JP2002529537A - ２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドール、その製造方法ならびに使用 - Google Patents

２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドール、その製造方法ならびに使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉ： 【化１】 [式中、Ａは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、この際、アルキル基の１つの炭素原子がさらにＯＲ１１または基Ｒ５をを有していてよく、ここでＲ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３、ＯＲ２ １であり、ここでＲ２１およびＲ２２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３３Ｒ３４であり、この際ｑは０、１、２または３であってよく、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｎ３４であり、Ｒ３２は、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｒ３４であり、ここで、Ｒ３１およびＲ３２が相互に独立している場合には、ｒは、２、３、４、５または６であり、Ｒ３３およびＲ３４は、相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有する３〜８個の原子から成る環であり、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、この際、フェニル環はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ ３６（Ｒ３５，Ｒ３６は相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有する３〜８個の原子から成る環である）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ３ ７（Ｒ３７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）、ＣＦ３、（ＣＨ２）０〜 ４−ＣＯＲ３７、（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３７−ＣＨ２ＣＯＯＲ３７から選択される３つまでの同一のまたは異なる置換基により置換されていてよく、Ｒ４は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、塩素、臭素、フッ素、ニトロ、シアノ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４３、ＯＲ４１であり、ここでＲ４１およびＲ４２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである]の２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドールの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドー
ル、その製法および薬剤製造のための酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラー
ゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２.４.２.３０）阻害剤としての使用に関する。
【０００２】 ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）またはポリ（ＡＤＰ−リ
ボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、公知のように、細胞核中に見出される調節
酵素である（K. Ikai等、J. Histochem. Cytochem. 1983、31、1261〜1264）。
ＰＡＲＰはＤＮＡブリッジの修復に重要な役割を果たすと考えられている（M. S
. Satho等、Nature 1992、356、356〜358）。ＤＮＡ鎖の損傷または破壊は酵素
ＰＡＲＰを活性化し、ＰＡＲＰは活性時にＮＡＤからＡＤＰ−リボースへの変換
を触媒する（S. Shaw、 Adv. Radiat. Biol.、1984、11、1〜69）。この過程の
間に、ＮＡＤからニコチンアミドが放出される。他の酵素のエネルギーキャリア
ーＡＴＰが滅失すると、ニコチンアミドは再度ＮＡＤに変換される。ＰＡＲＰが
過剰に活性化されると非生理学的にＡＴＰが多量消費され、極端な場合にはこれ
により細胞損傷および細胞死が誘導される。
【０００３】 スーパーオキシドアニオン、ＮＯおよび過酸化水素のようなフリーラジカルが
細胞中でのＤＮＡ損傷を誘発しＰＡＲＰを活性化することは公知である。様々な
異常生理条件において多量のフリーラジカル形成が見られ、このことから、フリ
ーラジカルの蓄積が観察細胞および組織の損傷を誘導したりその原因となったり
すると考えられる。例えばこれには、組織の虚血状態、例えば卒中、心筋梗塞（
C. Thiemermann等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1997、94、679〜683）または
腎臓の虚血だけでなく、例えば 心筋梗塞の消散後に生じるような再灌流損傷も
含まれる（前記参照：C. Thiemermann等）。従って、酵素ＰＡＲＰの阻害は、こ
のような障害を少なくとも部分的に予防または緩和することを意味すると言える
。ＰＡＲＰ阻害剤は、多くの疾患の治療のための新規治療手段となり得る。
【０００４】 酵素ＰＡＲＰはＤＮＡ損傷の修復に影響を及ぼし、細胞増殖抑制作用物質との
組合せが腫瘍組織に対してより高い作用能力を発揮することから、癌性疾患の治
療に重要な役割を果たすことができる（G. Chen等、Cancer Chemo. Pharmacol.
1988, 22, 303）。
【０００５】 腫瘍の例は、白血病、神経膠芽腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌および子宮頚
癌であるが、これに限定するものではない。
【０００６】 さらに、ＰＡＲＰが免疫抑制作用を示すことが見出された（D. Weltin等、Int
. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265〜271）。
【０００７】 ＰＡＲＰが、免疫不全またはリウマチ様関節炎および敗血症ショックのような
免疫系が重要な役割を担う疾患に関連し、ＰＡＲＰ阻害剤が、疾患の経過に好ま
しい影響を及ぼすことが見出された（H. Kroeger等、Inflammation 1996, 20, 2
03〜215；W. Ehrlich等、Rheumatol. Int. 1995, 15, 171〜172；C. Szabo等、P
roc. Natl. Acad. Sci. USA 1998、95、3867〜3872；S. Cuzzocrea等、Eur. J.
