JP6392888B2 - ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての新規化合物およびこれを含む薬剤学的組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規化合物、その異性体、その薬剤学的に許容可能な塩、治療用薬剤の製造のためのその用途、それを含有する薬剤学的組成物、上記組成物を用いた治療方法、およびその製造方法に関するものである。
細胞におけるアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような翻訳後修飾（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的過程の中心で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）はクロマチンを構成する中心タンパク質であって、これらはＤＮＡが巻かれる軸の役割を果たしてＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を助ける。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）とのバランスは遺伝子発現の非常に重要な役割を担当する。
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質リジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であって、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期停止、血管形成抑制、免疫調節、細胞死滅などを誘導すると知られている（非特許文献１：Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308）。また、ＨＤＡＣ酵素機能の阻害は、生体内での癌細胞生存関連因子の活性を低下させ、癌細胞死滅関連因子を活性化させることにより、癌細胞が自ら死滅を誘導することが報告されている（非特許文献２：Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625）。
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。このとき、補助因子として亜鉛（ｚｉｎｃ）を使用する１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、ＣｌａｓｓＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４、５、７、９;ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６、１０）およびＣｌａｓｓＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分けることができる。さらに、ＣｌａｓｓＩＩＩ（ＳＩＲＴ １〜７）の７つのＨＤＡＣは亜鉛（ｚｉｎｃ）の代わりにＮＡＤ＋を補助因子として使用する（非特許文献３：Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784）。
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床または臨床開発段階にあるが、現在までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗癌剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）のみが皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ−ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療薬として承認を受けた。しかし、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般に高用量で無気力（Ｆａｔｉｇｕｅ）や吐き気（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（非特許文献４：Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767）。このような副作用はｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣｓの阻害に起因すると報告されている。このような副作用などにより、非選択的ＨＤＡＣｓ阻害剤は抗癌剤以外の分野で薬物の開発に制限を受けてきた（非特許文献５：Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21）。
一方、選択的ｃｌａｓｓＩＩ ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣ阻害において現れた毒性は見られないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発する場合は、非選択的ＨＤＡＣ阻害による毒性などの副作用を解決することができるので、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の効果的な治療薬として開発される可能性がある(非特許文献６：Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701)。
ＣｌａｓｓＩＩｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含んで多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０、コルタクチン（ｃｏｒｔａｃｔｉｎ）など）の脱アセチル化に関与すると知られている（非特許文献７：Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607）。ＨＤＡＣ６は２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を持っており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）の亜鉛フィンガードメイン（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）はユビキチン化されたタンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として持っているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの様々な疾病において重要な役割を果たすことが知られている（非特許文献８：Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258;非特許文献９：Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78;非特許文献１０：Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8）。
これにより、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）疾患および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、非選択的な阻害剤とは異なり副作用のない選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が必要な実情である。
Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308 Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625 Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784 Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767 Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8-21 Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701 Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607 Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258 Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78 Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8
本発明の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を含む薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、その製造方法を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患または神経変性疾患を含む、ＨＤＡＣ６活性に関連する疾患の予防または治療のための上記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、ＨＤＡＣ６活性に関連する疾患に対する予防または治療用薬剤の製造のためのその用途を提供することにある。
本発明のまた別の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成物の治療学的に有効量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性に関連する疾患の治療方法を提供することにある。
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する新規なジメチルピペラジン誘導体化合物、好ましくはジメチルピペラジンヒドロキサム酸誘導体化合物を発見し、これを、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患を抑制または治療することに使用することにより、本発明を完成した。
新規ＨＤＡＣ６阻害剤
上記目的によって、本発明では、下記化学式Ｉの化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を提供する。
Figure 0006392888
前記化学式Ｉで、
Ｒ１は水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、
｛ここで、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ１が−ＣＨ３である場合、Ｒ２は水素である。｝
Ｌは−（Ｃ４−Ｃ５アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｌ１−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ１−であり、
｛ここで、−（Ｃ４−Ｃ５アルキル）−および−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−は非置換されるか、−ＣＨ３で置換されることが可能であり、
Ｌ１は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−、
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
または、
Figure 0006392888
であり、
Ａ１とＡ２はそれぞれ独立的に−Ｎ−または−ＣＲ３−であり（この際、Ａ１とＡ２は同時に−Ｎ−であることはできない。）、
Ｒ３は水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉまたは−ＯＨであり、
Ａ３は−ＮＨ−または−Ｏ−である。｝
Ｑは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−；−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、
Figure 0006392888
よりなる群から選択され、
｛ここで、前記−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−は非置換されるか、それぞれ独立的に１〜３個の−ＣＨ３またはハロゲンで置換されることが可能であり、
Ｑ１は水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；または−Ｉである。｝
ｎは０、１または２の整数であり、
｛ここで、Ｑが
Figure 0006392888
であるとき、ｎは０であり、
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であるとき、ｎは１であり、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−または−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−であるとき、ｎは１または２である。｝
Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ａｒ；−ＯＡｒ；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｈｅｔ；ナフチルまたは次のグループから選択できる。
Figure 0006392888
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Figure 0006392888
｛ここで、Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
−Ｃ０−Ｃ２アルキル；−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換されるか、１乃至２個の−ＣＨ３および／または１乃至３個の−Ｆで置換されることが可能であり、
ＡｒはＣ６の一環系芳香族化合物であり（このとき、Ａｒは、非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはフェニルで置換されることが可能であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルはそれぞれ独立的に１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）、
ＨｅｔはＮ；ＯおよびＳよりなる群から独立的に選ばれた１乃至３個の構成員を含みながら０乃至３個の二重結合を含む４乃至６員のヘテロ芳香族または非芳香族環式化合物である（このとき、Ｈｅｔは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはベンジルで置換されることが可能であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立的に−ＯＨ；１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）｝
本発明において、Ｃ０アルキルは、炭素なしで直接連結されたものを意味し、例えば、−（Ｃ０アルキル）Ａｒは−Ａｒを意味する。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩで示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
上記化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩ中、
Ｌは−（Ｃ５アルキル）−；−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｌ１−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ１−であり、
｛ここで、−（Ｃ５アルキル）−および−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−は、直鎖であり、非置換されるか−ＣＨ３で置換されることが可能であり；
Ｌ１は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−；
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
または、
Figure 0006392888
であり、
Ａ１とＡ２はそれぞれ独立的に−Ｎ−または−ＣＲ３−であり（このとき、Ａ１とＡ２は同時に−Ｎ−であることはできない。）、
Ｒ３は水素；−Ｆまたは−ＯＨであり、
Ａ３は−ＮＨ−または−Ｏ−である。｝
Ｑは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−または、
Figure 0006392888
よりなる群から選択され、
｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−は非置換されるか、それぞれ独立的に１乃至３個の−ＣＨ３またはハロゲンで置換されることが可能であり、
Ｑ１は水素；−Ｆまたは−Ｃｌである。｝
ｎは０または１の整数であり、
｛ここで、Ｑが
Figure 0006392888
であるとき、ｎは０であり、
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であるとき、ｎは１である。｝
Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ａｒ；−ＯＡｒ；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｈｅｔ；ナフチルまたは次のグループから選択できる。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
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Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
｛ここで、Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
−Ｃ０−Ｃ２アルキル；−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換されるか、１乃至２個の−ＣＨ３および／または１乃至３個の−Ｆで置換されることが可能であり、
ＡｒはＣ６の一環系芳香族化合物であり（このとき、Ａｒは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはフェニルで置換されることが可能であり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルはそれぞれ独立的に１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）、
ＨｅｔはＮ；ＯおよびＳよりなる群から独立的に選択された１乃至３個の構成員を含みながら０乃至３個の二重結合を含む４乃至６員のヘテロ芳香族または非芳香族環式化合物である（このとき、Ｈｅｔは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはベンジルで置換されることが可能であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立的に−ＯＨ；１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）｝
本発明の好適な一実施様態によれば、前記化学式Ｉ乃至化学式ＩＩＩにおけるＬ、Ｑ、Ｘは次の構造でありうる。
Ｌは−ＣＨ２−Ｌ１−であり、
｛ここで、Ｌ１は、
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
であり、
Ａ１とＡ２はそれぞれ独立的に−Ｎ−または−ＣＲ３−であり（このとき、Ａ１とＡ２は同時に−Ｎ−であることはできない。）、
Ｒ３は水素；−Ｆまたは−ＯＨであり、
Ａ３は−ＮＨ−または−Ｏ−である。｝
Ｑは−ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ａｒ；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｈｅｔ；−ＯＡｒまたは次のグループから選択できる。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
｛ここで、Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、−Ｃ０−Ｃ２アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換されるか、１乃至２個の−ＣＨ３および／または１乃至３個の−Ｆで置換されることが可能であり、ＡｒとＨｅｔは先立って化学式Ｉ乃至化学式ＩＩＩで定義したとおりである。｝
本発明の一実施様態において、前記化学式Ｉ乃至化学式ＩＩＩにおけるＸまたは置換基として言及されたヘテロ環式化合物（Ｈｅｔ）は、次のグループの構造を有することができる。
Figure 0006392888
｛ここで、Ｒ５はそれぞれ独立的に、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはベンジルであり（このとき、−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立的に−ＯＨ；１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）
ｍは０であるか、或いは１、２または３の整数である（このとき、ｍが０の場合には非置換であり、ｍが１、２または３の場合にはそれぞれ独立した前記Ｒ５で置換されることが可能である。）｝
本発明の上記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ−１で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
前記化学式Ｉ−１中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｒ１は直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル；直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル；−ＯＣ６Ｃ５；−（Ｃ０−Ｃ２アルキル）ＣＦ３；フェニル（このとき、フェニルは非置換されるか、一つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル；ピロール；−ＯＣＨ３；−ＣＦ３；−Ｆ；−Ｃｌまたは−ＯＨで置換されることが可能である。）；ピリジル；フラニル；チオフェニル；ベンジル（このとき、ベンジルは、非置換されるか、一つ以上のＣ１−Ｃ３アルキル；ピロール；−ＯＣＨ３；−ＣＦ３；−Ｆ；−Ｃｌまたは−ＯＨで置換されることが可能である。）；フェネチル；ナフチル；オキサゾリル；ピリミジニル；ピラゾリルまたはピラジニルである。
前記化学式Ｉ−１で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物８２、８３、８４、９８、９９、１００、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５９、１６０、１６１、１７７、１８４、１８８、２０４、２１１、２１２、２１３、２１４、２２２、２２３、２２４、２２５、２３２、２５５、２６５、２６６、２６７、２７０、２７２、２７５、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、３５４、３５５、４０３、４０４および４０５に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−２で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−２中、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立的に、水素または次のグループの中からいずれか一つ選択できる。
Figure 0006392888
前記化学式Ｉ−２で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物３０９、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−３で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−３中、Ｒ５は直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル；−ＣＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＦ３または−ＳＯ２ＣＨ３から選択できる。
前記化学式Ｉ−３で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４８１、４８２、４８３、４８４および４８５に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−４で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−４中、ｎは０、１または２の整数であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立的に水素または次のグループの中からいずれか一つ選択できる。
Figure 0006392888
前記化学式Ｉ−４で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物２３４、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、３２６および３４０に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−５で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−５中、Ｒ９はモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；アゼチジン；ピペラジン；−Ｃ１−Ｃ２の第一級または第二級アルキルアミン；
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
から選択できる（このとき、ピロリジンは非置換であるか、一つ以上の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されることが可能であり、アゼチジンは非置換されるか、一つ以上の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されることが可能であり、ピペラジンは非置換されるか、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ５アルキル；ベンジル；−ＣＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＦ３または−ＳＯ２ＣＨ３で置換されることが可能である）。
前記化学式Ｉ−５で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物３５６、３７６、３８２、３８３、３８４、３８５、４１１、４１２、４１３、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４６６、４６７、４６８および４８６に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−６Ａまたは化学式Ｉ−６Ｂで示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−６Ａ中、Ｒ１０はピロリジン；ピペリジン；Ｃ１−Ｃ２の第一級または第二級アルキルアミン；ピペラジン；モルホリン；
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
から選択できる（このとき、ピロリジンは非置換されるか、一つ以上の−Ｆまたは−Ｃｌで置換されることが可能であり、ピペラジンは非置換されるか、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ５アルキル；−ＣＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＦ３または−ＳＯ２ＣＨ３で置換されることが可能である）。
前記化学式Ｉ−６Ａで示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４２３、４２４、４２５、４３２、４３３、４３４、４３５、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２および４６３に開示された化合物である。また、前記化学式Ｉ−６Ｂで示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４４６に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−７で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−７中、Ｘは−ＯＨ；−Ｆ；−Ｃｌまたは−Ｂｒの中から選択できる。
前記化学式Ｉ−７で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物３８６および３８７に開示された化合物である。
本発明の上記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−８で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−８中、Ｂは
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
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Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
の中から選択できる（このとき、前記ｗは水素；−Ｆ；−Ｃｌまたは−ＯＨである。）。
前記化学式Ｉ−８で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物１５４、１７１、１７２、１７３、１９４、２１８、２１９、５２０、５７１、５７４、６５２、８１２、８１３、８１４、８１８、８２０、８２２、８２３および８２４に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−９で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−９中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｒ１１はフラニル；ベンジル；ピロール置換されたフェニル、またはピロール置換されたアニリニルの中から選択できる。
前記化学式Ｉ−９で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物３２１、３２２、および３２３に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１０で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１０で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４７２に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１１で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１１で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４０２に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１２で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１２で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物３８０および３８８に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１３で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１３中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２−；−ＣＨ（ＣＨ３）−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｒ１２は直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル（このとき、フェニルは、非置換されるか、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキル；−Ｆ；−Ｃｌ；−ＣＦ３；−ＯＣＨ３；−Ｃ１−Ｃ２の第一級または第二級アルキルアミン；−ＳＯ２ＣＨ３；チオフェニル；ピロール；ピラゾリル；フラニル；トリアゾリルまたはイミダゾリルで置換されることが可能である。）；ピリジニル；チオフェニル；フラニル；ベンジル（このとき、ベンジルは、非置換されるか、−Ｆ；−Ｃｌまたは−ＯＣＨ３で置換されることが可能である。）；インドール（このとき、インドールは、非置換されるか、一つ以上の直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されることが可能である。）；ジヒドロベンゾフラニル；フェニルアミン（このとき、フェニルアミンは、非置換されるか、直鎖または分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキルで置換されることが可能である。）；インドリン；またはナフチルの中から選択できる。
前記化学式Ｉ−１３で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物８０、８１、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１８、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１８３、１８５、１８６、１８７、１８９、１９６、１９７、２１５、２２０、２３０、２３１、２３３、２５６、２６８、２７１、２７３、２７４、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４および３０５に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１４で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１４中、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立に、水素または次のグループの中からいずれか一つ選択できる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１４で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３９６、４００、および４０１に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１５で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１５中、ｎは０、１または２の整数であり、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８はそれぞれ独立に、水素、または次のグループの中からいずれか一つ選択できる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１５で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物２５０、２５１、２５２、２５３、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２７６、２７７、２７８、２７９および２８０に開示され化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１６で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１６中、Ｂは
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
から選択できる（このとき、前記ｗは−Ｆまたは−Ｃｌで置換されることが可能である。）。
前記化学式Ｉ−１６で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物１７４、１７５、１７６および１９５に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１７で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１７中、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨ２−；−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｂは
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
から選択できる。また、Ｒ１３はピロリジンまたは−Ｃ１−Ｃ２の第一級または第二級アルキルアミンから選択できる。
前記化学式Ｉ−１７で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４７５、４７６、４７８、４７９、４８０および４８７に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−１８で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１８で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物４７７に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ−１９で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−１９中、Ｒ１４は
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
から選択できる。
前記化学式Ｉ−１９で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物１１９または１９３に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−２０で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−２０で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物１９８に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−２１で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−２１中、Ｒ１５は
Figure 0006392888
 または

Figure 0006392888
から選択できる。
上記化学式Ｉ−２１で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物２４８および２４９に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−２２で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−２２で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物５６９および５７３に開示された化合物である。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物は、下記化学式Ｉ−２３で示される化合物でありうる。
Figure 0006392888
上記化学式Ｉ−２３中、Ｂは
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
または
Figure 0006392888
の中から選択できる（このとき、前記ｗは水素；−Ｆ；−Ｃｌまたは−ＯＨである。）。
前記化学式Ｉ−２３で示される化合物は、好ましくは本願明細書の化合物６０９、６５３および６９６に開示された化合物である。
本発明の化学式Ｉ、化学式ＩＩ、化学式ＩＩＩおよび化学式Ｉ−１乃至化学式Ｉ−２３で示される化合物は、次のとおりである。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
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本発明において、表１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩は、化合物０８１、０８２、０８３、０８４、０９８、０９９、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１２、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５９、１６０、１６１、１７１、１７３、１７４、１７５、１７７、１８６、１８８、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、２１１、２１４、２１９、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５５、２６５、２６６、２６７、２７２、２８３、２８４、２８５、２８６、２９２、２９５、２９７、３０５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３２、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４９、３５４、３５６、３７６、３８０、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、４０３、４１１、４１３、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４６７、４６８、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、５６９、６９６、８１３および８２３よりなる群から選択されたものが好ましく、化合物０８２、０８３、０８４、０９８、１００、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１４５、１４６、１４８、１４９、１５９、１６０、１６１、１７１、１７４、１７７、１９４、２１１、２４９、２５５、２８３、３０５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３２、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４９、３５４、３５６、３７６、３８２、３８３、３８７、３８８、４１１、４１３、４３１、４３９、４４１、４４４、４５２、４５３、４５４、４６７、４６８、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、６９６および８１３よりなる群から選択されたものがより好ましい。
本発明において、薬剤学的に許容される塩は、医薬業界で通常使用される塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、スズ酸および硫酸などで製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩、およびトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙されたこれらの塩によって、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
本発明において、好ましい塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、臭素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、酒石酸を含み、このような化合物の好ましい例としては、本願明細書の化合物２３０、２４５、２５０、２５１、２５３、２６６、２７０、２７１、２７３、２７４、２７５、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、４７８および４８６がある。
前記化学式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉炭素を含有することができ、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体混合物、およびそれぞれの部分立体異性体として存在することができる。このような異性体は、従来技術によって、例えば、化学式Ｉの化合物はカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの分割によって分離が可能である。または、化学式Ｉの化合物それぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質および／または試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
新規ＨＤＡＣ６阻害剤の製造方法
本発明は、化学式Ｉの新規化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供する。
化学式Ｉの新規化合物、その薬剤学的に許容可能な塩の望ましい製造方法は反応式１乃至反応式２３のとおりであり、当業者に自明なレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。
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条件: a) R1-CH2-Br (or -I, -Cl, -OTf, -OMs), K2CO3 (or Cs2CO3)/CH3CN (or DMF); b) R1-CHO, Na(CN)BH3, AcOH/THF; c) R1-COCl, TEA/CH2Cl2; d) R1CO2H, HOBt, EDCI, DIPEA/CH2Cl2; e) R1-NCO, TEA/CH2Cl2; f) 4-ニトロフェニル3-フルオロベンジルカルバメート, TEA/DMF; g) Ac2O, TEA/CH2Cl2; h) R1-SO2Cl, TEA/CH2Cl2; i) R1CO2H, HATU, DIPEA/DMF
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上記［反応式１］を具体的に見てみると、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンのアミンをメチル（４−ブロモメチル）ベンゾエートとアルキル化反応させて化合物（１−２）を製造した後、反応条件としてａ）乃至ｉ）に羅列されたアルキル化反応、アシル化反応または還元的アミノ化反応の条件に基づいて化合物（１−３）を製造する。最終的に、製造された化合物（１−３）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物８２、８３、８４、９８、９９、１００、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５９、１６０、１６１、１７７、１８４、１８８、２０４、２１１、２１２、２１３、２１４、２２２、２２３、２２４、２２５、２３２、２５５、２６５、２６６、２６７、２７０、２７２、２７５、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、３５４、３５５、４０３、４０４および４０５を製造する。
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上記［反応式２］を具体的に見てみると、化合物（１−２）のアルキル化反応によって化合物（２−１）を製造した後、前記Ｙ−１乃至Ｙ−６化合物を含むボロン酸またはボロン酸エステル（Ｂｏｒｏｎｉｃ ｅｓｔｅｒ）を用いて、鈴木反応により化合物（２−２）を製造する。最終的に、製造された化合物（２−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３０９、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６および３４７を製造する。
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条件: a) MsCl, TEA/CH2Cl2; b) Ac2O, TEA/CH2Cl2; c) R5-OTf, K2CO3/CH3CN; d) R5-X, TEA/CH2Cl2
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上記［反応式３］を具体的に見てみると、化合物（２−１）とｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて鈴木反応を行って化合物（３−１）を製造した後、酸条件下で保護基を除去して化合物（３−２）を製造する。前記ａ）乃至ｄ）で提示された条件の下に置換反応を行って化合物（３−３）を製造した後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４８１、４８２、４８３、４８４、および４８５を製造する。
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条件: a) (ヨード、クロロ、又は、ブロモ)ベンゾイルクロリド、TEA/CH2Cl2; b) 2-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)酢酸、HOBt, EDCI, DIPEA/CH2Cl2
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上記［反応式４］を具体的に見てみると、化合物（１−２）を塩化ベンゾイルまたは臭化ベンゾイルと反応させて化合物（４−１）を製造し、化合物Ｙ−１乃至Ｙ−８を含むボロン酸またはボロン酸エステルと鈴木反応させて化合物（４−２）を製造する。別の方法として、化合物（１−２）を２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸とアミドカップリング反応させて化合物（４−２）を製造する。製造された化合物（４−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物２３４、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２８３、２８４、２８５、２８６、２８８、３２６および３４０を製造する。
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上記［反応式５］を具体的に見てみると、化合物（１−２）をオルソ−、メタ−またはパラ−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドと置換反応させて化合物（５−１）を製造し、アミン類化合物と還元的アミノ化反応させて化合物（５−２）を製造する。最終的に、製造された化合物（５−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３５６、３７６、３８２、３８３、３８４、３８５、４１１、４１２、４１３、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４６６、４６７、４６８および４８６を製造する。
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上記［反応式６］を具体的に見てみると、化合物（６−１）を製造した後、化合物（１−２）とアシル化反応させて化合物（６−２）を製造する。アミン類化合物と置換反応させて化合物（６−３）を製造した後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４２３、４２４、４２５、４３２、４３３、４３４、４３５、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２および４６３を製造する。
別の方法として、化合物（６−１）をモルホリンと反応させて化合物（６−４）を製造する。製造された化合物（６−４）と化合物（１−２）を用いて置換反応を行った後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４４６を製造する。
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上記［反応式７］を具体的に見てみると、化合物（５−１）を４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと還元的アミノ化反応させた後、酸条件下で保護基を除去して化合物（７−２）を製造する。製造された化合物（７−２）を２，２−ジメチルオキシランと反応させて化合物（７−３）を製造し、最終的にヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３８６を製造する。また、化合物（７−３）に対してＤＡＳＴを用いてヒドロキシ基をフルオリドで置換することにより、化合物（７−４）を製造する。製造された化合物（７−４）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３８７を製造する。
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上記［反応式８］を具体的に見てみると、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンにＢｏｃ保護基を導入し、臭化ベンジルと反応させた後、酸条件下で保護基を除去して化合物（８−３）を製造する。前記条件ａ）乃至ｃ）に記載された化合物（８−４）とアルキル化反応または還元的アミノ化反応させて化合物（８−５）を製造した後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物１５４、１７１、１７２、１７３、１９４、２１８、２１９、５２０、５７１、５７４、６５２、８１２、８１３、８１４、８１８、８２０、８２２、８２３および８２４を製造する。
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上記［反応式９］を具体的に見てみると、化合物（８−４）を（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンと反応させて化合物（９−１）を製造する。Ｒ１１で示された化合物を含むイソシアネートまたは塩化カルボニルと置換反応させて化合物（９−２）を製造した後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３２１、３２２および３２３を製造する。
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上記［反応式１０］を具体的に見てみると、化合物（９−１）を３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドとアルキル化反応させて化合物（１０−１）を製造する。モルホリンと還元的アミノ化反応させて化合物（１０−２）を製造した後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４７２を製造する。
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上記［反応式１１］を具体的に見てみると、化合物（８−１）をフラン−２−カルボニルクロリドと反応させて化合物（１１−１）を製造する。水素化反応を介して化合物（１１−２）を製造した後、酸条件下でＢｏｃ保護基を除去して化合物（１１−３）を製造する。製造された化合物（１１−３）を化合物（１−１）と反応させた後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４０２を製造する。
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上記［反応式１２］を具体的に見てみると、３−ヒドロキシベンジルアルコールおよび４−ヒドロキシベンジルアルコールを化合物（１２−１）と置換反応させて化合物（１２−２）を製造し、ＭｓＣｌを用いて化合物（１２−３）を製造する。化合物（１２−３）を化合物（１−２）と反応させて化合物（１２−４）を製造し、酸条件下で保護基を除去した後、２，２−ジメチルオキシランと反応させて化合物（１２−６）を製造する。製造された化合物（１２−６）に対してＤＡＳＴを用いてヒドロキシ基をフルオリドで置換して化合物（１２−７）を製造する。最終的に、製造された化合物（１２−７）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３８０および３８８を製造する。
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上記［反応式１３］を具体的に見てみると、化合物（８−１）と化合物（１−１）とのアルキル化反応によって化合物（１３−１）を製造した後、酸条件下で保護基を除去して化合物（１３−２）を製造する。製造された化合物（１３−２）を用いて上述のａ）乃至ｈ）の条件に基づいてアルキル化反応、アシル化反応または還元的アミノ化反応を行うことにより、化合物（１３−３）を製造する。最終的に、製造された化合物（１３−３）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物８０、８１、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１８、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１８３、１８５、１８６、１８７、１８９、１９６、１９７、２１５、２２０、２３０、２３１、２３３、２５６、２６８、２７１、２７３、２７４、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４および３０５を製造する。
Figure 0006392888
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上記［反応式１４］を具体的に見てみると、化合物（１３−２）のアルキル化反応を介して化合物（１４−１）を製造した後、Ｙ−２乃至Ｙ−６を含むボロン酸またはボロン酸エステルを用いて鈴木反応を行うことにより、化合物（１４−２）を製造する。最終的に、製造された化合物（１４−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３９６、４００および４０１を製造する。
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上記［反応式１５］を具体的に見てみると、化合物（１３−２）を２−、３−、４−ヨード安息香酸または２−（３−ブロモフェニル）酢酸とアミドカップリング反応させて化合物（１５−１）を製造し、Ｙ−１乃至Ｙ−８を含むボロン酸またはボロン酸エステルと鈴木反応させて化合物（１５−２）を製造する。最終的に、製造された化合物（１５−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物２５０、２５１、２５２、２５３、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２７６、２７７、２７８、２７９および２８０を製造する。
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上記［反応式１６］を具体的に見てみると、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンを臭化ベンジルと反応させてベンジル基を導入し、製造された化合物（１６−１）および化合物（８−４）を用いてアルキル化反応を行うことにより、化合物（１６−２）を製造する。最終的に、製造された化合物（１６−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物１７４、１７５、１７６および１９５を製造する。
Figure 0006392888
条件: a) (3-ブロモメチル)ベンズアルデヒド, Cs2CO3/CH3CN; b) 3-ホルミル安息香酸, HOBt, EDCI, DIPEA/CH2Cl2
Figure 0006392888
上記［反応式１７］を具体的に見てみると、化合物（８−１）を化合物（８−４）とアルキル化反応させ、酸条件下で保護基を除去して化合物（１７−１）を製造する。製造された化合物（１７−１）を上述のａ）またはｂ）の条件下でアルキル化反応またはアミドカップリング反応させて化合物（１７−２）を製造する。次に、ピロリジンまたはジエチルアミンと還元的アミノ化反応させて化合物（１７−３）を製造した後、最終的に、製造された化合物（１７−３）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４７５、４７６、４７８、４７９、４８０および４８７を製造する。
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上記［反応式１８］を具体的に見てみると、化合物（１７−１）を４−ブロモベンジルブロミドとアルキル化反応させて化合物（１８−１）を製造した後、フラン−２−イルボロン酸と鈴木反応させて化合物（１８−２）を製造する。最終的に、製造された化合物（１８−２）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物４７７を製造する。
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上記［反応式１９］を具体的に見てみると、化合物（１３−２）を１−ブロモ−４−フルオロベンゼンとブッフバルト反応させて化合物（１９−１）を製造し、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物１１９を製造する。
別の方法として、化合物（１３−２）を２，２−ジメチルオキシランと反応させて化合物（１９−２）を製造し、化合物（１９−２）のヒドロキシ基をＤＡＳＴを用いてフルオリドで置換した後、ヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物１９３を製造する。
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上記［反応式２０］を具体的に見てみると、化合物（１３−３）とヨードブチルとを用いてアルキル化反応を行うことにより化合物（２０−１）を製造し、製造された化合物（２０−１）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物１９８を製造する。
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上記［反応式２１］を具体的に見てみると、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジンを化合物（１−１）とアルキル化反応させて化合物（２１−１）を製造した後、アルキル化反応またはアシル化反応を介して化合物（２１−２）または化合物（２１−３）を製造する。最終的に、製造された化合物（２１−２）または化合物（２１−３）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物２４８および２４９を製造する。
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上記［反応式２２］を具体的に見てみると、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジンと化合物（８−３）と化合物（２２−１）を用いてアルキル化反応を行うことにより化合物（２２−２）を製造した後、保護基たるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して化合物（２２−３）を製造する。最終的に、化合物（２２−３）をヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物５６９および５７３を製造する。
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上記［反応式２３］を具体的に見てみると、化合物（８−１）をアルキル反応させて化合物（２３−１）を得た後、モルホリンと還元的アミノ化反応させて化合物（２３−２）を製造し、保護基たるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去して化合物（２３−３）を製造する。化合物（２３−３）と化合物（８−４）とのアルキル化反応を介して化合物（２３−４）を製造し、最終的にヒドロキシルアミン水溶液および水酸化カリウムと反応させて化合物６０９、６５３および６９６を製造する。
新規ＨＤＡＣ６阻害化合物を含む組成物、その用途およびそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
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Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｘおよびｎは上記で定義したとおりである。
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療に顕著な効果を示す。
ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患または神経変性疾患を含み、具体的には、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、脳腫瘍、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、膵臓癌、神経膠腫、膠芽腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、ウィルソン病、脊髄小脳失調症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス、アルツハイマー病、アルコール性肝疾患、脊髄性筋萎縮症、関節リウマチ、骨関節炎を含み、この他にもヒストン脱アセチル化酵素の異常機能に関連する症状または疾患を含む。
一実施様態において、本発明の化学式Ｉで示される化合物は、前記化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩで示される化合物のいずれかでありうる。他の実施様態において、本発明の化学式Ｉで示される化合物は、Ｉ−１乃至Ｉ−２３で示される化合物のいずれかでありうる。別の実施様態において、本発明の化合物は化合物０８０乃至化合物８２４で提示された化合物のいずれかでありうる。
前記薬剤学的に許容される塩は、先立って本発明の化学式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩で説明したとおりである。
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の他に、薬剤学的に許容される担体を１種以上さらに含むことができる。薬剤学的に許容される担体は、生理食塩水、滅菌水、リンガー溶液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、およびこれらの成分の少なくとも１成分を混合して使用することができ、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などの他の通常の添加剤を添加することができる。さらに、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して、例えば水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等でありうる。これらの製剤は、当分野で製剤化に使用される通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法で製造でき、各疾患に応じてまたは成分に応じて様々な製剤に製剤化できる。
本発明の組成物は、目的する方法に応じて経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内または局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度等に応じてその範囲が多様である。
本発明の前記薬学組成物は、前記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の他に、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含むことができる。
本発明は、前記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明で使用される「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療に有効な、前記化学式Ｉで示される化合物の量を示す。
また、本発明は、前記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して、選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで示される化合物を投与することにより、症候の発現前に疾病そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療的用量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）および深刻度、並びに活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を当然に考慮する、当該分野における通常の知識を有する者によって容易に選択できる。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で示される化合物と共に、疾患の治療に役立つ追加的な活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含むことができ、追加的な活性製剤は、前記化学式Ｉの化合物と一緒で相乗効果または補助効果を示すことができる。
本発明は、また、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ ６）活性関連疾患の治療用薬剤の製造のための前記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで示される化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合することができ、その他の活性製剤と一緒に複合製剤として製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。
本発明の目的、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
本発明の前記化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩は、選択的にＨＤＡＣ６を抑制することができるため、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）活性関連疾患の予防または治療効果に著しく優れている。
以下、実施例、製造例および実験例によって本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例などは、本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するるものではない。
新規ジメチルピペラジン誘導体化合物の製造
化学式Ｉで示される化合物の具体的な製造方法は、下記のとおりである。
実施例１：化合物８０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンゾイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンゾイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、塩化ベンゾイル（０．０４９ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮することにより、所望の化合物（０．１２４ｇ、８８．７％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物８０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンゾイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ、３．２７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９１ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物８０（０．０４５ｇ、７４．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 5 H), 7.34 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 2.69 - 2.61 (m, 2 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.83 (d, 6 H, J = 6.12 Hz); LRMS (ES) m/z 368.0 (M++1)
実施例２：化合物８１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、臭化ベンジル（０．０２３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１時間加熱攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．０２２ｇ、３２．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物８１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０２２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０２３ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物８１（０．００３ｇ、１３．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.23 (m, 7 H), 3.73 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1)
実施例３：化合物８２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした後、無水酢酸（０．０７２ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２６６ｍＬ、１．９０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、９９．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物８２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５２ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２０９ｍＬ、３．４１７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９６ｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をＰＴＬＣで精製（１００％酢酸エチル）および濃縮して所望の化合物８２（０．０１６ｇ、３０．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.51 - 4.50 (m, 1 H), 4.11 - 4.10 (m, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.21 - 2.20 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.40 - 1.38 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 306.2 (M++1)
