CN103396405A - 具有parp抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有PARP抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物，以及包含这类衍生物的药物组合物。药效学试验证明，本发明的化合物具有抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有PARP抑制作用的苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物，以及包含这类衍生物的药物组合物。
背景技术
恶性肿瘤的主要治疗手段有手术治疗、化疗和放疗等。化疗是使用化学药品进行治疗，但其在杀灭癌细胞的同时也杀死正常细胞，过度化疗会缩短患者生存时间，并且化疗不可能彻底杀死体内所有癌细胞，在一定的时间内癌细胞还会复发或转移。放疗是通过射线物理损伤治疗肿瘤，也是一种局部治疗，用于种种原因不能手术的病人或晚期病人，常与化疗协同治疗，对多数实体瘤而言放疗仍然处于辅助治疗的地位，而且其产生的副损伤不但给病人造成痛苦而且限制了它的应用。放疗和多种抗肿瘤药物都是通过损伤DNA来杀灭肿瘤细胞，但肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制，从而导致其对药物和放疗产生耐药性，导致癌症的复发。因此阻断DNA修复通路则可以有效的防止癌症的复发。
发明内容
本发明的目的在于寻找结构新颖、作用效果好、毒性低的抗肿瘤候选化合物。这些化合物通过与其它细胞毒类抗肿瘤药物联合应用来提高其抗肿瘤效果，同时降低现有抗肿瘤药的毒性。
本发明公开了通式I的5-氟-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：n=1或2：
R代表氢、C1～C6的烷基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲基；
R还代表C1～C6的烷酰基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲酰基。
R优选代表氢、C1～C3的烷基或苄基。还优选代表R还代表C1～C3的烷酰基。
式1的化合物可与药学上可接受的酸加成盐，其中所述的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明的部分化合物可用下列方法制备：
由化合物a制备化合物b，是将化合物a溶于溶剂中在还原剂的作用下还原得到。反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇；还原剂选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选氢气/钯碳。
由化合物b制备c，是将化合物c在缩合剂作用下与相应的羧酸反应得到。羧酸选自L-脯氨酸、2-甲基-L-脯氨酸、2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸或4-哌啶甲酸；缩合剂选自N,N′-羰基二咪唑（CDI）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基（PyBop），优选CDI、PyBop；溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷，优选乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
由化合物c制备化合物d，是在脱水剂作用下合环得到。脱水剂选自对甲苯磺酸、冰醋酸，优选冰醋酸。
由化合物d制备化合物e，是将化合物d脱苄基得到。脱苄基的条件选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选甲酸铵/钯碳。反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇。
由化合物e制备化合物I可通过还原氨化反应而得，具体是将化合物e与相应的醛或酮进行还原氨化反应得到。醛或酮选自甲醛、丙醛、苯甲醛或丙酮；还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾，优选氰基硼氢化钠。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、异丙醚，优选甲醇。
由化合物e制备化合物I也可通过酰化反应制得，具体是将化合物e与相应的酰氯在缚酸剂的作用下进行酰胺化反应得到。酰氯选自C1～C3的烷酰基、苯甲酰基，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选三乙胺。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或甲醇与上述其它溶剂的混合溶剂，优选甲醇。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其中包括药物有效剂量的本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉针、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用的药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可采用口服、注射等方式。