Pharmacol. 1998, 342, 67〜76）。
【０００８】 本発明の意味する範囲で、ＰＡＲＰは前記ＰＡＲＰ酵素のイソ酵素をも意味す
るものと理解される。
【０００９】 さらに、ＰＡＲＰ阻害剤３−アミノベンズアミドは、循環ショックのためのモ
デルにおいて防護効果を示した（S. Cuzzocrea等、Br. J. Pharmacol. 1997, 12
1, 1065〜1074）。
【００１０】 同様に、酵素ＰＡＲＰの阻害剤が糖尿病治療薬として有用であるという試験的
示唆もある（V. Burkart等、Nature Med. 1999, 5, 314〜319）。
【００１１】 ２−フェニルベンズイミダゾールは広く記載されている。従ってＤＥ３８３０
０６０には、赤血球凝集阻害剤としてアルキル化誘導体が記載されている。ＤＥ
３５２２２３０には、２−フェニルベンズイミダゾールのエステル誘導体が血小
板凝集阻害剤として記載されている。フェニル環上に置換されたアミン基を有す
るハロゲン−置換２−フェニルベンズイミダゾールがＭＣＰ−１拮抗剤として、
ＷＯ９８０６７０３に記載されている。
【００１２】 ベンズイミダゾール基がアミド基により置換された２−フェニルベンズイミダ
ゾールも公知である。ＷＯ９４１２４６１には、フェニル環にアルキルオキシ基
を有する２−フェニルベンズイミダゾールの５−アミド誘導体が、ｃＡＭＰホス
ホジエステラーゼの阻害剤として記載されている。類似誘導体がＤＥ３５４６５
７５に記載され（例、実施例１５）、これらの化合物は陽性の変力作用を有する
。３位にピリジル基を有する４−アミド誘導体もｃＡＭＰホスホジエステラーゼ
阻害剤として、ＷＯ９７４８６９７に記載されている。
【００１３】 ２−フェニルベンズイミダジル−４−アミドの合成が、J. Chem. Soc. Perkin
Trans 1, 1979, 2303〜2307に記載されている。アミド基上に別の置換されたア
ルキル鎖を有しかつ細胞毒性作用を有すると言われる類似化合物が、J. Med. Ch
em. 1990, 33, 814〜819に記載されている。ＷＯ９７０４７７１には、しかしな
がら、ＰＡＲＳを阻害するベンズイミダゾール−４−アミドが記載される。特に
、２位にフェニル環を有する誘導体が活性であると記載され、フェニル環は付加
的に簡単な置換基、例えばニトロ、メトキシおよびＣＦ３で置換されていてもよ
い。これらの物質が酵素ＰＡＲＰに対して優れた阻害作用を示す場合であっても
、記載される誘導体は水溶液に僅かしかまたは全く溶解せず、従って水溶液とし
て投与することができないという欠点を有する。
【００１４】 卒中のような様々な治療において、有効化合物を輸液として静脈投与する。こ
のとき有効物質、ここではＰＡＲＰ阻害剤が、生理学的なｐＨまたはその近隣の
ｐＨ（例、ｐＨ５〜８）において十分な水溶性を示さなければならず、そうであ
れば輸液を製造できる。しかし、記載した多くのＰＡＲＰ阻害剤、特に活性の高
いＰＡＲＰ阻害剤は、これらのｐＨで低い水溶性しか示さないかまたは全く水に
溶解しないという欠点を有し、従って、静脈投与には不向きである。この種の有
効化合物は、水溶性の改善を目的とする助剤を併用して投与することだけが可能
である（ＷＯ９７０４７７１参照）。これらの助剤は例えば、ポリエチレングリ
コールおよびジメチルスルホキシドであるが、しばしば副作用を誘発し不耐性で
さえある。適当な水溶性を有する非常に効果的なＰＡＲＰ阻害剤は、これまで記
載されていない。
【００１５】 しかし、意外にも、フェニル環に付加的にアミン基を有する２−フェニルベン
ズイミダゾールが大変有効な阻害剤であることが見出され、この阻害剤は、脂肪
族アミン基が組み込まれることにより酸との塩形成が可能となって、結果的に水
溶性が著しく増大している。
【００１６】 本発明では、式Ｉの新規２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニル
インドール誘導体が記載され、これはすでに記載された化合物と比較して利点を
有しかつ潜在的なＰＡＲＰ阻害剤であると同時に適当な水溶性を示し、輸液とし
ての投与が可能である。
【００１７】 本発明は、一般式Ｉ：
【００１８】
【化２】
【００１９】 [式中、 Ａは、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ１は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、この際、アルキ
ル基の１つの炭素原子がさらにＯＲ１１または基Ｒ５をを有していてよく、ここ
で Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３、ＯＲ２ １ であり、ここで Ｒ２１およびＲ２２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３３Ｒ３４で
あり、この際ｑは０、１、２または３であってよく、 Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）４ＮＲ３３Ｒ３４であり、 Ｒ３２は、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｒ３４であり、 ここで、Ｒ３１およびＲ３２が相互に独立している場合には、ｒは、２、３、４
、５または６であり、Ｒ３３およびＲ３４は、相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル、窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有する３
〜８個の原子から成る環であり、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、この
際、フェニル環はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２ＮＲ３５Ｒ ３６ （Ｒ３５、Ｒ３６は相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは窒素
原子といっしょになった付加的にＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有する３〜８
個の原子から成る環である）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ３ ７ （Ｒ３７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）、ＣＦ３、（ＣＨ２）０〜 ４ −ＣＯＲ３７、（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＣＯＮ
Ｒ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３７−ＣＨ２ＣＯＯＲ３７から成る群より
選択される３個までの同一または異なる置換基で置換されていてよく、 Ｒ４は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、塩素、臭素、フッ素、
ニトロ、シアノ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４３、ＯＲ４１であり、ここ
で Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである]の置換された２−フェ
ニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドールに関する。
【００２０】 一般式Ｉ中の基Ｒ２の有利な位置は、ベンズイミダゾール環に対して３位また
は４位である。基Ｒ３も同様に、ベンズイミダゾール環に対して３位または４位
が有利である。
【００２１】 有利なＡは窒素である。
【００２２】 有利なＲ１は水素である。
【００２３】 有利なＲ２は、水素、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ニトロ、ＣＮ
、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。Ｒ２は、特に有利に水素である。
【００２４】 有利なＲ３は、（ＣＨ２）１〜２ＮＲ３５Ｒ３６およびＮ（Ｒ３７）−（ＣＨ ２ ）２〜３ＮＲ３５Ｒ３であり、ここでＲ３７は水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキ
ルであってよく、Ｒ３５およびＲ３６は、相互に独立して水素およびＣ１〜Ｃ４ −アルキルおよびいっしょになったＮＲ３５Ｒ３６として、ピペリジン、ピロリ
ジン、アゼピンおよびピペラジンのような脂環式アミンであってもよく、ここで
２級Ｎ原子上のピペラジンは付加的に水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルで置換さ
れていてよい。
【００２５】 有利なＲ４は水素である。
【００２６】 前記の有利な内容を個々に組み合わせたものが特に有利である。
【００２７】 式Ｉの化合物はラセミ化合物として、エナンチオマーの純化合物またはジアス
テレオマーとして使用できる。エナンチオマーの純化合物が所望される場合、こ
れを、例えば旋光性を有する好適な塩基または酸を用いて式Ｉの化合物またはそ
の中間体を古典的に分割することにより獲得する。
【００２８】 本発明は、式Ｉの化合物のメソメリーまたは互変異性化合物にも関する。
【００２９】 本発明はさらに、式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩に関し、これは式Ｉの
化合物を好適な酸または塩基と反応させることにより獲得できる。好適な酸およ
び塩基は、例えばFortscheitte der Arzneimittelforschung, 1996, Birkhaeuse
r Verlag, Vol. 10, 224〜285に列挙される。これらには、例えば塩酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマ
ル酸等、および水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリ
スがある。
【００３０】 プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで一般式Ｉの化合物に代謝される化合物を意
味すると理解される。典型的なプロドラッグは、アミノ酸のホスフェート、カル
バメート、エステルおよびその他である。
【００３１】 本発明の物質Ｉは、ＷＯ９８０６７０３に概要されるベンズイミダゾールおよ
びインドールの製法、および合成スキーム１〜３に類似する様々な方法で製造で
きる。
【００３２】
【数１】
【００３３】 ベンズイミダゾールＶＩＩはベンズアルデヒドをフェニレンジアミンと縮合す
ることにより得られ、反応は有利に極性溶媒、例えばエタノールまたはジメチル
ホルムアミド中で、酢酸のような酸を添加し、原則的に８０〜１２０℃の高温で
実施する。水溶液として添加される銅（ＩＩ）塩のような弱酸を添加するのがこ
の反応には好適である。
【００３４】
【数２】
【００３５】 フェニレンジアミンＶＩＩ中でＲ＝ＮＨ２であれば、本発明のＩの化合物は縮合
により直接形成される。同様に、Ｒ＝Ｏ−アルキルの場合、このエステルは場合
により高温高圧でアンモニアと反応させてアミドＩを得る。さらに、エステルＶ
ＩＩＩは、アルコール、ブタノールおよびエタノールまたは別のジメチルホルム
アミドのような極性溶媒中で、有利には８０〜１３０℃の高温でヒドラジンと反
応でき、ヒドラジドＶＩＩＩ（Ｒ＝ＮＨ２ＮＨ２）を付加的に、還流下でアルコ
ール中のラネーニッケルのような還元条件下で還元し、アミドＩを得ることがで
きる。
【００３６】 Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）中のベンズイミダゾール基への基Ｒ１の導入は、前記のような
アルキル化条件で実施するが（Ｖ〜ＶＩ参照）、反応成分Ｒ１−Ｌ（Ｌ＝前記の
脱離基）を使用しなければならない（スキーム１参照）。
【００３７】
【数３】
【００３８】 スキーム１のベンズアルデヒドＶＩに代わり、ＸＩ（スキーム２参照）の安息香
酸またはＸＩＶ（スキーム３参照）のベンゾニトリルを、ベンズアルデヒドの代
わりに使用できる。これらの誘導体の製造は、置換ベンズアルデヒドＶの製造に
類似して実施される。ＸＩから出発し、二段階で縮合してＶＩＩを得る。最初に
、安息香酸ＸＩをアニリンＶＩとペプチド様結合により反応させてアミドＸＩＩ
を得る。この反応を、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie（Method
s of Organic Chemistry）、４th Ed. E5, Chap. VまたはC.R. Larock, Compreh
ensive Organic Trasformations, VCH Publisher, 1989, 972に列挙されるよう
な慣用の条件で実施する。ベンズイミダゾールを得るための閉環を、６０〜１８
０℃のような高温で、ジメチルホルムアミドのような溶剤の存在または不在下に
、酢酸のような酸を添加してまたは酢酸中で直接実施する。
【００３９】 フェニレンジアミンＶＩＩとベンゾニトリルＸＩＶとの反応を同様に慣用の条
件下に実施する。この場合の反応を、ジメチルホルムアミドのような溶剤中で酸
を添加して、またはポリホスホン酸中で、６０〜２００℃の高温で実施する。し
かし、ベンゾニトリルからアミジンを製造する慣用の方法、例えばHouben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, E5, 1304、f. J. Amer. Chem. Soc. 1957,
427およびJ. Org. Chem. 1987, 1017に記載される方法を利用してもよい。
【００４０】 本発明の置換した２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルイン
ドールＩは、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ
２.４.２.３０）の阻害剤である。
【００４１】 本発明の置換した２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインド
ールＩの阻害作用を、文献公知の酵素試験を利用して測定し、活性標準としてＫ ｉ 値を測定した。２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドー
ルＩを、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２.