実施例４：化合物８３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンゾイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンゾイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、塩化ベンゾイル（０．０４９ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１２４ｇ、８８．７％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物８３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンゾイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０６０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ、３．２７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９１ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物８３（０．０４５ｇ、７４．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.46 - 7.44 (m, 3 H), 7.36 - 7.34 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 2.71 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.26 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.39 (d, 6 H, J = 6.7 Hz)
実施例５：化合物８４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（５０．０００ｇ、４３７．８６７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１７１．１９９ｇ、５２５．４４０ｍｍｏｌ）を０℃でアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした溶液にメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（化学式１−１、８０．２４２ｇ、３５０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物にヘキサン（１００ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（８５．２００ｇ、７４．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、３０．０００ｇ、１１４．３５１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１４．９６１ｍＬ、１２５．７８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．７０７ｇ、１７１．５２７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターで濾過し、固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（２２．４００ｇ、５５．６％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物８４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、１５．０００ｇ、４２．５５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５２．０６１ｍＬ、８５１．１３６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（２３．８７９ｇ、４２５．５６８ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（３００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；１２０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製および濃縮した後、得られたものを２５℃でジエチルエーテル（２００ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて化合物８４（１２．５８０ｇ、８３．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 - 7.33 (m, 4 H), 7.28 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.61 - 2.53 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1)
実施例６：化合物９８の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピルカルバモイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、２−イソシアネートプロパン（０．０４１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１２０ｇ、９０．６％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物９８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピルカルバモイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０６０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１１ｍＬ、３．４５４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９７ｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物９８（０．０４０ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.06 - 4.03 (m, 2 H), 3.96 - 3.93 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.15 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.29 (d, 6 H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 349.1 (M++1)
実施例７：化合物９９の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（３−クロロフェニルカルバモイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、３−クロロフェニルイソシアネート（０．０５１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０１８ｇ、６８．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物９９の合成：メチル４−（（４−（３−クロロフェニルカルバモイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１４７ｍＬ、２．４０４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物９９（０．０４０ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.22 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.21 - 4.20 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.74 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.22 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.25 (d, 6 H, J = 6.5 Hz)
実施例８：化合物１００の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−４−（フェニルスルホニル−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０５４ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４８ｇ、３１．３％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物１００の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−４−（フェニルスルホニル−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０４８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１４６ｍＬ、２．３８５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１００（０．０３４ｇ、７０．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.63 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 - 7.54 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.06 - 4.03 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.53 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.43 (d, 6 H, J = 6.9 Hz); LRMS (ES) m/z 404.1 (M++1)
実施例９：化合物１０３の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（イソプロピルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、２−イソシアネートプロパン（０．０４１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温に昇温しながら２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０９４ｇ、７０．１％）を得た。
［ステップ２］化合物１０３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（イソプロピルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５８ｍＬ、２．５９０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７３ｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１０３（０．０２０ｇ、４４．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.91 - 3.82 (m, 5 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.55 - 2.50 (m, 2 H), 1.13 (d, 6 H, J = 6.6 Hz), 1.03 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 349.2 (M++1)
実施例１０：化合物１０４の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−クロロフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、３−クロロフェニルイソシアネート（０．０５１ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温に昇温しながら２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０９４ｇ、７０．１％）を得た。
［ステップ２］化合物１０４の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−クロロフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１９１ｍＬ、３．１２６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０８８ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１０４（０．０３５ｇ、５３．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.63 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 - 7.38 (m, 3 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.77 (s, 2 H), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.53 - 2.52 (m, 2 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例１１：化合物１０５の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、フェニルスルホニルクロリド（０．０６５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．１０８ｇ、８８．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１０５の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１３７ｍＬ、２．２３６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６３ｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１０５（０．０２７ｇ、５９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 - 7.74 (m, 3 H), 7.69 - 7.68 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.44 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.65 - 2.64 (m, 2 H), 2.02 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 404.1 (M++1)
実施例１２：化合物１０６の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（４−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０５４ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して化合物（０．１４２ｇ、９２．９％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１０６の合成：メチル４−（（４−（４−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０７０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１４ｍＬ、３．４９２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１０６（０．０２８ｇ、３９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.38 - 4.37 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.51 - 3.50 (m, 1 H), 3.06 - 3.05 (m, 1 H), 2.82 - 2.80 (m, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 0.92 - 0.88 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 402.1 (M++1)
実施例１３：化合物１０７の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（３−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、３−クロロベンゾイルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１００ｇ、８９．６％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１０７の合成：メチル４−（（４−（３−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５３ｍＬ、２．４９４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７０ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１０７（０．０２５ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.25 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.98 - 2.96 (m, 2 H), 2.71 - 2.68 (m, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 402.1 (M++1)
実施例１４：化合物１０８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（４−（２−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、２−クロロベンゾイルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１１０ｇ、９８．６％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１０８の合成：メチル４−（（４−（２−クロロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６８ｍＬ、２．７４４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７７ｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１０８（０．０２５ｇ、４５．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.13 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.44 - 7.35 (m, 5 H), 4.28 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 3.78 (s, 2 H), 3.06 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 2.92 - 2.89 (m, 1 H), 2.74 - 2.61 (m, 3 H), 1.02 (d, 3 H, J = 5.9 Hz), 0.81 - 0.78 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 402.1 (M++1)
実施例１５：化合物１０９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０６５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１０８ｇ、８８．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１０９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１４０ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６４ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１０９（０．０３５ｇ、６９．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.83 (s, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.21 - 2.20 (m, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.01 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 438.0 (M++1)
実施例１６：化合物１１０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１０５ｇ、６８．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６８ｍＬ、２．７４６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７７ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１１０（０．０３７ｇ、６１．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.71 - 7.64 (m, 4 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.60 - 2.56 (m, 4 H), 0.93 (d, 6 H, J = 5.8 Hz); LRMS (ES) m/z 438.1 (M++1)
実施例１７：化合物１１１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、ピコリノイルクロリド（０．０７５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル＝１００％）および濃縮して所望の化合物（０．０４６ｇ、３２．８％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０６７ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１１１（０．００１ｇ、５．０％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 8.62 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.51 (m, 3 H), 4.42 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.49 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.12 - 3.11 (m, 1 H), 2.85 - 2.84 (m, 1 H), 2.72 - 2.63 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H, J = 3.6 Hz), 0.92 (d, 3 H, J = 5.2 Hz)
実施例１８：化合物１１２の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、ニコチノイルクロリド（０．０７５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．１１９ｇ、８５．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１２の合成：メチル（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２００ｍＬ、３．２６６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９２ｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水を用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１１２（０．００１ｇ、１．７％）を無色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 8.62 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.51 (m, 3 H), 4.42 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.49 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.12 - 3.11 (m, 1 H), 2.85 - 2.84 (m, 1 H), 2.72 - 2.63 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H, J = 3.6 Hz), 0.92 (d, 3 H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 369.2 (M++1)
実施例１９：化合物１１３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、ピリジン−３−スルホニルクロリド（０．０９０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．１０５ｇ、６８．３％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１１３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．６００ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１８２ｍＬ、２．９７４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．８３０ｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１１３（０．０３３ｇ、５４．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.84 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 8.22 - 8.20 (m, 1 H), 7.66 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 3.58 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.74 - 2.72 (m, 2 H), 2.24 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.01 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 405.1 (M++1)
実施例２０：化合物１１４の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．０４６ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１２７ｇ、８９．５％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１４の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０７０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２３０ｍＬ、３．７５９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１０５ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１１４（０．０１３ｇ、１８．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.20 - 4.19 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.03 - 2.97 (m, 2 H), 2.70 - 2.62 (m, 2 H), 1.05 (d, 6 H, J = 5.6 Hz); LRMS (ES) m/z 374.1 (M++1)
実施例２１：化合物１１５の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、フラン−２−カルボニルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、８４．７％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１５の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２０６ｍＬ、３．３６７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９５ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１１５（０．００７ｇ、１１．６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 - 7.69 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.31 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 3.90 (s, 2 H), 2.85 - 2.82 (m, 2 H), 2.69 - 2.65 (m, 2 H), 1.08 (d, 6 H, J = 5.4 Hz); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1)
実施例２２：化合物１１８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、２−クロロベンジルブロミド（０．０３８ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０８０ｇ、７４．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１１８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−クロロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１２６ｍＬ、２．０６８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５８ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１１８（０．０１８ｇ、４３．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.33 (m, 4 H), 7.33 - 7.31 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 1.83 - 1.82 (m, 2 H), 0.88 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 388.1 (M++1)
実施例２３：化合物１１９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とｘａｎｔｐｈｏｓ（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かした後、化合物１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．０４９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２２７ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１７時間加熱攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％）および濃縮して所望の化合物（０．００７ｇ、７．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１１９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１９−１、０．００７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０２４ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０１１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１１９（０．００３ｇ、５８．０％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.98 - 6.95 (m, 4 H), 4.12 (s, 2 H), 3.41 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 2.51 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.12 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1)
実施例２４：化合物１２０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、２−クロロベンゾイルクロリド（０．０５８ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７６ｇ、４９．７％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１２０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０７０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１４ｍＬ、３．４９２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１２０（０．０２９ｇ、４１．３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.40 (m, 3 H), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.51 (s, 2 H), 2.79 - 2.61 (m, 4 H), 2.14 - 2.13 (m, 2 H), 1.36 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 1.24 - 1.18 (m, 3 H)
実施例２５：化合物１２１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、３−クロロベンゾイルクロリド（０．０８０ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０６２ｇ、４０．６％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１２１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５３ｍＬ、２．４９４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７０ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１２１（０．０２１ｇ、４１．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 - 7.41 (m, 3 H), 7.32 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (s, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.61 - 2.50 (m, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.28 (d, 6 H, J = 5.6 Hz)
実施例２６：化合物１２２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、４−クロロベンゾイルクロリド（０．０８０ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５９ｇ、３８．６％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１２２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５３ｍＬ、２．４９４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７０ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１２２（０．０１４ｇ、２７．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.05 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.10 (brs, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.3, 4.1 Hz), 1.29 (d, 6 H, J = 6.1 Hz);
LRMS (ES) m/z 402.8 (M++1)
実施例２７：化合物１２３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、ピコリノイルクロリド（０．０６５ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４２ｇ、３０．０％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１２３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１１７ｍＬ、１．９０５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１２３（０．０１１ｇ、３１．３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 - 8.55 (m, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 2 H), 2.96 (brs, 2 H), 2.56 (brs, 2 H), 1.02 (brs, 3 H), 0.88 (brs, 3 H); LRMS (ES) m/z 369.4 (M++1)
実施例２８：化合物１２５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、６．０００ｇ、２２．８７０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．７８１ｍＬ、３４．３０５ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶かした溶液にフラン−２−カルボニルクロリド（２．４８８ｍＬ、２５．１５７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素；８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（７．４４０ｇ、９１．３％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１２５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、７．４４０ｇ、２０．８７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（２５．５３６ｍＬ、４１７．４８５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（１１．７１３ｇ、２０８．７４２ｍｍｏｌ）を０℃でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、化合物１２５（５．３３０ｇ、７１．４％）をアンズ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.61 - 6.60 (m, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 1.25 (d, 6 H, J = 5.6 Hz); LRMS (ES) m/z 358.2 (M++1)
実施例２９：化合物１２６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル)メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．０６７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０６１ｇ、４３．０％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１２６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６４ｍＬ、２．６８５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１２６（０．０１９ｇ、３７．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.71 (m, 3 H), 7.41 - 7.36 (m, 3 H), 7.10 (brs, 1 H), 4.43 (brs, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.14 - 2.12 (m, 2 H), 1.36 (d, 6 H, J = 5.5 Hz)
実施例３０：化合物１２７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０．０９４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０３５ｇ、２３．７％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１２７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０９５ｍＬ、１．５５１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０４４ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１２７（０．０１１ｇ、３６．６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.68 (m, 3 H), 7.32 - 7.19 (m, 6 H), 3.68 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.69 - 2.66 (m, 4 H), 1.86 - 1.83 (m, 2 H), 0.78 (brs, 6 H)
実施例３１：化合物１２８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（０．０９４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４１ｇ、２７．８％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１２８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１１１ｍＬ、１．８０９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５１ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１２８（０．０１５ｇ、４２．７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 4.0 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.64 - 2.54 (m, 4 H), 1.82 - 1.75 (m, 2 H), 0.84 (d, 6 H, J = 8.0 Hz)
実施例３２：化合物１４５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．３００ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）と２−フルアルデヒド（０．１０４ｍＬ、１．２５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、４０℃で酢酸（０．０６９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０７２ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３日間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０２８ｇ、７．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１４５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−イルメチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０２８ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１００ｍＬ、１．６３５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０４６ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１４５（０．０１３ｇ、４６．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.41 - 6.40 (m, 1 H), 6.28 - 6.27 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 2.60 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.44 - 2.40 (m, 2 H), 1.74 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.4 Hz)
実施例３３：化合物１４６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、２−フェニルアセチルクロリド（０．０６５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４２ｇ、２９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１４６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０９６ｍＬ、１．５７７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０４４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１４６（０．０１４ｇ、４６．５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.22 - 7.20 (m, 3 H), 4.41 (brs, 1 H), 4.12 (brs, 1 H), 3.47 - 3.33 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 2.62 - 2.59 (m, 2 H), 2.02 - 2.01 (m, 2 H), 1.22 (brs, 6 H)
実施例３４：化合物１４７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−３，５−ジメチピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．０３７ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５９ｇ、５３．３％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物１４７の合成：４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０４０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１３ｍＬ、３．４８７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１４７（０．０１０ｇ、１９．７％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 2.73 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.61 - 2.55 (m, 4 H), 1.70 - 1.66 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 0.81 (t, 3 H, J = 7.0 Hz)
実施例３５：化合物１４８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．０４５ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５４ｇ、４６．５％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１４８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０４０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６１ｍＬ、３．４８７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７４ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１４８（０．０１７ｇ、４２．４％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.35 (s, 2 H), 2.60 - 2.52 (m, 6 H), 1.68 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.32 - 1.30 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 0.76 (t, 3 H, J = 7.4 Hz)
実施例３６：化合物１４９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６６ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０６２ｇ、４７．２％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１４９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジ−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１０７ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０４９ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１４９（０．０１１ｇ、３６．６％）を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.41 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.70 - 2.63 (m, 2 H), 2.60 - 2.49 (m, 2 H), 1.73 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.96 (d, 6 H, J = 6.2 Hz)
実施例３７：化合物１５４の合成、６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
［ステップ１］エチル６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ヘキサノエートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．１００ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした後、エチル６−ブロモヘキサノエート（化学式８−４、０．１３１ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．３１９ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０９０ｇ、５３．１％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１５４の合成：エチル６−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ヘキサノエート（化学式８−５、０．０４０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１４１ｍＬ、２．３０９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６５ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１５４（０．０２１ｇ、５４．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.24 (m, 4 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.68 - 2.53 (m, 4 H), 2.13 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.86 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.66 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.45 - 1.34 (m, 4 H), 1.20 - 1.18 (m, 2 H), 0.84 (d, 6 H, J = 8.0 Hz)
実施例３８：化合物１５９の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした後、フェニルイソシアネート（０．０６９ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１７１ｇ、７８．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１５９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１００ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３２１ｍＬ、５．２４３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１４７ｇ、２．６２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１５９（０．０３０ｇ、２９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.34 - 7.32 (m, 2 H), 6.92 - 6.89 (m, 1 H), 4.20 - 4.17 (m, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.12 - 2.08 (m, 2 H), 1.26 (d, 6 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 383.2 (M++1)
実施例３９：化合物１６０の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした後、ｏ−トリルイソシアネート（０．１０３ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０３０ｇ、１０．０％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１６０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０９３ｍＬ、１．５１７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０４３ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１６０（０．０１０ｇ、３３．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.10 (m, 3 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.54 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.16 (s, 3 H), 2.12 - 2.13 (m, 1 H).1.30 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1)
実施例４０：化合物１６１の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルカルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした後、ベンジルイソシアネート（０．０７８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．５１７ｇ、６９．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１６１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルカルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１００ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３０９ｍＬ、５．０５７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１１４ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１６１（０．０６２ｇ、６１．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.24 - 7.18 (m, 3 H), 6.91 - 6.90 (m, 1 H), 4.25 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.04 - 4.03 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.60 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.08 - 2.05 (m, 2 H), 1.22 (d, 6 H, J = 6.6 Hz)
実施例４１：化合物１６２の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、フェニルイソシアネート（０．０６９ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．２１７ｇ、９９．５％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１６２の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１０７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３４３ｍＬ、５．６１０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１５７ｇ、２．８０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１６２（０．０４１ｇ、３８．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.42 (m, 4 H), 7.22 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.93 - 6.91 (m, 1 H), 3.97 (d, 2 H, J = 13.3 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.63 - 2.60 (m, 1 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 383.2 (M++1)
実施例４２：化合物１６３の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、２−メトキシフェニルイソシアネート（０．０９４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．１６９ｇ、７１．８％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１６３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−メトキシフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１００ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２９７ｍＬ、４．８６０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１３６ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１６３（０．０６０ｇ、５９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.65 (m, 3 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.00 - 6.98 (m, 2 H), 6.87 - 6.85 (m, 1 H), 3.88 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 2.69 - 2.63 (m, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 2 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 413.2 (M++1)
実施例４３：化合物１６４の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、３−メトキシフェニルイソシアネート（０．０９４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．２１０ｇ、８９．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１６４の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−メトキシフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１００ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２９７ｍＬ、４．８６０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１３６ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１６４（０．０２５ｇ、２４．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.14 - 7.11 (m, 1 H), 7.09 - 7.02 (m, 1 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.35 - 2.54 (m, 2 H), 2.50 - 2.48 (m, 2 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 413.2 (M++1)
実施例４４：化合物１６５の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル)ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、４−メトキシフェニルイソシアネート（０．０９４ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．０２２ｇ、９．４％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１６５の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル)ベンゾエート（化学式１３−３、０．０２２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０６５ｍＬ、１．０６９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１６５（０．００８ｇ、３６．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 3.94 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.66 - 2.25 (m, 4 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 413.2 (M++1)
実施例４５：化合物１６６の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−ｏ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、０℃でｏ−トリルイソシアネート（０．０７８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１８２ｇ、８０．５％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１６６の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｏ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０８２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２５４ｍＬ、４．１４７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１１６ｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１６６（０．０１０ｇ、１２．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 - 7.10 (m, 3 H), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 13.6 Hz), 3.76 (s, 2 H), 2.69 - 2.63 (m, 2 H), 2.54 - 2.50 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1)
実施例４６：化合物１６７の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、０℃でｍ−トリルイソシアネート（０．０８４ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１７０ｇ、７５．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１６７の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０７０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１７ｍＬ、３．５４０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９９ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１６７（０．００８ｇ、３６．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.24 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.96 (d, 2 H, J = 13.0 Hz), 3.77 (s, 2 H), 2.65 - 2.59 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1)
実施例４７：化合物１６８の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（ベンジルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした後、０℃でベンジルイソシアネート（０．０７８ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１１９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、５０．９％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物１６８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（ベンジルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１８６ｍＬ、３．０３４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０８５ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１６８（０．０４５ｇ、７４．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.19 (m, 5 H), 7.04 - 7.06 (m, 1 H), 4.22 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 12.1 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 2.45 - 2.43 (m, 2 H), 0.92 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1)
実施例４８：化合物１７１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾエートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．２００ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）とメチル４−ホルミル−２−フルオロベンゾエート（化学式８−４、０．１７８ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、室温で酢酸（０．０２８ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０６２ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０２８ｇ、７．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１７１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾエート（化学式８５、０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３２３ｍＬ、５．２８４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１４８ｇ、２．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間４０分攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１７１（０．０３４ｇ、３３．９％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.26 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.63 - 2.53 (m, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1)
実施例４９：化合物１７２の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−３−（４−ホルミルフェニル）アクリル酸（１．０００ｇ、５．６７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でＳＯＣｌ２（０．８２４ｍＬ、１１．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．８７０ｇ、６４．９％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］（Ｅ）−メチル３−（４−ホルミルフェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（ジメトキシメチル）フェニル）アクリレート（０．８７０ｇ、３．６８２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度でＨＣｌ（１５ｍＬ、１Ｎメタノール溶液）を入れて２時間３０分攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて所望の化合物（０．６９５ｇ、９９．２％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ３］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．０５０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−メチル３−（４−ホルミルフェニル）アクリレート（０．０４７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、室温で酢酸（０．００７ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０１５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０１２ｇ、１３．０％）を白色固体として得た。
［ステップ４］化合物１７２の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式８−５、０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．６９９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１７２（０．０２４ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (brs, 1 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.24 (m, 7 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.1, 7.1 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.56 - 2.52 (m, 2 H), 1.77 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 380.5 (M++1)
実施例５０：化合物１７３の合成、２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
