CZ20011724A3 - Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog - Google Patents
Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011724A3 CZ20011724A3 CZ20011724A CZ20011724A CZ20011724A3 CZ 20011724 A3 CZ20011724 A3 CZ 20011724A3 CZ 20011724 A CZ20011724 A CZ 20011724A CZ 20011724 A CZ20011724 A CZ 20011724A CZ 20011724 A3 CZ20011724 A3 CZ 20011724A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compounds according
- hydrogen
- treatment
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 16
- DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 DWYHDSLIWMUSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 25
- JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 JJDMKDXGNVJWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007576 microinfarct Effects 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000028325 tonic-clonic seizure Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 abstract 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N=1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2NC=1C1=CC=CC=C1 OBBJGEVEIULNEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRLTYHUJDMMLI-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1Cl KBRLTYHUJDMMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XYEIBKRLVDKPCX-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=N2 XYEIBKRLVDKPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYNGWDGPQMHUDI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-nitrophenyl]-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CCN(C)C)=CC(C=2NC3=C(C(N)=O)C=CC=C3N=2)=C1 AYNGWDGPQMHUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHOUXSGHYZCNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2S1 XBHOUXSGHYZCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBPWEDEZVZUOZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethyl-methylamino]benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)CCN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 MDBPWEDEZVZUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N disodium;sulfide;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[S-2] XNFVGEUMTFIVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-diaminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1N SBNFMGRCKKFSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 108091006091 regulatory enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů enzymu poly(ADP-ribozo)polymerázy nebo PARP (EC 2.4.2.30) pro výrobu drog.
Dosavadní stav techniky
Poly(ADP-ribozo)polymeráza (PARP) nebo jak je také známo poly(ADP-ribozo)syntáza (PARS), je regulační enzym, který byl zjištěn v jádru buňky (K. Ikai a kol.), J.Histochem. Cytochem. 31, str. 1261 aš 1264, 1983). Předpokládá se, že PARP se podílí na opravě DNA lomů (M.S. Satoh a kol., Nátuře 356, str. 356 aš 358, 1992). Poškození nebo zlomení DNA řetězců aktivují enzym PARP, který po aktivaci katalyzuje konverzi ADP-ribozy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol. 11, str. 1 aš 69, 1984). Z NAD uvolňuje nikotinamid. Nikotinamid se převádí opět na NAD za spotřebování nosiče energie ATP z jiných enzymů. Nadměrná aktivace PARP by podle toho vedla k nefyziologicky vysoké spotřebě ATP, coš vede v extremních případech k poškození a ke smrti buňky.
Je známo, še volné radikály, jako je superoxidový anion, oxid dusnatý a peroxid vodíku mohou vést k poškození DNA v buňkách a tak k aktivaci PARP. Vytváření velkého množství volných radikálů se pozoruje v případě četných patofyziologických stavů a z toho se předpokládá, še tato akumulace volných radikálů vede nebo přispívá k pozorovanému poškození buňky nebo orgánu. Tento jev zahrnuje například ischemické stavy orgánů, jako jsou mrtvíce, infarkt myokardu (C. Thiemermann a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94, str. 679 až 683, 1997) >·>
nebo íschemie ledvin, jakož také reperfúzní poškození, ke kterému dochází například po lýzy infarktu myokardu (C. Thiemeraann a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 94, str. 679 až 683, 1997). Inhibice enzymu PARP by proto mohla být prostředkem prevence nebo alespoň částečného zmírnění tohoto poškození. Inhibice PARP by tak mohla být novým terapeutickým principem pro ošetřování četných nemocí.
Enzym PARP ovlivňuje opravu poškození DNA a mohl by se proto účastnit terapie rakovinových nemocí, jelikož v kombinaci s cytostaticky aktivními látkami se pozoruje vyšší potenciální působení proti nádorové tkáni (G. Chen a kol., Cancer Chemo. Pharmacol, 22, str. 303, 1988).
Jakožto neomezující příklady nádorů se uvádějí leukemie, glioblastomy [sici, lymphomy, melanomy, mastokarcinomy a střevní karcinomy.
Kromě toho se zjistilo, že inhibitory PARP mohou mít imunitu potlačující působení (D. Vfeltin a kol., Int. J. Immunopharmacol. 17, str. 265 až 271, 1995).
Zjistilo se také, že PARP se podílí na imunologických poruchách nebo nemocech, na kterých se imunitní systém výrazně podílí, jako jsou například reumatoidní artritis a septický šok, a že inhibitory PARP mohou mít příznivý vliv na průběh těchto nemocí (H. Kroger a kol., Inflammation 20, str. 203 až 215, 1996; W. Ehrlich a kol., Rheumatol. Int. 15, str. 171 až 172, 1995; C. Szabo a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.USA 95, str. 3867 až 3872, 1998; S. Cuzzocrea a kol., Eur. J. Pharmacol. 342, str. 67 až 76, 1998).
V rámci vynálezu se jako PARP rozumí také isoenzymy shora charakterizovaného PARP enzymu.
• · · ·
Kromě toho inhibitor PARP 3-aminobenzamid vykazuje chránící působení v modelu oběhového šoku (S. Cuzzocrea a kol., Br. J. Pharmacol. 121, str. 1065 až 1074, 1997).
Podobně pokusy naznačují, že inhibitory enzymu PARP by mohly být užitečné jako činidla pro ošetřování diabetes mellitus (V. Burkhart a kol., Nátuře Med. 5, str. 314 až 319, 1999).
2-Fenylbenzthiazoly jsou popsány ve velké míře. Například německý patentový spis číslo DE 38 30 060 popisuje alkylované deriváty jakožto inhibitory agregace erythrocytů. Německý patentový spis číslo DE 35 22 230 popisuje esterové deriváty 2-fenylbenzimidazolu jako inhibitory agregace krevních destiček. Halogenem substituované 2-fenylbenzimidazoly, které mají substituované aminoskupiny na fenylovém jádru, jsou popsány jakožto MCP-1 anlagonisty ve světovém patentovém spise číslo W0 98/06703.
Jsou také známy 2-fenylbenzimidazoly, ve kterých benzimidazol ová skupina je substituována amidoskupinou. 5-Amidoderiváty 2-fenylbenzimidazolu, které mají alkoxyskupiny na fenylovém kruhu, jsou popsány jakožto inhibitory cAMP fosfodíesterázy ve světovém patentovém spise číslo W0 94/12461. V případě analogických derivátů se zjistilo (německý patentový spis číslo DE 35 46 575, například příklad 15), že navozují pozitivně inotropní jevy. 4-Amidoderiváty, které mají pyridylovou skupinu v poloze 3, jsou také popsány jakožto inhibitory cAMP fosfodiesterázy ve světovém patentovém spise číslo W0 97/48697.
Syntéza 2-fenylbenzimidazyl-4-amidů je popsána v J. Chem.