４.２.３０）の阻害作用に関する方法により測定した。
【００４２】 一般式Ｉの置換された２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルイ
ンドールは、いわゆるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）また
はポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）の阻害剤であり、従って、
これらの酵素の酵素活性の上昇に関連する疾患の治療および予防に利用できる。
【００４３】 式Ｉの化合物は、虚血後の障害の治療薬の製造および様々な組織で虚血が予測
される場合の予防に使用できる。
【００４４】 本発明の一般式Ｉの２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルイン
ドールは従って、虚血、外傷（頭部外傷）、塊状出血、くも膜下出血および卒中
の後に起こる神経変性疾患の治療および予防、多梗塞性痴呆（muotiple infarct
dementia）のような神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病および
てんかん、特に全身性のてんかん発作、例えば小発作および強直間代発作および
局所性のてんかん発作、例えば側頭葉てんかんおよび複雑部分発作の治療および
予防、さらに、虚血性心疾患後の心臓の障害および腎性虚血後の腎臓の障害、例
えば急性腎臓機能不全、急性腎不全または腎移植中および後に起こる障害の治療
および予防のために使用できる。一般式Ｉの化合物は、さらに、急性心筋梗塞お
よびその医薬による（例えばＴＰＡ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼによる
、もしくはレーザーまたはロタブレーター（Rotablator）を用いた機械的な手段
による）消散時および消散後に生じる障害および心臓弁置換術、動脈瘤切除およ
び心臓移植時および後の微小梗塞の治療のために使用できる。同様に、本発明の
２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドールＩを、重篤な狭
窄冠状動脈、例えばＰＴＣＡおよびバイパス手術ならびに重篤な狭窄末梢動脈、
特に脚の動脈の血管再生における治療に使用できる。さらに、２−フェニルベン
ズイミダゾールおよび２−フェニルインドールＩは、腫瘍およびその転移の化学
療法にとって有益であり、炎症およびリウマチ様関節炎のようなリウマチ障害の
治療に使用できる。
【００４５】 慣用の医薬助剤に加えて、本発明の医薬品は治療有効量の化合物Ｉを含有する
。
【００４６】 粉剤、軟膏またはスプレーのような局所的な外用のために、有効化合物を慣用
の濃度で含有してよい。原則的に、有効化合物は０.００１〜１質量％、有利に
０.００１〜０.１質量％の量で含有される。
【００４７】 内用の場合、製造物は個体量で投与される。個体量では、体重１ｋｇに対して
０.１〜１００ｍｇで提供される。製造物は疾患の特性および程度に応じて、一
日に一回以上の量で投与される。
【００４８】 所望の投与形態に応じて、本発明の医薬品は、有効化合物に加え慣用の担体お
よび希釈剤を含有する。局所外用の場合には、工業的な医薬助剤、例えばエタノ
ール、イソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ油
、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアリン酸
、エトキシル化脂肪族アルコール、パラフィン油、ワセリンおよび羊毛脂を使用
できる。内用には、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン
、タルクおよびポリビニルピロリドンが好適である。
【００４９】 抗酸化剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならび
にブチル化ヒドロキシトルエン、調味添加物、安定化剤、乳化剤および滑沢剤を
さらに含有していてよい。
【００５０】 製造物中に有効化合物の他に含有される物質および医薬品製造に使用される物
質は毒性に関して認容性であり、各有効化合物と混和性である。医薬品の製造は
、慣用の方法、例えば有効化合物を多の慣用の担体および希釈剤と混合すること
により実施される。
【００５１】 医薬品は種々の投与方法、例えば経口投与、非経口投与、例えば輸液の静脈内
投与、皮下投与、腹腔内投与および局所投与により投与できる。従って、製造物
の形、例えば錠剤、乳剤、輸液および注射溶液、ペースト、軟膏、ジェル、クリ
ーム、ローション、粉剤およびスプレーが可能である。
【００５２】 実施例 例１ ２−（４−（Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチ−１−イルメチルアミ
ノ）フェニル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ａ）エチル２−（４−Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチ−１−イルメ
チル−アミノ）フェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート エチル２,３−ジアミノベンゾエート２.０ｇ（１２ｍｍｏｌ）をメタノール１
００ｍｌ中に溶解し、酢酸１.７ｍｌ（２７.７ｍｍｏｌ）と混合した。４−（２
−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）−エチ−１−イルメチルアミノ）ベンズアルデヒ
ド２.４ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌ中に溶解し、次いで３０
分かけて滴加した。水（３０ｍｌ）中の酢酸銅（ＩＩ）１.７ｇ（８.５ｍｍｏｌ
）溶液を次いで滴加し、さらに全体を還流下に５０分加熱した。反応溶液を５０
℃まで冷却し、３２％濃度の塩酸２０ｍｌを注意深く添加した。水２０ｍｌ中の
硫化ナトリウム水和物３.９ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）も滴加し、全体を１０分間攪
拌した。沈殿物を吸引濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりア
ルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、真空中
で濃縮した。生成物２.６ｇを得た。
【００５３】 ｂ）２−（４−（Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチ−１−イルメチル
アミノ）フェニル）−ベンズイミダゾール−４−カルボヒドラジド 中間体１ ２.６ｇ（６.８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物３.４ｇ（６８.
３ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール７０ｍｌへ添加し、混合物を１２０℃で１２時間
加熱した。ブタノールを真空中で除去した。得られた残留物を水と酢酸エチルと
に分配した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮した。生成物１.１ｇを得
た。
【００５４】 ｃ）２−（４−（Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチ−１−イルメチル
アミノ）フェニル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ラネーニッケル１ｇを、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の中間体１ｂ １.
