KR20150106857A - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료방법, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 가지며, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성 신경 질환을 포함하는 HDAC6 관련 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Novel compounds for HDAC6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising thereof}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제 만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228) 만이 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters, 2009, 277, 8.21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6은 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6은 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6은 다수의 비히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119: 2579-258; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 비선택적인 억제제와 달리 부작용 없는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개) : Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개) : Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개) : Kozi
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환을 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 신규한 다이메틸피페라진 유도체 화합물, 바람직하게는 다이메틸피페라진 하이드록사믹 산 유도체 화합물을 발견하고 이를 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
신규 HDAC6 억제제
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
* R1 은 수소 또는 -CH3 이고,
* R2 는 수소 또는 -CH3 이고,
{여기서, R1 이 수소일 경우 R2 는 -CH3 이고, R1 이 -CH3 일 경우 R2 는 수소임}
* L 은 -(C4-C5알킬)-; -(C1-C3알킬)-L1-; -C(=O)-L1- 또는 -S(=O)2-L1- 이고,
{여기서, -(C4-C5알킬)- 및 -(C1-C3알킬)- 은 비치환되거나 -CH3 로 치환될 수 있고,
L1 은 -(C3-C6)사이클로알킬-;
Figure pat00002
;
Figure pat00003
;
Figure pat00004
또는
Figure pat00005
이며,
A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CR3- 이고 (이때, A1 과 A2 는 동시에 -N- 일 수 없음),
R3 는 수소; -F; -Cl; -Br; -I 또는 -OH 이고,
A3 는 -NH- 또는 -O- 임}
* Q 는 -(C1-C6)알킬-; -(C2-C6)알케닐-; -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2- 또는
Figure pat00006
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
{여기서, 상기 -(C1-C6)알킬- 및 -(C2-C6)알케닐- 은 비치환되거나, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 -CH3 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
Q1 은 수소; -F; -Cl; -Br; 또는 -I 임}
* n 은 0, 1, 또는 2 의 정수이고,
{여기서, Q 가
Figure pat00007
일 때 n 은 0이며, Q 가 -C(=O)-; -C(=S)- 또는 -S(=O)2- 일 때 n 은 1 이며, Q 가 -(C1-C6)알킬- 또는 -(C2-C6)알케닐- 일 때 n 은 1 또는 2 임}
* X 는 -C1-C6알킬; -C3-C6사이클로알킬; -C2-C6알케닐; -C3-C6사이클로알케닐; -(C0-C2알킬)Ar; -OAr; -(C0-C2알킬)Het; 나프틸 또는 아래의 그룹으로부터 선택될 수 있음.
Figure pat00008
{여기서, R4 는 H 또는 -C1-C4 알킬이고,
-C0-C2알킬; -C2-C6알케닐 및 -C1-C6알킬은 비치환되거나, 1 내지 2 개의 -CH3 및/또는 1 내지 3 개의 -F 로 치환될 수 있으며,
Ar 은 C6인 일환계 방향족 화합물이고 (이때, Ar 은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -OH; -NH2; -C1-C6알킬; -O(C1-C6)알킬; -C3-C6사이클로알케닐; -NH(C1-C6알킬); -N(C1-C3알킬)2; -CH2N(C1-C3알킬)2; -S(=O)2-(C1-C3알킬) 또는 페닐로 치환될 수 있고, 여기서, -C1-C3알킬; -C1-C6알킬 및 -C3-C6사이클로알케닐은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음),
Het 는 N; O 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 구성원을 포함하면서 0 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 4 내지 6 원의 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물임 (이때, Het 는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -C1-C6알킬; -C(=O)(C1-C3알킬); -S(=O)2(C1-C3알킬) 또는 벤질로 치환될 수 있고, 여기서, -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬은 각각 독립적으로 -OH; 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)}.
본 발명에 있어서, C0알킬은 탄소가 없이 직접 연결된 것을 의미하며, 예를 들어, -(C0알킬)Ar 은 -Ar 을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pat00009
[화학식 III]
Figure pat00010
상기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ 에서,
* L 은 -(C5알킬)-; -(C1-C2알킬)-L1-; -C(=O)-L1- 또는 -S(=O)2-L1- 이고,
{여기서, -(C5알킬)- 및 -(C1-C2알킬)- 은 직쇄이며, 비치환되거나 -CH3 로 치환될 수 있고;
L1 은 -(C3-C6)사이클로알킬-;
Figure pat00011
;
Figure pat00012
;
Figure pat00013
또는
Figure pat00014
이며,
A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CR3- 이고 (이때, A1 과 A2 는 동시에 -N- 일 수 없음),
R3 는 수소; -F 또는 -OH 이며,
A3 는 -NH- 또는 -O- 임}
* Q 는 -(C1-C3)알킬-; -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2- 또는
Figure pat00015
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
{여기서, -(C1-C3)알킬- 은 비치환되거나, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 -CH3 또는 할로겐으로 치환될 수 있고,
Q1 은 수소; -F 또는 -Cl 임}
* n 은 0 또는 1 의 정수이고,
{여기서, Q 가
Figure pat00016
일 때 n 은 0 이며, Q 가 -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2- 또는 -(C1-C3)알킬- 일 때 n 은 1 임}
* X 는 -C1-C6알킬; -C3-C6사이클로알킬; -C2-C6알케닐; -C3-C6사이클로알케닐; -(C0-C2알킬)Ar; -OAr; -(C0-C2알킬)Het; 나프틸 또는 아래의 그룹으로부터 선택될 수 있음
Figure pat00017
{여기서, R4 는 H 또는 -C1-C4 알킬이고,
-C0-C2알킬; -C2-C6알케닐 및 -C1-C6알킬은 비치환되거나, 1 내지 2 개의 -CH3 및/또는 1 내지 3 개의 -F 로 치환될 수 있으며,
Ar 은 C6인 일환계 방향족 화합물이고 (이때, Ar 은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -OH; -NH2; -C1-C6알킬; -O(C1-C6)알킬; -C3-C6사이클로알케닐; -NH(C1-C6알킬); -N(C1-C3알킬)2; -CH2N(C1-C3알킬)2; -S(=O)2-(C1-C3알킬) 또는 페닐로 치환될 수 있고, 여기서, C1-C3알킬; -C1-C6알킬 및 -C3-C6사이클로알케닐은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음),
Het 는 N; O 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 구성원을 포함하면서 0 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 4 내지 6 원의 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물임 (이때, Het 는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -C1-C6알킬; -C(=O)(C1-C3알킬); -S(=O)2(C1-C3알킬) 또는 벤질로 치환될 수 있고, 여기서, -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬은 각각 독립적으로 -OH; 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)}.
본 발명의 바람직한 일 실시양태에 따르면, 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅲ 에서 L, Q, X 는 다음 구조일 수 있다:
* L 은 -CH2-L1- 이고,
{여기서, L1 은
Figure pat00018
;
Figure pat00019
;
Figure pat00020
;
Figure pat00021
또는
Figure pat00022
이며,
A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CR3- 이고 (이때, A1 과 A2 는 동시에 -N- 일 수 없음)
R3 는 수소; -F 또는 -OH 이고,
A3 는 -NH- 또는 -O- 임}
* Q 는 -CH2-; -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고,
* X 는 -C1-C6알킬; -(C0-C2알킬)Ar; -(C0-C2알킬)Het; -OAr 또는 아래의 그룹으로부터 선택될 수 있음
Figure pat00023
{여기서, R4 는 H 또는 -C1-C4 알킬이고, -C0-C2알킬 및 -C1-C6알킬은 비치환되거나, 1 내지 2 개의 -CH3 및/또는 1 내지 3 개의 -F 로 치환될 수 있으며, Ar 과 Het 는 앞서 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅲ에서 정의한 바와 같음}.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 화학식 Ⅰ 내지 화학식 Ⅲ 에서 X 또는 치환기로 언급된 헤테로 고리화 화합물(Het)은 하기 그룹의 구조를 가질 수 있다:
Figure pat00024
{여기서, R5 는 각각 독립적으로 수소; -F; -Cl; -C1-C6알킬; -C(=O)(C1-C3알킬); -S(=O)2(C1-C3알킬) 또는 벤질임 (이때, -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬은 각각 독립적으로 -OH; 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)
m 은 0 이거나 1, 2 또는 3 의 정수임 (이때, m 이 0 일 때 비치환이며, m 이 1, 2 또는 3 일 때 각각 독립적인 상기 R5 로 치환될 수 있음)}.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-1 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-1]
Figure pat00025
상기 화학식 I-1에서, A 는 -C(=O)-; -CH2-; -NH(C=O)-; -C(=S)- 또는 -S(=O)2- 이며, R1 은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알케닐; C3-C5 사이클로알킬; -OC6C5; -(C0-C2알킬)CF3; 페닐(이때, 페닐은 비치환되거나 하나 이상의 C1-C3 알킬; 피롤; -OCH3; -CF3; -F; -Cl 또는 -OH 로 치환될 수 있음); 피리딜; 퓨란일; 싸이오페닐; 벤질(이때, 벤질은 비치환되거나 하나 이상의 C1-C3 알킬; 피롤; -OCH3; -CF3; -F; -Cl 또는 -OH 로 치환될 수 있음), 펜에틸; 나프틸; 옥사졸일; 피리미딘일; 피라졸일 또는 피라진일이다.
상기 화학식 I-1 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 82, 83, 84, 98, 99, 100, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 145, 146, 147, 148, 149, 159, 160, 161, 177, 184, 188, 204, 211, 212, 213, 214, 222, 223, 224, 225, 232, 255, 265, 266, 267, 270, 272, 275, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 354, 355, 403, 404 및 405 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-2 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-2]
Figure pat00026
상기 화학식 I-2 에서, R2, R3 또는 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 하기 그룹 중 어느 하나로 선택될 수 있다:
Figure pat00027
상기 화학식 I-2 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 309, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 342, 343, 344, 345, 346 및 347 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-3 으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-3]
Figure pat00028
상기 화학식 I-3 에서, R5 는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬; -COCH3; -CH2CF3 또는 -SO2CH3 로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-3 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 481, 482, 483, 484 및 485 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-4 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-4]
Figure pat00029
상기 화학식 I-4 에서, n 은 0, 1 또는 2 의 정수이며, R6, R7 또는 R8 은 각각 독립적으로 수소 또는 하기 그룹 중 어느 하나로 선택될 수 있다:
Figure pat00030
상기 화학식 I-4 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 234, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 283, 284, 285, 286, 288, 326 및 340 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-5 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-5]
Figure pat00031
상기 화학식 I-5 에서, R9 는 몰포린; 피페리딘; 피롤리딘; 아제티딘; 피페라진; -C1-C2 1차 또는 2차 알킬아민;
Figure pat00032
또는
Figure pat00033
로부터 선택될 수 있다 (이때, 피롤리딘은 비치환이거나 하나 이상의 -F 또는 -Cl 로 치환될 수 있고, 아제티딘은 비치환되거나 하나 이상의 -F 또는 -Cl 로 치환될 수 있고, 피페라진은 비치환되거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬; 벤질; -COCH3; -CH2CF3 또는 -SO2CH3 로 치환될 수 있음).
상기 화학식 I-5 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 356, 376, 382, 383, 384, 385, 411, 412, 413, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 466, 467, 468 및 486 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-6A 또는 화학식 I-6B 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-6A]
Figure pat00034
[화학식 I-6B]
Figure pat00035
상기 화학식 I-6A 에서, R10 은 피롤리딘; 피페리딘; C1-C2 1차 또는 2차 알킬아민; 피페라진; 몰포린;
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
로부터 선택될 수 있다 (이때, 피롤리딘은 비치환되거나 하나 이상의 -F 또는 -Cl 로 치환될 수 있고, 피페라진은 비치환되거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬; -COCH3; -CH2CF3 또는 -SO2CH3 로 치환될 수 있음).
상기 화학식 I-6A 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 423, 424, 425, 432, 433, 434, 435, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 458, 459, 460, 461, 462 및 463 에 개시된 화합물이다. 또한, 상기 화학식 I-6B 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 446 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-7 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-7]
Figure pat00038
상기 화학식 I-7 에서, X 는 -OH; -F; -Cl 또는 -Br 중 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-7 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 386 및 387 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-8 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-8]
Figure pat00039
상기 화학식 I-8 에서, B 는
Figure pat00040
중 선택될 수 있다 (이때, 상기 w 는 수소; -F; -Cl 또는 -OH 임).
상기 화학식 I-8 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 154, 171, 172, 173, 194, 218, 219, 520, 571, 574, 652, 812, 813, 814, 818, 820, 822, 823 및 824 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-9 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-9]
Figure pat00041
상기 화학식 I-9 에서, A 는 -C(=O)-; -CH2-; -NH(C=O)-; -C(=S)- 또는 -S(=O)2- 이며, R11 은 퓨란일; 벤질; 피롤 치환된 페닐 또는 피롤 치환된 아닐리닐 중 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-9 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 321, 322 및 323 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-10 으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-10]
Figure pat00042
상기 화학식 I-10 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 472 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-11 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-11]
Figure pat00043
상기 화학식 I-11 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 402 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-12 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-12]
Figure pat00044
상기 화학식 I-12 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 380 및 388 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-13 으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-13]
Figure pat00045
상기 화학식 I-13 에서, A 는 -C(=O)-; -CH2-; -CH(CH3)-; -NH(C=O)-; -NCH3(C=O)-; -C(=S)- 또는 -S(=O)2- 이며, R12 는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 알킬; 페닐 (이때, 페닐은 비치환이거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬; -F; -Cl; -CF3; -OCH3; -C1-C2 1차 또는 2차 알킬아민; -SO2CH3; 싸이오펜일; 피롤; 피라졸일; 퓨란일; 트라이아졸일 또는 이미다졸일로 치환될 수 있음); 피리딘일; 싸이오페닐; 퓨란일; 벤질 (이때, 벤질은 비치환이거나 -F; -Cl 또는 -OCH3 로 치환될 수 있음); 인돌 (이때, 인돌은 비치환이거나 하나 이상의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬로 치환될 수 있음); 디하이드로벤조퓨란일; 페닐아민 (이때, 페닐아민은 비치환이거나 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 알킬로 치환될 수 있음); 인돌린; 또는 나프틸 중 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-13 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 80, 81, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 118, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 183, 185, 186, 187, 189, 196, 197, 215, 220, 230, 231, 233, 256, 268, 271, 273, 274, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304 및 305 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-14 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-14]
Figure pat00046
상기 화학식 I-14 에서, R2, R3 또는 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 하기 그룹 중 어느 하나로 선택될 수 있다:
Figure pat00047
상기 화학식 I-14 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 348, 349, 350, 351, 352, 396, 400 및 401 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-15 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-15]
Figure pat00048
상기 화학식 I-15 에서, n 은 0, 1 또는 2 의 정수이며, R6, R7 또는 R8 은 각각 독립적으로 수소, 또는 하기 그룹 중 어느 하나로 선택될 수 있다:
Figure pat00049
상기 화학식 I-15 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 250, 251, 252, 253, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 276, 277, 278, 279 및 280 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-16 으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-16]
Figure pat00050
상기 화학식 I-16 에서, B 는
Figure pat00051
;
Figure pat00052
;
Figure pat00053
또는
Figure pat00054
로부터 선택될 수 있다 (이때, 상기 w 는 -F 또는 -Cl 로 치환될 수 있음).
상기 화학식 I-16 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 174, 175, 176 및 195 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-17 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-17]
Figure pat00055
상기 화학식 I-17 에서, A 는 -C(=O)-; -CH2-; -NH(C=O)-; -C(=S)- 또는 -S(=O)2- 이며, B 는
Figure pat00056
또는
Figure pat00057
로부터 선택될 수 있다. 또한, R13 은 피롤리딘 또는 -C1-C2 1차 또는 2차 알킬아민으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-17 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 475, 476, 478, 479, 480 및 487 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-18 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-18]
Figure pat00058
상기 화학식 I-18 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 477 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-19 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-19]
Figure pat00059
상기 화학식 I-19 에서, R14 는
Figure pat00060
또는
Figure pat00061
로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-19 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 119 또는 193 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-20 으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-20]
Figure pat00062
상기 화학식 I-20 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 198 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-21 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-21]
Figure pat00063
상기 화학식 I-21 에서, R15 는
Figure pat00064
또는
Figure pat00065
로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 I-21 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 248 및 249 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-22 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-22]
Figure pat00066
상기 화학식 I-22 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 569 및 573 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기의 화학식 I-23 로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 I-23]
Figure pat00067
상기 화학식 I-23 에서, B 는
Figure pat00068
;
Figure pat00069
;
Figure pat00070
또는 중 선택될 수 있다 (이때, 상기 w 는 수소; -F; -Cl 또는 -OH 임).
상기 화학식 I-23 에 표시되는 화합물은 바람직하게 본원 명세서 화합물 609, 653 및 696 에 개시된 화합물이다.
본 발명의 화학식 I, 화학식 Ⅱ, 화학식 Ⅲ 및 화학식 I-1 내지 화학식 I-23 으로 표시되는 화합물은 다음과 같다.
[표 1] 다이메틸피페라진 유도체 화합물명
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
Figure pat00079
Figure pat00080
Figure pat00081
Figure pat00082
Figure pat00083
Figure pat00084
Figure pat00085
Figure pat00086
본 발명에 있어서, 표 1에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 081, 082, 083, 084, 098, 099, 100, 106, 107, 108, 109, 110, 112, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 145, 146, 147, 148, 149, 159, 160, 161, 171, 173, 174, 175, 177, 186, 188, 193, 194, 195, 196, 198, 211, 214, 219, 248, 249, 250, 251, 252, 255, 265, 266, 267, 272, 283, 284, 285, 286, 292, 295, 297, 305, 326, 328, 329, 330, 332, 342, 343, 344, 345, 346, 349, 354, 356, 376, 380, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 403, 411, 413, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 452, 453, 454, 455, 456, 467, 468, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 569, 696, 813 및 823 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 바람직하고, 화합물 082, 083, 084, 098, 100, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 145, 146, 148, 149, 159, 160, 161, 171, 174, 177, 194, 211, 249, 255, 283, 305, 326, 328, 329, 330, 332, 342, 343, 344, 345, 346, 349, 354, 356, 376, 382, 383, 387, 388, 411, 413, 431, 439, 441, 444, 452, 453, 454, 467, 468, 481, 482, 483, 484, 485, 696 및 813 으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 보다 바람직하다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 브롬산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산을 포함하며, 이러한 화합물의 바람직한 예로는 본원 명세서 화합물 230, 245, 250, 251, 253, 266, 270, 271, 273, 274, 275, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 478, 486 이 있다.
상기 화학식 I 의 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 의 화합물 각각의 입체이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
신규 HDAC6 억제제의 제조방법
본 발명은 화학식 I 의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 I 의 신규 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 23 과 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
[반응식 1]
Figure pat00087
Conditions: a) R1-CH2-Br (or -I, -Cl, -OTf, -OMs), K2CO3 (or Cs2CO3)/CH3CN (or DMF); b) R1-CHO, Na(CN)BH3, AcOH/THF; c) R1-COCl, TEA/CH2Cl2; d) R1CO2H, HOBt, EDCI, DIPEA/CH2Cl2; e) R1-NCO, TEA/CH2Cl2; f) 4-nitrophenyl 3-fluorobenzylcarbamate, TEA/DMF; g) Ac2O, TEA/CH2Cl2; h) R1-SO2Cl, TEA/CH2Cl2; i) R1CO2H, HATU, DIPEA/DMF.
[표 2]
Figure pat00088
Figure pat00089
상기 [반응식 1] 을 구체적으로 살펴보면, (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진의 아민에 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트와 알킬화 반응을 통하여 화합물 (1-2) 를 제조한 후 반응조건으로 a) 내지 i) 에 나열된 알킬화 반응, 아실화 반응 또는 환원 아미노화 반응 조건에 따라 화합물 (1-3) 을 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (1-3) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 82, 83, 84, 98, 99, 100, 120, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 145, 146, 147, 148, 149, 159, 160, 161, 177, 184, 188, 204, 211, 212, 213, 214, 222, 223, 224, 225, 232, 255, 265, 266, 267, 270, 272, 275, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 354, 355, 403, 404 및 405 를 제조한다.
[반응식 2]
Figure pat00090
[표 3]
Figure pat00091
상기 [반응식 2] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (1-2) 의 알킬화 반응을 통하여 화합물 (2-1) 을 제조한 후, 상기 Y-1 내지 Y-6 화합물을 포함하는 보론산 또는 보론 에스테르(Boronic ester)를 이용하여 스즈끼 반응으로 화합물 (2-2) 를 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (2-2) 를 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 309, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 342, 343, 344, 345, 346 및 347 을 제조한다.
[반응식 3]
Figure pat00092
Conditions: a) MsCl, TEA/CH2Cl2; b) Ac2O, TEA/CH2Cl2; c) R5-OTf, K2CO3/CH3CN; d) R5-X, TEA/CH2Cl2.
[표 4]
Figure pat00093
상기 [반응식 3] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (2-1) 과 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로 스즈끼 반응을 수행하여 화합물 (3-1) 을 제조한 후, 산조건 하에서 보호기를 제거하여 화합물 (3-2) 를 제조한다. 상기 a) 내지 d) 로 제시된 조건 하에 치환 반응을 수행하여 화합물 (3-3) 을 제조한 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 481, 482, 483, 484 및 485 를 제조한다.
[반응식 4]
Figure pat00094
Conditions: a) (iodo, chloro or bromo)benzoyl chloride, TEA/CH2Cl2; b) 2-([1,1'-biphenyl]-3-yl)acetic acid, HOBt, EDCI, DIPEA/CH2Cl2.
[표 5]
Figure pat00095
상기 [반응식 4] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (1-2) 는 벤조일 클로라이드 또는 벤조일 브로마이드와 반응하여 화합물 (4-1) 을 제조하고, 화합물 Y-1 내지 Y-8 을 포함하는 보론산 또는 보론 에스테르와 스즈끼 반응을 통해 화합물 (4-2) 를 제조한다. 다른 방법으로, 화합물 (1-2) 는 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산과 아마이드 커플링 반응하여 화합물 (4-2) 를 제조한다. 제조된 화합물 (4-2) 는 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응하여 화합물 234, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 283, 284, 285, 286, 288, 326 및 340 을 제조한다.
[반응식 5]
Figure pat00096
[표 6]
Figure pat00097
상기 [반응식 5] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (1-2) 는 오쏘-, 메타- 또는 파라-(브로모메틸)벤즈알데하이드와 치환 반응하여 화합물 (5-1) 을 제조하고, 아민류 화합물과 환원 아미노화 반응을 통하여 화합물 (5-2) 를 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (5-2) 를 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 356, 376, 382, 383, 384, 385, 411, 412, 413, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 466, 467, 468 및 486 을 제조한다.
[반응식 6]
Figure pat00098
[표 7]
Figure pat00099
상기 [반응식 6] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (6-1) 을 제조한 후 화합물 (1-2) 와 아실화 반응을 통하여 화합물 (6-2) 를 제조한다. 아민류 화합물과 치환 반응을 통하여 화합물 (6-3) 을 제조한 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 423, 424, 425, 432, 433, 434, 435, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 458, 459, 460, 461, 462 및 463 을 제조한다.
다른 방법으로, 화합물 (6-1) 을 몰포린과 반응시켜 화합물 (6-4) 를 제조한다. 제조된 화합물 (6-4) 와 화합물 (1-2) 를 이용하여 치환 반응을 수행한 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨을 반응시켜 화합물 446 을 제조한다.
[반응식 7]
Figure pat00100
상기 [반응식 7] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (5-1) 을 4-터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트와 환원 아미노화 반응을 진행시킨 후, 산조건 하에서 보호기를 제거하여 화합물 (7-2) 를 제조한다. 제조된 화합물 (7-2) 는 2,2-다이메틸옥시란과 반응하여 화합물 (7-3) 을 제조하고, 마지막으로 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 386 을 제조한다. 또한, 화합물 (7-3) 은 DAST를 사용하여 하이드록시기를 플루오라이드로 치환함으로써 화합물 (7-4) 를 제조한다. 제조된 화합물 (7-4) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 387 을 제조한다.
[반응식 8]
Figure pat00101
[표 8]
Figure pat00102
Figure pat00103

상기 [반응식 8] 을 구체적으로 살펴보면, (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진에 Boc 보호기를 도입하고 벤질 브로마이드와 반응시킨 후, 산조건 하에서 보호기를 제거하여 화합물 (8-3) 을 제조한다. 상기 조건 a) 내지 c) 에 기재된 화합물 (8-4) 와 알킬화 반응이나 환원 아미노화 반응을 수행하여 화합물 (8-5) 를 제조한 후 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 154, 171, 172, 173, 194, 218, 219, 520, 571, 574, 652, 812, 813, 814, 818, 820, 822, 823 및 824 를 제조한다.
[반응식 9]
Figure pat00104
[표 9]
Figure pat00105
상기 [반응식 9] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (8-4) 를 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진과 반응시켜 화합물 (9-1) 을 제조한다. R11 로 제시된 화합물을 포함하는 아이소사이아네이트 또는 카보닐클로라이드와 치환 반응을 통하여 화합물 (9-2) 를 제조한 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 321, 322 및 323 을 제조한다.
[반응식 10]
Figure pat00106
상기 [반응식 10] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (9-1) 은 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드와 알킬화 반응을 통하여 화합물 (10-1) 을 제조한다. 몰포린과 환원 아미노화 반응을 통하여 화합물 (10-2) 를 제조한 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응하여 화합물 472 를 제조한다.
[반응식 11]
Figure pat00107
상기 [반응식 11] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (8-1) 은 퓨란-2-카보닐 클로라이드와 반응하여 화합물 (11-1) 을 제조한다. 수소화 반응을 통하여 화합물 (11-2) 를 제조한 후 산조건 하에서 Boc 보호기를 제거하여 화합물 (11-3) 을 제조한다. 제조된 화합물 (11-3) 을 화합물 (1-1) 과 반응시킨 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 402 를 제조한다.
[반응식 12]
Figure pat00108
상기 [반응식 12] 를 구체적으로 살펴보면, 3-하이드록시벤질알콜과 4-하이드록시벤질알콜은 화합물 (12-1) 과 치환 반응을 통해서 화합물 (12-2) 를 제조하고 MsCl 를 사용하여 화합물 (12-3) 을 제조한다. 화합물 (12-3) 을 화합물 (1-2) 와 반응시켜 화합물 (12-4) 를 제조하고 산조건 하에서 보호기를 제거한 후 2,2-다이메틸옥시란과 반응시켜 화합물 (12-6) 을 제조한다. 제조된 화합물 (12-6) 에 DAST 를 사용하여 하이드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 (12-7) 을 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (12-7) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 380 및 388 을 제조한다.
[반응식 13]
Figure pat00109
Conditions: a) R12-CH2-Br (I or -Cl), K2CO3 (or Cs2CO3)/CH3CN (or DMF); b) R12-CHO, NaCNBH3, AcOH/THF or AcOH/CH2ClCH2Cl; c) R12-COX, TEA/CH2Cl2; d) R12CO2H, HOBt, EDCI, DIPEA/CH2Cl2; e) R12-NCO, TEA/CH2Cl2; f) R12-NCS, TEA/CH2Cl2; g)
Figure pat00110
, DMF; h) R12-SO2Cl, TEA/CH2Cl2.
[표 10]
Figure pat00111
상기 [반응식 13] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (8-1) 과 화합물 (1-1) 의 알킬화 반응을 통하여 화합물 (13-1) 을 제조한 후 산조건 하에서 보호기를 제거하여 화합물 (13-2) 를 제조한다. 제조된 화합물 (13-2) 는 상기 언급된 a) 내지 h) 조건에 따라 알킬화 반응, 아실화 반응 또는 환원 아미노화 반응을 수행함으로써 화합물 (13-3) 을 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (13-3) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 80, 81, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 118, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 183, 185, 186, 187, 189, 196, 197, 215, 220, 230, 231, 233, 256, 268, 271, 273, 274, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304 및 305 를 제조한다.
[반응식 14]
Figure pat00112
[표 11]
Figure pat00113
상기 [반응식 14] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (13-2) 의 알킬화 반응을 통하여 화합물 (14-1) 을 제조한 후, Y-2 내지 Y-6 를 포함하는 보론산 또는 보론 에스테르를 이용하여 스즈끼 반응을 수행함으로써 화합물 (14-2) 를 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (14-2) 를 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 348, 349, 350, 351, 352, 396, 400 및 401 을 제조한다.
[반응식 15]
Figure pat00114
[표 12]
Figure pat00115
상기 [반응식 15] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (13-2) 는 2-, 3-, 4-아이오도벤조산 또는 2-(3-브로모페닐)아세트산과 아마이드 커플링 반응하여 화합물 (15-1) 을 제조하고 Y-1 내지 Y-8 을 포함하는 보론산 또는 보론산 에스테르와 스즈끼 반응하여 화합물 (15-2) 를 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (15-2) 를 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 250, 251, 252, 253, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 276, 277, 278, 279 및 280 을 제조한다.
[반응식 16]
Figure pat00116
[표 13]
Figure pat00117
상기 [반응식 16] 을 구체적으로 살펴보면, (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진은 벤질 브로마이드와 반응하여 벤질기를 도입하고, 제조된 화합물 (16-1) 및 화합물 (8-4) 로 알킬화 반응을 수행하여, 화합물 (16-2) 를 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (16-2) 를 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 174, 175, 176 및 195 를 제조한다.
