CN112480082A

CN112480082A - 一种化合物、制备方法及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用

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Publication number: CN112480082A
Application number: CN202011498035.4A
Authority: CN
Inventors: 黄鼎智; 杨光; 王婧雅
Original assignee: Tianjin cancer hospital
Current assignee: Tianjin cancer hospital
Priority date: 2020-12-17
Filing date: 2020-12-17
Publication date: 2021-03-12
Anticipated expiration: 2040-12-17
Also published as: CN112480082B

Abstract

本发明创造提供了一种化合物及其制备方法及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用，化合物的结构式为：

本发明创造所述的化合物通过阻断PARP和/或XPO1蛋白的活性，产生了对小细胞肺癌肿瘤细胞的协同作用。研究表明，本发明提供的这类化合物可在体内和体外有效抑制小细胞肺癌细胞的增值可应用于治疗小细胞肺癌的药物。

Description

一种化合物、制备方法及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用

技术领域

本发明创造属于抗癌药物领域，尤其是涉及一种化合物及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。

背景技术

根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构公布的有关全球癌症状况的最新数据—2018年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN2018)，在所有类型的恶性肿瘤中，肺癌在发生率和致死率上高居首位[1]。其中，小细胞肺癌大约占15％，并以特殊的临床表现和自然病史为特征[2,3]。目前，铂类联合依托泊苷或伊立替康，以及放疗的选择性联合，是晚期SCLC的一线治疗方案[4,5]。但是几乎所有的患者都会在1年内复发，而且对再次化疗的反应率会非常低。据统计,SCLC患者的2年生存率不足5％。因此，对于SCLC，需要在靶向治疗的方向上寻找特异性的、毒副作用小的、便宜可行的方案成为了亟待解决的问题。

几乎90％以上的SCLC肿瘤均具有TP53缺失[6]，TP53和RB1的缺陷，以及癌基因MYC的异常激活，使SCLC迅速增殖并因此导致复制压力。在这种背景下，SCLC细胞的存活依赖完整的DDR(DNA damage repair)途径。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribosepolymerase,PARP)家族由17个成员组成，包括PARP1,PARP2,PARP3，端锚聚合酶[7-9]。其中，PARP1是被研究得最多的蛋白，它具有酶和核蛋白支架的特性，含有一个对于蛋白聚合很重要的氨基末端的DNA结合结构域，和一个羧基末端催化结构域。PARP1酶的活性在BER，HR和NHEJ的各个机制中都有十分重要的作用[7,10-12]。PARP酶在调控DDR的同时，也可以通过调控转录和mRNA的形成和稳定来影响肿瘤的生长和进展[13-15]。因此，靶向作用于PARP的活性可以补充DDR的分子缺陷，从而可以利用于各种肿瘤的治疗当中。

蛋白质跨核膜运输的调节对于维持细胞稳态是必不可少的，但是这一过程在肿瘤细胞中有所改变[16]。虽然较小的分子可以被动扩散通过核孔复合体(NPC)，但较大的货物分子(>40kDa)需要通过转运受体进行主动转运。最重要和研究最多的输出蛋白是XPO1。XPO1介导的蛋白质包括p53，FOXO，p27，核磷蛋白，BCR-ABL，p21，PI3K/AKT，Wnt/β-catenin，NF-kB，APC和Rb1，它们都是致癌作用的重要靶标[17,18]。XPO1已被证明在实体瘤和血液恶性肿瘤中过度表达，并且该过表达与药物抗性、预后较差有关[17]。XPO1的上调将允许更多的生长调节蛋白，例如c-myc或BCR-ABL，被转运到细胞质中并激活下游信号传导，导致持续的细胞增殖。因此，抑制XPO1活性成为有吸引力的治疗目标。