一般地，本发明的通式I化合物用于治疗时，人体剂量范围为1mg～5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
下面是本发明部分化合物的药理实验及结果：
实验材料：
实验试剂：(1)3-氨基苯甲酰胺；(2)PARP活性测定试剂盒：TREVIGEN,MD,USA。
实验仪器：
(1)多通道移液器：Eppendorf；(2)酶标仪：Thermo Electron Co,Vantaa,Finland
具体步骤：
核糖基化反应：
（1）每孔加入50μl1×PARP buffer，再水化组蛋白，室温孵育30min。吸净每孔内的液体，
用滤纸清除掉平板上的残留液体。
（2）每孔加入10μl梯度稀释后的抑制剂。
（3）加入稀释的PARP-HSA酶（每孔0.5U）到含有抑制剂的孔里，室温下孵育10min。
（4）对照：①活性对照：每孔0.5U PARP-HAS酶，提供100%活性参照点；②阴性对照：无PARP的阴性对照用来探测背景吸光度。
（5）每孔加入25μl1×PARP Cocktail。
（6）室温下孵育60min。
检测：
（1）用1×PBS（含0.1%Triton X-100）洗平板2次，每孔200μl。确保每次清洗时，用滤纸清除掉平板上的残留液体。
（2）用1×PBS洗平板2次，每孔200μl。确保每次清洗时，用滤纸清除掉平板上的残留液体。
（3）每孔加入50μl稀释的Strep-HRP。室温下孵育60min。
（4）用1×PBS（含0.1%Triton X-100）洗平板2次，每孔200μl。确保每次清洗时，用滤纸清除掉平板上的残留液体。
（5）用1×PBS洗平板2次，每孔200μl。确保每次清洗时，用滤纸清除掉平板上的残留液体。
（6）每孔加入50μl TACS-Sapphire底物。暗室下孵育10-30min。每孔加入反应50μl0.2M HCl以终止反应，450nm下读吸光度。
实验结果：
表11μM受试化合物对PARP的抑制率
| 化合物 | 抑制率（%） |
| I-1 | 46.6 |
| I-2 | 32.2 |
| I-3 | 66.1 |
| I-4 | 37.9 |
| I-5 | 27.1 |
| I-6 | 32.4 |
| I-7 | 65.5 |
| I-8 | 45.7 |
| I-9 | 41.8 |
| I-10 | 43.2 |
| I-11 | 41.0 |
| I-12 | 55.1 |
| I-13 | 45.3 |
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
具体实施方式
实施例1
2,3-二氨基-6-氟苯甲酰胺（b）的合成
将2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酰胺10.00g溶于100ml甲醇中，加入1.00g10%Pd-C，常温常压下加氢。TLC跟踪检测，待反应完全后停止加氢，抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体5.00g，收率58.9%。
实施例2
5-氟-2-(N-Cbz-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（d-1）
在100ml单口烧瓶中加入N-Cbz-L-脯氨酸14.70g(0.06mol)溶于60.0ml乙腈中，加入N,N’-羰基二咪唑9.59g(0.06mol)，升温至45℃，反应2h，加入2,3-二氨基-6-氟苯甲酰胺10.00g(0.06mol)，将反应冷至室温，过夜，有固体生成，抽滤得固体粗品。将该粗品溶于30ml冰醋酸，回流4h，减压将冰醋酸蒸出，残渣中加饱和碳酸钠溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得粗品，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=80：1），得白色固体12.48g，收率55.2%，m.p.150-152℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.03(m,1H,-CH-),2.23-2.30(m,2H,-CH2-),2.60-2.77(m,1H,-CH-),3.54-3.75(m,2H,-NCH2-),5.13-5.17(m,1H,-NCH-),5.24(s,2H,-OCH-),6.02(s,1H,-NH-),6.86(s,1H,ArH),7.00-7.07(m,1H,ArH),7.13(s,1H,ArH),7.58-7.64(m,3H,ArH),7.80(s,1H,ArH).MS(ESI(+)70V)m/z:383.2[M+H]+.