[반응식 17]
Figure pat00118
[표 14]
Figure pat00119
상기 [반응식 17] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (8-1) 은 화합물 (8-4) 와 알킬화 반응을 수행하고, 산조건 하에서 보호기를 제거하여 화합물 (17-1) 을 제조한다. 제조된 화합물 (17-1) 은 상기 언급된 a) 또는 b) 조건하에서 알킬화 반응 또는 아마이드 커플링 반응하여 화합물 (17-2) 를 제조한다. 다음으로 피롤리딘 또는 다이에틸아민과 환원 아미노화 반응을 통하여 화합물 (17-3) 을 제조한 후, 마지막으로 제조된 화합물 (17-3) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 475, 476, 478, 479, 480 및 487 을 제조한다.
[반응식 18]
Figure pat00120
상기 [반응식 18] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (17-1) 은 4-브로모벤질 브로마이드와 알킬화 반응을 수행하여 화합물 (18-1) 을 제조한 후, 퓨란-2-일 보론산과 스즈끼 반응하여 화합물 (18-2) 를 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (18-2) 를 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 477 을 제조한다.
[반응식 19]
Figure pat00121
상기 [반응식 19] 를 구체적으로 살펴보면, 화합물 (13-2) 는 1-브로모-4-플루오로벤젠과 부크월드 반응으로 화합물 (19-1) 을 제조하고, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응하여 화합물 119 를 제조한다.
다른 방법으로, 화합물 (13-2) 는 2,2-다이메틸옥시란과 반응하여 화합물 (19-2) 를 제조하고, 화합물 (19-2) 의 하이드록시기는 DAST 를 이용하여 플로라이드로 치환한 후, 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응하여 화합물 193 을 제조한다.
[반응식 20]
Figure pat00122
상기 [반응식 20] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (13-3) 과 아이오도부틸로 알킬화 반응을 수행하여 화합물 (20-1) 을 제조하고, 제조된 화합물 (20-1) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 198 을 제조한다.
[반응식 21]
Figure pat00123
상기 [반응식 21] 을 구체적으로 살펴보면, (2R,6R)-2,6-다이메틸피페라진과 화합물 (1-1) 로 알킬화 반응을 수행하여 화합물 (21-1) 을 제조한 후, 알킬화 반응 또는 아실화 반응을 통하여 화합물 (21-2) 또는 화합물 (21-3) 을 제조한다. 마지막으로, 제조된 화합물 (21-2) 또는 화합물 (21-3) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 248 및 249 를 제조한다.
[반응식 22]
Figure pat00124
상기 [반응식 22] 를 구체적으로 살펴보면, (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진과 화합물 (8-3) 과 화합물 (22-1) 로 알킬화 반응을 수행하여 화합물 (22-2) 를 제조한 후, 보호기인 터트-부틸옥시카르보닐기를 제거하여 화합물 (22-3) 을 제조한다. 마지막으로 화합물 (22-3) 을 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 569 및 573 을 제조한다.
[반응식 23]
Figure pat00125
[표 15]
Figure pat00126
상기 [반응식 23] 을 구체적으로 살펴보면, 화합물 (8-1) 을 알킬화 반응을 수행하여 화합물 (23-1) 을 얻은 후 몰포린과 환원 아미노화 반응에 따라 화합물 (23-2) 를 제조한 후 보호기인 터트-부틸옥시카르보닐기를 제거하여 화합물 (23-3) 을 제조한다. 화합물 (23-3) 과 화합물 (8-4) 의 알킬화 반응을 통해 화합물 (23-4) 를 마지막으로 하이드록실아민 수용액 및 수산화칼륨과 반응시켜 화합물 609, 653 및 696 을 제조한다.
신규 HDAC6 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00127
L, R1, R2, Q, X 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 암, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성 신경 질환을 포함하며, 구체적으로, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선 암, 간암, 뇌암, 난소암, 위암, 피부암, 췌장암, 신경아교종, 신경교아세포종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 고형암, 윌슨병, 척수소뇌성 실조증, 프리온병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색경화증, 아밀로이드증, 알즈하이머병, 알코올성 간질환, 척수성 근위축증, 류마티스 관절염, 골관절염을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
일 실시양태에서 본 발명 화학식 I 로 표시되는 화합물은 상기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다. 다른 실시양태에서 본 발명 화학식 I 로 표시되는 화합물은 I-1 내지 I-23 으로 표시되는 화합물 중 어느 하나 일 수 있다. 또 다른 실시 양태에서 본 발명의 화합물은 화합물 080 내지 화합물 824 로 제시된 화합물 중 어느 하나 일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 “치료학적으로 유효한 양”이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6 를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I 의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6 를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 실시예, 제조예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예 등은 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
신규 다이메틸피페라진 유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 구체적인 제조방법은 하기와 같다.
실시예 1: 화합물 80 의 합성, 4-(((2S,6R)-4-벤조일-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-벤조일-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 벤조일클로라이드 (0.049 mL, 0.420 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.763 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.124 g, 88.7 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 80의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-벤조일-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.060 g, 0.164 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.2 mL, 3.275 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨(0.091 g, 1.637 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 80 (0.045 g, 74.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.46 - 7.39 (m, 5 H), 7.34 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 2.69 - 2.61 (m, 2 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.83 (d, 6 H, J = 6.12 Hz); LRMS (ES) m/z 368.0 (M++1).
실시예 2: 화합물 81의 합성, 4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.050 g, 0.191 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후, 벤질브로마이드 (0.023 mL, 0.210mmol)와 K2CO3 (0.053 g, 0.381 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 1 시간 동안 가열 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.022 g, 32.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 81의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.022 g, 0.062 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.023 mL, 0.210 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.053 g, 0.381 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 81 (0.003 g, 13.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 - 7.23 (m, 7 H), 3.73 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
실시예 3: 화합물 82의 합성, 4-(((3R,5S)-4-아세틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-아세틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 후, 무수 아세트산 (0.072 mL, 0.763 mmol)과 TEA (0.266 mL, 1.907 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 99.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 82의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-아세틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.052 g, 0.171 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.209 mL, 3.417 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.096 g, 1.708 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 PTLC로 정제 (100 % 에틸 아세테이트) 및 농축하여 원하는 화합물 82 (0.016 g, 30.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.51 - 4.50 (m, 1 H), 4.11 - 4.10 (m, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.21 - 2.20 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.40 - 1.38 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 306.2 (M++1).
실시예 4: 화합물 83의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤조일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤조일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 벤조일클로라이드 (0.049 mL, 0.420 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.763 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.124 g, 88.7 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 83의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤조일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.060 g, 0.164 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.2 mL, 3.275 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.091 g, 1.637 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 83 (0.045 g, 74.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.46 - 7.44 (m, 3 H), 7.36 - 7.34 (m, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 2.71 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.26 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.39 (d, 6 H, J = 6.7 Hz).
실시예 5: 화합물 84의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진 (50.000 g, 437.867 mmol)과 Cs2CO3 (171.199 g, 525.440 mmol)을 0 ℃에서 아세토나이트릴 (200 mL)에 녹인 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (화학식 1-1, 80.242 g, 350.293 mmol)를 첨가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 헥산 (100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (85.200 g, 74.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 30.000 g, 114.351 mmol), 벤질브로마이드 (14.961 mL, 125.786 mmol) 및 K2CO3 (23.707 g, 171.527 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하고, 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소; 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (22.400 g, 55.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 84의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 15.000 g, 42.557 mmol), 하이드록실아민 (52.061 mL, 851.136 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (23.879 g, 425.568 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (300 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소; 120 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 25 ℃에서 다이에틸에테르 (200 mL)와 염화메틸렌 (50 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 화합물 84 (12.580 g, 83.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 - 7.33 (m, 4 H), 7.28 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.61 - 2.53 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
실시예 6: 화합물 98의 합성, (2S,6R)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-아이소프로필-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소프로필카바모일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 2-아이소시아네이토프로판 (0.041 mL, 0.419 mmol)과 TEA (0.080 mL, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.120 g, 90.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 98의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소프로필카바모일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.060 g, 0.173 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.211 mL, 3.454 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.097 g, 1.727 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 98 (0.040 g, 66.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.06 - 4.03 (m, 2 H), 3.96 - 3.93 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.15 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.29 (d, 6 H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 349.1 (M++1).
실시예 7: 화합물 99의 합성, (2S,6R)-N-(3-클로로페닐)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(3-클로로페닐카바모일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 3-클로로페닐아이소사이아네이트 (0.051 mL, 0.419 mmol)과 TEA (0.080 mL, 0.572 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.018 g, 68.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 99의 합성 : 메틸 4-((4-(3-클로로페닐카바모일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.120 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.147 mL, 2.404 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.067 g, 1.202 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 99 (0.040 g, 66.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 - 7.52 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.22 (m, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 4.21 - 4.20 (m, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.74 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.22 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.25 (d, 6 H, J = 6.5 Hz).
실시예 8: 화합물 100의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(페닐설포닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-4-(페닐설포닐-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 벤젠설포닐 클로라이드 (0.054 mL, 0.419 mmol)와 TEA (0.080 mL, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.048 g, 31.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 100의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-4-(페닐설포닐-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.048 g, 0.119 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.146 mL, 2.385 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.067 g, 1.193 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 100 (0.034 g, 70.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.63 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 - 7.54 (m, 2 H), 7.41 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.06 - 4.03 (m, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.53 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.43 (d, 6 H, J = 6.9 Hz); LRMS (ES) m/z 404.1 (M++1).
실시예 9: 화합물 103의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-아이소프로필-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(아이소프로필카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 2-아이소사이아네이토프로판 (0.041 mL, 0.419 mmol)과 TEA (0.079 mL, 0.572 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 실온으로 온도를 올리면서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.094 g, 70.1 %)을 얻었다.
[단계 2] 화합물 103의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(아이소프로필카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.045 g, 0.130 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.158 mL, 2.590 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.073 g, 1.295 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 103 (0.020 g, 44.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.91 - 3.82 (m, 5 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.55 - 2.50 (m, 2 H), 1.13 (d, 6 H, J = 6.6 Hz), 1.03 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 349.2 (M++1).
실시예 10: 화합물 104의 합성, (3R,5S)-N-(3-클로로페닐)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-클로로페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 3-클로로페닐아이소사이아네이트 (0.051 mL, 0.419 mmol)와 TEA (0.079 mL, 0.572 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 실온으로 온도를 올리면서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.094 g, 70.1 %)을 얻었다.
[단계 2] 화합물 104의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-클로로페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.065 g, 0.156 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.191 mL, 3.126 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.088 g, 1.563 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 104 (0.035 g, 53.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.63 - 7.62 (m, 1 H), 7.41 - 7.38 (m, 3 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.77 (s, 2 H), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.53 - 2.52 (m, 2 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 11: 화합물 105의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐설포닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 페닐설포닐클로라이드(0.065 g, 0.306 mmol)와 TEA (0.116 mL, 0.835 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.108 g, 88.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 105의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.045 g, 0.115 mmol)을 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.137 mL, 2.236 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.063 g, 1.118 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 105 (0.027 g, 59.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 - 7.74 (m, 3 H), 7.69 - 7.68 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.44 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.65 - 2.64 (m, 2 H), 2.02 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 404.1 (M++1).
실시예 12: 화합물 106의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(4-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 4-클로로벤조일클로라이드 (0.054 mL, 0.419 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 화합물 (0.142 g, 92.9 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 106의 합성 : 메틸 4-((4-(4-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.070 g, 0.175 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.214 mL, 3.492 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.098 g, 1.746 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 106 (0.028 g, 39.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.38 - 4.37 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.51 - 3.50 (m, 1 H), 3.06 - 3.05 (m, 1 H), 2.82 - 2.80 (m, 1 H), 2.67 - 2.58 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 0.92 - 0.88 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 402.1 (M++1).
실시예 13: 화합물 107의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(3-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.278 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 3-클로로벤조일클로라이드 (0.039 mL, 0.306 mmol)와 TEA (0.116 mL, 0.835 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.100 g, 89.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 107의 합성 : 메틸 4-((4-(3-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.050 g, 0.125 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.153 mL, 2.494 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.070 g, 1.247 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 107 (0.025 g, 49.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 7.42 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.25 (d, 1 H, J = 9.4 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.98 - 2.96 (m, 2 H), 2.71 - 2.68 (m, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 402.1 (M++1).
실시예 14: 화합물 108의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-((4-(2-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.278 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 2-클로로벤조일클로라이드 (0.039 mL, 0.306 mmol)와 TEA (0.116 mL, 0.835 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.110 g, 98.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 108의 합성 : 메틸 4-((4-(2-클로로벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.055 g, 0.137 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.168 mL, 2.744 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.077 g, 1.372 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 108 (0.025 g, 45.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11.13 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.44 - 7.35 (m, 5 H), 4.28 (d, 2 H, J = 11.9 Hz), 3.78 (s, 2 H), 3.06 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 2.92 - 2.89 (m, 1 H), 2.74 - 2.61 (m, 3 H), 1.02 (d, 3 H, J = 5.9 Hz), 0.81 - 0.78 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 402.1 (M++1).
실시예 15: 화합물 109의 합성, 4-(((2S,6R)-4-((4-클로로페닐)설포닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-((4-클로로페닐)설포닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 4-클로로벤젠-1-설포닐클로라이드 (0.065 g, 0.306 mmol)와 TEA (0.116 mL, 0.835 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.108 g, 88.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 109의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-((4-클로로페닐)설포닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.05 g, 0.114 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.140 mL, 2.289 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.064 g, 1.144 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 109 (0.035 g, 69.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.66 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.83 (s, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.21 - 2.20 (m, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.01 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 438.0 (M++1).
실시예 16:　화합물 110의 합성, 4-(((2S,6R)-4-((2-클로로페닐)설포닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-((2-클로로페닐)설포닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 2-클로로벤젠-1-설포닐클로라이드 (0.042 mL, 0.306 mmol)와 TEA (0.116 mL, 0.835 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.105 g, 68.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 110의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-((2-클로로페닐)설포닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.060 g, 0.137 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.168 mL, 2.746 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.077 g, 1.373 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 110 (0.037 g, 61.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.71 - 7.64 (m, 4 H), 7.60 - 7.52 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.60 - 2.56 (m, 4 H), 0.93 (d, 6 H, J = 5.8 Hz); LRMS (ES) m/z 438.1 (M++1).
실시예 17: 화합물 111의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-피코리노일피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-피코리노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 피코리노일 클로라이드 (0.075 g, 0.419 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 = 100 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.046 g, 32.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 111의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-피코리노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.02 g, 0.054 mmol)을 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.067 mL, 1.089 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.03 g, 0.544 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 111 (0.001 g, 5.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 8.62 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.51 (m, 3 H), 4.42 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.49 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.12 - 3.11 (m, 1 H), 2.85 - 2.84 (m, 1 H), 2.72 - 2.63 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H, J = 3.6 Hz), 0.92 (d, 3 H, J = 5.2 Hz).
실시예 18: 화합물 112의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-니코티노일피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 (((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-니코티노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 니코티노일 클로라이드 (0.075 g, 0.419 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.119 g, 85.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 112의 합성 : 메틸 (((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-니코티노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.060 g, 0.163 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.200 mL, 3.266 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.092 g, 1.633 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 112 (0.001 g, 1.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 8.62 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.55 - 7.51 (m, 3 H), 4.42 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.49 (d, 1 H, J = 12.7 Hz), 3.12 - 3.11 (m, 1 H), 2.85 - 2.84 (m, 1 H), 2.72 - 2.63 (m, 2 H), 1.12 (d, 3 H, J = 3.6 Hz), 0.92 (d, 3 H, J = 5.2 Hz); LRMS (ES) m/z 369.2 (M++1).
실시예 19: 화합물 113의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(피리딘-3-일설포닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(피리딘-3-일설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 피리딘-3-설포닐 클로라이드 (0.090 g, 0.419 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.105 g, 68.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 113의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(피리딘-3-일설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.600 g, 0.149 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.182 mL, 2.974 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.830 g, 1.487 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 113 (0.033 g, 54.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.84 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 8.22 - 8.20 (m, 1 H), 7.66 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 3.58 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.74 - 2.72 (m, 2 H), 2.24 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.01 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 405.1 (M++1).
실시예 20: 화합물 114의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(싸이오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(싸이오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 싸이오펜-2-카보닐 클로라이드 (0.046 mL, 0.419 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.127 g, 89.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 114의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(싸이오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.070 g, 0.188 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.230 mL, 3.759 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.105 g, 1.879 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 114 (0.013 g, 18.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.20 - 4.19 (m, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.03 - 2.97 (m, 2 H), 2.70 - 2.62 (m, 2 H), 1.05 (d, 6 H, J = 5.6 Hz); LRMS (ES) m/z 374.1 (M++1).
실시예 21: 화합물 115의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(퓨란-2-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(퓨란-2-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, 퓨란-2-카보닐 클로라이드 (0.040 mL, 0.419 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 84.7 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 115의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(퓨란-2-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.060 g, 0.168 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.206 mL, 3.367 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.095 g, 1.683 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 115 (0.007 g, 11.6 %)를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 - 7.69 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 4.31 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 3.90 (s, 2 H), 2.85 - 2.82 (m, 2 H), 2.69 - 2.65 (m, 2 H), 1.08 (d, 6 H, J = 5.4 Hz); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1).
실시예 22: 화합물 118의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-클로로벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-클로로벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.278 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후, 2-클로로벤질브로마이드 (0.038 mL, 0.292 mmol)와 K2CO3 (0.096 g, 0.696 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.080 g, 74.3 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 118의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-클로로벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.040 g, 0.103 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.126 mL, 2.068 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.058 g, 1.034 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 118 (0.018 g, 43.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.33 (m, 4 H), 7.33 - 7.31 (m, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 1.83 - 1.82 (m, 2 H), 0.88 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 388.1 (M++1).
실시예 23: 화합물 119의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.028 mmol)과 xantphos (0.003 g, 0.006 mmol)를 톨루엔에 녹인 후 화합물 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.049 g, 0.278 mmol), 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.278 mmol)와 Cs2CO3 (0.227 g, 0.696 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 17 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 15%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.007 g, 7.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 119의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)4-(4-플루오로페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 19-1, 0.007 g, 0.020 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.024 mL, 0.393 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.011 g, 0.196 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 119 (0.003 g, 58.0 %)을 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.98 - 6.95 (m, 4 H), 4.12 (s, 2 H), 3.41 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.81 - 2.78 (m, 2 H), 2.51 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.12 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1).
실시예 24: 화합물 120의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 2-클로로벤조일 클로라이드 (0.058 mL, 0.801 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.076 g, 49.7 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 120의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.070 g, 0.175 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.214 mL, 3.492 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.098 g, 1.746 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 120 (0.029 g, 41.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.40 (m, 3 H), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.51 (s, 2 H), 2.79 - 2.61 (m, 4 H), 2.14 - 2.13 (m, 2 H), 1.36 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 1.24 - 1.18 (m, 3 H).
실시예 25: 화합물 121의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 3-클로로벤조일 클로라이드 (0.080 g, 0.457 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.062 g, 40.6 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 121의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.125 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.153 mL, 2.494 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.070 g, 1.247 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 121 (0.021 g, 41.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.47 - 7.41 (m, 3 H), 7.32 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.29 (s, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.61 - 2.50 (m, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.28 (d, 6 H, J = 5.6 Hz).
실시예 26: 화합물 122의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.080 g, 0.457 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.059 g, 38.6 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 122의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-클로로벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.125 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.153 mL, 2.494 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.070 g, 1.247 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 122 (0.014 g, 27.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.05 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.10 (brs, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.3, 4.1 Hz), 1.29 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 402.8 (M++1).
실시예 27: 화합물 123의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-피코리노일피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-피코리노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 피코리노일 클로라이드 (0.065 g, 0.457 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.042 g, 30.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 123의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-피코리노일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.035 g, 0.095 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.117 mL, 1.905 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.053 g, 0.953 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 123 (0.011 g, 31.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 - 8.55 (m, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 2 H), 2.96 (brs, 2 H), 2.56 (brs, 2 H), 1.02 (brs, 3 H), 0.88 (brs, 3 H); LRMS (ES) m/z 369.4 (M++1).
실시예 28: 화합물 125의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 6.000 g, 22.870 mmol)와 TEA (4.781 mL, 34.305 mmol)를 0 ℃에서 염화메틸렌 (120 mL)에 녹인 용액에 퓨란-2-카보닐 클로라이드 (2.488 mL, 25.157 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소; 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (7.440 g, 91.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 125의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 7.440 g, 20.874 mmol), 하이드록실아민 (25.536 mL, 417.485 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (11.713 g, 208.742 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 125 (5.330 g, 71.4 %)을 살구색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.61 - 6.60 (m, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.14 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 1.25 (d, 6 H, J = 5.6 Hz); LRMS (ES) m/z 358.2 (M++1).
실시예 29: 화합물 126의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(싸이오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(싸이오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 싸이오펜-2-카보닐 클로라이드 (0.067 g, 0.457 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.061 g, 43.0 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 126의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(싸이오펜-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.134 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.164 mL, 2.685 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.075 g, 1.342 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 126 (0.019 g, 37.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 - 7.71 (m, 3 H), 7.41 - 7.36 (m, 3 H), 7.10 (brs, 1 H), 4.43 (brs, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.14 - 2.12 (m, 2 H), 1.36 (d, 6 H, J = 5.5 Hz).
실시예 30: 화합물 127의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-클로로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-클로로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후, 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (0.094 g, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.035 g, 23.7 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 127의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-클로로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.030 g, 0.078 mmol)을 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.095 mL, 1.551 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.044 g, 0.775 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 127 (0.011 g, 36.6 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 - 7.68 (m, 3 H), 7.32 - 7.19 (m, 6 H), 3.68 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.69 - 2.66 (m, 4 H), 1.86 - 1.83 (m, 2 H), 0.78 (brs, 6 H).
실시예 31: 화합물 128의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후, 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠 (0.094 g, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.041 g, 27.8 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 128의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.035 g, 0.090 mmol)을 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.111 mL, 1.809 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.051 g, 0.905 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 128 (0.015 g, 42.7 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 4.0 Hz), 7.27 - 7.20 (m, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.64 - 2.54 (m, 4 H), 1.82 - 1.75 (m, 2 H), 0.84 (d, 6 H, J = 8.0 Hz).
실시예 32: 화합물 145의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-일메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-일메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.300 g, 1.144 mmol)와 2-퓨랄데하이드 (0.104 mL, 1.258 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 40 ℃에서 아세트산 (0.069 mL, 1.144 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. Na(CN)BH3 (0.072 g, 1.144 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.028 g, 7.2 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 145의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-일메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.028 g, 0.082 mmoll)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.100 mL, 1.635 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.046 g, 0.818 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 145 (0.013 g, 46.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.41 - 6.40 (m, 1 H), 6.28 - 6.27 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 2.60 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.44 - 2.40 (m, 2 H), 1.74 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.4 Hz).
실시예 33: 화합물 146의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 2-페닐아세틸 클로라이드 (0.065 g, 0.419 mmol)와 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.042 g, 29.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 146의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.030 g, 0.079mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.096 mL, 1.577 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.044 g, 0.788 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 146 (0.014 g, 46.5 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.22 - 7.20 (m, 3 H), 4.41 (brs, 1 H), 4.12 (brs, 1 H), 3.47 - 3.33 (m, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 2.62 - 2.59 (m, 2 H), 2.02 - 2.01 (m, 2 H), 1.22 (brs, 6 H).
실시예 34: 화합물 147의 합성, 4-(((3R,5S)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 아이오도에탄 (0.037 mL, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.059 g, 53.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 147의 합성 : 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.040 g, 0.174 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.213 mL, 3.487 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.098 g, 1.744 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 147 (0.010 g, 19.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 2.73 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.61 - 2.55 (m, 4 H), 1.70 - 1.66 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 5.9 Hz), 0.81 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).
실시예 35: 화합물 148의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-프로필피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-프로필피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 아이오도프로판 (0.045 mL, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.054 g, 46.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 148의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-프로필피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.040 g, 0.131 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.161 mL, 3.487 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.074 g, 1.314 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 148 (0.017 g, 42.4 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.35 (s, 2 H), 2.60 - 2.52 (m, 6 H), 1.68 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.32 - 1.30 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 0.76 (t, 3 H, J = 7.4 Hz).
실시예 36: 화합물 149의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.066 mL, 0.457 mmol)와 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.062 g, 47.2 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 149의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.030 g, 0.087 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.107 mL, 1.742 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.049 g, 1.744 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 149 (0.011 g, 36.6%)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.41 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.70 - 2.63 (m, 2 H), 2.60 - 2.49 (m, 2 H), 1.73 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.96 (d, 6 H, J = 6.2 Hz).
실시예 37: 화합물 154의 합성, 6-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)-N-하이드록시헥산아마이드
[단계 1] 에틸 6-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)헥사노에이트의 합성 : (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.100 g, 0.489 mmol)을 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹인 후, 에틸 6-브로모헥사노에이트 (화학식 8-4, 0.131 g, 0.587 mmol)와 Cs2CO3 (0.319 g, 0.979 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 20%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.090 g, 53.1 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 154의 합성 : 에틸 6-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)헥사노에이트 (화학식 8-5, 0.040 g, 0.115 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.141 mL, 2.309 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.065 g, 1.154 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 154 (0.021 g, 54.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 - 7.24 (m, 4 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.68 - 2.53 (m, 4 H), 2.13 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.86 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.66 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.45 - 1.34 (m, 4 H), 1.20 - 1.18 (m, 2 H), 0.84 (d, 6 H, J = 8.0 Hz).
실시예 38:　화합물 159의 합성, (2S,6R)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2,6-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(페닐카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 후, 페닐아이소사이아네이트 (0.069 mL, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.171 g, 78.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 159의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(페닐카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.100 g, 0.262 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.321 mL, 5.243 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.147 g, 2.621 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 159 (0.030 g, 29.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.34 - 7.32 (m, 2 H), 6.92 - 6.89 (m, 1 H), 4.20 - 4.17 (m, 2 H), 7.50 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.12 - 2.08 (m, 2 H), 1.26 (d, 6 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 383.2 (M++1).
실시예 39: 화합물 160의 합성, (2S,6R)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2,6-다이메틸-N-o-톨릴피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(o-톨릴카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.200 g, 0.762 mmol)를 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 후, o-톨릴 아이소사이아네이트 (0.103 mL, 0.839 mmol)와 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.030 g, 10.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 160의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(o-톨릴카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.030 g, 0.076 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.093 mL, 1.517 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.043 g, 0.759 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 160 (0.010 g, 33.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.10 (m, 3 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.54 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.16 (s, 3 H), 2.12 - 2.13 (m, 1 H).1.30 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1).
실시예 40: 화합물 161의 합성, (2S,6R)-N-벤질-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(벤질카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 후, 벤질아이소사이아네이트 (0.078 mL, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.517 g, 69.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 161의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(벤질카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.100 g, 0.253 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.309 mL, 5.057 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.114 g, 2.529 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 161 (0.062 g, 61.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.24 - 7.18 (m, 3 H), 6.91 - 6.90 (m, 1 H), 4.25 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.04 - 4.03 (m, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.60 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.08 - 2.05 (m, 2 H), 1.22 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).
실시예 41: 화합물 162의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 페닐 아이소사이아네이트 (0.069 mL, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25% ) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.217 g, 99.5 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 162의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.107 g, 0.280 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.343 mL, 5.610 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.157 g, 2.805 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 162 (0.041 g, 38.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.42 (m, 4 H), 7.22 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.93 - 6.91 (m, 1 H), 3.97 (d, 2 H, J = 13.3 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.63 - 2.60 (m, 1 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 383.2 (M++1).
실시예 42: 화합물 163의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(2-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-메톡시페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 2-메톡시페닐 아이소사이아네이트 (0.094 g, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.169 g, 71.8%)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 163의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-메톡시페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.100 g, 0.243 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.297 mL, 4.860 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.136 g, 2.430 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 163 (0.060 g, 59.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 - 7.65 (m, 3 H), 7.56 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.00 - 6.98 (m, 2 H), 6.87 - 6.85 (m, 1 H), 3.88 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 2.69 - 2.63 (m, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 2 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 413.2 (M++1).
실시예 43: 화합물 164의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(3-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-메톡시페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 3-메톡시페닐 아이소사이아네이트 (0.094 g, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.210 g, 89.3 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 164의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-메톡시페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.100 g, 0.243 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.297 mL, 4.860 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.136 g, 2.430 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 화합물 164 (0.025 g, 24.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.14 - 7.11 (m, 1 H), 7.09 - 7.02 (m, 1 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.95 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.77 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.35 - 2.54 (m, 2 H), 2.50 - 2.48 (m, 2 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 413.2 (M++1).
실시예 44: 화합물 165의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(4-메톡시페닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-메톡시페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 4-메톡시페닐 아이소사이아네이트 (0.094 g, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.022 g, 9.4 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 165의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-메톡시페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.022 g, 0.053 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.065 mL, 1.069 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.03 g, 0.535 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 165 (0.008 g, 36.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 9.1 Hz), 3.94 (d, 2 H, J = 12.3 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.66 - 2.25 (m, 4 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 413.2 (M++1).