１ｇ（２.９ｍｍｏｌ）へ添加し、全体を１２０℃で８時間加熱した。反応混合
物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物を水と酢酸エチルとに分
配した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で濃縮した。生成物０.９ｇを得た。
【００５５】
【外１】
【００５６】 例２ ２−（４−（Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イルメチルアミ
ノ）フェニル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド 化合物を例１の方法と同様にして製造した。
【００５７】
【外２】
【００５８】 例３ ２−（３−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−４−ニトロフ
ェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ａ）メチル３−（Ｅ−２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエテン−１−イル）−４−ニ
トロベンゾエート エチル３−メチル−４−ニトロベンゾエート１０ｇ（４７.８ｍｍｏｌ）およ
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３０ｍｌをジメチルホルム
アミド１００ｍｌ中で８時間還流した。次いで混合物を真空中で濃縮した。残留
物をトルエン１００ｍｌ中に溶解し、石油エーテルの添加により生成物を沈殿さ
せた。生成物７.５ｇを得た。
【００５９】 ｂ）３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ−１−イル）−４−ニトロベンジル
アルコール 水素化ホウ素ナトリウム２.０ｇ（５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、エタノール７
０ｍｌ中の中間体３ａ ７ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）へ添加した。次いで、全体を
還流下に３０分間加熱した。反応溶液を次に、真空中で濃縮した。得られた残留
物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し、水および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。得られた油をエタノール中に溶解し
、エーテル性塩化水素溶液で処理した。生成物を塩酸塩として結晶化した。２.
５ｇを得た。
【００６０】 ｃ）３−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチ−１−イル）−４−ニトロベンズア
ルデヒド 中間体３ｂ ２.３５ｇ（９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６.３ｍｌ（４
５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶解した。次いで、ピリジン
−三酸化硫黄アダクト２.９ｇ（１８ｍｍｏｌ）を少量づつ添加し、全体を６０
分間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した
。有機相を水で洗浄し、さらに２回洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。生成物
１.８ｇを得た。
【００６１】 ｄ）２−（３−（２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−４−ニト
ロフェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド 例２９ａ、ｂおよびｃの方法と同様にして中間体５１ｃを反応させ、生成物を
得た。
【００６２】
【外３】
【００６３】 以下の例をＷＯ９８０６７０３に記載される方法またはこの明細書に記載され
る方法と同様にして製造してよい。
【００６４】 １. ２−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾール−４
−カルボキサミド ２. ２−（４−（ジメチルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾール−４
−カルボキサミド ３. ２−（４−（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニルベンズイミダゾー
ル−４−カルボキサミド ４. ２−（４−（ピペリジン−１−イル）メチル）フェニルベンズイミダゾー
ル−４−カルボキサミド ５. ２−（４−アミノメチル）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサ
ミド ６. ２−（４−（メチルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾール−４−
カルボキサミド ７. ２−（４−（プロピルアミノ）メチルフェニルベンズイミダゾール−４−
カルボキサミド ８. ２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エチ−１−イル）フェニルベンズイ
ミダゾール−４−カルボキサミド ９. ２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキサミド １０. ２−（４−（２−アミノエチ−１−イル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキサミド １１. １−（２−（２−（メチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキサミド １２. ２−（４−（２−（エチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベンズ
イミダゾール−４−カルボキサミド １３. ２−（４−（２−ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）フェニル）
ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド １４. ２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）フェニル
）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド １５. ２−（３−（ジエチルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾール−
４−カルボキサミド １６. ２−（３−（ジメチルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾール−
４−カルボキサミド １７. ２−（３−（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニルベンズイミダゾ
ール−４−カルボキサミド １８. ２−（３−ピペリジン−１−イル）メチル）フェニルベンズイミダゾー
ル−４−カルボキサミド １９. ２−（３−アミノメチル）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキ
サミド ２０. ２−（３−（メチルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾール−４
−カルボキサミド ２１. ２−（３−（ｎ−プロピルアミノ）メチル）フェニルベンズイミダゾー
ル−４−カルボキサミド ２２. ２−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキサミド ２３. ２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキサミド ２４. ２−（３−（２−アミノエチ−１−イル）フェニル）ベンズイミダゾー
ル−４−カルボキサミド ２５. ２−（３−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベ
ンズイミダゾール−４−カルボキサミド ２６. ２−（３−（２−Ｎ−メチルアミノ）エチ−１−イル）フェニル）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキサミド ２７. ２−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチ−１−イル）フェニル
）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ２８. ２−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）フェニル
）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ２９. ２−（４−Ｎ,Ｎ−（２−アミノエチ−１−イル）メチルアミノ）フェニ
ル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３０. ２−（４−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ−１−イル）アミノ）フ
ェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３１. ２−（４−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチ−１−イル）アミノ）フ
ェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３２. ２−（４−Ｎ−（２−アミノエチ−１−イル）アミノ）フェニル）ベン
ズイミダゾール−４−カルボキサミド ３３. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチ−１−イル）メチルア
ミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３４. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（２−アミノエチ−１−イル）メチルアミノ）フェニ
ルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３５. ２−（３−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ−１−イル）アミノ）フ
ェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３６. ２−（３−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ−１−イル）アミノ）フ
ェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３７. ２−（３−Ｎ−（２−アミノエチ−１−イル）アミノ）フェニルベンズ
イミダゾール−４−カルボキサミド ３８. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（ｄ−（ジエチルアミノ）プロプ−１−イル）メチル
アミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ３９. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（Ｄ−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イル）メチル
アミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４０. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（３−アミノプロプ−１−イル）メチルアミノ）フェ
ニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４１. ２−（３−Ｎ−（Ｄ−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イル）メチルア
ミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４２. ２−（３−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イル）アミノ）
フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４３. ２−（３−Ｎ−（３−アミノプロプ−１−イル）アミノ）フェニルベン
ズイミダゾール−４−カルボキサミド ４４. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（２−ピロリジオン−１−イル−エチ−１−イル）メ
チルアミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４５. ２−（３−Ｎ−（２−（ピロリジオン−１−イル）アミノ）フェニルベ
ンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４６. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロプ−１−イル）
メチルアミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４７. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−イル）
メチルアミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド ４８. ２−（３−Ｎ,Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチ−１−イル）メ
チルアミノ）フェニルベンズイミダゾール−４−カルボキサミド 例Ａ：酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼまたはＰＡＲＰ（ＥＣ２.４.
