CN108997320A - 一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用 - Google Patents

一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用。该取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。其可作为治疗上有效的PARP抑制剂，用于预防和治疗与PARP相关疾病。

Description

一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，更具体地，涉及一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用。
背景技术
PARP是聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase)的简称，是一种与单链DNA损伤修复密切相关的核酶，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用，也是近年来癌症治疗中的一个热门药物靶点。研究发现，PARP-1抑制剂单药对BRCA1/2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。若肿瘤细胞HR修复途径中的任一基因(如BRCA1/2)突变或表达沉默，即会引起HR修复途径缺陷，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用发挥抗肿瘤活性。另外，PARP抑制剂还可作为放(化)疗增敏剂发挥抗肿瘤作用。许多化疗药物和放疗均通过直接或间接损伤DNA来发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。由于PARP在DNA损伤修复中起关键作用，可将PARP抑制剂作为放(化)疗增敏剂与放(化)疗联用，增强抗肿瘤疗效。同时，还可因此减少放(化)疗用药或放射剂量，降低毒副作用。临床前及临床数据表明PARP抑制剂用于治疗卵巢癌、三阴性乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤有巨大的潜力。多个抑制剂在临床试验都在高度恶性浆液性卵巢癌和三阴性乳腺癌中有抑制肿瘤，延长无进展生存期的效果。作为化疗及放疗增敏剂，多个抑制剂与替莫唑胺或其他化疗药物联用在小细胞肺癌和神经胶质瘤中进行临床试验。
PARP抑制剂的研究从上世纪70年代就已开始，目前主要针对PARP的DNA损伤修复功能，应用于肿瘤治疗，但是直到2003年才有候选药物进入临床研究阶段。2014年AstraZeneca研发的Olaparib同时在欧盟和美国被批准上市用于晚期卵巢癌的治疗，标志着PARP作为抗肿瘤靶点和协同致死理论的可行性首次在临床确立；2016年12月ClovisOncology研制的Rucaparib在美国被批准上市以及Tesaro研制的niraparib在晚期卵巢癌III期临床试验中取得巨大成功，进一步巩固了PARP抑制剂在抗肿瘤领域的重要地位；Veliparib于2006年进入临床试验阶段，目前处于III期临床，主要用于与各种化疗药物联合用药；Talazoparib是目前为止报道活性最高的PARP抑制剂，其在酶活性水平上是其他已上市或临床在研抑制剂的3～8倍。汤森路透数据预测，至2020年，Olaparib、Rucaparib、Niraparib和Veliparib产品合计销售额将达25亿美元。
因而，开发出更安全、高效的治疗癌症的新型PARP抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企的研究热点。寻找具有PARP抑制活性的新型化合物，改善抗肿瘤药物的耐药性和成药性，提高其生物活性和生物利用度，对于临床相关疾病治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代苯并咪唑衍生物，可作为治疗上有效的多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，用于预防和治疗与PARP相关疾病。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种含氟取代苯并咪唑衍生物，该取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中，
A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环；
R1为H或氟；
X为-R2-CHmFn，m、n均为整数，且m+n＝3；R2为C1-C8亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基；或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基；
式I所示的化合物中具有至少一个氟原子。
根据本发明，优选地，A为哌啶环或吡咯环；进一步优选地，A为4-位与苯并咪唑键合的哌啶环或3-位与苯并咪唑键合的吡咯环。
根据本发明一种优选实施方式，R1为H，X为-R2-CHmFn，m为整数，n为正整数，且m+n＝3，R2为C1-C4亚烷基，或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基。
进一步优选地，R2与CHm共同形成C5-C8环烷基，如环戊基、环己基，且n＝2。
根据本发明另一种优选实施方式，R1为氟，R2为C1-C4亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基。