［ステップ１］メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテートの合成：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（３．０００ｇ、１３．０９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、０℃でＳＯＣｌ２（１．９００ｍＬ、２６．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（３．１４０ｇ、９８．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．２００ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（化学式８−４、０．２３８ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７８ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．２７３ｇ、７６．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物１７３の合成：メチル２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート（化学式８−５、０．１７３ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．５７７ｍＬ、９．４４１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．２６５ｇ、４．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１７３（０．１４０ｇ、８０．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (brs, 1 H), 8.80 (brs ,1 H), 7.31 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 2 H), 7.17 - 7.15 (m, 5 H), 3.69 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.61 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.53 - 2.49 (m, 2 H), 1.75 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 368.4 (M++1)
実施例５１：化合物１７４の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾエートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（化学式１６−１、０．２００ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした後、メチル４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾエート（化学式８−４、０．２５４ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．４７８ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％）および濃縮して所望の化合物（０．２１１ｇ、５８．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１７４の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾエート（化学式１６−２、０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３３０ｍＬ、５．３３９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１５１ｇ、２．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１７４（０．０５８ｇ、５７．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.44 (m, 1 H), 7.31 - 7.23 (m, 5 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 1.82 - 1.80 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 372.4 (M++1)
実施例５２：化合物１７５の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジンの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（１．０００ｇ、８．７５７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．７２４ｇ、１３．１３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、０℃で臭化ベンジル（１．０９２ｍＬ、９．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間３０分攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（１．１７０ｇ、６５．４％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］（Ｅ）−メチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリル酸（０．３００ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、室温でＮａＢＨ４（０．０６３ｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で５０分間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．２８４ｇ、９３．７％）を白色固体として得た。
［ステップ３］（Ｅ）−メチル３−（４−（ブロモメチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アクリレート（０．２８４ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でＰＢｒ３（０．０４２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．２６０ｇ、６９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ４］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（化学式１６−１、０．２００ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル３−（４−（ブロモメチル）フェニル）アクリレート（化学式８−４、０．２５０ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７８ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）を８０℃でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間４０分攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７８ｇ、２１．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ５］化合物１７５の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１６−２、０．０７８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２５２ｍＬ、４．１２１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１１６ｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１７５（０．０４０ｇ、５１．１％）を橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.21 (m, 8 H), 6.40 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 1.81 - 1.76 (m, 2 H), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 380.4 (M++1)
実施例５３：化合物１７６の合成、２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
［ステップ１］メチル２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（化学式１６−１、０．２００ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、メチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）アセテート（化学式８−４、０．２３８ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７８ｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．２７４ｇ、７６．４％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１７６の合成：メチル２−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセテート（化学式１６−２、０．１４３ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．４７７ｍＬ、７．８０４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．２１９ｇ、３．９９０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物１７６（０．１０５ｇ、７３．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.32 - 7.21 (m, 1 H), 7.16 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.69 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.52 (m, 1 H), 1.80 - 1.75 (m, 1 H), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 368.5 (M++1)
実施例５４：化合物１７７の合成、フェニル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
［ステップ１］フェニル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした後、フェニルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．８３９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０６６ｇ、２２．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１７７の合成：フェニル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式１−３、０．０６６ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１１ｍＬ、３．４５１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９７ｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１７７（０．０６２ｇ、６１．８％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.36 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 4.15 - 4.13 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.66 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.21 - 2.17 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 384.2 (M++1)
実施例５５：化合物１８３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）とフェニルアセトアルデヒド（０．０４９ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、室温で酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．０４０ｇ、２８．６％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１８３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５０ｍＬ、２．４５６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６９ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１８３（０．０４０ｇ、８８．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.26 - 7.17 (m, 5 H), 3.73 (s, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.71 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.42 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 2 H), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例５６：化合物１８４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）とフェニルアセトアルデヒド（０．０４９ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、室温で酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加して１時間攪拌した。Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）および濃縮して所望の化合物（０．０１０ｇ、７．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１８４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０１０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．０３３ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１８４（０．００７ｇ、６９．８％）を白色固体として合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.43 (s, 1 H), 2.83 - 2.79 (m, 2 H), 2.72 - 2.59 (m, 6 H), 1.77 - 1.72 (m, 2 H), 1.00 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例５７：化合物１８５の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、５−イソシアネート−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．０７９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、室温で３時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０６１ｇ、３６．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１８５の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１１３ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５２ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１８５（０．０１８ｇ、４４．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.23 - 7.22 (m, 1 H), 7.17 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.29 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.99 - 3.96 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.62 - 2.52 (m, 4 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例５８：化合物１８６の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１−（３−イソシアネートフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．０８４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、室温で３時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５９ｇ、３４．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１８６の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１１０ｍＬ、１．７９２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５０ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１８６（０．０１３ｇ、３２．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (brs, 1 H), 7.78 - 7.76 (m, 3 H), 7.36 - 7.22 (m, 6 H), 7.09 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.23 (s, 2 H), 3.97 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 4 H), 0.84 (d, 6 H, J = 4.8 Hz)
実施例５９：化合物１８７の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、５−イソシアネート−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．０７４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、室温で３時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７０ｇ、４３．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物１８７の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルカルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１１６ｍＬ、１．８８９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１８７（０．０２０ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 20.0 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.45 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.92 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.11 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 2.61 - 2.56 (m, 4 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例６０：化合物１８８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．０７０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、３−フェニルプロパノイルクロリド（０．０５４ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０９７ｇ、９２．２％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１８８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０４０ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１２４ｍＬ、２．０２８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５７ｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物１８８（０．０１９ｇ、４７．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.14 (m, 5 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.00 (brs, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.80 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.66 (m, 2 H), 2.58 - 2.57 (m, 2 H), 2.01 - 1.98 (m, 2 H), 1.19 (brs, 6 H)６
実施例６１：化合物１８９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリルカルバモチオイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリルカルバモチオイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．０７０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、１−イソチオシアネート−３−メチルベンゼン（０．０４８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０６ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かした後、室温で６時間攪拌する。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０９２ｇ、８３．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物１８９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ｍ−トリルカルバモチオイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０４０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１１９ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５５ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１８９（０．０２１ｇ、５２．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.05 - 7.04 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.55 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.91 - 2.85 (m, 2 H), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 0.98 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例６２：化合物１９３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした後、２，２−ジメチルオキシラン（０．０４１ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層の水分を無水硫酸マグネシウムで除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の化合物（０．０４０ｇ、３１．４％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１９−２、０．０８０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でＤＡＳＴ（０．０４２ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６５ｇ、８０．８％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物１９３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．０６５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２３６ｍＬ、３．８６４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１０８ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１９３（０．０３０ｇ、４６．０％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.72 (s, 2 H), 2.74 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.57 - 2.53 (m, 2 H), 2.35 (d, 2 H, J = 22.1 Hz), 1.95 - 1.93 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H, J = 22.1 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 338.2 (M++1)
実施例６３：化合物１９４の合成、６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド
［ステップ１］メチル６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチネートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．２００ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした後、メチル６−（ブロモメチル）ニコチネート（化学式８−４、０．１９１ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．５４１ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層の水分を無水硫酸マグネシウムで除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．１８３ｇ、６２．３％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物１９４の合成：メチル６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチネート（化学式８−５、０．１００ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３４６ｍＬ、５．６５８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１５９ｇ、２．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物１９４（０．０３２ｇ、３１．９％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.35 - 7.33 (m, 2 H), 7.30 - 7.24 (m, 3 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.67 (d, 2 H, J = 9.9 Hz), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 1.88 - 1.83 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 355.2 (M++1)
実施例６４：化合物１９５の合成、６−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド
［ステップ１］メチル６−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチネートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（化学式１６−１、０．１５０ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした後、メチル４−（ブロモメチル）ニコチネート（化学式８−４、０．１６９ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．７１８ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．１０８ｇ、４１．６％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物１９５の合成：メチル６−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチネート（化学式１６−２、０．０５０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１７３ｍＬ、２．８２９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７９ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１９５（０．０２２ｇ、４３．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.21 (m, 5 H), 3.82 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 4 H), 1.78 (t, 2 H, J = 9.9 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 355.2 (M++1)
実施例６５：化合物１９６の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ，３，５−トリメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−ニトロフェニルメチル（フェニル）カルバメートの合成：Ｎ−メチルアニリン（０．３００ｇ、２．８００ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．７７６ｍＬ、５．６００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．６２１ｇ、３．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．７０９ｇ、９３．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（メチル（フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：４−ニトロフェニルメチル（フェニル）カルバメート（０．５００ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．５４９ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８２ｍＬ、２．７５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の化合物（０．３７３ｇ、５１．４％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物１９６の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（メチル（フェニル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１１０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３４０ｍＬ、５．５６３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１５６ｇ、２．７８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１９６（０．０９２ｇ、８３．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 - 7.30 (m, 4 H), 7.12 - 7.08 (m, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 3.47 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.07 (s, 3 H), 2.41 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 0.86 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1)
実施例６６：化合物１９７の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（インドリン−１−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］４−ニトロフェニルインドリン−１−カルボキシレートの合成：インドリン（０．３００ｇ、２．５１８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．６９８ｍＬ、５．０３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５５８ｇ、２．７６９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層の水分を無水硫酸マグネシウムで除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．６６８ｇ、９３．３％）を淡褐色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（インドリン−１−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：４−ニトロフェニルインドリン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．３１５ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４３９ｍＬ、３．１６６ｍｍｏｌ）を１００℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の化合物（０．２８２ｇ、６５．６％）を褐色固体として得た。
［ステップ３］化合物１９７の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（インドリン−１−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．３００ｍＬ、４．９０８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．１３８ｇ、２．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物１９７（０．０６８ｇ、６７．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.10 - 7.08 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.87 - 6.85 (m, 1 H), 3.83 - 3.78 (m, 4 H), 3.54 (d, 2 H, J = 12.6 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.73 (t, 2 H, J = 11.7 Hz), 2.61 - 2.59 (m, 2 H), 0.92 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 409.2 (M++1)
実施例６７：化合物１９８の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−ブチル−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ブチルフェニルカルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．５００ｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）とＮａＨ（０．０３３ｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、室温で１時間攪拌した後、１−ヨードブタン（０．１６４ｍＬ、１．４４２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）よび濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、２０．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物１９８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（ブチルフェニルカルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２０−１、０．０６０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６８ｍＬ、２．７４２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７７ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物１９８（０．０３８ｇ、６３．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.30 (m, 4 H), 7.12 - 7.06 (m, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 3.52 - 3.48 (m, 2 H), 3.43 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 2.39 - 2.37 (m, 2 H), 2.33 - 2.26 (m, 2 H), 1.43 - 1.37 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 2 H), 0.92 - 0.90 (m, 3 H), 0.89 - 0.87 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 439.3 (M++1)
実施例６８：化合物２０４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．３００ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした後、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（０．１２９ｍＬ、１．００４ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．３１８ｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、３０．８％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２０４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０６５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．２１４ｍＬ、３．４９１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。化合物２０４（０．０２３ｇ、３５．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.42 (s, 2 H), 2.62 - 2.59 (m, 6 H), 2.34 - 2.33 (m, 2 H), 2.72 - 1.66 (m, 2 H), 1.25 - 1.24 (m, 2 H), 0.94 (d, 6 H, J = 5.1 Hz); LRMS (ES) m/z 374.2 (M++1)
実施例６９：化合物２１１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０５５ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０６７ｇ、４７．４％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２１１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．６９９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物２１１（０．０３１ｇ、６１．８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.63 - 7.60 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.79 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.68 - 2.56 (m, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例７０：化合物２１２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１，４−ジフルオロベンゼン（０．０５９ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５７ｇ、３８．５％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２１２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５７ｍＬ、２．５７４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０７２ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物２１２（０．０２５ｇ、４９．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.18 - 7.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.69 - 2.60 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.84 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例７１：化合物２１３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン（０．１０３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７１ｇ、４５．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２１３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１５０ｍＬ、２．４６０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０６９ｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物２１３（０．０２４ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.11 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.37 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.69 - 2.55 (m, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 0.84 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例７２：化合物２１４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０８４ｍｌ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７５ｇ、４０．３％）を白色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２１４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１２５ｍＬ、２．０４７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．０５７ｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物２１４（０．０２１ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2 H), 7.91 (s, 2 H), 7.67 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.70 - 2.55 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.1 Hz), 0.82 (d, 6 H, J = 5.9 Hz)
実施例７３：化合物２１５の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン（０．１０３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０５ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃でアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７１ｇ、４５．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２１５の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５０ｍＬ、２．４６０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６９ｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物２１５（０．０２４ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.04 Hz), 7.60 - 7.46 (m, 3 H), 7.11 (d, 2 H, J = 8.04 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 2.69 - 2.61 (m, 2 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.83 (d, 6 H, J = 6.12 Hz)
実施例７４：化合物２１８の合成、４−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾエートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．２００ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、室温でメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート（化学式８−４、０．４０４ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７５ｇ、２４．６％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２１８の合成：メチル４−（２−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（化学式８−５、０．０７５ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１２５ｍＬ、０．２０４６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．２６６ｇ、４．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウムを入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物２１８（０．０５８ｇ、７７．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.17 - 7.16 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.74 - 2.71 (m, 2 H), 2.46 - 2.42 (m, 2 H), 1.82 - 1.80 (m, 2 H), 0.93 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例７５：化合物２１９の合成、４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（０．５００ｇ、２．７７５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でＰＢｒ３（０．０７９ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間２０分攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して所望の化合物（０．４１０ｇ、６０．８％）を紫色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾエートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン（化学式８−３、０．２００ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、メチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエート（化学式８−４、０．２２２ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８１２ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、５０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．１６８ｇ、５５．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物２１９の合成：メチル４−（１−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）ベンゾエート（化学式８−５、０．０８０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１３４ｍＬ、２．１８３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．２８４ｇ、４．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２１９（０．０５１ｇ、６３．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.31 - 7.23 (m, 6 H), 7.16 - 7.14 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 2.82 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.53 - 2.82 (m, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 1.64 (t, 1 H, J = 10.5 Hz), 1.24 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 0.90 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 0.86 - 0.84 (m, 1 H), 0.81 (d, 3 H, J = 6.7 Hz)
実施例７６：化合物２２０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］（１−ブロモエチル）ベンゼンの合成：（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン（１．０００ｇ、８．１８６ｍｍｏｌ）とＰＢｒ３（０．２３３ｍＬ、２．４５６ｍｍｏｌ）を０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して所望の化合物（０．９００ｇ、５９．４％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．２００ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．１３６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６５４ｇ、２．００８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、５０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％）および濃縮して所望の化合物（０．２２ｇ、８９．７％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物２２０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１１０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（０．１８４ｍＬ、３．００１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）と水酸化カリウム（０．３９１ｇ、６．００３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２２０（０．０６３ｇ、５７．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 - 7.33 (m, 2 H), 7.30 - 7.26 (m, 4 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.85 - 2.83 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (m, 3 H), 1.75 - 1.74 (m, 1 H), 1.63 - 1.62 (m, 1 H), 1.25 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.91 - 0.90 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H, J = 4.9 Hz), 0.78 (d, 3 H, J = 6.1 Hz)
実施例７７：化合物２２２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロフェニル）酢酸（０．０８８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２０時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４７ｇ、３０．９％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２２２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０４０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２３ｍＬ、２．００８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５６ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物２２２（０．０１９ｇ、４７．４％）を橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.04 - 7.01 (m, 3 H), 4.35 (brs, 1 H), 4.07 (brs, 1 H), 3.75 - 3.62 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.63 - 2.52 (m, 2 H), 1.99 - 1.73 (m, 2 H), 1.20 (d, 6 H, J = 17.2 Hz)
実施例７８：化合物２２３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ− ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１１７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２０時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０３７ｇ、２１．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２２３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８２ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物２２３（０．０１３ｇ、４３．２％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.56 - 7.48 (m, 4 H), 7.20 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.36 (brs, 1 H), 4.12 (brs, 1 H), 3.92 - 3.67 (brs, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.61 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.05 - 2.00 (m, 2 H), 1.23 (d, 6 H, J = 31.6 Hz)
実施例７９：化合物２２４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）酢酸（０．０９８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３３ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２０時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４２ｇ、２６．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２２４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０３５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１０３ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０４７ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物２２４（０．０２０ｇ、５７．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.23 (m, 4 H), 7.15 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 4.35 (brs, 1 H), 4.07 (brs, 1 H), 3.76 - 3.47 (m, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.98 (brs, 2 H), 1.23 (d, 6 H, J = 25.2 Hz)
実施例８０：化合物２２５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化合物１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロミド（０．０７７ｍＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１１９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮して所望の化合物（０．１１０ｇ、５１．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２２５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化合物１−３、０．０６０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９９ｍＬ、１．６２０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２１１ｇ、３．２３９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２２５（０．０４４ｇ、７３．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 6.97 - 6.96 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.57 - 2.56 (m, 2 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.84 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1)
実施例８１：化合物２３０の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］４−ニトロフェニル３−メトキシベンジルカルバメートの合成：３−メトキシベンジルアミン（０．１００ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５２ｍＬ、１．０９３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１６２ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２００ｇ、９０．８％、黄色オイル）。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：４−ニトロフェニル３−メトキシベンジルカルバメート（０．１３０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１２９ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１８０ｇ、９８．４％、褐色オイル）。
［ステップ３］化合物２３０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１８０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．５１７ｍＬ、８．４６０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２３７ｇ、４．２３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２３０（０．０３３ｇ、１８．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (brs, 1 H), 8.95 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 7.0, 7.0 Hz),7.03 (dd, 1 H, J = 6.0, 6.0 Hz), 6.75 - 6.72 (m, 2 H), 4.16 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.80 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.53 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.42 - 2.38 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 427.3 (M++1)
実施例８２：化合物２３１の合成、（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］４−ニトロフェニル３−フルオロベンジルカルバメートの合成：（３−フルオロフェニル）メチルアミン（０．２００ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２４３ｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃で４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．３５４ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．４１０ｇ、８８．４％、黄色固体）。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：（４−ニトロフェニル３−フルオロベンジルカルバメート（０．２００ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．２１６ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２８７ｍＬ、２．０６７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で２時間３０分攪拌した後、反応混合物をＶ１０を用いて減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．１７８ｇ、６２．５％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物２３１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２９６ｍＬ、４．８３７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１３６ｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物２３１（０．０５５ｇ、５４．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.06 - 6.98 (m, 3 H), 4.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.79 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.72 (s, 2 H), 2.52 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.42 - 2.38 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 415.2 (M++1)
実施例８３：化合物２３２の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（４−（ヒドロキシカルバモイル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：４−ニトロフェニル３−フルオロベンジルカルバメート（０．２２０ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２０９ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３１５ｍＬ、２．２７４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で２時間３０分攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．１８５ｇ、５９．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２３２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（３−フルオロベンジル）カルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１００ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２９６ｍＬ、４．８３７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１３６ｇ、２．４１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２３２（０．０２６ｇ、２５．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 6.93 - 6.88 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.07 - 4.04 (m, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.67 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.17 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.31 (d, 6 H, J = 6.8 Hz)
実施例８４：化合物２３３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：２−（３−クロロフェニル）酢酸（０．２００ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１２６ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２５７ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２０５ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８４ｍＬ、３．３４７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）および濃縮して所望の化合物（０．１８７ｇ、６７．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２３３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２９５ｍＬ、４．８２０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３５ｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物にジエチルエーテル（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物２３３（０．０５３ｇ、５２．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 3 H), 7.16 - 7.14 (m, 1 H), 4.10 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.81 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.76 - 3.65 (m, 4 H), 2.86 - 2.52 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 5.4 Hz); LRMS (ES) m/z 416.1 (M++1)
実施例８５：化合物２３４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）酢酸（０．０９７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１１０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９９ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（２ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．１１４ｇ、６５．５％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２３４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０５０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３４ｍＬ、２．１９０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６１ｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物２３４（０．０２７ｇ、５３．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.58 - 7.30 (m, 8 H), 7.21 (m, 1 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.14 (brs, 1 H) 3.83 - 3.64 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.29 (brs, 2 H), 1.22 (d, 6 H, J = 20 Hz)