２.３０）の阻害 ９６穴マイクロタイタープレート（Falcon）をヒストン（タイプＩＩ−ＡＳ；
SIGMA Ｈ７７５５）で被覆した。このために、ヒストンを炭酸バッファー（０.
０５Ｍ ＮａＨＣＯ３；ｐＨ９.４）に溶解して５０μｇ／ｍｌの濃度にした。
マイクロタイタープレートの各ウェルにそれぞれこのヒストン溶液１００μｌを
入れて一晩インキュベートした。ヒストン溶液を除去し、各ウェルに炭酸バッフ
ァー中の１％濃度ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）２００μｌを入れて、室温で２
時間インキュベートした。次いで、洗浄バッファー（ＰＢＳ中の０.０５％のＴ
ｗｅｅｎ１０）で３回洗浄した。酵素反応は、酵素反応溶液（反応バッファー（
１Ｍ ｔｒｉｓＨＣｌ ｐＨ８.０、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴ
Ｔ）５μｌ、ＰＡＲＰ０.５μｌ（ｃ＝０.２２μｇ／μｌ）、活性化ＤＮＡ（SI
GMA Ｄ−４５２２、水中の１ｍｇ／ｍｌ）４μｌ、Ｈ２Ｏ ４０.５μｌ）５０
μｌを各ウェルに入れ、阻害剤溶液１０μｌと共に１０分間プレインキュベート
する。酵素反応を、基質溶液（反応バッファー（前記参照）４μｌ、ＮＡＤ溶液
８μｌ（水中の１００μＭ）、Ｈ２Ｏ２８μｌ）４０μｌの添加により開始する
。反応時間は室温で２０分である。反応は、洗浄バッファー（前記参照）で３回
洗浄することにより停止する。特異的な抗−ポリ−ＡＤＰ−リボース抗体を入れ
て、室温で１時間インキュベートする。使用した抗体はモノクローナル抗−ポリ
−ＡＤＰ−リボース抗体“１０Ｈ”であった（Kawamaitsu H等（1984）Monoclon
al antibodies to poly (adenosine diphosphate ribose）recognize different
structures. Biochemistry 23, 3771〜3777）。ポリクローナル抗体を使用して
もよい。
【００６５】 抗体は抗体バッファー（ＰＢＳ中の１％ＢＳＡ；０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０）
中で１：５０００に希釈して使用した。洗浄バッファーで３回洗浄した後、二次
抗体を用いて室温で１時間インキュベートした。ここで、モノクローナル抗体は
、ペルオキシダーゼに結合した抗マウスＩｇＧ（Boehringer Mannheim）であり
、ウサギ抗体は、ペルオキシダーゼに結合した抗−ウサギＩｇＧ（ＳＩＧＭＡ
Ａ−６１５４）であり、それぞれ抗体バッファー中で１：１００００に希釈して
使用した。洗浄バッファーで３回洗浄した後、色試薬（SIGMA、ＴＭＢレディー
ミックスＴ８５４０）１００μ／ウェルを用いて、室温で約１５分色反応（colo
r reaction）を実施した。色反応は、２ＭのＨ２ＳＯ４ １００μｌを添加する
ことにより停止される。直ちにこれを測定した（４５０ｎｍ対６２０ｎｍ；ＥＬ
ＩＳＡプレート読み取り装置“イージーリーダー（Easy Reader）”ＥＡＲ３４
０ＡＴ、ＳＬＴLabinstruments、Austria）。測定した阻害剤のＩＣ５０値は、
阻害剤の濃度で示され、最大色濃度変化の半分を示す位置である。Ｋｉ値は阻害
定数（inhibition constant）に相当する。以下のＫｉ値が測定された： 例１： １６ｎＭ 例２： １０ｎＭ 例３： ４ｎＭ 例Ｂ： 水溶性の測定 測定対象の化合物を特定の体積の水に直接溶解し、得られた溶液を酢酸ナトリ
ウム溶液を用いてｐＨ５〜６に調節し、試験有効化合物の濃度を得る。測定物質
が水溶性塩として存在しない場合、これをできる限り少量のジメチルスルホキシ
ド中に溶解し、水で希釈し（ジメチルスルホキシドの終濃度≦１％）、その後ｐ
Ｈをさらにここでも調節した。潜在的なＰＡＲＰ阻害剤ＮＵ１０７６（ＷＯ９７
０４７７１）はここで＜０.０１％の溶解度を示し、これに比較して本発明の例
では＞０.５％の溶解度を示した。
【００６６】 例Ｃ： 細胞アッセイにおけるＰＡＲＰ阻害剤の試験 ＰＡＲＰ阻害剤の作用を試験するために、真核細胞系を化学物質で処理し、そ
れにより細胞系のＤＮＡは損傷を受け、結果的に細胞中に存在するＰＡＲＰ酵素
が活性化される。酵素の活性により、ポリ−ＡＤＰ−リボース（ＰＡＲ）の鎖が
タンパク質上に形成される。これらの鎖は特異的な抗体により結合する。これは
さらに蛍光標識された二次抗体により結合する。蛍光を蛍光スキャナーを用いて
測定すると、酵素ＰＡＲＰの活性に比例する。ＰＡＲＰ阻害剤は蛍光シグナルの
減弱により認識される。細胞の計数が異なることが原因で結果が改変されるのを
避けるために、細胞のＤＮＡをさらに染料で標識し、その蛍光を同様に蛍光スキ
ャナーで測定する。
【００６７】 ヒト細胞系Ｃ４Ｉを、２４穴の細胞培養プレート中のＲＰＭＩ培地中で、３７
℃、５％ＣＯ２で、１０％ウシ胎児血清を用いて、厚い細胞ローン（cell lawn
）が得られるまでインキュベートした。細胞をＤＭＥＭで洗浄し、ＤＭＥＭ中の
試験ＰＡＲＰ阻害剤を様々な濃度で添加した。３７℃で２０分インキュベートし
た後、過酸化水素で濃度を１ｍＭにし、混合物を３７℃でさらに１０分インキュ
ベートした。コントロールとして、いくつかの穴の細胞は過酸化水素を処理しな
いか（ＰＡＲＰ活性なし）または阻害剤を添加しない（ＰＡＲＰの最大活性）。
細胞をＰＢＳで１回洗浄し、予め−２０℃に冷却しておいたメタノール／アセト
ン混合物（メタノール７質量部、アセトン３質量部）の添加により−２０℃で１
０分間固定した。次いで、細胞を乾燥し、室温で１０分間かけてＰＢＳの添加に
より細胞を再度含水させ、０.０５％のＴｗｅｅｎ２０および５％の粉乳を含む
ＰＢＳ中で、室温で３０分かけて非特異的結合部位を遮断する。マウス−抗ＰＡ
Ｒ抗体を、０.０５％のＴｗｅｅｎ２０および５％の粉乳を含むＰＢＳ中の２０
μｇ／ｍｌ濃度で添加し、混合物を３７℃で１時間インキュベートする。結合し
ていない抗体をＰＢＳで５分づつ５回洗浄して除去する。混合物を、希釈した抗
−マウスＦＩＴＣ結合二次抗体（希釈は１：５０、０.０５％のＴｗｅｅｎ２０
、５％の粉乳、ＤＡＰＩ（４’,６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）１
μｇ／ｍｌを含むＰＢＳ中）と共に３７℃で３０分インキュベートする。結合し
ていない抗体を、ＰＢＳで５分づつ５回洗浄して除去する。ＦＩＴＣおよびＤＡ
ＰＩ蛍光を、蛍光スキャナーを用いて穴の様々な場所で測定する。分析時、ＦＩ
ＴＣシグナルをＤＡＰＩシグナルに標準化する。種々の阻害剤濃度の標準値を片
対数プロットすることにより、ＩＣ５０値を算出する。以下のＩＣ５０値が測定
された： 例１： １１５ｎＭ 例２： １１９ｎＭ 例３： １１８ｎＭ
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年９月８日（２０００．９．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式中、 Ａは、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ１は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、この際、アルキ
ル基の１つの炭素原子がさらにＯＲ１１を有していてよく、ここで Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルキル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３、ＯＲ２ １ であり、ここで Ｒ２１およびＲ２２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ３は、−ＮＲ31Ｒ32、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、この際ｑは１