根据以往研究，PARP抑制剂作用于小细胞肺癌会引起PI3K/Akt,mTOR,NF-κB，AMPK等下游通路的激活，这些激酶都可以使下游的叉头蛋白O3(FOXO3a)磷酸化。FOXO3a是一种重要转录因子，通过诱导涉及凋亡，增殖，细胞周期进程，存活率和DNA损伤的靶基因转录来介导多种生理和病理过程。磷酸化的FOXO3a通过与14-3-3蛋白结合并通过输出蛋白从细胞核中排出。在细胞质中，FOXO3a被进一步泛素化，然后通过泛素/蛋白酶体依赖性方式降解，进而促进癌变进程。XPO1抑制剂可以使FOXO3a等转录因子留在核内继续发挥调节作用。同时，XPO1抑制剂还可以降低实体瘤和血液癌细胞系中DDR基因的mRNA和蛋白质表达水平，与PARP抑制剂具有协同作用，能够共同抑制DDR，增强caspase3的裂解，从而促进了细胞凋亡。

发明内容

有鉴于此，本发明创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出化合物及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。

为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：

一种化合物，其结构式如(I)所示，

其中，n选自0、1、2、3、4，linker选自饱和脂肪链、不饱和脂肪链中的任意一种。

优选的，所述化合物的结构式为(II)、(III)或(IV)：

本发明还提供一种上述化合物的制备方法，其合成路径为：

本发明还提供一种上述化合物在制备抑制PARP和/或XPO1活性的药物中的应用，所述药物包括上述任一化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。

本发明还提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述药物包括上述任一化合物火气药学上可接受的言以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。

优选的，所述肿瘤包括肺癌。

优选的，所述肿瘤包括小细胞肺癌。

相对于现有技术，本发明创造具有以下优势：

附图说明

图1为本发明创造实施例所述的化合物对SBC-2细胞活性抑制作用动态测试图；

图2为本发明创造实施例所述的化合物对SHP-77细胞活性抑制作用动态测试图；

图3为本发明创造实施例所述的化合物对SBC-2和SHP-77细胞活性抑制作用动态测试对比图；

图4为本发明创造实施例12所述的化合物对荷瘤小鼠体内肿瘤体积随时间变化图。

具体实施方式

除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

下面结合实施例来详细说明本发明创造。

实施例1：化合物2的制备

在圆底烧瓶中，将乙酸(12mL)加入1(2.0g，23.79mmol)，然后加入NaI(8.8g，47.58mmol)，将混合物在70℃下搅拌6小时。在底物完全消耗后(薄层色谱法监测)，将反应混合物用1N的氢氧化钠溶液调至碱性。然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干。然后柱层析(纯石油醚)，以提供所需化合物2(9.1g，90％收率)。

¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.75(d,J＝2.4Hz,3H).HRMS(ESI)calculated for C₄H₅INaO₂ ⁺[M+Na]⁺:234.9757,found 234.9763.

实施例2：化合物5的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将3(1g,3.89mmol)加入4(4.64g,38.89mmol)，混合物在120℃下反应2h。随后加入5mLAcOH,以及300mg的H₂NNH₂-H₂O,随后混合物在90℃下反应2h。在底物完全消耗后(薄层色谱法监测)，反应液用饱和Na₂CO₃溶液调至碱性，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干，经柱层析(D/M＝80:1)。得990mg产物5。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.57(s,1H),8.73(s,1H),8.56(s,2H),8.21(s,1H).HRMS(ESI)calculated for C₁₀H₅F₆N₃Na⁺[M+Na]⁺:304.1506,found 304.1513.

实施例3：化合物6的制备

在圆底烧瓶中，将原料5(990m g,3.52mmol)、DABCO(592mg,5.28mmol)依次溶于10mL MeCN，室温搅拌30min后,冰浴下逐滴加入2(747m g,3.52mmol)。10min后，恢复至室温，继续反应1h。在底物完全消耗后(薄层色谱法监测)，反应混合物加适量水，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干，经柱层析(P/E＝18:1)，得1g产物6。

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.75(s,1H),8.68–8.52(m,2H),7.93(s,1H),7.31(d,J＝10.9Hz,1H),5.79(d,J＝10.9Hz,1H),3.83(s,3H).HRMS(ESI)calculated forC₁₄H₉F₆N₃NaO₂ ⁺[M+Na]⁺:388.2246,found 388.2236.