实施例3
5-氟-2-(2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（e-1）
在50ml茄形瓶中加入5-氟-2-(N-Cbz-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺10.00g(3.5mmol)溶解于50ml甲醇中，加入1.00g10%Pd-C和4.8g甲酸铵，回流2h，TLC检测反应完全，抽滤，减压蒸出溶剂得黄色固体，甲醇热洗数次，得白色固体3.50g，收率54.7%，m.p.228-230℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.02-2.11(m,2H,-CH2-),2.18-2.26(m,1H,-CH-),2.42-2.47(m,1H,-CH-),3.36-3.38(m,2H,-NCH2-),5.02-5.04(m,1H,-NCH-),7.20(dd,J=11.79,8.9Hz,1H,ArH),7.79(q,J=4.48Hz,1H,ArH),7.92(brs,1H).HRMS MS+ESI m/z:271.0967[M+H]+.
实施例4
5-氟-2-[(N-甲基)-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-1)
在50ml茄形瓶中加入5-氟-2-(2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺0.50g(2.0mmol)溶于20ml甲醇中，加入37%的甲醛水溶液380μl，室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠0.31g(5.0mmol)，继续室温反应3h，TLC检测反应完全，旋干溶剂得粗品。粗品柱层析分离(二氯甲烷：甲醇=80:1)得白色固体0.40g，产率75.0%，m.p.212-214℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.87-1.91(m,1H,-CH-),1.98-2.14(m,2H,-CH2-),2.34(s,3H,-NCH3),2.37-2.46(m,2H,-CH-,-NCH-),3.25(t,J=7.47Hz,1H,-NCH-),3.65-3.70(m,1H,-NCH-),6.75(s,1H,-NH-),6.88(s,1H),7.03(dd,J=12.78,8.76Hz,1H,ArH),7.78(q,J=4.53Hz,1H,ArH).
HRMS MS+ESI m/z:263.1308[M+H]+.
实施例5
5-氟-2-[(N-乙酰基)-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（I-2)
在50ml三颈瓶中加入5-氟-2-(2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺0.20g(2.0mmol)溶于二氯甲烷，加入三乙胺0.13ml，降温至0℃，加入乙酰氯0.06ml，反应2h，TLC检测反应完全，减压蒸干溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇=80:1至二氯甲烷：甲醇=20:1)，最终得白色固体0.20g，产率86.9%，m.p.166-168℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.70-1.80(m,2H,-CH2-),2.00(s,3H,-COCH3),2.04-2.28(m,2H,-CH2-),3.45-3.70(m,2H,-NCH2-),5.14-5.30(m,1H,-NCH-),7.03-7.09(m,1H,ArH),7.56-7.69(m,1H,ArH),7.82(s,1H).HRMS MS+ESI m/z:291.1240[M+H]+.
实施例6
5-氟-2-(N-Cbz-2-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（d-2）
在1L三颈瓶中加入无水甲醇500ml，冷却至-10℃，逐滴加入3.24ml氯化亚砜，滴毕，加入无水二氯甲烷溶解的N-Cbz-L-脯氨酸50.00g，于-10℃搅拌2h，转移至室温反应过夜。用饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，有固体生成，抽滤，母液浓缩，加入乙醚100ml，水50ml萃取，水层用乙醚萃取2次，合并萃取液，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得无色油状液体粗品N-Cbz-L-脯氨酸甲酯45.00g。
在500ml三颈瓶中加入N-Cbz-L-脯氨酸甲酯45.00g和碘甲烷21.3ml溶于无水四氢呋喃，冷却至-75℃，缓慢滴加氨基钠。滴毕，升温至-20℃，搅拌2h。加入100ml水淬灭，混合液用2N盐酸溶液酸化。用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=6:1），得无色粘稠液体N-Cbz-2-甲基-L-脯氨酸21.75g，收率52.7%。
在500ml茄形瓶中加入N-Cbz-2-甲基-L-脯氨酸甲酯甲酯21.75g溶于100ml四氢呋喃和50.0ml水中，加入用50.0ml水和60.0ml甲醇溶解的氢氧化锂，搅拌至溶解。混合液加热至60℃，过夜，减压蒸出有机溶剂，残余液用2N盐酸溶液调节pH至2，用乙酸乙酯萃取，萃取液水洗1次，无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂，得白色固体20.10g,收率87.8%，m.p.140-142℃。