実施例８６：化合物２４２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］３−ヨードベンゾイルクロリドの合成：３−ヨード安息香酸（０．２００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１．１７０ｍＬ、１６．１２８ｍｍｏｌ）に溶かした反応溶液を１００℃で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得れらたものを追加の精製過程なく使用した（０．２１５ｇ、１００．０％、褐色オイル）。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２１５ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンゾイルクロリド（０．２３３ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．６１３ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層の水分を無水硫酸マグネシウムで除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．３６５ｇ、９１．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．３４６ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．１１８ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２２３ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２５％）および濃縮して所望の化合物（０．３０１ｇ、９９．０％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物２４２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０５０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１４１ｍＬ、２．３１２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６５ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２４２（０．０３４ｇ、６７．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 6.63 - 6.61 (m, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.63 (brs, 2 H), 2.18 - 2.14 (m, 2 H), 1.31 (brs, 6 H)
実施例８７：化合物２４３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．１２０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０４１ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０７７ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して所望の化合物（０．０５０ｇ、４７．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２４３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１４０ｍＬ、２．２８９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６４ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２４３（０．０２９ｇ、５７．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 3 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 - 7.38 (m, 3 H), 7.20 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.05 - 7.04 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 2 H), 2.19 - 2.15 (m, 2 H), 1.32 (brs, 6 H)
実施例８８：化合物２４４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．１２０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７７ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０７７ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．０４９ｇ、４４．８％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２４４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０４９ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３９ｍＬ、２．２６６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６４ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２４４（０．０１３ｇ、２４．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.45 - 7.37 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.33 (s, 1 H), 4.23 - 4.22 (m, 2 H), 3.82 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.68 - 2.63 (m, 2 H), 2.18 - 2.14 (m, 2 H), 1.30 (brs, 6 H)
実施例８９：化合物２４５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．２００ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸水和物（０．０８６ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１２９ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（１．５ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．１６７ｇ、９２．８％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２４５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．１０５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２８８ｍＬ、４．７１２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１３２ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２４５（０．０７２ｇ、５４．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 8.24 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.81 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.61 - 7.56 (m, 3 H), 4.78 (brs, 1 H), 4.24 - 4.00 (m, 3 H), 3.23 - 3.10 (m, 2 H), 1.36 (brs, 6 H)
実施例９０：化合物２４６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０５０ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（１．２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）および濃縮して所望の化合物３（０．０８０ｇ、８８．８％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２４６の合成：４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０６５ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９０ｍＬ、１．４６５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１９１ｇ、２．９３１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と蒸留水を加えて拭き取り、所望の化合物２４６（０．０３５ｇ、５３．７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.93 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.60 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.82 - 7.77 (m, 1 H), 7.72 - 7.69 (m, 3 H), 7.58 - 7.48 (m, 2 H), 7.39 - 7.35 (m, 3 H), 3.37 - 3.28 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.19 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.0 Hz), 1.32 (s, 6 H)
実施例９１：化合物２４７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エンイル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エンイル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０９６ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮して所望の化合物（０．０３０ｇ、３１．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２４７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エンイル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０３９ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８２ｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と蒸留水を加えて拭き取り、所望の化合物２４７（０．０２１ｇ、６９．９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 - 7.45 (m, 1 H), 7.38 - 7.32 (m, 4 H), 7.18 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.16 (s, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.50 - 1.46 (m, 2 H), 2.29 (m, 6 H), 0.94 (s, 6 H)
実施例９２：化合物２４８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２１−１、０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０２３ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物をプラスチックフィルターで濾過して固体を除去した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）および濃縮して所望の化合物（０．０３８ｇ、５６．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２４８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２１−２、０．０３８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３２ｍＬ、２．１５６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２４８（０．０１８ｇ、４７．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.23 - 7.22 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.43 - 3.42 (m, 2 H), 2.92 - 2.88 (m, 2 H), 2.49 - 2.47 (m, 2 H), 2.25 - 2.25 (m, 2 H), 1.09 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1)
実施例９３：化合物２４９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２１−１、０．０５０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃で２−フロイルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮して所望の化合物（０．０３３ｇ、４８．６％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２４９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｒ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２１−３、０．０３３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１１３ｍＬ、１．８５２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５２ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２４９（０．０１９ｇ、５７．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.58 (s, 1 H), 4.17 - 4.13 (m, 2 H), 3.67 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.53 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.42 - 2.38 (m, 2 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1)
実施例９４：化合物２５０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、２．０００ｇ、６．６９３ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）酢酸（１．５８３ｇ、７．３６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．５６６ｇ、１３．３８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．０５０ｇ、１３．３８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．８４５ｍＬ、３３．４６６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜７０％）および濃縮して所望の化合物（２．２３０ｇ、７２．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０２９ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６９ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮して所望の化合物（０．０４３ｇ、４３．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物２５０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０４３ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１１５ｍＬ、１．８８４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２５０（０．０１５ｇ、３４．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.37 (m, 9 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.55 - 4.48 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.15 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 3.68 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.67 (d, 1 H, J = 14.5 Hz), 3.35 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 - 2.91 (m, 3 H), 1.54 (d, 3 H, J = 5.7 Hz), 1.31 (d, 3 H, J = 6.4 Hz)
実施例９５：化合物２５１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．２００ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０５９ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた反応混合物を１７時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．１２３ｇ、６１．７％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２５１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．１００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６７ｍＬ、４．３７１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２３ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２５１（０．００６ｇ、６．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 7.69 - 7.64 (m, 5 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.34 (d, 3 H, J = 8.3 Hz), 4.16 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 3.82 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 2 H), 2.90 (dd, 1 H, J = 10.4, 13.3 Hz), 2.41 - 2.32 (m, 2 H), 0.96 - 0.85 (m, 6 H)
実施例９６：化合物２５２の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．２００ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０１ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた反応混合物を、１７時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）および濃縮して所望の化合物（０．０８４ｇ、４１．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２５２の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０５０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３２ｍＬ、２．１６２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６１ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２５２（０．０１６ｇ、３１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.70 - 7.69 (m, 2 H), 7.43 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.16 - 7.16 (m, 1 H), 6.20 - 6.19 (m, 1 H), 4.32 - 4.30 (m, 3 H), 3.94 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.86 - 3.77 (m, 5 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.59 - 2.56 (m, 1 H), 2.52 - 2.50 (m, 3 H), 2.19 - 2.18 (m, 1 H), 1.06 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 0.95 (d, 3 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 464.2 (M++1)
実施例９７：化合物２５３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３−ブロモフェニル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．１５０ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロ−１−ヘキセニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１０４ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた反応混合物を、１７時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０８９ｇ、５５．８％）を淡黄色オイルして得た。
［ステップ２］化合物２５３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０５０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２５ｍＬ、２．０４６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５７ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して所望の化合物２５３（０．０１５ｇ、２９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.26 (m, 4 H), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 6.07 (s, 1 H), 4.15 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 3.85 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.76 - 3.65 (m, 4 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.47 - 2.44 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 (s, 1 H), 1.98 (s, 1 H), 1.49 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 0.94 (s, 9 H), 0.89 (d, 3 H, J = 5.8 Hz); LRMS (ES) m/z 490.3 (M++1)
実施例９８：化合物２５５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、１−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（０．１９８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１１ｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を２５℃でアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．１６４ｇ、５１．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２５５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１４６ｍＬ、２．３９５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物２５５（０．０２４ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.42 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 7.13 - 7.11 (m, 2 H) 6.22 - 6.21 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.33 (s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 4 H), 1.79 - 1.72 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H, J = 16.8 Hz)
実施例９９：化合物２５６の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、１−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール（０．１９８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２１１ｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を２５℃でアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．１７７ｇ、５５．６％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物２５６の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１４６ｍＬ、２．３９５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６７ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物２５６（０．０３１ｇ、６１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.41 - 7.30 (m, 7 H), 7.14 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.22 - 6.21 (m, 2 H, J = 2.4 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.42 (s, 2H), 2.66 (d, 2 H, J = 10 Hz), 2.57 - 2.52 (m, 2 H), 1.83 - 1.77 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H, J = 10.4 Hz)
実施例１００：化合物２５７の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、７．０００ｇ、２８．２２４ｍｍｏｌ）、３−ヨード安息香酸（８．１４５ｇ、３１．０４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．８２１ｇ、５６．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．６２８ｇ、５６．４４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８．２３８ｇ、１４１．１１８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（１０．７３７ｇ、７７．３％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．１３６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．０３０ｇ、８．５％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物２５７の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８４ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ、５０％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３９ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２５７（０．０１２ｇ、４１．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 7.79 (m, 2 H), 7.77 - 7.68 (m, 3 H), 7.50 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.63 - 6.62 (m, 1 H), 4.30 - 4.27 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.01 - 2.99 (m, 1 H), 2.73 - 2.71 (m, 1 H), 2.56 - 2.51 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)
実施例１０１：化合物２５８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．１３６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を注ぎ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６１ｇ、１７．４％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２５８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７３ｍＬ、２．８３０ｍｍｏｌ、５０％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７９ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２５８（０．０１６ｇ、２５．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.47 - 7.41 (m, 3 H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.03 (s, 1 H), 4.31 - 4.28 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.00 - 2.98 (m, 1 H), 2.71 - 2.68 (m, 1 H), 2.56 - 2.51 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)
実施例１０２：化合物２５９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシンボロラン（０．２５６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を注ぎ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層の水分を無水硫酸マグネシウムで除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６５％）および濃縮して所望の化合物（０．２９０ｇ、７９．６％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２５９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６４ｍＬ、２．６７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２５９（０．０１０ｇ、１６．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.44 - 7.41 (m, 4 H), 7.28 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.33 (s, 1 H), 4.24 - 4.23 (m, 3 H), 3.83 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.98 - 2.96 (m, 1 H), 2.70 - 2.68 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)
実施例１０３：化合物２６０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸水和物（０．１７２ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を注ぎ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜６５％）および濃縮して所望の化合物（０．３５４ｇ、９８．３％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２６０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．７０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２６０（０．００３ｇ、５．５％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.66 (m, 2 H), 7.91 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.77 - 7.75 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.02 - 3.02 (m, 1 H), 2.73 - 2.68 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)
実施例１０４：化合物２６１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．３２８ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０９０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１５５ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜６５％）および濃縮して所望の化合物（０．２４４ｇ、８２．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２６１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．７０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２６１（０．０１４ｇ、２３．３％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.90 (m, 1 H), 8.59 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 - 8.09 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.51 - 7.47 (m, 1 H), 7.43 - 7.39 (m, 3 H), 4.29 - 4.26 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.44 - 3.42 (m, 1 H), 3.01 - 2.99 (m, 1 H), 2.71 - 2.66 (m, 1 H), 2.58 (brs, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.81 (s, 3 H)
実施例１０５：化合物２６２の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（０．１７２ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．３６６ｇ、９７．５％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２６２の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（２−フルオロピリジン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５９ｍＬ、２．６００ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７３ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２６２（０．００９ｇ、１４．１％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 - 7.65 (m, 3 H), 7.54 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 2 H), 7.38 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.60 - 6.59 (m, 1 H), 6.51 (dd, 1 H, J = 6.8, 1.6 Hz), 4.26 - 4.24 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.99 - 2.97 (m, 1 H), 2.72 - 2.70 (m, 1 H), 2.66 - 2.54 (m, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.81 (s, 3 H)
実施例１０６：化合物２６３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−[１，１’−ビフェニル]−３−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８８ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６５ｇ、１６．８％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２６３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−[１，１’−ビフェニル]−３−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６７ｍＬ、２．７３５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７７ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２６３（０．０４４ｇ、６８．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 - 7.34 (m, 4 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.15 - 6.13 (m, 1 H), 4.24 - 4.22 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.95 - 2.93 (m, 1 H), 2.67 - 2.50 (m, 4 H), 2.37 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.47 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 1.05 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H), 0.80 (s, 3 H)
実施例１０７：化合物２６５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．１２６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で４８時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２３０ｇ、９９．９％）。
［ステップ２］化合物２６５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．２３０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６９９ｍＬ、１１．４２８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．３２１ｇ、５．７１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をメタノール（５ｍＬ）で結晶化して化合物２６５（０．０４２ｇ、１８．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.82 (m, 4 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.88 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 4 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.1 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 404.2 (M++1)
実施例１０８：化合物２６６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ピリジン（０．０９８ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２００ｇ、９９．０％）。
［ステップ２］化合物２６６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．２００ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６９２ｍＬ、１１．３１７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．３１７ｇ、５．６５８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して所望の化合物２６６（０．０１９ｇ、９．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.77 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 8.17 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.45 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.41 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 3.03 - 3.00 (m, 4 H), 1.04 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例１０９：化合物２６７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１５６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）および濃縮して所望の化合物（０．２０３ｇ、７８．０％）を得た。
［ステップ２］化合物２６７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６９ｍＬ、４．３９６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２３ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２６７（０．０４４ｇ、４３．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 - 7.65 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H, J = 3.9 Hz), 4.58 (s, 2 H), 3.44 - 3.35 (m, 3 H), 2.67 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.60 (s, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 9.4 Hz), 0.83 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 456.1 (M++1)
実施例１１０：化合物２６８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル)メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．１１１ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２００ｇ、９９．０％）。
［ステップ２］化合物２６８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．２００ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６０８ｍＬ、９．９３７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２７９ｇ、４．９６９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過して乾燥させた後、得られたものをカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して化合物２６８（０．０７５ｇ、３７．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 1.86 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 404.2 (M++1)
実施例１１１：化合物２７０の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソペンチル−３，５−ジチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソペンチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０８６ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１９０ｇ、９９．９％）。
［ステップ２］化合物２７０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソペンチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１９０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６９９ｍＬ、１１．４２９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．３２１ｇ、５．７１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２７０（０．０２５ｇ、１３．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.75 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.45 - 3.45 (m, 2 H), 3.18 - 3.18 (m, 2 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.28 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.67 - 1.60 (m, 1 H), 1.52 - 1.48 (m, 2 H), 1.22 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 334.2 (M++1)
実施例１１２：化合物２７１の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−イソペンチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−イソペンチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（０．０６０ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１７０ｇ、１０１．９％）。
［ステップ２］化合物２７１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−イソペンチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１７０ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６２６ｍＬ、１０．２２６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２８７ｇ、５．１１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して所望の化合物２７１（０．０９７ｇ、５６．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.74 (s, 2 H), 2.70 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.53 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.70 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.57 - 1.54 (m, 1 H), 1.32 - 1.26 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 0.86 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 334.2 (M++1)
実施例１１３：化合物２７２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン（０．０６７ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．１２３ｇ、６５．１％）をｃｒｕｄｅの形で得た。
［ステップ２］化合物２７２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−メチルブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０７０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２５９ｍＬ、４．２３７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１１９ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２７２（０．０３０ｇ、４２．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.30 (s, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.29 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.62 - 2.60 (m, 4 H), 1.74 - 1.72 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 0.92 (d, 6 H, J = 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 332.2 (M++1)
実施例１１４：化合物２７３の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−イソプロピル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−イソプロピル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．０５０ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、９８．２％）。
［ステップ２］化合物２７３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−イソプロピル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１５０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６０３ｍＬ、１０．２２６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２７６ｇ、４．９２７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２７３（０．０９７ｇ、６４．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.93 (s, 2 H), 3.44 - 3.41 (m, 1 H), 3.35 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.77 - 2.74 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 6 H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 306.2 (M++1)
実施例１１５：化合物２７４の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ブチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ブチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１５０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン（０．０５７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１６０ｇ、１００．１％）。
［ステップ２］化合物２７４の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−ブチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１６０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．６１５ｍＬ、１０．０４９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２８２ｇ、５．０２４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して化合物２７４（０．０８７ｇ、５４．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.40 (s, 2 H), 3.58 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.37 - 3.36 (m, 2 H), 3.07 - 2.97 (m, 4 H), 1.57 - 1.54 (m, 2 H), 1.39 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.26 - 1.20 (m, 2 H), 0.79 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 320.2 (M++1)
実施例１１６：化合物２７５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ブチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ブチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および１−ヨードブタン（０．０５７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に混ぜた反応混合物を、１７時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１２０ｇ、９８．９％）。
［ステップ２］化合物２７５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ブチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１２０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．４６１ｍＬ、７．５３７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２１１ｇ、３．７６８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮して所望の化合物２７５（０．０８８ｇ、７３．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.15 - 4.15 (m, 2 H), 3.57 - 3.56 (m, 2 H), 3.44 (d, 2 H, J = 13.2 Hz), 3.22 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 2.91 - 2.90 (m, 2 H), 1.58 - 1.54 (m, 2 H), 1.28 (d, 6 H, J = 6.4 Hz), 0.82 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 320.2 (M++1)
実施例１１７：化合物２７６の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、４．０００ｇ、１６．１２８ｍｍｏｌ）、２−ヨード安息香酸（４．６５４ｇ、１７．７４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．１８３ｇ、３２．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３５９ｇ、３２．２５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４２２ｇ、８０．６３９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（７．６３０ｇ、９６．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．１３６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して所望の化合物（０．２１１ｇ、６０．１％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物２７６の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７０ｍＬ、２．７７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７８ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２７６（０．０１７ｇ、２７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.65 (m, 4 H), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.26 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 27.4, 9.3 Hz), 6.61 - 6.51 (m, 1 H), 4.36 - 4.33 (m, 1 H), 3.76 - 3.61 (m, 2 H), 3.09 - 2.99 (m, 1 H), 2.83 - 2.77 (m, 1 H), 2.69 - 2.55 (m, 3 H), 1.03 (d, 3 H, J = 5.9 Hz), 0.70 (m, 3 H)
実施例１１８：化合物２７７の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．１３６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシえエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）および濃縮して所望の化合物（０．１８６ｇ、５２．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２７７の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７０ｍＬ、２．７７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７８ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２７７（０．０２３ｇ、３７．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1 H), 7.77 - 7.64 (m, 3 H), 7.58 - 7.52 (m, 1 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.36 (q, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 6.67 - 6.66 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 3.74 (s, 1 H), 3.62 (q, 2 H, J = 18.9 Hz), 2.90 (m, 1 H), 2.76 - 2.68 (m, 1 H), 2.62 - 2.56 (m, 2 H), 1.00 - 0.98 (m, 3 H), 0.66 (m, 3 H)
実施例１１９：化合物２７８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成： メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２５６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．２７２ｇ、７４．６％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２７８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６４ｍＬ、２．６７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２７８（０．０４９ｇ、８１．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.39 (m, 3 H), 7.31 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.23 - 7.18 (m, 1 H), 5.83 - 5.76 (m, 1 H), 4.32 - 4.29 (m, 1 H), 4.15 - 4.10 (m, 2 H), 3.78 - 3.73 (m, 4 H), 3.06 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 2.78 (q, 1 H, J = 10.9 Hz), 2.67 - 2.56 (m, 2 H), 2.24 - 2.10 (m, 1 H), 1.03 - 1.02 (m, 3 H), 0.80 - 0.78 (m, 3 H)
実施例１２０：化合物２７９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．１５０ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．３４８ｇ、９６．７％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２７９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０７０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９３ｍＬ、３．１５６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８９ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２７９（０．０６２ｇ、８８．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.53 (m, 2 H), 7.82 - 7.76 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.43 (m, 4 H), 7.34 (dd, 3 H, J = 36.4, 7.5 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.72 - 3.60 (m, 1 H), 3.55 - 3.41 (m, 1 H), 3.06 - 2.86 (m, 1 H), 2.66 - 2.63 (m, 1 H), 2.28 - 2.22 (m, 1 H), 1.99 (brs, 1 H), 1.06 (brs, 1 H), 0.92 - 0.91 (m, 3 H), 0.68 - 0.62 (m, 3 H)
実施例１２１：化合物２８０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８８ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．２７４ｇ、７１．１％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２８０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１５−２、０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．７０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２８０（０．０４９ｇ、７５．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.67 (m, 2 H), 7.38 - 7.34 (m, 3 H), 7.31 - 7.24 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.56 (s, 1 H), 4.29 (dd, 1 H, J = 31.1, 13.2 Hz), 3.81 - 3.71 (m, 2 H), 3.09 (t, 1 H, J = 14.5 Hz), 2.84 - 2.62 (m, 2 H), 2.46 - 2.33 (m, 3 H), 2.10 (brs, 1 H), 1.88 - 1.73 (m, 2 H), 1.44 - 1.38 (m, 2 H), 1.05 - 1.00 (m, 3 H), 0.95 - 0.89 (m, 6 H), 0.81 - 0.67 (m, 3 H)
実施例１２２：化合物２８３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］２−ヨードベンゾイルクロリドの合成：２−ヨード安息香酸（４．０００ｇ、１６．１２８ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（２３．３９９ｍＬ、３２２．５５５ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（４．２９５ｇ、９９．９％、褐色オイル）。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、４．２９５ｇ、１６．１１９ｍｍｏｌ）、２−ヨードベンゾイルクロリド（４．６５２ｇ、１７．７３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．４６９ｍＬ、３２．２３７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（７．１２０ｇ、８９．７％）を白色固体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．１３６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４０ｇ、１１．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物２８３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０４０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１１３ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５２ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２８３（０．０１６ｇ、３９．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 - 7.68 (m, 4 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.21 (m, 4 H), 6.73 (dd, 1 H, J = 33.6, 3.4 Hz), 6.61 - 6.59 (m, 1 H), 4.70 - 4.65 (m, 1 H), 3.56 - 3.41 (m, 3 H), 2.72 - 2.66 (m, 1 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H), 2.18 - 2.03 (m, 1 H), 1.63 - 1.60 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H, J = 9.8 Hz), 1.16 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 1 H, J = 6.8 Hz)
実施例１２３：化合物２８４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．１３６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．１２８ｇ、３６．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２８４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．１２８ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３６２ｍＬ、５．９１９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１６６ｇ、２．９５９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２８４（０．０３８ｇ、２９．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.75 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 7.46 - 7.35 (m, 2 H), 7.33 - 7.21 (m, 3 H), 6.82 - 6.66 (m, 1 H), 4.69 - 4.54 (m, 1 H), 3.52 - 3.49 (m, 1 H), 3.27 - 3.25 (m, 1 H), 2.70 - 2.56 (m, 1 H), 2.37 - 2.34 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.86 - 1.82 (m, 1 H), 1.39 - 1.21 (m, 4 H), 1.12 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 0.82 (d, 1 H, J = 6.8 Hz)
実施例１２４：化合物２８５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸水和物（０．１７２ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．１２９ｇ、３５．９％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２８５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．７０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２８５（０．０１６ｇ、２６．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.61 - 7.41 (m, 6 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.34 (brs, 1 H), 3.24 - 3.17 (m, 3 H), 2.24 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 1.44 - 1.40 (m, 1 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.07 (d, 3 H, J = 6.6 Hz)
実施例１２５：化合物２８６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．１５０ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％）および濃縮して所望の化合物（０．２９２ｇ、８１．１％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２８６の合成：メチル（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０６０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．７０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２８６（０．０５０ｇ、８３．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.57 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.57 - 7.43 (m, 5 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.31 - 4.29 (m, 1 H), 3.26 - 3.18 (m, 3 H), 2.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 1.37 - 1.35 (m, 1 H), 1.28 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.07 (d, 3 H, J = 6.7 Hz)