실시예 45: 화합물 166의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸-N-o-톨릴피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(o-톨릴카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 o-톨릴 아이소사이아네이트 (0.078 mL, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.182 g, 80.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 166의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(o-톨릴카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.082 g, 0.207 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.254 mL, 4.147 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.116 g, 2.073 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 166 (0.010 g, 12.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 - 7.10 (m, 3 H), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 3.90 (d, 2 H, J = 13.6 Hz), 3.76 (s, 2 H), 2.69 - 2.63 (m, 2 H), 2.54 - 2.50 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1).
실시예 46: 화합물 167의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸-N-m-톨릴피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(m-톨릴카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 m-톨릴 아이소사이아네이트 (0.084 mL, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.170 g, 75.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 167의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(m-톨릴카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.070 g, 0.177 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.217 mL, 3.540 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.099 g, 1.770 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 167 (0.008 g, 36.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 - 7.24 (m, 2 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.74 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.96 (d, 2 H, J = 13.0 Hz), 3.77 (s, 2 H), 2.65 - 2.59 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1).
실시예 47: 화합물 168의 합성, (3R,5S)-N-벤질-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(벤질카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.572 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 후, 0 ℃에서 벤질 아이소사이아네이트 (0.078 mL, 0.629 mmol)와 TEA (0.119 mL, 0.858 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 50.9%)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 168의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(벤질카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.060 g, 0.152 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.186 mL, 3.034 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.085 g, 1.517 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 168 (0.045 g, 74.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.19 (m, 5 H), 7.04 - 7.06 (m, 1 H), 4.22 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.83 (d, 2 H, J = 12.1 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 2.45 - 2.43 (m, 2 H), 0.92 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1).
실시예 48: 화합물 171의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.200 g, 0.979 mmol)과 메틸 4-포밀-2-플루오로벤조에이트 (화학식 8-4, 0.178 g, 0.979 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 녹이고 실온에서 아세트산 (0.028 mL, 0.979 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. Na(CN)BH3 (0.062 g, 0.979 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.028 g, 7.2 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 171의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화학식 8-5, 0.100 g, 0.264 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.323 mL, 5.284 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.148 g, 2.642 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 171 (0.034 g, 33.9 %)을 연한 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.26 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.63 - 2.53 (m, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1).
실시예 49: 화합물 172의 합성, (E)-3-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(다이메톡시메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-3-(4-포밀페닐)아크릴산 (1.000 g, 5.676 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 SOCl2 (0.824 mL, 11.353 mmol)를 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.870 g, 64.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(다이메톡시메틸)페닐)아크릴레이트 (0.870 g, 3.682 mmol)를 실온에서 메탄올 (15 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 HCl (15 mL, 1N 메탄올 용액)를 넣고 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 원하는 화합물 (0.695 g, 99.2 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.050 g, 0.245 mmol)과 (E)-메틸 3-(4-포밀페닐)아크릴레이트 (0.047 g, 0.245 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹이고 실온에서 아세트산 (0.007 mL, 0.245 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. Na(CN)BH3 (0.015 g, 0.245 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.012 g, 13.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 172의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 8-5, 0.050 g, 0.135 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.699 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.076 g, 1.350 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 172 (0.024 g, 47.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (brs, 1 H), 7.44 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.24 (m, 7 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.1, 7.1 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.56 - 2.52 (m, 2 H), 1.77 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 380.5 (M++1).
실시예 50: 화합물 173의 합성, 2-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아세트아마이드
[단계 1] 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트의 합성 : 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (3.000 g, 13.096 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 녹이고 0 ℃에서 SOCl2 (1.900 mL, 26.193 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (3.140 g, 98.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 2-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아세테이트의 합성 : (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.200 g, 0.979 mmol), 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (화학식 8-4, 0.238 g, 0.979 mmol) 및 Cs2CO3 (0.478 g, 1.468 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.273 g, 76.1 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 173의 합성 : 메틸 2-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아세테이트 (화학식 8-5, 0.173 g, 0.472 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.577 mL, 9.441 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.265 g, 4.720 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 (20 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 173 (0.140 g, 80.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (brs, 1 H), 8.80 (brs ,1 H), 7.31 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 2 H), 7.17 - 7.15 (m, 5 H), 3.69 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.61 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.53 - 2.49 (m, 2 H), 1.75 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 368.4 (M++1).
실시예 51: 화합물 174의 합성, 4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성 : (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페라진 (화학식 16-1, 0.200 g, 0.979 mmol)을 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 후, 메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화학식 8-4, 0.254 g, 1.028 mmol)와 Cs2CO3 (0.478 g, 1.468 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 15%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.211 g, 58.2 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 174의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화학식 16-2, 0.100 g, 0.270 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.330 mL, 5.339 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.151 g, 2.699 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 174 (0.058 g, 57.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.46 - 7.44 (m, 1 H), 7.31 - 7.23 (m, 5 H), 7.20 - 7.16 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 1.82 - 1.80 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 372.4 (M++1).
실시예 52: 화합물 175의 합성, (E)-3-(4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페라진의 합성 : (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진 (1.000 g, 8.757 mmol)과 K2CO3 (1.724 g, 13.136 mmol)를 아세토나이트릴 (50 mL)에 녹이고 0 ℃에서 벤질브로마이드 (1.092 mL, 9.195 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.170 g, 65.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (E)-메틸 3-(4-(하이드록시메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-3-(4-(하이드록시메틸)페닐)아크릴산 (0.300 g, 1.577 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 녹이고 실온에서 NaBH4 (0.063 g, 1.656 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 50 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.284 g, 93.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] (E)-메틸 3-(4-(브로모메틸))페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(하이드록시메틸)페닐)아크릴레이트 (0.284 g, 1.478 mmol)를 톨루엔 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 PBr3 (0.042 mL, 0.443 mmol)를 첨가하고 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.260 g, 69.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페라진 (화학식 16-1, 0.200 g, 0.979 mmol), (E)-메틸 3-(4-(브로모메틸))페닐)아크릴레이트 (화학식 8-4, 0.250 g, 0.979 mmol) 및 Cs2CO3 (0.478 g, 1.468 mmol)를 80 ℃에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.078 g, 21.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 175의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 16-2, 0.078 g, 0.206 mmol)를 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.252 mL, 4.121 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.116 g, 2.061 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 175 (0.040 g, 51.1 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.00 (s, 2 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.21 (m, 8 H), 6.40 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 1.81 - 1.76 (m, 2 H), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 380.4 (M++1).
실시예 53: 화합물 176의 합성, 2-(4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아세트아마이드
[단계 1] 메틸 2-(4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아세테이트의 합성 : (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페라진 (화학식 16-1, 0.200 g, 0.979 mmol), 메틸 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세테이트 (화학식 8-4, 0.238 g, 0.979 mmol) 및 Cs2CO3 (0.478 g, 1.468 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.274 g, 76.4 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 176의 합성 : 메틸 2-(4-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아세테이트 (화학식 16-2, 0.143 g, 0.390 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.477 mL, 7.804 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.219 g, 3.9902 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 (5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 176 (0.105 g, 73.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.32 - 7.21 (m, 1 H), 7.16 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.69 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.52 (m, 1 H), 1.80 - 1.75 (m, 1 H), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 368.5 (M++1).
실시예 54: 화합물 177의 합성, 페닐 (2S,6R)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트
[단계 1] 페닐 (2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.200 g, 0.762 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 후, 페닐클로로포메이트 (0.105 mL, 0.839 mmol)와 TEA (0.211 mL, 1.525 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.066 g, 22.6%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 177의 합성 : 페닐 (2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 1-3, 0.066 g, 0.173 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.211 mL, 3.451 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.097 g, 1.726 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 177 (0.062 g, 61.8 %)을 연한 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.39 - 7.36 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 4.15 - 4.13 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.66 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.21 - 2.17 (m, 1 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 384.2 (M++1).
실시예 55：　화합물 183의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-펜에틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-펜에틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)과 페닐아세트알데하이드 (0.049 mL, 0.419 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹이고 실온에서 아세트산 (0.021 mL, 0.381 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.040 g, 28.6%)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 183의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-펜에틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.045 g, 0.123 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.150 mL, 2.456 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.069 g, 1.228 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 183 (0.040 g, 88.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.26 - 7.17 (m, 5 H), 3.73 (s, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.71 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.42 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.83 - 1.80 (m, 2 H), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 56: 화합물 184의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-펜에틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-펜에틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)과 페닐아세트알데하이드 (0.049 mL, 0.419 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (2 mL)에 녹이고 실온에서 아세트산 (0.021 mL, 0.381 mmol)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.010 g, 7.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 184의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-펜에틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.010 g, 0.027 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.033 mL, 0.546 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.015 g, 0.273 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 184 (0.007 g, 69.8 %)를 백색 고체 형태로 합성하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.43 (s, 1 H), 2.83 - 2.79 (m, 2 H), 2.72 - 2.59 (m, 6 H), 1.77 - 1.72 (m, 2 H), 1.00 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 57: 화합물 185의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 5-아이소사이아네이토-1-메틸-1H-인돌 (0.079 g, 0.457 mmol)과 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.061 g, 36.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 185의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.040 g, 0.092 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.113 mL, 1.841 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.052 g, 0.921 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 185 (0.018 g, 44.9 %)를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.23 - 7.22 (m, 1 H), 7.17 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 6.29 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 3.99 - 3.96 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.62 - 2.52 (m, 4 H), 0.97 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 58: 화합물 186의 합성, (3R,5S)-N-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(1H-피롤-1-일)페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 1-(3-아이소사이아네이토페닐)-1H-피롤 (0.084 g, 0.457 mmol)과 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)을 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.059 g, 34.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 186의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(1H-피롤-1-일)페닐카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.040 g, 0.090 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.110 mL, 1.792 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.050 g, 0.896 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 186 (0.013 g, 32.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (brs, 1 H), 7.78 - 7.76 (m, 3 H), 7.36 - 7.22 (m, 6 H), 7.09 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.23 (s, 2 H), 3.97 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 4 H), 0.84 (d, 6 H, J = 4.8 Hz).
실시예 59: 화합물 187의 합성, (3R,5S)-N-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 5-아이소사이아네이토-2,3-다이하이드로벤조퓨란 (0.074 g, 0.457 mmol)과 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.070 g, 43.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 187의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.040 g, 0.094 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.116 mL, 1.889 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.053 g, 0.945 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 187 (0.020 g, 49.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 20.0 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.45 (t, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.92 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.11 (t, 2 H, J = 8.6 Hz), 2.61 - 2.56 (m, 4 H), 0.96 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 60: 화합물 188의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.070 g, 0.267 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 3-페닐프로파노일 클로라이드 (0.054 g, 0.320 mmol)와 TEA (0.074 mL, 0.534 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.097 g, 92.2 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 188의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-페닐프로파노일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.040 g, 0.101 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.124 mL, 2.028 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.057 g, 1.014 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 188 (0.019 g, 47.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.14 (m, 5 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.00 (brs, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.80 - 2.78 (m, 2 H), 2.69 - 2.66 (m, 2 H), 2.58 - 2.57 (m, 2 H), 2.01 - 1.98 (m, 2 H), 1.19 (brs, 6 H).
실시예 61: 화합물 189의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(m-톨릴카바모싸이오일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(m-톨릴카바모싸이오일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.070 g, 0.267 mmol), 1-아이소싸이오사이아네이토-3-메틸벤젠 (0.048 g, 0.320 mmol)과 TEA (0.106 mL, 0.762 mmol)를 염화메틸렌 (1 mL)에 녹인 후, 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.092 g, 83.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 189의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(m-톨릴카바모싸이오일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.040 g, 0.097 mmol)를 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.119 mL, 1.944 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.055 g, 0.972 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 189 (0.021 g, 52.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.14 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.05 - 7.04 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.55 (d, 2 H, J = 12.0 Hz), 3.75 (s, 2 H), 2.91 - 2.85 (m, 2 H), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 0.98 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 62: 화합물 193의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 후, 2,2-다이메틸옥시란 (0.041 g, 0.572 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 80 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.040 g, 31.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 19-2, 0.080 g, 0.239 mmol)를 염화메틸렌 (4 mL)에 녹이고 0 ℃에서 DAST (0.042 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.065 g , 80.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 193의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (0.065 g, 0.193 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.236 mL, 3.864 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.108 g, 1.932 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 193 (0.030 g, 46.0 %)을 연한 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.72 (s, 2 H), 2.74 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.57 - 2.53 (m, 2 H), 2.35 (d, 2 H, J = 22.1 Hz), 1.95 - 1.93 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H, J = 22.1 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 338.2 (M++1).
실시예 63: 화합물 194의 합성, 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)니코티네이트의 합성 : (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.200 g, 0.831 mmol)을 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 후, 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트 (화학식 8-4, 0.191 g, 0.831 mmol)와 Cs2CO3 (0.541 g, 1.661 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 17 시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.183 g, 62.3 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 194의 합성 : 메틸 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)니코티네이트 (화학식 8-5, 0.100 g, 0.283 mmoll)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.346 mL, 5.658 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.159 g, 2.829 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 194 (0.032 g, 31.9 %)를 연한 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.94 (dd, 1 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 7.35 - 7.33 (m, 2 H), 7.30 - 7.24 (m, 3 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.67 (d, 2 H, J = 9.9 Hz), 2.58 - 2.54 (m, 2 H), 1.88 - 1.83 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 355.2 (M++1).
실시예 64: 화합물 195의 합성, 6-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시니코틴아마이드
[단계 1] 메틸 6-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)니코티네이트의 합성 : (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페라진 (화학식 16-1, 0.150 g, 0.734 mmol)을 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 후, 메틸 4-(브로모메틸)니코티네이트 (화학식 8-4, 0.169 g, 0.734 mmol)와 Cs2CO3 (0.718 g, 2.203 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.108 g, 41.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 195의 합성 : 메틸 6-(((2S,6R)-4-벤질-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)니코티네이트 (화학식 16-2, 0.050 g, 0.141 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.173 mL, 2.829 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.079 g, 1.415 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압 하에서 농축하여 화합물 195 (0.022 g, 43.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.21 (m, 5 H), 3.82 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.73 - 2.60 (m, 4 H), 1.78 (t, 2 H, J = 9.9 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 355.2 (M++1).
실시예 65 : 화합물 196의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N,3,5-트라이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-나이트로페닐 메틸(페닐)카바메이트의 합성 : N-메틸아닐린 (0.300 g, 2.800 mmol)과 TEA (0.776 mL, 5.600 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 4-나이트로페닐 클로로포메이트 (0.621 g, 3.080 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.709 g, 93.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(메틸(페닐)카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 4-나이트로페닐 메틸(페닐)카바메이트 (0.500 g, 1.836 mmol), 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.549 g, 1.836 mmol) 및 TEA (0.382 mL, 2.755 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (20 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다.
농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.373 g, 51.4 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 196의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(메틸(페닐)카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.110 g, 0.278 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.340 mL, 5.563 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.156 g, 2.781 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 196 (0.092 g, 83.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.90 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 - 7.30 (m, 4 H), 7.12 - 7.08 (m, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 3.47 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.07 (s, 3 H), 2.41 (t, 1 H, J = 11.5 Hz), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 0.86 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1).
실시예 66 : 화합물 197의 합성, N-하이드록시-4-(((2S,6R)-4-(인돌린-1-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 4-나이트로페닐 인돌린-1-카복실레이트의 합성 : 인돌린 (0.300 g, 2.518 mmol)과 TEA (0.698 mL, 5.035 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 4-나이트로페닐 클로로포메이트 (0.558 g, 2.769 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.668 g, 93.3 %)을 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(인돌린-1-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 4-나이트로페닐 인돌린-1-카복실레이트 (0.300 g, 1.055 mmol), 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.315 g, 1.055 mmol) 및 TEA (0.439 mL, 3.166 mmol)를 100 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (6 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.282 g, 65.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 197의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(인돌린-1-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.100 g, 0.245 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.300 mL, 4.908 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.138 g, 2.454 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 197 (0.068 g, 67.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.10 - 7.08 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.87 - 6.85 (m, 1 H), 3.83 - 3.78 (m, 4 H), 3.54 (d, 2 H, J = 12.6 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 8.2 Hz), 2.73 (t, 2 H, J = 11.7 Hz), 2.61 - 2.59 (m, 2 H), 0.92 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 409.2 (M++1).
실시예 67 : 화합물 198의 합성, (3R,5S)-N-부틸-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸-N-페닐피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(부틸페닐카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(페닐카바모일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.500 g, 1.311 mmol)과 NaH (0.033 g, 1.376 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (10 mL)에 녹이고 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1-아이오도부탄 (0.164 mL, 1.442 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 20.1 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 198의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(부틸페닐카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 20-1, 0.060 g, 0.137 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.168 mL, 2.742 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.077 g, 1.371 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 198 (0.038 g, 63.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 - 7.30 (m, 4 H), 7.12 - 7.06 (m, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 3.52 - 3.48 (m, 2 H), 3.43 (d, 2 H, J = 13.1 Hz), 2.39 - 2.37 (m, 2 H), 2.33 - 2.26 (m, 2 H), 1.43 - 1.37 (m, 2 H), 1.28 - 1.20 (m, 2 H), 0.92 - 0.90 (m, 3 H), 0.89 - 0.87 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 439.3 (M++1).
실시예 68:　화합물 204의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.300 g, 1.004 mmol)를 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 후, 1,1,1,-트라이플루오로-4-아이오도부탄 (0.129 mL, 1.004 mmol)와 Cs2CO3 (0.318 g, 2.510 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 17 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 30.8 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 204의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4,4,4-트라이플루오로부틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.065 g, 0.175 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.214 mL, 3.491 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.098 g, 1.745 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 화합물 204 (0.023 g, 35.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 3.42 (s, 2 H), 2.62 - 2.59 (m, 6 H), 2.34 - 2.33 (m, 2 H), 2.72 - 1.66 (m, 2 H), 1.25 - 1.24 (m, 2 H), 0.94 (d, 6 H, J = 5.1 Hz); LRMS (ES) m/z 374.2 (M++1).
실시예 69 : 화합물 211의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (0.055 mL, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.067 g, 47.4 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 211의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.135 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.699 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.076 g, 1.350 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 211 (0.031 g, 61.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.63 - 7.60 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.79 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.68 - 2.56 (m, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 70: 화합물 212의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2,5-다이플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2,5-다이플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2-(브로모메틸)-1,4-다이플루오로벤젠 (0.059 mL, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.057 g, 38.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 212의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2,5-다이플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.129 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.157 mL, 2.574 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.072 g, 1.287 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 212 (0.025 g, 49.9 %)를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.18 - 7.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.69 - 2.60 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.84 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 71 : 화합물 213의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 1-(브로모메틸)-2,4,5-트라이플루오로벤젠 (0.103 g, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.071 g, 45.8%)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 213의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.123 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.150 mL, 2.460 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.069 g, 1.230 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 213 (0.024 g, 47.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.58 (m, 1 H), 7.48 - 7.46 (m, 1 H), 7.11 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.37 (s, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.69 - 2.55 (m, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 0.84 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 72: 화합물 214의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠 (0.084 ml, 0.457 mmol)과 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 아세토나이트릴 (1 mL)에 녹이고 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.075 g, 40.3 %)을 백색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 214의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.102 mmol)를 메탄올 (1 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.125 mL, 2.047 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.057 g, 1.024 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 214 (0.021 g, 41.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (s, 2 H), 7.91 (s, 2 H), 7.67 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 3.89 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.70 - 2.55 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.1 Hz), 0.82 (d, 6 H, J = 5.9 Hz).
실시예 73: 화합물 215의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 1-(브로모메틸)-2,4,5-트라이플루오로벤젠 (0.103 g, 0.457 mmol) 및 K2CO3 (0.105 g, 0.762 mmol)를 25 ℃에서 아세토나이트릴 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 7시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.071 g, 45.8 %)을 백색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 215의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2,4,5-트라이플루오로벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.050 g, 0.123 mmol), 하이드록실아민 (0.150 mL, 2.460 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.069 g, 1.230 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 215 (0.024 g, 47.9 %)를 백색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.04 Hz), 7.60 - 7.46 (m, 3 H), 7.11 (d, 2 H, J = 8.04 Hz), 3.67 (s, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 2.69 - 2.61 (m, 2 H), 2.60 - 2.57 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.83 (d, 6 H, J = 6.12 Hz).
실시예 74: 화합물 218의 합성, 4-(2-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(2-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)벤조에이트의 합성 : (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.200 g, 0.831 mmol)과 DIPEA (0.363 mL, 2.077 mmol)를 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹이고 실온에서 메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트 (화학식 8-4, 0.404 g, 1.661 mmol)를 첨가하고 60 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.075 g, 24.6 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 218의 합성 : 메틸 4-(2-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)벤조에이트 (화학식 8-5, 0.075 g, 0.205 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.125 mL, 0.2046 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.266 g, 4.093 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 218 (0.058 g, 77.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 7.17 - 7.16 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 2.80 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.74 - 2.71 (m, 2 H), 2.46 - 2.42 (m, 2 H), 1.82 - 1.80 (m, 2 H), 0.93 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 75: 화합물 219의 합성, 4-(1-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(1-하이드록시에틸)벤조에이트, 0.500 g, 2.775 mmol)를 톨루엔 (10 mL)에 녹이고 0 ℃에서 PBr3 (0.079 mL, 0.832 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.410 g, 60.8 %)을 보라색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(1-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)벤조에이트의 합성 : (3R,5S)-1-벤질-3,5-다이메틸피페라진 (화학식 8-3, 0.200 g, 0.831 mmol), 메틸 4-(1-브로모에틸)벤조에이트 (화학식 8-4, 0.222 g, 0.914 mmol) 및 Cs2CO3 (0.812 g, 2.492 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (4 mL)에 녹인 반응 용액을 50 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.168 g, 55.2 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 219의 합성 : 메틸 4-(1-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)에틸)벤조에이트 (화학식 8-5, 0.080 g, 0.218 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.134 mL, 2.183 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.284 g, 4.366 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 219 (0.051 g, 63.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.31 - 7.23 (m, 6 H), 7.16 - 7.14 (m, 1 H), 3.68 (s, 2 H), 2.82 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.53 - 2.82 (m, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 10.2 Hz), 1.64 (t, 1 H, J = 10.5 Hz), 1.24 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 0.90 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), 0.86 - 0.84 (m, 1 H), 0.81 (d, 3 H, J = 6.7 Hz).
실시예 76: 화합물 220의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] (1-브로모에틸)벤젠의 합성 : (1-하이드록시에틸)벤젠 (1.000 g, 8.186 mmol)과 PBr3 (0.233 mL, 2.456 mmol)를 0 ℃에서 톨루엔 (10 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.900 g, 59.4 %)을 연한 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.200 g, 0.669 mmol), (1-브로모에틸)벤젠 (0.136 g, 0.736 mmol) 및 Cs2CO3 (0.654 g, 2.008 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (4 mL)에 녹인 반응 용액을 50 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 25%) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.22 g, 89.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 220의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(1-페닐에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.110 g, 0.300 mmol)를 메탄올 (3 mL)에 녹인 후, 하이드록실아민 (0.184 mL, 3.001 mmol, 50.00 % 수용액)과 수산화칼륨 (0.391 g, 6.003 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 220 (0.063 g, 57.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 - 7.33 (m, 2 H), 7.30 - 7.26 (m, 4 H), 7.24 - 7.21 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.85 - 2.83 (m, 1 H), 2.55 - 2.50 (m, 3 H), 1.75 - 1.74 (m, 1 H), 1.63 - 1.62 (m, 1 H), 1.25 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), 0.91 - 0.90 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H, J = 4.9 Hz), 0.78 (d, 3 H, J = 6.1 Hz).
실시예 77: 화합물 222의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2-(3-플루오로페닐)아세트산 (0.088 g, 0.572 mmol), HOBt (0.077 g, 0.572 mmol), EDCI (0.110 g, 0.572 mmol) 및 DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol)를 25 ℃에서 염화메틸렌 (2 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.047 g, 30.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 222의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.040 g, 0.100 mmol), 하이드록실아민 (0.123 mL, 2.008 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.056 g, 1.004 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 222 (0.019 g, 47.4 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.04 - 7.01 (m, 3 H), 4.35 (brs, 1 H), 4.07 (brs, 1 H), 3.75 - 3.62 (m, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.63 - 2.52 (m, 2 H), 1.99 - 1.73 (m, 2 H), 1.20 (d, 6 H, J = 17.2 Hz).
실시예 78: 화합물 223의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (0.117 g, 0.572 mmol), HOBt (0.077 g, 0.572 mmol), EDCI (0.110 g, 0.572 mmol) 및 DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol)를 25 ℃에서 염화메틸렌 (2 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.037 g, 21.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 223의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.030 g, 0.067 mmol), 하이드록실아민 (0.082 mL, 1.338 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.038 g, 0.669 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 223 (0.013 g, 43.2 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.56 - 7.48 (m, 4 H), 7.20 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.36 (brs, 1 H), 4.12 (brs, 1 H), 3.92 - 3.67 (brs, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.61 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.05 - 2.00 (m, 2 H), 1.23 (d, 6 H, J = 31.6 Hz).
실시예 79: 화합물 224의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2-(3-클로로페닐)아세트산 (0.098 g, 0.572 mmol), HOBt (0.077 g, 0.572 mmol), EDCI (0.110 g, 0.572 mmol) 및 DIPEA (0.133 mL, 0.762 mmol)를 25 ℃에서 염화메틸렌 (2 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.042 g, 26.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 224의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.035 g, 0.084 mmol), 하이드록실아민 (0.103 mL, 1.687 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.047 g, 0.844 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 224 (0.020 g, 57.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.23 (m, 4 H), 7.15 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 4.35 (brs, 1 H), 4.07 (brs, 1 H), 3.76 - 3.47 (m, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.98 (brs, 2 H), 1.23 (d, 6 H, J = 25.2 Hz).
실시예 80: 화합물 225의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드 (0.077 mL, 0.629 mmol) 및 K2CO3 (0.119 g, 0.858 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.110 g, 51.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 225의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-플루오로벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화합물 1-3, 0.060 g, 0.162 mmol), 하이드록실아민 (0.099 mL, 1.620 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.211 g, 3.239 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 225 (0.044 g, 73.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 6.97 - 6.96 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.57 - 2.56 (m, 2 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.84 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1).
실시예 81: 화합물 230의 합성, (3R,5S)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-N-(3-메톡시벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 4-나이트로페닐 3-메톡시벤질 카바메이트의 합성 : 3-메톡시벤질 아민 (0.100 g, 0.729 mmol)과 TEA (0.152 mL, 1.093 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 4-나이트로페닐 클로로포메이트 (0.162 g, 0.802 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 90.8 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-((3-메톡시벤질)카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 4-나이트로페닐 3-메톡시벤질 카바메이트 (0.130 g, 0.430 mmol), 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.129 g, 0.430 mmol) 및 TEA (0.179 mL, 1.290 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (4 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.180 g, 98.4 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 230의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-((3-메톡시벤질)카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.180 g, 0.423 mmol), 하이드록실아민 (0.517 mL, 8.460 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.237 g, 4.230 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1 % 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 230 (0.033 g, 18.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (brs, 1 H), 8.95 (brs, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 7.0, 7.0 Hz),7.03 (dd, 1 H, J = 6.0, 6.0 Hz), 6.75 - 6.72 (m, 2 H), 4.16 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.80 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.53 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.42 - 2.38 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 427.3 (M++1).
실시예 82: 화합물 231의 합성, (3R,5S)-N-(3-플루오로벤질)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 4-나이트로페닐 3-플루오로벤질카바메이트의 합성 : (3-플루오로페닐)메틸아민 (0.200 g, 1.598 mmol)과 TEA (0.243 g, 2.397 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 4-나이트로페닐 클로로포메이트 (0.354 g, 1.758 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.410 g, 88.4 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-((3-플루오로벤질)카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : (4-나이트로페닐 3-플루오로벤질카바메이트 (0.200 g, 0.689 mmol), 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.216 g, 0.724 mmol) 및 TEA (0.287 mL, 2.067 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 V10을 이용하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.178 g, 62.5 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 231의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-((3-플루오로벤질)카바모일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.100 g, 0.242 mmol), 하이드록실아민 (0.296 mL, 4.837 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.136 g, 2.418 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 231 (0.055 g, 54.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 7.06 - 6.98 (m, 3 H), 4.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.79 (d, 2 H, J = 12.8 Hz), 3.72 (s, 2 H), 2.52 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.42 - 2.38 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 415.2 (M++1).
실시예 83 : 화합물 232의 합성, (2S,6R)-N-(3-플루오로벤질)-4-(4-(하이드록시카바모일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-((3-플루오로벤질)카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 4-나이트로페닐 3-플루오로벤질카바메이트 (0.220 g, 0.758 mmol), 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.209 g, 0.796 mmol) 및 TEA (0.315 mL, 2.274 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 2 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.185 g, 59.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 232의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-((3-플루오로벤질)카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.100 g, 0.242 mmol), 하이드록실아민 (0.296 mL, 4.837 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.136 g, 2.418 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 232 (0.026 g, 25.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 6.93 - 6.88 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.07 - 4.04 (m, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.67 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.17 (dd, 2 H, J = 10.2, 3.6 Hz), 1.31 (d, 6 H, J = 6.8 Hz).
