JP2009515986A - 置換１ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類は強力なｐａｒｐ阻害薬である - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）の化合物は、ＰＡＲＰ酵素を阻害し、ＰＡＲＰに関連する疾患または障害の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、式（Ｉ）の化合物を含む治療方法、ならびに式（Ｉ）の化合物を含むＰＡＲＰ酵素の阻害方法も開示される。
Description
本発明は、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド類、それの製造ならびに医薬製造用の酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害薬としてのそれの使用に関するものである。
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）またはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ（ＰＡＲＳ）は、ＤＮＡ修復促進、ＲＮＡ転写の制御、細胞死への介在および免疫応答調節において非常に重要な役割を有する。これらの作用により、ＰＡＲＰ阻害薬は広範囲の障害に関する標的となっている。ＰＡＲＰ阻害薬は、多くの疾患モデル、特には虚血再潅流傷害、炎症疾患、変性疾患、細胞傷害性化合物の有害効果からの保護および細胞傷害性癌療法のモデルにおいて効力を示している。ＰＡＲＰは、レトロウィルス感染においても示されていることから、前記阻害薬は抗レトロウィルス療法での用途を有することができる。ＰＡＲＰ阻害薬は、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植ならびに眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流のモデルでの虚血再潅流傷害の予防において有効であった。阻害薬は、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＭＳおよびアレルギー脳炎などのＣＮＳ炎症、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎などの炎症疾患において有効であった。ＰＡＲＰ阻害薬は、糖尿病（ならびに合併症）およびパーキンソン病などの変性疾患のいくつかのモデルにおいても効果を示している。ＰＡＲＰ阻害薬は、アセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓毒性および腎臓毒性、ならびにサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷を改善することができる。各種の癌モデルにおいて、ＰＡＲＰ阻害薬は、癌細胞の細胞死を増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を減少させ、腫瘍を有する動物の生存を延長させることで、放射線療法および化学療法の効果を高めることが明らかになっている。
１実施形態において、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を提供する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ｘ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ１はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｗは、Ｘ２−Ｙ−ＮＲ６Ｒ７またはＹ−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｘ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ２はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｙはアルキレニルであり；
Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、シクロアルキルおよび（フェニルに縮合した）シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。
別の実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を提供する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｘ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ１はハロゲンで置換されていても良く；
Ｗは、Ｘ２−Ｙ−ＮＲ６Ｒ７またはＹ−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｘ２は、アリールであり；
Ｙは、アルキレニルであり；
Ｒ６は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、シクロアルキルおよび（フェニルに縮合した）シクロアルキルからなる群から選択される。
別の実施形態において本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｒ７がシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｒ６が水素であり；Ｒ７がシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｘ１がチオフェニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｘ１がチアゾリルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｘ１がフェニルであり、Ｘ２がフェニルである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｘ１がフェニルであり、ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、Ｒ２がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、ＰＡＲＰの阻害の処置が必要であることが認められる哺乳動物におけるＰＡＲＰの阻害方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、癌の治療が必要であることが認められる哺乳動物における癌の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、腫瘍容量の低減の処置が必要であることが認められる哺乳動物における腫瘍容量の低減方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌または子宮頸癌の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、細胞傷害性癌療法の強化の処置が必要であることが認められる哺乳動物における細胞傷害性癌療法の強化方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、放射線療法の強化の処置が必要であることが認められる哺乳動物における放射線療法の強化方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における心筋梗塞、卒中、他の神経外傷および臓器移植（これらに限定されるものではない）に関連する虚血再潅流傷害の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の処置が必要であることが認められる哺乳動物における眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流など（これらに限定されるものではない）の再潅流方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎など（これらに限定されるものではない）の炎症疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における関節リウマチおよび敗血症ショックなどの免疫の疾患または障害の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における糖尿病およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない）の変性疾患の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、低血糖症の治療が必要であることが認められる哺乳動物における低血糖症の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、レトロウィルス感染の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるレトロウィルス感染の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるアセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷の治療方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、ＰＡＲＰ酵素の阻害処置が必要であることが認められる哺乳動物においてＰＡＲＰ酵素を阻害するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、腫瘍増殖の阻害の処置が必要であることが認められる哺乳動物において腫瘍増殖を阻害するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、癌の治療が必要であることが認められる哺乳動物において癌を治療するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物において白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌または子宮頸癌を治療するための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の強化の処置が必要であることが認められる哺乳動物における細胞傷害性癌療法の強化のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の強化の処置が必要であることが認められる哺乳動物における放射線の強化のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における心筋梗塞、卒中、他の神経外傷および臓器移植（これらに限定されるものではない。）に関連する虚血再潅流傷害の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における眼球、腎臓、腸および骨格筋の再潅流など（これらに限定されるものではない。）の再潅流の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症およびブドウ膜炎など（これらに限定されるものではない。）の炎症疾患の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における関節リウマチおよび敗血症ショックなどの免疫疾患または障害の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物における糖尿病およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない。）の変性疾患の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、低血糖症の治療が必要であることが認められる哺乳動物における低血糖症の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるレトロウィルス感染の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるアセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物におけるドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
別の実施形態において本発明は、哺乳動物に対して治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩を投与する段階を有する、下記の治療が必要であることが認められる哺乳動物でのサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷の治療のための医薬を製造する上での、式（Ｉ）の化合物またはそれの治療上許容される塩の使用を提供する。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を有し、水素２個の脱離によって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の少なくとも１個のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合の「アルキレニル」という用語は、炭素原子１〜６個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル基またはナフチル基を意味する。
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−メチル−３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を意味し、シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した少なくとも１個の本明細書で定義のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環を意味する。単環式ヘテロアリール環は、５員もしくは６員環である。５員環は２個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。６員環は３個の二重結合を有し、独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。二環式ヘテロアリール環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員のヘテロアリール環または別の５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール環からなる。ヘテロアリール内に含まれる窒素ヘテロ原子は、酸化されてＮ−オキサイドとなっていても良い。ヘテロアリールは、適切な価数を維持しながらヘテロアリール内に含まれる炭素原子を介して親分子部分に連結されている。ヘテロアリールの代表例には、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニウムＮ−オキサイド、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される１、２、３または４個の置換基で置換されている。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、ピリジニルメチルなどがあるが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６、７もしくは８員環からなる。３もしくは４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員もしくは７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。二環式複素環は、シクロアルキル基に縮合した単環式複素環またはフェニル基に縮合した単環式複素環または別の単環式複素環に縮合した単環式複素環からなる。複素環は、適切な価数を維持しながら複素環内に含まれるいずれかの炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に結合している。複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＥＲＦおよび（ＮＲＥＲＦ）カルボニルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の複素環を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書で使用される「非芳香族」という用語は、４員非芳香族環が０個の二重結合を含み、５員非芳香族環が０もしくは１個の二重結合を含み、６、７もしくは８員非芳香族環が０、１もしくは２個の二重結合を含むことを意味する。