実施例１２６：化合物２８８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８８ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．１４３ｇ、３７．０％）を褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物２８８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−３、０．０６０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５５ｍＬ、２．５２８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７１ｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物２８８（０．０４７ｇ、７８．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.26 (m, 4 H), 7.21 - 7.19 (m, 2 H), 5.55 (s, 1 H), 4.48 (brs, 1 H), 3.50 - 3.47 (m, 2 H), 2.69 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 2.40 - 2.37 (m, 1 H), 2.12 - 1.98 (m, 3 H), 1.86 - 1.81 (m, 2 H), 1.41 - 1.38 (m, 2 H), 1.34 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.17 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 0.93 - 0.91 (m, 6 H)
実施例１２７：化合物２９０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゾイルクロリド（０．０６０ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０７８ｇ、５３．８％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２９０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６１ｍＬ、２．６２８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７４ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して化合物２９０（０．０１９ｇ、３７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.38 (s, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (brs, 6 H)
実施例１２８：化合物２９１の合成、Ｎ−ヒドロキシル−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゾイルクロリド（０．０６２ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０８８ｇ、５８．２％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物２９１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５４ｍＬ、２．５２２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７１ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して所望の化合物２９１（０．０２３ｇ、４５．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.38 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.36 - 3.20 (m, 4 H), 1.29 (brs, 6 H)
実施例１２９：化合物２９２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．０５５ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１０５ｇ、７９．５％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−ピバロイルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７７ｍＬ、２．８８６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８１ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して所望の化合物２９２（０．０１８ｇ、３５．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.75 - 4.73 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.31 (brs, 6 H), 1.12 (s, 9 H)
実施例１３０：化合物２９３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、塩化プロピオニル（０．０４２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１１３ｇ、９３．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９２ｍＬ、３．１４１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８８ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して化合物２９３（０．０２７ｇ、５３．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.75 - 4.73 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 2 H), 3.12 - 3.08 (m, 2 H), 2.42 - 2.27 (m, 2 H), 1.31 (brs, 6 H), 0.95 (t, 3 H, J = 11.6 Hz)
実施例１３１：化合物２９４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ブチリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ブチリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、塩化ブチリル（０．０４９ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０７７ｇ、６０．８％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ブチリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１８４ｍＬ、３．００８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０８４ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して所望の化合物２９４（０．０２４ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 4.73 - 4.71 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 2 H), 3.11 - 3.09 (m, 2 H), 2.35 - 2.23 (m, 2 H), 1.44 (q, 6 H, J = 14.8, 7.4 Hz), 1.33 (brs, 3 H), 1.22 (brs, 3 H), 0.77 (t, 3 H, J = 7.4 Hz)
実施例１３２：化合物２９５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４２ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．１０５ｇ、８３．４％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロパンカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１８５ｍＬ、３．０２６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８５ｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して化合物２９５（０．０２１ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.73 - 4.71 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.43 - 3.40 (m, 2 H), 3.14 - 3.12 (m, 2 H), 1.83 - 1.25 (m, 1 H), 1.28 (brs, 6 H), 0.79 - 0.75 (m, 4 H)
実施例１３３：化合物２９６の合成、Ｎ−ヒドロキシル−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソブチリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソブチリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、イソブチリルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０９７ｇ、７６．５％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソブチリル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１８４ｍＬ、３．００８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８４ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して所望の化合物２９６（０．０２５ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.73 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 2 H), 3.13 - 3.09 (m, 2 H), 2.83 - 2.79 (m, 1 H), 1.33 (brs, 3 H), 1.22 (brs, 3 H), 0.95 - 0.93 (m, 6 H)
実施例１３４：化合物２９７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、３−メチルブタノイルクロリド（５５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２５℃で塩化メチレン（１ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して所望の化合物（０．０７８ｇ、５９．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５０ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７７ｍＬ、２．８８６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８１ｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）を２５℃でメタノール（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）および濃縮して所望の化合物２９７（０．０２１ｇ、４１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.78 - 4.75 (m, 1 H), 4.44 - 4.43 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.40 - 3.38 (m, 2 H), 3.10 - 3.09 (m, 2 H), 2.32 - 2.08 (m, 2 H), 1.91 - 1.84 (m, 1 H), 1.32 (brs, 3 H), 1.25 (brs, 1 H), 0.82 - 0.72 (m, 6 H)
実施例１３５：化合物２９８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１３３ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２２ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０４８ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．２４６ｇ、７６．７％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２９１ｍＬ、４．７５７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１３３ｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物２９８（０．０６１ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.56 (m, 6 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.65 - 2.26 (m, 4 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 422.1 (M++1)
実施例１３６：化合物２９９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（０．０５７ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６２ｇ、４１．１％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物２９９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９２ｍＬ、３．１３５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８８ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物２９９（０．０４１ｇ、６６．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.67 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 1.73 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1)
実施例１３７：化合物３００の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．０７０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）および濃縮して所望の化合物（０．０５８ｇ、３５．３％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３００の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６５ｍＬ、２．６９４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３００（０．０１５ｇ、２５．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.65 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 432.2 (M++1)
実施例１３８：化合物３０１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．０６６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６５ｇ、４０．７％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３０１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９０ｍＬ、３．１０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８７ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３０１（０．０３７ｇ、５６．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 4 H, J = 8.0 Hz), 7.10 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.60 - 2.58 (m, 2 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1)
実施例１３９：化合物３０２の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−（チオフェン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０７２ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０２２ｇ、１３．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３０２の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（４−（チオフェン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０２２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０６２ｍＬ、１．０１２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０２８ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３０２（０．０１９ｇ、８６．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.33 - 7.31 (m, 4 H), 7.13 (dd, 1 H, J = 4.4, 4.4 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.67 (d, 2 H, J = 9.5 Hz), 2.56 - 2.51 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 436.2 (M++1)
実施例１４０：化合物３０３の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−（フラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．０６６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０５３ｇ、３３．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３０３の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０５３ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５５ｍＬ、２．５３３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７１ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物３０３（０．０４５ｇ、８４．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 3.1 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 3.4, 1.8 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.55 (m, 2 H), 1.81 - 1.79 (m, 2 H), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1)
実施例１４１：化合物３０４の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（０．０６６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６４ｇ、４０．０％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３０４の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１８７ｍＬ、３．０５１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８６ｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３０４（０．０１６ｇ、２４．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.81 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.61 - 2.26 (m, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 421.2 (M++1)
実施例１４２：化合物３０５の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（０．０７１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１１ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）を１，２−塩化エチレン（４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した後、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０２４ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６６ｇ、４０．０％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３０５の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１３−３、０．０６６ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１８７ｍＬ、３．０５２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８６ｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れて攪拌した後、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物３０５（０．０３６ｇ、５４．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.49 (ddd, 1 H, J = 7.5, 7.5, 1.4 Hz), 7.43 (dt, 1 H, J = 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.12 - 3.04 (m, 2 H), 2.48 - 2.46 (m, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 1.68 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 0.85 (d, 6 H, J = 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 434.2 (M++1)
実施例１４３：化合物３０９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０２８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）に溶かした後、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間攪拌する。反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５２ｇ、５９．４％）を淡褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物３０９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８８ｍＬ、１．４３４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０４０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３０９（０．０２１ｇ、６９．８％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 4 H), 3.72 (s, 1 H), 3.39 (s, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H)
実施例１４４：化合物３２１の合成、（２Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−４−（４−（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．５００ｇ、４．３７９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−メチル３−（４−（ブロモメチル）フェニル）アクリレート（化学式８−４、１．１７３ｇ、４．５９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１４０ｇ、６．５６８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で５時間攪拌した後、反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の化合物（１．０９０ｇ、８６．３％）を橙色固体として得た。
［ステップ２］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−１、０．０５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃で１−（３−イソシアネートフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．０３４ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間４０分攪拌した後、反応混合物をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を通して濾過して固体を除去した濾液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮して所望の化合物（０．０５０ｇ、６１．０％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物３２１の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）カルバモイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−２、０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２９ｍＬ、２．１１６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５９ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３２１（０．０４８ｇ、９５．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (brs, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.73 - 7.72 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 6 H), 7.24 (dd, 2 H, J = 2.1, 2.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.26 (dd, 1 H, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.24 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.69 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.14 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.31 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 474.2 (M++1)
実施例１４５：化合物３２２の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−１、０．０５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃でフラン−２−カルボニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間３０分攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０５３ｇ、７９．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３２２の合成：（Ｅ）−３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン −１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−２、０．０５３ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７０ｍＬ、２．７７２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７８ｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３２２（０．０２７ｇ、５０．８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (brs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.46 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.95 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 4.49 - 4.48 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.70 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.12 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.37 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 384.1 (M++1)
実施例１４６：化合物３２３の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−１、０．０５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃で２−フェニルアセチルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）および濃縮して所望の化合物（０．０３７ｇ、５２．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３２３の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−２、０．０３７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１１１ｍＬ、１．８２０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５１ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３２３（０．０２１ｇ、５６．６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.90 (brs, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.17 (m, 4 H), 6.41 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 4.42 (s, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.77 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 3.62 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 3.48 (s, 2 H), 2.68 - 2.62 (m, 2 H), 2.01 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 0.88 - 0.85 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 408.2 (M++1)
実施例１４７：化合物３２６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．４００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２５６ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０２６ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２５８ｇ、２．４３７ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（３ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．０９８ｇ、２６．８％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３２６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０９８ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６７ｍＬ、４．３７０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２３ｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物３２６（０．０１０ｇ、９．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.23 (m, 6 H), 5.81 (s, 1 H), 4.49 (br, 1 H), 4.15 - 4.14 (m, 2 H), 3.78 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.49 (s, 2 H), 2.71 - 2.68 (m, 2 H), 2.15 - 2.02 (m, 3 H), 1.34 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.13 (d, 3 H, J = 6.7 Hz)
実施例１４８：化合物３２７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．２５０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．０８８ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．０６６ｇ、３０．０％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３２７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０６６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９２ｍＬ、３．１４０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８８ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物３２７（０．０４４ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.54 (m, 1 H), 7.33 - 7.23 (m, 4 H), 6.71 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.64 - 6.62 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 2.69 - 2.60 (m, 4 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.76 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例１４９：化合物３２８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．２５０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０８８ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（２ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０２０ｇ、９．３％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３２８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０６０ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０２７ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物３２８（０．０１０ｇ、５０．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.84 (m, 2 H), 7.76 - 7.76 (m, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (t, 4 H, J = 8.0 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 - 6.75 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.76 (d, 1 H, J = 6.1 Hz)
実施例１５０：化合物３２９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．２５０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸水和物（０．１１０ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．１３９ｇ、６２．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物３２９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０８８ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２５０ｍＬ、４．０８３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１１５ｇ、２．０４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物３２９（０．０７６ｇ、８６．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.63 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 7.32 - 7.27 (m, 3 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.58 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.44 - 2.43 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.75 (d, 6 H, J = 6.2 Hz)
実施例１５１：化合物３３０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．２５０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０９６ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．０８３ｇ、３６．８％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３３０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０８３ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２３５ｍＬ、３．８４１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１０８ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させた。得られたものをカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、Ｃ１９＊１００ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％〜８０％）し、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノール）濃縮して化合物３３０（０．０１２ｇ、１４．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.59 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.82 (dd, 2 H, J = 13.4, 4.8 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.38 - 7.26 (m, 3 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.58 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.46 - 2.43 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.75 (d, 6 H, J = 6.2 Hz)
実施例１５２：化合物３３１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．２５０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８５ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（２ｍＬ）に加え、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０４４ｇ、１８．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物３３１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０４４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１１８ｍＬ、１．９２８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５４ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物３３１（０．０３８ｇ、８５．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 3 H, J = 8.1 Hz), 7.22 - 7.20 (m, 3 H), 7.10 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 5.40 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.16 (s, 2 H), 1.94 (s, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.47 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 1.00 (s, 6 H), 0.78 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例１５３：化合物３３２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．２５０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１６５ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１６６ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、１００℃で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．１０８ｇ、４７．６％）を淡褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物３３２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．１０８ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３０４ｍＬ、４．９７０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１３９ｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させた。得られたものをカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、Ｃ１９＊１００ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％〜８０％）し、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノール）濃縮して化合物３３２（０．０１７ｇ、１５．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.68 (m, 3 H), 7.29 - 7.20 (m, 3 H), 7.14 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 4.19 - 4.19 (m, 2 H), 3.82 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.64 (s, 2 H), 2.66 - 2.57 (m, 4 H), 2.26 (s, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.79 - 0.78 (m, 6 H)
実施例１５４：化合物３４０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：４−ブロモベンゾイルクロリド（１．０００ｇ、４．５５７ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、１．３１５ｇ、５．０１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２６３ｍＬ、９．１１３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（２．００７ｇ、９８．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ブロモベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−１、０．５００ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．１３８ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０３７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２６２ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン／水（ｖ／ｖ＝３／１）（４ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機層の水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）および濃縮して所望の化合物（０．１６３ｇ、３３．５％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物３４０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２８３ｍＬ、４．６２４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１３０ｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出した固体を濾過した後、乾燥させて化合物３４０（０．０４９ｇ、４８．７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.76 - 7.71 (m, 4 H), 7.40 - 7.36 (m, 3 H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.60 - 6.59 (m, 1 H), 3.51 - 3.47 (m, 2 H), 2.62 - 2.60 (m, 2 H), 2.15 - 2.09 (m, 2 H), 1.27 (brs, 6 H)
実施例１５５：化合物３４２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］（メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノールｏｎｌｙ）、濃縮して所望の化合物（０．０６４ｇ、７３．２％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３４２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０６４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９４ｍＬ、１．５２９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１７２ｇ、３．０５８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮して化合物３４２（０．０３１ｇ、４８．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.35 - 7.31 (m, 3 H), 7.28 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.58 (dd, 1 H, J = 3.4, 1.8 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.66 - 2.57 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1)
実施例１５６：化合物３４３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］（メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−２−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノール ｏｎｌｙ）、濃縮して所望の化合物（０．０６１ｇ、６９．７％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３４３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０６１ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８９ｍＬ、１．４５７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１６４ｇ、２．９１５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１００％）および濃縮して化合物３４３（０．００８ｇ、１３．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.89 - 7.89 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J = 1.6, 1.6 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44 (d, 3 H, J = 7.9 Hz), 7.33 - 7.30 (m, 2 H), 6.80 - 6.79 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.77 - 2.17 (m, 4 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.13 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1)
実施例１５７：化合物３４４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノールｏｎｌｙ）、濃縮して所望の化合物（０．０８５ｇ、９４．７％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３４４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０８５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２１ｍＬ、１．９７９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２２２ｇ、３．９５８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３４４（０．０５５ｇ、６４．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 8.58 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 3 H, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.48 (m, 2 H), 7.43 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.66 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.63 - 2.59 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1)
実施例１５８：化合物３４５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノールｏｎｌｙ）、濃縮して所望の化合物（０．０８８ｇ、９８．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３４５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式４−２、０．０４０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０３１ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０５ｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して化合物３４５（０．００５ｇ、１２．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.62 - 7.61 (m, 5 H), 7.47 - 7.45 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.82 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.68 - 2.61 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 9.9 Hz), 0.92 (d, 6 H, J = 5.8 Hz); LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1)
実施例１５９：化合物３４６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８８ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノールｏｎｌｙ）、濃縮して所望の化合物（０．０６８ｇ、７４．９％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３４６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０６８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９６ｍＬ、１．５６５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１７６ｇ、３．１３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、１００％メタノール）、濃縮して化合物３４６（０．００５ｇ、７．３％）をアンズ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 3 H, J = 8.4 Hz), 7.31 - 7.28 (m, 3 H), 6.17 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.32 - 4.30 (m, 2 H), 3.95 - 3.92 (m, 4 H), 3.52 (s, 2 H), 2.75 - 2.69 (m, 4 H), 2.39 - 2.52 (m, 2 H), 1.94 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.11 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 436.2 (M++1)
実施例１６０：化合物３４７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロ−１−ヘキセニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０９９ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターに通して固体残渣と水溶液層を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、１９＊１００ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル＝５％〜８０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、化合物をカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ｒｅｓｉｎ、メタノールｏｎｌｙ）、濃縮して所望の化合物（０．０６４ｇ、６６．５％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３４７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−２、０．０６４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８５ｍＬ、１．３８９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１５６ｇ、２．７７９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３４７（０．０２０ｇ、３１．２％）を橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (s, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 3 H), 6.06 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.76 - 2.69 (m, 4 H), 2.45 - 2.45 (m, 2 H), 2.03 - 2.02 (m, 2 H), 1.95 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.57 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.13 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.00 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 462.3 (M++1)
実施例１６１：化合物３４８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０９０ｇ、１０２．９％、ｃｒｕｄｅ）。
［ステップ２］化合物３４８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（フラン−３−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０９０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３２ｍＬ、２．１５０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２４１ｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して化合物３４８（０．０２３ｇ、２５．５％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.98 - 7.98 (m, 1 H), 7.76 (dd, 1 H, J = 1.7, 1.7 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.44 - 7.39 (m, 4 H), 7.33 - 7.29 (m, 2 H), 6.84 (dd, 1 H, J = 1.8, 0.7 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.85 - 1.84 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例１６２：化合物３４９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０９０ｇ、１００．２％）。
［ステップ２］化合物３４９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０９０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２８ｍＬ、２．０９５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２３５ｇ、４．１９０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し、乾燥させて化合物３４９（０．０４１ｇ、４５．５％）をアンズ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 - 8.56 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.49 - 7.38 (m, 4 H), 7.35 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.50 - 2.48 (m, 4 H), 1.72 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 0.83 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1)
実施例１６３：化合物３５０の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０５１ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０９０ｇ、１００．２％）。
［ステップ２］化合物３５０の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−（ピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０９０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２８ｍＬ、２．０９５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２３５ｇ、４．１９０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して化合物３５０（０．０２６ｇ、２８．８％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 5 H), 7.42 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.27 (m, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.56 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.47 - 2.46 (m, 2 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 0.97 (d, 6 H, J = 6.2 Hz)
実施例１６４：化合物３５１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８８ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．０１７ｇ、１８．７％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３５１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０１７ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０２４ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０４４ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３５１（０．０１２ｇ、７０．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.38 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.22 (m, 2 H), 7.12 - 7.11 (m, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.26 - 4.24 (m, 2 H), 3.90 - 3.87 (m, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.70 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.69 - 2.64 (m, 2 H), 2.36 - 2.35 (m, 2 H), 1.90 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.03 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 436.2 (M++1)
実施例１６５：化合物３５２の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、２−（４，４−ジメチルシクロ−１−ヘキセニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０９９ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．０１３ｇ、１３．５％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３５２の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０１７ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０３２ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をＰＴＬＣで精製（二酸化ケイ素；１００％酢酸エチル）および濃縮して化合物３５２（０．００７ｇ、５３．７％）を橙色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.37 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.18 (m, 2 H), 7.07 - 7.04 (m, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.72 - 2.66 (m, 4 H), 2.24 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.88 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.50 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 1.03 (d, 12 H, J = 3.9 Hz); LRMS (ES) m/z 462.2 (M++1)
実施例１６６：化合物３５４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］オキサゾール−４−イルメチルメタンスルホネートの合成：オキサゾール−４−メタノール（０．３００ｇ、３．０２８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．６３３ｍＬ、４．５４１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＭｓＣｌ（０．２５８ｍＬ、３．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．１１９ｇ、２２．２％）を橙色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、オキサゾール−４−イルメチルメタンスルホネート（０．１１１ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５４ｇ、２７．５％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物３５４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（オキサゾール−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０５４ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９６ｍＬ、１．５７２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１７６ｇ、３．１４５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３５４（０．００３ｇ、５．５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.73 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.70 - 2.66 (m, 2 H), 1.93 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.19 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 345.2 (M++1)
実施例１６７：化合物３５５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）ピリミジン（０．１０８ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３７３ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、１２０℃で４８時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１５％）および濃縮して所望の化合物（０．０２７ｇ、１０．０％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物３５５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．０２７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０４７ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８５ｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３５５（０．００３ｇ、１１．１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 9.03 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 3.92 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.78 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.72 - 2.68 (m, 2 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 356.1 (M++1).