进一步优选地，R1为氟，R2为C1-C4亚烷基，R2中与A中N原子相连的碳原子连有＝O基团，R2中的碳原子任选的还连有C3-C7环烷基、C6-C10芳基，所述芳基任选被1个下列基团取代：氯、氟、溴、碘。
式I所示化合物可以为外消旋物、对映异构纯的化合物或非对映异构体的形态。如果要求对映异构纯的化合物，例如可以通过用式I所示化合物或它们的用在合适的旋光活性碱或酸中的中间体进行外消旋物的经典拆分而获得。
饱和或单不饱和的环状结构A可以是顺式异构体、反式异构体或其混合物。
本发明还涉及式I所示化合物的药学上可接受的盐，包括无机盐和有机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃体酸盐、乳酸盐和草酸盐。可以通过式I所示化合物与合适的酸的反应而得到上述盐。
本发明中，所述前体药物被理解为意味着那些通过体内代谢可得到式I所示化合物的化合物。典型的前体药物是式I所示化合物的磷酸酯、与氨基酸形成的氨基甲酸酯、以及其它酯。
本发明的典型化合物包括但不限于以下化合物中的至少一种：
本发明中，R1为H的所述取代苯并咪唑衍生物可通过以下反应步骤合成得到。
步骤1：式III所示的1-Cbz保护的环烷甲酸(其中A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环，优选饱和的5-元或6-元杂环)与式IV所示化合物、CDI、吡啶接触反应，溶剂可为DMF，在40-60℃下加热1-3h，加入式IV所示化合物，室温反应过夜。减压浓缩，纯化后得到式V所示化合物。
步骤2：式V所示化合物混悬于乙酸中加热回流，反应产物浓缩、中和、洗涤、干燥后，得到式VI所示化合物。
步骤3：式VI所示化合物在氢气气氛下，用Pd/C催化反应，滤除固体后，浓缩滤液，得到式VII所示化合物。
步骤4：式VII所示化合物与相应的醛类、酮类(式VIII所示化合物，其中，X为-R2-CHmFn，m为整数，n为正整数，且m+n＝3，R2为C1-C4亚烷基，或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基)接触，在氰基硼氢化钠存在下进行反应，得到式IX所示化合物。
本发明中，R1为氟的所述含氟取代苯并咪唑衍生物可通过以下反应步骤合成得到。
步骤1：将氯甲基三甲基硅烷和苄胺加入到乙腈中。搅拌反应，过滤浓缩，柱层析纯化，得到化合物(a)。
步骤2：将化合物(a)、甲醛、甲醇混合，搅拌反应，得到化合物(b)。
步骤3：化合物(b)、2-氟丙烯酸甲酯的DCM溶液用三氟乙酸的DCM溶液处理。搅拌反应，萃取分离、干燥浓缩、柱层析纯化，得到化合物(c)。
步骤4：化合物(c)溶于甲醇中，加入HCl-二氧六环溶液和Pd/C，在氢气存在下进行反应。滤除固体物质，将滤液浓缩干燥后，得到化合物(d)，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物(d)溶于甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，冷却，缓慢滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后移至室温搅拌过夜，洗涤有机相，浓缩干燥后，得到化合物(e)，直接用于下一步反应。
步骤6：将化合物(e)溶于THF和水中，加入氢氧化锂的水溶液，搅拌反应，浓缩除去THF。向残留物中加入乙酸乙酯，用盐酸溶液将溶液pH调节到1～2。洗涤有机相，干燥浓缩，得到化合物(f)。
步骤7：将化合物(f)溶于乙腈中，加入2,3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐，TBTU和DIPEA室温反应。过滤，洗滤饼，干燥后得到化合物(g)。
步骤8：将化合物(g)溶于乙酸中，加热回流反应。冷却后，将反应液浓缩，残留物质分散于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中。洗涤有机相，干燥浓缩。残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到化合物(h)。
步骤9：将化合物(h)溶于甲醇中，加入Pd/C，在氢气氛围下反应。滤除固体物质，将滤液浓缩干燥后得到化合物(i)。
步骤10：将化合物(i)和N,N-二异丙基乙胺加入到DCM或乙腈中，滴加含酰氯化合物(如正丁酰氯、环丙基甲酰氯)的溶液，低温搅拌反应，或滴加羧酸化合物(如3-溴苯乙酸)的溶液，在缩合剂存在下室温反应。将溶液过滤，用DCM洗后收集滤饼干燥或经硅胶柱层析纯化，得到化合物(j)。
本发明的第二方面提供上述含氟取代苯并咪唑衍生物在制备预防和/或治疗与PARP酶相关疾病的药物中的应用。
其中，所述与PARP酶相关疾病包括但不限于癌症、缺血性疾病和神经退行性疾病。所述癌症可选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌或其他实体瘤；所述神经退行性疾病可包括帕金森氏症、阿尔兹海默症。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例1
化合物1的制备
2-(1-(2-氟代乙基)吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
实施例1A
3-((2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