실시예 84: 화합물 233의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 2-(3-클로로페닐)아세트산 (0.200 g, 0.669 mmol), 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.126 g, 0.736 mmol), EDCI (0.257 g, 1.339 mmol), HOBt (0.205 g, 1.339 mmol) 및 DIPEA (0.584 mL, 3.347 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.187 g, 67.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 233의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-클로로페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.100 g, 0.241 mmol), 하이드록실아민 (50.00% 수용액, 0.295 mL, 4.820 mmol) 및 수산화칼륨 (0.135 g, 2.410 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이에틸에테르 (3 mL)를 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 233 (0.053 g, 52.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 3 H), 7.16 - 7.14 (m, 1 H), 4.10 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 3.81 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.76 - 3.65 (m, 4 H), 2.86 - 2.52 (m, 1 H), 2.43 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 0.90 (t, 6 H, J = 5.4 Hz); LRMS (ES) m/z 416.1 (M++1).
실시예 85: 화합물 234의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세트산 (0.097 g, 0.457 mmol), HOBt (0.077 g, 0.572 mmol), EDCI (0.110 g, 0.572 mmol) 및 DIPEA (0.099 g, 0.762 mmol)를 25 ℃에서 염화메틸렌 (2 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 7 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.114 g, 65.5 %)을 연한노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 234의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.050 g, 0.110 mmol), 하이드록실아민 (0.134 mL, 2.190 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.061 g, 1.095 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 234 (0.027 g, 53.9 %)를 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.58 - 7.30 (m, 8 H), 7.21 (m, 1 H), 4.39 (brs, 1 H), 4.14 (brs, 1 H) 3.83 - 3.64 (m, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.29 (brs, 2 H), 1.22 (d, 6 H, J = 20 Hz).
실시예 86: 화합물 242의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 3-아이오도벤조일 클로라이드의 합성 : 3-아이오도벤조산 (0.200 g, 0.806 mmol)을 SOCl2 (1.170 mL, 16.128 mmol)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.215 g, 100.0 %, 갈색 오일).
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.215 g, 0.807 mmol), 3-아이오도벤조일 클로라이드 (0.233 mL, 0.887 mmol) 및 TEA (0.224 mL, 1.613 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.365 g, 91.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.346 g, 0.703 mmol), 퓨란-2-일보론산 (0.118 g, 1.054 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.029 g, 0.035 mmol) 및 Na2CO3 (0.223 g, 2.108 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 25 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.301 g, 99.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 242의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.050 g, 0.116 mmol), 하이드록실아민 (0.141 mL, 2.312 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.065 g, 1.156 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 242 (0.034 g, 67.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.48 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 6.63 - 6.61 (m, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 2.63 (brs, 2 H), 2.18 - 2.14 (m, 2 H), 1.31 (brs, 6 H).
실시예 87: 화합물 243의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-3-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-3-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.120 g, 0.244 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.041 g, 0.366 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.008 g, 0.012 mmol) 및 Na2CO3 (0.077 g, 0.731 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.050 g, 47.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 243의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-3-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2 , 0.050 g, 0.114 mmol), 하이드록실아민 (0.140 mL, 2.289 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.064 g, 1.144 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 243 (0.029 g, 57.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1 H), 7.76 - 7.70 (m, 3 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 - 7.38 (m, 3 H), 7.20 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.05 - 7.04 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 2 H), 2.19 - 2.15 (m, 2 H), 1.32 (brs, 6 H).
실시예 88 : 화합물 244의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.120 g, 0.244 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인 (0.077 g, 0.366 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.008 g, 0.012 mmol) 및 Na2CO3 (0.077 g, 0.731 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.049 g, 44.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 244의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.049 g, 0.113 mmol), 하이드록실아민 (0.139 mL, 2.266 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.064 g, 1.133 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 244 (0.013 g, 24.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.45 - 7.37 (m, 4 H), 7.22 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 6.33 (s, 1 H), 4.23 - 4.22 (m, 2 H), 3.82 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.68 - 2.63 (m, 2 H), 2.18 - 2.14 (m, 2 H), 1.30 (brs, 6 H).
실시예 89: 화합물 245의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.200 g, 0.406 mmol), 피리딘-4-보론산 수화물 (0.086 g, 0.609 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.013 g, 0.020 mmol) 및 Na2CO3 (0.129 g, 1.219 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (1.5 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.167 g, 92.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 245의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.105 g, 0.236 mmol), 하이드록실아민 (0.288 mL, 4.712 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.132 g, 2.356 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19 * 100mm column, 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 245 (0.072 g, 54.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (d, 2 H, J = 6.6 Hz), 8.24 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 8.05 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.81 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.68 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.61 - 7.56 (m, 3 H), 4.78 (brs, 1 H), 4.24 - 4.00 (m, 3 H), 3.23 - 3.10 (m, 2 H), 1.36 (brs, 6 H).
실시예 90: 화합물 246의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.100 g, 0.203 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.050 g, 0.406 mmol), Na2CO3 (0.065 g, 0.609 mmol) 및 Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (1.2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 3 (0.080 g, 88.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 246의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.065 g, 0.147 mmol), 하이드록실아민 (0.090 mL, 1.465 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.191 g, 2.931 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨수용액과 증류수를 가해 닦아주고 원하는 화합물 246 (0.035 g, 53.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.93 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 8.60 (m, 1 H), 7.06 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.82 - 7.77 (m, 1 H), 7.72 - 7.69 (m, 3 H), 7.58 - 7.48 (m, 2 H), 7.39 - 7.35 (m, 3 H), 3.37 - 3.28 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.19 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.0 Hz), 1.32 (s, 6 H).
실시예 91 : 화합물 247의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(4,4-다이메틸싸이클로헥세-1-엔일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.100 g, 0.203 mmol), 2-(4,4-다이메틸사이클로헥세-1-엔일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.096 g, 0.406 mmol), Na2CO3 (0.065 g, 0.609 mmol) 및 Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (0.9 mL) / 물 (0.3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.030 g, 31.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 247의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(4,4-다이메틸싸이클로헥세-1-엔일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.030 g, 0.063 mmol), 하이드록실아민 (0.039 mL, 0.632 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.082 g, 1.264 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨수용액과 증류수를 가해 닦아주고 원하는 화합물 247 (0.021 g, 69.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.47 - 7.45 (m, 1 H), 7.38 - 7.32 (m, 4 H), 7.18 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.16 (s, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.50 - 1.46 (m, 2 H), 2.29 (m, 6 H), 0.94 (s, 6 H).
실시예 92: 화합물 248의 합성, 4-(((3R,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 21-1, 0.050 g, 0.191 mmol), 벤질 브로마이드 (0.023 mL, 0.191 mmol) 및 K2CO3 (0.040 g, 0.286 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 플라스틱 필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.038 g, 56.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 248의 합성 : 메틸 4-(((3R,5R)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 21-2, 0.038 g, 0.108 mmol), 하이드록실아민 (0.132 mL, 2.156 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.060 g, 1.078 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 248 (0.018 g, 47.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.23 - 7.22 (m, 1 H), 4.02 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.43 - 3.42 (m, 2 H), 2.92 - 2.88 (m, 2 H), 2.49 - 2.47 (m, 2 H), 2.25 - 2.25 (m, 2 H), 1.09 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
실시예 93: 화합물 249의 합성, 4-(((3R,5R)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5R)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 21-1, 0.050 g, 0.191 mmol)과 TEA (0.053 mL, 0.381 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 2-퓨로일 클로라이드 (0.019 mL, 0.191 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.033 g, 48.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 249의 합성 : 메틸 4-(((3R,5R)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 21-3, 0.033 g, 0.093 mmol), 하이드록실아민 (0.113 mL, 1.852 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.052 g, 0.926 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 249 (0.019 g, 57.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.58 (s, 1 H), 4.17 - 4.13 (m, 2 H), 3.67 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.53 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.42 - 2.38 (m, 2 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.4 Hz); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1).
실시예 94: 화합물 250의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-브로모페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 2.000 g, 6.693 mmol), 2-(3-브로모페닐)아세트산 (1.583 g, 7.363 mmol), EDCI (2.566 g, 13.386 mmol), HOBt (2.050 g, 13.386 mmol) 및 DIPEA (5.845 mL, 33.466 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 40 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.230 g, 72.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-브로모페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-브로모페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.100 g, 0.218 mmol), 페닐보론산 (0.029 g, 0.239 mmol), Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.011 mmol) 및 Na2CO3 (0.069 g, 0.653 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (2 mL)을 실온에서 넣고, 반응 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.043 g, 43.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 250의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-([1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.043 g, 0.094 mmol), 하이드록실아민 (0.115 mL, 1.884 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.053 g, 0.942 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 250 (0.015 g, 34.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 - 7.37 (m, 9 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.55 - 4.48 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.15 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 3.68 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.67 (d, 1 H, J = 14.5 Hz), 3.35 - 3.27 (m, 1 H), 2.97 - 2.91 (m, 3 H), 1.54 (d, 3 H, J = 5.7 Hz), 1.31 (d, 3 H, J = 6.4 Hz).
실시예 95: 화합물 251의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-브로모페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.200 g, 0.435 mmol), 피리딘-4-일 보론산 (0.059 g, 0.479 mmol), Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.022 mmol) 및 Na2CO3 (0.138 g, 1.306 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 반응 혼합물을 17 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.123 g, 61.7%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 251의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.100 g, 0.219 mmol), 하이드록실아민 (0.267 mL, 4.371 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.123 g, 2.186 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 251 (0.006 g, 6.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 7.69 - 7.64 (m, 5 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.34 (d, 3 H, J = 8.3 Hz), 4.16 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 3.91 (d, 1 H, J = 13.1 Hz), 3.82 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 2 H), 2.90 (dd, 1 H, J = 10.4, 13.3 Hz), 2.41 - 2.32 (m, 2 H), 0.96 - 0.85 (m, 6 H).
실시예 96: 화합물 252의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-브로모페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.200 g, 0.435 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.101 g, 0.479 mmol), Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.022 mmol) 및 Na2CO3 (0.138 g, 1.306 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 반응 혼합물을 17 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 100 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.084 g, 41.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 252의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.050 g, 0.108 mmol), 하이드록실아민 (0.132 mL, 2.162 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.061 g, 1.081 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 252 (0.016 g, 31.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.70 - 7.69 (m, 2 H), 7.43 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 1 H), 7.16 - 7.16 (m, 1 H), 6.20 - 6.19 (m, 1 H), 4.32 - 4.30 (m, 3 H), 3.94 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 3.86 - 3.77 (m, 5 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.59 - 2.56 (m, 1 H), 2.52 - 2.50 (m, 3 H), 2.19 - 2.18 (m, 1 H), 1.06 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 0.95 (d, 3 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 464.2 (M++1).
실시예 97: 화합물 253의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3-브로모페닐)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.150 g, 0.327 mmol), 2-(4,4-다이메틸싸이클로-1-헥세닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.085 g, 0.359 mmol), Pd(PPh3)4 (0.019 g, 0.016 mmol) 및 Na2CO3 (0.104 g, 0.980 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)에 섞은 반응 혼합물을 17 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.089 g, 55.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 253의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)아세틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.050 g, 0.102 mmol), 하이드록실아민 (0.125 mL, 2.046 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.057 g, 1.023 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 253 (0.015 g, 29.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.26 (m, 4 H), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 6.07 (s, 1 H), 4.15 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 3.85 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.76 - 3.65 (m, 4 H), 2.85 (dd, 1 H, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.47 - 2.44 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 (s, 1 H), 1.98 (s, 1 H), 1.49 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 0.94 (s, 9 H), 0.89 (d, 3 H, J = 5.8 Hz); LRMS (ES) m/z 490.3 (M++1).
실시예 98:　화합물 255의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.200 g, 0.762 mmol), 1-(3-(브로모메틸)페닐)-1H-피롤 (0.198 g, 0.839 mmol) 및 K2CO3 (0.211 g, 1.525 mmol)를 25 ℃에서 아세토나이트릴 (2 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.164 g, 51.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 255의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.120 mmol), 하이드록실아민 (0.146 mL, 2.395 mmol, 50.00% 수용액) 그리고 수산화칼륨 (0.067 g, 1.197 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 255 (0.024 g, 47.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.42 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 2.4 Hz), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 7.13 - 7.11 (m, 2 H) 6.22 - 6.21 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.33 (s, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 4 H), 1.79 - 1.72 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H, J = 16.8 Hz).
실시예 99: 화합물 256의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.200 g, 0.762 mmol), 1-(3-(브로모메틸)페닐)-1H-피롤 (0.198 g, 0.839 mmol) 및 K2CO3 (0.211 g, 1.525 mmol)를 25 ℃에서 아세토나이트릴 (2 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.177 g, 55.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 256의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(1H-피롤-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.050 g, 0.120 mmol), 하이드록실아민 (0.146 mL, 2.395 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.067 g, 1.197 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 256 (0.031 g, 61.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.41 - 7.30 (m, 7 H), 7.14 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 6.22 - 6.21 (m, 2 H, J = 2.4 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.42 (s, 2H), 2.66 (d, 2 H, J = 10 Hz), 2.57 - 2.52 (m, 2 H), 1.83 - 1.77 (m, 2 H), 0.85 (d, 6 H, J = 10.4 Hz).
실시예 100: 화합물 257의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-2-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 7.000 g, 28.224 mmol), 3-아이오도벤조산 (8.145 g, 31.046 mmol), EDCI (10.821 g, 56.447 mmol), HOBt (7.628 g, 56.447 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (18.238 g, 141.118 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (150 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기층의 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (10.737 g, 77.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-2-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 퓨란-2-일보론산 (0.136 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.030 g, 8.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 257의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-2-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.030 g, 0.069 mmol), 하이드록실아민 (0.084 mL, 1.378 mmol, 50 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.039 g, 0.689 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 257 (0.012 g, 41.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 - 7.79 (m, 2 H), 7.77 - 7.68 (m, 3 H), 7.50 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.63 - 6.62 (m, 1 H), 4.30 - 4.27 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.01 - 2.99 (m, 1 H), 2.73 - 2.71 (m, 1 H), 2.56 - 2.51 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H).
실시예 101: 화합물 258의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-3-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-3-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 퓨란-3-일 보론산 (0.136 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.061 g, 17.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 258의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-3-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.061 g, 0.141 mmol), 하이드록실아민 (0.173 mL, 2.830 mmol, 50 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.079 g, 1.415 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 258 (0.016 g, 25.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.47　- 7.41 (m, 3 H), 7.25 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.03 (s, 1 H), 4.31 - 4.28 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.00 - 2.98 (m, 1 H), 2.71 - 2.68 (m, 1 H), 2.56 - 2.51 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H).
실시예 102:　화합물 259의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.256 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 65 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.290 g, 79.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 259의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.134 mmol), 하이드록실아민 (0.164 mL, 2.675 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.075 g, 1.338 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 259 (0.010 g, 16.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.44 - 7.41 (m, 4 H), 7.28 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.33 (s, 1 H), 4.24 - 4.23 (m, 3 H), 3.83 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.78 (s, 2 H), 2.98 - 2.96 (m, 1 H), 2.70 - 2.68 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 1.02 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H).
실시예 103: 화합물 260의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 피리딘-4-보론산 수화물 (0.172 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 65 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.354 g, 98.3 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 260의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.706 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.353 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 260 (0.003 g, 5.5 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 - 8.66 (m, 2 H), 7.91 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.77 - 7.75 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.43 - 7.41 (m, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.02 - 3.02 (m, 1 H), 2.73 - 2.68 (m, 1 H), 2.67 - 2.55 (m, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H).
실시예 104: 화합물 261의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.328 g, 0.665 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.090 g, 0.732 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.022 g, 0.033 mmol) 및 Na2CO3 (0.155 g, 1.464 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 65 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.244 g, 82.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 261의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.706 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.353 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 261 (0.014 g, 23.3 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 - 8.90 (m, 1 H), 8.59 - 8.58 (m, 1 H), 8.12 - 8.09 (m, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.72 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.51 - 7.47 (m, 1 H), 7.43 - 7.39 (m, 3 H), 4.29 - 4.26 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.44 - 3.42 (m, 1 H), 3.01 - 2.99 (m, 1 H), 2.71 - 2.66 (m, 1 H), 2.58 (brs, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.81 (s, 3 H).
실시예 105:　화합물 262의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 (0.172 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.366 g, 97.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 262의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.130 mmol), 하이드록실아민 (0.159 mL, 2.600 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.073 g, 1.300 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 262 (0.009 g, 14.1 %)를 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.67 - 7.65 (m, 3 H), 7.54 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 2 H), 7.38 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.60 - 6.59 (m, 1 H), 6.51 (dd, 1 H, J = 6.8, 1.6 Hz), 4.26 - 4.24 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.99 - 2.97 (m, 1 H), 2.72 - 2.70 (m, 1 H), 2.66 - 2.54 (m, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.81 (s, 3 H).
실시예 106: 화합물 263의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.288 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.065 g, 16.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 263의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.065 g, 0.137 mmol), 하이드록실아민 (0.167 mL, 2.735 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.077 g, 1.367 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 263 (0.044 g, 68.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 - 7.34 (m, 4 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.15 - 6.13 (m, 1 H), 4.24 - 4.22 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.95 - 2.93 (m, 1 H), 2.67 - 2.50 (m, 4 H), 2.37 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.47 (t, 2 H, J = 6.3 Hz), 1.05 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H), 0.80 (s, 3 H).
실시예 107:　화합물 265의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌 (0.126 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.230 g, 99.9 %).
[단계 2] 화합물 265의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.230 g, 0.571 mmol), 하이드록실아민 (0.699 mL, 11.428 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.321 g, 5.714 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 메탄올 (5 mL)로 결정화하여 화합물 265 (0.042 g, 18.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 - 7.82 (m, 4 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.47 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.88 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 4 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.1 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 404.2 (M++1).
실시예 108: 화합물 266의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 (0.098 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 99.0 %).
[단계 2] 화합물 266의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.200 g, 0.566 mmol), 하이드록실아민 (0.692 mL, 11.317 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.317 g, 5.658 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 266 (0.019 g, 9.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 8.77 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 8.17 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.90 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.45 (s, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.41 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 3.03 - 3.00 (m, 4 H), 1.04 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 109 : 화합물 267의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠 (0.156 g, 0.572 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.203 g, 78.0 %)을 얻었다.
[단계 2] 화합물 267의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.100 g, 0.220 mmol), 하이드록실아민 (0.269 mL, 4.396 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.123 g, 2.198 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 267 (0.044 g, 43.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (brs, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 - 7.65 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H, J = 3.9 Hz), 4.58 (s, 2 H), 3.44 - 3.35 (m, 3 H), 2.67 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.60 (s, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 9.4 Hz), 0.83 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 456.1 (M++1).
실시예 110: 화합물 268의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.502 mmol), Cs2CO3 (0.245 g, 0.753 mmol) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌 (0.111 g, 0.502 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.200 g, 99.0 %).
[단계 2] 화합물 268의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(나프탈렌-2-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.200 g, 0.497 mmol), 하이드록실아민 (0.608 mL, 9.937 mmol) 및 수산화칼륨 (0.279 g, 4.969 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조한 후, 수득물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 화합물 268 (0.075 g, 37.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 7.90 - 7.86 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.76 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 2.71 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 1.86 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 404.2 (M++1).
실시예　111: 화합물 270의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-아이소펜틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소펜틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄 (0.086 mL, 0.720 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (100 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.190 g, 99.9 %).
[단계 2] 화합물 270의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소펜틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.190 g, 0.571 mmol), 하이드록실아민 (0.699 mL, 11.429 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.321 g, 5.715 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 270 (0.025 g, 13.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (brs, 1 H), 9.10 (brs, 1 H), 7.75 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.45 - 3.45 (m, 2 H), 3.18 - 3.18 (m, 2 H), 3.01 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.28 (t, 2 H, J = 11.3 Hz), 1.67 - 1.60 (m, 1 H), 1.52 - 1.48 (m, 2 H), 1.22 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 334.2 (M++1).
실시예 112:　화합물 271의 합성, N-하이드록시-4-(((2S,6R)-4-아이소펜틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-아이소펜틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.502 mmol), Cs2CO3 (0.245 g, 0.753 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄 (0.060 mL, 0.502 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.170 g, 101.9 %).
[단계 2] 화합물 271의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-아이소펜틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.170 g, 0.511 mmol), 하이드록실아민 (0.626 mL, 10.226 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.287 g, 5.113 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 271 (0.097 g, 56.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.74 (s, 2 H), 2.70 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.53 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.70 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.57 - 1.54 (m, 1 H), 1.32 - 1.26 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.2 Hz), 0.86 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 334.2 (M++1).
실시예 113: 화합물 272의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol) 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐 (0.067 mL, 0.572 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 연화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.123 g, 65.1%)을 crude 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 272의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.070 g, 0.212 mmol), 하이드록실아민(0.259 mL, 4.237 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.119 g, 2.118 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 272 (0.030 g, 42.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 5.30 (s, 1 H), 3.40 (s, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.29 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.62 - 2.60 (m, 4 H), 1.74 - 1.72 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 0.92 (d, 6 H, J = 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 332.2 (M++1).
실시예 114: 화합물 273의 합성, N-하이드록시-4-(((2S,6R)-4-아이소프로필-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-아이소프로필-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.502 mmol), Cs2CO3 (0.245 g, 0.753 mmol) 및 2-아이오도프로판 (0.050 mL, 0.502 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 98.2 %).
[단계 2] 화합물 273의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-아이소프로필-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.150 g, 0.493 mmol), 하이드록실아민 (0.603 mL, 10.226 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.276 g, 4.927 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 273 (0.097 g, 64.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.93 (s, 2 H), 3.44 - 3.41 (m, 1 H), 3.35 (d, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.92 - 2.90 (m, 2 H), 2.77 - 2.74 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H, J = 6.6 Hz), 1.08 (d, 6 H, J = 4.8 Hz); LRMS (ES) m/z 306.2 (M++1).
실시예 115:　화합물 274의 합성, 4-(((2S,6R)-4-부틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-부틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.150 g, 0.502 mmol), Cs2CO3 (0.245 g, 0.753 mmol) 및 1-아이오도부탄 (0.057 mL, 0.502 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.160 g, 100.1 %).
[단계 2] 화합물 274의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-부틸-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.160 g, 0.502 mmol), 하이드록실아민 (0.615 mL, 10.049 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.282 g, 5.024 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 화합물 274 (0.087 g, 54.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 4.40 (s, 2 H), 3.58 (d, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.37 - 3.36 (m, 2 H), 3.07 - 2.97 (m, 4 H), 1.57 - 1.54 (m, 2 H), 1.39 (d, 6 H, J = 6.3 Hz), 1.26 - 1.20 (m, 2 H), 0.79 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 320.2 (M++1).
실시예 116: 화합물 275의 합성, 4-(((3R,5S)-4-부틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-부틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.502 mmol), Cs2CO3 (0.245 g, 0.753 mmol) 및 1-아이오도부탄 (0.057 mL, 0.502 mmol)을 아세토나이트릴 (3 mL)에 섞은 반응 혼합물을 17 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.120 g, 98.9 %).
[단계 2] 화합물 275의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-부틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.120 g, 0.377 mmol), 하이드록실아민 (0.461 mL, 7.537 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.211 g, 3.768 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축하여 원하는 화합물 275 (0.088 g, 73.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.15 - 4.15 (m, 2 H), 3.57 - 3.56 (m, 2 H), 3.44 (d, 2 H, J = 13.2 Hz), 3.22 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 2.91 - 2.90 (m, 2 H), 1.58 - 1.54 (m, 2 H), 1.28 (d, 6 H, J = 6.4 Hz), 0.82 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); LRMS (ES) m/z 320.2 (M++1).
실시예 117:　화합물 276의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-2-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 4.000 g, 16.128 mmol), 2-아이오도벤조산 (4.654 g, 17.741 mmol), EDCI (6.183 g, 32.255 mmol), HOBt (4.359 g, 32.255 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (10.422 g, 80.639 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (100 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (7.630 g, 96.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-2-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 퓨란-2-일보론산 (0.136 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.211 g, 60.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 276의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-2-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.139 mmol), 하이드록실아민 (0.170 mL, 2.775 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.078 g, 1.387 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 276 (0.017 g, 27.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 - 7.65 (m, 4 H), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.40 - 7.30 (m, 3 H), 7.26 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 27.4, 9.3 Hz), 6.61 - 6.51 (m, 1 H), 4.36 - 4.33 (m, 1 H), 3.76 - 3.61 (m, 2 H), 3.09 - 2.99 (m, 1 H), 2.83 - 2.77 (m, 1 H), 2.69 - 2.55 (m, 3 H), 1.03 (d, 3 H, J = 5.9 Hz), 0.70 (m, 3 H).
실시예 118: 화합물 277의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-3-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-3-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.136 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.186 g, 52.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 277의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-3-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.139 mmol), 하이드록실아민 (0.170 mL, 2.775 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.078 g, 1.387 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 277 (0.023 g, 37.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (s, 1 H), 7.77 - 7.64 (m, 3 H), 7.58 - 7.52 (m, 1 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.36 (q, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 - 7.25 (m, 2 H), 6.67 - 6.66 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H, J = 10.5 Hz), 3.74 (s, 1 H), 3.62 (q, 2 H, J = 18.9 Hz), 2.90 (m, 1 H), 2.76 - 2.68 (m, 1 H), 2.62 - 2.56 (m, 2 H), 1.00 - 0.98 (m, 3 H), 0.66 (m, 3 H).
실시예 119: 화합물 278의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.256 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.272 g, 74.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 278의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.134 mmol), 하이드록실아민 (0.164 mL, 2.675 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.075 g, 1.338 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 278 (0.049 g, 81.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.39 (m, 3 H), 7.31 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.23 - 7.18 (m, 1 H), 5.83 - 5.76 (m, 1 H), 4.32 - 4.29 (m, 1 H), 4.15 - 4.10 (m, 2 H), 3.78 - 3.73 (m, 4 H), 3.06 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 2.78 (q, 1 H, J = 10.9 Hz), 2.67 - 2.56 (m, 2 H), 2.24 - 2.10 (m, 1 H), 1.03 - 1.02 (m, 3 H), 0.80 - 0.78 (m, 3 H).
실시예 120: 화합물 279의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.150 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.348 g, 96.7 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 279의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.070 g, 0.158 mmol), 하이드록실아민 (0.193 mL, 3.156 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.089 g, 1.578 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 279 (0.062 g, 88.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.62 - 8.53 (m, 2 H), 7.82 - 7.76 (m, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 - 7.43 (m, 4 H), 7.34 (dd, 3 H, J = 36.4, 7.5 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 12.5 Hz), 3.72 - 3.60 (m, 1 H), 3.55 - 3.41 (m, 1 H), 3.06 - 2.86 (m, 1 H), 2.66 - 2.63 (m, 1 H), 2.28 - 2.22 (m, 1 H), 1.99 (brs, 1 H), 1.06 (brs, 1 H), 0.92 - 0.91 (m, 3 H), 0.68 - 0.62 (m, 3 H).
실시예 121: 화합물 280의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.288 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)를 100 ℃에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.274 g, 71.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 280의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 15-2, 0.060 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.706 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.353 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 280 (0.049 g, 75.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 - 7.67 (m, 2 H), 7.38 - 7.34 (m, 3 H), 7.31 - 7.24 (m, 2 H), 7.16 (t, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.56 (s, 1 H), 4.29 (dd, 1 H, J = 31.1, 13.2 Hz), 3.81 - 3.71 (m, 2 H), 3.09 (t, 1 H, J = 14.5 Hz), 2.84 - 2.62 (m, 2 H), 2.46 - 2.33 (m, 3 H), 2.10 (brs, 1 H), 1.88 - 1.73 (m, 2 H), 1.44 - 1.38 (m, 2 H), 1.05 - 1.00 (m, 3 H), 0.95 - 0.89 (m, 6 H), 0.81 - 0.67 (m, 3 H).
실시예 122: 화합물 283의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 2-아이오도벤조일 클로라이드의 합성 : 2-아이오도벤조산 (4.000 g, 16.128 mmol)과 SOCl2 (23.399 mL, 322.555 mmol)를 100 ℃에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4.295 g, 99.9 %, 갈색 오일).
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 4.295 g, 16.119 mmol), 2-아이오도벤조일 클로라이드 (4.652 g, 17.731 mmol) 및 TEA (4.469 mL, 32.237 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (70 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (7.120 g, 89.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 퓨란-2-일보론산 (0.136 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.040 g, 11.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 283의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.040 g, 0.092 mmol), 하이드록실아민 (0.113 mL, 1.850 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.052 g, 0.925 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 283 (0.016 g, 39.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 - 7.68 (m, 4 H), 7.46 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.41 - 7.21 (m, 4 H), 6.73 (dd, 1 H, J = 33.6, 3.4 Hz), 6.61 - 6.59 (m, 1 H), 4.70 - 4.65 (m, 1 H), 3.56 - 3.41 (m, 3 H), 2.72 - 2.66 (m, 1 H), 2.41 - 2.33 (m, 1 H), 2.18 - 2.03 (m, 1 H), 1.63 - 1.60 (m, 1 H), 1.33 (t, 3 H, J = 9.8 Hz), 1.16 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 0.86 (d, 1 H, J = 6.8 Hz).