実施例１６８：化合物３５６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．５００ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．４１７ｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９３１ｇ、２．８５９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．５３０ｇ、７３．１％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５０ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１５ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物を攪拌した後、混合物にＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．０３３ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２０％〜１００％）および濃縮して所望の化合物（０．１０９ｇ、４５．９％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物３５６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０５０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３５ｍＬ、２．２１４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７２ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３５６（０．０３４ｇ、６７．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.22 (m, 5 H), 7.10 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.55 (s, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.57 - 2.55 (m, 2 H), 2.32 (s, 4 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1)
実施例１６９：化合物３７６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．２００ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．１６７ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３７３ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１７時間攪拌し、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）および濃縮して所望の化合物（０．１３１ｇ、４５．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−モリホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１３１ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３３ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に混ぜた混合物を３０分間攪拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０９ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．１３４ｇ、８６．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物３７６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１３４ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１８１ｍＬ、２．９６７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．３８６ｇ、５．９３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３７６（０．０３０ｇ、２２．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1 H),9.04 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.56 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 3.43 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.32 (s, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1)
実施例１７０：化合物３８０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：３−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．５００ｇ、４．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−１、１．３００ｇ、４．４３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９６８ｇ、６．０４２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０３０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を５時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）および濃縮して所望の化合物（０．７９０ｇ、６１．０％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−２、０．５００ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４３４ｍＬ、３．１１１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＭｓＣｌ（０．１３２ｍＬ、１．７１１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）および濃縮して所望の化合物（０．２０４ｇ、３８．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１５０ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（クロロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−３、０．１９４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２７９ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を５時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）および濃縮して所望の化合物（０．１８１ｇ、５６．０％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ４］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成： ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−４、０．１８０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＨＣｌ（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、０．７９５ｍＬ、３．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度１７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１４１ｇ、９５．２％、淡黄色オイル）。
［ステップ５］エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−５、０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（０．０４４ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８９ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）にエタノール（４ｍＬ）を入れ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げ、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮して所望の化合物（０．０９１ｇ、５２．５％）を無色オイルとして得た。
［ステップ６］エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−６、０．０９０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でＤＡＳＴ（０．０２９ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間攪拌し、室温で１時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、８ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０８８ｇ、９７．４％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ７］化合物３８０の合成：エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−７、０．０８８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９７ｍＬ、１．５８９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２０７ｇ、３．１７８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８０（０．０２７ｇ、３１．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.91 - 6.89 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.78 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.64 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 2.41 (d, 2 H, J = 22.9 Hz), 2.07 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.81 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.71 (d, 3 H, J = 11.5 Hz), 1.33 (s, 3 H), 1.28 - 1.24 (m, 5 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 541.3 (M++1)
実施例１７１：化合物３８２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０３８ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２５ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０９５ｇ、５３．６％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３８２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０４４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０６０ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２７ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８２（０．０３７ｇ、８３．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 3 H), 7.22 - 7.20 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.29 (s, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.49 - 1.46 (m, 4 H), 1.40 - 1.38 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 451.2 (M++1)
実施例１７２：化合物３８３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．０５４ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２５ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１２０ｇ、６７．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３８３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０６０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８１ｍＬ、１．３２３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１７２ｇ、２．６４６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８３（０．０４８ｇ、７９．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.17 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 5.18 (d, 1 H, J = 55.7 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.80 - 2.71 (m, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.31 - 2.27 (m, 1 H), 2.17 - 1.89 (m, 2 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 5.9 Hz)
実施例１７３：化合物３８４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０５６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２５ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１３１ｇ、７２．６％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３８４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０５８ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０７８ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１６５ｇ、２．５３５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８４（０．０３７ｇ、６３．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 3 H), 7.11 - 7.10 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.58 (t, 4 H, J = 12.5 Hz), 3.43 (s, 2 H), 2.65 - 2.63 (m, 2 H), 2.59 - 2.53 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 459.2 (M++1)
実施例１７４：化合物３８５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）と１−ベンジルピペラジン（０．０７６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２５ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１５８ｇ、７４．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３８５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０９５ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１０７ｍＬ、１．７５７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２２９ｇ、３．５１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８５（０．０８４ｇ、８８．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.22 (m, 10 H), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.56 - 2.52 (m, 2 H), 2.37 - 2.34 (m, 8 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 542.3 (M++1)
実施例１７５：化合物３８６の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．５００ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２６９ｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．４１８ｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．３０３ｇ、４１．９％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式７−１、０．３０３ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液にＨＣｌ（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、１．３７５ｍＬ、５．５０２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２３５ｇ、９４．８％、黄色オイル）。
［ステップ３］エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−２、０．１９０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、イソブチレンオキシド（０．３８０ｍＬ、４．２１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５８３ｇ、４．２１６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に混ぜ、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１９６ｇ、８４．２％、黄色オイル）。
［ステップ４］化合物３８６の合成：エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−３、０．０５０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０５７ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２１ｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８６（０．０３２ｇ、６５．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (brs, 1 H)9.01 (brs, 1 H)7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.06 (brs, 1 H)3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.55 - 2.54 (m, 2 H)
実施例１７６：化合物３８７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−３、０．１５０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でＤＡＳＴ（０．０４２ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で１時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０９８ｇ、６３．４％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物３８７の合成：エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式７−４、０．０９８ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１０８ｍＬ、１．７７０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２３０ｇ、３．５４０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８７（０．０８９ｇ、９３．０％）をアンズ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 3 H, J = 7.7 Hz), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 2.47 - 2.43 (m, 4 H), 2.40 (d, 2 H, J = 23.3 Hz), 2.35 - 2.33 (m, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.32 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 526.3 (M++1)
実施例１７７：化合物３８８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．５００ｇ、４．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−１、１．３００ｇ、４．４３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９６８ｇ、６．０４２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０３０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）に混ぜた混合物を１７時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）および濃縮して所望の化合物（０．５５２ｇ、４２．６％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（クロロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−２、０．５００ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４３４ｍＬ、３．１１１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液にメタンスルホニルクロリド（０．１３２ｍＬ、１．７１１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１３６ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。
［ステップ３］ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（クロロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−３、０．１３０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．００３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に混ぜた混合物を３時間加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１３０ｇ、６０．３％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ４］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩の合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１２−４、０．１５０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液にＨＣｌ（４．００Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ １，４−ジオキサン、１．３２６ｍＬ、５．３０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度１７時間攪拌した。析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．１２６ｇ、９４．６％）を白色固体として得た。
［ステップ５］エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式１２−５、０．１０２ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルオキシラン（０．０７３ｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２８１ｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０２ｇ、９３．４％、淡黄色オイル）。
［ステップ６］エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：エチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−６、０．１０２ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、０℃でＤＡＳＴ（０．０２７ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分間攪拌し、室温で１時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０８３ｇ、８１．１％、淡褐色オイル）。
［ステップ７］化合物３８８の合成：エチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１２−７、０．０８３ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０９２ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１９５ｇ、２．９９８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３８８（０．０７３ｇ、９０．１％）をアンズ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.77 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.62 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.41 (d, 2 H, J = 22.9 Hz), 2.08 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.81 - 1.69 (m, 6 H), 1.33 (s, 3 H), 1.29 (s, 4 H), 0.92 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 541.3 (M++1)
実施例１７８：化合物３９６の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０２８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間攪拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）濾過した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５１ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物３９６の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（フラン−３−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８８ｍＬ、１．４３４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０４０ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物３９６（０．０２０ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.49 - 7.47 (m, 2 H), 7.34 - 7.18 (m, 4 H), 6.94 (d, 1 H, J = 0.96 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 1.84 - 1.79 (m, 2 H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3 H)
実施例１７９：化合物４００の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（４，４−ジメチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）ボロン酸（０．０３８ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）に溶かした反応溶液を、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間攪拌し、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）濾過した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０５ｇ、５１．９％）を淡褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物４００の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（（４’，４’−ジメチル−２’，３’，４’，５’−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−３、０．０３０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８０ｍＬ、１．３０３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３７ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４００（０．０２３ｇ、７６．５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 - 7.20 (m, 4 H), 6.09 (brs, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 2.64 - 2.51 (m, 4 H), 2.37 (brs, 2 H), 1.97 (brs, 2 H), 1.80 - 1.75 (m, 2 H), 1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.93 - 0.89 (m, 12 H)
実施例１８０：化合物４０１の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ヨードベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−１、０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ボロン酸（０．０３２ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０６６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）に溶かした後、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間攪拌する。反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０２９ｇ、３１．９％）を淡褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物４０１の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１４−２、０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０７０ｍＬ、１．１５１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（０．５ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１時間攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４０１（０．０１１ｇ、４３．９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.12 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 4 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.12 Hz), 6.23 (brs, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.81 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 4 H), 2.47 - 2.43 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (s, 3 H)
実施例１８１：化合物４０２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸（化学式８−１、０．５００ｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）、フラン−２−カルボニルクロリド（０．２７６ｍＬ、２．８００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９７６ｍＬ、７．０００ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．６２０ｇ、８６．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（フラン−２−カルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式１１−１、０．１００ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール／水（８：１）（２ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素風船を取り付けて２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１００ｇ、９８．７％、無色オイル）。
［ステップ３］（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン塩酸塩の合成：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸（化学式１１−２、０．５４０ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、８．６４３ｍＬ、３４．５７１ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．４００ｇ、１０９．０％、無色オイル）。
［ステップ４］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノン塩酸塩（化学式１１−３、０．４００ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（化学式１−１、０．３６８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５７２ｇ、４．８２４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１９６ｇ、３３．８％）を無色オイルとして得た。
［ステップ５］化合物４０２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．１４０ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２３８ｍＬ、３．８８４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．４３６ｇ、７．７６８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４０２（０．０６７ｇ、４７．７％）をアンズ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H)9.00 (brs, 1 H)7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.63 - 4.56 (m, 1 H), 4.37 - 4.35 (m, 2 H), 3.75 - 3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.11 - 2.09 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 3 H), 1.35 - 1.21 (m, 6 H), 1.35 - 1.21 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 362.1 (M++1)
実施例１８２：化合物４０３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９０ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３３ｍＬ、１．９０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、１１０．４％、黄色オイル）。
［ステップ２］化合物４０３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１５０ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２５７ｍＬ、４．２０９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．４７２ｇ、８．４１７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と塩化メチレン（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物４０３（０．０４６ｇ、３０．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (brs, 1 H),11.19 (brs, 1 H),3.02 (brs 1 H),7.79 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.69 (brs, 1 H),3.55 (s, 2 H), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 358.2 (M++1)
実施例１８３：化合物４０４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−カルボン酸（０．０５２ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９０ｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３３ｍＬ、１．９０６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、１０６．８％、褐色オイル）。
［ステップ２］化合物４０４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１５０ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２５０ｍＬ、４．０８２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．４５８ｇ、８．１６５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％〜８０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、化合物４０４（０．０４３ｇ、２８．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 8.75 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.65 (dd, 1 H, J = 2.6, 1.6 Hz), 7.82 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.10 (brs, 2 H), 3.18 (brs, 2 H), 2.85 (brs, 2 H), 1.52 (d, 6 H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 370.1 (M++1)
実施例１８４：化合物４０５の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソニコチノイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソニコチノイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５９ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液にイソニコチノイルクロリド（０．０８１ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１５０ｇ、１０７．１％、淡黄色オイル）。
［ステップ２］化合物４０５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソニコチノイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−３、０．１５０ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２５０ｍＬ、４．０８２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．４５８ｇ、８．１６５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％〜８０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、化合物４０５（０．０４３ｇ、２８．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.79 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 - 7.55 (m, 4 H), 3.89 (brs, 2 H), 2.96 (brs, 2 H), 2.61 (brs, 2 H), 1.45 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 369.1 (M++1)
実施例１８５：化合物４１１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．０３６ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して、所望の化合物（０．０５９ｇ、４９．７％）を淡褐色固体として得た。
［ステップ２］化合物４１１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０５９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５９ｍＬ、２．６０１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７３ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物４１１（０．０１１ｇ、１７．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 7.43 - 7.20 (m, 6 H), 5.25 - 5.11 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.81 - 2.53 (m, 7 H), 2.35 - 2.08 (m, 2 H), 1.90 - 1.78 (m, 3 H), 0.91 - 0.89 (m, 6 H)
実施例１８６：化合物４１２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、３，３−ジフルオロアゼチジン（０．０３７ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７３ｇ、６０．６％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４１２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０７３ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９５ｍＬ、３．１９１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０９０ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物４１２（０．０１４ｇ、１８．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.19 (m, 6 H), 3.71 - 3.67 (m, 4 H), 3.59 - 3.52 (m, 5 H), 3.41 (m, 1 H), 2.64 - 2.62 (m, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.90 - 0.88 (m, 6 H)
実施例１８７：化合物４１３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１ｍＬ）に混ぜた混合物に１−ベンジルピペラジン（０．０４９ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で一晩攪拌し、反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）および濃縮して所望の化合物（０．０７４ｇ、５１．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４１３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０７４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１６８ｍＬ、２．７４２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０７７ｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物４１３（０．０５３ｇ、７１．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.14 (m, 11 H), 3.70 (s, 2 H), 3.44 (m, 6 H), 3.22 (m, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 4 H), 2.35 (m, 6 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.90 - 0.88 (m, 6 H)
実施例１８８：化合物４２３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドの合成：３−（ブロモメチル）安息香酸（４．３０１ｇ、２０．０００ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（４３．７９３ｍＬ、６００．０００ｍｍｏｌ）を５０℃で混合した反応混合物を、同じ温度で一晩攪拌した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（３．７７８ｇ、９９．９％、褐色液体）。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、２．６２２ｇ、９．９９３ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（化学式６−１、３．７７８ｇ、１９．９８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７７０ｍＬ、１９．９８６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；１００％塩化メチレン）で精製および濃縮して所望の化合物（２．０４７ｇ、４９．４％）を褐色液体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１７８ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０３２ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１５５ｇ、８８．８％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ４］化合物４２３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１５５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．４２２ｍＬ、６．８９５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１９３ｇ、３．４４８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して化合物４２３（０．０７０ｇ、４４．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 - 7.17 (m, 2 H), 4.06 (brs, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 4 H), 2.68 - 2.61 (m, 2 H), 2.40 (s, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.69 - 1.67 (m, 4 H), 1.21 - 1.28 (m, 6 H)
実施例１８９：化合物４２４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１６５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０３６ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１２７ｇ、７６．０％）を無色液体として得た。
［ステップ２］化合物４２４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１２７ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３３４ｍＬ、５．４６１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１５３ｇ、２．７３１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４２４（０．１０１ｇ、７９．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 - 7.18 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.63 - 2.61 (m, 2 H), 2.30 (m, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.49 - 1.46 (m, 4 H), 1.38 - 1.37 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H)
実施例１９０：化合物４２５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１６５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン塩酸塩（０．０３９ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１４２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、７１．１％）を無色液体として得た。
［ステップ２］化合物４２５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１１５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３１２ｍＬ、５．１０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１４３ｇ、２．５５３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して化合物４２５（０．０６１ｇ、５３．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 3.54 (s, 4 H), 2.63 - 2.61 (m, 2 H), 2.46 - 2.41 (m, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.29 (m, 6 H), 0.98 - 0.94 (m, 6 H)
実施例１９１：化合物４２６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン塩酸塩（０．０８６ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０２６ｇ、１１．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４２６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０２６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０７３ｍＬ、１．１８８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３３ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４２６（０．０１９ｇ、７２．９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 2 H), 7.12 - 7.10 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.68 - 2.54 (m, 4 H), 2.43 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 1.80 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.96 (t, 6 H, J = 7.1 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 439.3 (M++1)
実施例１９２：化合物４２７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０６６ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６１ｇ、７０．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４２７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０８６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２４２ｍＬ、３．９４９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１１１ｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４２７（０．０３３ｇ、３８．３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.22 - 7.21 (m, 2 H), 7.11 - 7.09 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.65 - 2.55 (m, 4 H), 2.40 (s, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.69 (s, 4 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1)
実施例１９３：化合物４２８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０８８ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１５２ｇ、６２．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４２８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０７５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１９７ｍＬ、３．２２８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０９１ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４２８（０．０３１ｇ、４１．２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.58 - 2.51 (m, 2 H), 2.36 - 2.33 (m, 8 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例１９４：化合物４２９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と１−エチルピペラジン（０．１００ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０９９ｇ、３９．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４２９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０５５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１４１ｍＬ、２．２９８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６４ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４２９（０．０３１ｇ、５６．２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 4 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.59 - 2.51 (m, 2 H), 2.36 - 2.33 (m, 8 H), 2.28 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.81 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.97 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例１９５：化合物４３０の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と１−イソプロピルピペラジン（０．１１３ｍＬ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２２５ｇ、８６．９％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４３０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１００ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２４８ｍＬ、４．０５９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１１４ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４３０（０．０５５ｇ、５４．９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.09 - 7.08 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.59 - 2.51 (m, 3 H), 2.41 - 2.34 (m, 8 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.94 (d, 6 H, J = 6.5 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例１９６：化合物４３１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペラジン（０．１０１ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度１７時間さらに拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２５３ｇ、９７．７％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４３１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０７０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１７４ｍＬ、２．８４２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０８０ｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４３１（０．０６７ｇ、９５．５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.25 - 7.23 (m, 2 H), 7.12 - 7.11 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.43 - 3.39 (m, 6 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.59 - 2.53 (m, 2 H), 2.34 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 2.28 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例１９７：化合物４３２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０５９ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６３ｇ、７０．５％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４３２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１６３ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．４１６ｍＬ、６．７９４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１９１ｇ、３．３９７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４３２（０．０９５ｇ、５８．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.18 (m, 2 H), 3.54 - 3.47 (m, 6 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.33 (m, 8 H), 2.16 - 2.13 (m, 5 H), 1.28 - 1.23 (m, 6 H)
実施例１９８：化合物４３３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（０．０６７ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６５ｇ、６９．４％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４３３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１６５ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．４０９ｍＬ、６．６８６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１８８ｇ、３．３４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４３３（０．１１６ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.89 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.44 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 - 7.19 (m, 1 H), 4.51 (s, 4 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 8 H), 2.14 (dd, 2 H, J = 11.3, 4.1 Hz), 1.28 - 1.23 (m, 6 H), 0.98 - 0.85 (m, 3 H)
実施例１９９：化合物４３４の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピペラジン（０．０７６ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１７０ｇ、６９．５％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４３４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１７０ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．４１０ｍＬ、６．６９９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１８８ｇ、３．３４９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４３４（０．１２８ｇ、７５．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.67 - 2.60 (m, 3 H), 2.43 - 2.33 (m, 9 H), 2.15 (dd, 1 H, J = 11.3, 4.0 Hz), 1.29 - 1.18 (m, 6 H), 0.96 - 0.94 (m, 6 H)
実施例２００：化合物４３５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０．０６８ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１８６ｇ、７６．２％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４３５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１８６ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．４４９ｍＬ、７．３４６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２０６ｇ、３．６７３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４３５（０．１２１ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.33 (m, 4 H), 7.25 - 7.20 (s, 2 H), 4.52 (brs, 2 H), 3.53 -3.52 (m, 4 H), 3.41 - 3.40 (m, 4 H), 2.67 - 2.62 (m, 2 H), 2.36 - 2.34 (m, 2 H), 2.29 - 2.27 (m, 2 H), 2.16 - 2.13 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.29 (s, 6 H)
実施例２０１：化合物４３９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０６９ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６３ｇ、６６．６％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４３９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１６３ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３９２ｍＬ、６．４１６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１８０ｇ、３．２０８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４３９（０．１０５ｇ、６４．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.33 (m, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 7.22 - 7.20 (m, 1 H), 4.41 (brs, 1 H) 3.57 - 3.55 (m, 4 H), 3.48 (s, 4 H), 2.65 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 (s, 4 H), 2.15 - 2.11 (m, 2 H), 1.29 - 1.23 (m, 6 H)