本明細書で使用される「ＮＲＡＲＢ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＡおよびＲＢを意味する。ＲＡおよびＲＢはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＡＲＢの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＡＲＢ基を意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ＮＲＣＲＤ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＣおよびＲＤを意味する。ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＣＲＤの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義の（ＮＲＣＲＤ）カルボニル基を意味する。
本明細書で使用される「（ＮＲＣＲＤ）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＣＲＤ基を意味する。（ＮＲＣＲＤ）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ＮＲＥＲＦ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲＥおよびＲＦを意味する。ＲＥおよびＲＦはそれぞれ独立に水素、アルキルおよびアルキルカルボニルである。ＮＲＥＲＦの代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノおよびアセチルメチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＲＥＲＦ）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のＮＲＥＲＦ基を意味する。（ＮＲＥＲＦ）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
本発明の化合物は、不斉もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」もしくは「Ｓ」と称される。本明細書中で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30；参照によって本明細書に組み込まれる。）において定義される配置である。本発明では様々な立体異性体およびそれらの混合物が想到され、これらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマーならびにエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に製造することができるか、ラセミ混合物を製造し、続いて当業者にとって公知の分割を行うことにより製造できる。これらの分割方法には、（１）キラル助剤へのエナンチオマー混合物の付加、再結晶もしくはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、または（２）光学的エナンチオマー混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離が例として挙げられる。
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ChemSketch）バージョン５．０６（アドバンスト・ケミストリー・デベロップメント社（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada）が開発）によって命名したまたはＡＣＤ命名法に一致すると思われる名称を与えた。
生理活性の測定
ＰＡＲＰの阻害
ニコチンアミド［２，５′，８−３Ｈ］アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham Biosiences；ＵＫ）から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋は、トレビゲン（Trevigen, Gaithersburg, MD）から購入した。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO）から購入した。ＭＣＡＴ配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン（Qiagen）から入手した。これらのオリゴを、１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＮａＣｌを含むアニーリング緩衝液に溶かして１ｍＭとし、９５℃で５分間温置し、次に４５℃で４５分間アニーリングした。ヒストンＨ１（電気泳動上の純度９５％）は、ロッシュ（Roche, Indianapolis, IN）から購入した。ビオチン化ヒストンＨ１は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード（Pierce Rockford, IL）からのスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら４℃で３当量の１０ｍＭ スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンを１００ｍＭヒストンＨ１のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．５）に１分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に４℃で１時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンで被覆された（フラッシュプレート・プラス（FlashPlate Plus））マイクロプレートは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer, Boston, MA）から購入した。
ＰＡＲＰの阻害
ニコチンアミド［２，５′，８−３Ｈ］アデニン・ジヌクレオチドおよびストレプトアビジンＳＰＡビーズは、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Amersham Biosiences；ＵＫ）から購入した。大腸菌から精製した組換えヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）および６−ビオチン−１７−ＮＡＤ＋は、トレビゲン（Trevigen, Gaithersburg, MD）から購入した。ＮＡＤ＋、ヒストン、アミノベンズアミド、３−アミノベンズアミドおよびウシ胸腺ＤＮＡ（ｄｃＤＮＡ）は、シグマ（Sigma, St. Louis, MO）から購入した。ＭＣＡＴ配列を含むステムループオリゴヌクレオチドは、キアゲン（Qiagen）から入手した。これらのオリゴを、１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび５０ｍＭ ＮａＣｌを含むアニーリング緩衝液に溶かして１ｍＭとし、９５℃で５分間温置し、次に４５℃で４５分間アニーリングした。ヒストンＨ１（電気泳動上の純度９５％）は、ロッシュ（Roche, Indianapolis, IN）から購入した。ビオチン化ヒストンＨ１は、そのタンパク質をピアース・ロックフォード（Pierce Rockford, IL）からのスルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで処理することで製造した。そのビオチン化反応は、緩やかに渦攪拌しながら４℃で３当量の１０ｍＭ スルホ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンを１００ｍＭヒストンＨ１のリン酸緩衝生理食塩水溶液（ｐＨ７．５）に１分間かけてゆっくりおよび間欠的加え、次に４℃で１時間インキュベートすることで実施した。ストレプトアビジンで被覆された（フラッシュプレート・プラス（FlashPlate Plus））マイクロプレートは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer, Boston, MA）から購入した。
ＰＡＲＰ１アッセイは、５０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むＰＡＲＰアッセイ緩衝液中で行った。ＰＡＲＰ反応液は、１．５μＭの［３Ｈ］−ＮＡＤ＋（１．６μＣｉ／ｍｍｏｌ）、２００ｎＭビオチン化ヒストンＨ１、２００ｎＭ ｓｌＤＮＡおよび１ｎＭ ＰＡＲＰ酵素を含むものであった。ＳＰＡビーズに基づく検出を用いる自動反応を、白色９６ウェルプレートにおいて容量１００μＬで行った。２倍ＮＡＤ＋基質混合物５０μＬをＰＡＲＰおよびＤＮＡを含む２倍酵素混合物５０μＬに加えることで反応を開始した。これらの反応は、１．５ｍＭベンズアミド５０μＬ（それのＩＣ５０の約１０００倍）を加えることで停止した。停止反応混合物１７０μＬをストレプトアビジンフラッシュプレートに移し入れ、１時間温置し、トップカウント（TopCount）マイクロプレートシンチレーションカウンタを用いてカウンティングした。各種基質濃度での阻害曲線からＫｉデータを求め、本発明の化合物について表１に示した。
細胞ＰＡＲＰアッセイ
Ｃ４１細胞を、９６ウェルプレートにて３０分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、１ｍＭ Ｈ２Ｏ２で１０分間ＤＮＡに損傷を与えることでＰＡＲＰを活性化した。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、予冷しておいた−２０℃のメタノール：アセトン（７：３）で１０分間固定した。風乾後、プレートをＰＢＳで再水和し、５％無脂肪乾燥ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）溶液（ブロッキング溶液）で室温にて３０分間ブロックした。 細胞を抗ＰＡＲ抗体１０Ｈ（１：５０）とともにブロッキング溶液中にて３７℃で６０分間温置し、次にＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート接合抗体（１：５０）および１μｇ／ｍＬの４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）とともにブロッキング溶液中で３７℃にて６０分間温置した。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄後、励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２８ｎｍフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）または励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍ（ＤＡＰＩ）に設定したフィナックス（finax）蛍光マイクロプレート読み取り装置（Molecular Devices, Sunnyvalle, CA）を用いて分析を実施した。ＰＡＲＰ活性（ＦＩＴＣシグナル）を細胞数で正規化した（ＤＡＰＩ）。
Ｃ４１細胞を、９６ウェルプレートにて３０分間にわたり本発明の化合物で処理した。次に、１ｍＭ Ｈ２Ｏ２で１０分間ＤＮＡに損傷を与えることでＰＡＲＰを活性化した。次に、細胞を氷冷ＰＢＳで１回洗浄し、予冷しておいた−２０℃のメタノール：アセトン（７：３）で１０分間固定した。風乾後、プレートをＰＢＳで再水和し、５％無脂肪乾燥ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．０５％）溶液（ブロッキング溶液）で室温にて３０分間ブロックした。 細胞を抗ＰＡＲ抗体１０Ｈ（１：５０）とともにブロッキング溶液中にて３７℃で６０分間温置し、次にＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄し、ヤギ抗マウスフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート接合抗体（１：５０）および１μｇ／ｍＬの４′，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）とともにブロッキング溶液中で３７℃にて６０分間温置した。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５回洗浄後、励起波長４９０ｎｍおよび発光波長５２８ｎｍフルオレセイン５（６）−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）または励起波長３５５ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍ（ＤＡＰＩ）に設定したフィナックス（finax）蛍光マイクロプレート読み取り装置（Molecular Devices, Sunnyvalle, CA）を用いて分析を実施した。ＰＡＲＰ活性（ＦＩＴＣシグナル）を細胞数で正規化した（ＤＡＰＩ）。
この細胞アッセイは、細胞内でのＰＡＲＰによるポリＡＤＰ−リボースの形成を測定するものであり、本発明の化合物が細胞膜を透過し、無傷の細胞でＰＡＲＰを阻害することを示している。本発明の代表的な化合物についてのＥＣ５０値を表２に示してある。
ＰＡＲＰ阻害薬として本発明の化合物は、虚血再潅流傷害、炎症疾患、変性疾患、細胞傷害性化合物の有害効果からの保護、および細胞傷害性癌療法の強化に関して多くの治療上の用途を有する。特に本発明の化合物は、癌細胞の細胞死を増加させ、腫瘍増殖を制限し、転移を低減し、腫瘍を有する哺乳動物の生存を延長することで、放射線療法および化学療法を強化するものである。式（Ｉ）の化合物は、白血病、結腸癌、膠芽細胞腫、リンパ腫、メラノーマ、乳癌および子宮頸癌を治療することができる。他の治療用途には、レトロウィルス感染、関節炎、痛風、炎症性腸疾患、ＣＮＳ炎症、多発性硬化症、アレルギー脳炎、敗血症、敗血症ショック、出血ショック、肺線維症、ブドウ膜炎、糖尿病、パーキンソン病、心筋梗塞、卒中、他の神経外傷、臓器移植、眼球の再潅流、腎臓の再潅流、腸の再潅流、骨格筋の再潅流、アセトアミノフェン過量投与後の肝臓毒性、ドキソルビシンおよび白金系抗腫瘍薬からの心臓および腎臓毒性、およびサルファ・マスタードに続発する皮膚損傷などがあるが、これらに限定されるものではない（G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303；C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683；D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271；H. Kroger et al. Inflammation 20 (1996), 203-215；W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172；C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872；S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76；V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19）。
上記または他の治療において使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、両性イオンとして、または製薬上許容される塩として用いることができる。「治療上有効量」の本発明の化合物とは、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で疾患もしくは障害を治療もしくは予防する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総一日用量が、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用する薬物；ならびに医学分野において公知である同様の要素などの各種要素によって決まる。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要な容量より低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を含むものである。製薬上許容される塩は、当業界において公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にイン・サイツで製造することができるか、別段階で本発明の化合物の遊離塩基を好適な酸と反応させることで製造することができる。代表的な酸には、酢酸（acetatic）、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パモ酸、ペクチン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸（phosphic）、グルタミン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどの薬剤で４級化することができる。これによって、水もしくは油に溶解性もしくは分散性の製品が得られる。