在150ml茄形瓶中加入N-Cbz-2-甲基-L-脯氨酸7.80g(0.03mol)溶于60ml乙腈，加入N,N’-羰基二咪唑4.80g(0.03mol)，升温至45℃，反应2h，加入2,3-二氨基-6-氟苯甲酰胺5.00g(0.03mol)，将反应冷至室温，过夜，减压蒸去溶剂，得液体粗品。残余液溶于10ml冰醋酸，回流4h，减压将冰醋酸蒸出，残留物中加饱和碳酸钠溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得粗品，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=100：1），得白色固体8.40g，收率71.8%，m.p.154-156℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.88(s,1H,-CH-),1.95(s,3H,-CH3),1.99-2.12(m,2H,-CH2-),3.12-3.14(m,1H,-CH-),3.61-3.81(m,2H,-NCH2-);5.08-5.25(m,2H,-OCH2-),5.84(s,1H,-NH-),6.86-6.91(m,1H,,ArH),7.00-7.07(m,2H,ArH,-CONH2),7.30-7.38(m,4H,ArH),7.82(s,1H,ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z:397.2[M+H]+.
实施例7
5-氟-2-(2-甲基-2-吡咯烷基）-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（e-2）
以5-氟-2-(N-Cbz-2-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（d-2）为原料，类似于实施例3的方法得到白色固体e-2，收率68.4%，m.p.226-228℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.52(s,3H,-CH3),1.60-1.62(m,1H,-CH-),1.73-1.81(m,2H,-CH2-),2.33-2.39(m,1H,-CH-),2.79-2.83(m,1H,-NCH-),3.02-3.08(m,1H,-NCH-),7.05(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),7.60(q,J=4.35Hz,1H),7.70(s,1H).HRMS MS+ESI m/z:263.1304[M+H]+.
实施例8
5-氟-2-[(1,2-二甲基)-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-3)
以5-氟-2-(2-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（e-2）和37%的甲醛水溶液为原料，利用类似于实施例4的方法得白色固体，收率76.2%，m.p.188-190℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.42(s,3H,-CH3),1.85(s,3H,-NCH3),2.14(s,4H,-(CH2)2-),2.71-3.10(m,2H,-NCH2-),7.01(m,1H,ArH),7.54-7.63(m,2H,ArH,-CONH2).
HRMS MS+ESI m/z:277.1445[M+H]+.
实施例9
5-氟-2-[(N-异丙基-2-甲基)-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-4)
以5-氟-2-(2-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（e-2）和丙酮为原料，利用类似于实施例4的方法制备目标化合物，得白色固体，收率89.6%，m.p.146-148℃。
1H-NMR(300MHz,MeOD)δ(ppm):0.86(d,J=6.36Hz,3H,-CH3),0.95(d,J=7.50Hz,3H,-CH3),1.61(s,3H,-CH3),1.86-1.90(m,3H,-CH2-,-CH-);1.96-2.00(m,1H,-CH-),2.76-2.93(m,2H,-NCH2-,),3.23-3.32(m,1H,-NCH-),7.09(dd,J=12.51,8.82Hz,1H,ArH),7.71(q,J=4.38Hz,1H ArH);
HRMS MS+ESI m/z:305.1751[M+H]+.
实施例10
5-氟-2-[(N-苄基-2-甲基)-2-吡咯烷基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-5)
以5-氟-2-(2-甲基-2-吡咯烷基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（e-2）和苯甲醛为原料，利用类似于实施例4的方法制备目标化合物，最终得白色固体，收率80.0%，m.p.140-142℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.67(s,3H,-CH3),1.90-1.97(m,2H,-CH2-),2.01-2.21(m,2H,-CH2-),2.53-2.61(m,1HN-CH-),3.05-3.12(m,1H,-NCH-),3.40(d,J=12.9Hz,1H,-NCH-),3.72(d,J=12.9Hz,1H,-NCH-),6.36(s,1H,-NH-),6.92(s,1H,-CONH2),7.03(dd,J=12.8,8.8Hz,1H,ArH),7.32-7.41(m,4H,ArH),7.46-7.60(m,1H,ArH),7.82-7.86(m,1H,ArH).HRMS MS+ESI m/z:353.1754[M+H]+.