실시예 123 : 화합물 284의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-3-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-3-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.136 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.128 g, 36.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 284의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-3-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.128 g, 0.296 mmol), 하이드록실아민 (0.362 mL, 5.919 mmol, 50.00 % 수용액) 그리고 수산화칼륨 (0.166 g, 2.959 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 284 (0.038 g, 29.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 - 7.75 (m, 2 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 7.46 - 7.35 (m, 2 H), 7.33 - 7.21 (m, 3 H), 6.82 - 6.66 (m, 1 H), 4.69 - 4.54 (m, 1 H), 3.52 - 3.49 (m, 1 H), 3.27 - 3.25 (m, 1 H), 2.70 - 2.56 (m, 1 H), 2.37 - 2.34 (m, 1 H), 2.16 - 2.04 (m, 1 H), 1.86 - 1.82 (m, 1 H), 1.39 - 1.21 (m, 4 H), 1.12 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 0.82 (d, 1 H, J = 6.8 Hz).
실시예 124: 화합물 285의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 피리딘-4-보론산 수화물 (0.172 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.129 g, 35.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 285의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.060 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.706 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.353 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 285 (0.016 g, 26.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.61 - 7.41 (m, 6 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.34 (brs, 1 H), 3.24 - 3.17 (m, 3 H), 2.24 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 1.44 - 1.40 (m, 1 H), 1.29 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.07 (d, 3 H, J = 6.6 Hz).
실시예 125 : 화합물 286의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.150 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.292 g, 81.1 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 286의 합성 : 메틸((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.060 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.706 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.353 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 286 (0.050 g, 83.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.57 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.57 - 7.43 (m, 5 H), 7.30 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 4.31 - 4.29 (m, 1 H), 3.26 - 3.18 (m, 3 H), 2.23 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 1.37 - 1.35 (m, 1 H), 1.28 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.07 (d, 3 H, J = 6.7 Hz).
실시예 126 : 화합물 288의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.288 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.143 g, 37.0 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 288의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-3, 0.060 g, 0.126 mmol), 하이드록실아민 (0.155 mL, 2.528 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.071 g, 1.264 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 288 (0.047 g, 78.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.26 (m, 4 H), 7.21 - 7.19 (m, 2 H), 5.55 (s, 1 H), 4.48 (brs, 1 H), 3.50 - 3.47 (m, 2 H), 2.69 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 2.40 - 2.37 (m, 1 H), 2.12 - 1.98 (m, 3 H), 1.86 - 1.81 (m, 2 H), 1.41 - 1.38 (m, 2 H), 1.34 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.17 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 0.93 - 0.91 (m, 6 H).
실시예 127: 화합물 290의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-메틸벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-메틸벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-메틸벤조일 클로라이드 (0.060 mL, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.078 g, 53.8 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 290의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-메틸벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.131 mmol), 하이드록실아민 (0.161 mL, 2.628 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.074 g, 1.314 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 화합물 290 (0.019 g, 37.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.38 (s, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (brs, 6 H).
실시예 128: 화합물 291의 합성, N-하이드록실-4-(((3R,5S)-4-(4-메톡시벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-메톡시벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.062 mL, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.088 g, 58.2 %)을 연한노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 291의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-메톡시벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.126 mmol), 하이드록실아민 (0.154 mL, 2.522 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.071 g, 1.261 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 291 (0.023 g, 45.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.93 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 4.38 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.36 - 3.20 (m, 4 H), 1.29 (brs, 6 H).
실시예 129: 화합물 292의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-피발로일피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-피발로일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 피발로일 클로라이드 (0.055 g, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.105 g, 79.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 292의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-피발로일피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.144 mmol), 하이드록실아민 (0.177 mL, 2.886 mmol) 및 수산화칼륨 (0.081 g, 1.443 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 292 (0.018 g, 35.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.75 - 4.73 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 1.31 (brs, 6 H), 1.12 (s, 9 H).
실시예 130: 화합물 293의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록실벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 프로피오닐 클로라이드 (0.042 g, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.113 g, 93.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 293의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-프로피오닐피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.157 mmol), 하이드록실아민 (0.192 mL, 3.141 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.088 g, 1.570 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 화합물 293 (0.027 g, 53.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.75 - 4.73 (m, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 2 H), 3.12 - 3.08 (m, 2 H), 2.42 - 2.27 (m, 2 H), 1.31 (brs, 6 H), 0.95 (t, 3 H, J = 11.6 Hz).
실시예 131: 화합물 294의 합성, 4-(((3R,5S)-4-부티릴-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-부티릴-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 부티릴 클로라이드 (0.049 g, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.077 g, 60.8 %)을 연한 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 294의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-부티릴-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.150 mmol), 하이드록실아민 (0.184 mL, 3.008 mmol) 및 수산화칼륨 (0.084 g, 1.504 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5% 에서 70%) 및 농축하여 원하는 화합물 294 (0.024 g, 47.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 6.5 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 4.73 - 4.71 (m, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 3.40 - 3.37 (m, 2 H), 3.11 - 3.09 (m, 2 H), 2.35 - 2.23 (m, 2 H), 1.44 (q, 6 H, J = 14.8, 7.4 Hz), 1.33 (brs, 3 H), 1.22 (brs, 3 H), 0.77 (t, 3 H, J = 7.4 Hz).
실시예 132: 화합물 295의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(사이클로프로판카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(사이클로프로판카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (0.042 mL, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.105 g, 83.4 %) 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 295의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(사이클로프로판카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.151 mmol), 하이드록실아민 (0.185 mL, 3.026 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.085 g, 1.513 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 화합물 295 (0.021 g, 41.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.73 - 4.71 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.43 - 3.40 (m, 2 H), 3.14 - 3.12 (m, 2 H), 1.83 - 1.25 (m, 1 H), 1.28 (brs, 6 H), 0.79 - 0.75 (m, 4 H).
실시예 133: 화합물 296의 합성, N-하이드록실-4-(((3R,5S)-4-아이소부티릴-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소부티릴-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 아이소부티릴 클로라이드 (0.048 mL, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.097 g, 76.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 296의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소부티릴-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.150 mmol), 하이드록실아민 (0.184 mL, 3.008 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.084 g, 1.504 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 296 (0.025 g, 49.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.73 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.41 - 3.38 (m, 2 H), 3.13 - 3.09 (m, 2 H), 2.83 - 2.79 (m, 1 H), 1.33 (brs, 3 H), 1.22 (brs, 3 H), 0.95 - 0.93 (m, 6 H).
실시예 134:　화합물 297의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 트라이플루오로아세트산 염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 3-메틸부타노일 클로라이드 (55 mg, 0.457 mmol) 및 TEA (0.077 g, 0.762 mmol)을 25 ℃에서 염화메틸렌 (1 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물 (0.078 g, 59.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 297의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-메틸부타노일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.050 g, 0.144 mmol), 하이드록실아민 (0.177 mL, 2.886 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.081 g, 1.443 mmol)을 25 ℃에서 메탄올 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 297 (0.021 g, 41.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.52 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 4.78 - 4.75 (m, 1 H), 4.44 - 4.43 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.40 - 3.38 (m, 2 H), 3.10 - 3.09 (m, 2 H), 2.32 - 2.08 (m, 2 H), 1.91 - 1.84 (m, 1 H), 1.32 (brs, 3 H), 1.25 (brs, 1 H), 0.82 - 0.72 (m, 6 H).
실시예 135:　화합물 298의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.200 g, 0.762 mmol), 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.133 g, 0.762 mmol) 및 아세트산 (0.022 mL, 0.762 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 Na(CN)BH3 (0.048 g, 0.762 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.246 g, 76.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 298의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.100 g, 0.238 mmol), 하이드록실아민 (0.291 mL, 4.757 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.133 g, 2.378 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 298 (0.061 g, 60.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 - 7.56 (m, 6 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.65 - 2.26 (m, 4 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 422.1 (M++1).
실시예 136: 화합물 299의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-(다이메틸아미노)벤즈알데하이드 (0.057 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.062 g, 41.1 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 299의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(다이메틸아미노)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.062 g, 0.157 mmol), 하이드록실아민 (0.192 mL, 3.135 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.088 g, 1.567 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 299 (0.041 g, 66.0 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.67 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 1.73 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 397.2 (M++1).
실시예 137: 화합물 300의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(4-(메틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(4-(메틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-(메틸설포닐)벤즈알데하이드 (0.070 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.058 g, 35.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 300의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(4-(메틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.058 g, 0.135 mmol), 하이드록실아민 (0.165 mL, 2.694 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.347 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 300 (0.015 g, 25.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.57 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.65 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.60 - 2.56 (m, 2 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.8 Hz); LRMS (ES) m/z 432.2 (M++1).
실시예 138: 화합물 301의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-(1H-이미다졸-1-일)벤즈알데하이드 (0.066 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.065 g, 40.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 301의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(1H-이미다졸-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.065 g, 0.155 mmol), 하이드록실아민 (0.190 mL, 3.106 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.087 g, 1.553 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 301 (0.037 g, 56.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 4 H, J = 8.0 Hz), 7.10 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.60 - 2.58 (m, 2 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1).
실시예 139:　화합물 302의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(4-(싸이오펜-2-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(4-(싸이오펜-2-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-(싸이오펜-2-일)벤즈알데하이드 (0.072 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.022 g, 13.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 302의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(4-(싸이오펜-2-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.022 g, 0.051 mmol), 하이드록실아민 (0.062 mL, 1.012 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.028 g, 0.506 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 302 (0.019 g, 86.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 7.33 - 7.31 (m, 4 H), 7.13 (dd, 1 H, J = 4.4, 4.4 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.67 (d, 2 H, J = 9.5 Hz), 2.56 - 2.51 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 436.2 (M++1).
실시예 140: 화합물 303의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-(퓨란-2-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(퓨란-2-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-(퓨란-2-일)벤즈알데하이드 (0.066 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.053 g, 33.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 303의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(퓨란-2-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.053 g, 0.127 mmol), 하이드록실아민 (0.155 mL, 2.533 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.071 g, 1.266 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 303 (0.045 g, 84.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (s, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 4 H), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 3.1 Hz), 6.59 (dd, 1 H, J = 3.4, 1.8 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.55 (m, 2 H), 1.81 - 1.79 (m, 2 H), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1).
실시예 141:　화합물 304의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤즈알데하이드 (0.066 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.064 g, 40.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 304의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.064 g, 0.153 mmol), 하이드록실아민 (0.187 mL, 3.051 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.086 g, 1.526 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 304 (0.016 g, 24.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.81 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.61 - 2.26 (m, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 421.2 (M++1).
실시예 142: 화합물 305의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤즈알데하이드 (0.071 g, 0.381 mmol) 및 아세트산 (0.011 mL, 0.381 mmol)을 1,2-염화에틸렌 (4 mL)에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, Na(CN)BH3 (0.024 g, 0.381 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.066 g, 40.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 305의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 13-3, 0.066 g, 0.153 mmol), 하이드록실아민 (0.187 mL, 3.052 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.086 g, 1.526 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 mL)을 넣고 교반한 후 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 305 (0.036 g, 54.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.49 (ddd, 1 H, J = 7.5, 7.5, 1.4 Hz), 7.43 (dt, 1 H, J = 7.5, 7.5, 1.7 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 6.91 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.12 - 3.04 (m, 2 H), 2.48 - 2.46 (m, 4 H), 2.05 (s, 3 H), 1.68 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 0.85 (d, 6 H, J = 7.0 Hz); LRMS (ES) m/z 434.2 (M++1).
실시예 143: 화합물 309의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.028 g, 0.251 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.066 g, 0.627 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄 (1 ml) / 물 (0.5 ml)에 녹인 후 마이크로웨이브 120 ℃에서 20 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 celite를 이용하여 여과한 여액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.052 g, 59.4 %)을 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 309의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.030 g, 0.072 mmol), 하이드록실아민 (0.088 mL, 1.434 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.040 g, 0.717 mmol)을 실온에서 메탄올 (0.5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 309 (0.021 g, 69.8 %)를 연한 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.27 (m, 4 H), 3.72 (s, 1 H), 3.39 (s, 2 H), 2.67 - 2.64 (m, 2 H), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 1.83 - 1.73 (m, 2 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H).
실시예 144: 화합물 321의 합성, (2S,6R)-N-(3-(1H-피롤-1-일)페닐)-4-(4-((E)-3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복스아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진 (0.500 g, 4.379 mmol), (E)-메틸 3-(4-(브로모메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 8-4, 1.173 g, 4.598 mmol) 및 Cs2CO3 (2.140 g, 6.568 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.090 g, 86.3 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-((3-(1H-피롤-1-일)페닐)카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-1, 0.050 g, 0.173 mmol)과 TEA (0.036 mL, 0.260 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 1-(3-아시소사이아네이토페닐)-1H-피롤 (0.034 g, 0.182 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.050 g, 61.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 321의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-((3-(1H-피롤-1-일)페닐)카바모일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-2, 0.050 g, 0.106 mmol), 하이드록실아민 (0.129 mL, 2.116 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.059 g, 1.058 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 321 (0.048 g, 95.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (brs, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.73 - 7.72 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 6 H), 7.24 (dd, 2 H, J = 2.1, 2.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 7.9, 1.3 Hz), 6.45 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.26 (dd, 1 H, J = 2.1, 2.1 Hz), 4.24 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.53 (s, 2 H), 2.69 (d, 2 H, J = 11.1 Hz), 2.14 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 1.31 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 474.2 (M++1).
실시예 145: 화합물 322의 합성, (E)-3-(4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-1, 0.050 g, 0.173 mmol)과 TEA (0.036 mL, 0.260 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 퓨란-2-카보닐 클로라이드 (0.018 mL, 0.182 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.053 g, 79.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 322의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-2, 0.053 g, 0.139 mmol), 하이드록실아민 (0.170 mL, 2.772 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.078 g, 1.386 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 322 (0.027 g, 50.8 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (brs, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.46 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.95 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 6.39 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 4.49 - 4.48 (m, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 2.70 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.12 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.37 (d, 6 H, J = 6.2 Hz); LRMS (ES) m/z 384.1 (M++1).
실시예 146: 화합물 323의 합성, (E)-3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] ((E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-1, 0.050 g, 0.173 mmol)과 TEA (0.036 mL, 0.260 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹이고 0 ℃에서 2-페닐아세틸 클로라이드 (0.024 mL, 0.182 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.037 g, 52.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 323의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-페닐아세틸)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-2, 0.037 g, 0.091 mmol), 하이드록실아민 (0.111 mL, 1.820 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.051 g, 0.910 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 323 (0.021 g, 56.6 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.90 (brs, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 7.23 - 7.17 (m, 4 H), 6.41 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 4.42 (s, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.77 (d, 1 H, J = 13.8 Hz), 3.62 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 3.48 (s, 2 H), 2.68 - 2.62 (m, 2 H), 2.01 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 0.88 - 0.85 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 408.2 (M++1).
실시예 147: 화합물 326의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.400 g, 0.812 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.256 g, 1.219 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.026 g, 0.041 mmol) 및 Na2CO3 (0.258 g, 2.437 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (3 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.098 g, 26.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 326의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.098 g, 0.218 mmol), 하이드록실아민 (0.267 mL, 4.370 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.123 g, 2.185 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 326 (0.010 g, 9.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.23 (m, 6 H), 5.81 (s, 1 H), 4.49 (br, 1 H), 4.15 - 4.14 (m, 2 H), 3.78 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.49 (s, 2 H), 2.71 - 2.68 (m, 2 H), 2.15 - 2.02 (m, 3 H), 1.34 (d, 3 H, J = 6.7 Hz), 1.13 (d, 3 H, J = 6.7 Hz).
실시예 148: 화합물 327의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.250 g, 0.523 mmol), 퓨란-2-일보론산 (0.088 g, 0.784 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.017 g, 0.026 mmol) 및 Na2CO3 (0.166 g, 1.568 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.066 g, 30.0 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 327의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.066 g, 0.157 mmol), 하이드록실아민 (0.192 mL, 3.140 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.088 g, 1.570 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 327 (0.044 g, 66.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.54 (m, 1 H), 7.33 - 7.23 (m, 4 H), 6.71 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.64 - 6.62 (m, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 2.69 - 2.60 (m, 4 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.76 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 149: 화합물 328의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.250 g, 0.523 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.088 g, 0.784 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.017 g, 0.026 mmol) 및 Na2CO3 (0.166 g, 1.568 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (2 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.020 g, 9.3 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 328의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.020 g, 0.049 mmol), 하이드록실아민 (0.060 mL, 0.975 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.027 g, 0.487 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 328 (0.010 g, 50.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 - 7.84 (m, 2 H), 7.76 - 7.76 (m, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (t, 4 H, J = 8.0 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.76 - 6.75 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.58 - 2.55 (m, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.76 (d, 1 H, J = 6.1 Hz).
실시예 150: 화합물 329의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.250 g, 0.523 mmol), 피리딘-4-보론산 수화물 (0.110 g, 0.784 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.017 g, 0.026 mmol) 및 Na2CO3 (0.166 g, 1.568 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (2 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.139 g, 62.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 329의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.088 g, 0.204 mmol), 하이드록실아민 (0.250 mL, 4.083 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.115 g, 2.042 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 329 (0.076 g, 86.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 - 8.63 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 - 7.38 (m, 3 H), 7.32 - 7.27 (m, 3 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 3.58 (s, 2 H), 2.58 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.44 - 2.43 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.75 (d, 6 H, J = 6.2 Hz).
실시예 151: 화합물 330의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.250 g, 0.523 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.096 g, 0.784 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.017 g, 0.026 mmol) 및 Na2CO3 (0.166 g, 1.568 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (2 mL)에 녹인 반응 용액을 100 ℃에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.083 g, 36.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 330의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.083 g, 0.192 mmol), 하이드록실아민 (0.235 mL, 3.841 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.108 g, 1.921 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하였다. 수득물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, C19 * 100 column, 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 한 뒤 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올) 농축하여 화합물 330 (0.012 g, 14.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.59 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.82 (dd, 2 H, J = 13.4, 4.8 Hz), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.38 - 7.26 (m, 3 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.58 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.46 - 2.43 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.75 (d, 6 H, J = 6.2 Hz).
실시예 152: 화합물 331의 합성, 4-(((3R,5S)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성: 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.250 g, 0.523 mmol), 2-(4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.185 g, 0.784 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.017 g, 0.026 mmol) 및 Na2CO3 (0.166 g, 1.568 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (2 mL) 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.044 g, 18.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 331의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.044 g, 0.096 mmol), 하이드록실아민 (0.118 mL, 1.928 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.054 g, 0.964 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 331 (0.038 g, 85.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, 3 H, J = 8.1 Hz), 7.22 - 7.20 (m, 3 H), 7.10 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 5.40 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.16 (s, 2 H), 1.94 (s, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.47 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 1.00 (s, 6 H), 0.78 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 153: 화합물 332의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.250 g, 0.523 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.165 g, 0.784 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.017 g, 0.026 mmol) 및 Na2CO3 (0.166 g, 1.568 mmol)를 100 ℃에서 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.108 g, 47.6 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 332의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.108 g, 0.249 mmol), 하이드록실아민 (0.304 mL, 4.970 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.139 g, 2.485 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하였다. 수득물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, C19 * 100 column, 0.1 % 트라이플루오로아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 한 뒤 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올) 농축하여 화합물 332 (0.017 g, 15.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 - 7.68 (m, 3 H), 7.29 - 7.20 (m, 3 H), 7.14 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 7.04 - 7.02 (m, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 4.19 - 4.19 (m, 2 H), 3.82 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.64 (s, 2 H), 2.66 - 2.57 (m, 4 H), 2.26 (s, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.79 - 0.78 (m, 6 H).
실시예 154: 화합물 340의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-브로모벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 4-브로모벤조일 클로라이드 (1.000 g, 4.557 mmol), 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 1.315 g, 5.012 mmol) 및 TEA (1.263 mL, 9.113 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (20 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.007 g, 98.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-브로모벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-1, 0.500 g, 1.123 mmol), 퓨란-2-일보론산 (0.138 g, 1.235 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.037 g, 0.056 mmol) 및 Na2CO3 (0.262 g, 2.470 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄/물 (v/v=3/1) (4 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.163 g, 33.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 340의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(퓨란-2-일)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.100 g, 0.231 mmol), 하이드록실아민 (0.283 mL, 4.624 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.130 g, 2.312 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 화합물 340 (0.049 g, 48.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.76 - 7.71 (m, 4 H), 7.40 - 7.36 (m, 3 H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.60 - 6.59 (m, 1 H), 3.51 - 3.47 (m, 2 H), 2.62 - 2.60 (m, 2 H), 2.15 - 2.09 (m, 2 H), 1.27 (brs, 6 H).
실시예 155: 화합물 342의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] (메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 퓨란-2-일 보론산 (0.047 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올 only) 농축하여 원하는 화합물 (0.064 g, 73.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 342의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.064 g, 0.153 mmol), 하이드록실아민 (0.094 mL, 1.529 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.172 g, 3.058 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하여 화합물 342 (0.031 g, 48.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J = 1.3 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.52 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.35 - 7.31 (m, 3 H), 7.28 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.58 (dd, 1 H, J = 3.4, 1.8 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.66 - 2.57 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.91 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1).
실시예 156: 화합물 343의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] (메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-2-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 퓨란-3-일 보론산 (0.047 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올 only) 농축하여 원하는 화합물 (0.061 g, 69.7 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 343의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(퓨란-3-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.061 g, 0.146 mmol), 하이드록실아민 (0.089 mL, 1.457 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.164 g, 2.915 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 반응 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 100 %) 및 농축하여 화합물 343 (0.008 g, 13.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.89 - 7.89 (m, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J = 1.6, 1.6 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44 (d, 3 H, J = 7.9 Hz), 7.33 - 7.30 (m, 2 H), 6.80 - 6.79 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 2.77 - 2.17 (m, 4 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.13 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1).
실시예 157: 화합물 344의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 피리딘-3-일 보론산 (0.051 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올 only) 농축하여 원하는 화합물 (0.085 g, 94.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 344의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.085 g, 0.198 mmol), 하이드록실아민 (0.121 mL, 1.979 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.222 g, 3.958 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 344 (0.055 g, 64.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, 1 H, J = 1.9 Hz), 8.58 (d, 1 H, J = 3.4 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.68 (d, 3 H, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.48 (m, 2 H), 7.43 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.81 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.66 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.63 - 2.59 (m, 2 H), 1.82 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1).
실시예 158 : 화합물 345의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 피리딘-4-일 보론산 (0.051 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올 only) 농축하여 원하는 화합물 (0.088 g, 98.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 345의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 4-2, 0.040 g, 0.093 mmol), 하이드록실아민 (0.031 g, 0.931 mmol) 및 수산화칼륨 (0.105 g, 1.862 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 화합물 345 (0.005 g, 12.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.74 (s, 1 H), 7.62 - 7.61 (m, 5 H), 7.47 - 7.45 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.82 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.68 - 2.61 (m, 4 H), 1.83 (t, 2 H, J = 9.9 Hz), 0.92 (d, 6 H, J = 5.8 Hz); LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1).
실시예 159: 화합물 346의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.088 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올 only) 농축하여 원하는 화합물 (0.068 g, 74.9 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 346의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.068 g, 0.156 mmol), 하이드록실아민 (0.096 mL, 1.565 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.176 g, 3.130 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin,100% 메탄올) 농축하여 화합물 346 (0.005 g, 7.3 %)을 살구색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 3 H, J = 8.4 Hz), 7.31 - 7.28 (m, 3 H), 6.17 (t, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.32 - 4.30 (m, 2 H), 3.95 - 3.92 (m, 4 H), 3.52 (s, 2 H), 2.75 - 2.69 (m, 4 H), 2.39 - 2.52 (m, 2 H), 1.94 (t, 2 H, J = 11.2 Hz), 1.11 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 436.2 (M++1).
실시예 160: 화합물 347의 합성, 4-(((3R,5S)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 2-(4,4-다이메틸싸이클로-1-헥세닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.099 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터에 통과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거하고 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (Waters, C18, 19*100mm column, 0.1% 트라이플루오로아세트산 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %) 및 농축한 후, 수득물을 용매에 녹이고 화합물을 카트리지에 통과시킨 후 (PL-HCO3 MP resin, 메탄올 only) 농축하여 원하는 화합물 (0.064 g, 66.5 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 347의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-3-일)메틸)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-2, 0.064 g, 0.139 mmol), 하이드록실아민 (0.085 mL, 1.389 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.156 g, 2.779 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 347 (0.020 g, 31.2 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (s, 1 H), 7.28 - 7.23 (m, 3 H), 6.06 (s, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.52 (s, 2 H), 2.76 - 2.69 (m, 4 H), 2.45 - 2.45 (m, 2 H), 2.03 - 2.02 (m, 2 H), 1.95 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.57 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 1.13 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.00 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 462.3 (M++1).
실시예 161: 화합물 348의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-3-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-3-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.047 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 102.9 %, crude).
[단계 2] 화합물 348의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(퓨란-3-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.090 g, 0.215 mmol), 하이드록실아민 (0.132 mL, 2.150 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.241 g, 4.301 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 화합물 348 (0.023 g, 25.5%)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.98 - 7.98 (m, 1 H), 7.76 (dd, 1 H, J = 1.7, 1.7 Hz), 7.67 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.44 - 7.39 (m, 4 H), 7.33 - 7.29 (m, 2 H), 6.84 (dd, 1 H, J = 1.8, 0.7 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.85 - 1.84 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 162: 화합물 349의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 피리딘-3-일보론산 (0.051 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (4 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 100.2 %).
[단계 2] 화합물 349의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-3-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.090 g, 0.210 mmol), 하이드록실아민 (0.128 mL, 2.095 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.235 g, 4.190 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 석출된 고체를 여과하고 건조하여 화합물 349 (0.041 g, 45.5%)를 살구색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 - 8.56 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.49 - 7.38 (m, 4 H), 7.35 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.50 - 2.48 (m, 4 H), 1.72 (t, 2 H, J = 10.2 Hz), 0.83 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 431.2 (M++1).
실시예 163: 화합물 350의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 피리딘-4-일보론산 (0.051 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (3 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.090 g, 100.2 %).
[단계 2] 화합물 350의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(2-(피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.090 g, 0.210 mmol), 하이드록실아민 (0.128 mL, 2.095 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.235 g, 4.190 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 화합물 350 (0.026 g, 28.8%)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 6.4 Hz), 7.50 - 7.47 (m, 5 H), 7.42 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 - 7.27 (m, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.56 (d, 2 H, J = 10.6 Hz), 2.47 - 2.46 (m, 2 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 0.97 (d, 6 H, J = 6.2 Hz).
실시예 164: 화합물 351의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.088 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (3 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.017 g, 18.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 351의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.017 g, 0.039 mmol), 하이드록실아민 (0.024 mL, 0.391 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.044 g, 0.782 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 351 (0.012 g, 70.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.38 - 7.37 (m, 1 H), 7.24 - 7.22 (m, 2 H), 7.12 - 7.11 (m, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.26 - 4.24 (m, 2 H), 3.90 - 3.87 (m, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.70 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.69 - 2.64 (m, 2 H), 2.36 - 2.35 (m, 2 H), 1.90 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.03 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 436.2 (M++1).
실시예 165: 화합물 352의 합성, 4-(((2S,6R)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(2-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 2-(4,4-다이메틸싸이클로-1-헥세닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인 (0.099 g, 0.418 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.044 g, 0.418 mmol)에 1,2-다이메톡시에탄 (3 mL) / 물 (1 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 120 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.013 g, 13.5 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 352의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.013 g, 0.028 mmol), 하이드록실아민(50.00 % 수용액, 0.017 mL, 0.282 mmol) 및 수산화칼륨 (0.032 g, 0.564 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 PTLC로 정제 (이산화규소; 100% 에틸 아세테이트) 및 농축하여 화합물 352 (0.007 g, 53.7 %)를 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.37 - 7.36 (m, 1 H), 7.20 - 7.18 (m, 2 H), 7.07 - 7.04 (m, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.72 - 2.66 (m, 4 H), 2.24 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 1.88 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.50 (t, 2 H, J = 6.2 Hz), 1.03 (d, 12 H, J = 3.9 Hz); LRMS (ES) m/z 462.2 (M++1).
실시예 166: 화합물 354의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(옥사졸-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 옥사졸-4-일메틸 메탄설포네이트의 합성 : 옥사졸-4-일메탄올 (0.300 g, 3.028 mmol)과 TEA (0.633 mL, 4.541 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (5 mL)에 섞은 혼합물에 MsCl (0.258 mL, 3.330 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.119 g, 22.2 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(옥사졸-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), 옥사졸-4-일메틸 메탄설포네이트 (0.111 g, 0.629 mmol) 및 Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol)를 80 ℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.054 g, 27.5%)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 354의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(옥사졸-4-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.054 g, 0.157 mmol), 하이드록실아민 (0.096 mL, 1.572 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.176 g, 3.145 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 354 (0.003 g, 5.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.98 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.73 (d, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.70 - 2.66 (m, 2 H), 1.93 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.19 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 345.2 (M++1).
실시예 167: 화합물 355의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피리미딘-5-일메틸)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피리미딘-5-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.200 g, 0.762 mmol), 5-(클로로메틸)피리미딘 (0.108 g, 0.839 mmol) 및 Cs2CO3 (0.373 g, 1.144 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 섞은 혼합물을 120 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 15 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.027 g, 10.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 355의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피리미딘-5-일메틸)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.027 g, 0.076 mmol), 하이드록실아민 (0.047 mL, 0.762 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.085 g, 1.523 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 355 (0.003 g, 11.1 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 9.03 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 3.92 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.78 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.72 - 2.68 (m, 2 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 0.93 (d, 6 H, J = 6.6 Hz); LRMS (ES) m/z 356.1 (M++1).