、２または３であってよく、 Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｎ３４であり、 Ｒ３２は、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｒ３４であり、 ここで、Ｒ３１およびＲ３２が相互に独立している場合には、ｒは、２、３、４
、５または６であり、Ｒ３３およびＲ３４は、相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル、窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
ル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有してい
てよい３〜８個の原子から成る環であり、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであ
り、この際、フェニル環はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｎ
Ｒ３５Ｒ３６（Ｒ３５，Ｒ３６は相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルま
たは窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有し
ていてよい３〜８個の原子から成る環である）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｓ（
Ｏ）０〜２−Ｒ３７（Ｒ３７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）、ＣＦ３ 、（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＲ３７、（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ ２ ）０〜４ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３７−ＣＨ２ＣＯＯＲ３ ７ から成る群より選択される３つまでの同一のまたは異なる置換基により置換さ
れていてよく、 Ｒ４は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、塩素、臭素、フッ素、
ニトロ、シアノ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４３、ＯＲ４１であり、ここ
で Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである]の化合物およびその互
変異性形、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー形、そのプロドラッグ
、および可能な生理学的に認容性の塩の、ＰＡＲＰ活性の異常な上昇を生じる疾
患の治療薬を製造するための使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/12 13/12 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 35/00 35/00 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トーマス ヘーガー ドイツ連邦共和国 エディンゲン−ネッカ ーハウゼン ラーテナウシュトラーセ 12 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC39 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA06 ZA16 ZA36 ZA54 ZA81 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 【要約の続き】３７ は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）、Ｃ Ｆ３、（ＣＨ２）０〜 ４−ＣＯＲ３７、（ＣＨ２）０〜４ −ＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＣＯＮＲ３５ Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３７−ＣＨ２ＣＯＯ Ｒ３７から選択される３つまでの同一のまたは異なる置 換基により置換されていてよく、Ｒ４は、水素、分枝鎖 および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、塩素、臭素、フッ 素、ニトロ、シアノ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４３ 、ＯＲ４１であり、ここでＲ４１およびＲ４２は相 互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルであ る]の２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェ ニルインドールの使用に関する。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ａは、ＮまたはＣＨであり、 Ｒ１は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、この際、アルキ
    ル基の１つの炭素原子がさらにＯＲ１１または基Ｒ５を有していてよく、ここで
    Ｒ１１は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２は、水素、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル、ニトロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ２１Ｒ２２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ２３、ＯＲ２ １ であり、ここで Ｒ２１およびＲ２２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ３３Ｒ３４で
    あり、この際ｑは０、１、２または３であってよく、 Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｎ３４であり、 Ｒ３２は、（ＣＨ２）ｒＮＲ３３Ｒ３４であり、 ここで、Ｒ３１およびＲ３２が相互に独立している場合には、ｒは、２、３、４
    、５または６であり、Ｒ３３およびＲ３４は、相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル、窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキ
    ル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有してい
    てもよい３〜８個の原子から成る環であり、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで
    あり、この際、フェニル環はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２ ＮＲ３５Ｒ３６（Ｒ３５，Ｒ３６は相互に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
    または窒素原子といっしょになった付加的にＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−
    アルキル、Ｎ−Ｃ０〜Ｃ２−フェニルまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を有