实施例4：化合物7的制备

在圆底烧瓶中，将化合物6(500mg，3.31mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，随后加入氢氧化锂(500mg，3.31mmol)的水溶液(1.5mL)，在室温下搅拌3小时。原料完全反应后(通过TLC分析监测)，将反应混合物用1N盐酸调至酸性。将乙酸乙酯加入混合物中，出现固体，过滤得到目标产物化合物7(900mg，收率90％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),9.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(s,2H),8.26(s,1H),7.50(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),5.98(dd,J＝10.2,2.0Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.7,158.8,148.0,132.2,131.3,131.0,130.7,126.1,124.4,123.4,121.7,112.2.HRMS(ESI)calculated for C₁₃H₇F₆N₃NaO₂ ⁺[M+Na]⁺:374.1976,found374.1978.

实施例5：化合物10的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将8(500mg,3.31mmol)、9(706mg,3.31mmol)、Pd/C(250mg)依次加入25mL MeOH中，加热回流反应8h。原料完全反应后(通过TLC分析监测)，混合物直接过滤，滤液真空旋干后，经柱层析(D/M＝70:1)，得615mg产物10.

(10a,n＝1),¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.04(s,1H),9.90(s,1H),8.17–7.91(m,1H),7.55(s,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.45–6.32(m,1H),3.88(q,J＝12.7,11.1Hz,2H),3.79–3.62(m,2H),3.44(q,J＝8.8Hz,1H),2.51–2.25(m,2H),1.46(s,9H).HRMS(ESI)calculated for C₁₇H₂₂N₄NaO₃+[M+Na]⁺:353.3772,found 353.3781.

(10b,n＝2),¹HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.70(br.s,1H,NH),8.10(s,1H),7.60(s,1H),7.30(t,1H),5.90(br.s,1H),3.12(m,1H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.65(m,4H),1.50(s,9H).HRMS(ESI)calculated for C₁₈H₂₄N₄NaO₃ ⁺[M+Na]⁺:367.4042,found367.4035.

实施例6：化合物11的制备

在圆底烧瓶中,将10(1.42g,4.15mmol)加入到5mL的DCM中，随后逐滴加入2.5mLTFA、室温下反应2h，原料完全反应后(通过TLC分析监测)。反应液直接旋干，备用。

实施例7：化合物13的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将11(4.15mmol)、12(989mg,4.15mmol)依次溶于20mLDMF，中，随后逐步加入KHCO3，将反应液调至碱性。混合物在室温反应3h。原料完全反应后(通过TLC分析监测)，反应混合物加适量水，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干，经柱层析(D/M＝10:1)得1.08g产物13.

(13b,n＝2),¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.67(s,1H),10.01(d,J＝4.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.46(s,1H),5.54(t,J＝5.7Hz,1H),3.19(q,J＝6.3Hz,2H),2.98(t,J＝12.8Hz,3H),2.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.06(dd,J＝17.1,9.6Hz,6H),1.68(q,J＝6.7Hz,2H),1.44(s,9H).¹³C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ168.7,159.0,156.4,141.7,134.6,123.2,122.0,121.44,115.2,79.2,56.9,53.4,39.8,36.5,30.9,28.6,26.8.HRMS(ESI)calculated for C₂₁H₃₁N₅NaO₃ ⁺[M+Na]⁺:424.5002,found 424.5011.

实施例8：化合物14的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将13(1.08g,2.69mmol)加入到14mL的DCM中，随后逐滴加入7mL TFA、混合物在室温反应2h，原料完全反应后(通过TLC分析监测)，反应液直接真空旋干备用。

实施例9：化合物16的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将15(420mg,2.21mmol)加入到8mL的DMF中，随后依次加入HATU(1.0g,2.7mmol)，DIPEA(1.8mL,11mmol),反应混合物室温搅拌下加入11(2.21mmol)、混合物在室温反应2h，原料完全反应后(通过TLC分析监测)，反应混合物加适量水，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干，经柱层析(D/M＝25:1)得600mg产物16.