실시예 168: 화합물 356의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.500 g, 1.906 mmol), 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.417 g, 2.096 mmol) 및 Cs2CO3 (0.931 g, 2.859 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (20 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.530 g, 73.1 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol), 몰포린 (0.050 mL, 0.578 mmol) 및 아세트산 (0.015 mL, 0.526 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 섞은 혼합물을 교반한 후, 혼합물에 Na(CN)BH3 (0.033 g, 0.526 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 20 % 에서 100 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.109 g, 45.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 356의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.050 g, 0.111 mmol), 하이드록실아민 (0.135 mL, 2.214 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.072 g, 1.107 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 356 (0.034 g, 67.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 - 7.22 (m, 5 H), 7.10 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.55 (s, 4 H), 3.44 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.57 - 2.55 (m, 2 H), 2.32 (s, 4 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1).
실시예 169: 화합물 376의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.200 g, 0.762 mmol), 4-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.167 g, 0.839 mmol) 및 Cs2CO3 (0.373 g, 1.144 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.131 g, 45.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.131 g, 0.344 mmol)과 몰포린 (0.033 g, 0.379 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 섞은 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, Na(OAc)3BH (0.109 g, 0.516 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.134 g, 86.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 376의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.134 g, 0.297 mmol), 하이드록실아민 (0.181 mL, 2.967 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.386 g, 5.934 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 376 (0.030 g, 22.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (brs, 1 H),9.04 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.71 (s, 2 H), 3.56 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 3.43 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.32 (s, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1).
실시예 170: 화합물 380의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 4-((3-(하이드록시메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성 : 3-(하이드록시메틸)페놀 (0.500 g, 4.028 mmol), 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-1, 1.300 g, 4.430 mmol), Cs2CO3 (1.968 g, 6.042 mmol) 및 NaI (0.030 g, 0.201 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (50 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 60 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.790 g, 61.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-부틸 4-((3-(하이드록시메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((3-(하이드록시메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-2, 0.500 g, 1.556 mmol)과 TEA (0.434 mL, 3.111 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (50 mL)에 섞은 혼합물에 MsCl (0.132 mL, 1.711 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.204 g, 38.6 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-부틸 4-((3-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.150 g, 0.572 mmol), 터트-부틸 4-((3-(클로로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-3, 0.194 g, 0.572 mmol) 및 Cs2CO3 (0.279 g, 0.858 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 섞은 혼합물을 5 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 70 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.181 g, 56.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-4-일메톡시)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 터트-부틸 4-((3-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-4, 0.180 g, 0.318 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (5 mL)에 섞은 혼합물에 HCl (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 0.795 mL, 3.182 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.141 g, 95.2%, 옅은 노란색 오일).
[단계 5] 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-4-일메톡시)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 12-5, 0.150 g, 0.322 mmol), 2,2-다이메틸옥시레인 (0.044 mL, 0.483 mmol) 및 K2CO3 (0.089 g, 0.644 mmol)에 에탄올 (4 mL)을 넣고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.091 g, 52.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 12-6, 0.090 g, 0.163 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 DAST (0.029 g, 0.179 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 8 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.088 g, 97.4 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 380의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 12-7, 0.088 g, 0.159 mmol), 하이드록실아민 (0.097 mL, 1.589 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.207 g, 3.178 mmol)을 실온에서 메탄올 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 380 (0.027 g, 31.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 8.0, 8.0 Hz), 6.91 - 6.89 (m, 2 H), 6.73 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 3.78 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.3 Hz), 2.64 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.58 - 2.56 (m, 2 H), 2.41 (d, 2 H, J = 22.9 Hz), 2.07 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.81 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.71 (d, 3 H, J = 11.5 Hz), 1.33 (s, 3 H), 1.28 - 1.24 (m, 5 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 541.3 (M++1).
실시예 171: 화합물 382의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.150 g, 0.394 mmol)과 피페리딘(0.038 mL, 0.434 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.125 g, 0.591 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.095 g, 53.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 382의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.044 g, 0.098 mmol), 하이드록실아민 (0.060 mL, 0.979 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.127 g, 1.957 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 382 (0.037 g, 83.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.28 (m, 3 H), 7.22 - 7.20 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.29 (s, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.49 - 1.46 (m, 4 H), 1.40 - 1.38 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 451.2 (M++1).
실시예 172: 화합물 383의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.150 g, 0.394 mmol)과 (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 (0.054 g, 0.434 mmol)을 염화메틸렌(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.125 g, 0.591 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.120 g, 67.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 383의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.060 g, 0.132 mmol), 하이드록실아민 (0.081 mL, 1.323 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.172 g, 2.646 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 383 (0.048 g, 79.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.17 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 5.18 (d, 1 H, J = 55.7 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.80 - 2.71 (m, 2 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.5 Hz), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.31 - 2.27 (m, 1 H), 2.17 - 1.89 (m, 2 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 5.9 Hz).
실시예 173: 화합물 384의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.150 g, 0.394 mmol)와 3,3-다이플루오로아제티딘 염산염 (0.056 g, 0.434 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.125 g, 0.591 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.131 g, 72.6 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 384의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.058 g, 0.127 mmol), 하이드록실아민 (0.078 mL, 1.268 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.165 g, 2.535 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 384 (0.037 g, 63.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 - 7.24 (m, 3 H), 7.11 - 7.10 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.58 (t, 4 H, J = 12.5 Hz), 3.43 (s, 2 H), 2.65 - 2.63 (m, 2 H), 2.59 - 2.53 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 459.2 (M++1).
실시예 174: 화합물 385의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.150 g, 0.394 mmol)와 1-벤질피페라진 (0.076 g, 0.434 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.125 g, 0.591 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.158 g, 74.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 385의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.095 g, 0.176 mmol), 하이드록실아민 (0.107 mL, 1.757 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.229 g, 3.514 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 385 (0.084 g, 88.3 %) 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 - 7.22 (m, 10 H), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.56 - 2.52 (m, 2 H), 2.37 - 2.34 (m, 8 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 542.3 (M++1).
실시예 175: 화합물 386의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 4-(3-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.500 g, 1.314 mmol)와 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (0.269 g, 1.446 mmol)를 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.418 g, 1.971 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.303 g, 41.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페라진-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 터트-부틸 4-(3-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 (화학식 7-1, 0.303 g, 0.550 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 용액에 HCl (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 1.375 mL, 5.502 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.235 g, 94.8 %, 노란색 오일).
[단계 3] 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페라진-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-2, 0.190 g, 0.422 mmol), 아이소부틸렌 옥사이드(0.380 mL, 4.216 mmol) 및 K2CO3 (0.583 g, 4.216 mmol)를 에탄올(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.196 g, 84.2 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 386의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-3, 0.050 g, 0.093 mmol), 하이드록실아민 (0.057 mL, 0.932 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.121 g, 1.863 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 386 (0.032 g, 65.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (brs, 1 H)9.01 (brs, 1 H)7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.06 (brs, 1 H)3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.55 - 2.54 (m, 2 H).
실시예 176: 화합물 387의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-3, 0.150 g, 0.287 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 DAST (0.042 mL, 0.316 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.098 g, 63.4 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 387의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-(2-플루오로-2-메틸플로필)피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 7-4, 0.098 g, 0.177 mmol), 하이드록실아민 (0.108 mL, 1.770 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.230 g, 3.540 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 387 (0.089 g, 93.0 %)을 살구색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, 3 H, J = 7.7 Hz), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.56 - 2.54 (m, 2 H), 2.47 - 2.43 (m, 4 H), 2.40 (d, 2 H, J = 23.3 Hz), 2.35 - 2.33 (m, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.32 (s, 3 H), 1.26 (s, 3 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 526.3 (M++1).
실시예 177: 화합물 388의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 4-((4-(하이드록시메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성 : 4-(하이드록시메틸)페놀 (0.500 g, 4.028 mmol), 터트-부틸 4-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-1, 1.300 g, 4.430 mmol), Cs2CO3 (1.968 g, 6.042 mmol) 및 NaI (0.030 g, 0.201 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (20 mL)에 섞은 혼합물을 17 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 50 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.552 g, 42.6%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-부틸 4-((4-(클로로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성 : 터트-부틸 4-((4-(하이드록시메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-2, 0.500 g, 1.556 mmol)과 TEA (0.434 mL, 3.111 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (30 mL)에 녹인 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.132 mL, 1.711 mmol)를 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.136 g, 25.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-부틸 4-((4-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 터트-부틸 4-((4-(클로로메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-3, 0.130 g, 0.381 mmol), Cs2CO3 (0.186 g, 0.572 mmol) 및 NaI (0.003 g, 0.019 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 섞은 혼합물을 3 시간 동안 가열환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 10 % 에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.130 g, 60.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메톡시)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 염산염의 합성 : 터트-부틸 4-((4-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (화학식 12-4, 0.150 g, 0.265 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 용액에 HCl (4.00 M solution in 1,4-다이옥산, 1.326 mL, 5.303 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.126 g, 94.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 에틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메톡시)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화학식 12-5, 0.102 g, 0.203 mmol), 1,1-다이메틸옥시란 (0.073 g, 1.016 mmol) 및 K2CO3 (0.281 g, 2.032 mmol)를 에탄올 (3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.102 g, 93.4 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 6] 에틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 12-6, 0.102 g, 0.185 mmol)를 염화메틸렌 (5 mL)에 녹이고 0 ℃에서 DAST (0.027 mL, 0.203 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 30 분 동안 교반하고 실온에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.083 g, 81.1 %, 옅은 갈색 오일).
[단계 7] 화합물 388의 합성 : 에틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)메톡시)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 12-7 , 0.083 g, 0.150 mmol), 하이드록실아민 (0.092 mL, 1.499 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.195 g, 2.998 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 388 (0.073 g, 90.1 %)을 살구색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.77 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.68 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.91 (d, 2 H, J = 11.5 Hz), 2.62 (d, 2 H, J = 9.8 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.41 (d, 2 H, J = 22.9 Hz), 2.08 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.81 - 1.69 (m, 6 H), 1.33 (s, 3 H), 1.29 (s, 4 H), 0.92 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 541.3 (M++1).
실시예 178: 화합물 396의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-3-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-3-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), 퓨란-3-일보론산 (0.028 g, 0.251 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.066 g, 0.627 mmol)를 1,2-다이메톡시에탄 (1 ml) / 물 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 마이크로웨이브 120 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, celite 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.051 g, 58.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 396의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-(퓨란-3-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.030 g, 0.072 mmol), 하이드록실아민 (0.088 mL, 1.434 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.040 g, 0.717 mmol)을 실온에서 메탄올 (0.5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 396 (0.020 g, 66.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.49 - 7.47 (m, 2 H), 7.34 - 7.18 (m, 4 H), 6.94 (d, 1 H, J = 0.96 Hz), 3.72 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.55 - 2.51 (m, 2 H), 1.84 - 1.79 (m, 2 H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3 H).
실시예 179: 화합물 400의 합성, 4-(((2S,6R)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), (4,4-다이메틸싸이클로헥스-1-엔-1-일)보론산 (0.038 g, 0.251 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.066 g, 0.627 mmol)를 1,2-다이메톡시에탄 (1 ml) / 물 (0.5 ml)에 녹인 반응 용액을 마이크로웨이브 120 ℃에서 20 분 동안 교반한 후, celite 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.05 g, 51.9 %)을 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 400의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-((4',4'-다이메틸-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-3, 0.030 g, 0.065 mmol), 하이드록실아민 (0.080 mL, 1.303 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.037 g, 0.651 mmol)을 실온에서 메탄올 (0.5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 400 (0.023 g, 76.5 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 - 7.20 (m, 4 H), 6.09 (brs, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 2.64 - 2.51 (m, 4 H), 2.37 (brs, 2 H), 1.97 (brs, 2 H), 1.80 - 1.75 (m, 2 H), 1.49 - 1.46 (m, 2 H), 0.93 - 0.89 (m, 12 H).
실시예 180: 화합물 401의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-아이오도벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-1, 0.100 g, 0.209 mmol), (3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)보론산 (0.032 g, 0.251 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.010 mmol) 및 Na2CO3 (0.066 g, 0.627 mmol)을 1,2-다이메톡시에탄 (1 ml) / 물 (0.5 ml)에 녹인 후 마이크로웨이브 120 ℃에서 20 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 celite를 이용하여 여과한 여액을 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.029 g, 31.9 %)를 연한 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 401의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 14-2, 0.025 g, 0.058 mmol), 하이드록실아민 (0.070 mL, 1.151 mmol, 50.00% 수용액) 및 수산화칼륨 (0.032 g, 0.575 mmol)을 실온에서 메탄올 (0.5 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 401 (0.011 g, 43.9 %)을 연한 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2 H, J = 8.12 Hz), 7.40 - 7.36 (m, 4 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.12 Hz), 6.23 (brs, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.81 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.73 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.66 - 2.54 (m, 4 H), 2.47 - 2.43 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (s, 3 H).
실시예 181: 화합물 402의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] (3R,5S)-터트-부틸 4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성 : (3R,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실산 (화학식 8-1, 0.500 g, 2.333 mmol), 퓨란-2-카보닐클로라이드 (0.276 mL, 2.800 mmol) 및 TEA (0.976 mL, 7.000 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.620 g, 86.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (3R,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성 : (3R,5S)-터트-부틸 4-(퓨란-2-카보닐)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 11-1, 0.100 g, 0.324 mmol)를 실온에서 에탄올/물 (8:1) (2 mL)에 녹이고 Pd/C (0.010 g)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.100 g, 98.7 %, 무색 오일).
[단계 3] ((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온 염산염의 합성 : (3R,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-카복실산 (화학식 11-2, 0.540 g, 1.729 mmol)과 HCl (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 8.643 mL, 34.571 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.400 g, 109.0 %, 무색 오일).
[단계 4] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : ((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄온 염산염 (화학식 11-3, 0.400 g, 1.608 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (화학식 1-1, 0.368 g, 1.608 mmol) 및 Cs2CO3 (1.572 g, 4.824 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.196 g, 33.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 402의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(테트라하이드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (0.140 g, 0.388 mmol), 하이드록실아민 (0.238 mL, 3.884 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.436 g, 7.768 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 402 (0.067 g, 47.7 %)를 살구색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H)9.00 (brs, 1 H)7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.63 - 4.56 (m, 1 H), 4.37 - 4.35 (m, 2 H), 3.75 - 3.72 (m, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.11 - 2.09 (m, 3 H), 1.88 - 1.80 (m, 3 H), 1.35 - 1.21 (m, 6 H), 1.35 - 1.21 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 362.1 (M++1).
실시예 182: 화합물 403의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(1H-피라졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(1H-피라졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 1H-피라졸-3-카복실산 (0.047 g, 0.419 mmol), HATU (0.290 g, 0.762 mmol) 및 DIPEA (0.333 mL, 1.906 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 110.4 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 403의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(1H-피라졸-3-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.150 g, 0.421 mmol), 하이드록실아민 (0.257 mL, 4.209 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.472 g, 8.417 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)과 염화메틸렌 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 403 (0.046 g, 30.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.12 (brs, 1 H),11.19 (brs, 1 H),3.02 (brs 1 H),7.79 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.69 (brs, 1 H),3.55 (s, 2 H), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.35 (d, 6 H, J = 6.7 Hz); LRMS (ES) m/z 358.2 (M++1).
실시예 183: 화합물 404의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피라진-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피라진-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol), 피라진-2-카복실산 (0.052 g, 0.419 mmol), HATU (0.290 g, 0.762 mmol) 및 DIPEA (0.333 mL, 1.906 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 106.8 %, 갈색 오일).
[단계 2] 화합물 404의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(피라진-2-카보닐)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.150 g, 0.408 mmol), 하이드록실아민 (0.250 mL, 4.082 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.458 g, 8.165 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 화합물 404 (0.043 g, 28.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 8.75 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.65 (dd, 1 H, J = 2.6, 1.6 Hz), 7.82 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.10 (brs, 2 H), 3.18 (brs, 2 H), 2.85 (brs, 2 H), 1.52 (d, 6 H, J = 7.1 Hz); LRMS (ES) m/z 370.1 (M++1).
실시예 184: 화합물 405의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-아이소니코티노일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소니코티노일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.100 g, 0.381 mmol)과 TEA (0.159 mL, 1.144 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액에 아이소니코티노일 클로라이드 (0.081 g, 0.572 mmol)를 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.150 g, 107.1 %, 옅은 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 405의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-아이소니코티노일-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-3, 0.150 g, 0.408 mmol), 하이드록실아민 (0.250 mL, 4.082 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.458 g, 8.165 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 80 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 화합물 405 (0.043 g, 28.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 7.79 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.60 - 7.55 (m, 4 H), 3.89 (brs, 2 H), 2.96 (brs, 2 H), 2.61 (brs, 2 H), 1.45 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 369.1 (M++1).
실시예 185: 화합물 411의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일l)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.100 g, 0.263 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (1 mL)에 섞은 혼합물에 (R)-3-플루오로피롤리딘 (0.036 g, 0.289 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.061 g, 0.289 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.059 g, 49.7 %)을 옅은 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 411의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.059 g, 0.130 mmol), 하이드록실아민 (0.159 mL, 2.601 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.073 g, 1.301 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 411 (0.011 g, 17.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 7.43 - 7.20 (m, 6 H), 5.25 - 5.11 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.81 - 2.53 (m, 7 H), 2.35 - 2.08 (m, 2 H), 1.90 - 1.78 (m, 3 H), 0.91 - 0.89 (m, 6 H).
실시예 186: 화합물 412의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.100 g, 0.263 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (1 mL)에 섞은 혼합물에 3,3-다이플루오로아제티딘 (0.037 g, 0.289 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.061 g, 0.289 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.073 g, 60.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 412의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.073 g, 0.160 mmol), 하이드록실아민 (0.195 mL, 3.191 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.090 g, 1.595 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 412 (0.014 g, 18.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 - 7.19 (m, 6 H), 3.71 - 3.67 (m, 4 H), 3.59 - 3.52 (m, 5 H), 3.41 (m, 1 H), 2.64 - 2.62 (m, 4 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.90 - 0.88 (m, 6 H).
실시예 187: 화합물 413의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일l)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.100 g, 0.263 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (1 mL)에 섞은 혼합물에 1-벤질피페라진 (0.049 mL, 0.289 mmol)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. Na(OAc)3BH (0.061 g, 0.289 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.074 g, 51.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 413의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((4-벤질피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.074 g, 0.137 mmol), 하이드록실아민 (0.168 mL, 2.742 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.077 g, 1.371 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 413 (0.053 g, 71.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.32 - 7.14 (m, 11 H), 3.70 (s, 2 H), 3.44 (m, 6 H), 3.22 (m, 2 H), 2.68 - 2.64 (m, 4 H), 2.35 (m, 6 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.90 - 0.88 (m, 6 H).
실시예 188: 화합물 423의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드의 합성 : 3-(브로모메틸)벤조산 (4.301 g, 20.000 mmol)과 SOCl2 (43.793 mL, 600.000 mmol)를 50 ℃에서 섞은 반응 혼합물을 같은 온도에서 overnight 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3.778 g, 99.9 %, 갈색 액체).
[단계 ２]　메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 2.622 g, 9.993 mmol), 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (화학식 6-1, 3.778 g, 19.986 mmol) 및 TEA (2.770 mL, 19.986 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (40 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 100% 염화메틸렌)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (2.047 g, 49.4 %)을 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.178 g, 0.388 mmol), 피롤리딘 (0.032 mL, 0.388 mmol) 및 TEA (0.108 mL, 0.777 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.155 g, 88.8 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 423의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.155 g, 0.345 mmol), 하이드록실아민 (0.422 mL, 6.895 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.193 g, 3.448 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 화합물 423 (0.070 g, 44.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.20 - 7.17 (m, 2 H), 4.06 (brs, 2 H), 3.58 - 3.54 (m, 4 H), 2.68 - 2.61 (m, 2 H), 2.40 (s, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.69 - 1.67 (m, 4 H), 1.21 - 1.28 (m, 6 H).
실시예 189: 화합물 424의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.165 g, 0.359 mmol), 피페리딘 (0.036 mL, 0.359 mmol) 및 Cs2CO3 (0.142 g, 0.431 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.127 g, 76.0 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 424의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피페리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.127 g, 0.273 mmol), 하이드록실아민 (0.334 mL, 5.461 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.153 g, 2.731 mmol)을 실온에서 메탄올(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 424 (0.101 g, 79.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 - 7.18 (m, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.63 - 2.61 (m, 2 H), 2.30 (m, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.49 - 1.46 (m, 4 H), 1.38 - 1.37 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H).
실시예 190: 화합물 425의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.165 g, 0.359 mmol), 다이에틸아민 염산염 (0.039 g, 0.359 mmol) 및 Cs2CO3 (0.142 g, 0.431 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 71.1 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 425의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.115 g, 0.255 mmol), 하이드록실아민 (0.312 mL, 5.106 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.143 g, 2.553 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 화합물 425 (0.061 g, 53.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 3.54 (s, 4 H), 2.63 - 2.61 (m, 2 H), 2.46 - 2.41 (m, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.29 (m, 6 H), 0.98 - 0.94 (m, 6 H).
실시예 191: 화합물 426의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 다이에틸아민 염산염 (0.086 g, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.026 g, 11.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 426의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.026 g, 0.059 mmol), 하이드록실아민 (0.073 mL, 1.188 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.033 g, 0.594 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 426 (0.019 g, 72.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 (s, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 2 H), 7.12 - 7.10 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.68 - 2.54 (m, 4 H), 2.43 (q, 4 H, J = 7.1 Hz), 1.80 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.96 (t, 6 H, J = 7.1 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 439.3 (M++1).
실시예 192: 화합물 427의 합성. 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)와 피롤리딘 (0.066 mL, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.161 g, 70.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 427의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.086 g, 0.197 mmol), 하이드록실아민 (0.242 mL, 3.949 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨(0.111 g, 1.974 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 427 (0.033 g, 38.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.22 - 7.21 (m, 2 H), 7.11 - 7.09 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.44 (s, 2 H), 2.65 - 2.55 (m, 4 H), 2.40 (s, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.69 (s, 4 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1).
실시예 193: 화합물 428의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)와 1-메틸피페라진 (0.088 mL, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.152 g, 62.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 428의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.075 g, 0.161 mmol), 하이드록실아민 (0.197 mL, 3.228 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.091 g, 1.614 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 428 (0.031 g, 41.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.58 - 2.51 (m, 2 H), 2.36 - 2.33 (m, 8 H), 1.80 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 194: 화합물 429의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 1-에틸피페라진 (0.100 mL, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.099 g, 39.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 429의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.055 g, 0.115 mmol), 하이드록실아민 (0.141 mL, 2.298 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.064 g, 1.149 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 429 (0.031 g, 56.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 4 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.59 - 2.51 (m, 2 H), 2.36 - 2.33 (m, 8 H), 2.28 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.81 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 0.97 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 195:　화합물 430의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 1-아이소프로필피페라진 (0.113 mL, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.225 g, 86.9 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 430의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.100 g, 0.203 mmol), 하이드록실아민 (0.248 mL, 4.059 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.114 g, 2.030 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 430 (0.055 g, 54.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.09 - 7.08 (m, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.65 - 2.62 (m, 2 H), 2.59 - 2.51 (m, 3 H), 2.41 - 2.34 (m, 8 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.94 (d, 6 H, J = 6.5 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 196: 화합물 431의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 1-아세틸피페라진 (0.101 g, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.253 g, 97.7 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 431의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.070 g, 0.142 mmol), 하이드록실아민 (0.174 mL, 2.842 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.080 g, 1.421 mmol)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 431 (0.067 g, 95.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (s, 1 H), 7.25 - 7.23 (m, 2 H), 7.12 - 7.11 (m, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.43 - 3.39 (m, 6 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.59 - 2.53 (m, 2 H), 2.34 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 2.28 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 197: 화합물 432의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-메틸피페라진 (0.059 mL, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.163 g, 70.5 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 432의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.163 g, 0.340 mmol), 하이드록실아민 (0.416 mL, 6.794 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.191 g, 3.397 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 432 (0.095 g, 58.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.18 (m, 2 H), 3.54 - 3.47 (m, 6 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.33 (m, 8 H), 2.16 - 2.13 (m, 5 H), 1.28 - 1.23 (m, 6 H).
실시예 198 : 화합물 433의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-에틸피페라진 (0.067 mL, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.165 g, 69.4 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 433의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.165 g, 0.334 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.409 mL, 6.686 mmol) 및 수산화칼륨 (0.188 g, 3.343 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 433 (0.116 g, 70.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.89 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.44 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 - 7.19 (m, 1 H), 4.51 (s, 4 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 8 H), 2.14 (dd, 2 H, J = 11.3, 4.1 Hz), 1.28 - 1.23 (m, 6 H), 0.98 - 0.85 (m, 3 H).
실시예 199: 화합물 434의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-아이소프로필피페라진 (0.076 mL, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.170 g, 69.5 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 434의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.170 g, 0.335 mmol), 하이드록실아민 (0.410 mL, 6.699 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.188 g, 3.349 mmol)을 실온에서 메탄올(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 434 (0.128 g, 75.5 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.02 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.67 - 2.60 (m, 3 H), 2.43 - 2.33 (m, 9 H), 2.15 (dd, 1 H, J = 11.3, 4.0 Hz), 1.29 - 1.18 (m, 6 H), 0.96 - 0.94 (m, 6 H).
실시예 200:　화합물 435의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-아세틸피페라진 (0.068 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.186 g, 76.2 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 435의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.186 g, 0.367 mmol), 하이드록실아민 (0.449 mL, 7.346 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.206 g, 3.673 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 435 (0.121 g, 64.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.33 (m, 4 H), 7.25 - 7.20 (s, 2 H), 4.52 (brs, 2 H), 3.53 -3.52 (m, 4 H), 3.41 - 3.40 (m, 4 H), 2.67 - 2.62 (m, 2 H), 2.36 - 2.34 (m, 2 H), 2.29 - 2.27 (m, 2 H), 2.16 - 2.13 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H), 1.29 (s, 6 H).
실시예 201: 화합물 439의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 몰포린 (0.069 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.163 g, 66.6 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 439의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.163 g, 0.321 mmol), 하이드록실아민 (0.392 mL, 6.416 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.180 g, 3.208 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 439 (0.105 g, 64.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.33 (m, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 7.22 - 7.20 (m, 1 H), 4.41 (brs, 1 H) 3.57 - 3.55 (m, 4 H), 3.48 (s, 4 H), 2.65 - 2.61 (m, 2 H), 2.34 (s, 4 H), 2.15 - 2.11 (m, 2 H), 1.29 - 1.23 (m, 6 H).
실시예 202 : 화합물 440의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(다이에틸아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(다이에틸아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), N1,N1-다이에틸프로판-1,2-다이아민 (0.069 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.163 g, 66.6 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 440의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(다이에틸아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.163 g, 0.321 mmol), 하이드록실아민 (0.392 mL, 6.416 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.180 g, 3.208 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 440 (0.105 g, 64.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.32 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 4.37 (brs, 2 H), 3.83 - 3.80 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 2.67 - 2.57 (m, 3 H), 2.45 - 2.37 (m, 2 H), 2.35 - 2.26 (m, 2 H), 2.25 - 2.11 (m, 5 H), 1.29 (s, 6 H), 0.93 - 0.86 (m, 9 H).
실시예 203: 화합물 441의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), N1-벤질-N1-메틸프로판-1,2-다이아민 (0.095 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.167 g, 62.2 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 441의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.167 g, 0.300 mmol), 하이드록실아민 (0.367 mL, 5.999 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.168 g, 3.000 mmol)을 실온에서 메탄올(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 441 (0.134 g, 80.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.37 - 7.30 (m, 4 H), 7.28 - 7.19 (m, 6 H), 7.18 - 7.16 (m, 1 H), 4.42 (brs, 2 H), 3.83 - 3.79 (m, 1 H), 3.67 - 3.64 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.46 - 3.43 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 2.74 - 2.69 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.33 - 2.28 (m, 2 H), 2.13 - 2.08 (m, 3 H), 1.27 (s, 6 H), 0.93 - 0.91 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 558.4 (M++1).
실시예 204: 화합물 442의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소펜틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소펜틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-아이소부틸피페라진 트라이플루오로아세트산 염 (0.136 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.162 g, 64.6 %)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 442의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소펜틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.162 g, 0.311 mmol), 하이드록실아민 (0.381 mL, 6.226 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.175 g, 3.113 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 442 (0.121 g, 74.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.03 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.19 (m, 2 H), 4.50 (brs, 2 H), 3.54 - 3.47 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.34 (m, 6 H), 2.26 - 2.22 (m, 3 H), 2.16 - 2.12 (m, 3 H), 1.56 - 1.53 (m, 1 H), 1.31 - 1.25 (m, 8 H), 0.86 - 0.84 (m, 6 H).