    していてもよい３〜８個の原子から成る環である）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、
    Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ３７（Ｒ３７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）、Ｃ
    Ｆ３、（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＲ３７、（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ３５Ｒ３６、（
    ＣＨ２）０〜４ＣＯＮＲ３５Ｒ３６、（ＣＨ２）０〜４ＯＲ３７−ＣＨ２ＣＯＯ
    Ｒ３７から成る群より選択される３つまでの同一のまたは異なる置換基により置
    換されていてよく、 Ｒ４は、水素、分枝鎖および直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、塩素、臭素、フッ素、
    ニトロ、シアノ、ＮＲ４１Ｒ４２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ４３、ＯＲ４１であり、ここ
    で Ｒ４１およびＲ４２は相互に独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルである]の化合物およびその互
    変異性形、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー形、そのプロドラッグ
    、および可能な生理学的に認容性の塩の、ＰＡＲＰ活性の異常な上昇を生じる疾
    患の治療薬を製造するための使用。
  2. 【請求項２】 Ｒ２がベンズイミダゾール環に対して３位でありかつＲ３が
    ４位であるか、またはＲ２が４位でありかつＲ３が３位である、請求項１記載の
    化合物の使用。
  3. 【請求項３】 Ｒ１およびＲ４が水素である、請求項１または２記載の化合
    物の使用。
  4. 【請求項４】 Ｒ２が水素、分枝鎖または直鎖Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ニト
    ロ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、請求項１から３までのい
    ずれか１項記載の化合物の使用。
  5. 【請求項５】 Ｒ３が、（ＣＨ２）１，２ＮＲ３５Ｒ３６およびＮ（Ｒ３７ ）−（ＣＨ２）２〜３ＮＲ３５Ｒ３であり、ここでＲ３７は水素およびＣ１〜Ｃ ４ −アルキルであってよく、Ｒ３５およびＲ３６は、相互に独立して水素および
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、およびいっしょになったＮＲ３５Ｒ３６はピペリ
    ジン、ピロリジン、アゼピンおよびピペラジンのような脂環式アミンであっても
    よく、ここで２級Ｎ原子上のピペラジンは付加的に水素またはＣ１〜Ｃ４−アル
    キルで置換されていてよい、請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物の
    使用。
  6. 【請求項６】 Ｒ２が水素でありＡが窒素である、請求項１から５までのい
    ずれか１項記載の化合物の使用。
  7. 【請求項７】 神経変性疾患および神経性障害の治療薬を製造するための、
    請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 虚血、外傷または塊状出血により起こるこれらの神経変性疾
    患および神経性障害の治療のための、請求項７記載の使用。
  9. 【請求項９】 卒中および頭部外傷の治療のための、請求項８記載の使用。
  10. 【請求項１０】 アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病
    の治療のための、請求項８記載の使用。
  11. 【請求項１１】 虚血による障害の治療または予防のための薬剤を製造する
    ための、請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 てんかんの治療薬、特に全身性のてんかん発作、例えば小
    発作および強直間代発作および局所性のてんかん発作、例えば側頭葉てんかんお
    よび複雑部分発作の治療薬の製造のための、請求項１から６までのいずれか１項
    記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 腎虚血後の腎臓の障害の治療薬および腎移植時ならびに腎
    移植後の治療薬を製造するための、請求項１から６までのいずれか１項記載の式
    Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 虚血性心疾患後の心臓の障害の治療薬を製造するための、
    請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 心臓弁置換術、動脈瘤切除および心臓移植の間および後の
    微小梗塞の治療薬を製造するための、請求項１から６までのいずれか１項記載の
    化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 重篤な狭窄冠状動脈、例えばＰＴＣＡおよびバイパス手術
    あるいは重篤な狭窄末梢動脈、特に脚の動脈の血管再生における治療薬を製造す
    るための、請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 急性心筋梗塞およびその薬剤的消散および機械的消散時お
    よび消散後の障害の治療薬を製造するための、請求項１から６までのいずれか１
    項記載の式Ｉの化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 腫瘍およびその転移の治療薬を製造するための、請求項１
    から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 多組織不全の敗血症、例えば敗血症ショックおよび“急性
    呼吸窮迫症候群”時の治療薬を製造するための請求項６記載の式Ｉの化合物記載
    の式Ｉの化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 免疫不全、例えば炎症、リウマチ障害、例えばリウマチ様
    関節炎の治療薬を製造するための、請求項１から６までのいずれか１項記載の式
    Ｉの化合物の使用。
  21. 【請求項２１】 糖尿病の治療薬を製造するための、請求項６記載の式Ｉの
    化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 ２−（４−（Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチ
    −１−イルメチルアミノ）フェニル）−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミ
    ド、２−（４−（Ｎ,Ｎ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−エチ−１−イルメチ
    ルアミノ）フェニル）ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、２−（３−（
    ２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチ−１−イル）−４−ニトロフェニル）−ベ
    ンズイミダゾール−４−カルボキサミド、そのプロドラッグまたは塩から成る群
    より選択される化合物。
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