2009-11-27 2016-05-24 ビーエーエスエフ プラント サイエンス カンパニー ゲーエムベーハー キメラエンドヌクレアーゼおよびその使用
CA2781835A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
WO2011107504A1 (de) 2010-03-04 2011-09-09 Bayer Cropscience Ag Fluoralkyl- substituierte 2 -amidobenzimidazole und deren verwendung zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen
CA2833914A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Universite Laval Methods for the treatment and diagnostic of pulmonary arterial hypertension
WO2013014038A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3-oxo-2,3-dihydro-1h-indazole-4-carboxamide derivatives as parp-1 inhibitors
EP2561759A1 (en) 2011-08-26 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102617502A (zh) * 2012-03-19 2012-08-01 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并噁唑衍生物及其医药应用
WO2014037340A1 (de) 2012-09-05 2014-03-13 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 2-amidobenzimidazole, 2-amidobenzoxazole und 2-amidobenzothiazole oder deren salze als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
CN104230897B (zh) * 2013-06-17 2016-07-06 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN104230898B (zh) * 2013-06-17 2016-06-29 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN103396405A (zh) * 2013-08-21 2013-11-20 中国药科大学 具有parp抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物
CN103483322A (zh) * 2013-08-21 2014-01-01 中国药科大学 5-氟-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物、其制法及医药用途
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
US11384081B2 (en) 2016-09-20 2022-07-12 Centre Leon Berard Benzoimidazole derivatives as anticancer agents
US20200261470A1 (en) 2016-11-02 2020-08-20 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
CN109232540A (zh) * 2018-06-15 2019-01-18 深圳市坤健创新药物研究院 一种取代苯并咪唑衍生物及应用
CN108997320A (zh) * 2018-08-30 2018-12-14 深圳市坤健创新药物研究院 一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用
EP3860988A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Tesaro, Inc. Crystalline forms of niraparib freebase

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004771A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Newcastle University Ventures Limited Benzimidazole compounds
WO1998033802A1 (en) * 1997-02-01 1998-08-06 Newcastle University Ventures Limited Quinazolinone compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1354554U (cs)
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6001866A (en) 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
ES2124167B1 (es) 1996-06-04 1999-09-16 Espanola Prod Quimicos Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica.
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997004771A1 (en) * 1995-08-02 1997-02-13 Newcastle University Ventures Limited Benzimidazole compounds
WO1998033802A1 (en) * 1997-02-01 1998-08-06 Newcastle University Ventures Limited Quinazolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU764216B2 (en) 2003-08-14
WO2000032579A1 (de) 2000-06-08
IL143303A0 (en) 2002-04-21
ATE259789T1 (de) 2004-03-15
CN1184208C (zh) 2005-01-12
BG65047B1 (bg) 2007-01-31
KR20010080596A (ko) 2001-08-22
RU2001117757A (ru) 2004-02-27
JP3432800B2 (ja) 2003-08-04
EP1133477A1 (de) 2001-09-19
CZ20011855A3 (cs) 2001-08-15
ES2216625T3 (es) 2004-10-16
BG105596A (en) 2002-02-28
USRE39608E1 (en) 2007-05-01
PT1133477E (pt) 2004-06-30
AU3034300A (en) 2000-06-19
HUP0200749A2 (en) 2002-08-28
HK1042084A1 (en) 2002-08-02
NZ511825A (en) 2003-08-29
DK1133477T3 (da) 2004-06-21
UA61158C2 (uk) 2003-11-17
PL347884A1 (en) 2002-04-22
IL143303A (en) 2006-12-10
HK1042084B (zh) 2005-09-02
HRP20010484A2 (en) 2003-04-30
CA2352554A1 (en) 2000-06-08
BR9915701A (pt) 2001-08-14
HRP20010484B1 (hr) 2010-08-31
KR100417779B1 (ko) 2004-02-05
HUP0200749A3 (en) 2003-03-28
TR200101498T2 (tr) 2001-11-21
SK285529B6 (sk) 2007-03-01
TWI247741B (en) 2006-01-21
NO20012570L (no) 2001-07-13
AR021400A1 (es) 2002-07-17
CA2352554C (en) 2006-10-10
SI1133477T1 (en) 2004-06-30
EP1133477B1 (de) 2004-02-18
MY128488A (en) 2007-02-28
SK7142001A3 (en) 2001-12-03
US6448271B1 (en) 2002-09-10
ZA200104118B (en) 2002-05-21
JP2002531442A (ja) 2002-09-24
NO20012570D0 (no) 2001-05-25
CN1332731A (zh) 2002-01-23
DE59908600D1 (de) 2004-03-25
PL196367B1 (pl) 2007-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300148B6 (cs) Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití
US6696437B1 (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
CZ20011724A3 (cs) Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog
CZ20013775A3 (cs) Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou, způsob jeho přípravy a jeho pouľití
HUP0203225A2 (hu) Benzodiazepinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
WO2005082854A1 (ja) 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１）
JP2003532709A (ja) Ｐａｒｐインヒビターとしての置換されたインドール
CN117279907A (zh) 吡咯烷酮衍生物及其在医药上的应用
US7026311B2 (en) Dibenzodiazepine derivatives, their preparation and use
DE19916460B4 (de) Substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
EP2323991B1 (en) Chymase inhibitors
MXPA01005197A (en) Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors
MXPA01010673A (es) Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp
MXPA01004869A (en) 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181123