本発明の化合物は、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物として投与することができる。製薬上許容される担体もしくは賦形剤とは、無毒性の固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を指す。その組成物は、非経口投与、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏、滴剤または経皮貼付剤によって）、直腸投与または口腔内投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈の注射もしくは注入を含む投与形態を指す。
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前に無菌注射用溶液もしくは分散液で再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要粒径の維持により、そして界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の活動防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含有させることによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収をもたらすことができる。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは、リン脂質その他の液体物質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散されている単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質であればいかなるものも使用可能である。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ましい液体は、いずれも天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）である。リポソームを形成するための方法は当業界で公知である（例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.参照）。
ヒトその他の哺乳動物宿主に単一投与もしくは分解投与で投与される本発明の組成物の総１日用量は、例えば０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、より普通には１〜３００ｍｇ／ｋｇの量とすることができる。０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇの用量を１日２回投与することが可能である。
下記の実施例の説明で使用した略称は、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭｅＯＨ：メタノール；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、およびＴＭＳ：トリメチルシランである。
式Ｉを有する化合物は、本明細書において例を下記に示した合成化学的方法によって製造することができる。理解すべき点として、それらの方法における段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件は具体的に言及されているものから変えることが可能であり、攻撃されやすい部分は必要に応じて保護および脱保護しても良い。
図式１に示したように、Ｘ１がフェニルまたはチオフェニルであり、ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式６の化合物は、示した方法に従って製造することができる。従って、Ｒ５が水素またはアルキルであり、Ｒ８およびＲ９がいずれもアルキルアセタールであるか、Ｒ８とＲ９が一体となって環状アセタールを形成しているか、Ｒ８およびＲ９が一体となってオキソを形成している式１の化合物および式２の化合物の混合物を酸の存在下またはＰｄ／Ｃを含むメタノールの還流などの条件下で加熱すると、式４の化合物（または、未保護のケトンまたはアルデヒドを原料とした場合は式５）が得られる。あるいは、式１の化合物は、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの標準的なアミド形成試薬を用いて式３の化合物（式２の化合物と同様の保護または未保護のケトンまたはアルデヒドを含む。）で処理すると中間体アミドを与え、それを次に、加熱条件下で酢酸などの酸で処理すると、式４の化合物（または、未保護のケトンまたはアルデヒドを原料とした場合は式５）が得られる。ケタールまたはアセタールなどの保護ケトンまたはアルデヒドを含む式４の化合物を、酢酸、希塩酸または硫酸などの触媒量の酸で処理すると式５の化合物が得られる。式５の化合物は、水素化ホウ素シアノナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の還元剤の存在下または当業者には公知の還元的アミノ化を行う他の条件下にてアミンＲ６Ｒ７ＮＨで処理すると、本発明の化合物の代表的なものである式６の化合物が得られる。
図式２に示したように、Ｘ１およびＸ２のいずれもフェニルである式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式１２の化合物は、それに従って製造することができる。ベンズアミダゾール類を形成するのに用いられる図式１に示した条件に従って、Ｘ１がフェニルであり、Ｑが塩素、臭素またはヨウ素である式７または式８の化合物で処理すると、式１の化合物からは式９の化合物が得られる。さらに、加熱条件下に［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムおよび炭酸ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）のパラジウム触媒の存在下に、Ｘ２がフェニルである式１０のボロン酸で処理すると、式９の化合物からは式１１の化合物が得られる。当業者には公知の還元的アミノ化条件下で、または図式１に示した方法に従って、式Ｒ６Ｒ７ＮＨのアミンで処理すると、式１１の化合物から式１２の化合物が得られる。
同様に、Ｘ１がフェニルであり、ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物の代表的なものである式１７の化合物は、これに従って合成される。図式１に示した手順に従って、Ｒ８およびＲ９がそれぞれ−Ｏ−アルキルであるか、一体となって環状アセタールを形成している、式１３または１４の化合物で処理すると、式１の化合物からは式１５の化合物が得られる。式１５の化合物のアセタール基は、酸触媒条件下で脱保護して、式１６の化合物を得ることができる。図式１または２に示した還元的アミノ化条件で処理すると、式１６の化合物からは式１７の化合物が得られる。
下記の実施例は、添付の特許請求で定義される本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、各種合成経路によって製造することができる。
図式４
図式４には、Ｘ１がチアゾリルであり、ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である式２２の化合物の合成を示してある。式１の化合物は、例えば加熱しながらＰｄ／Ｃまたは重亜硫酸ナトリウムを用いて、式１８の化合物（保護基Ｐを有するアミンを含む）にカップリングさせて、式２０の化合物を得ることができる。あるいは、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの標準的なアミド形成試薬を用いて、式１の化合物を式１９の化合物（保護基Ｐを有するアミンを含む）にカップリングさせて中間体アミドを得ることができ、それを酢酸などの酸で加熱下に処理することで、式２０の化合物を得た。このアミンの脱保護によって、式２１の化合物を得た。式２１の化合物について、当業者は公知の条件を用いてケトンまたはアルデヒド２２での還元的アミノ化を行って、式２３の化合物を得ることができる。式２３の化合物について、ケトンまたはアルデヒド２４を用いる第２の還元的アミノ化を行って、式２５の化合物を得ても良い。
図式４には、Ｘ１がチアゾリルであり、ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である式２２の化合物の合成を示してある。式１の化合物は、例えば加熱しながらＰｄ／Ｃまたは重亜硫酸ナトリウムを用いて、式１８の化合物（保護基Ｐを有するアミンを含む）にカップリングさせて、式２０の化合物を得ることができる。あるいは、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの標準的なアミド形成試薬を用いて、式１の化合物を式１９の化合物（保護基Ｐを有するアミンを含む）にカップリングさせて中間体アミドを得ることができ、それを酢酸などの酸で加熱下に処理することで、式２０の化合物を得た。このアミンの脱保護によって、式２１の化合物を得た。式２１の化合物について、当業者は公知の条件を用いてケトンまたはアルデヒド２２での還元的アミノ化を行って、式２３の化合物を得ることができる。式２３の化合物について、ケトンまたはアルデヒド２４を用いる第２の還元的アミノ化を行って、式２５の化合物を得ても良い。
下記の実施例は、添付の特許請求で定義される本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、各種合成経路によって製造することができる。
（実施例１）
２−｛４−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ
２−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−アセチル安息香酸（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）溶液を４０℃で１０分間攪拌し、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して、明黄色固体２．１ｇを得た。粗取得物を５０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた水（３０ｍＬ）中で室温にて７．５時間攪拌した。溶液を濾過し、固体（１．８４ｇ）を回収し、還流酢酸（２５ｍＬ）中で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン中で攪拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物１．７８ｇを得た（２段階で６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
２−｛４−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ
２−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−アセチル安息香酸（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）溶液を４０℃で１０分間攪拌し、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥して、明黄色固体２．１ｇを得た。粗取得物を５０％水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた水（３０ｍＬ）中で室温にて７．５時間攪拌した。溶液を濾過し、固体（１．８４ｇ）を回収し、還流酢酸（２５ｍＬ）中で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、塩化メチレン中で攪拌し、濾過し、乾燥して、標題化合物１．７８ｇを得た（２段階で６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｂｒ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
実施例１Ｂ
２−｛４−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で７２時間攪拌してから濃縮した。残留物を、０％から１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、１Ｈ）。
２−｛４−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で７２時間攪拌してから濃縮した。残留物を、０％から１００％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸を用いるＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、４Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２）
２−［４−（１−シクロブチルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。残留物を、０％から１０％メタノール／塩化メチレン／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
２−［４−（１−シクロブチルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．３４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。残留物を、０％から１０％メタノール／塩化メチレン／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３）
２−｛４′−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（４．１３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。混合物を終夜還流し、冷却し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、０％から１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−｛４′−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（４．１３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加えた。混合物を終夜還流し、冷却し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、０％から１０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３Ｂ
２−（４′−ホルミルビフェン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ（１．１８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．３２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９５℃で２４時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４′−ホルミルビフェン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ（１．１８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．３２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９５℃で２４時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３Ｃ
２−｛４′−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、３Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、１Ｈ）。
２−｛４′−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例３Ｂを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、３Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１８−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４）