Soc. Perkin Trans 1, str. 2303 až 2307, 1979. Analogické sloučeniny, které mají dále substituovaný alkylový řetězec na amidové skupině a o nichž se uvádí, že mají cytotoxické působení, jsou zmiňovány v J. Med. Chem. 33, str. 814 až 819, 1990. Ve světovém patentovém spise číslo W0 97/04771 jsou smi4 % QQ'') ňovány benzimidazol-4-amidy, které inhibují PARS. Zvláště deriváty, které mají fenylový kruh v poloze 2, jsou popisovány jakožto aktivní, přičemž je fenylový kruh přídavně substituován jednoduchými substituenty, jako jsou například nitroskupina, methoxyskupina a trifluormethylová skupina. Jakkoliv tyto sloučeniny v některých případech vykazují dobrou inhibici enzymu PARP, je nevýhodou popsaných derivátů, že jsou pouze nepatrně rozpustné ve vodných roztocích nebo jsou v nich nerozpustné, a proto se nemohou podávat ve formě vodných roztoků.
V případě četných terapií, například mrtvice, se účinné látky podávají intravenozně jakožto infuzní roztoky. Je proto nutné, aby byly dostupné látky, v tomto případě inhibitory PARP, které jsou dostatečně rozpustné ve vodě při fyziologických hodnotých pH nebo při přibližných takových hodnotách (například pH 5 až 8), aby bylo možno připravovat infuzní roztoky. Mnohé z popsaných inhibitorů PARP mají však tu nevýhodu, že jsou ve vodě pouze málo rozpustné nebo nerozpustné při těchto hodnotách pH a jsou proto nevhodné pro intravenozní podání. Účinné látky tohoto typu se mohou podávat pouze s pomocnými činidly, jejichž účelem je zprostředkovávat rozpustnost ve vodě (světový patentový spis číslo WO 97/04771). Tato pomocná činidla, například polyethylenglykol a dimethylsulfoxid, mají často vedlejší účinky nebo jsou dokonce nesnášena. Vysoce účinné PARP inhibitory s dostatečnou rozpustností ve vodě dosud nebyly popsány.
Nyní se s překvapením zjistilo, že 2-fenylbenzimidazoly, které mají přídavně aminoskupinu na fenylovém jádru, jsou vysoce účinnými inhibitory, které umožňují vytvářet sůl s kyselinami v důsledku začlenění alifatické aminoskupiny, čímž se výrazně zlepší rozpustnost ve vodě.
Vynález se týká nových derivátů 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu obecn=ho vzorce I, které ve srovnání s dosud po psanými sloučeninami mají výhody a jsou mocnými PARP inhibitory a zároveň mají přiměřenou rozpustnost ve vodě, která umožňuje jejich podávání ve formě infuzních roztoků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu substituovaného
2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu obecného vzorce I
( I) kde znamená
A atom dusíku nebo skupinu CH,
R1 atom vodíku, rozvětvenou a [sic] nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku má popřípadě skupinu OR11 nebo R5, kde znamená
R11 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, rozvětvenou a [sic] nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR21R22, NH-COR23, OR21 kde znamená
R21 a R22 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • 9 ···· • « · 9 9 9
R23 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R3 skupinu - ( CH2)cí-NR31R33, - (CH2) <, -NR33R34, kde znamená q
0, 1,2 nebo 3,
R31 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu ( CH2 ) i»R33R34,
R32 [sic] (CHa)rNR33R34. kde pokud jsou
R31 a R32 na sobě nezávislé, znamená r 2, 3, 4, 5 nebo 6 a R33 a R34 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh se 3 až 8 atomy, který· má popřípadě další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, skupinu N-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, N-C0-C2fenylovou nebo NH, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylový kruh popřípadě substituován až třemi stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu S02NR35R36, kde znamená R35 a R36 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku vtvářejí kruh se 3 až 8 atomy, který může nést přídavný heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu SO2, N-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, N-Co-C2-fenylovou nebo NH, přičemž substituenty dále zahrnují alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu S(0)o-zR37, kde znamená R37 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž substituenty dále zahrnují trifluormethylovou skupinu, skupinu (CHblo-^COR37, (CH2)O-4NR35R36,(CH2)o-4C0NR35R36, (CH2)O-40R37-CH2C00R37,
R4 atom vodíku, rozvětvenou a [sic] nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, fluoru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NR41R4S,
NH-CO-R43, 0R4i, kde znamená
R41 a R43 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R43 [sic] alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a [sic] jeho tautomerni formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, jeho prodrogy a možné faziologicky přijatelné soli pro výrobu drog pro ošetřování nemocí, při kterých patologicky vzrůstá aktivita PARP.
Pro skupinu R3 v obecném vzorci I je výhodou poloze 3 a poloze 4 se zřetelem na benzimidazolový kruh. Podobně pro skupinu R3 v obecném vzorci I je výhodou poloha 3 a poloha 4 se zřetelem na benzimidazolový kruh.
Výhodným významem symbolu A je atom dusíku. Výhodným významem symbolu R1 je atom vodíku.
Výhodným významem symbolu R3 je atom vodíku, rozvětvená nebo nerozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště s výhodou znamená R3 atom vodíku.
Výhodným významem symbolu R3 je skupina (CHs)1_a2NR35R36 a N(R37)-(CH2)s-3NR35R3, kde znamená R37 atom vodíku a [sic] alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R35 a R36 na sobě nezávisle atom vodíku a [sic] alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu jakožto NR35R36 také cyklickou alifatickou aminoskupinu, jako piperidinovou, pyrrolidinovou, azepinovou a piperazinovou skupinu, přičemž piperazinová skupina je popřípadě na druhém atomu dusíku substituována atomem vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
• · • · · · • · · ·
Výhodným významem symbolu R4 je atom vodíku.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedené výhodné významy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako racemáty, jako enantiomerně čisté sloučeniny nebo jako diastereomery. Pokud jsou žádoucí enantiomerně čisté sloučeniny, může se provádět například o sobě známé štěpení sloučenin obecného vzorce I nebo jejich meziproduktů za použití vhodných opticky aktivních zásad nebo kyselin.
Vynález se také týká sloučenin, které jsou mesomerní nebo tutomerní se sloučeninami obecného vzorce I.
Vynález se také týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I, které se připravují reakcí sloučenin obecného vzorce I se vhodnými kyselinami nebo zásadami. Vhodné kyseliny a zásady jsou uvedeny například v publikaci Fortschri tte der Arzneimittelforschung (Birkháser Verlag, svazek
10, str.
224 až 285, 1966). Příkladně se uvádějí kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, a fumarová a jakožto příklady vhodných zásad se uvádějí hydroxid sodný, lithný a draselný a tris.
Prodrogami se míní sloučeniny, které se in vivo metabolisují na sloučeniny obecného vzorce I. Typickými prodrogami jsou fosfáty, karbamáty aminokyselin a estery.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat různými způsoby, které jsou obdobné způsobům popsaným ve světovém patentovém spise číslo W0 98/06703 pro přípravu benzimidazolu a indolu a podle schémat přípravy 1 až 3.