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.29(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝12.4,5.8Hz,2H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),6.69(t,J＝5.8Hz,1H),4.44(d,J＝13.2Hz,1H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),3.19(dq,J＝29.2,6.9Hz,4H),2.78(t,J＝12.3Hz,1H),2.51–2.46(m,2H),2.08(t,J＝14.1Hz,2H),1.81(dt,J＝12.4,6.8Hz,1H),1.68(tt,J＝12.2,6.2Hz,1H),1.36(s,11H).HRMS(ESI)calculated for C₂₁H₂₉N₅NaO₄+[M+Na]+:438.4832,found 438.4831.

实施例10：化合物18的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将7(859mg,2.45mmol)、HATU(1.12g,0.22mmol)溶于20mL的DMF，随后将用DIPEA调至碱性的14(2.69mmol)加入。混合物在室温反应3h。原料完全反应后(通过TLC分析监测)，反应混合物加适量水，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干，经柱层析(D/M＝8:1),得770mg顺反异构产物18.后经HPLC分离纯化。

(18a,n＝1),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),9.50(s,1H),9.32(d,J＝3.62Hz,1H),8.48(s,3H),8.22(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝10.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),5.96(d,J＝10.5Hz,1H),4.09(d,J＝10.0Hz,1H),3.94(d,J＝21.8Hz,0H),3.75(s,0H),3.63(s,0H),3.49–3.40(m,0H),2.77(s,1H),1.93(q,J＝8.1,7.6Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.1,163.6,159.1,158.0,147.9,141.3,135.6,133.1,131.2,131.3,129.0,126.3,124.4,123.4,121.9,121.3,121.7,121.3,115.1,114.1,79.9,65.2,58.1,51.9,43.3,35.8,27.4,26.2.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.65.HRMS(ESI)calculated for C₂₈H₂₆F₆N₈NaO₂+[M+Na]+:643.5496,found 643.5499.

(18b,n＝2),^1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),9.60(s,1H),9.35(d,J＝3.7Hz,1H),8.50(s,3H),8.24(s,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝3.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,1H),5.94(d,J＝10.5Hz,1H),3.27–3.16(m,2H),2.89(dd,J＝16.8,11.1Hz,3H),2.33(q,J＝7.3Hz,2H),2.00(t,J＝9.9Hz,4H),1.89–1.76(m,2H),1.65(p,J＝7.1Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.3,163.2,159.0,158.5,148.3,140.8,134.5,132.4,131.3,131.0,128.4,126.1,124.5,123.4,122.1,122.0,121.7,121.4,114.6,114.2,79.2,55.6,52.8,37.2,35.8,30.4,26.2.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.65.HRMS(ESI)calculated for C₂₉H₂₈F₆N₈Na O₂+[M+Na]+:657.5766,found 657.5754.

实施例11：化合物19的制备

实验步骤：在圆底烧瓶中，将7(460mg,1.31mmol,)、HATU(610mg,1.6mmol)溶于10mL的DMF，随后将用DIPEA调至碱性的17(1.45mmol)加入。混合物在室温反应3.5h。原料完全反应后(通过TLC分析监测)，反应混合物加适量水，然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na₂SO₄干燥，真空旋干，经柱层析(D/M＝20:1),得530mg顺反异构产物19.后经HPLC分离纯化。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),9.69(d,J＝3.7Hz,1H),9.31(d,J＝3.9Hz,1H),8.65(q,J＝5.0,4.6Hz,1H),8.53(s,2H),8.27(s,1H),7.79(dd,J＝7.8,3.4Hz,1H),7.71(d,J＝10.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,3.4Hz,1H),7.41–7.34(m,1H),7.26(td,J＝7.9,3.3Hz,1H),5.98(dd,J＝10.6,3.6Hz,1H),4.47(d,J＝12.9Hz,1H),3.95(d,J＝13.4Hz,1H),3.48–3.38(m,2H),3.28–3.14(m,2H),2.80(t,J＝12.7Hz,1H),2.63(dt,J＝9.4,4.0Hz,2H),2.14–2.04(m,2H),1.82(t,J＝12.1Hz,1H),1.69(d,J＝12.3Hz,1H).¹³CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.8,166.3,163.2,158.4,158.4,148.5,140.7,134.5,132.3,131.3,131.0,129.0,126.1,124.5,123.4,122.2,122.0,121.8,121.5,114.7,113.8,44.5,40.7,35.5,35.3,32.2,30.6,30.0.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.63.HRMS(ESI)calculated for C₂₉H₂₆F₆N₈NaO₃+[M+Na]+:671.5596,found 671.5581.