1-Cbz-3-吡咯烷甲酸(10.6g,42.71mmol)在吡啶(40mL)和DMF(40mL)的混合溶液加热至45℃，加入CDI(7.6g,46.59mmol)反应2小时后，加入中间体I(8.7g,38.82mmol)，在室温下过夜反应。减压浓缩后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠搅拌1h。过滤收集固体物质，用水洗，干燥后得到10.5g P1A，收率70.7％。
实施例1B
3-(4-氨基甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
将P1A(10.5g,27.46mmol)混悬于乙酸(100mL)中加热回流3小时。冷却后，将溶液浓缩，残留物质用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至弱碱性。有机相用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到9.23g P1B，收率92.3％。
实施例1C
2-(吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
P1B(9.23g,25.33mmol)的甲醇(250mL)溶液在50psi的氢气氛围下用10％Pd/C(540mg)50℃催化反应4小时。滤除固体物质，将滤液浓缩。向残留物中加入石油醚，该溶液在室温下搅拌过夜。将溶液过滤，滤饼收集干燥后得到5.80g P1C，收率99.4％。MS(ESI,pos,ion):231.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ7.52–7.30(m,2H),7.13–6.94(m,1H),3.77–3.33(m,2.5H),3.24–3.01(m,2.5H),2.39–2.21(m,1H),2.11–1.96(m,1H).
实施例1D
2-(1-(2-氟代乙基)吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P1C(250mg,1.09mmol)溶于DMF(5mL)中，加入K2CO3(300mg,2.18mmol)和1-溴-2-氟乙烷(207mg,1.63mmol)，加热至50℃反应8h，加入水和EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到标题化合物140mg，收率46.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.63(d,J＝5.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.73(t,J＝4.8Hz,1H),4.61(t,J＝4.8Hz,1H),3.77(td,J＝6.6,3.4Hz,1H),3.23(d,J＝9.8Hz,2H),3.10–2.88(m,2H),2.86–2.73(m,1H),2.63–2.39(m,2H),2.16–2.04(m,1H).
实施例2
化合物2的制备
2-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照实施例1的步骤，用1,1-二氟-2-碘代乙烷代替1-溴-2-氟乙烷，得到化合物2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),6.02(tt,J＝55.9,4.3Hz,1H),3.80–3.62(m,1H),3.25–3.16(m,1H),3.13–2.79(m,5H),2.48–2.32(m,1H),2.25(td,J＝13.6,6.9Hz,1H).
实施例3
化合物3的制备
2-(1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P1C(300mg,1.30mmol)，三乙胺(264mg,2.61mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(454mg,1.95mmol)加入到乙腈(10mL)中，60℃下搅拌反应4小时，将溶液浓缩。残留物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物151mg，收率37.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),6.00(s,1H),3.88–3.74(m,1H),3.37–3.18(m,4H),3.05–2.92(m,1H),2.75(dd,J＝16.5,8.7Hz,1H),2.57–2.40(m,1H),2.22–2.06(m,1H).
实施例4
化合物4的制备
2-(1-(4,4-二氟环己基)吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P1C(300mg,1.30mmol)，4,4-二氟环已酮(350mg,2.61mmol)和氰基硼氢化钠(123mg,1.95mmol)加入到甲醇(12mL)中，在室温下搅拌反应过夜，将溶液溶缩。残留物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物356mg，收率78.4％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),3.74(td,J＝15.3,7.4Hz,1H),3.31–3.25(m,1H),3.08–2.78(m,3H),2.52–2.34(m,2H),2.28(dt,J＝20.9,6.7Hz,1H),2.15–2.03(m,3H),1.95–1.50(m,5H).