실시예 205: 화합물 443의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진 트라이플루오로아세트산 염 (0.141 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.164 g, 62.3 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 443의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (0.148 g, 0.270 mmol), 하이드록실아민 (0.331 mL, 5.408 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.152 g, 2.704 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 443 (0.119 g, 80.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.08 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.39 - 7.19 (m, 6 H), 4.47 (brs, 2 H), 3.52 - 3.44 (m, 4 H), 3.17 - 3.10 (m, 2 H), 2.61 (s, 6 H), 2.36 (s, 4 H), 2.14 - 2.12 (m, 2 H), 1.29 (m, 6 H).
실시예 206: 화합물 444의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.200 g, 0.482 mmol), 1-(메틸설포닐)피페라진 (0.087 g, 0.530 mmol) 및 Cs2CO3 (0.188 g, 0.578 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 overnight 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.164 g, 62.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 444의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.059 g, 0.109 mmol), 하이드록실아민 (0.133 mL, 2.178 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.061 g, 1.089 mmol)을 실온에서 메탄올 (1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 444 (0.042 g, 71.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 - 7.33 (m, 4 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 4.47 (brs, 2 H), 3.55 - 3.53 (m, 4 H), 3.10 (m, 4 H), 2.87 (m, 3 H), 2.69 - 2.56 (m, 2 H), 2.45 (s, 4 H), 2.16 - 2.12 (m, 2 H), 1.29 (m, 6 H).
실시예 207: 화합물 446의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포린-4-카보닐)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드의 합성 : 3-(브로모메틸)벤조산(1.000 g, 4.650 mmol)과 SOCl2 (10.120 mL, 139.509 mmol)의 혼합물을 섞은 혼합물을 실온에서 교반하고 70 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.879 g, 100.0 %, 갈색 오일).
[단계 2] (3-(클로로메틸)페닐)(몰포리노)메탄온의 합성 : 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (화학식 6-1, 0.879 g, 4.650 mmol), 몰포린 (0.409 mL, 4.650 mmol) 및 TEA (1.289 mL, 9.300 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 15 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.415 g, 37.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포린-4-카보닐)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : (3-(클로로메틸)페닐)(몰포리노)메탄온 (화학식 6-4, 0.415 g, 1.730 mmol), 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.454 g, 1.730 mmol) 및 Cs2CO3 (1.127 g, 3.459 mmol)를 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 100 ℃에서 6 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.381 g, 47.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 446의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포린-4-카보닐)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (0.095 g, 0.204 mmol), 하이드록실아민 (0.250 mL, 4.085 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.115 g, 2.043 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 화합물 446을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.064 g, 67.4 %, 백색 고체).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48 - 7.34 (m, 5 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.75 (s, 2 H), 3.61 (brs, 7 H), 3.44 (s, 3 H), 2.66 - 2.63 (m, 4 H), 1.84 - 1.78 (m, 2 H), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1).
실시예 208: 화합물 452의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 1-벤질-4-(메틸설포닐)피페라진의 합성 : 1-벤질피페라진 (2.000 g, 11.347 mmol), MsCl (0.922 mL, 11.914 mmol) 및 TEA (2.372 mL, 17.020 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 실온에서 다이에틸에테르 (20 mL)와 헥산 (5 mL)으로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.857 g, 29.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(메틸설포닐)피페라진의 합성 : 1-벤질-4-(메틸설포닐)피페라진 (0.700 g, 2.752 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL)에 녹이고 Pd/C (0.075 g)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.335 g, 74.1 %, 백색 고체).
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 1-(메틸설포닐)피페라진(0.129 g, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.254 g, 91.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 452의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.254 g, 0.480 mmol), 하이드록실아민 (0.588 mL, 9.608 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.270 g, 4.804 mmol)을 실온에서 메탄올 (7 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 452 (0.115 g, 45.2 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.26 - 7.24 (m, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.10 (s, 4 H), 2.87 (s, 3 H), 2.64 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.57 - 2.55 (m, 2 H), 2.44 (s, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 5.8 Hz).
실시예 209: 화합물 453의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-카복실레이트의 합성 : 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (2.000 g, 10.738 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (1.625 mL, 11.275 mmol) 및 Cs2CO3 (4.198 g, 12.886 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(2.150 g, 74.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진의 합성 : 터트-부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-카복실레이트 (2.000 g, 7.455 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL) / 트라이플루오로아세트산 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 에틸 아세테이트 (20 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.457 g, 23.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진 (0.209 g, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.115 g, 41.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 453의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-((4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.115 g, 0.216 mmol), 하이드록실아민 (0.264 mL, 4.318 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.121 g, 2.159 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 / 아세토나이트릴 = 0 % 에서 30 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 화합물 453 (0.012 g, 10.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.17 (brs, 1 H), 9.01 (brs, 1 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.22 (m, 2 H), 7.10 - 7.09 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.44 (s, 4 H), 3.14 (q, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.68 - 2.65 (m, 2 H), 2.61 - 2.53 (m, 6 H), 2.37 - 2.33 (m, 4 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 210: 화합물 454의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소펜틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 4-아이소펜틸피페라진-1-카복실레이트의 합성 : 터트-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (2.000 g, 10.738 mmol), 1-브로모-3-메틸부탄 (1.352 mL, 11.275 mmol) 및 Cs2CO3 (4.198 g, 12.886 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유리필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.220 g, 44.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-아이소펜틸피페라진 트라이플루오로아세트산 염의 합성 : 터트-부틸 4-아이소펜틸피페라진-1-카복실레이트 (1.000 g, 3.900 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (10 mL) / 트라이플루오로아세트산 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 실온에서 에틸 아세테이트 (20 mL)로 결정화하고 여과하여 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.929 g, 94.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소펜틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.220 g, 0.578 mmol)과 1-아이소펜틸피페라진 트라이플루오로아세트산 염 (0.220 g, 0.867 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.245 g, 1.156 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.232 g, 77.0 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 454의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-((4-아이소펜틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.232 g, 0.446 mmol), 하이드록실아민 (0.545 mL, 8.910 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.250 g, 4.455 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 454 (0.067 g, 29.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.21 (m, 2 H), 7.09 - 7.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.58 - 2.53 (m, 2 H), 2.34 - 2.27 (m, 8 H), 2.24 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.80 (t, 2 H, J = 10.5 Hz), 1.57 - 1.53 (m, 1 H), 1.31 - 1.25 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.1 Hz), 0.85 (d, 6 H, J = 6.6 Hz).
실시예 211: 화합물 455의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(다이에틸아민)프로판-2-일)아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(다이에틸아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)와 N1,N1-다이에틸프로판-1,2-다이아민 (0.103 g, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.149 g, 57.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 455의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(다이에틸아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.149 g, 0.301 mmol), 하이드록실아민 (0.368 mL, 6.024 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.169 g, 3.012 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 455 (0.064 g, 42.9 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.26 (s, 1 H), 7.24 - 7.18 (m, 2 H), 3.79 - 3.55 (m, 4 H), 3.43 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.1 Hz), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.46 - 2.37 (m, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 2 H), 2.23 - 2.15 (m, 2 H), 1.81 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.92 - 0.86 (m, 15 H).
실시예 212: 화합물 456의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드.
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.200 g, 0.526 mmol)과 N1-벤질-N1-메틸프로판-1,2-다이아민 (0.141 g, 0.788 mmol)을 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.223 g, 1.051 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.252 g, 88.3 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 456의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(3-(((1-(벤질(메틸)아미노)프로판-2-일)아미노)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.252 g, 0.464 mmol), 하이드록실아민 (0.568 mL, 9.286 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.261 g, 4.643 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 456 (0.196 g, 77.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.31 - 7.20 (m, 8 H), 7.12 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.80 - 3.57 (m, 4 H), 3.39 (s, 2 H), 2.70 - 2.69 (m, 1 H), 2.61 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 2.34 - 2.29 (m, 1 H), 2.12 - 2.09 (m, 1 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.92 (d, 3 H, J = 6.1 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 213: 화합물 457의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 2-(브로모메틸)벤즈알데하이드의 합성 : 2-(브로모메틸)벤조나이트릴 (2.500 g, 12.752 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (30 mL)에 녹인 용액에 DIBAL-H (1.00 M 용액, 13.390 mL, 13.390 mmol)를 가하고 같은 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 반응 혼합물에 염산 수용액을 가하고 30 분 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.400 g, 15.8 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 0.500 g, 1.906 mmol), 2-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.379 g, 1.906 mmol) 및 Cs2CO3 (0.931 g, 2.859 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.116 g, 16.0 %)을 옅은 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 ３]　메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.116 g, 0.305 mmol)과 몰포린 (0.040 mL, 0.457 mmol)을 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.129 g, 0.610 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.076 g, 55.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 ４] 화합물 457의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.076 g, 0.168 mmol), 하이드록실아민 (0.018 mL, 3.366 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.094 g, 1.683 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수 황산나트륨 카트리지가 부착된 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 457 (0.060 g, 78.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.22 - 7.21 (m, 1 H), 7.11 - 7.08 (m, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.52 (s, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.68 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.65 - 2.61 (m, 2 H), 2.33 (s, 4 H), 1.87 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.80 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1).
실시예 214: 화합물 458의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(몰포리노메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드의 합성 : 4-(브로모메틸)벤조산 (5.000 g, 23.251 mmol)과 SOCl2 (8.444 mL, 116.257 mmol)를 섞은 혼합물을 실온에서 교반하고 50 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4.400 g, 100.1 %, 옅은 보라색 고체).
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 4.400 g, 23.275 mmol), 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (화학식 6-1, 3.053 g, 11.638 mmol) 및 TEA (6.488 mL, 46.551 mmol)을 0 ℃에서 염화메틸렌 (150 mL)에 녹인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.720 g, 17.8 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(몰포리노메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.100 g, 0.241 mmol), 몰포린 (0.031 mL, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3 (0.157 g, 0.482 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.107 g, 95.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 458의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(몰포리노메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.107 g, 0.230 mmol), 하이드록실아민 (0.281 mL, 4.596 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.129 g, 2.298 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 458 (0.034 g, 31.6 %)을 옅은 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.34 (m, 4 H), 7.28 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.12 (brs, 2 H),3.57 (t, 4 H, J = 4.4 Hz), 3.52 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.62 - 2.61 (m, 2 H), 2.35 (s, 4 H), 2.13 (dd, 2 H, J = 11.2, 4.2 Hz), 1.28 - 1.25 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1).
실시예 215: 화합물 459의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-피페리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.100 g, 0.241 mmol), 피페리딘 (0.031 mL, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3 (0.157 g, 0.482 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.101 g, 90.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 459의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-피페리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.101 g, 0.218 mmol), 하이드록실아민 (0.267 mL, 4.357 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.122 g, 2.179 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 459 (0.073 g, 72.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.12 (brs, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 3.43 (s, 2 H), 2.64 - 2.62 (m, 2 H), 2.31 (s, 4 H), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.52 - 1.46 (m, 4 H), 1.39 - 1.38 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H, J = 6.1 Hz); LRMS (ES) m/z 465.2 (M++1).
실시예 216: 화합물 460의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.100 g, 0.241 mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 (0.045 g, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3 (0.157 g, 0.482 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.103 g, 91.4 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 460의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.103 g, 0.220 mmol), 하이드록실아민 (0.269 mL, 4.406 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.124 g, 2.203 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 화합물 460 (0.082 g, 79.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.19 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.20 (dt, 1 H, J = 55.5, 5.8 Hz), 4.15 (brs, 2 H),3.62 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.82 - 2.73 (m, 2 H), 2.68 - 2.61 (m, 3 H), 2.33 - 2.28 (m, 1 H), 2.17 - 2.13 (m, 3 H), 1.94 - 1.89 (m, 1 H), 1.29 (d, 6 H, J = 5.3 Hz).
실시예 217: 화합물 461의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.100 g, 0.241 mmol), 피롤리딘 (0.030 mL, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3 (0.157 g, 0.482 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.102 g, 94.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 461의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.102 g, 0.227 mmol), 하이드록실아민 (0.278 mL, 4.537 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.127 g, 2.269 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 461 (0.071 g, 69.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.19 (brs, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.41 (s, 4 H), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.2 Hz), 1.70 - 1.68 (m, 4 H), 1.29 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 218: 화합물 462의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.100 g, 0.241 mmol), 1-메틸피페라진 (0.040 mL, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3 (0.157 g, 0.482 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.102 g, 88.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 462의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.102 g, 0.213 mmol), 하이드록실아민 (0.261 mL, 4.262 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.120 g, 2.131 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 462 (0.057 g, 55.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.20 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.43 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.21 (brs, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.63 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.33 - 2.32 (m, 8 H), 2.17 - 2.14 (m, 5 H), 1.30 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 480.2 (M++1).
실시예 219: 화합물 463의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-(클로로메틸)벤조일)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-2, 0.100 g, 0.241 mmol), 1-(메틸설포닐)피페라진 (0.059 g, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3 (0.157 g, 0.482 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.126 g, 96.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 463의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 6-3, 0.126 g, 0.297 mmol), 하이드록실아민 (0.364 mL, 5.950 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.167 g, 2.975 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 463 (0.065 g, 53.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 4.25 (brs, 2 H), 3.55 (s, 4 H), 3.11 (t, 4 H, J = 4.5 Hz), 2.87 (s, 3 H), 2.63 (d, 2 H, J = 10.3 Hz), 2.47 (s, 4 H), 2.15 (dd, 2 H, J = 11.4, 4.1 Hz), 1.29 - 1.28 (m, 6 H).
실시예 220: 화합물 466의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 화합물 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 1-2, 1.000 g, 3.812 mmol), 4-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.759 g, 3.812 mmol) 및 Cs2CO3 (2.484 g, 7.623 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 25 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.934 g, 64.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.180 g, 0.473 mmol)과 피롤리딘 (0.044 mL, 0.520 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.150 g, 0.710 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.098 g, 47.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 466의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.098 g, 0.225 mmol)과 하이드록실아민 (0.275 mL, 4.490 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.126 g, 2.245 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 466 (0.055 g, 56.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.9 (brs, 1 H), 9.07 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.66 - 2.64 (m, 2 H), 2.60 - 2.55 (m, 2 H), 2.39 (s, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.66 (s, 4 H), 0.90 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1).
실시예 211: 화합물 467의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.180 g, 0.473 mmol)과 피페리딘 (0.052 mL, 0.520 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.150 g, 0.710 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.149 g, 70.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
단계 2. 화합물 467의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-(피페리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.149 g, 0.332 mmol)과 하이드록실아민 (0.406 mL, 6.637 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.186 g, 3.318 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 467 (0.118 g, 78.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.2 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.69 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 7.7 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.62 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 2.55 (m, 2 H), 2.27 (s, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.48 - 1.45 (m, 4 H), 1.37 - 1.36 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 451.2 (M++1).
실시예 222: 화합물 468의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.180 g, 0.473 mmol)과 1-메틸피페라진 (0.058 mL, 0.520 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.150 g, 0.710 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.193 g, 87.7 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 468의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.192 g, 0.413 mmol)과 하이드록실아민 (0.506 mL, 8.264 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.232 g, 4.132 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 468 (0.041 g, 21.5 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.1 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.68 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.18 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.67 - 2.61 (m, 2 H), 2.59 - 2.54 (m, 2 H), 2.43 - 2.17 (m, 8 H), 2.13 (s, 3 H), 1.79 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1).
실시예 223: 화합물 472의 합성, (E)-3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 9-1, 0.300 g, 1.040 mmol), 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.207 g, 1.040 mmol) 및 Cs2CO3 (0.678 g, 2.081 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.250 g, 59.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 10-1, 0.250 g, 0.616 mmol)과 몰포린 (0.060 mL, 0.677 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.196 g, 0.924 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.186 g, 63.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 472의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 10-2, 0.186 g, 0.389 mmol)과 하이드록실아민 (0.476 mL, 7.788 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (4 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.219 g, 3.894 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1 % 트라이플루오로아세트산 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 472 (0.142 g, 63.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.8 (brs, 1 H), 9.06 (brs, 1 H), 7.51 - 7.49 (m, 2 H), 7.45 - 7.41 (m, 1 H), 7.38 - 7.19 (m, 4 H), 7.17 - 7.11 (m, 2 H), 6.44 - 6.41 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.56 (s, 4 H), 3.43 - 3.41 (m, 4 H), 2.65 - 2.62 (m, 4 H), 2.33 (brs, 4 H), 1.82 - 1.72 (m, 2 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 479.3 (M++1).
실시예 224:　화합물 475의 합성, (E)-3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (3R,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성 : (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진 (10.000 g, 87.573 mmol)과 TEA (24.278 mL, 175.147 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (150 mL)에 녹인 용액에 Boc2O (20.119 mL, 87.573 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 80 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (15.393 g, 82.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (3R,5S)-터트-부틸 4-(4-((E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성 : (3R,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 8-1, 5.000 g, 23.332 mmol), 메틸 3-(4-브로모메틸)신나메이트 (화학식 8-4, 5.952 g, 23.332 mmol) 및 Cs2CO3 (15.204 g, 46.664 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (150 mL)에 섞은 혼합물을 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 80 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (6.800 g, 75.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (3R,5S)-터트-부틸 4-(4-((E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트 (6.800 g, 17.503 mmol)과 HCl (4.00 M 다이옥산 용액, 21.879 mL, 87.516 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (2.970 g, 58.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-1, 0.300 g, 1.040 mmol), 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (0.207 g, 1.040 mmol) 및 Cs2CO3 (0.678 g, 2.081 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.293 g, 69.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-2, 0.130 g, 0.320 mmol)과 피롤리딘 (0.029 mL, 0.352 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.102 g, 0.480 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.062 g, 42.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 475의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-3, 0.062 g, 0.133 mmol)과 하이드록실아민 (0.163 mL, 2.664 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.075 g, 1.332 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 475 (0.039 g, 63.8 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1 H), 7.45 - 7.40 (m, 2 H), 7.33 - 7.31 (m, 2 H), 7.27 - 7.21 (m, 3 H), 7.18 - 7.12 (m, 2 H), 6.39 - 6.35 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.65 - 2.63 (m, 3 H), 2.55 - 2.50 (m, 3 H), 2.39 - 2.33 (m, 4 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.67 (s, 4 H), 0.89 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1).
실시예 225: 화합물 476의 합성, (E)-3-(4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-2, 0.130 g, 0.320 mmol)와 다이에틸아민 (0.039 g, 0.352 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.102 g, 0.480 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.061 g, 41.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 476의 합성 :　(E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-3, 0.061 g, 0.134 mmol)와 하이드록실아민 (0.164 mL, 2.683 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.075 g, 1.342 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 476 (0.026 g, 41.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.7 (brs, 1 H), 9.04 (brs, 1 H), 7.47 - 7.45 (m, 3 H), 7.37 - 7.36 (m, 2 H), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 7.16 - 7.11 (m, 2 H), 6.42 - 6.38 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.65 - 2.63 (m, 2 H), 2.62 - 2.50 (m, 2 H), 2.42 (q, 4 H, J = 7.1 Hz ), 1.78 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 0.95 (t, 6 H, J = 7.1 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 465.3 (M++1).
실시예 226: 화합물 477의 합성, (E)-3-(4-(((2S,6R)-4-(4-(퓨란-2-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(4-브로모벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-1, 0.200 g, 0.694 mmol), 1-(브로모메틸)-4-브로모벤젠 (0.173 g, 0.694 mmol) 및 Cs2CO3 (0.452 g, 1.387 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.209 g, 65.9 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(4-(퓨란-2-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(4-브로모벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 18-1, 0.100 g, 0.219 mmol), 퓨란-2-보론산 (0.027 g, 0.240 mmol), Pd(dbpf)Cl2 (0.007 g, 0.011 mmol) 및 Na2CO3 (0.070 g, 0.656 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄 (0.9 mL) / 물 (0.1 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 477 (0.080 g, 82.4 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 477의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(4-(퓨란-2-일)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 18-2, 0.077 g, 0.174 mmol), 하이드록실아민 (0.213 mL, 3.478 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.098 g, 1.739 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 화합물 477 (0.075 g, 96.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (brs, 1 H), 7.73 - 7.72 (m, 1 H), 7.65 - 7.63 (m, 1 H), 7.50 - 7.48 (m, 1 H), 7.38 - 7.36 (m, 2 H), 7.33 - 7.27 (m, 3 H), 7.25 - 7.23 (m, 1 H), 7.06 - 7.02 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 6.59 - 6.57 (m, 1 H), 6.37 - 6.32 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.66 - 2.53 (m, 4 H), 1.82 - 1.76 (m, 2 H), 0.90 (d, 6 H, J = 5.9 Hz); LRMS (ES) m/z 446.2 (M++1).
실시예 227: 화합물 478의 합성, 4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 염산염
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 17-2, 0.150 g, 0.394 mmol)와 다이에틸아민 염산염 (0.065 g, 0.591 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.167 g, 0.788 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.054 g, 31.3 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 478의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 17-3, 0.054 g, 0.123 mmol), 하이드록실아민 (0.151 mL, 2.468 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.069 g, 1.234 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.045 g, 83.1 %, 옅은 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 478 염산염의 합성 : 4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 (0.048 g, 0.110 mmol)과 HCl (4.00 M 다이옥산 용액, 0.137 mL, 0.548 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 화합물 478 (0.039 g, 75.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.65 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.51 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.46 - 7.42 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 2.22 (s, 2 H), 2.20 (s, 2 H), 3.47 - 3.44 (m, 4 H), 3.08 - 3.05 (m, 6 H), 1.42 (d, 6 H, J = 5.7 Hz), 1.17 (t, 6 H, J = 7.0 Hz).
실시예 228: 화합물 479의 합성, 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 17-2, 0.150 g, 0.394 mmol)과 피롤리딘 (0.049 mL, 0.591 mmol)을 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.167 g, 0.788 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 17 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.122 g, 71.0 %)을 주황색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 479의 합성 : 메틸 4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 17-3, 0.122 g, 0.280 mmol), 하이드록실아민 (0.343 mL, 5.601 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.157 g, 2.801 mmol)을 실온에서 메탄올 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 479 (0.069 g, 56.4 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (brs, 1 H), 9.05 (brs, 1 H), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 7.15 (dd, 2 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 3.74 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.56 - 2.55 (m, 2 H), 2.40 (s, 4 H), 1.79 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.67 (s, 4 H), 0.87 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 229: 화합물 480의 합성, (E)-3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-1, 0.300 g, 1.040 mmol), 3-포밀벤조산 (0.172 g, 1.144 mmol), EDCI (0.399 g, 2.081 mmol), HOBt (0.319 g, 2.081 mmol) 및 DIPEA (0.921 mL, 5.201 mmol)를 실온에서 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 480 (0.386 g, 88.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-포밀벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-2, 0.190 g, 0.452 mmol)와 피롤리딘 (0.035 g, 0.497 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.144 g, 0.678 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.105 g, 49.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 480의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-2,6-다이메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)벤조일)피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-3, 0.100 g, 0.210 mmol)과 하이드록실아민 (0.257 mL, 4.205 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.118 g, 2.103 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 480 (0.049 g, 48.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 - 7.30 (m, 9 H), 6.51 - 6.46 (m, 1 H), 4.41 - 4.38 (m, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.54 - 3.48 (m, 1 H), 3.04 - 3.00 (m, 1 H), 2.79 - 2.76 (m, 1 H), 2.70 - 3.67 (m, 1 H), 2.54 (s, 6 H), 1.80 (s, 4 H), 1.14 - 1.08 (m, 3 H), 0.93 - 0.92 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M++1).
실시예 230: 화합물 481의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 4-(2-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-아이오도벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 2-1, 1.600 g, 3.345 mmol), 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (2.068 g, 6.689 mmol), Pd(dbpf)2Cl2 (0.109 g, 0.167 mmol) 및 Na2CO3 (0.709 g, 6.689 mmol)를 실온에서 1,2-다이메톡시에탄 (15 mL) / 물 (5 mL)에 녹인 용액을 50 ℃에서 17 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (1.090 g, 61.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 터트-부틸 4-(2-(((2S,6R)-4-(4-(메톡시카보닐)벤질)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화학식 3-1, 1.080 g, 2.024 mmol)를 실온에서 1,4-다이옥산 (15 mL)에 녹인 용액에 HCl (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 5.059 mL, 20.236 mmol)을 가하고 같은 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 에틸 아세테이트 (200 mL)과 메탄올 (10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물(0.851 g, 89.5 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화학식 3-2, 0.060 g, 0.128 mmol)과 TEA (0.053 mL, 0.383 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액에 MsCl (0.015 mL, 0.191 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.055 g, 84.2 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 481의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1-(메틸설포닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-3, 0.055 g, 0.107 mmol), 하이드록실아민 (0.131 mL, 2.150 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.060 g, 1.075 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 481 (0.048 g, 87.1 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.32 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.24 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.59 (s, 1 H), 3.83 (d, 2 H, J = 2.1 Hz), 3.62 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.40 - 3.38 (m, 2 H), 2.65 (d, 2 H, J = 10.7 Hz), 2.61 - 2.57 (m, 2 H), 2.40 (s, 2 H), 1.85 (t, 2 H, J = 10.3 Hz), 0.78 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 231:　화합물 482의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화학식 3-2, 0.060 g, 0.128 mmol)과 TEA (0.053 mL, 0.383 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액에 무수 아세트산 (0.020 g, 0.191 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.046 g, 75.8 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 482의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-3, 0.046 g, 0.097 mmol), 하이드록실아민 (0.118 mL, 1.934 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.054 g, 0.967 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 482 (0.036 g, 78.1 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (brs, 1 H), 9.12 (brs, 1 H), 7.71 (d, 3 H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.23 (dd, 1 H, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 5.55 (s, 1 H), 4.08 (d, 2 H, J = 21.4 Hz), 3.68 - 3.62 (m, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 2.68 - 2.57 (m, 4 H), 2.35 (s, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 2.07 (d, 3 H, J = 8.5 Hz), 1.85 (t, 2 H, J = 10.0 Hz), 0.78 (d, 6 H, J = 5.9 Hz).
실시예 232: 화합물 483의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (0.050 g, 0.115 mmol), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (화학식 3-2, 0.025 mL, 0.173 mmol) 및 K2CO3 (0.032 g, 0.231 mmol)를 실온에서 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.032 g, 53.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 483의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-3, 0.032 g, 0.062 mmol), 하이드록실아민 (0.076 mL, 1.241 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨 (0.035 g, 0.621 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 화합물 483 (0.007 g, 21.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1 H), 7.71 - 7.69 (m, 3 H), 7.39 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.49 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.31 - 3.28 (m, 4 H), 2.88 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.68 - 2.61 (m, 4 H), 2.33 - 2.30 (m, 2 H), 1.85 - 1.84 (m, 2 H), 0.79 (d, 6 H, J = 5.7 Hz).
실시예 233:　화합물 484의 합성, N-하이드록시-4-(((3R,5S)-4-(2-(1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화학식 3-2, 0.150 g, 0.319 mmol)과 TEA (0.222 mL, 1.596 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액에 2-아이오도프로판 (0.075 g, 0.479 mmol)을 첨가하고 5 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 (0.032 g, 21.1 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 484의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-아이소프로필-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-3, 0.032 g, 0.067 mmol), 하이드록실아민 (0.082 mL, 1.345 mmol, 50.00 % 수용액) 그리고 수산화칼륨 (0.038 g, 0.673 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소칼륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 물로 세척 및 건조하여 화합물 484 (0.006 g, 18.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 5.55 (s, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 2.87 - 2.81 (m, 3 H), 2.76 - 2.69 (m, 4 H), 2.42 (s, 2 H), 1.97 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.19 (d, 6 H, J = 6.5 Hz), 0.87 (d, 6 H, J = 6.0 Hz).
실시예 234:　화합물 485의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 염산염 (화학식 3-2, 0.150 g, 0.319 mmol)과 TEA (0.222 mL, 1.596 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (4 mL)에 녹인 용액에 2-아이오도에탄 (0.048 mL, 0.479 mmol)을 가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.048 g, 32.6 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 485의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(2-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 3-3, 0.048 g, 0.104 mmol), 하이드록실아민 (0.127 mL, 2.080 mmol, 50.00 % 수용액) 및 수산화칼륨(0.058 g, 1.040 mmol)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하여 화합물 485 (0.033 g, 68.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (d, 3 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 7.5, 1.3 Hz), 5.49 (s, 1 H), 3.62 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.66 - 2.56 (m, 6 H), 2.45 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.28 (brs, 2 H), 1.84 (t, 2 H, J = 10.4 Hz), 1.07 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 0.78 (d, 6 H, J = 6.1 Hz).
실시예 235:　화합물 486의 합성, 4-(((3R,5S)-4-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤즈아마이드 염산염
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-1, 0.180 g, 0.473 mmol)과 1-(피페라진-1-일)에탄온 (0.067 g, 0.520 mmol)을 염화메틸렌 (2 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.150 g, 0.710 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 30 % 에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.112 g, 48.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 486의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (화학식 5-2, 0.112 g, 0.228 mmol)과 하이드록실아민 (0.279 mL, 4.563 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (3 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.128 g, 2.282 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 아세토나이트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액 = 5 % 에서 70 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 화합물 486 (0.049 g, 43.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 486 염산염의 합성 : 화합물 486 (0.049 g, 0.099 mmol)과 HCl (4.00 M 다이옥산 용액, 0.124 mL, 0.496 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.034 g, 63.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.61 - 7.55 (m, 4 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 4.59 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.71 - 3.69 (m, 8 H), 3.56 - 3.46 (m, 6 H), 3.06 (m, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.51 - 1.50 (m, 6 H); LRMS (ES) m/z 494.2 (M++1).