·· ···· • · • · · ·
Schéma přípravy 1
Benzimidazol obecného vzorce VII se získá kondenzací benzaldehydu s fenylendiaminy, přičemž se reakce s výhodou provádí v polárních rozpouštědlech, jako jsou ethanol nebo dimethylformamid a za přísady kyselin, jako je kyselina octová, při zvýšené teplotě, zpravidla při telotě 80 až 120 C [sic]. Pro reakci je příznivé přidání slabých oxidantů, například měďnatých solí, které se přidávají ve formě vodného roztoku.
• · · · · · • · · ·
Schéma př í pravý 2
Jestliže znamená R aminoskupinu ve fenylendiaminu obecného vzorce VII, vytvářejí se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu přímo kondenzací. Jinak pokud znamená R O-alkylovou skupinu, může se ester nechávat reagovat s amoniakem při vhodně zvýšené teplotě a za zvýšeného tlaku, čímž se získá amid obecného vzorce I, nebo se ester obecného vzorce VIII [sic] může nechávat reagovat s hydrazinem v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy ethanol nebo butanol nebo dimethylformamid při zvýšené teplotě, s výhodou při telotě 80 až 130 o
C [sic], přičemž se získá hydrazid obecného vzorce VIII [sic] (R znamená skupinu NHNH2), který se může přídavně redukovat za redukčních podmínek, například Raneyovým niklem v alkoholech za teploty zpětného toku, čímž se získá amid obecného vzorce I.
Zavádění skupiny R1 do benzimidazolové skupiny ve sloučenině obecného vzorce I (R1 znamená atom vodíku) se provádí ♦ · · za alkylačních podmínek jako shora (viz V až VI) používá se však reakčni složky R1-L (kde znamená L shora uvedenou uvolňovanou skupinu) (viz schéma 1).
Schéma přípravy 3
CN
R’ R’
VJI
Nebo se benzldehydy obecného vzorce VI podle schéma 1, kyselina benzoová obecného vzorce XI (podle schéma 2) nebo benzonitrily obecného vzorce XIV (schéma 3) mohou používat místo benzaldehydu. Tyto deriváty se připravují obdobně jako substituované benzaldehydy obecného vzorce V. Vychází se ze sloučenin obecného vzorce XI, kondenzace pro získání sloučenin obecného vzorce VII se provádí ve dvou stupních. Nejdříve se kyselina benzoová obecného vzorce XI nechává reagovat s anilinem obecného vzorce VI peptidovitou kopulací za získání amidu obecného vzorce XII. Reakce se provádí za o sobě známých podmínek, které jsou popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemist- 12 ry) . 4. vydání, E5, kapitola V; nebo C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, od str. 972, 1989).
Uzavření kruhu pro vytvoření benzimidazolu se provádí při zvýšené teplotě, například při telotě 60 až 180 C [sic], v nepřítomnosti nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, za přidání kyseliny například kyseliny octové nebo přímo v samotné kyselině octové.
Reakce fenylendiaminu obecného vzorce VII s benzonitri lem obecného vzorce XIV se podobně provádí za o sobě známých podmínek. Reakce se v tomto případě může provádět v rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, za přidání kyselin nebo také v polyfosfonové kyselině při zvýšené teplotě, například při telotě 60 až 200 C [sic]. Může se však také používat obvyklých způsobů přípravy amidinů z benzonitrilů, které jsou popsány v literatuře (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E5, od str. 1304; J. Amer. Chem. Soc, str. 427, 1957; a J. Org. Chem. str. 1017, 1987).
Substituované derivátů 2-fenylbenzimidazolů a 2-fenylindolů obecného vzorce I jsou inhibitory enzymu polyíADP-ribozo)polymeráza nebo PARP ( EC 2.4.2.30).
Inhibiční působení substituovaných derivátů 2-fenylbenzimidazolů a 2-fenylindolů obecného vzorce I se stanovuje enzymovým testem již v literatuře popsaným, přičemž se hodnota Ki stanovuje jako standard aktivity. 2-Fenylbenzimidazoly a 2-fenylindoly obecného vzorce I se při tomto způsobu měří se zřetelem na inhibiční působení enzymu poly(ADP-ribozo)polymeráza nebo PARP (EC 2.4.2.30).
Substituované derivátů 2-fenylbenzimidazolů a 2-fenylindolů obecného vzorce I jsou inhibitory enzymu polytADP-ribozo) polymeráza (PARP) nebo polyíADP-ribozo)syntáza (PARS), jak je také označována a mohou se používat pro ošetřování a profy
- 13 laxi nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou těchto enzymů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat pro výrobu drog pro ošetřování poškození po ischemii a pro profylaxi v případech očekávané ischemie různých orgánů.
Substituované derivátů 2-fenylbenzimidazolů a 2-fenylindolů obecného vzorce I se mohou používat pro ošetřování a profylaxi nemocí ze souboru zahrnujícího neurodegenerativní nemoci, ke kterým dochází po ischemii, traumat (kraniocerebrální trauma), silné krvácení, hemoragie, subarachnoidní hemoragie a mrtvice a neurodegenerativní nemoci, jako je mnohočetná infarktová demence, Alzheimerova choroba, Hungtingtonova nemoc a epilepsie, zvláště generál izovaný epileptický záchvat, jako jsou například malý epileptický záchvat, tonický klonický záchvat a parciální epileptické záchvaty, jako jsou dočasné lalokové a komplexní parciální záchvaty a dále pro ošetřování a profylaxi poškození myokardu srdce po srdeční ischemii a poškození ledvin po ledvinové ischemii například po akutní nedostatečnosti ledvin, po akutním selhání ledvin nebo po poškození, ke kterému dochází v důsledku drogové terapie například po terapii ciklosporinem nebo po poškození v průběhu transplantace ledvin a po této transplantaci. Sloučeniny obecného vzorce I se dále mohou používat pro ošetřování akutního infarktu myokardu a po poškození, ke kterému dochází po následné medicinální lýzi (například s TPA, reteplázou, streptokinázou nebo mechanicky laserem nebo Rotablatorem) a mikroinfarktu v průběhu náhrady srdeční chlopně nebo po této náhradě, po resekci aneurizma a transplantacích srdce. Substituované deriváty 2-fenylbenzimidazolů a 2-fenylindolů obecného vzorce I podle vynálezu se podobně mohou používat pro ošetřování revaskularizace nebo kriticky zúžených koronárních arterií, například v PCTA a bypasových operacích a kriticky zúžených periferních arterií, například arterií v noze. Kromě toho mohou deriváty ····
2-fenylbenzimidazolů a 2-fenylindolů obecného vzorce I příznivě působit v chemoterapii nádorů a jejich metastáz a mohou se používat pro ošetřování zánětů a reumatických poruch, jako je například reumatická artritida.
Kromě běžných farmaceutických pomocných činidel obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Pro místní externí použití například jako prášků, mastí nebo sprejů může být účinná látka obsažena v obvyklých množstvích. Zpravidla takové prostředky obsahují hmotnostně 0,001 až 1 %, s výhodou 0,001 až 0,1 % účinné látky.