实施例5
化合物5的制备
2-(1-(2-氟代乙基)哌啶-4-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
实施例5A
苄基-4-((2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
N-Cbz-哌啶-4-羧酸(19.4g,73.63mmol)、吡啶(70mL)和DMF(70mL)的混合溶液加热至45℃，加入CDI(13.0g,80.33mmol)反应2小时后，加入中间体I(15.0g,66.94mmol)，移至室温下搅拌过夜。减压浓缩后，将残留物分散于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中搅拌1h，过滤收集固体物质，用水洗，干燥后得到26g P5A，收率98.0％。
实施例5B
苄基-4-(4-氨基甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯
将P5A(26g,65.58mmol)混悬于乙酸(250mL)中，加热回流3小时。冷却后，将溶液浓缩，残留物质用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至弱碱性。有机相用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物用乙腈重结晶，得到17.9g P5B，收率72.0％。
实施例5C
2-(4-哌啶基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
P5B(17.9g,47.30mmol)的甲醇(350mL)溶液在50℃的50psi氢气氛围下用10％Pd/C(540mg)催化反应4小时。滤除固体物质，将滤液浓缩干燥后得到11.5g P5C，收率99.5％。
实施例5D
2-(1-(2-氟代乙基)哌啶-4-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P5C(250mg,1.02mmol)溶于DMF(5mL)中，加入K2CO3(283mg,2.04mmol)和1-溴-2-氟乙烷(195mg,1.54mmol)，加热至50℃反应8h。加入水和EtOAc萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到标题化合物147mg，收率49.5％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),4.73–4.63(m,1H),4.61–4.49(m,1H),3.13(d,J＝11.9Hz,2H),3.02(t,J＝11.3Hz,1H),2.87–2.79(m,1H),2.79–2.68(m,1H),2.35(td,J＝11.7,2.3Hz,2H),2.15(d,J＝11.6Hz,2H),2.10–1.99(m,2H).
实施例6
化合物6的制备
2-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
按照实施例5的步骤，用1,1-二氟-2-碘代乙烷代替1-溴-2-氟乙烷，得到化合物6。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),6.02(tt,J＝55.9,4.3Hz,1H),3.19–3.06(m,2H),3.06–2.91(m,1H),2.82(td,J＝15.3,4.3Hz,2H),2.44(td,J＝11.6,2.5Hz,2H),2.28–1.89(m,4H).
实施例7
化合物7的制备
2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P5C(300mg,1.23mmol)，三乙胺(249mg,2.46mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(428mg,1.84mmol)加入到乙腈(10mL)中，在60℃下搅拌反应4小时，将溶液浓缩。残留物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物95mg，收率23.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),6.16(s,1H),3.18–3.09(m,2H),3.08–2.98(m,3H),2.62–2.51(m,2H),2.19–2.07(m,4H).
实施例8
化合物8的制备
2-(1-(4,4-二氟环己基)哌啶-4-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P5C(500mg,2.05mmol)，4,4-二氟环已酮(549mg,4.09mmol)和氰基硼氢化钠(193mg,3.07mmol)加入到甲醇(20mL)中，在70℃下搅拌反应过夜，将溶液溶缩。残留物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物144mg，收率26.3％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.65(s,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),3.16–3.05(m,2H),3.05–2.91(m,1H),2.55(t,J＝11.0Hz,1H),2.47(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),2.22–2.04(m,4H),2.04–1.89(m,4H),1.89–1.73(m,2H),1.73–1.57(m,2H).