２−（４′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例３Ｂを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．００（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、０．７９−０．８６（ｍ、４Ｈ）。
２−（４′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例３Ｂを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．００（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、０．７９−０．８６（ｍ、４Ｈ）。
（実施例５）
２−（４′−シクロブチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例３Ｂを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロブチルアミンを用いて、標実施例１Ｂに記載の手順を用いて題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
２−（４′−シクロブチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例３Ｂを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロブチルアミンを用いて、標実施例１Ｂに記載の手順を用いて題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．０５（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例６）
２−［５−（１−シクロプロピルアミノエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａ
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−３−カルバモイルフェニル）アミド
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１．８０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．８８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で４時間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、２．３６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。得られた黄色固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．９１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０４（Ｍ＋１）＋。
２−［５−（１−シクロプロピルアミノエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａ
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−３−カルバモイルフェニル）アミド
５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（１．８０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（１２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．８８ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５℃で４時間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、２．３６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。得られた黄色固体を濾過によって回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．９１ｇ、９１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３０４（Ｍ＋１）＋。
実施例６Ｂ
２−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａ（１．７０ｇ）の熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、溶液を１２５℃で３時間加熱した。冷却後、得られた黄色固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．５２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８６（Ｍ＋１）＋。
２−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａ（１．７０ｇ）の熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、酢酸（５０ｍＬ）を加え、溶液を１２５℃で３時間加熱した。冷却後、得られた黄色固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１．５２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２８６（Ｍ＋１）＋。
実施例６Ｃ
２−［５−（１−シクロプロピルアミノエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、加熱しながらジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶かした。冷却して室温とした後、シクロプロピルアミン（４９μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、塩化亜鉛（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間攪拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。メタノール（３ｍＬ）を加え、溶液を８０℃で２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に懸濁させた。攪拌しながら、透明溶液が形成されるまでトリフルオロ酢酸を加えた。この溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６５．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７８−０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６９−２．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
２−［５−（１−シクロプロピルアミノエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ｂ（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、加熱しながらジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶かした。冷却して室温とした後、シクロプロピルアミン（４９μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、塩化亜鉛（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間攪拌後、水素化ホウ素シアノナトリウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。メタノール（３ｍＬ）を加え、溶液を８０℃で２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に懸濁させた。攪拌しながら、透明溶液が形成されるまでトリフルオロ酢酸を加えた。この溶液を濾過し、ＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６５．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７８−０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．６９−２．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例７）
２−｛５−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロヘキシルメチルアミンを用い、実施例６Ｃに記載の手順を用いて標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．８５（ｍ、１０Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
２−｛５−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロヘキシルメチルアミンを用い、実施例６Ｃに記載の手順を用いて標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．６４−１．８５（ｍ、１０Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、６．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例８）
２−（３′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａ
２−（３′−ホルミルビフェン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−ホルミル−フェニルボロン酸に代えて３−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（３′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａ
２−（３′−ホルミルビフェン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−ホルミル−フェニルボロン酸に代えて３−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８Ｂ
２−（３′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例８Ａを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７４１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．３６（ｓ、２Ｈ）。
２−（３′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例８Ａを用い、シクロヘキシルメチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．３８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７４１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、０．４２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．３６（ｓ、２Ｈ）。
（実施例９）
２−（２′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例９Ａ
２−（２′−ホルミルビフェン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−ホルミル−フェニルボロン酸に代えて２−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例９Ａ
２−（２′−ホルミルビフェン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
４−ホルミル−フェニルボロン酸に代えて２−ホルミルフェニルボロン酸を用い、実施例３Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９Ｂ
２−（２′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例９Ａを用い、シクロブチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、０．３０（ｓ、２Ｈ）、０．１９（ｓ、２Ｈ）。
２−（２′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａに代えて実施例９Ａを用い、シクロブチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを用い、実施例２に記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、０．３０（ｓ、２Ｈ）、０．１９（ｓ、２Ｈ）。
（実施例１０）
２−［３−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ
２−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液中の溶液を、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．８５６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で４５℃にて２時間処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、１０％メタノール／２：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を６０℃で２時間、８０℃で１．５時間加熱し、冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物を、１０％メタノール／［２：１酢酸エチル／ヘキサン］を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物１．１３ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［３−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ
２−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液中の溶液を、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．８５６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）で４５℃にて２時間処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．０８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を、１０％メタノール／２：１酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を６０℃で２時間、８０℃で１．５時間加熱し、冷却し、濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を濃縮し、残留物を、１０％メタノール／［２：１酢酸エチル／ヘキサン］を用いるシリカゲルで精製して、標題化合物１．１３ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０Ｂ
２−［３−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液を、７０℃で２０時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮して明黄色固体を得た。粗アルデヒド（８０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（６０μＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。揮発分を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製しあて、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物８．８ｍｇを得た。この塩の１：１メタノール／塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３ｍＬ）を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１−１．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．０３−８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