V případě interního podání se farmaceutické prostředky podávají v inviduálních dávkách. Inviduální dávka obsahuje 0,1 až 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Prostředky se mohou podávat denně v jedné nebo v několika dávkách podle povahy a závažnosti poruchy.
Podle typu podání obsahují farmaceutické prostředky podle vynálezu běžné nosiče a ředidla vedle účinné látky. Pro místní externí použití se mohou používat průmyslová farmaceutická pomocná činidla, jako jsou ethanol, isopropanol, ethoxylovaný ricinový olej, ethoxylovaný hydrogenovaný ricinový o* lej, polyakrylová kyselina, polyethylenglykol, polyethylenglykolstearát [sic], ethoxylované mastné alkoholy, parafinový olej, mazel ina a lanolin. Pro vnitřní podání jsou vhodné například laktóza, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyviny1pyrro1 i don.
Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat antioxidanty, například tokoferol a butylovaný hydroxyanísol a také butylovaný hydroxytoluen, přísady ovlivňující chuti, stabilizátory, emulgátory a mazadla.
Látky, obsažené přídavně k účinné látce podle vynálezu a látky používané při výrobě farmaceutických prostředků jsou toxikologicky přijatelné a kompatibilní s příslušnou účinnou látkou. Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem, například míšením účinné látky s běžnými nosiči a ředidly.
Farmaceutické prostředky se mohou podávat různými způsoby, například orálně, parenterálně například intravenozní infuzí, subkutánně, intraperitoneálně a topicky. Proto mají farmaceutické prostředky formu tablet, emulzí, infuzních a injektovatelných roztoků, past, mastí, gelů, krémů, vodiček, prášků a sprejů.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení
Příklad 1
2-(4-(N,N-2-(N,N-Díethylamino)eth-1-ylmethylamino)fenyl)benzimidazo1 -4-karboxami d
a) Ethyl-2-(4-(N,N-2-(N,N-diethylamino)eth-1-ylmethylamino)fenyl)benzimidazol-4-karboxylát
Rozpustí se 2,0 g (12 mmol) ethyl-2,3-diaminobenzoátu ve
100 ml methanolu a smísí se s 1,7 ml (27,7 mmol) kyseliny octové. Po kapkách se přidá v průběhu 30 minut 2,4 g (10,1 mmol)
4-(2-(N,N-diethylamino)eth-1-ylmethylamino)benzaldehydu rozpuštěného ve 100 ml methanolu. Roztok 1,7 g (8,5 mmol) acetátu měďnatého ve 30 ml vody se přidá po kapkácha a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 50 minut.
·· ···· ·· ··♦· o
Reakční roztok se nechá vychladnout na teplotu 50 Ca opatrně se přidá 20 ml 32% kyseliny chlorovodíkové. Roztok 3,9 g (16,2 mmol) hydrátu sulfidu sodného ve 20 ml vody se přidá po kapkách a reakční směs se míchá po dobu 10 minut. Sraženina se odfiltruje za odsávání a filtrát se alkal izuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu. Získá se 2,6 g produktu.
b) 2-(4-(N,N-2-(N,N-Diethylamino)eth-1-ylmethylamino)fenyl)benz i midazo1 -4-karbohydraz i d
Přidá se 2,6 g (6,8 mmol) meziproduktu la a 3,4 g (68,3 mmol) hydrazinhydrátu do 70 »1 n-butanolu a reakční směs se o
zahříváním udržuje na teplotě 120 C po dobu 12 hodin. Butanol se odstraní ve vakuu. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu, Získá se 1,1 g produktu.
c) 2-(4-(N,N-2-(N,N-Diethylamino)eth-1-ylmethylamino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid
Přidá se 1 g Raneyova niklu do 1,1 g (2,9 mmol) meziproduktu 1b ve 30 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahříváQ ním udržuje na teplotě 120 C po dobu osm hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu, Získá se 0, 9 g produktu. iH-NMR (De-DMSO): 6 = 2,2(6H), 2,4(2H), 3,0(3H), 3,5(2H), 6,8 (2H), 7, 2( 1H) , 7,6-7,8(3H), 8,1(2H), 9,5( 1H) a 13,2(1H) ppm.
Příklad 2
2-(4- ( N, N-2- ( N, N-Dimethylamino)eth-1-ylmethylamino)fenyl)benzimidazol - 4 - karboxami d ·· ···· • 9 99··
- 17 Tato sloučenina se připraví podobně, jako je popsáno v příkladu 1.
*Η-NMR (De-DMSO): <5 = 2,2(6H), 2,55(2H), 3,1(2H), 7, 4( 1H) , 7,8 (2H), 7,9(1H), 8,1(1H), 8, 3( 1H), 8,4(1H) a 9,2( 1H) ppm.
Příklad 3
2-(3-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-l-yl)-4-ni trofenyl)benz- i midazo1 -4-karboxami d
a) Methyl-3-CE-2-CN,N-dimethylamino)eth-l-yl)-4-ni trobenzoát
Vaří se pod zpětným chladičem 10 g (47,8 mmol) ethyl-3-methyl-4-nitrobenzoátu a 30 ml N,N-dimethylformamiddimethylacetalu po dobu osmi hodin ve 100 ml dimethyl formámidu. Reakčni směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml toluenu a produkt se vysráží přidáním petroleumetheru. Získá se 7,5 g produktu.
b) 3 - (2-N, N-dimethylaminoeth-1-yl)-4-ni trobenzylalkohol
Přidá se 2,0 g (53 mmol) borhydridu sodného po částech do 7 g (26,5 mmol) meziproduktu 3a v 70 ml ethanolu. Reakčni směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Reakčni roztok se zkoncentruje ve vakuu. Získaný zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný olej se rozpustí v ethanolu a zpracuje se etherových roztokem chlorovodíku. Produkt vykrystaluje ve formě hydrochloridu. Získá se 2,5 g produktu.
c) 3-(2-N,N-dimethylaminoeth-1-y1)-4-nitrobenzaldehyd
Rozpustí se 2,35 g (9 mmol) meziproduktu 3b a 6,3 ml (45
• · · ···· • · · • ··· « • · · · mmol) triethylaminu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Přidá se 2,9 g (18 mmol) aduktu pyridin-oxid sírový po částech a reakční směs se míchá po dobu 60 minut. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší se a zkoncentruje se ve vakuu. Získá se 1,8 g produktu.
d) 2-(3-(2-(N,N-Dimethylamino)eth-1-yl)-4-ni trofenyl)- benz i m i dazo1 -4-karboxami d
Meziprodukt 31c [sic] se nechává reagovat k získání produktu obdobně jako podle příkladu la, bac.
íH-NMR (De-DMSO): 6 = 1,25(6H), 3, K3H), 3,2(4H), 3, 9( 2H) , 7,0 (2H), 7,2(1H), 7,6-7,9(3H), 8,1(2H), 9,5(1H), 1O,9(1H) a 13,5 (široké) ppm.