实施例9
化合物9的制备
2-(1-(吡啶-2-亚甲基)吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
实施例9A
N-[(三甲基硅)甲基]苄胺
将氯甲基三甲基硅烷(50.0g,407.61mmol)和苄胺(87.4g,815.22mmol)加入到乙腈(600mL)中。该溶液在90℃下搅拌8小时，将溶液过滤，用乙腈洗。将滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析法纯化，得到47.1g P9A，收率50.3％。
实施例9B
N-(甲氧甲基)-N-(三甲基硅甲基)苄胺
将P9A(31.3g,161.7mmol)在0℃下滴加到甲醛(15.7g,194.0mmol,37％)的甲醇(6.22g,194.0mmol)溶液中。该溶液在0℃下搅拌20分钟后，移至室温下搅拌3小时。加入碳酸钾(22.3g,161.7mmol)，在室温下搅拌1小时。将溶液过滤，滤液中加入碳酸钾(7.82g,0.35mmol)。将溶液用硅藻土过滤，乙醚洗。滤液浓缩得到P9B(34.8g,收率90.7％)。
实施例9C
1-苄基3-氟吡咯烷-3-甲酸甲酯
P9B(14.1g,59.4mmol)和2-氟丙烯酸甲酯(9.27g,89.1mmol)的DCM(100mL)溶液在0℃下用三氟乙酸(8.13g,71.3mmol)的DCM(50mL)溶液处理。该溶液在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌过夜。向其中加入饱和碳酸氢钠溶液，在室温下搅拌2小时。有机相用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥后浓缩，经硅胶柱层析纯化得到10.8g P9C，收率76.6％。
实施例9D
3-氟吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐
P9C(10.8g,45.5mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入4M HCl的二氧六环(12.5mL,50.1mmol)和10％Pd/C(1.0g)，在50℃的氢气氛围下反应5小时。滤除固体物质，将滤液浓缩干燥后，得到P9D，直接用于下一步反应。
实施例9E
1-Cbz-3-氟吡咯烷-3-甲酸甲酯
将P9D溶于甲苯(120mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液(120mL)，冷却至0℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(8.86g,51.9mmol)，滴加完毕后移至室温搅拌过夜，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，浓缩干燥后，得到P9E，直接用于下一步反应。
实施例9F
1-Cbz-3-氟吡咯烷-3-甲酸
将P9E溶于THF(80mL)和水(60mL)中，加入氢氧化锂(2.04g,85.2mmol)的水(60mL)溶液，在50℃下搅拌5小时，浓缩除去THF。向残留物中加入乙酸乙酯，用2N的盐酸溶液将溶液pH调节到1～2。有机相用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥后浓缩，得到8.82g P9F，三步反应收率77.8％。
实施例9G
3-((2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯
将P9F(6.90g,25.8mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入2,3-二氨基苯甲酰胺二盐酸盐(6.07g,27.1mmol)，TBTU(9.12g,28.4mmol)和DIPEA(13.4g,103.3mmol)室温反应5小时。过滤，用少量乙腈洗滤饼，干燥后得到5.28g P9G，收率51.0％。
实施例9H
3-(4-氨基甲酰基-1氢-苯并[d]咪唑-2-基)3-氟吡咯烷-1-羧酸苄酯
将P9G(5.08g,12.7mmol)溶于乙酸(60mL)中，加热回流5小时。冷却后，将反应液浓缩，残留物质分散于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中。有机相用饱和食盐水洗，用无水Na2SO4干燥后浓缩。残留物用乙酸异丙酯重结晶，得到3.80g P9H，收率78.3％。
实施例9I
2-(3-氟吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P9H(3.80g,9.94mmol)溶于甲醇(250mL)中，加入10％Pd/C(0.38g)，在50psi的氢气下50℃反应4小时。滤除固体物质，将滤液浓缩干燥后得到P9I(1.02g，收率41.3％)。
实施例9J
2-(1-丁酰-3-氟吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(化合物9)
将P9I(150mg,0.60mmol)和N,N-二异丙基乙胺(117mg,0.91mmol)加入到DCM(5mL)中，0℃下搅拌，滴加正丁酰氯(68mg,0.634mmol)的DCM(2mL)溶液，在0℃下搅拌1小时后移至室温下搅拌过夜，将溶液过滤，用DCM洗。滤饼收集干燥得到标题化合物105mg，收率54.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.49(s,1H),9.00(s,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.85–7.77(m,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),4.34–3.90(m,2H),3.88–3.44(m,2H),2.88–2.52(m,2H),2.40–2.13(m,2H),1.62–1.43(m,2H),0.97–0.78(m,3H).
实施例10
化合物10的制备
2-(1-环丙基羰基-3-氟吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P9I(250mg,1.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(195.23mg,1.51mmol)加入到DCM(6mL)中，0℃下搅拌，滴加环丙基甲酰氯(126.32mg,1.20mmol)的DCM(4mL)溶液，在0℃下搅拌1小时后移至室温下搅拌过夜，将溶液溶缩。残留物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物213mg，收率66.9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.50(s,1H),9.01(s,1H),7.88(d,J＝6.5Hz,1H),7.83–7.61(m,2H),7.48–7.19(m,1H),4.57–3.97(m,2H),3.97–3.43(m,2H),2.94–2.54(m,2H),1.89–1.70(m,1H),0.87–0.66(m,4H).
实施例11
化合物11的制备
2-(1-(2-(3-溴苯基)乙酰基)-3-氟吡咯烷-3-基)-1氢-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
将P9I(200mg,0.81mmol)，3-溴苯乙酸(191mg,0.89mmol)和TBTU(388mg,1.21mmol)混悬于乙腈(8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(208mg,1.61mmol)，在室温下搅拌4.5小时，将溶液浓缩。残留物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物191mg，收率53.2％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.51(s,1H),9.00(s,1H),7.95–7.87(m,1H),7.87–7.77(m,1H),7.77–7.69(m,1H),7.50–7.45(m,1H),7.45–7.34(m,2H),7.29–7.21(m,2H),4.33–4.09(m,1H),4.09–3.91(m,1H),3.91–3.65(m,3H),3.64–3.47(m,1H),2.90–2.55(m,2H).
测试例
化合物的活性检测
PARP-1酶活性的测试采用BPS Bioscience公司的化学发光试剂盒(PARP1Chemiluminescent Assay Kit，Catalog#80569)，实验程序根据分析试剂盒提供的说明书进行。
PARP-2酶活性的测试采用BPS Bioscience公司的化学发光试剂盒(PARP2Chemiluminescent Assay Kit，Catalog#80552)，实验程序根据分析试剂盒提供的说明书进行。
浓度为10nM的各化合物对PARP-1和PARP-2酶活性的抑制率总结在以下表1中。
表1
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (10)

1.一种含氟取代苯并咪唑衍生物，其特征在于，该含氟取代苯并咪唑衍生物为式I所示的化合物，或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中，
A为饱和的或单不饱和的4-元到8-元杂环；
R1为H或氟；
X为-R2-CHmFn，m、n均为整数，且m+n＝3；R2为C1-C8亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基；或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基；
式I所示的化合物中具有至少一个氟原子。
2.根据权利要求1所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，A为哌啶环或吡咯环；优选地，A为4-位与苯并咪唑键合的哌啶环或3-位与苯并咪唑键合的吡咯环。
3.根据权利要求1所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，R1为H，X为-R2-CHmFn，m为整数，n为正整数，且m+n＝3，R2为C1-C4亚烷基，或者，R2与CHm共同形成C4-C8环烷基。
4.根据权利要求3所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，R2与CHm共同形成C5-C8环烷基，n＝2。
5.根据权利要求1所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，R1为氟，R2为C1-C4亚烷基，其中的碳原子任选的连有＝O基团、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被1、2或3个下列基团取代：氯、氟、溴、碘、直链或支链的C1-C4烷基。
6.根据权利要求5所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，R1为氟，R2为C1-C4亚烷基，R2中与A中N原子相连的碳原子连有＝O基团，R2中的碳原子任选的还连有C3-C7环烷基、C6-C10芳基，所述芳基任选被1个下列基团取代：氯、氟、溴、碘。
7.根据权利要求1所述的含氟取代苯并咪唑衍生物，其中，所述式I所示化合物选自以下化合物中的至少一种；
8.权利要求1-7中任意一项所述的含氟取代苯并咪唑衍生物在制备预防和/或治疗与PARP酶相关疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述与PARP酶相关疾病包括癌症、缺血性疾病和神经退行性疾病。
10.根据权利要求8所述的应用，其中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌或其他实体瘤；所述神经退行性疾病包括帕金森氏症、阿尔兹海默症。
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