２−［３−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液を、７０℃で２０時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮して明黄色固体を得た。粗アルデヒド（８０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（６０μＬ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。揮発分を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製しあて、トリフルオロ酢酸塩としての標題化合物８．８ｍｇを得た。この塩の１：１メタノール／塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３ｍＬ）を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１−１．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．０３−８．１３（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１１）
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、６５ｍＬ）懸濁液に、水酸化リチウム・１水和物（１．８７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０分間加熱した。冷却後、テレフタルアルデヒド・モノ（ジエチルアセタール）（５．１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液および重亜硫酸ナトリウム（４．８１ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．５ｇ、５４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、６５ｍＬ）懸濁液に、水酸化リチウム・１水和物（１．８７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２０分間加熱した。冷却後、テレフタルアルデヒド・モノ（ジエチルアセタール）（５．１ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液および重亜硫酸ナトリウム（４．８１ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．５ｇ、５４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｂ
２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ（４．５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（２．９ｍＬ）を加え、混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却し、部分的に濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾過によって回収し、水および冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．５ｇ、７３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ（４．５ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）懸濁液に、濃硫酸（２．９ｍＬ）を加え、混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却し、部分的に濃縮し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。固体を濾過によって回収し、水および冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．５ｇ、７３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１Ｃ
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、濁った混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製した。トリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、無水塩化水素のエーテル溶液で処理し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た（４１ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９−１．０３（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、濁った混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製した。トリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、無水塩化水素のエーテル溶液で処理し、濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た（４１ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９−１．０３（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１２）
２−（４−シクロブチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩（６０ｍｇ、５０％）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．４６（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−シクロブチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩（６０ｍｇ、５０％）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．４６（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１３）
２−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩（７２ｍｇ、５７％）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６４−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロプロピルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩（７２ｍｇ、５７％）として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６４−１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１４）
６−クロロ−２−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１４Ａ
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミド
段階Ａ
２−アミノ−３−ニトロベンズアミドの製造
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（ＵＳ６７３７４２１実施例２パートｂに記載の手順を用いて製造）のジメトキシエタン（ＤＭＥ、７．１ｍＬ／ｇ）溶液に、塩化チオニル（１．３３当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、冷却し、濃水酸化アンモニウム（２２当量）にゆっくり加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水を加え、混合物を冷却し、濾過した。固体を水およびイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（収率８９％）。
６−クロロ−２−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１４Ａ
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミド
段階Ａ
２−アミノ−３−ニトロベンズアミドの製造
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（ＵＳ６７３７４２１実施例２パートｂに記載の手順を用いて製造）のジメトキシエタン（ＤＭＥ、７．１ｍＬ／ｇ）溶液に、塩化チオニル（１．３３当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間攪拌し、冷却し、濃水酸化アンモニウム（２２当量）にゆっくり加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水を加え、混合物を冷却し、濾過した。固体を水およびイソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（収率８９％）。
段階Ｂ
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミドの製造
段階Ｂの生成物（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５０ｍＬ）溶液を、６０℃にて２４時間にわたりＮ−クロロコハク酸イミド（３．８７ｇ、２９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４．０ｇ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロベンズアミドの製造
段階Ｂの生成物（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２５０ｍＬ）溶液を、６０℃にて２４時間にわたりＮ−クロロコハク酸イミド（３．８７ｇ、２９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、固体を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（４．０ｇ、６７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｂ
２，３−ジアミノ−５−クロロ−ベンズアミド
実施例１４Ａ（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（水中５０％品、２．０ｇ）を加えた。混合物を水素（風船）下に室温で６時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（収率１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，３−ジアミノ−５−クロロ−ベンズアミド
実施例１４Ａ（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（水中５０％品、２．０ｇ）を加えた。混合物を水素（風船）下に室温で６時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た（収率１００％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｃ
６−クロロ−２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩に代えて実施例１４Ｂを用い、実施例１１Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率４７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−クロロ−２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩に代えて実施例１４Ｂを用い、実施例１１Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率４７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｄ
６−クロロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａに代えて実施例１４Ｃを用い、実施例１１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−クロロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａに代えて実施例１４Ｃを用い、実施例１１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４Ｅ
６−クロロ−２−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１４Ｄを用い、シクロプロピルアミンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
６−クロロ−２−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１４Ｄを用い、シクロプロピルアミンに代えて１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１５）
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１５Ａ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニルアミン
４−フルオロ−２−ニトロアニリン（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）および酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１３ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、残留物をヘキサン／塩化メチレンから再結晶して、標題化合物を得た（２２．７ｇ、７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１５Ａ
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロフェニルアミン
４−フルオロ−２−ニトロアニリン（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）および酢酸（２００ｍＬ）溶液に、臭素（１３ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機相を重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、残留物をヘキサン／塩化メチレンから再結晶して、標題化合物を得た（２２．７ｇ、７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｂ
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル
実施例１５Ａ（２２．７ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２２．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（７．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）懸濁液を、８０℃で２２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（１３．９ｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル
実施例１５Ａ（２２．７ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２２．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（７．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）懸濁液を、８０℃で２２時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。メタノールからの再結晶によって、標題化合物を得た（１３．９ｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｃ
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
実施例１５Ｂ（１３．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）のポリリン酸（４００ｇ）懸濁液を１１５℃で３時間攪拌した。冷却後、水および塩化メチレンを加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過し、メタノールから再結晶して、標題化合物を得た（１１．２ｇ、７４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド
実施例１５Ｂ（１３．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）のポリリン酸（４００ｇ）懸濁液を１１５℃で３時間攪拌した。冷却後、水および塩化メチレンを加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。固体を濾過し、メタノールから再結晶して、標題化合物を得た（１１．２ｇ、７４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｄ
２，３−ジアミノ−５−フルオロベンズアミド
実施例１５Ｃ（１１．２ｇ、５６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（水中５０％品、１１．０ｇ）を加え、混合物を室温で水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に２時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して標題化合物を得た（９．１ｇ、９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２，３−ジアミノ−５−フルオロベンズアミド
実施例１５Ｃ（１１．２ｇ、５６．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液にラネーニッケル（水中５０％品、１１．０ｇ）を加え、混合物を室温で水素（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下に２時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮して標題化合物を得た（９．１ｇ、９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｅ
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩に代えて実施例１５Ｄを用い、実施例１１Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−ジエトキシメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩に代えて実施例１５Ｄを用い、実施例１１Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｆ
６−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａに代えて実施例１５Ｅを用い、実施例１１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−フルオロ−２−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａに代えて実施例１５Ｅを用い、実施例１１Ｂに記載の手順を用いて標題化合物を製造した（収率９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５Ｇ
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１５Ｆを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１−１．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１５Ｆを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１−１．０２（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１６）
２−（４−シクロブチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１５Ｆを用い、シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−シクロブチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１５Ｆを用い、シクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１７）
２−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１５Ｆを用い、シクロプロピルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６６−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ｂに代えて実施例１５Ｆを用い、シクロプロピルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例１１Ｃに記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した（収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６６−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１８）
２−［４−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａにおいて３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸に代えて４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸を用い、実施例１０に記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２−１．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａにおいて３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸に代えて４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸を用い、実施例１０に記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２−１．０１（ｍ、４Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、７＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１９）
２−［４−（２−シクロブチルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａにおいて３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸に代えて４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸を用い、実施例１０Ｂにおいてシクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１０に記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
２−［４−（２−シクロブチルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａにおいて３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸に代えて４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）安息香酸を用い、実施例１０Ｂにおいてシクロプロピルアミンに代えてシクロブチルアミンを用い、実施例１０に記載の手順を用いて標題化合物を塩酸塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８９−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２０）
２−（４−シクロプロピルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ａ
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を窒素でパージし、混合物を８０℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。固体を、１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（６．１ｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−シクロプロピルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ａ
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチル
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２．５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を窒素でパージし、混合物を８０℃で終夜攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。固体を、１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（６．１ｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｂ
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル
実施例２０Ａ（３１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、６０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に加温しながら溶かした。ラネーニッケル（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素下に室温で１８時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、１：４酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチル
実施例２０Ａ（３１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、６０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に加温しながら溶かした。ラネーニッケル（６０ｍｇ）を加え、混合物を水素下に室温で１８時間攪拌した。固体材料を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、１：４酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｃ
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例２０Ｂ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を、ディーン−スターク装置を用いて約６時間にわたって還流下に加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。濃縮後、残留物を、１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．１ｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例２０Ｂ（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液を、ディーン−スターク装置を用いて約６時間にわたって還流下に加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄した。濃縮後、残留物を、１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．１ｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｄ
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸
実施例２０Ｃ（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。透明溶液が形成されるまでメタノールを加え、溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して約５ｍＬとした。残留物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．５ｇ、７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ安息香酸
実施例２０Ｃ（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。透明溶液が形成されるまでメタノールを加え、溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して約５ｍＬとした。残留物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．５ｇ、７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｅ
２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ｄ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、４０℃にて３０分間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸１０ｍＬに懸濁させた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、冷却し、濃縮し、残留物を、酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５００ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ｄ（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、４０℃にて３０分間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（ＵＳ６７３７４２１第１１欄実施例２段階（ｅ）に記載の方法に従って合成、１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸１０ｍＬに懸濁させた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、冷却し、濃縮し、残留物を、酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５００ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｆ
２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ｅ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して標題化合物を得た（４００ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ｅ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して標題化合物を得た（４００ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０Ｇ