실시예 236: 화합물 487의 합성, (E)-3-(4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-N-하이드록시아크릴아마이드
[단계 1] (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-포르밀벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-2, 0.190 g, 0.452 mmol)과 다이에틸아민 (0.054 g, 0.497 mmol)을 염화메틸렌 (3 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(OAc)3BH (0.144 g, 0.678 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.060 g, 27.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 487의 합성 : (E)-메틸 3-(4-(((2S,6R)-4-(3-((다이에틸아미노)메틸)벤조일)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴레이트 (화학식 17-3, 0.060 g, 0.126 mmol)과 하이드록실아민 (0.154 mL, 2.512 mmol, 50.00 % 수용액)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액에 수산화칼륨 (0.070 g, 1.256 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하여 화합물 487 (0.006 g, 9.3 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.57 - 7.53 (m, 1 H), 7.51 - 7.46 (m, 3 H), 7.45 - 7.39 (m, 4 H), 7.36 - 7.34 (m, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.42 - 4.39 (m, 1 H), 3.87 - 3.82 (m, 2 H), 3.53 - 3.50 (m, 1 H), 3.07 - 3.01 (m, 1 H), 2.83 - 2.77 (m, 2 H), 2.73 - 2.68 (m, 4 H), 2.57 (s, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.15 - 1.11 (m, 9 H), 0.93 - 0.88 (m, 3 H); LRMS (ES) m/z 479.2 (M++1).
실시예 237: 화합물 520의 합성, 3-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시-1H-인돌-6-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 3-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트의 합성 : 메틸 3-포밀-1H-인돌-6-카복실레이트 (화학식 8-4, 0.500 g, 2.461 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.553 g, 2.707 mmol) 및 STAB (0.782 g, 3.691 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.551 g, 57.2 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 520의 합성 : 메틸 3-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카복실레이트 (화학식 8-5, 0.150 g, 0.383 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.234 mL, 3.831 mmol) 및 수산화칼륨(0.215 g, 3.831 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 520 (0.149 g, 99.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1 H), 7.56 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.34 - 7.25 (m, 5 H), 7.16 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.70 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.72 (d, 2 H, J = 10.0 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 2 H), 1.78 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 0.89 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 393.0 (M++1).
실시예 238: 화합물 569의 합성, 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시-1H-인돌-2-카복스아마이드
[단계 1] 1-(터트-부틸) 2-에틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트의 합성 : 1-(터트-부틸) 2-에틸 5-(브로모메틸)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트 (화학식 22-1, 2.000 g, 5.232 mmol), DIPEA (2.779 mL, 15.697 mmol) 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (1.069 g, 5.232 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 아세토나이트릴로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (1.100 g, 41.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 에틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트의 합성 : 1-(터트-부틸) 2-에틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트 (화학식 22-2, 1.100 g, 2.175 mmol)과 염산 (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 2.719 mL, 10.877 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.832 g, 94.3 %)을 연분홍색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 569의 합성 : 에틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트 (화학식 22-3, 0.100 g, 0.247 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.151 mL, 2.466 mmol) 및 수산화칼륨 (0.138 g, 2.466 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 569 (0.079 g, 81.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1 H), 7.38 - 7.28 (m, 5 H), 7.24 - 7.20 (m, 1 H), 7.11 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.3 Hz), 6.79 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.79 (d, 2 H, J = 11.0 Hz), 2.72 - 2.68 (m, 2 H), 1.93 (t, 2 H, J = 11.1 Hz), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H) ; LRMS (ES) m/z 393.0 (M++1).
실시예 239: 화합물 571의 합성, 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤조퓨란-2-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조퓨란-2-카복실레이트의 합성 : 메틸 5-(브로모메틸)벤조퓨란-2-카복실레이트 (화학식 8-4, 0.500 g, 1.858 mmol), DIPEA (0.720 g, 5.574 mmol) 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.380 g, 1.858 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 아세토나이트릴로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.200 g, 27.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 571의 합성 : 메틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조퓨란-2-카복실레이트 (화학식 8-5, 0.050 g, 0.127 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.078 mL, 1.274 mmol) 및 수산화칼륨 (0.071 g, 1.274 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 571 (0.010 g, 19.4 %)을 연분홍 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.38 - 7.34 (m, 3 H), 7.31 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 10.8 Hz), 2.73 - 2.66 (m, 2 H), 1.94 (t, 2 H, J = 10.9 Hz), 1.12 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 392.2 (M+-1).
실시예 240: 화합물 573의 합성, 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시-1H-인돌-2-카복스아마이드
[단계 1] 1-(터트-부틸) 2-메틸 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트의 합성 : 1-(터트-부틸) 2-메틸 6-(브로모메틸)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트 (화학식 22-1, 0.410 g, 1.113 mmol), DIPEA (0.432 g, 3.340 mmol) 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.227 g, 1.113 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.224 g, 40.9 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트 염산염의 합성 : 1-(터트-부틸) 2-메틸 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-1,2-다이카복실레이트 (화학식 22-2, 0.224 g, 0.456 mmol)과 염산 (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 0.570 mL, 2.278 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 다이에틸에테르로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 (0.167 g, 85.6 %)을 황토색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 573의 합성 : 메틸 6-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-2-카복실레이트 (화학식 22-3, 0.050 g, 0.117 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.071 mL, 1.168 mmol) 및 수산화칼륨 (0.066 g, 1.168 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 573 (0.025 g, 53.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.31 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 7.23 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.00 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.81 (s, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 2.79 (d, 2 H, J = 10.9 Hz), 2.71 - 2.68 (m, 2 H), 1.93 (t, 2 H, J = 10.7 Hz), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 391.2 (M+-1)
실시예 241: 화합물 574의 합성, 2-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시벤조퓨란-5-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 2-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트의 합성 : 메틸 2-(브로모메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트 (화학식 8-4, 0.691 g, 2.568 mmol), DIPEA (1.364 mL, 7.704 mmol) 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.525 g, 2.568 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.460 g, 45.6 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 574의 합성: 메틸 2-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤조퓨란-5-카복실레이트 (화학식 8-5, 0.100 g, 0.254 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.155 mL, 2.541 mmol) 및 수산화칼륨 (0.143 g, 2.541 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 574 (0.013 g, 13.0 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 1 H, J = 1.4 Hz), 7.72 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.38 - 7.20 (m, 5 H), 6.80 (s, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 2.85 (d, 1 H, J = 10.7 Hz), 2.76 - 2.71 (m, 2 H), 2.07 (t, 2 H, J = 11.0 Hz), 1.12 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 394.0 (M++1).
실시예 242: 화합물 609의 합성, 5-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시피코린아마이드
[단계 1] 터트-부틸 (3R,5S)-4-(3-포르밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성 : (3R,5S)-터트-부틸 3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 8-1, 2.730 g, 12.739 mmol), 3-(브로모메틸)벤즈알데하이드 (2.789 g, 14.013 mmol) 및 Cs2CO3 (8.301 g, 25.478 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (50 mL)에 섞은 혼합물을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 120 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 5 % 에서 30 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (2.730 g, 64.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-부틸 (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성 : 터트-부틸 (3R,5S)-4-(3-포르밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카복실레이트 (화학식 23-1, 1.246 g, 3.749 mmol), 몰포린 (0.656 mL, 7.497 mmol) 및 아세트산 (0.429 mL, 7.497 mmol)을 염화메틸렌 (15 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(CN)BH3 (0.942 g, 14.995 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 4 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 24 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0 % 에서 10 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (1.272 g, 84.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-(3-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)몰포린 염산염의 합성 : 터트-부틸 (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 (화학식 23-2, 1.270 g, 3.147 mmol)과 HCl (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 3.934 mL, 15.735 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (0.855 g, 89.5 %, 노란색 오일).
[단계 4] 메틸 5-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)피코리네이트의 합성 : 메틸 5-포르밀피코리네이트 (0.200 g, 1.211 mmol), 4-(3-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)몰포린 (0.735 g, 2.422 mmol) 및 아세트산 (0.139 mL, 2.422 mmol)을 염화메틸렌 (8 mL)에 섞은 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 Na(CN)BH3 (0.304 g, 4.844 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 15 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법으로 정제 (이산화규소, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트 / 헥산 = 60 % 에서 100 %) 및 농축하여 원하는 화합물 (0.317 g, 57.8 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 609의 합성 : 메틸 5-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)피코리네이트 (화학식 23-4, 0.059 g, 0.130 mmol)과 하이드록실아민 (0.333 mL, 2.594 mmol, 50.00 % 수용액)을 메탄올 (1 mL)에 섞고 0 ℃에서 수산화칼륨 (0.130 mL, 1.297 mmol, 10.00 M 수용액)을 첨가하여 같은 온도에서 5 분 동안 교반하고 실온에서 15 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하려 하였으나 실패하였다. 따라서 혼합물을 감압 하에서 농축하여 컬럼 크로마토그래피법 (Waters, C18; 0.1%-폼산(메탄산) 수용액 / 아세토나이트릴 = 5 % 에서 30 %)으로 정제하고 SPE 카트리지 (PL-HCO3 MP SPE)에 통과시켜 농축하여 원하는 화합물 609 (0.006 g, 10.2 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.99 - 7.87 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.28 - 7.27 (m, 2 H), 7.21 - 7.20 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.69 - 3.67 (m, 4 H), 3.54 - 3.52 (m, 4 H), 2.73 - 2.65 (m, 4 H), 2.45 (s, 4 H), 1.96 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.09 (d, 6 H, J = 6.0 Hz); LRMS (ES) m/z 454.5 (M++1).
실시예 243: 화합물 652의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N,2-다이하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-하이드록시벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(브로모메틸)-2-하이드록시벤조에이트 (화학식 8-4, 1.144 g, 4.668 mmol), TEA (0.776 mL, 5.602 mmol) 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.954 g, 4.668 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.583 g, 33.9 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 652의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-2-하이드록시벤조에이트 (화학식 8-5, 0.050 g, 0.136 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.083 mL, 1.357 mmol) 및 수산화칼륨 (0.076 g, 1.357 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 652 (0.035 g, 70.0 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.33 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.90 (s, 1 H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.96 (s, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 2.78 - 2.72 (m, 4 H), 1.99 - 1.94 (m, 4 H), 1.15 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 370.2 (M++1).
실시예 244:　화합물 653의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-N,2-다이하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 터트-부틸 (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트의 합성 : 터트-부틸 (3R,5S)-4-(3-포밀벤질)-3,5-다이메틸피페라진-1-카볼실레이트 (화학식 23-1, 10.439 g, 31.401 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (150 mL)에 녹인 용액에 몰포린 (2.747 mL, 31.401 mmol)을 가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 STAB (13.310 g, 62.802 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 16 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (11.080 g, 87.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-(3-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)몰포린 염산염의 합성 : 터트-부틸 (3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-카복실레이트 (화학식 23-2, 11.080 g, 27.456 mmol)과 염산 (4.00 M 1,4-다이옥산 용액, 34.320 mL, 137.278 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 다이에틸에테르 (150 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 (7.800 g, 83.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-2-하이드록시벤조에이트의 합성 :　4-(3-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)몰포린 염산염 (화학식 23-3, 0.832 g, 2.448 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-2-하이드록시벤조에이트 (0.600 g, 2.448 mmol), TEA (0.407 mL, 2.938 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.441 g, 38.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다
[단계 4] 화합물 653의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-2-하이드록시벤조에이트 (화학식 23-4, 0.050 g, 0.107 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.065 mL, 1.069 mmol) 및 수산화칼륨 (0.060 g, 1.069 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 653 (0.033 g, 83.7 %)을 적갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 7.23 - 7.22 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.74 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.92 (s, 2 H), 3.71 - 3.69 (m, 4 H), 3.54 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.77 - 2.67 (m, 4 H), 2.47 (m, 4 H), 1.93 - 1.90 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1).
실시예 245:　화합물 696의 합성, 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성 :　4-(3-(((2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진-1-일)메틸)벤질)몰포린 (화학식 23-3, 1.376 g, 4.048 mmol), TEA (0.673 mL, 4.857 mmol) 및 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (1.000 g, 4.048 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(이산화규소, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.438 g, 35.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 696의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-3,5-다이메틸-4-(3-(몰포리노메틸)벤질)피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트 (화학식 23-4, 0.100 g, 0.213 mmol), 하이드록실아민 (0.070 g, 2.130 mmol) 및 수산화칼륨 (0.119 g, 2.130 mmol)을 실온에서 메탄올 (2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 696 (0.025 g, 25.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 - 7.20 (m, 7 H), 3.90 (s, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.77 (d, 2 H, J = 10.2 Hz), 2.71 - 2.67 (m, 2 H), 2.46 - 2.45 (m, 4 H), 1.99 (t, 2 H, J = 10.8 Hz), 1.10 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 471.2 (M++1).
실시예 246: 화합물 812의 합성, 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시피콜린아마이드
[단계 1] 메틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)피콜린에이트의 합성 : 메틸 5-포밀피콜리네이트 (화학식 8-4, 0.200 g, 0.831 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.151 g, 0.914 mmol) 및 STAB (0.264 g, 1.246 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.116 g, 39.5 %)을 노란색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 812의 합성 : 메틸 5-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)피콜리네이트 (화학식 8-5, 0.116 g, 0.328 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.100 mL, 1.641 mmol) 및 수산화칼륨 (0.092 g, 1.641 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 812 (0.088 g, 75.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.38 - 7.24 (m, 5 H), 3.91 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.75 - 2.68 (m, 4 H), 2.09 - 2.03 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 353.1 (M++1).
실시예 247: 화합물 813의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트 (화학식 8-4, 0.200 g, 0.831 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.226 g, 0.914 mmol) 및 탄산칼륨 (0.230 g, 1.661 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.135 g, 43.9 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 813의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트 (화학식 8-5, 0.135 g, 0.364 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.111 mL, 1.822 mmol) 및 수산화칼륨 (0.102 g, 1.822 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 813 (0.087 g, 64.3 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.83 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.38 - 7.24 (m, 5 H), 3.91 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.75 - 2.68 (m, 4 H), 2.10 - 2.04 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 372.1 (M++1).
실시예 248: 화합물 814의 합성, 4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트 (화학식 8-4, 0.200 g, 0.831 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.181 g, 0.914 mmol) 및 TEA (0.232 mL, 1.661 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.152 g, 49.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 814의 합성 : 메틸 4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)벤조에이트 (화학식 8-4, 0.152 g, 0.415 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.127 mL, 2.074 mmol) 및 수산화칼륨 (0.116 g, 2.074 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 814 (0.118 g, 77.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 7.20 - 6.99 (m, 7 H), 3.61 (s, 2 H), 2.74 - 2.68 (m, 2 H), 2.49 (m, 2 H), 2.37 - 2.33 (m, 2 H), 0.92 (s, 3 H), 0.71 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 368.1 (M++1)
실시예 249: 화합물 818의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설포닐)-N-하이드록시벤즈아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설포닐)벤조에이트의 합성 : 메틸 4-(클로로설포닐)벤조에이트 (화학식 8-4, 0.200 g, 0.852 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.186 g, 0.938 mmol) 및 TEA (0.236 mL, 1.705 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.181 g, 52.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 818의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설포닐)벤조에이트 (화학식 8-5, 0.100 g, 0.248 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.076 mL, 1.242 mmol) 및 수산화칼륨 (0.070 g, 1.242 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 탄산수소나트륨 (20 mL)를 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 818 (0.042 g, 41.9 %)을 상아색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD)) δ 8.00 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.81 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.25 (m, 4 H), 7.19 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.82 (s, 2 H), 3.52 (d, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.73 - 2.68 (m, 2 H), 2.19 (t, 2 H, J = 10.6 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 404.1 (M++1).
실시예 250: 화합물 820의 합성, 2-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-N-하이드록시아세트아마이드
[단계 1] 메틸 2-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아세테이트의 합성 : 메틸 2-(4-(클로로설포닐)페닐)아세테이트 (화학식 8-4, 0.200 g, 0.804 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.176 g, 0.885 mmol) 및 TEA (0.223 mL, 1.608 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.198 g, 59.2 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 820의 합성 : 메틸 2-(4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)아세테이트 (화학식 8-5, 0.198 g, 0.475 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.145 mL, 2.377 mmol) 및 수산화칼륨 (0.133 g, 2.377 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 820 (0.124 g, 62.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.37 - 7.15 (m, 7 H), 3.74 (s, 2 H), 3.49 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 3.21 (s, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.23 - 2.18 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 418.1 (M++1).
실시예 251: 화합물 822의 합성, 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-N-하이드록시사이클로헥산-1-카복스아마이드
[단계 1] 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트의 합성 : 메틸 4-포밀사이클로헥산-1-카복실레이트 (화학식 8-4, 0.150 g, 0.881 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.212 g, 0.881 mmol) 및 STAB (0.280 g, 1.322 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.175 g, 55.4 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 822의 합성 : 메틸 4-(((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트 (화학식 8-5, 0.175 g, 0.488 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.149 mL, 2.441 mmol) 및 수산화칼륨(0.137 g, 2.441 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥산으로 세척 및 건조하여 원하는 화합물 822 (0.050 g, 28.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.82 (s, 2 H), 2.72 - 2.67 (m, 4 H), 2.19 - 1.96 (m, 3 H), 1.83 - 1.67 (m, 6 H), 1.48 - 1.45 (m, 5 H), 1.03 (s, 6 H); LRMS (ES) m/z 360.2 (M++1).
실시예 252: 화합물 823의 합성, 2-(4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-N-하이드록시아세트아마이드
[단계 1] 메틸 2-(4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아세테이트의 합성 : 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산 (화학식 8-4, 0.150 g, 0.772 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.186 g, 0.772 mmol), EDC (0.296 g, 1.545 mmol), HOBt (0.237 g, 1.545 mmol) 및 DIPEA (0.684 mL, 3.862 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.133 g, 45.3 %)을 무색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 823의 합성 : 메틸 2-(4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)페닐)아세테이트 (화학식 8-5, 0.133 g, 0.350 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.107 mL, 1.748 mmol) 및 수산화칼륨 (0.098 g, 1.748 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 823 (0.015 g, 11.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.30 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 7.25 - 7.21 (m, 5 H), 4.44 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.84 - 3.75 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H, J = 11.2 Hz), 3.23 (m, 2 H), 2.95 - 2.88 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.11 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 382.2 (M++1).
실시예 253: 화합물 824의 합성, 3-(4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-N-하이드록시프로판아마이드
[단계 1] 메틸 3-(4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로파노에이트의 합성 : 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산 (화학식 8-4, 0.150 g, 0.724 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-다이메틸피페라진 (0.174 g, 0.724 mmol), EDC (0.278 g, 1.448 mmol), HOBt (0.222 g, 1.448 mmol) 및 DIPEA (0.641 mL, 3.620 mmol)을 실온에서 염화메틸렌 (10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법 (이산화규소, 4 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0 % 에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물 (0.089 g, 31.2 %)을 투명 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 824의 합성, 메틸 3-(4-((3R,5S)-4-벤질-3,5-다이메틸피페라진-1-카보닐)페닐)프로파노에이트 (화학식 8-5, 0.089 g, 0.226 mmol), 하이드록실아민 (50.00 % 수용액, 0.069 mL, 1.128 mmol) 및 수산화칼륨 (0.063 g, 1.128 mmol)을 실온에서 메탄올 (1 mL) / 테트라하이드로퓨란 (1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 건조하여 원하는 화합물 824 (0.052 g, 58.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.30 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.24 (t, 3 H, J = 8.6 Hz), 7.26 - 7.22 (m, 3 H), 7.18 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 4.44 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.85 - 3.76 (m, 2 H), 3.53 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 2.92 - 2.87 (m, 3 H), 2.69 (m, 2 H), 2.53 (m, 1 H), 2.30 (m, 2 H), 1.11 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H); LRMS (ES) m/z 396.2 (M++1) .
상기 제조된 화합물 080 내지 824의 구조식은 하기 [표 15]에 표시된 바와 같다.
[표 15] 다이메틸피페라진 유도체 화합물 구조식
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
Figure pat00137
Figure pat00138
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
<실험예 1>　HDAC 효소 활성 억제 검색 ( in vitro )
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명 화학식 I 의 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 기존 개발물질을 대조군으로 하여 비교 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lys ⓡ-“SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lys ⓡ Developer II (BML-KI176)을 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
[표 16] HDAC 효소 활성억제 검색결과
Figure pat00142
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
상기 [표 16] 에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6 에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 다이메틸피페라진 하이드록사믹산 유도체 화합물들은 약 2 내지 약 5500 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00150

    상기 화학식 I 에서,
    R1 은 수소 또는 -CH3 이고,
    R2 는 수소 또는 -CH3 이고,
    {여기서, R1 이 수소일 경우 R2 는 -CH3 이고, R1 이 -CH3 일 경우 R2 는 수소임}
    L 은 -(C4-C5알킬)-; -(C1-C3알킬)-L1-; -C(=O)-L1- 또는 -S(=O)2-L1- 이고,
    {여기서, -(C4-C5알킬)- 및 -(C1-C3알킬)- 은 비치환되거나 -CH3 로 치환될 수 있고,
    L1 은 -(C3-C6)사이클로알킬-;
    Figure pat00151
    ;
    Figure pat00152
    ;
    Figure pat00153
    또는
    Figure pat00154
    이며,
    A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CR3- 이고 (이때, A1 과 A2 는 동시에 -N- 일 수 없음)
    R3 는 수소; -F; -Cl; -Br; -I 또는 -OH 이고,
    A3 는 -NH- 또는 -O- 임}
    Q 는 -(C1-C6)알킬-; -(C2-C6)알케닐-; -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2- 또는
    Figure pat00155
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    {여기서, -(C1-C6)알킬- 및 -(C2-C6)알케닐- 은 비치환되거나, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 -CH3 또는 할로겐 으로 치환될 수 있음)
    Q1 은 수소; -F; -Cl; -Br; 또는 -I 임}
    n 은 0, 1, 또는 2 의 정수이고,
    {여기서, Q 가
    Figure pat00156
    일 때 n 은 0 이며, Q 가 -C(=O)-; -C(=S)- 또는 -S(=O)2- 일 때 n 은 1이며, Q 가 -(C1-C6)알킬- 또는 -(C2-C6)알케닐- 일 때 n 은 1 또는 2 임}
    X 는 -C1-C6알킬; -C3-C6사이클로알킬; -C2-C6알케닐; -C3-C6사이클로알케닐; -(C0-C2알킬)Ar; -OAr; -(C0-C2알킬)Het; 나프틸 또는 아래의 그룹으로부터 선택될 수 있다
    Figure pat00157

    {여기서, R4 는 H 또는 -C1-C4 알킬 이고,
    -C0-C2알킬; -C2-C6알케닐 및 -C1-C6알킬 은 비치환되거나, 1 내지 2 개의 -CH3; 1 내지 3개의 -F 또는 이들 모두로 치환될 수 있으며,
    Ar 은 C6인 일환계 방향족 화합물이고 (이때, Ar 은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -OH; -NH2; -C1-C6알킬; -O(C1-C6)알킬; -C3-C6사이클로알케닐; -NH(C1-C6알킬); -N(C1-C3알킬)2; -CH2N(C1-C3알킬)2; -S(=O)2-(C1-C3알킬) 또는 페닐 로 치환될 수 있고, 여기서, -C1-C3알킬; -C1-C6알킬 및 -C3-C6사이클로알케닐 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)
    Het 는 N; O 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 구성원을 포함하면서 0 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 4 내지 6원의 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물임 (이때, Het 는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -C1-C6알킬; -C(=O)(C1-C3알킬); -S(=O)2(C1-C3알킬) 또는 벤질 로 치환될 수 있고, 여기서, -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬 은 각각 독립적으로 -OH; 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)}.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물은 하기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 화합물인, 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pat00158

    [화학식 III]
    Figure pat00159

    상기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ 에서,
    L 은 -(C5알킬)-; -(C1-C2알킬)-L1-; -C(=O)-L1- 또는 -S(=O)2-L1- 이고,
    {여기서, -(C5알킬)- 및 -(C1-C2알킬)- 은 직쇄이며, 비치환되거나 -CH3 로 치환될 수 있고;
    L1 은 -(C3-C6)사이클로알킬-;
    Figure pat00160
    ;
    Figure pat00161
    ;
    Figure pat00162
    또는
    Figure pat00163
    이며,
    A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CR3- 이고 (이때, A1 과 A2 는 동시에 -N-일 수 없음),
    R3 는 수소; -F 또는 -OH 이며,
    A3 는 -NH- 또는 -O- 임}
    Q 는 -(C1-C3)알킬-; -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2- 또는
    Figure pat00164
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    {여기서, -(C1-C3)알킬- 은 비치환되거나, 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 -CH3 또는 할로겐 으로 치환될 수 있고,
    Q1 은 수소; -F 또는 -Cl 임}
    n 은 0 또는 1 의 정수이고,
    {여기서, Q 가
    Figure pat00165
    일 때 n 은 0이며, Q 가 -C(=O)-; -C(=S)-, -S(=O)2- 또는 -(C1-C3)알킬- 일 때 n 은 1 임}
    X 는 -C1-C6알킬; -C3-C6사이클로알킬; -C2-C6알케닐; -C3-C6사이클로알케닐; -(C0-C2알킬)Ar; -OAr; -(C0-C2알킬)Het; 나프틸 또는 아래의 그룹으로부터 선택될 수 있고,
    Figure pat00166

    {여기서, R4 는 H 또는 -C1-C4 알킬 이고,
    -C0-C2알킬; -C2-C6알케닐 및 -C1-C6알킬은 비치환되거나, 1 내지 2 개의 -CH3, 1 내지 3 개의 -F 또는 이들 모두로 치환될 수 있으며,
    Ar 은 C6인 일환계 방향족 화합물이고 (이때, Ar 은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -OH; -NH2; -C1-C6알킬; -O(C1-C6)알킬; -C3-C6사이클로알케닐; -NH(C1-C6알킬); -N(C1-C3알킬)2; -CH2N(C1-C3알킬)2; -S(=O)2-(C1-C3알킬) 또는 페닐 로 치환될 수 있고, 여기서, C1-C3알킬; -C1-C6알킬 및 -C3-C6사이클로알케닐 은 각각 독립적으로 1 내지 5 개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음),
    Het 는 N; O 및 S 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 구성원을 포함하면서 0 내지 3 개의 이중결합을 포함하는 4 내지 6 원의 헤테로 방향족 또는 비방향족 고리화합물임 (이때, Het 는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐; -C1-C6알킬; -C(=O)(C1-C3알킬); -S(=O)2(C1-C3알킬) 또는 벤질 로 치환될 수 있고, 여기서, -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬 은 각각 독립적으로 -OH; 1 내지 5개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)}.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Het 는 하기 그룹에서 선택되는 것인, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00167

    {여기서, R5 는 각각 독립적으로 수소; -F; -Cl; -C1-C6알킬; -C(=O)(C1-C3알킬); -S(=O)2(C1-C3알킬) 또는 벤질임 (이때, -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬 은 각각 독립적으로 -OH; 1 내지 5개의 -F 또는 -CH3 로 치환될 수 있음)}
    m 은 0 이거나 1, 2 또는 3 의 정수임 (이때, m 이 0 일 때 비치환이며, m 이 1, 2 또는 3 일 때 각각 독립적인 상기 R5 로 치환될 수 있음)}.
  4. 제1항에 있어서, 상기 L, L1, A1, A2, A3, R3, R4, Q, X 는 하기의 구조를 가지는 것인, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    L 은 -CH2-L1- 이고,
    {여기서, L1 은
    Figure pat00168
    ;
    Figure pat00169
    ;
    Figure pat00170
    ;
    Figure pat00171
    또는
    Figure pat00172
    이며,
    A1 과 A2 는 각각 독립적으로 -N- 또는 -CR3- 이고 (이때, A1 과 A2 는 동시에 -N- 일 수 없음),
    R3 는 수소; -F 또는 -OH 이고,
    A3 는 -NH- 또는 -O- 임}
    Q 는 -CH2-; -C(=O)- 또는 -S(=O)2- 이고,
    X 는 -C1-C6알킬; -(C0-C2알킬)Ar; -(C0-C2알킬)Het; -OAr 또는 아래의 그룹으로부터 선택됨.
    Figure pat00173

    {여기서, R4 는 H 또는 -C1-C4 알킬 이고, -C0-C2알킬 및 -C1-C6알킬은 비치환되거나, 1 내지 2 개의 -CH3 및/또는 1 내지 3 개의 -F 로 치환될 수 있으며, Ar 과 Het 는 앞서 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같음}.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물 중 어느 하나인, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00174
    Figure pat00175
    Figure pat00176
    Figure pat00177
    Figure pat00178
    Figure pat00179
    Figure pat00180
    Figure pat00181
    Figure pat00182
    Figure pat00183
    Figure pat00184
    Figure pat00185
    Figure pat00186
    Figure pat00187
    Figure pat00188
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00189
    Figure pat00190
    Figure pat00191
    Figure pat00192
    Figure pat00193
    Figure pat00194
    Figure pat00195
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pat00196
    Figure pat00197
    Figure pat00198
    Figure pat00199
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성신경 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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