实施例11
5-氟-2-(N-Cbz-2-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（d-3）
在100ml茄形瓶中加入N-Cbz-2-哌啶甲酸7.20g(0.027mol)、2,3-二氨基-6-氟苯甲酰胺3g(0.018mol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)13.80g(0.027mol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)3ml(0.054mol)溶于20ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌过夜，有固体生成。抽滤，得褐色固体粗品。将固体粗品中溶于10ml冰醋酸，回流4h，减压将冰醋酸蒸出，残渣用饱和碳酸钠溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂，得粗品。柱色谱分离（二氯甲烷：甲醇=80：1），得白色固体7.75g，收率53.2%，m.p.152-154℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.88(s,1H,-CH-),1.95(s,3H,-CH3),1.99-2.12(m,2H,-CH2-),3.12-3.14(m,1H,-NCH-),3.61-3.81(m,2H,-NCH2-),5.08-5.25(m,2H,-OCH2-),5.84(s,1H,-NH-),6.86-6.91(m,1H,,ArH),7.00-7.07(m,2H,ArH,-CONH2),7.30-7.38(m,4H,ArH),7.82(s,1H,ArH).
MS(ESI(+)70V)m/z:397.2[M+H]+.
实施例12
5-氟-2-(2-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成（e-3）
以5-氟-2-(N-Cbz-2-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（d-3）为原料，类似于实施例3的方法得到白色固体e-3，收率51.9%，m.p.238-240℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.761.87(m,2H,-CH2-),1.99-2.09(m,2H,-CH2-),2.71-2.78(m,2H,-CH2-),3.09-3.17(m,3H,-NCH2-,-NCH-),7.05(dd,J=11.7,8.8Hz,1H,ArH),7.63(q,J=4.3Hz,1H,ArH),7.74(s,1H),8.28(brs,1H).HRMS MS+ESI m/z:263.1287[M+H]+.
实施例13
5-氟-2-[(N-正丙基)-2-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-6)
以5-氟-2-(2-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（e-3）和正丙醛为原料，利用类似于实施例4的方法得到白色固体，收率71.4%，m.p.164-166℃。
1H-NMR(300MHz,MeOD)δ(ppm):0.80(t,J=7.3Hz,3H,-CH3),1.51-1.61(m,3H,-CH2-,-CH-),1.71-1.98(m,5H,-(CH2)2-,-CH-),2.30-2.41(m,2H,-NCH2-),3.34-3.41(m,2H,-NCH2-),3.82(s,1H,-NCH-),7.18(dd,J=9.0,12.1Hz,1H,ArH,),7.78(q,J=4.4Hz,ArH,-CONH2).
HRMS MS+ESI m/z:305.1758[M+H]+.
实施例14
5-氟-2-[(N-乙酰基)-2-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-7)
以5-氟-2-(2-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（e-3）和乙酰氯为原料，利用类似于实施例5的方法得到白色固体，收率85.7%，m.p.182-184℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54-1.58(m,1H,-CH-),1.73-2.00(m,5H,-(CH2)2,-CH-),2.22(s,3H,-COCH3),2.51-2.63(m,1H,-NCH-),3.22-3.31(m,1H,-NCH-),3.73-3.78(m,1H,-NCH-),6.13(s,1H),6.20(s,1H),6.91(s,1H,-CONH2),7.03(dd,J=13.0,8.97Hz,1H,ArH),7.83(q,J=4.41,1H,ArH).
HRMS MS+ESI m/z:305.1387[M+H]+.