２−［４−（シクロプロピルアミノ）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ｆ（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）；２．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７−７．６１（ｍ、２Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
２−［４−（シクロプロピルアミノ）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ｆ（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアミン（３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）；２．８４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｓ、２Ｈ）；７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７−７．６１（ｍ、２Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２１）
２−［４−（１−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．３３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。残留物を、０％から１０％塩化メチレン／メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈｚ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．６６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
２−［４−（１−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例１Ａ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．３３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素シアノナトリウム（０．０１６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。残留物を、０％から１０％塩化メチレン／メタノール／０．１％水酸化アンモニウムを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、１Ｈｚ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．６６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。
（実施例２２）
２−（４−シクロブチルアミノメチル−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ａ
４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例２０Ｂ ２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール１．６７ｇ（２２ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン２０ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１０ｍｇの溶液を、水が分離されなくなるまで、ディーン−スターク装置を用いて約６時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を１０％水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、濃縮した。残留物を、１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．９ｇ、７３％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−シクロブチルアミノメチル−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ａ
４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例２０Ｂ ２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンジオール１．６７ｇ（２２ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール６２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、ベンゼン２０ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１０ｍｇの溶液を、水が分離されなくなるまで、ディーン−スターク装置を用いて約６時間加熱還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を１０％水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、濃縮した。残留物を、１：５酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．９ｇ、７３％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｂ
４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２−フルオロ安息香酸
実施例２２Ａ（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。均一になるまでメタノールを加え、溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮して５ｍＬとし、残留物を２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とした。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．７g、９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２−フルオロ安息香酸
実施例２２Ａ（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。均一になるまでメタノールを加え、溶液を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮して５ｍＬとし、残留物を２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とした。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．７g、９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｃ
２−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｂ（７７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、４０℃にて３０分間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（７６３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（８２６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をキシレン２０ｍＬおよび酢酸２ｍＬ中で終夜還流させた。冷却および濃縮後、残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（４−［１，３］ジオキサン−２−イル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｂ（７７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、４０℃にて３０分間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（７６３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（８２６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をキシレン２０ｍＬおよび酢酸２ｍＬ中で終夜還流させた。冷却および濃縮後、残留物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５５０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２Ｄ
２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｃ（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して標題化合物を得た（４３０ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｃ（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を、７０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮して標題化合物を得た（４３０ｍｇ、９３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２）
２−（４−シクロブチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｄ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、シクロブチルアミン（３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．７０−１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．０９−２．３３（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｓ、２Ｈ）；７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．１４（ｓ、１Ｈ）９．３４（ｓ、２Ｈ）。
２−（４−シクロブチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ｄ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、シクロブチルアミン（３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム（３８ｍｇ）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を、ＨＰＬＣ（ゾルバックス、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（６２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．７０−１．９６（ｍ、２Ｈ）；２．０９−２．３３（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１８（ｓ、２Ｈ）；７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；９．１４（ｓ、１Ｈ）９．３４（ｓ、２Ｈ）。
（実施例２３）
２−（４−シクロヘキシルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロブチルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを用い、実施例２２についての手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．１０−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
２−（４−シクロヘキシルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロブチルアミンに代えてシクロヘキシルアミンを用い、実施例２２についての手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．１０−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
（実施例２４）
２−（４−シクロペンチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロブチルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例２２についての手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
２−（４−シクロペンチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロブチルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用い、実施例２２についての手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
（実施例２５）
２−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５Ａ
２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンチオアミド（１．４９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸水素カリウム（２．６６ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（３．４７ｍＬ、２７．５４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、混合物を−２０℃で終夜攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮し、残留物を１，２−ジメトキシエタンに溶かした。冷却して−２０℃とした後、無水トリフルオロ酢酸（２．８５ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５．１４ｍＬ、４４．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。４５分間攪拌後、溶液を濃縮し、クロロホルムと水との間で分配した。有機層を濃縮し、残留物を、６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（１．８ｇ、８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５Ａ
２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンチオアミド（１．４９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）溶液に、炭酸水素カリウム（２．６６ｇ、２６．５６ｍｍｏｌ）およびブロモピルビン酸エチル（３．４７ｍＬ、２７．５４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、混合物を−２０℃で終夜攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮し、残留物を１，２−ジメトキシエタンに溶かした。冷却して−２０℃とした後、無水トリフルオロ酢酸（２．８５ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（５．１４ｍＬ、４４．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。４５分間攪拌後、溶液を濃縮し、クロロホルムと水との間で分配した。有機層を濃縮し、残留物を、６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（１．８ｇ、８５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｂ
２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例２５Ａ（１．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の５：１メタノールおよび水混合物（１２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１．１８ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を部分的に濃縮し、２Ｍ塩酸を用いて残留物をｐＨ２とした。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．２３ｇ、７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
実施例２５Ａ（１．８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の５：１メタノールおよび水混合物（１２０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１．１８ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を部分的に濃縮し、２Ｍ塩酸を用いて残留物をｐＨ２とした。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．２３ｇ、７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｃ
ベンジル｛４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチルカーバメート
実施例２５Ｂ（１．７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）溶液を、５０℃にて２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（９９０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、１００℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、残留物を、７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．７５ｇ、７４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ベンジル｛４−［４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチルカーバメート
実施例２５Ｂ（１．７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）溶液を、５０℃にて２時間にわたり１，１′−カルボニルジイミダゾール（９９０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理した。２，３−ジアミノベンズアミド・２塩酸塩（１．３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、１００℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、残留物を、７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．７５ｇ、７４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｄ
２−［２−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５Ｃ（１．７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を、５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その塩をメタノールに溶かし、１．８Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た（９１０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−［２−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５Ｃ（１．７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）溶液を、５０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その塩をメタノールに溶かし、１．８Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た（９１０ｍｇ、８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５Ｅ
２−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５Ｄ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、シクロペンタノン（３２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μＬ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６０時間攪拌後、混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩をメタノールに溶かし、１．８Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た（１６ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。
２−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
実施例２５Ｄ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、シクロペンタノン（３２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μＬ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。６０時間攪拌後、混合物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ゾルバックスＣ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。塩をメタノールに溶かし、１．８Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を加えた。濃縮によって、標題化合物を塩酸塩として得た（１６ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２６）
２−｛２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標題化合物をＨＣｌ塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）。
２−｛２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用い、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標題化合物をＨＣｌ塩として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２５−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２７）
２−｛２−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロペンタノンに代えてシクロブタノンを用い、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標題化合物をＨＣｌ塩として製造した。収率：１１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。
２−｛２−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
シクロペンタノンに代えてシクロブタノンを用い、実施例２５Ｅに記載の手順に従って、標題化合物をＨＣｌ塩として製造した。収率：１１％。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。
Claims (17)
- 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＮＲＡＲＢおよび（ＮＲＡＲＢ）カルボニルからなる群から選択され；
Ｘ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ１はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｗは、Ｘ２−Ｙ−ＮＲ６Ｒ７またはＹ−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｘ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ２はアルキル、シアノ、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く；
Ｙはアルキレニルであり；
Ｒ６は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキルおよび（ＮＲＣＲＤ）スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ７は、シクロアルキルおよび（フェニルに縮合した）シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ７はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキニル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ＮＲＣＲＤ、（ＮＲＣＲＤ）アルキル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニル、（ＮＲＣＲＤ）カルボニルアルキル、（ＮＲＣＲＤ）スルホニルおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。］ - 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｘ１は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ１はハロゲンで置換されていても良く；
Ｗは、Ｘ２−Ｙ−ＮＲ６Ｒ７またはＹ−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｘ２は、アリールであり；
Ｙは、アルキレニルであり；
Ｒ６は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、シクロアルキルおよび（フェニルに縮合した）シクロアルキルからなる群から選択される。］ - Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である請求項１に記載の化合物。
- ＷがＹ−ＮＲ６Ｒ７である請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６が水素であり；Ｒ７がシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１がチオフェニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１がチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１がフェニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｘ１がフェニルであり、Ｘ２がフェニルである請求項１に記載の化合物。
- Ｒ２がハロゲンである請求項１に記載の化合物。
- ２−｛４−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−シクロブチルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛４′−［（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４′−シクロブチルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［５−（１−シクロプロピルアミノエチル）チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛５−［１−（シクロヘキシルメチルアミノ）エチル］チオフェン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（３′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（２′−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［３−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロブチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
６−クロロ−２−｛４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロプロピルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロブチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロペンチルアミノメチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（２−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（２−シクロブチルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロプロピルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（１−シクロプロピルアミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロブチルアミノメチル−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロヘキシルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−（４−シクロペンチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛２−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；
２−｛２−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；および
２−｛２−［（シクロブチルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の治療上許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩。 - 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは該化合物の治療上許容される塩を治療上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害の処置が必要であることが認められる哺乳動物におけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、炎症の治療が必要であることが認められる哺乳動物における炎症の治療方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、敗血症の治療が必要であることが認められる哺乳動物における敗血症の治療方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、敗血症ショックの治療が必要であることが認められる哺乳動物における敗血症ショックの治療方法。
- 哺乳動物に対して治療上許容される量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、癌の治療が必要であることが認められる哺乳動物における癌の治療方法。
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