Následující sloučeniny se mohou připravit obdobně jako je popsáno ve světovém patentovém spise číslo WO 98/06703 nebo způsoby shora popsanými:
1. 2-(4-(dimethylamino)methyl)fenylbenzimidazol- 4-
-karboxamid,
2. 2-(4-(di ethylamino)methylamino)fenylbenzimidazol-4-
-karboxamid,
3. 2-(4-(pyrrolidin-l-yl))methyl)fenylbenzimidazol-4-
-karboxamid,
4. 2-(4-( piper idin-1-y1))methyl)fenylbenzimidazol-4-
-karboxamid,
5. 2-(4-aminomethyl)fenylbenzimidazol-4-karboxamid,
6. 2-(4-(methylamí no)methyl)fenylbenzimidazol-4-karboxamid,
7. 2-(4-( propylamino)methyl)fenylbenzimidazol-4-karboxamid,
8. 2-(4-(2-(dimethylamino)eth-l-yl)fenyllbenzimidazol- 4-
-karboxamid,
9. 2-(4-(2-(diethylamino)eth-l-yl)fenyllbenzimidazol-4-
-karboxamid,
| 99 9999 | 99 | ··«« | 99 |
| 9 9 9 | 9 · | « | • r |
| 9 999 | • · | • ·· | • < |
| 9 9 9 | • « | • | 9 9 9 |
| 9 9 | • · | • | 9 9 |
| 9999 999 | ·· | ··· | 9 9 |
10. 2-(4-( 2-aminoeth-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
11. 1-(2-(2-(methylamino)eth-l-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxamid,
12. 2-(4-(2-(ethylamino)eth-l-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxamid,
13. 2-(4-(2-(pyrrolidin-l-yl)eth-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxami d,
14. 2-(4-(2-( piperidin-l-yl)eth-l-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxamid,
15. 2-(3-(diethylamino)methyl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
16. 2-(3-( dimethylamino)methyl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
17. 2-(3-( pyrrolidin-l-yl)methyl)fenylbenzimidazol-4-
-karboxamid,
18. 2-(3-( piperidin-1-y1)methyl)fenylbenzimidazol-4-karboxamid,
19. 2- ( 3-aminomethyl)fenylbenzimidazol-4-karboxamid,
20. 2-(3-(methylamino)methyl)fenylbenzim idazol-4-karboxamid,
21. 2-(3-(n-propylamino)methyl)fenylbenzimidazol-4-karboxamid,
22. 2-(3-(2-( dimethylamino)eth-l-yl)fenyl)benzimidazol- 4-
-karboxamid,
23. 2-(3-(2-(diethylamino)eth-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxamid,
24. 2-(3-(2-aminoeth-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
25. 2-(3-(2-(N-methylamino)eth-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxam i d,
26. 2-(3-(2-( N-ethylamino)eth-í-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxamid,
27. 2-(3-(2-(pyrrolidin-l-yl)eth-1-yl)fenyl)benzimidazol-4-
-karboxamid,
28. 2-(3-(2-(piperi din-l-yl)eth-l-yl)fenyl)benzimidazol- 4-
-karboxamid,
29. 2-(4-(N,N-( 2-aminoeth-1-yl)methylamino)fenyl)benzimid- azol - 4 - karboxam i d,
30. 2-(4-(N-(2-(diethylamino)eth-1-yl)am ino)fenyl)benzimidazol -4-karboxamid,
31. 2-(4-(N-(2-(dimethylamino)eth-l-yl)amino)fenyllbenzimid-
| 20 - | ·· ···* 9 « O » ··· | ·· r · • · | 9999 9 999 | 99 9 9 9 9 | 9 9 9 • |
| 9 9 9 9 · • »· · M· | • · » · | 9 • 999 | 9 9 · • · • t | * 9 99 9 |
azo1-4-karboxami d,
32. 2-(4-(N-( 2-amino)eth-l-yl)amino)fenyl)benzi midazol-4-
-karboxamid,
33. 2-(3-(N,N-(2-(dimethylami no)eth-l-yl)methylamino)fenyl)benz i m i dazol-4-karboxami d,
34. 2-(3-(N,N-(2-aminoeth-1-yl)methylamino)fenyl)benzimidazol-
-4-karboxamid,
35. 2-(3-(N-(2-(di ethylamino)eth-l-yl)amino)fenyl)- benzimidazol-4-karboxamid,
36. 2- ( 3 - ( N- ( 2-ídimethylamino)eth-1-yl)amino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
37. 2-(3-(N-(2-aminoeth-1-yl)amino)fenyl)benzimidazol-
-4-karboxamid,
38. 2-(3-(N,N-(D-(diethylamino)prop-1-yl)methylamino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
39. 2-(3-(N,N-(D-(dimethylamino)prop-1-yl)methylamino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
40. 2-(3-(N,N-( 3-aminoprop-1-yl)methylamino)fenyl)benzi midazol-4-karboxam i d,
41. 2-(3-(N-(D-(dimethylamino)prop-1-yl)methylamino)fenyl)- benzimidazol-4-karboxamid,
42. 2-(3-(N-(3-(dimethylamino)prop-1-yl)amino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
43. 2-(3-(N-(3-aminoprop-1-yl)amino)fenyl)benzimidazol- 4-karboxamid,
44. 2-C3-ÍN, N-(2-pyrrolidin-1-yleth-1-yl)methylamino)fenyl)benz i midazo1 -4-karboxam i d,
45. 2-(3-(N-(2-pyrrolidin-l-yl)eth-1-yl)amino)fenyl)- benz i midazo1-4-karboxam i d,
46. 2-(3-(N,N-(3-(pyrrolidin-l-yl)prop-1-yl)methylamino)fenyl)benz i mi dazo1-4-karboxam i d,
47. 2-(3-(N,N-(3-(piperidin-1-yl)prop-i-yl)methylamino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid,
48. 2-(3-(N,N-(2-(piperidin-1-yl)eth-1-yl)methylamino)fenyl)benz i midazo1-4-karboxam i d.