实施例15
5-氟-2-(N-Cbz-3-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(d-4)
以2,3-二氨基-6-氟苯甲酰胺和N-Cbz-3-哌啶羧酸为原料，利用类似于实施例6的方法得白色固体，收率55.6%,m.p.212-214℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.64-1.80(m,2H,-CH2-),2.04-2.24(m,2H,-CH2-),3.08(m,2H,-CH-,-NCH-),3.30-3.34(m,1H,-NCH-),4.09-4.16(m,1H,-NCH-),4.40-4.45(m,1H,-NCH-),5.17(dd,J=19.0,12.3Hz,2H,-OCH2-),5.98(s,1H,-NH-),6.91(s,1H),7.05(dd,J=12.9,8.8Hz,1H,ArH),7.35(m,5H,ArH),7.79(q,J=4.1,1H,ArH).MS(ESI(+)70V)m/z:397.3[M+H]+.
实施例16
5-氟-2-(3-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(e-4)
以5-氟-2-(N-Cbz-3-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(d-4)为原料，利用类似于实施3的方法得到白色固体e-4，收率57.7%，m.p.224-226℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.62-1.74(m,1H,-CH-),182-1.99(m,2H,-CH2-),2.20-2.24(m,1H,-CH-),2.70-2.77(m,1H,-CH-),2.15-3.16(m,2H,-NCH2-),3.17-3.23(m,1H,-NCH-),3.30-3.41(m,1H,-NCH-),7.13(dd,J=12.3,8.9Hz,1H,ArH),7.71(q,J=4.4Hz,1H,ArH).
HRMS MS+ESI m/z:263.1293[M+H]+.
实施例17
5-氟-2-[(N-乙酰基)-3-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-8)
以5-氟-2-(3-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(e-4)和乙酰氯为原料，利用类似于实施例5的方法得白色固体，收率82.9%，m.p.204-206℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59-1.69(m,1H,-CH-),1.83-1.96(m,3H,-CH2,-CH-),2.15(s,3H,-COCH3),2.23-2.31(m,1H,-CH-),3.11-3.31(m,2H,-NCH2-),3.51-3.80(m,1H,-NCH-),4.53-4.71(m,1H,-NCH-),6.30(s,1H,-NH-),6.92-7.10(m,2H,ArH,-CONH2),7.79-7.82(m,1H,ArH).
HRMS MS+ESI m/z:305.1443[M+H]+.
实施例18
5-氟-2-[(N-苄基)-3-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-9)
以5-氟-2-(3-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(e-4)和苯甲醛为原料，利用类似于实施例4的方法得白色固体，收率87.5%，m.p.180-182℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.61-1.70(m,3H,-CH2-,-CH-),2.00-2.10(m,1H,-CH-),2.33(t,J=10.4,1H,-CH-),2.74-2.78(m,1H,-NCH-),2.97-3.00(m,1H,-NCH-),3.17(m,2H,-(NCH)2-),3.52(s,2H,-NCH2-),7.03(dd,J=11.6,8.9Hz,1H,ArH),7.23-7.25(m,1H,ArH),7.29-7.33(m,4H,ArH),
7.57-7.58(m,1H,ArH).HRMS MS+ESI m/z:353.1749[M+H]+.
实施例19
5-氟-2-(N-Cbz-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(d-5)
以2,3-二氨基-6-氟苯甲酰胺和N-Cbz-4-哌啶羧酸为原料，利用类似于实施例6的方法得白色固体，收率50.0%,m.p.156-158℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.72-1.78(m,2H,-CH2-),1.91-2.00(m,2H,-CH2-),2.99-3.20(m,2H,-CH-,-NCH-),3.38(s,1H,-NCH-),4.08-4.13(m,2H,-NCH2-),5.11(s,2H,-OCH2-),7.02-7.09(m,1H,,ArH),7.38(m,5H,ArH),7.64(m,2H,ArH,-CONH2).MS(ESI(+)70V)m/z:397.2[M+H]+.