实施例12：合成化合物对小细胞肺癌的抑制活性的检测。

实验步骤：收集10cm培养皿中的对数期生长SBC-2和SHP-77细胞系分别消化离心计数，密度调整为5*10^4/ml，每孔加入100μL细胞悬液(5000个细胞/孔)，每个浓度设三个复孔。边缘孔用PBS填充(调零孔)。细胞过夜贴壁后，设定6个药物浓度梯度为0，12.5μM，25μM，50μM，100μM，200μM在EP管中配制好药物。弃去原有培养基，加入药物。细胞放入培养箱37℃，5％CO2孵育24h。药物作用结束后，避光每孔加入10μLMTT(5mg/ml)溶液，放入培养箱37℃，5％CO2孵育2.5h。小心吸去孔内原有培养液，加入150μL DMSO溶解底部的紫色结晶，摇床低速振荡10min，用酶标仪OD-490nm检测吸光度。

计算细胞死亡率(cell death)：1-(加药孔-调零孔)/(对照孔-调零孔)*100

将标准化后的数据导入graphpadprism8软件，计算IC50值。结算结果如图1-3所示。DIR-6-39、DIR-7-7、DIR-7-11的结构式为(II)、(III)、(IV)的化合物为合成的三种双靶点抑制剂，如图所示，在两株小细胞肺癌细胞系SBC-2和SHP-77中，DIR-6-39都显示出了最强的细胞细胞毒性，IC50(24h)为35μM和50μM，说明了该双靶点药物对小细胞肺癌体外实验的有效性。

实施例12：合成化合物对荷瘤动物肿瘤增值的检测。

实验步骤：将处于对数期生长的小细胞肺癌细胞SBC-2消化离心，用PBS重悬清洗细胞2遍，离心后弃上清，用无血清培养基：matrigel＝3：1将细胞重悬，进行细胞计数，调整细胞密度为10^8/ml。总共需要28只*100μL*10^7＝2.8*10^10个细胞。准备6周龄的雌性BALB/c裸鼠28只，于腹股沟皮下接种SBC-2细胞1*10^7/100μL，每日观察肿瘤生长情况，待成瘤后用游标卡尺测量直径，计算肿瘤体积：体积＝(长径*短径²)/2，待肿瘤体积均值为100mm³后，将小鼠随机分成4组，分别为对照组，DRI-6-39组，DIR-7-7组，DIR-7-11组，分别灌喂盐水对照或者不同药物，给药剂量为25mg/kg/day，连续灌喂21天，隔日测量肿瘤大小和记录小鼠体重。21天后取出肿瘤。实验结果如图4所示。通过测量肿瘤大小，发现3个实验组肿瘤体积明显减小，其中DIR-6-39组肿瘤体积减小最明显，在三个双靶点抑制剂中体现出最强的抑制细胞增殖的作用，说明该化合物在体内对小细胞肺癌的增殖有明显的抑制作用。

以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

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Claims

1.一种化合物，其特征在于：其结构式如(I)所示，

2.根据权利要去1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构式为(II)、(III)或(IV)：

3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于：其合成路径为：

4.一种权利要求1-3任一所述的化合物在制备抑制PARP和/或XPO1活性的药物中的应用，其特征在于：所述药物包括上述任一化合物火气药学上可接受的言以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。

5.一种权利要求1-3任一所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述药物包括上述任一化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。

6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述肿瘤包括肺癌。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤包括小细胞肺癌。