2í
Příklad A
Inhibice enzymu poly(ADP-ribozo)polymerázy nebo PARP (EC 2.4.2.30)
Mikrotirační destička s 96 důlky (Falcon) se povlékne histony (typ II-AS; Sigma H7755). Histony se za tímto účelem rozpustí v karbonátovém pufru (0,05M hydrogenuhličitanu sodného, hodnota pH 9,4) k dosažení koncentrace 50 wg/ml. Jednotlivé důlky mikrotirační destičky se inkubují přes noc vždy se 100 u1 každého tohoto roztoku. Histonový roztok se pak odstraní a jednotlivé důlky se inkubují při teplotě místnosti po dobu dvou hodin se 200 wl 1% roztokem BSA (hovězí sérový albumin) v karbonátovém pufru. Promytí se pak provádí tří krát s promývacím pufrem (0,05 % Tveenu 10 v PBS). Pro enzymovou reakci se 50 ul enzymového reakčniho roztoku (5 yl reakčniho pufru (1M tris HC1, hodnota pH 8,0, 100 mM chloridu hořečnatého, 10 mM
DTT), 0,5 μΐ PARP (c = 0,22 pg/μΙ), 4 μΐ aktivované DNA (Sigma D-4522, 1 mg/ml ve vodě) 40,5 pl vody) na důlek se předinkubuje po dobu 10 minut s 10 pl inhibitorového roztoku. Enzymová reakce se nastartuje přidáním 40 pl substrátového roztoku (4 pl reakčniho pufru (viz shora), 8 pl roztoku NAD (100 pM ve vodě), 28 pl vody). Reakčni doba je 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí trojím promytím promývacím pufrem (viz shora). Inkubuje se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se specifickou anti-póly-ADP-ribozovou protilátkou dále charakterizovanou. Použitou protilátkou je monoklonální anti-poly-(ADP-ribozová) protilátka 10H (Kawamaitsu H. a kol., 1984). Monoklonální protilátky, k poly( adenosindifosfátriboze) rozpoznávají různé struktury (Biochemistry 23,
| str. 3771 prot i 1átky. | až | 3777). | Mohou | se použ í t | také polyklonální | |
| Proti látky | se používají | ve | zředění 1: | 5000 v prot i Iátkovém | ||
| pufru (1 % | BSA | v PBS; | 0, 05 | % | Tveenu 20) | . Po trojím promytí |
promývacím pufrea se inkubuje po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti se sekundární protilátkou. Pro monoklonální protilátku se používá antimyší IgG kopulovaná na peroxidázu (Boehringer Mannheim) a pro králičí protilátku antikráličí IgG kopulované na peroxidázu (Sigma A-6154) v každém případě ve zředění I·-10000 promývacím pufrea. Po trojím promytí promývacím pufrea se provádí barevná reakce za použití 100 yl/důlek barevného činidla (Sigma, TMB ready-mix T8540) po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Barevná reakce se ukončí přidáním 100 μΐ 2M kyseliny sírové. Bezprostředně se měří (450 nm proti 620 nm; ELISA destičková čtecí aparatura Easy Reader“ EAR340AT, SLT Labinstruments Rakousko]. Hodnota IC50 inhibitoru se měří jako koncentrace inhibitoru, při které dochází ke snížení maximální barevné koncentrace na polovinu. Hodnota Ki odpovídá inhibiční konstantě. Stanoveny následující hodnoty Ki =
| Příklad | 1 | 16 | nM |
| Příklad | 2 = | 10 | nM |
| Příklad | 3: | 4 | nH |
| Příklad | B |
Stanovení rozpustnosti ve vodě
Zkoušená sloučenina se přímo rozpustí ve specifickém objemu vody a hodnota pH získaného roztoku se nastaví na 5 až 6 za použití roztoku octanu sodného, takže se dosáhne koncentrace zkoušené účinné látky. Pokud zkoušená látka není ve formě soli ve vodě rozpustné, rozpustí se v tak malém množství dimethylsul foxidu, jak je možné, a zředí se vodou (konečná koncentrace dimethylsulfoxidu je rovná nebo menší než 1 %), načež se přídavně nastaví hodnota pH. Potentní PARP inhibitor NU 1076 (podle světového patentového spisu číslo W0 97/04771) vykázal nižší rozpustnost než 0,01 % ve srovnání s příkladem podle vynálezu s rozpustností větší než 0,5 %.
·· ···· «· ··«· «· • · · ··· · · · • · · · · · · · · · · • ·«·· · · · β • · ··· ·· ···
Příklad C
Test PARP inhibitorů v buněčné zkoušce
Pro testování účinnosti PARP inhibitorů se ošetří eukaryotická buněčná linie chemikáliemi, takže DNA buněčné linie se poškodí jako následek aktivace PARP enzymu obsaženého v buňce. V důsledku aktivace enzymu se vytvoří řetězce póly-ADP-ribozy (PAR) na proteinech. Tyto řetězce se váží specifickou protilátkou. Ta je naopak vázána druhou protilátkou, která je vybavena fluorescenčním značením. Fluorescence se měří za použití snímače fluorescence a chová se úměrně k aktivitě enzymu PARP. PARP inhibitory se rozpoznají zeslabením fluorescencenčního signálu. K předcházení znehodnocení výsledků rozdílnými počty buněk se DNA buňky značí dalším barvivé® a jejich fluorescence se podobně stanovuje snímačem fluorescence.
Inkubuje se 400 000 buněk lidské buněčné linie C4I při teplotě 37 C,v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého s 10 % zárodečného hovězího séra v prostředí RPMI v buněční kultivační destičce se 24 důlky až do získání tlustého buněčného síťoví. Buňky se promyjí DMEM a zkoušené PARP inhibitory se vnesou v různých koncentracích v DMEM. Inkubuje se po dobu 20 minut při 37 C, koncentrace 1 mM se nastaví za použití peroxidu vodíku a směs se inkubuje se po dobu dalších 10 minut při 37 °C. Pro kontrolu se buňky v některých důlcích neošetří peroxidem vodíku (nedojde k aktivaci PARP) nebo se nevnese žádný inhibitor (maximální aktivace PARP). Buňky se promyjí jednou PBS a fixují se při teplotě -20 C po dobu 10 minut přidáním směsi methanol!aceton, která se předem ochladí na teplotu -20
C (7 dílů methanolu, 3 díly acetonu). Buňky se usuší, rehydratují se pří teplotě místnosti po dobu 10 minut přidáním PBS a nespecifická místa vázání se blokují po dobu 30 minut při teplotě místnosti v PBS s 0,05 % Tweenu 20 a 5 % sušeného práškového mléka. Přidá se myší anti-PAR protilátka v končent • 9 · · · · raci 20 jug/ml v PBS s 0,05 % Tweenu 20 a 5 % sušeného práškového mléka a směs se inkubuje po dobu jedné hodiny při teploo tě 37 C. Nevázaná protilátka se odstraní vždy pětiminutovým pětinásobným promytím PBS. Směs se inkubuje se po dobu 30 mia nut při teplotě 37 C se zředěnou kozí antimyší FITC kopulovanou druhou protilátkou (zředění l-‘5O v PBS se 0,05 % Tweenu 20 a 5 % sušeného práškového mléka a 1 jjg/ml DAPI (4' ,6-diamidino-2-fenylindol). Nevázaná protilátka se odstraní vždy pětiminutovým pětinásobným promytím PBS, Měří se FITC a DAPI fluorescence na několika místech dutin pomoci snímače fluorescen ce. Pro analýzu se FITC signál standardizuje ke DAPI signálu. Hodnoty IC50 ísicl se vypočtou semi 1ogari tmickým nanesením standardizovaných hodnot různých inhibitorových koncentrací. Stanoveny následující hodnoty IC50:
| Příklad | 1 = | 115 | nM |
| Příklad | 2: | 119 | nM |
| Příklad | 3: | 118 | nM |
Průmyslová využitelnost
Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu jeho tautomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, jeho prodrogy a možné fyziologicky přijatelné solí pro výrobu drog pro ošetřování nemocí, při kterých patologicky vzrůstá aktivita PARP.