实施例20
5-氟-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(e-5)
以5-氟-2-(N-Cbz-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(d-5)为原料，利用类似于实施例3的方法得到白色固体e-5，收率80.0%，m.p.220-222℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.15-2.27(m,2H,-CH2-),2.33-2.38(m,2H,-CH2-),3.17-3.24(m,2H,-CH-,NCH-),3.51-3.56(m,2H,-NCH2-),3.68-3.76(m,1H,-NCH-),7.42(dd,J=11.4,9.1Hz,1H,ArH),7.86(q,J=4.9Hz,1H,ArH).HRMS MS+ESI m/z:263.1305[M+H]+.
实施例21
5-氟-2-[(N-甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-10)
以5-氟-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(e-5)为原料，利用类似于实施例4的方法得白色固体，收率84.0%，m.p.178-180℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.90-2.03(m,2H,-CH2-),2.08-2.49(m,2H,-CH2-),2.58-2.65(m,3H,-CH3),2.72-2.85(m,2H,-CH2-),3.30-3.33(m,3H,-NCH2-,-NCH-),7.45(t,J=10.8Hz,1H,ArH),7.92(dd,J=11.8,8.8Hz,1H,ArH),7.54(s,2H,ArH,-CONH2),7.66(s,1H).
HRMS MS+ESI m/z:277.1466[M+H]+.
实施例22
5-氟-2-[(N-异丙基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-11)
以5-氟-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(e-5)和丙酮为原料，利用类似于实施例4的方法得白色固体，收率70.0%，m.p.182-184℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.22(d,J=6.1Hz,6H,-(CH3)2),1.95-2.02(m,2H,-CH2-),2.23-2.27(m,2H,-CH2-),3.00-3.19(m,3H,-NCH2-,-CH-),3.42-3.46(m,3H,-(NCH)2-,-NCH-),6.97-7.04(m,1H,ArH),7.50-7.62(m,2H,ArH,-CONH2),7.79(s,1H).HRMS MS+ESI m/z:305.1744[M+H]+.
实施例23
5-氟-2-[(N-正丙基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-12)
以5-氟-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(e-5)和正丙醛为原料，利用类似于实施例4的方法得白色固体，收率65.2%。
1H-NMR(300MHz,MeOD)δ(ppm):0.94(t,J=7.3Hz,3H,-CH3),1.54-1.66(m,2H,-CH2-),1.94-2.07(m,2H,-CH2-),2.11-2.15(m,2H,-CH2-),2.36-2.45(m,2H,-CH-,-NCH-),2.51-2.57(m,2H,-NCH2-),3.02-3.11(m,1H,-NCH-),3.19-3.23(m,2H,-NCH2-),7.05(dd,J=12.3,8.8Hz,1H,ArH),7.65(q,J=4.41Hz,1H,
ArH).HRMS MS+ESI m/z:305.1754[M+H]+.
实施例24
5-氟-2-[(N-苄基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成(I-13)
以5-氟-2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(e-5)和苯甲醛为原料，利用类似于实施例4的方法得白色固体，收率80.0%，m.p.122-124℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.83-2.06(m,6H,-(CH2)2-,,-CH-,-NCH-),2.88-2.91(m,3H,-NCH2-,-NCH-),3.50(s,2H,-N(CH)2-),7.04(t,J=9.8,1H,ArH),7.26-7.32(m,5H,ArH),7.57-7.64(m,2H,ArH,-CONH2).HRMS MS+ESI m/z:353.1751[M+H]+.
Claims (4)
1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中n=1或2：R代表氢、C1～C6的烷基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲基；
R还代表C1～C6的烷酰基或被甲基、甲氧基、卤素、硝基、氰基任意取代的苯甲酰基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表氢、C1～C3的烷基或苄基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
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