実施例２０２：化合物４４０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジエチルプロパン−１，２−ジアミン（０．０６９ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６３ｇ、６６．６％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４４０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１６３ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３９２ｍＬ、６．４１６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１８０ｇ、３．２０８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４４０（０．１０５ｇ、６４．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.32 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 4.37 (brs, 2 H), 3.83 - 3.80 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 2.67 - 2.57 (m, 3 H), 2.45 - 2.37 (m, 2 H), 2.35 - 2.26 (m, 2 H), 2.25 - 2.11 (m, 5 H), 1.29 (s, 6 H), 0.93 - 0.86 (m, 9 H)
実施例２０３：化合物４４１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−ベンジル−Ｎ１−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．０９５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６７ｇ、６２．２％）を淡黄色液体としてで得た。
［ステップ２］化合物４４１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１６７ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３６７ｍＬ、５．９９９ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１６８ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４４１（０．１３４ｇ、８０．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.30 (m, 4 H), 7.28 - 7.19 (m, 6 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 4.42 (brs, 2 H), 3.83 - 3.79 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 2.74 - 2.69 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 2.13 - 2.08 (m, 3 H), 1.27 (s, 6 H), 0.93 - 0.91 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 558.4 (M++1)
実施例２０４：化合物４４２の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−イソブチルピペラジントリフルオロ酢酸塩（０．１３６ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６２ｇ、６４．６％）を淡黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４４２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１６２ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３８１ｍＬ、６．２２６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１７５ｇ、３．１１３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４４２（０．１２１ｇ、７４．６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (m, 2 H), 4.50 (brs, 2 H), 3.54 - 3.47 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.34 (m, 6 H), 2.26 - 2.22 (m, 3 H), 2.16 - 2.12 (m, 3 H), 1.56 - 1.53 (m, 1 H), 1.31 - 1.25 (m, 8 H), 0.86 - 0.84 (m, 6 H)
実施例２０５：化合物４４３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジントリフルオロ酢酸塩（０．１４１ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６４ｇ、６２．３％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ２］化合物４４３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．１４８ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３３１ｍＬ、５．４０８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１５２ｇ、２．７０４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４４３（０．１１９ｇ、８０．５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.08 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.19 (m, 6 H), 4.47 (brs, 2 H), 3.52 - 3.44 (m, 4 H), 3.17 - 3.10 (m, 2 H), 2.61 (s, 6 H), 2.36 (s, 4 H), 2.14 - 2.12 (m, 2 H), 1.29 (m, 6 H)
実施例２０６：化合物４４４の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．２００ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．０８７ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１８８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１６４ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４４４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．０５９ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３３ｍＬ、２．１７８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６１ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４４４（０．０４２ｇ、７１．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 - 7.33 (m, 4 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 4.47 (brs, 2 H), 3.55 - 3.53 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H), 2.87 (m, 3 H), 2.69 - 2.56 (m, 2 H), 2.45 (s, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.29 (m, 6 H)
実施例２０７：化合物４４６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドの合成：３−（ブロモメチル）安息香酸（１．０００ｇ、４．６５０ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（１０．１２０ｍＬ、１３９．５０９ｍｍｏｌ）の混合物を混ぜた混合物を室温で攪拌し、７０℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．８７９ｇ、１００．０％、褐色オイル）。
［ステップ２］（３−（クロロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの合成：３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（化学式６−１、０．８７９ｇ、４．６５０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４０９ｍＬ、４．６５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２８９ｍＬ、９．３００ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１５％〜４０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．４１５ｇ、３７．２％）を無色オイルとして得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：（３−（クロロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（化学式６−４、０．４１５ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）、メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．４５４ｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１２７ｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１６時間攪拌し、１００℃で６時間さらに攪拌した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．３８１ｇ、４７．３％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４４６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．０９５ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２５０ｍＬ、４．０８５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１１５ｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。化合物４４６を追加の精製過程なく使用した（０．０６４ｇ、６７．４％、白色固体）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.61 (brs, 7 H), 3.44 (s, 3 H), 2.66 - 2.63 (m, 4 H), 1.84 - 1.78 (m, 2 H), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1)
実施例２０８：化合物４５２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］１−ベンジル−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成：１−ベンジルピペラジン（２．０００ｇ、１１．３４７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．９２２ｍＬ、１１．９１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３７２ｍＬ、１７．０２０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を室温でジエチルエーテル（２０ｍＬ）とヘキサン（５ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄および乾燥させることにより、所望の化合物（０．８５７ｇ、２９．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］１−（メチルスルホニル）ピペラジンの合成：１−ベンジル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．７００ｇ、２．７５２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（０．０７５ｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素風船を取り付けて３時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）を通して濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．３３５ｇ、７４．１％、白色固体）。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．１２９ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２５４ｇ、９１．４％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４５２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．２５４ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．５８８ｍＬ、９．６０８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２７０ｇ、４．８０４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（７ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４５２（０．１１５ｇ、４５．２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.26 - 7.24 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.10 (s, 4 H), 2.87 (s, 3 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.57 - 2.55 (m, 2 H), 2.44 (s, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 5.8 Hz)
実施例２０９：化合物４５３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０００ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．６２５ｍＬ、１１．２７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．１９８ｇ、１２．８８６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度１７時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（２．１５０ｇ、７４．７％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．０００ｇ、７．４５５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温で酢酸エチル（２０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．４５７ｇ、２３．１％）を白色固体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）と１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（０．２０９ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１１５ｇ、４１．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４５３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１１５ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６４ｍＬ、４．３１８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２１ｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝０％〜３０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、化合物４５３（０．０１２ｇ、１０．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.22 (m, 2 H), 7.10 - 7.09 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.44 (s, 4 H), 3.14 (q, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.61 - 2.53 (m, 6 H), 2.37 - 2.33 (m, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例２１０：化合物４５４の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル４−イソペンチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０００ｇ、１０．７３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メチルブタン（１．３５２ｍＬ、１１．２７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．１９８ｇ、１２．８８６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物をガラスフィルターで濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（１．２２０ｇ、４４．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］１−イソペンチルピペラジントリフルオロ酢酸塩の合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−イソペンチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ、３．９００ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温で酢酸エチル（２０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．９２９ｇ、９４．０％）を白色固体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２２０ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）と１−イソペンチルピペラジントリフルオロ酢酸塩（０．２２０ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２４５ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２３２ｇ、７７．０％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４５４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（４−イソペンチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．２３２ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．５４５ｍＬ、８．９１０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２５０ｇ、４．４５５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４５４（０．０６７ｇ、２９．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.34 - 2.27 (m, 8 H), 2.24 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.80 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.57 - 1.53 (m, 1 H), 1.31 - 1.25 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz), 0.85 (d, 6 H, J = 6.6 Hz)
実施例２１１：化合物４５５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ジエチルアミン）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチルー（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とＮ１，Ｎ１−ジエチルプロパン−１，２−ジアミン（０．１０３ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１４９ｇ、５７．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４５５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ジエチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１４９ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３６８ｍＬ、６．０２４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１６９ｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４５５（０．０６４ｇ、４２．９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 2 H), 3.79 - 3.55 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.46 - 2.37 (m, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 2 H), 2.23 - 2.15 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.92 - 0.86 (m, 15 H)
実施例２１２：化合物４５６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とＮ１−ベンジル−Ｎ１−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．１４１ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２２３ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２５２ｇ、８８．３％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４５６の合成：メチル−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−（（（１−（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．２５２ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．５６８ｍＬ、９．２８６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．２６１ｇ、４．６４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４５６（０．１９６ｇ、７７．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.20 (m, 8 H), 7.12 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.80 - 3.57 (m, 4 H), 3.39 (s, 2 H), 2.70 - 2.69 (m, 1 H), 2.61 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.34 - 2.29 (m, 1 H), 2.12 - 2.09 (m, 1 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.92 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例２１３：化合物４５７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの合成：２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２．５００ｇ、１２．７５２ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．００Ｍ溶液、１３．３９０ｍＬ、１３．３９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間攪拌した後、０℃で反応混合物に塩酸水溶液を加えて３０分間攪拌して反応を終了した。反応混合物に水を入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．４００ｇ、１５．８％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、０．５００ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．３７９ｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９３１ｇ、２．８５９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１１６ｇ、１６．０％）を淡褐色オイルとして得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１１６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１２９ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０７６ｇ、５５．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４５７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０７６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０１８ｍＬ、３．３６６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０９４ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムカートリッジが取り付けられたプラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４５７（０．０６０ｇ、７８．８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 7.11 - 7.08 (m, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.52 (s, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.65 - 2.61 (m, 2 H), 2.33 (s, 4 H), 1.87 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.80 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1)
実施例２１４：化合物４５８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（モルホリノメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドの合成：４−（ブロモメチル）安息香酸（５．０００ｇ、２３．２５１ｍｍｏｌ）とＳＯＣｌ２（８．４４４ｍＬ、１１６．２５７ｍｍｏｌ）を混ぜた混合物を室温で攪拌し、５０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（４．４００ｇ、１００．１％、淡紫色固体）。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、４．４００ｇ、２３．２７５ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（化学式６−１、３．０５３ｇ、１１．６３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．４８８ｍＬ、４６．５５１ｍｍｏｌ）を０℃で塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再びクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（１．７２０ｇ、１７．８％）を橙色固体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（モルホンリノメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３１ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１０７ｇ、９５．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４５８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（モルホンリノメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１０７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２８１ｍＬ、４．５９６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２９ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４５８（０．０３４ｇ、３１．６％）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 4 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.12 (brs, 2 H),3.57 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 3.52 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.62 - 2.61 (m, 2 H), 2.35 (s, 4 H), 2.13 (dd, 2 H, J = 11.2, 4.2 Hz), 1.28 - 1.25 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1)
実施例２１５：化合物４５９の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０３１ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１０１ｇ、９０．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４５９の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１０１ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６７ｍＬ、４．３５７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２２ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物４５９（０．０７３ｇ、７２．１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.12 (brs, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.64 - 2.62 (m, 2 H), 2.31 (s, 4 H), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.52 - 1.46 (m, 4 H), 1.39 - 1.38 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 465.2 (M++1)
実施例２１６：化合物４６０の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４―（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．０４５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１０３ｇ、９１．４％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４６０の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１０３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６９ｍＬ、４．４０６ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２４ｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して化合物４６０（０．０８２ｇ、７９．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.20 (dt, 1 H, J = 55.5, 5.8 Hz), 4.15 (brs, 2 H),3.62 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.82 - 2.73 (m, 2 H), 2.68 - 2.61 (m, 3 H), 2.33 - 2.28 (m, 1 H), 2.17 - 2.13 (m, 3 H), 1.94 - 1.89 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H, J = 5.3 Hz)
実施例２１７：化合物４６１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０３０ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１０２ｇ、９４．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４６１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１０２ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２７８ｍＬ、４．５３７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２７ｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物４６１（０．０７１ｇ、６９．５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.19 (brs, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.41 (s, 4 H), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.70 - 1.68 (m, 4 H), 1.29 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例２１８：化合物４６２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０４０ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１０２ｇ、８８．４％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４６２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１０２ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２６１ｍＬ、４．２６２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１２０ｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて所望の化合物４６２（０．０５７ｇ、５５．８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.21 (brs, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.33 - 2.32 (m, 8 H), 2.17 - 2.14 (m, 5 H), 1.30 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 480.2 (M++1)
実施例２１９：化合物４６３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−２、０．１００ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．０５９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１５７ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１２６ｇ、９６．３％）を無色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４６３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式６−３、０．１２６ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３６４ｍＬ、５．９５０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１６７ｇ、２．９７５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物４６３（０．０６５ｇ、５３．２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.25 (brs, 2 H), 3.55 (s, 4 H), 3.11 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.87 (s, 3 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.47 (s, 4 H), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.1 Hz), 1.29 - 1.28 (m, 6 H)
実施例２２０：化合物４６６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］化合物メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１−２、１．０００ｇ、３．８１２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．７５９ｇ、３．８１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４８４ｇ、７．６２３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濾紙で濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．９３４ｇ、６４．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−（４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１８０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０４４ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０９８ｇ、４７．５％）を黄色固体として得た。
［ステップ３］化合物４６６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−（４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．０９８ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．２７５ｍＬ、４．４９０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．１２６ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４６６（０．０５５ｇ、５６．０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (brs, 1 H), 9.07 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.66 - 2.64 (m, 2 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.39 (s, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.66 (s, 4 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1)
実施例２２１：化合物４６７の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１８０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０５２ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１４９ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４６７の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１４９ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．４０６ｍＬ、６．６３７ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．１８６ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４６７（０．１１８ｇ、７８．８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.55 (m, 2 H), 2.27 (s, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.48 - 1.45 (m, 4 H), 1.37 - 1.36 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 451.2 (M++1)
実施例２２２：化合物４６８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１８０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０５８ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１９３ｇ、８７．７％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４６８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１９２ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．５０６ｍＬ、８．２６４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．２３２ｇ、４．１３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４６８（０．０４１ｇ、２１．５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.43 - 2.17 (m, 8 H), 2.13 (s, 3 H), 1.79 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1)
実施例２２３：化合物４７２の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式９−１、０．３００ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．２０７ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６７８ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２５０ｇ、５９．２％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１０−１、０．２５０ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．０６０ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１９６ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１８６ｇ、６３．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］化合物４７２の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１０−２、０．１８６ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．４７６ｍＬ、７．７８８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．２１９ｇ、３．８９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸＝５％〜７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮して所望の化合物４７２（０．１４２ｇ、６３．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.8 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.51 - 7.49 (m, 2 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.38 - 7.19 (m, 4 H), 7.17 - 7.11 (m, 2 H), 6.44 - 6.41 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.56 (s, 4 H), 3.43 - 3.41 (m, 4 H), 2.65 - 2.62 (m, 4 H), 2.33 (brs, 4 H), 1.82 - 1.72 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 479.3 (M++1)
実施例２２４：化合物４７５の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（１０．０００ｇ、８７．５７３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２４．２７８ｍＬ、１７５．１４７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液にＢｏｃ２Ｏ（２０．１１９ｍＬ、８７．５７３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、８０ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（１５．３９３ｇ、８２．０％）を黄色固体として得た。
［ステップ２］（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式８−１、５．０００ｇ、２３．３３２ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−ブロモメチル）シンナメート（化学式８−４、５．９５２ｇ、２３．３３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．２０４ｇ、４６．６６４ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に混ぜた混合物を加熱還流した後、室温に下げ、反応混合物を濾紙で濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（６．８００ｇ、７５．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．８００ｇ、１７．５０３ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ ジオキサン溶液、２１．８７９ｍＬ、８７．５１６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（２．９７０ｇ、５８．８％）を褐色固体として得た。
［ステップ４］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−１、０．３００ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．２０７ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６７８ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濾紙で濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２９３ｇ、６９．３％）を白色固体として得た。
［ステップ５］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−２、０．１３０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０２９ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０６２ｇ、４２．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ６］化合物４７５の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−３、０．０６２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１６３ｍＬ、２．６６４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて所望の化合物４７５（０．０３９ｇ、６３．８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (brs, 1 H), 7.45 - 7.40 (m, 2 H), 7.33 - 7.31 (m, 2 H), 7.27 - 7.21 (m, 3 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.39 - 6.35 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.65 - 2.63 (m, 3 H), 2.55 - 2.50 (m, 3 H), 2.39 - 2.33 (m, 4 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.67 (s, 4 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1)
実施例２２５：化合物４７６の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−２、０．１３０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．０３９ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１０２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０６１ｇ、４１．１％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４７６の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−３、０．０６１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１６４ｍＬ、２．６８３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．０７５ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して、化合物４７６（０．０２６ｇ、４１．２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 3 H), 7.37 - 7.36 (m, 2 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 7.16 - 7.11 (m, 2 H), 6.42 - 6.38 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.65 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.50 (m, 2 H), 2.42 (q, 4 H, J = 7.1 Hz ), 1.78 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.95 (t, 6 H, J = 7.1 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 465.3 (M++1)
実施例２２６：化合物４７７の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−１、０．２００ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−ブロモベンゼン（０．１７３ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４５２ｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を濾紙で濾過して固体を除去した濾液から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２０９ｇ、６５．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−ブロモベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１８−１、０．１００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（０．０２７ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１６時間攪拌した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜３％）で精製および濃縮して所望の化合物４７７（０．０８０ｇ、８２．４％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物４７７の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（フラン−２−イル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１８−２、０．０７７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．２１３ｍＬ、３．４７８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて化合物４７７（０．０７５ｇ、９６．８％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (brs, 1 H), 7.73 - 7.72 (m, 1 H), 7.65 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 - 7.48 (m, 1 H), 7.38 - 7.36 (m, 2 H), 7.33 - 7.27 (m, 3 H), 7.25 - 7.23 (m, 1 H), 7.06 - 7.02 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.59 - 6.57 (m, 1 H), 6.37 - 6.32 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.66 - 2.53 (m, 4 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 446.2 (M++1)
実施例２２７：化合物４７８の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−２、０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）とジエチルアミン塩酸塩（０．０６５ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１６７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝５％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０５４ｇ、３１．３％）を橙色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４７８の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−３、０．０５４ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１５１ｍＬ、２．４６８ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６９ｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０４５ｇ、８３．１％、淡褐色オイル）。
［ステップ３］化合物４７８の塩酸塩の合成：４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（０．０４８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ ジオキサン溶液、０．１３７ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて化合物４７８（０．０３９ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.46 - 7.42 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 2.22 (s, 2 H), 2.20 (s, 2 H), 3.47 - 3.44 (m, 4 H), 3.08 - 3.05 (m, 6 H), 1.42 (d, 6 H, J = 5.7 Hz), 1.17 (t, 6 H, J = 7.0 Hz)
実施例２２８：化合物４７９の合成、４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−２、０．１５０ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０４９ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１６７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１７時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝５％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１２２ｇ、７１．０％）を橙色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４７９の合成：メチル４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式１７−３、０．１２２ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．３４３ｍＬ、５．６０１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．１５７ｇ、２．８０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４７９（０．０６９ｇ、５６．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (brs, 1 H), 9.05 (brs, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 7.15 (dd, 2 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.55 (m, 2 H), 2.40 (s, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.67 (s, 4 H), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例２２９：化合物４８０の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−１、０．３００ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）、３−ホルミル安息香酸（０．１７２ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３９９ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３１９ｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９２１ｍＬ、５．２０１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜４０％）で精製および濃縮して所望の化合物４８０（０．３８６ｇ、８８．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−２、０．１９０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０３５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１４４ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１０５ｇ、４９．０％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物４８０の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−３、０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．２５７ｍＬ、４．２０５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．１１８ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物４８０（０．０４９ｇ、４８．８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.30 (m, 9 H), 6.51 - 6.46 (m, 1 H), 4.41 - 4.38 (m, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.54 - 3.48 (m, 1 H), 3.04 - 3.00 (m, 1 H), 2.79 - 2.76 (m, 1 H), 2.70 - 3.67 (m, 1 H), 2.54 (s, 6 H), 1.80 (s, 4 H), 1.14 - 1.08 (m, 3 H), 0.93 - 0.92 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M++1)
実施例２３０：化合物４８１の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−ヨードベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式２−１、１．６００ｇ、３．３４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボランー２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０６８ｇ、６．６８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）２Ｃｌ２（０．１０９ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．７０９ｇ、６．６８９ｍｍｏｌ）を室温で１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１７時間攪拌した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製および濃縮して所望の化合物（１．０９０ｇ、６１．１％）を褐色オイルとして得た。
［ステップ２］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（メトキシカルボニル）ベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化学式３−１、１．０８０ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液にＨＣｌ（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、５．０５９ｍＬ、２０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（２００ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．８５１ｇ、８９．５％）を淡黄色固体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式３−２、０．０６０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液にＭｓＣｌ（０．０１５ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０５５ｇ、８４．２％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ４］化合物４８１の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−３、０．０５５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１３１ｍＬ、２．１５０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４８１（０．０４８ｇ、８７．１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.59 (s, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 2.1 Hz), 3.62 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.40 - 3.38 (m, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.61 - 2.57 (m, 2 H), 2.40 (s, 2 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.78 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例２３１：化合物４８２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式３−２、０．０６０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に無水酢酸（０．０２０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜５％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０４６ｇ、７５．８％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４８２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−３、０．０４６ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１１８ｍＬ、１．９３４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５４ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４８２（０．０３６ｇ、７８．１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (brs, 1 H), 9.12 (brs, 1 H), 7.71 (d, 3 H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.55 (s, 1 H), 4.08 (d, 2 H, J = 21.4 Hz), 3.68 - 3.62 (m, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 2.68 - 2.57 (m, 4 H), 2.35 (s, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 2.07 (d, 3 H, J = 8.5 Hz), 1.85 (t, 2 H, J = 10.0 Hz), 0.78 (d, 6 H, J = 5.9 Hz)
実施例２３２：化合物４８３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．０５０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（化学式３−２、０．０２５ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３２ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０３２ｇ、５３．９％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４８３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−３、０．０３２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０７６ｍＬ、１．２４１ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３５ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、化合物４８３（０．００７ｇ、２１．８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1 H), 7.71 - 7.69 (m, 3 H), 7.39 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.49 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.31 - 3.28 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.68 - 2.61 (m, 4 H), 2.33 - 2.30 (m, 2 H), 1.85 - 1.84 (m, 2 H), 0.79 (d, 6 H, J = 5.7 Hz)