Claims (22)
- NÁROKYPATENTOVÉPoužití sloučeniny obecného vzorce I znamená (I) kdeAR1R11R3R21R33 atom dusíku nebo skupinu CH, atom vodíku, rozvětvenou a [sic] nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden atom uhlíku má popřípadě skupinu OR11 nebo R5, kde znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, chloru, fluoru, bromu nebo jodu, rozvětvenou a [sic] nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, trif1uormethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu NR21R22, NH-COR23, OR21 kde znamená a R23 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,R3 skupinu -(CH2)q-NR31R32, -(CH2)q-NR33R34, kde znamená qO, 1, 2 nebo 3,R31 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu ( CHa)rR33R34,R32 [sici (CH2)rNR33R34, kde pokud jsouR31 a R32 na sobě nezávislé, znamená r 2, 3, 4, 5 nebo 6 a R33 a R34 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh se 3 až 8 atomy, který má popřípadě další heteroatom vybraný ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, skupinu N-alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, N-C0-C2fenylovou nebo NH, fenylalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž je fenylový kruh popřípadě substituován až třemi stejnými nebo různými substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, atom halogenu, nitroskupinu, skupinu S02NR35R36, kde znamená R35 a R36 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo spolu s atomem dusíku vtvářejí kruh se 3 až 8 atomy, který může nést přídavný heteroatom ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry, skupinu SO2, N-alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, N-C0-C2-fenylovou nebo NH, přičemš substituenty dále zahrnují alkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, skupinu S(0)o-2R37, kde znamená R37 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, přičemš substituenty dále zahrnují trifluormethylovou skupinu, skupinu (CHa)o-4C0R37, <CH2)o -4NR35R36,(CH2)o -4C0NR35R36, (CH2)o -4OR37-CH2COOR37,R4 atom vodíku, rozvětvenou a [sici nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru, bromu, fluoru, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu NR41R42,NH-CO-R43, OR41, kde znamenáR41 a R42 na sobě nezávisle atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a27 • · · ·R43 [sic] alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a [sic] její tautomerní formy, mošné enantiomerní a diastereomerní formy, její prodrogy a mošné fyziologicky přijatelné soli pro výrobu drog pro ošetřování nemocí, při kterých patologicky vzrůstá aktivita PARP.
- 2. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina R2 je v poloze 3 a skupina R3 v poloze 4 nebo skupina R2 je v poloze 4 a skupinu R3 v poloze 3 se zřetelem na benzimidazolový kruh.
- 3. Použití sloučenin podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R4 atom vodíku.
- 4. Použití sloučenin podle nároku 1 aš 3 obecného vzorce I, kde znamená Ra atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu nebo a1koxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 5. Poušití sloučenin podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I , kde znamená R3 skupinu (CHa)i,zNR35R36 a [sic] NCR37)-(CHa)2-3NR35R3, kde znamená R37 atom vodíku a [sic] alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R35 a R36 na sobě nezávisle atom vodíku a [sic] alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku spolu jakožto NR3!5R36 také cykl ickou alifatickou aminoskupinu, jako piperidínovou, pyrrolidinovou, azepinovou a [sic] piperazinovou skupinu, přičemš piperazinová skupina je popřípadě na druhém atomu dusíku substituována atomem vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 6. Použití sloučenin podle nároku 1 aš 5 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku a A atom dusíku.• ·· · • · · · • ··· · ···· · · • · « · · ···· • · · · · · • · · · · ·♦ ··· ··
- 7. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, pro výrobu drog k ošetřování neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození.
- 8. Použití sloučenin podle nároku 7 pro ošetřování neurodegenerat ivních nemocí a neuronálních poškození, které jsou způsobeny ischemii, traumatem nebo hemoragií.
- 9. Použití sloučenin podle nároku 8 pro ošetřování mrtvice a kraniocerebrálního trumatu.
- 10. Použití sloučenin podle nároku 8 pro ošetřování Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a Hungtingtonovy nemoci.
- 11. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, pro výrobu drog k ošetřování nebo profylaxi poškození způsobeného ischemii.
- 12. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování epilepsie, zvláště generálizovaných epileptických záchvatů, jako jsou například malý epileptický záchvat, tonický klonický záchvat a parciálních epileptických záchvatů, jako jsou dočasné lalokové [sic] a komplexní parciální záchvaty.
- 13. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování poškození ledvin po ledvinové ischemii a pro ošetřování v průběhu a po transplantaci ledvin.
- 14. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování poškození srdce po srdeční ischemii.
- 15. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování mikroinfarktu například v průběhu ·· ···· 44 ···· 4* ·4 4 4 · · 4 β»·· • 444 · · ·· · 4 · · • · 4 · · 4 4 4 44 • »44 4 4 ··4444444 ·· 444 »4·4· náhrady srdeční chlopně nebo po této náhradě, po resekci aneurizma a transplantacích srdce.
- 16. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování revaskularizace nebo kriticky [sic] zúžených koronárních arterií, například v PCTA a bypasových operacích a kriticky zúžených periferních arterií, například arterií v noze.
- 17. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování akutního infarktu myokardu a po poškození, ke kterému dochází v průběhu a po následné medicinální nebo mechanické lýzi.
- 18. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování nádorů a metastáz.
- 19. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování sepse při selhání četných orgánů například při spetickém šoku a při akutním respíračním úzkostném syndromu [sic],
- 20. Použití sloučenin podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování imunologických nemocí, jako jsou zánětlivé a reumatické poruchy, například reumatická artritida.
- 21, Použití sloučenin podle nároku 6 obecného vzorce I pro výrobu drog k ošetřování diabetes mellitus.