実施例２３３：化合物４８４の合成、Ｎ−ヒドロキシ−４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式３−２、０．１５０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２２２ｍＬ、１．５９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に２−ヨードプロパン（０．０７５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を添加して５時間加熱還流した後、温度を室温に下げ、反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再びクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、所望の化合物（０．０３２ｇ、２１．１％）を淡黄色オイルとして得た。
［ステップ２］化合物４８４の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−３、０．０３２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０８２ｍＬ、１．３４５ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０３８ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物４８４（０．００６ｇ、１８．７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.55 (s, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.87 - 2.81 (m, 3 H), 2.76 - 2.69 (m, 4 H), 2.42 (s, 2 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.19 (d, 6 H, J = 6.5 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz)
実施例２３４：化合物４８５の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート塩酸塩（化学式３−２、０．１５０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２２２ｍＬ、１．５９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かした溶液に２−ヨードエタン（０．０４８ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０４８ｇ、３２．６％）を黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物４８５の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式３−３、０．０４８ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．１２７ｍＬ、２．０８０ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）および水酸化カリウム（０．０５８ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮して化合物４８５（０．０３３ｇ、６８．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, 3 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.3 Hz), 5.49 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.66 - 2.56 (m, 6 H), 2.45 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.28 (brs, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.07 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.78 (d, 6 H, J = 6.1 Hz)
実施例２３５：化合物４８６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエートの合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−１、０．１８０ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）と１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０６７ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出し、プラスチックフィルターで濾過して固体残渣と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１１２ｇ、４８．２％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４８６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化学式５−２、０．１１２ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．２７９ｍＬ、４．５６３ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．１２８ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝５％〜７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、化合物４８６（０．０４９ｇ、４３．５％）を白色固体として得た。
［ステップ３］化合物４８６の塩酸塩の合成：化合物４８６（０．０４９ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ ジオキサン溶液、０．１２４ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．０３４ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.61 - 7.55 (m, 4 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.59 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.71 - 3.69 (m, 8 H), 3.56 - 3.46 (m, 6 H), 3.06 (m, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.51 - 1.50 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 494.2 (M++1)
実施例２３６：化合物４８７の合成、（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
［ステップ１］（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレートの合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−ホルミルベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−２、０．１９０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（０．０５４ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１４４ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１２時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．０６０ｇ、２７．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物４８７の合成：（Ｅ）−メチル３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリレート（化学式１７−３、０．０６０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１５４ｍＬ、２．５１２ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液に水酸化カリウム（０．０７０ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮することにより、化合物４８７（０．００６ｇ、９．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.53 (m, 1 H), 7.51 - 7.46 (m, 3 H), 7.45 - 7.39 (m, 4 H), 7.36 - 7.34 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.42 - 4.39 (m, 1 H), 3.87 - 3.82 (m, 2 H), 3.53 - 3.50 (m, 1 H), 3.07 - 3.01 (m, 1 H), 2.83 - 2.77 (m, 2 H), 2.73 - 2.68 (m, 4 H), 2.57 (s, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.15 - 1.11 (m, 9 H), 0.93 - 0.88 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 479.2 (M++1)
実施例２３７：化合物５２０の合成、３−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
［ステップ１］メチル３−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの合成：メチル３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（化学式８−４、０．５００ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．５５３ｇ、２．７０７ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（０．７８２ｇ、３．６９１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．５５１ｇ、５７．２％）を象牙色固体として得た。
［ステップ２］化合物５２０の合成：メチル３−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（化学式８−５、０．１５０ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．２３４ｍＬ、３．８３１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２１５ｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物５２０（０．１４９ｇ、９９．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1 H), 7.56 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.34 - 7.25 (m, 5 H), 7.16 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.72 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 393.0 (M++1)
実施例２３８：化合物５６９の合成、５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
［ステップ１］１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレートの合成：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（化学式２２−１、２．０００ｇ、５．２３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７７９ｍＬ、１５．６９７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（１．０６９ｇ、５．２３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（１．１００ｇ、４１．６％）を白色固体として得た。
［ステップ２］エチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの合成：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（化学式２２−２、１．１００ｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、２．７１９ｍＬ、１０．８７７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．８３２ｇ、９４．３％）を淡桃色固体として得た。
［ステップ３］化合物５６９の合成：エチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化学式２２−３、０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１５１ｍＬ、２．４６６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３８ｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物５６９（０．０７９ｇ、８１．６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 5 H), 7.24 - 7.20 (m, 1 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.3 Hz), 6.79 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.79 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.72 - 2.68 (m, 2 H), 1.93 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H) ; LRMS (ES) m/z 393.0 (M++1)
実施例２３９：化合物５７１の合成、５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド
［ステップ１］メチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成：メチル５−（ブロモメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（化学式８−４、０．５００ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２０ｇ、５．５７４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．３８０ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．２００ｇ、２７．４％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物５７１の合成：メチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレート（化学式８−５、０．０５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７８ｍＬ、１．２７４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７１ｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物５７１（０．０１０ｇ、１９．４％）を淡桃色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 - 7.34 (m, 3 H), 7.31 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.73 - 2.66 (m, 2 H), 1.94 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.12 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 392.2 (M+-1)
実施例２４０：化合物５７３の合成、６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
［ステップ１］１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレートの合成：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル６−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（化学式２２−１、０．４１０ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３２ｇ、３．３４０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．２２７ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．２２４ｇ、４０．９％）を黄色液体として得た。
［ステップ２］メチル６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩の合成：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−メチル６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボキシレート（化学式２２−２、０．２２４ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、０．５７０ｍＬ、２．２７８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて所望の化合物（０．１６７ｇ、８５．６％）を黄土色固体として得た。
［ステップ３］化合物５７３の合成：メチル６−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化学式２２−３、０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７１ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６６ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物５７３（０．０２５ｇ、５３．４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.31 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.81 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.79 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.71 - 2.68 (m, 2 H), 1.93 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 391.2 (M+-1)
実施例２４１：化合物５７４の合成、２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキサミド
［ステップ１］メチル２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレートの合成：メチル２−（ブロモメチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート（化学式８−４、０．６９１ｇ、２．５６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３６４ｍＬ、７．７０４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．５２５ｇ、２．５６８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．４６０ｇ、４５．６％）を象牙色固体として得た。
［ステップ２］化合物５７４の合成：メチル２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート（化学式８−５、０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１５５ｍＬ、２．５４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１４３ｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物５７４（０．０１３ｇ、１３．０％）を象牙色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.38 - 7.20 (m, 5 H), 6.80 (s, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.85 (d, 1 H, J = 10.7 Hz), 2.76 - 2.71 (m, 2 H), 2.07 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.12 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 394.0 (M++1)
実施例２４２：化合物６０９の合成、５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシピコリンアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成：（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式８−１、２．７３０ｇ、１２．７３９ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２．７８９ｇ、１４．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．３０１ｇ、２５．４７８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を濾紙で濾過して固体を除去した濾液をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）および濃縮することにより、所望の化合物（２．７３０ｇ、６４．５％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ２］ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２３−１、１．２４６ｇ、３．７４９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．６５６ｍＬ、７．４９７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４２９ｍＬ、７．４９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．９４２ｇ、１４．９９５ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で４時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、２４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％〜１０％）および濃縮することにより、所望の化合物（１．２７２ｇ、８４．０％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ３］４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）モルホリン塩酸塩の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２３−２、１．２７０ｇ、３．１４７ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、３．９３４ｍＬ、１５．７３５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．８５５ｇ、８９．５％、黄色オイル）。
［ステップ４］メチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピコリネートの合成：メチル５−ホルミルピコリネート（０．２００ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）モルホリン（０．７３５ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３９ｍＬ、２．４２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１時間攪拌し、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（０．３０４ｇ、４．８４４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１５時間さらに攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）および濃縮して所望の化合物（０．３１７ｇ、５７．８％）を黄色オイルとして得た。
［ステップ５］化合物６０９の合成：メチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピコリネート（化学式２３−４、０．０５９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．３３３ｍＬ、２．５９４ｍｍｏｌ、５０．００％水溶液）をメタノール（１ｍＬ）に混ぜ、０℃で水酸化カリウム（０．１３０ｍＬ、１．２９７ｍｍｏｌ、１０．００Ｍ水溶液）を添加して同じ温度で５分間攪拌し、室温で１５時間さらに攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出しようとしたが失敗した。したがって、混合物を減圧下で濃縮してカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％−ギ酸（メタン酸）水溶液／アセトニトリル＝５％〜３０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ）に通過させて濃縮することにより、所望の化合物６０９（０．００６ｇ、１０．２％）を褐色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.99 - 7.87 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 2 H), 7.21 - 7.20 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.69 - 3.67 (m, 4 H), 3.54 - 3.52 (m, 4 H), 2.73 - 2.65 (m, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 1.96 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.09 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 454.5 (M++1)
実施例２４３：化合物６５２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，２−ジヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエートの合成：メチル４−（ブロモメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（化学式８−４、１．１４４ｇ、４．６６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７７６ｍＬ、５．６０２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．９５４ｇ、４．６６８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（０．５８３ｇ、３３．９％）を黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物６５２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（化学式８−５、０．０５０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０８３ｍＬ、１．３５７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７６ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れ、攪拌して析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物６５２（０．０３５ｇ、７０．０％）を桃色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.33 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.90 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.96 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.78 - 2.72 (m, 4 H), 1.99 - 1.94 (m, 4 H), 1.15 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 370.2 (M++1)
実施例２４４：化合物６５３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ，２−ジヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ホルミルベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２３−１、１０．４３９ｇ、３１．４０１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液にモルホリン（２．７４７ｍＬ、３１．４０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物にＳＴＡＢ（１３．３１０ｇ、６２．８０２ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１６時間さらに攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（１１．０８０ｇ、８７．４％）を無色液体として得た。
［ステップ２］４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）モルホリン塩酸塩の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化学式２３−２、１１．０８０ｇ、２７．４５６ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ １，４−ジオキサン溶液、３４．３２０ｍＬ、１３７．２７８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物（７．８００ｇ、８３．６％）を白色固体として得た。
［ステップ３］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエートの合成：４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）モルホリン塩酸塩（化学式２３−３、０．８３２ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（０．６００ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４０７ｍＬ、２．９３８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（０．４４１ｇ、３８．５％）を黄色液体として得た。
［ステップ４］化合物６５３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル）−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（化学式２３−４、０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６５ｍＬ、１．０６９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６０ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させて所望の化合物６５３（０．０３３ｇ、８３．７％）を赤褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.23 - 7.22 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.74 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.92 (s, 2 H), 3.71 - 3.69 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.77 - 2.67 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 1.93 - 1.90 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1)
実施例２４５：化合物６９６の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成：４−（３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）モルホリン（化学式２３−３、１．３７６ｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６７３ｍＬ、４．８５７ｍｍｏｌ）およびメチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（１．０００ｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（０．４３８ｇ、３５．５％）を黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物６９６の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（３−（モルホリノメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾエート（化学式２３−４、０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（０．０７０ｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１９ｇ、２．１３０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物６９６（０．０２５ｇ、２５．０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 - 7.20 (m, 7 H), 3.90 (s, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.71 - 2.67 (m, 2 H), 2.46 - 2.45 (m, 4 H), 1.99 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.10 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 471.2 (M++1)
実施例２４６：化合物８１２の合成、５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシピコリンアミド
［ステップ１］メチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピコリネートの合成：メチル５−ホルミルピコリネート（化学式８−４、０．２００ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．１５１ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（０．２６４ｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１１６ｇ、３９．５％）を黄色液体として得た。
［ステップ２］化合物８１２の合成：メチル５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ピコリネート（化学式８−５、０．１１６ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１００ｍＬ、１．６４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９２ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物８１２（０．０８８ｇ、７５．７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.38 - 7.24 (m, 5 H), 3.91 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.75 - 2.68 (m, 4 H), 2.09 - 2.03 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 353.1 (M++1)
実施例２４７：化合物８１３の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾエートの合成：メチル４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾエート（化学式８−４、０．２００ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．２２６ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３０ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（０．１３５ｇ、４３．９％）を象牙色固体として得た。
［ステップ２］化合物８１３の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−フルオロベンゾエート（化学式８−５、０．１３５ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１１１ｍＬ、１．８２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１０２ｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物８１３（０．０８７ｇ、６４．３％）を象牙色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.83 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.24 (m, 5 H), 3.91 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.75 - 2.68 (m, 4 H), 2.10 - 2.04 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 372.1 (M++1)
実施例２４８：化合物８１４の合成、４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾエートの合成：メチル４−（クロロカルボニル）ベンゾエート（化学式８−４、０．２００ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．１８１ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３２ｍＬ、１．６６１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１５２ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物８１４の合成：メチル４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゾエート（化学式８−４、０．１５２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１２７ｍＬ、２．０７４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１１６ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物８１４（０．１１８ｇ、７７．４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.20 - 6.99 (m, 7 H), 3.61 (s, 2 H), 2.74 - 2.68 (m, 2 H), 2.49 (m, 2 H), 2.37 - 2.33 (m, 2 H), 0.92 (s, 3 H), 0.71 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 368.1 (M++1)
実施例２４９：化合物８１８の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエートの合成：メチル４−（クロロスルホニル）ベンゾエート（化学式８−４、０．２００ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．１８６ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３６ｍＬ、１．７０５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１８１ｇ、５２．８％）を白色固体として得た。
［ステップ２］化合物８１８の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）ベンゾエート（化学式８−５、０．１００ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０７６ｍＬ、１．２４２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７０ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物８１８（０．０４２ｇ、４１．９％）を象牙色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD)) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.25 (m, 4 H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.82 (s, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.73 - 2.68 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 404.1 (M++1)
実施例２５０：化合物８２０の合成、２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
［ステップ１］メチル２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アセテートの合成：メチル２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）アセテート（化学式８−４、０．２００ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．１７６ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２３ｍＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（０．１９８ｇ、５９．２％）を無色液体として得た。
［ステップ２］化合物８２０の合成：メチル２−（４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アセテート（化学式８−５、０．１９８ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１４５ｍＬ、２．３７７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３３ｇ、２．３７７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物８２０（０．１２４ｇ、６２．５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.37 - 7.15 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.49 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.21 (s, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 418.1 (M++1)
実施例２５１：化合物８２２の合成、４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキサミド
［ステップ１］メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレートの合成：メチル４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボキシレート（化学式８−４、０．１５０ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．２１２ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（０．２８０ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１７５ｇ、５５．４％）を無色液体として得た。
［ステップ２］化合物８２２の合成：メチル４−（（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（化学式８−５、０．１７５ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１４９ｍＬ、２．４４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１３７ｇ、２．４４１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させることにより、所望の化合物８２２（０．０５０ｇ、２８．５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.82 (s, 2 H), 2.72 - 2.67 (m, 4 H), 2.19 - 1.96 (m, 3 H), 1.83 - 1.67 (m, 6 H), 1.48 - 1.45 (m, 5 H), 1.03 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 360.2 (M++1)
実施例２５２：化合物８２３の合成、２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
［ステップ１］メチル２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アセテートの合成：４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）安息香酸（化学式８−４、０．１５０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．１８６ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２９６ｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２３７ｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６８４ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮して所望の化合物（０．１３３ｇ、４５．３％）を無色液体として得た。
［ステップ２］化合物８２３の合成：メチル２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アセテート（化学式８−５、０．１３３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．１０７ｍＬ、１．７４８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０９８ｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥することにより、所望の化合物８２３（０．０１５ｇ、１１．２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 5 H), 4.44 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.84 - 3.75 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.23 (m, 2 H), 2.95 - 2.88 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 382.2 (M++1)
実施例２５３：化合物８２４の合成、３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンアミド
［ステップ１］メチル３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパノエートの合成：４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）安息香酸（化学式８−４、０．１５０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペラジン（０．１７４ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２７８ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２２ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４１ｍＬ、３．６２０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過して減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（二酸化ケイ素、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製および濃縮することにより、所望の化合物（０．０８９ｇ、３１．２％）を透明液体として得た。
［ステップ２］化合物８２４の合成、メチル３−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）プロパノエート（化学式８−５、０．０８９ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０．００％水溶液、０．０６９ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０６３ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物から減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を入れて攪拌し、析出した固体を濾過し、乾燥させることにより、所望の化合物８２４（０．０５２ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.30 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 3 H, J = 8.6 Hz), 7.26 - 7.22 (m, 3 H), 7.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.85 - 3.76 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.92 - 2.87 (m, 3 H), 2.69 (m, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 396.2 (M++1)
前記製造された化合物０８０乃至８２４の構造式は、下記表１６に示されているとおりである。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
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Figure 0006392888
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Figure 0006392888
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Figure 0006392888
Figure 0006392888
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性阻害検索（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ６酵素活性阻害実験によって、本発明の化学式Ｉの化合物のＨＤＡＣ６に対する選択性を確認するために、既存の開発物質を対照群として比較実験を行った。
ＨＤＡＣ酵素活性は、Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５１１、５１６）を用いて測定した。ＨＤＡＣ１酵素活性試験のためにヒト組み換えＨＤＡＣ１（ＢＭＬ−ＳＥ４５６）を酵素源として使用し、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（登録商標）−ＳＩＲＴ１（ＢＮＬ−ＫＩ１７７）を基質として使用した。９６ウェルプレートに５倍で希釈した化合物を分注した後、各ウェル当り０．３μｇの酵素と１０μＭの基質を入れて３０℃で６０分間反応させた後、Ｆｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓ（登録商標） ＤｅｖｅｌｏｐｅｒＩＩ（ＢＭＬ−ＫＩ１７６）を入れて３０分間反応させて終了した後、ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光値（Ｅｘ ３６０、Ｅｍ ４６０）を測定した。ＨＤＡＣ６酵素としてＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ社のヒト組み換えＨＤＡＣ６（３８２１８０）を用いてＨＤＡＣ１酵素活性試験法と同様のプロトコルで実験した。最終結果値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４．０プログラムを用いてそれぞれのＩＣ５０値を計算した。
Figure 0006392888
Figure 0006392888
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Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
Figure 0006392888
上記表１６に示すように、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６に対する活性阻害試験の結果から、本発明のジメチルピペラジンヒドロキサム酸誘導体化合物は、約２乃至約５５００倍の優れた選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を示すことを確認した。
化学式Ｉで示される化合物、その異性体またはその薬剤学的に許容される塩は、ヒストン脱アセチル化酵素６活性関連疾患の予防または治療用として使用できる。

Claims (10)

  1. 下記化学式Ｉで示される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 0006392888
    前記化学式Ｉで、
    Ｒ１は水素または−ＣＨ３であり、
    Ｒ２は水素または−ＣＨ３であり、
    ｛ここで、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ１が−ＣＨ３である場合、Ｒ２は水素である。｝
    Ｌは−（Ｃ４−Ｃ５アルキレン）−；−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｌ１−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ１−であり、
    ｛ここで、−（Ｃ４−Ｃ５アルキレン）−および−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−は非置換されるか、−ＣＨ３で置換されることが可能であり、
    Ｌ１は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−、
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    または
    Figure 0006392888
    であり、
    Ａ１とＡ２はそれぞれ独立的に−Ｎ−または−ＣＲ３−であり（この際、Ａ１とＡ２は同時に−Ｎ−であることはできない。）
    Ｒ３は水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉまたは−ＯＨであり、
    Ａ３は−ＮＨ−または−Ｏ−である。｝
    Ｑは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−；−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−または
    Figure 0006392888
    よりなる群から選択され、
    ｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−および−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−は非置換されるか、それぞれ独立的に１乃至３個の−ＣＨ３またはハロゲンで置換されることが可能であり、
    Ｑ１は水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；または−Ｉである。｝
    ｎは０、１、または２の整数であり、
    ｛ここで、Ｑが
    Figure 0006392888
    であるとき、ｎは０であり、
    Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であるとき、ｎは１であり、
    Ｑが−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−または−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−であるとき、ｎは１または２である。｝
    Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）Ａｒ；−ＯＡｒ；−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）Ｈｅｔ；ナフチルまたは次のグループから選択できる。
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
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    ｛ここで、Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    −Ｃ０−Ｃ２ アルキレン；−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換されるか、１乃至２個の−ＣＨ３；１乃至３個の−Ｆまたはこれらの組み合わせで置換されることが可能であり、
    ＡｒはＣ６の一環系芳香族環であり（このとき、Ａｒは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはフェニルで置換されることが可能であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルはそれぞれ独立的に１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）
    ＨｅｔはＮ；ＯおよびＳよりなる群から独立的に選択された１乃至３個の構成員を含みながら０乃至３個の二重結合を含む４乃至６員のヘテロ芳香族または非芳香族環である（このとき、Ｈｅｔは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはベンジルで置換されることが可能であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立的に−ＯＨ；１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）｝
  2. 前記化学式Ｉで示される化合物は下記化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩで示される化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉで示される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
    前記化学式ＩＩまたは化学式ＩＩＩ中、
    Ｌは−（Ｃ５アルキレン）−；−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｌ１−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ１−または−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｌ１−であり、
    ｛ここで、−（Ｃ５アルキレン）−および−（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−は、直鎖であり、非置換されるか−ＣＨ３で置換されることが可能であり；
    Ｌ１は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン−；
    Figure 0006392888
    Figure 0006392888
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    または
    Figure 0006392888
    であり、
    Ａ１とＡ２はそれぞれ独立的に−Ｎ−または−ＣＲ３−であり（このとき、Ａ１とＡ２は同時に−Ｎ−であることはできない。）、
    Ｒ３は水素；−Ｆまたは−ＯＨであり、
    Ａ３は−ＮＨ−または−Ｏ−である。｝
    Ｑは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−、または、
    Figure 0006392888
    よりなる群から選択され、
    ｛ここで、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−は、非置換されるか、それぞれ独立的に１乃至３個の−ＣＨ３またはハロゲンで置換されることが可能であり、
    Ｑ１は水素；−Ｆまたは−Ｃｌである。｝
    ｎは０または１の整数であり、
    ｛ここで、Ｑが
    Figure 0006392888
    であるとき、ｎは０であり、
    Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であるとき、ｎは１である。｝
    Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；−Ｃ２−Ｃ６アルケニル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）Ａｒ；−ＯＡｒ；−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）Ｈｅｔ；ナフチルまたは次のグループから選択できる。
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    ｛ここで、Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
    −Ｃ０−Ｃ２ アルキレン；−Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換されるか、１乃至２個の−ＣＨ３、１乃至３個の−Ｆまたはこれらの全てで置換されることが可能であり、
    ＡｒはＣ６の一環系芳香族環であり（このとき、Ａｒは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−ＯＨ；−ＮＨ２；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２；−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはフェニルで置換されることが可能であり、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニルはそれぞれ独立的に１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）、
    ＨｅｔはＮ；ＯおよびＳよりなる群から独立的に選択された１乃至３個の構成員を含みながら０乃至３個の二重結合を含む４乃至６員のヘテロ芳香族または非芳香族環である（このとき、Ｈｅｔは非置換されるか、一つ以上のハロゲン；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはベンジルで置換されることが可能であり、ここで、−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立的に−ＯＨ；１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）｝
  3. 前記Ｈｅｔは次のグループから選択されるものである、請求項１に記載の化学式Ｉで示される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 0006392888
    ｛ここで、Ｒ５はそれぞれ独立的に、水素；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）；−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはベンジルである（このとき、−Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ独立的に−ＯＨ；１乃至５個の−Ｆまたは−ＣＨ３で置換されることが可能である。）
    ｍは０であるか、或いは１、２または３の整数であり、
    Ｈｅｔは、ｍが０の場合には非置換であり、ｍが１、２または３の場合にはそれぞれ独立的な前記Ｒ５で置換されることが可能である。）｝。
  4. 前記Ｌ、Ｌ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｘは下記の構造を有するものである、請求項１に記載の化学式Ｉで示される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Ｌは−ＣＨ２−Ｌ１−であり、
    ｛ここで、Ｌ１は
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    または
    Figure 0006392888
    であり、
    Ａ１とＡ２はそれぞれ独立的に−Ｎ−または−ＣＲ３−であり（このとき、Ａ１とＡ２は同時に−Ｎ−であることはできない。）、
    Ｒ３は水素；−Ｆまたは−ＯＨであり、
    Ａ３は−ＮＨ−または−Ｏ−である。｝
    Ｑは−ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
    Ｘは−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）Ａｒ；−（Ｃ０−Ｃ２アルキレン）Ｈｅｔ；−ＯＡｒまたは次のグループから選択される。
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    ｛ここで、Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、−Ｃ０−Ｃ２ アルキレンおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換されるか、１乃至２個の−ＣＨ３および／または１乃至３個の−Ｆで置換されることが可能であり、ＡｒとＨｅｔは先立って化学式Ｉ〜化学式ＩＩＩで定義したとおりである。｝
  5. 前記化学式Ｉで示される化合物は下記表に記載された化合物の中のいずれか一つである、請求項１に記載の化学式Ｉで示される化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
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  6. 前記化合物は下記表に記載された化合物である、請求項５に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
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  7. 前記化合物は下記表に記載された化合物である、請求項６に記載の化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
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  8. 請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物。
  9. 前記薬剤学的組成物は癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患または神経変性疾患の予防または治療用である、請求項８に記載の薬剤学的組成物。
  10. 癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、神経学的疾患または神経変性疾患の予防または治療用薬剤の製造のための、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化学式Ｉの化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を活性成分として含む組成物の使用。
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