- 22. Sloučenina vybraná ze souboru zahrnujícího 2-C4-(N,N-2-(N,N- (diethylamino)eth-l-yl)methylamino)fenyl)benzimidazol-4-karboxamid, 2-(4-(N, N-2-(N, N-(dimethylamino)eth-l-yl)methyl amino) fenyl)benzimidazol-4-karboxamid, 2-(3-(2-(N, N-dimethylamino) eth-1-yl)-4-ni trofenyl)benzimidazol-4-karboxamid, jejich prodrogy a soli. JUDr Pstr Kalenský
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19852816 | 1998-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011724A3 true CZ20011724A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=7887971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011724A CZ20011724A3 (cs) | 1998-11-17 | 1999-11-05 | Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509365B1 (cs) |
| EP (1) | EP1131301B1 (cs) |
| JP (2) | JP2002529537A (cs) |
| KR (1) | KR20010080474A (cs) |
| CN (1) | CN1331683A (cs) |
| AR (1) | AR021297A1 (cs) |
| AT (1) | ATE302758T1 (cs) |
| AU (1) | AU755694B2 (cs) |
| BG (1) | BG105550A (cs) |
| BR (1) | BR9915381A (cs) |
| CA (1) | CA2350734C (cs) |
| CO (1) | CO5140115A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20011724A3 (cs) |
| DE (1) | DE59912473D1 (cs) |
| DK (1) | DK1131301T3 (cs) |
| ES (1) | ES2247867T3 (cs) |
| HK (1) | HK1041694A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010451A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0104129A3 (cs) |
| ID (1) | ID28846A (cs) |
| IL (1) | IL143102A0 (cs) |
| NO (1) | NO20012419L (cs) |
| PL (1) | PL347684A1 (cs) |
| RU (1) | RU2001116581A (cs) |
| SI (1) | SI1131301T1 (cs) |
| SK (1) | SK6742001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200101400T2 (cs) |
| TW (1) | TW460466B (cs) |
| WO (1) | WO2000029384A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103834B (cs) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6919366B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| US6911462B2 (en) * | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| CZ20011546A3 (cs) | 1998-11-03 | 2001-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Derivát substituovaného 2-fenylbenzimidazolu, způsob jeho přípravy a jeho použití |
| DE19920936A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung |
| US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-07-06 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| DE10022925A1 (de) | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
| WO2002072090A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| TW200304820A (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation |
| US7786344B2 (en) | 2002-07-26 | 2010-08-31 | Basf Plant Science Gmbh | Selection method |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
| US7179832B2 (en) * | 2003-01-23 | 2007-02-20 | Crystalgenomics, Inc. | Glycogen synthase kinase 3β inhibitor, composition and process for the preparation thereof |
| WO2005013950A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Avanir Pharmaceuticals | Selective pharmacologic inhibition of protein trafficking and related methods of treating human diseases |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| CN100431606C (zh) * | 2004-11-22 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN102925479A (zh) | 2005-03-08 | 2013-02-13 | 巴斯福植物科学有限公司 | 增强表达的内含子序列 |
| WO2006110683A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Abbott Laboratories | 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors |
| TWI375673B (en) * | 2005-04-11 | 2012-11-01 | Abbott Lab | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors |
| WO2007041357A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Abbott Laboratories | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
| WO2007059230A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Abbott Laboratories | Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors |
| JP4611441B2 (ja) * | 2006-04-03 | 2011-01-12 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体 |
| ATE553104T1 (de) | 2006-05-02 | 2012-04-15 | Abbott Lab | Substituierte 1h-benzimidazol-4-carboxamide als potente parp-hemmer |
| AU2008204380B2 (en) * | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
| US8067613B2 (en) * | 2007-07-16 | 2011-11-29 | Abbott Laboratories | Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors |
| US7816540B2 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives |
| AU2009203598B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-09-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3S)-piperidin-3- yl]phenyl} -2H-indazole-7-carboxamide |
| WO2010083199A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | Abbott Laboratories | Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| EP2504439B1 (en) | 2009-11-27 | 2016-03-02 | BASF Plant Science Company GmbH | Optimized endonucleases and uses thereof |
| WO2011064750A1 (en) | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Basf Plant Science Company Gmbh | Chimeric endonucleases and uses thereof |
| CN102762726A (zh) | 2009-11-27 | 2012-10-31 | 巴斯夫植物科学有限公司 | 嵌合内切核酸酶及其用途 |
| AR080443A1 (es) | 2010-03-04 | 2012-04-11 | Bayer Cropscience Ag | 2-amidobencimidazoles sustituidos con fluruoalquilo |
| EP2561759A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-02-27 | Bayer Cropscience AG | Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth |
| CN103242273B (zh) * | 2012-02-09 | 2015-06-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| CN102627620B (zh) * | 2012-04-10 | 2015-12-16 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用 |
| AU2013311826A1 (en) * | 2012-09-05 | 2015-03-26 | Bayer Cropscience Ag | Use of substituted 2-amidobenzimidazoles, 2-amidobenzoxazoles and 2-amidobenzothiazoles or salts thereof as active substances against abiotic plant stress |
| CN104230896A (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997004771A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Newcastle University Ventures Limited | Benzimidazole compounds |
| DE3522230A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4304455A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| AU4054197A (en) * | 1996-08-14 | 1998-03-06 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
-
1999
- 1999-11-05 PL PL99347684A patent/PL347684A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-11-05 AU AU13798/00A patent/AU755694B2/en not_active Ceased
- 1999-11-05 SI SI9930835T patent/SI1131301T1/sl unknown
- 1999-11-05 SK SK674-2001A patent/SK6742001A3/sk unknown
- 1999-11-05 BR BR9915381-5A patent/BR9915381A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-05 CZ CZ20011724A patent/CZ20011724A3/cs unknown
- 1999-11-05 IL IL14310299A patent/IL143102A0/xx unknown
- 1999-11-05 RU RU2001116581/04A patent/RU2001116581A/ru unknown
- 1999-11-05 CN CN99814810A patent/CN1331683A/zh active Pending
- 1999-11-05 WO PCT/EP1999/008466 patent/WO2000029384A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-11-05 AT AT99972206T patent/ATE302758T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-05 CA CA002350734A patent/CA2350734C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-05 KR KR1020017006235A patent/KR20010080474A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-05 DE DE59912473T patent/DE59912473D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 EP EP99972206A patent/EP1131301B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 TR TR2001/01400T patent/TR200101400T2/xx unknown
- 1999-11-05 ID IDW00200101197A patent/ID28846A/id unknown
- 1999-11-05 US US09/856,036 patent/US6509365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-05 JP JP2000582371A patent/JP2002529537A/ja active Pending
- 1999-11-05 DK DK99972206T patent/DK1131301T3/da active
- 1999-11-05 HU HU0104129A patent/HUP0104129A3/hu unknown
- 1999-11-05 ES ES99972206T patent/ES2247867T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-17 AR ARP990105835A patent/AR021297A1/es unknown
- 1999-11-17 TW TW088120025A patent/TW460466B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-17 CO CO99072377A patent/CO5140115A1/es unknown
-
2001
- 2001-05-11 ZA ZA200103834A patent/ZA200103834B/en unknown
- 2001-05-16 NO NO20012419A patent/NO20012419L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-30 BG BG105550A patent/BG105550A/xx unknown
- 2001-06-15 HR HR20010451A patent/HRP20010451A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-03 HK HK02103331.0A patent/HK1041694A1/zh unknown
-
2008
- 2008-11-06 JP JP2008285818A patent/JP2009120609A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011724A3 (cs) | Použití derivátu 2-fenylbenzimidazolu a 2-fenylindolu pro výrobu drog | |
| KR100417779B1 (ko) | 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서 그의 용도 | |
| JP4002067B2 (ja) | シクロアルキル置換されたベンズイミダゾールおよびｐａｒｐ阻害剤としてのその使用 | |
| US6696437B1 (en) | Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof | |
| JP2003532709A (ja) | Ｐａｒｐインヒビターとしての置換されたインドール | |
| KR20020031602A (ko) | 벤조디아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| HU208811B (en) | Process for producton of biaryl-compounds and pharmaceutical compositions comprising them as medical agent | |
| CA2472107C (en) | Dibenzodiazepine derivates, their preparation and use | |
| MXPA01004869A (en) | 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof | |
| MXPA01010673A (es) | Benzimidazoles ciclo-alquil substituidos y su uso como inhibidores parp | |
| MXPA01005197A (en) | Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors |