JP2005530763A - カリウム・チャネル調節物質としてのビス−ベンズイミダゾール及び関連化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ビス-ベンズイミダゾール化合物の属、カリウム・イオン・チャネルの調節物質として有用である方法及び医薬粗製物を提供する。本発明の化合物は、治療及び診断の両方法において有用である。
Description
発明の分野
本発明は、カリウム・チャネル調節物質としてのあるビス-ベンズイミダゾールの使用及びカリウム・チャネルの調節による疾患の治療に関する。さらに、本発明は、カリウム・チャネル調節物質として有用である新規のビス-ベンズイミダゾール化合物に関する。
本発明は、カリウム・チャネル調節物質としてのあるビス-ベンズイミダゾールの使用及びカリウム・チャネルの調節による疾患の治療に関する。さらに、本発明は、カリウム・チャネル調節物質として有用である新規のビス-ベンズイミダゾール化合物に関する。
関連出願へのクロスリファレンス
本発明は、2002年5月13日に出願された米国仮特許出願60/380,367号の通常出願であり、この開示はその全てを全ての目的のため本明細書中に援用される。
本発明は、2002年5月13日に出願された米国仮特許出願60/380,367号の通常出願であり、この開示はその全てを全ての目的のため本明細書中に援用される。
発明の背景
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びクロライドを含むイオンの細胞内及び細胞外への流れを制御する細胞性タンパク質である。これらのチャネルは、ヒト細胞の全てにおいて存在し、そして神経伝達、筋肉収縮、及び細胞性分泌などの過程に影響する。イオンチャネルの間で、カリウムチャネルは、最も広範に存在し、かつ多様であり、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、及び上皮組織などの様々な動物細胞におい見つかる。これらのチャネルは、ある条件下において細胞内外へのカリウム流れを許容する。例えば、これらのチャネルを開く際の外部へのカリウムイオンの流れは、細胞内部をより負電荷にし、細胞に適用される脱分極電位を相殺する。これらのチャネルは、例えば、カルシウム感受性、電位開閉、第二メッセンジャー、細胞外リガンド、及びATP感受性により制御される。
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びクロライドを含むイオンの細胞内及び細胞外への流れを制御する細胞性タンパク質である。これらのチャネルは、ヒト細胞の全てにおいて存在し、そして神経伝達、筋肉収縮、及び細胞性分泌などの過程に影響する。イオンチャネルの間で、カリウムチャネルは、最も広範に存在し、かつ多様であり、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、及び上皮組織などの様々な動物細胞におい見つかる。これらのチャネルは、ある条件下において細胞内外へのカリウム流れを許容する。例えば、これらのチャネルを開く際の外部へのカリウムイオンの流れは、細胞内部をより負電荷にし、細胞に適用される脱分極電位を相殺する。これらのチャネルは、例えば、カルシウム感受性、電位開閉、第二メッセンジャー、細胞外リガンド、及びATP感受性により制御される。
カリウム・チャネルは、今では多くの生理過程と関連してきている。例えば、心臓鼓動、動脈拡大、インシュリンの放出、神経細胞の興奮、及び腎臓における電解質輸送の制御などを含む。それ以上に、研究により、K+チャネルが、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病疾患、筋波動症、発作、癲癇、聴覚及び視覚消失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠乏症、アルツハイマー疾患、老年性記憶喪失、学習障害、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー、及び運動神経疾患)を含む多くの疾患の治療標的であり、並びに神経保護剤(例えば脳卒中などを防ぐため)の標的であるということ示された。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する際に有用である。
カリウム・チャネルは、構造予測及び機能類似性に基き少なくとも8のファミリーに分類されるαサブユニットにより作られる(Wei et al.,Neuropharmacology 35 (7): 805-829 (1997))。これらのファミリーのうちの3つ(Kv、eag-関連、及びKQT)は、6個の膜貫通ドメインの共通モチーフを有し、そして主に電位により開閉される。他の2つのファミリーであるCNG及びSK/IKもまた、このモチーフを含むが、それぞれ環状ヌクレオチド及びカルシウムにより開閉される。カリウム・チャネルαサブユニットのほかの3つのファミリーは、異なったパターンの膜貫通ドメインを有する。Sloファミリーカリウム・チャネル、又はBKチャネルは、7個の膜貫通ドメインを有し(Meera et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (25): 14066-14071 (1997))、そして電位とカルシウム若しくはpHの両方により開閉される(Schreiber et al., J Biol. Chem. 273: 3509-3516 (1998))。別のファミリーである内向き整流カリウム・チャネル(Kir)は、二つの膜貫通ドメインを含む構造ファミリーに属し、そして8番目の機能多様ファミリー(TP、つまり「two-pore(二孔)」)は、2つのこの内向き整流モチーフの2つのタンデム反復を含む。
カリウム・チャネルは、典型的には4つのαサブユニットにより形成され、そしてホモマーである(同一のαサブユニットから作られる)か又はヘテロマーである(2以上の異なるタイプのαサブユニットから作られる)。さらに、Kv、KQT、及びSlo又はBKサブユニットから作られるカリウム・チャネルは、さらに構造的に異なる補助的サブユニット、つまりβサブユニットを含んで見つかることが多々ある。該サブユニットは、それら自身ではカリウム・チャネルを形成しないが、その代わりに、αサブユニットにより形成されるチャネルの機能性質を改変する補助的サブユニットとして作用する。例えば、Kvβサブユニットは、細胞質内に存在し、Kvチャネルの表面発現を増加し、及び/又ははチャネルの不活性型動態を改変することが知られている(Heinemann et al., J. Physiol. 493: 625-633 (1996); Shi et al., Neuron 16 (4): 843-852 (1996))。他の例では、KQTファミリーのβサブユニットであるminKは、主に活性動態を変化させる(Sanguinetti et al. Nature 384: 80-83(1996))。
Slo又はBKカリウム・チャネルは、多様な組織において、中枢神経及び末梢神経において見つかる高いコンダクタンスカリウム・チャネルである。Slo又はBKカリウム・チャネルは、神経細胞統合、筋収縮、及びホルモン分泌などの過程の制御において主要な役割を担う。Slo又はBKカリウム・チャネルはまた、リンパ球分化及び細胞増殖、精母細胞分化及び精子の運動性などの過程に含まれうる。Sloファミリーの3つのαサブユニットは、クローン化された。つまりSlo1、Slo2、及びSlo3である(Bulter et al., Science 261: 221-224(1993); Schreiber et al., J. Biol. Chem., 273: 3509-16(1998); 及びJoiner et al., Nature Neurosci. 1: 462-469(1998))。これらのSloファミリー・メンバーは、電位及び/又はカルシウム開閉性であるか、及び/又は細胞内pHにより制御されると示された。
カリウム・チャネルのKvファミリーのあるメンバーは、最近改名された(Biervert, et al., Science 279: 403-406(1998)を参照のこと)。KvLQT1は、KCNQ1と改名され、そしてKvLQT1関連チャネル(KvLR1及びKvLR2)は、KCNQ2及びKCNQ3とそれぞれ改名された。最近、4番目のKCNQサブファミリーのメンバーが、感覚外側毛細胞で発現されるチャネルとして同定された(KCNQ4)(Kubisch, et al., Cell 96(3): 437-446(1999))。
SKチャネルは低いコンダクタンスのCa2+に活性化されるK+チャネルであり、該チャネルは、神経のゆっくりとした後過分極の基礎をなし、かつスパイク頻度順応(spike frequency adaptation)を調節する(Khawaled et al., Pflugers Arch. 438: 314-321(1999))。SKチャネルは、多くの中枢神経及び神経節において存在し、ここでその主な機能は、1回又は数回の活動電位の後で、てんかん発作性の活動性の長いトレイン(train)の出現を阻害するため、神経細胞を過分極させることである。SKチャネルはまた、骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びT-リンパ球を含むいくつかの末梢細胞おいて存在する。通常の骨格筋におけるSKチャネルの重要性は、明確ではないが、その数は除神経された筋肉において有意に増加した。そして、筋緊張性筋ジストロフィーを患う患者の筋肉におけるSKチャネル数が多いことは、疾患の原因における役割を提案する。
現在まで3つのSKチャネルが同定された。つまりSK1、SK2、及びSK3である(Rimini et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 85: 218-220(2000))。ヒト脳におけるSK1、SK2、及びSK3の発現量は、ヒト脳及び末梢組織試料の範囲で、TaqManRT-PCRを使用して計測された。SK1発現は、脳に限局していたが、一方SK2及びSK3はより広範に発現した。
SKチャネルは、明確な薬理学的特性を有すると示された。例えば、パッチクランプ技術を使用して、三環系抗うつ薬に構造的に関連する臨床的に近縁な8個の向精神化合物のSK2サブタイプチャネルにおける効果は調査された(Dreixler et al.,Eur. J. Pharmacol. 401: 1-7 (2000))。評価された化合物は、アミトリプチリン、カルバマゼピン、クロルプロマジン、シプロヘプタジン、イミプラミン、タクリン、及びトリフルロペラジンを含んだ。試験される化合物の各々は、マイクロモルの親和性で、SK2チャネル電流を阻害することが分かってきた。対照的に、向知性薬のリノピリジン(Linopirdine)は、SKチャネルを阻害する際に無効であった。SKチャネルに影響する多くの神経筋肉阻害剤が存在し、例えば、アパミン、アトラクリウム、パンクロニウム、及びツボクラリンである(Shah et al., Br J Pharmacol 129 : 627-30 (2000))。
パッチクランプ技術は、中枢的に作用する筋肉弛緩剤であるクロロゾキサゾン及び構造的に近縁の3つの化合物、1-エチル-2-ベンズイミダゾリノン(1-EBIO)、ゾザゾラミン(zoxazolamine)、及び1,3-ジヒドロ-1-[2-ヒドロキシエチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-2H-ベンズイミダゾール-2-オン(NS1619)の、HEK293哺乳動物細胞に発現された組換えラット脳SK2チャネル(rSK2チャネル)における効果を研究するために使用された(Cao et al., J PHarmocol. Exp. THer. 296: 638-689(2001))。外部から適用されたとき、クロロゾキサゾン、1-EBIO、及びゾザゾラミンは、名目上Ca2+を含まない細胞内溶液で透析された細胞において、rSK2チャネル電流を活性化させた。
組換えヒトSK4(hIK1又はhKCa4としても知られる)チャネルの活性化に基く金属カチオンの効果もまた、研究された(Cao and Houamed, FEBS Lett. 446: 137-141 (1999))。該イオン・チャネルは、HEK293細胞において発現され、そしてパッチクランプ記録を使用して試験された。試験される9の金属のうち、コバルト、鉄、マグネシウム、及び亜鉛は、100μMの濃度までSK4チャネルを発現する膜パッチの内部に適用されたとき、SK4チャネルを活性化しなかった。バリウム、カドミウム、カルシウム、鉛、及びストロンチウムは、濃度依存的方式で、SK4チャネルを活性化した。作用強度の順位は、Ca2+>Pb2+>Cd+>Sr2+>Ba2+である。
WO97/48705は、カルシウム活性化カリウム・チャネル阻害剤として有用である化学化合物の特定の群を開示する。米国特許第5,739,127号及び米国特許第5,760,230号は、アパミン-感受性カリウム・チャネルに対する活性を有する2,4'-架橋ビス-2,4-ジアミノキナゾリンの系列を開示する。前述の参考文献は、そこで示される化合物が、SKチャネルに対して全く選択性を持たないということを示した。
WO00/01676は、アミン置換されたビス-ベンズイミダゾール骨格に基いたカリウム・チャネル阻害剤の属を示し、該骨格中で、アミン置換されたベンズイミダゾール成分は、リンカー腕により結合される。類似の化合物は、米国特許第5,922,794号で示される。開示されたビス-ベンズイミダゾールの各々は、1以上の環内イミダゾール窒素で誘導体化される。それ以上に、開示されるビス-ベンズイミダゾール化合物の大部分は、リンカー腕を含み、該腕は、環内アミン成分又はアミン置換ベンズイミダゾール・サブユニットのアミン置換基に結合する。
WO00/01676及び米国特許第5,922,794号において示される化合物と対照的に、本発明は、骨格中でベンズイミダゾール成分がイミダゾール環系の2位の炭素原子を介して結合されるビス-ベンズイミダゾール骨格に基くSKチャネル調節物質の属を提供する。本発明の化合物は、SKチャネルの強力かつ特異的調節物質である。
発明の要約
本発明は、ビス-ベンズイミダゾール化合物を提供し、該化合物は電位依存性カリウム・チャネルを通過するカリウム・イオン流を調節する際に有用であり、かつこれらのチャネルを通過するカリウム・イオン流の調節を通して、疾患を治療するために有用である。本発明の化合物は、ベンズイミダゾール・ユニットが少なくとも1のベンズイミダゾール・ユニットのC-2炭素に結合するリンカー基を介して結合される新規の構造モチーフを有する。
本発明は、ビス-ベンズイミダゾール化合物を提供し、該化合物は電位依存性カリウム・チャネルを通過するカリウム・イオン流を調節する際に有用であり、かつこれらのチャネルを通過するカリウム・イオン流の調節を通して、疾患を治療するために有用である。本発明の化合物は、ベンズイミダゾール・ユニットが少なくとも1のベンズイミダゾール・ユニットのC-2炭素に結合するリンカー基を介して結合される新規の構造モチーフを有する。
より特異的に、本発明は、中枢又は末梢神経系疾患(例えば偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症,ナルコレプシー及び運動ニューロン疾患)を治療する際に有用であり、並びに(例えば、脳卒中などを防ぐための)神経保護剤として活性のある化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明の化合物はまた、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する際に有用である。
ある態様において、本発明は、以下の式I:
に従った構造を有する化合物を提供する。式Iにおいて、環系A、D、及びEは、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれる。記号X1及びX2は、NR1、S、O、NHC(R2)、SC(R3)、OC(R4)、及びC(R5)を独立して表す。R1、R2、R3、R4、及びR5は、独立してH及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールを独立して示す。複素環系内の半円状の結合は、2重結合が*でマークされる炭素とNとの間に位置しうるか、又はこの炭素とX1若しくはX2との間に位置されうるということを示す。
本発明は、1以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を、医薬として許容される賦形剤と共に提供する。
細胞における電位依存性カリウム・チャネル通過したイオン流を調節する方法もまた、本発明により提供される。該方法は、細胞を、カリウム・チャネルを調節する量の本発明の化合物と接触することを含む。該細胞は、培養されるか、又は電位依存性チャネルを介するイオン流の調節を含む治療を必要とする対象中に存在する。
更なる態様において、本発明は、SKファミリーの電位依存性カリウム・チャネルの調節を介して疾患又は病気を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、そうした治療を必要とする対象に投与することを含む。
本発明の他の目的、利点、及び態様は、以下の詳細な記述の検討することによる明らかにされるだろう。
発明の詳細な記述及び好ましい態様
略語と定義
本明細書中で使用される略語は、当該科学技術分野において慣用的な意味を有する。例えば:CHO、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞;EBSS、アールの平衡塩類溶液;hSK(又はSK)、Ca2+活性化低コンダクタンス・カリウム・チャネル;SDS、ドデシル硫酸ナトリウム;Et3N、トリエチレンアミン;MeOH、メタノール;及びDMSO、ジメチルスルホキシドである。
略語と定義
本明細書中で使用される略語は、当該科学技術分野において慣用的な意味を有する。例えば:CHO、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞;EBSS、アールの平衡塩類溶液;hSK(又はSK)、Ca2+活性化低コンダクタンス・カリウム・チャネル;SDS、ドデシル硫酸ナトリウム;Et3N、トリエチレンアミン;MeOH、メタノール;及びDMSO、ジメチルスルホキシドである。
本明細書中で使用される「生物学的メディウム」は、in vitro及びin vivoの生物学的環境を指す。in vitroの「生物学的メディウム」の例は、非限定的に、細胞培養、組織培養、ホモジェネート、血漿、及び血液を含む。in vivo適用は、一般的に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて行われる。
本明細書中で使用される「本発明の化合物」は、式Iに従った化合物であるか、又は式Iに従った化合物の医薬として許容される塩である。
本明細書中で使用される「調節」は、本発明の化合物が、SKカリウム・チャネルを活性化する能力及び/又は阻害する能力を指す。
本明細書中で使用される「活性化」は、本発明の組成物によるSKチャネルの部分的又は完全な刺激のことを指し、該活性化は、SKチャネルが見られる細胞の内外へのイオン流を増大することをもたらす。
「阻害」及び「遮断」は、本明細書中で互換性を持って使用されて、本発明の化合物によるSKチャネルを部分的又は完全に阻害することを指し、該阻害は、SKチャネルが見られる細胞の内外へのイオン流を低減することをもたらす。
置換基が慣用の科学式により特定化される場合、左から右へ書かれるとき、それらは、構造を右から左に書くことから得られる化学的には同一な置換基を等しく包含する。例えば、-CH2O-は、-OCH2-とも書かれ;-NHS(O)2-はまた、-S(O)2HN-と表される。
「アルキル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、他に記載がない限り、直鎖若しくは分子鎖の、又は環状の炭化水素ラジカルを意味するか、又はその組み合わせを意味する。それらは、完全に飽和であるか、1又は複数の不飽和であり、そして2価及び多価のラジカルを含み、指示された炭素数を有する(つまり、C1-C10は、1〜10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例は、非限定的に、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、などのホモログ及びアイソマーなどの基を含む。未飽和アルキル基は、1以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。未飽和アルキル基の例は、非限定的に、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及びより高級なホモログ及びアイソマーを含む。「アルキル」という用語は、他に指示がない限り、以下により詳細に定義されるアルキル誘導体例えば、「ヘテロアルキル」を含むことを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と名づけられる。
「アルキレン」という用語はそれ自身、又は別の置換基の一部として、アルカン由来の2価ラジカルを意味し、非限定的に-CH2CH2CH2CH2-により例示される。そしてさらに、以下に「ヘテロアルキレン」として記載される基を含む。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、1〜24の炭素原子を有し、本発明において、10以下の炭素を持つそうした基が望ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、アルキル基又はアルキレン基の短い鎖であり、通常8以下の炭素原子を有する鎖である。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)という用語は、その慣用的な意味において使用され、そして酸素原子、アミノ基、または硫黄原子各々を介して分子の残部に結合するアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自身又は他の用語と組み合わせて、他に記載がない限り、安定な直鎖又は分子鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、又はその組合せを意味し、記載した数の炭素原子及びO、N、Si、及びSからなる群から選ばれる少なくとも1のヘテロ原子からなり、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素ヘテロ原子は、場合により4級化されうる。ヘテロ原子、O、N、S、及びSiは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置に配置されるか又はアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置される。例は、非限定的に、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含む。2までのヘテロ原子は連続しうる。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3である。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の2価ラジカルを意味し、非限定的に-CH2-CH2-S-CH2-CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-により例示される。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は、鎖の末端の片方又は両方を占めうる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、,アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、など)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基では、結合基の配向は、結合基の式が書かれる方向により示されない。例えば、式-C(O)2R'-は、-C(O)2R'-と-R'C(O)2-の両方を示す。
一般的には、「アシル置換基」は、上で示される基から選ばれる。本明細書中に使用されるとき、「アシル置換基」という用語は、本発明の化合物の多環式の核に直接的又は間接的に結合するカルボニル炭素に結合し、かつ該炭素の原子価を満たす基のことを指す。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自身により又は他の用語と組み合わせて、他に記載がない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」それぞれの環状版である。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占めうる。シクロアルキルの例は、非限定的に、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロへキセニル、3-シクロへキセニル、シクロヘプチルなどである。ヘテロシクロアルキルの例は、非限定的に、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルフォリニル、3-モルフォリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、などを含む。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、他に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、例えば「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図される。例えば、「ハロ(C1-C4)アルキル」は、非限定的に、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことを意図される。
「アリール」という用語は、他に記載がない限り、多不飽和、芳香、炭化水素置換基を意味し、それらは単環であるか又は多環(好ましくは1〜3個の環)であり、それらは互いに融合するか又は共有結合する。「ヘテロアリール」という用語は、アリール基(又は環)を指し、N、O、及びSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む。ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、そして窒素原子は場合により4級化される。ヘテロアリール基は、分子の残部に、ヘテロ原子を介して結合されうる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾイル、4-イミダゾイル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、及び6-キノリルを含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選ばれる。
簡潔にすると、「アリール」という用語は、他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わせて使用されるとき、上で定義されるアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。こうして、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、アルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に結合するラジカルを含むことになっており、炭素原子(例えばメチレン基)が例えば酸素原子により置換されるアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含む。
上記用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)の各々は、示されたラジカルの置換及び非置換形態を含む。各々のタイプのラジカルに好ましい置換基は、以下に提供される。
アルキル及びヘテロアルキルラジカルに対する置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれるこれらの群を含む)は、一般的に、「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と各々呼ばれ、そして非限定的に:-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN及び-NO2から選ばれる1以上の様々な基であり、数は、0〜(2m'+1)の範囲であるうる。ここで、m'は、そうしたラジカルにおける全炭素原子数である。R'、R''、R'''、及びR''''それぞれは、好ましくは水素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、例えば1〜3個のハロゲンで置換されるアリール、置換又は非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、1以上のR基を含んだ場合、例えば、R基の各々が、1以上のこれらの基が存在するときにR'、R''、R'''、及びR''''基各々として独立して選ばれる。R'及びR''が同じ窒素原子に結合するとき、それらは窒素原子と一緒になって、5-、6-、7-員環を形成しうる。例えば、-NR'R''は、非限定的に、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルを含むことになっている。置換基の上記議論から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む群、例えばハロアルキル(例えば、-CF3及び-CH2CF3)及びアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を含むことになっている。
アルキルラジカルを記述する置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は、一般的に「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」とそれぞれ呼ばれ、例えば: ハロゲン、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2R'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CN及び-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1-C4)アルキル、から変化しかつ選ばれ、数は、O〜芳香環系上の全空いている原子価数の範囲である。ここで、R'、R''、R'''、及びR''''は、好ましくは水素、(C1-C8)アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-(C1-C4)アルキル、及び(非置換アリール)オキシ-(C1-C4)アルキルから独立して選ばれる。本発明の化合物が、1以上のR基を含むとき、例えば、各々のR基は、1以上の基が存在するときのR'、R''、R'''、及びR''''基各々のように、独立して選ばれる。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つのアリール置換基は、場合により式-T-C(O)-(CRR')q-U-で置換されうる。ここで、T及びUは、独立して-NR-、-O-、-CRR'又は単結合であり、qは0〜3の整数である。代わりに、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の2つの置換基は、場合により、式-A-(CH2)r-B-の置換基で場合により置換されうる。ここでA及びBは独立して-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、又は単結合であり、rは、1〜4の整数である。そうして形成される新しい環の単結合の1は、場合により、二重結合で置換されうる。或いは、アリール又はヘテロアリール環上の接着原子上の2の置換基は、場合により、式-(CRR')s-X-(CR''R''')d-の置換基で場合により置換されうる。ここでs及びdは独立して0〜3の整数であり、そしてXは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-S(O)2NR’-である。置換基R、R'、R''、及びR'''は、好ましくは水素又は置換若しくは非置換の(C1-C6)アルキルから独立して選ばれる。
「アルキル・アミド」という用語は、本明細書中で定義される1以上のアルキル基により、アミドの窒素に官能性を持たせたカルボン酸アミドを指す。
「アルキル・アミン」という用語は、窒素原子を本明細書中で定義される1以上のアルキル基で官能性を持たせたアミンを指す。
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、及びケイ素(Si)を含む。
記号「R」は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリル基から選ばれる置換基を表す一般的な略語である。
「医薬として許容される塩」は、活性化合物の塩を含み、該塩は、本明細書中に記載される化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒性の酸又は塩基で調製される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能性を含むとき、塩基添加塩は、そうした化合物の中性型を、十分な量の所望の塩基と混合することにより、そのままの状態又は適切な不活性溶媒中で獲得されうる。医薬として許容される塩基添加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩を含み、又は類似の塩である。本発明の化合物が、比較的塩基の官能性を含むとき、酸添加塩は、中性形態のそうした化合物を、十分な量の所望の酸と接触させることにより、そのままの状態で又は適切な不活性溶媒中で獲得される。医薬として許容される酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素(monohydrogenphosphoric acid)、リン酸二水素(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から派生される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、スクシン酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、などの比較的無毒性の有機酸から派生される塩を含む。また、アルギン酸などのアミノ酸塩及びグルクロン酸又はガラクトロン酸(galactunoric acid)などの有機酸塩も含まれる(例えば、Berge et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)を参照のこと)。本発明のある特異的化合物は、塩基性および酸性の官能性の両者を含み、このことは該化合物が、塩基添加塩又は酸添加塩に変換されることを許容する。
本化合物の中性形態は、好ましくは該塩を塩基又は酸と接触し、そして慣用の方法で親化合物を単離することにより改めて作り直される。化合物の親形態は、ある物理性質、例えば、極性溶媒中への可溶性などの点で様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、該塩は、本発明の目的においては化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境において、化学的又は生物学的手法により本発明の化合物へと変換されうる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチ・リザーバー内に配置されたとき、本発明の化合物へとゆっくり変換されうる。
本発明のある化合物は、不溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在しうる。一般的に、溶媒和形態は、不溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、複数の結晶性形態又は非結晶性形態で存在しうる。一般的に、全ての物理形態は、本発明により考慮される使用において、等価であり、本発明の範囲内であることを企図される。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(不斉中心)又は二重結合を所有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物は、そうした化合物を構成する1以上の原子での同位体原子の非天然部位を含みうる。例えば、該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、又は炭素14(14C)で放射性標識されうる。本発明の化合物における全ての同位体の異型は、放射性であれ、非放射性であれ、本発明の範囲内に包含されることが企図される。
導入
カリウム・イオン・チャネルに作用する治療薬剤の開発は、最近かなりの注目を受けている。イオン・チャネルのSKファミリーに対して活性である化合物の構造を解明する努力が、様々な化学種の発見を導いてきた。例えば、カリウム・チャネルを阻害することにより作用するN-アルキル・ベンズアミドが記載された(WO98/37068として公開されたPCT/US98/02364)。2種のベンズイミダゾール基が、ベンズイミダゾールの環内アミン部位に結合されるリンカーアームを通して結合するSKチャネルに対して活性である化合物属もまた、Teuberとその同僚により記載された。本発明は、上記の属から区別される構造を有するSK-活性化ビス-ベンズイミダゾールのファミリーを提供する。
カリウム・イオン・チャネルに作用する治療薬剤の開発は、最近かなりの注目を受けている。イオン・チャネルのSKファミリーに対して活性である化合物の構造を解明する努力が、様々な化学種の発見を導いてきた。例えば、カリウム・チャネルを阻害することにより作用するN-アルキル・ベンズアミドが記載された(WO98/37068として公開されたPCT/US98/02364)。2種のベンズイミダゾール基が、ベンズイミダゾールの環内アミン部位に結合されるリンカーアームを通して結合するSKチャネルに対して活性である化合物属もまた、Teuberとその同僚により記載された。本発明は、上記の属から区別される構造を有するSK-活性化ビス-ベンズイミダゾールのファミリーを提供する。
電位-依存性カリウム・チャネル、特に低コンダクタンスの該チャネル、カルシウム活性化カリウム・チャネル(例えばhSK1、hSK2、及びhSK3)におけるイオン流を低減する化合物、組成物、及び方法を提供する。チャネルのSKファミリーは、治療又は予防計画の標的である多くの疾患に関係付けられており、該治療又は予防計画は、SKチャネル・ファミリーの1以上のメンバーを調節することにより機能する。本発明の化合物は、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー及び運動ニューロン疾患)を治療するために有用であり、かつ神経保護剤(例えば、脳卒中などを予防する)として活性である。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び 免疫抑制などの疾患状態を治療する際にも有用である。
本明細書中に提供される化合物は、特にSKファミリーのイオン・チャネル(例えば、hSK1、hSK2、及びhSK3)のメンバーに対するカリウム・チャネル調節物質として作用することが示される。
式Iにおいて、環系A、D、及びEは、独立して置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれる。記号X1及びX2は独立して、NR1、S、O、NHC(R2)、SC(R3)、OC(R4)、及びC(R5)を表す。Rl、R2、R3、R4、及びR5は、独立してH及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールを表す。複素環系内の半円の結合は、二重結合が*でマークされた炭素とN、又は該炭素とX1若しくはX2との間に位置されうるということを示す。
例示の態様において、本発明は、該環系A、D、及びEは、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる。
別の例示の態様において、本発明は、置換フェニル環系A及びDが、NH2、アルキルアミン、アリールアミン、カルボキシル、エステル、C(O)NH2、アルキルアミド、アリールアミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド及びその組み合わせから選ばれる成員で置換される化合物を提供する。
SKファミリーのイオン・チャネルに対する本発明の化合物の活性は、実施例11に示される方法を含む当該技術分野に周知である方法を使用して当業者により容易に評価される。
式Iに従った代表的化合物及びその活性は、表1に示される。
本発明のこれらの化合物及び別の態様の化合物は、図1に示される。
式IIにおいて、記号X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、及びY8は、C(R11)及びNから独立して選ばれる成員を表す。但し、
Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの2以下はNであり、Y5、Y6、Y7、及びY8のうちの2以下はNである。R6、R7、R8、R9、及びR11は、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、置換又は非置換アルキル、ケトン及びその組み合わせから独立して選ばれる成員を表す。R6及びR7は、場合により結合して環を形成し、そしてR8及びR9は、場合により結合して環を形成する。記号R10は、H、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基を表す。
Y1、Y2、Y3、及びY4のうちの2以下はNであり、Y5、Y6、Y7、及びY8のうちの2以下はNである。R6、R7、R8、R9、及びR11は、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、置換又は非置換アルキル、ケトン及びその組み合わせから独立して選ばれる成員を表す。R6及びR7は、場合により結合して環を形成し、そしてR8及びR9は、場合により結合して環を形成する。記号R10は、H、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基を表す。
本発明の化合物の各々にとって、本発明の化合物の2以上の置換基が結合して環を形成する場合、該環は好ましくは複素環であり、飽和されうるか又は1以上の不飽和度を有しうる。それ以上に、環自身は、アルキル及びアリール基に適切なものとして本明細書中で開示される置換基などの置換基を有しうる。代表的な環構造は、環状イミド、環状ラクタム、環状ウレア、及び環状カルバメートを含む。代表的な環は、4〜8員、4〜6員、5〜6員を有する。
式IIIにおいて、記号R6、R7、R8、及びR9は、独立してハロゲン、置換又は非置換アルキル、C(O)R12又はNR13R14を表す。但し、R6及びR7のうちの1以下は、Hであり、R6及びR7のうちの1がNH2であるなら、R8とR9のいずれもNH2ではない。記号R12は、H、置換又は非置換アルキル、OR18、又はNR19R20を表す。R18、R19、及びR20は、独立してH又は置換若しくは非置換アルキルを表す。R19及びR20は、それらが結合するNと一緒になって、場合により結合して環を形成する。記号R13及びR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により一緒に結合して環になり、並びに独立してH、置換又は非置換アルキル、C(O)NR15R16、C(S)NR15R16、S(O)2R17、C(O)R17、又はC(O)R17を表す。R15及びR16は、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、そしてそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合されて環になる。R17は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、或いは置換又は非置換ヘテロアリールを表す。記号R10は、H、OH、NH2、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキル基を表す。
例示の態様において、R5、R6、R7、及びR8は、H、NH2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、NHC(O)O(C1-Cl0)アルキル、NHC(O)-(C1-C10)アルキル;ハロゲン;NHS(O)2-(C1-C10)アルキル;及びNHC(S)NH-(C1-C10)アルキルから独立して選ばれる。但し、R5とR7の両方ともはHではない。上で示される各々の例示の官能基において、(C1-C10)アルキルは、置換及び非置換アルキル基を含む。
代表的な(C1-C10)アルキル基は、例えば、-CH3;-CH2CH3;-CH2CH2CH3;i-Pr;-CH2(CH3)CH3;-CH2(CH3)CH3;-CH2=CH3;-CH2=(CH3)2;-OCH3;-CH(CH3)3;シクロプロピルを含む。典型的な置換アルキル基は、-CH2(CH3)-ピリジル;-((C1-C10)アルキル)-C(O)O-((C1-C10)アルキル);-((C1-C10)アルキル)-アリール;及び-((C1-C10)アルキル)-ヘテロアリールを含む。
別の例示の態様において、(C1-C10)アルキル基は、アリール又はヘテロアリール基により置換されうる。該基は、非限定的に置換又は非置換フェニル;置換又は非置換チエニルなどを含む。
多価(poly-valent)又は多価(multi-valent)の化学種である本発明の化合物もまた、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の化合物又はその反応性アナログの二量体、三量体、四量体、及びより高級なホモログなどの化学種を含む。多価化学種は、単一の化学種から集合されるか、又は本発明の1より多い化学種から集合されうる。例えば、二量体は、「ホモ二量体」又は「ヘテロ二量体」から構成されうる。それ以上に、本発明の化合物又はその反応性アナログが、オリゴマー性またはポリマー性フレームワーク(例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチル・スターチなど)に結合される多価構築物は、本発明の範囲内である。フレームワークは、好ましくは多官能性である(つまり、本発明の化合物を結合するための反応性部位の列を有する)。それ以上に、フレームワークは、本発明の単一の化学種又は1より多い化学種で誘導体化されうる。
それ以上に、本発明は、式I及びIIにおいて示されるモチーフ内の化合物を含む。該化合物は、同様に官能基を与えられない類似の化合物に対して亢進された水溶性を有する化合物を与えるために官能基をあたえられる。こうして、本明細書中に示されるいずれの置換基は、亢進された水溶性を有する類似のラジカルで置換されうる。例えば、ヒドロキシル基をジオールで置き換えること、又はアミンを4級アミン、ヒドロキシ・アミン、又は同様のより水溶性の高い成分に置換することは、本発明の請求の範囲内である。好ましい態様において、更なる水溶性は、イオンチャネルに対する本明細書中に示される化合物の活性に必須でない部位において親化合物の水溶性を亢進する成分で置換することにより与えられる。有機化合物の水溶性を亢進する方法は、当該技術分野に周知である。そうした方法は、非限定的に、持続的に荷電される部位、例えば4級アンモニウム、又は生理的に対応するpHで荷電される基、例えば、カルボン酸、アミンで有機性核に官能性をもたせることを含む。別の方法は、有機性の核にヒドロキシル又はアミンを含む基、例えばアルコール、ポリオール、ポリエーテルなどを付加する事を含む。代表的な例は、非限定的に、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)、及びポリ(プロピレングリコール)を含む。これらの化合物に対する適切な官能基付与化学及び戦略は当該技術分野に周知である。例えば、Dunn,R. L.、et al.,Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS,ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington、D. C. 1991を参照のこと。
スキーム1において、記号M及びX1は、独立してCH又はNを表す。R1及びR2は、実質的に上記のとおりである。YHは、OH、SH、及びNH2から選ばれる成員である。
典型的な過程において、化合物3は、酢酸の存在下で無水物1を、アミン2と接触させることにより構築される。別の態様において、化合物1及び2は、ポリリン酸で処理されて、化合物3を提供する。さらなる態様において、化合物3は、反応物1及び2をシリカゲルへ吸収させ、そしてえられた混合液をマイクロ波、例えば家庭用電子レンジに供することにより合成される。
化合物3は、経路の1つにより、化合物4に変換される。典型的な調製において、化合物3は、H2気中で、Pd/Cで処理される。
三環系の構築の後、個々の環は、いずれの技術に認識される手段により、産生されうる。多くの典型的な産生スキームは、本明細書に付随される実施例中に示される。
有機低分子、例えば本発明の化合物の二量体、三量体、及び高級ホモログを調製する方法、並びに多官能性フレームワーク分子に官能性を与える方法は、当業者に周知である。例えば、本発明の芳香族アミンは、チオホスゲンの作用により、対応するイソチオシアネートに変換される。得られたイソチオシアネートは、本発明のアミンに結合され、それによりホモ又はヘテロ二量体化学種を形成する。或いは、イソチオシアネートは、アミンを含む骨格、例えばポリリジンと結合され、それにより多価のフレームワークと本発明の化合物との間の結合を形成する。異種の官能性を与えられた多価化学種を調整することが所望されるなら、ポリリジンは、第一のイソチオシアネートで標識され、そして続いて、1以上の異なるイソチオシアネートで標識される。或いは、イソチオシアネートの混合液が、骨格に添加される。精製は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、透析、ナノろ過などにより行われる。
II. カリウム・イオン・チャネルの調節物質の定量
SK単量体並びにSKアレル及び多型バリアントは、カリウム・チャネルのサブユニットである。SKサブユニットを含むカリウム・チャネルの活性は、様々なin vitro及びin vivoアッセイ、例えば、電流の計測、膜電位の計測、カリウム又はルビジウムなどのイオン流の計測、カリウム濃度の計測、第二メッセンジャーおよび転写レベルの計測、カリウム依存酵母成長アッセイの使用、及び電位感受性色素、放射性追跡、及びパッチ-クランプ電気生理学を使用して、計測されうる。
SK単量体並びにSKアレル及び多型バリアントは、カリウム・チャネルのサブユニットである。SKサブユニットを含むカリウム・チャネルの活性は、様々なin vitro及びin vivoアッセイ、例えば、電流の計測、膜電位の計測、カリウム又はルビジウムなどのイオン流の計測、カリウム濃度の計測、第二メッセンジャーおよび転写レベルの計測、カリウム依存酵母成長アッセイの使用、及び電位感受性色素、放射性追跡、及びパッチ-クランプ電気生理学を使用して、計測されうる。
さらに、そうしたアッセイは、SKを含むチャネルの阻害剤及び活性化剤を試験するために使用されうる。チャネルのSKファミリーは、治療又は予防投与計画における標的である多くの疾患に結び付けられる。該計画は、SKチャネル・ファミリーの1以上のメンバーを調節することにより機能する。本発明の化合物及び方法は、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー及び運動ニューロン疾患)を治療するために有用であり、神経保護剤(例えば脳卒中などの予防)として活性である。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌製下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する点で有用である。
カリウム・チャネルの調節物質は、生理活性のあるSKであって、組換え又は天然のものを使用して、或いは自然細胞、例えばSKチャネルを発現する神経系由来の細胞を使用して試験される。SKチャネルは、単離され、細胞中に共発現又は発現し、又は細胞由来の膜中に発現されうる。そうしたアッセイにおいて、SKは、単独で発現されて、ホモマーのカリウム・チャネルを形成するか、又は第二サブユニット(例えば、別のSKファミリー・メンバー)と共発現されて、その結果、ヘテロマーのカリウム・チャネルを形成する。調節は、上記のin vitro又はin vivoアッセイの1を使用して試験される。電位カリウム・チャネル阻害剤又は活性化剤で処置されるサンプル又はアッセイは、試験化合物を含まないコントロール・サンプルと比較されて、調節程度を試験される。コントロールサンプル(活性化剤又は阻害剤で処置されていない)は、相対的カリウム・チャネル活性値として100とされる。コントロールに対するカリウム・チャネル活性値が70%未満、好ましくは40%未満、さらに好ましくは30%未満であるとき、SKを含むチャネルの阻害が達成される。イオン流を低減する化合物は、開口するSKを含むチャネルの確率を減少することにより、チャネルを介したコンダクタンスを低減することにより、及びチャネルの発現数を低減することにより、イオン電流密度の検出可能な減少を引き起こす。
イオン流の変化は、カリウム・チャネルを発現する細胞又は膜の分極(つまり電位)の変化を決定することにより評価されうる。細胞分極の変化を決定するための好ましい方法は、「細胞-接着」様式、「内部-外部」様式、「外部-外部」様式、「穿孔細胞」様式、「1又は2電極」様式、又は「全体細胞」様式を使用して、電位固定及びパッチクランプ技術で電流又は電位の変化を計測することによる(例えば、Ackerman et al., New Engl. J. Med. 336: 1575-1595 (1997)を参照のこと)。全細胞の電流は、標準方法論(例えば、Hamil et al., Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981)を参照のこと)を使用して、簡便に決定される。別の周知のアッセイは、放射性標識ルビジウム流動アッセイ及び電位感受性色素(例えば、Vestergarrd-Bogind et al.,J. Membrane Biol. 88: 67-75 (1988); Daniel et al., J. Pharmacol.Meth. 25: 185-193 (1991); Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137: 59-70 (1994))を使用した蛍光アッセイを含む。チャネルタンパク質を介してカリウム流を阻害又は増大することができる化合物のアッセイは、本発明のチャネルを有する細胞と接触しかつ該細胞を含む溶液に化合物を適用することにより行われうる(例えば、Blatz et al., Nature 323: 718-720 (1986); Park,J. Physiol. 481: 555-570 (1994)を参照のこと)。一般的に、試験される化合物は、約1pM〜約100mMであり、好ましくは約1pM〜約1μMである。
チャネルの機能上の試験化合物の効果は、電流又はイオン流の変化によって、又は電流及びイオン流の変化の結果により、計測されうる。電流又はイオン流の変化は、カリウム又はルビジウム・イオンなどのイオン流の増加又は減少により計測される。カチオンは、様々な標準的な方法により計測されうる。それらは、イオンの濃度変化によって直接的に、又は膜電位により若しくはイオンの放射性標識により間接的に計測されうる。イオン流に関する試験化合物の結果は、かなり変化しうる。従って、いずれの適切な生理変化は、本発明のチャネルに関する試験化合物の影響を評価するために使用されうる。試験化合物の効果は、毒素-結合アッセイにより計測されうる。機能的な結果が無傷の細胞又は動物を使用して決定されるとき、伝達物質(例えば、ドーパミン)の放出、ホルモン放出(例えば、インシュリン)、周知及び未知の遺伝子マーカーの転写量変化(例えば、ノーザンブロット)、細胞の(例えば赤血球における)体積変化、免疫応答(例えば、T細胞の活性化)、細胞増殖又はpH変化などの細胞代謝の変化、Ca2+又は環状ヌクレオチドなどの細胞内第二メッセンジャーの変化といった様々な効果を計測しうる。
III. カリウム・チャネル調節物質の医薬組成物
別の態様において、本発明は、医薬として許容される賦形剤及び上で提供される式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、医薬として許容される賦形剤及び上で提供される式Iの化合物を含む医薬組成物を提供する。
化合物(組成物)の剤形
本発明の化合物は、経口、非経口、及び局所的投与量形態の広い多様性で調製され及び投与されうる。こうして、本発明の化合物は、注射により、つまり静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は、腹腔内投与されうる。
本発明の化合物は、経口、非経口、及び局所的投与量形態の広い多様性で調製され及び投与されうる。こうして、本発明の化合物は、注射により、つまり静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は、腹腔内投与されうる。
又、本明細書中に記載される化合物は、吸入により、例えば鼻腔内投与されうる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与されうる。従って、本発明は、医薬として許容される担体又は賦形剤及び式Iの化合物若しくは医薬として許容される式Iの化合物の塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物由来の医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体又は液体でありうる。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カチェット(cachets)、坐薬、及び分散可能な顆粒を含む。固体担体は、1以上の物質であり、該物質は希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入物質として作用しうる。
粉末において、担体は、微細に分断された固体であり、該固体は、微細に分断された活性成分との混合体である。 錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合性質を有する担体と混合され、そして所望の形及び大きさにまとめられる。
粉末及び錠剤は、好ましくは、5%又は10%〜70%の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、ココア・バターなどである。「調製」という用語は、活性化合物を、担体としての封入物質と剤形して、カプセルを提供することを含むと企図される。カプセル中では、他の担体を有する又は有しない該活性成分は、活性成分と関連する担体によって取り囲まれる。同様に、カチェット及びロゼンジは含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カチェット、及びロゼンジは、経口投与に適した固体投与量形態として使用されうる。
坐薬を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合体などは、最初に融解され、そして活性成分は、攪拌することによりその中に均一に分散される。溶解した均一な混合体を、次に都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却し、そしてそれにより凝固させた。
製剤の液体形態は、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば水又は水/プロピレン・グリコール溶液などを含む。非経口注射のため、液体製剤は、水性ポリエチレン・グリコール溶液中に溶液形態で剤形されうる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適切な着色剤、香味剤、及び所望される肥厚剤を添加することにより調製されうる。経口使用に適した水性懸濁液は微細分割活性成分を、粘稠性物質、粘着性物質、例えば天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び他の周知の懸濁剤を伴う水に、分散することによって作られうる。
使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変換されることを企図される固体形態製剤もまた含まれる。そうした液体形態は、溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、肥厚剤、可溶化剤などを含みうる。
医薬製剤は、好ましくは単位投与量形態である。そうした形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に細分される。単位投与量形態は、パッケージされた製剤であり、該パッケージは、パッケージされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末などの製剤の分離した量を含む。また、単位投与量形態は、カプセル、錠剤、カチェット又はロゼンジ自身であるか、又はパッケージされた形態内のこれらのいずれかの適切な数でありうる。
単位投与量形態における活性成分の量は、変化しうるか、又は、特定の適用及び活性製剤の効力に従って、0.1mg〜10000mg、より典型的には1.0mg〜1000mg、最も典型的には、10mg〜500mgに調節されうる。所望されるなら、組成物は、別の適合性のある治療薬剤を含みうる。
IV. 電位依存性カリウム・チャネルにおけるイオン流の調節方法
さらなる態様において、本発明は、細胞における電位依存性カリウム・チャネルを介してイオン流動を低減する方法を提供する。該方法は、標的イオンチャネルを含む細胞を、カリウム・チェンルを調節する量の上記式Iに記載の化合物と接触することを含む。
さらなる態様において、本発明は、細胞における電位依存性カリウム・チャネルを介してイオン流動を低減する方法を提供する。該方法は、標的イオンチャネルを含む細胞を、カリウム・チェンルを調節する量の上記式Iに記載の化合物と接触することを含む。
本発明の該態様において提供される方法は、電位依存性カリウムチャネルを通過するイオン流を調節することにより治療されうる病気の診断に有用であり、又は患者が、カリウム・チャネルを調節することにより作用する治療薬剤に応答するかどうかを決定するのに有用である。特に、患者の細胞試料は、獲得され、そして上記式Iの化合物と接触されうる。そしてイオン流動は、式Iの化合物の非存在下での細胞のイオン流動に対して計測されうる。イオン流動の減少により、患者がイオンチャネル調節物質の治療計画に応答するということが典型的に示される。
V. 電位依存性カリウム・チャネルにより調節される病気の治療方法
さらに別の態様において、本発明は、電位-依存性カリウム・チャネルの調節を介した疾患又は病気の治療方法を提供する。この方法において、そうした治療を必要とする対象は、式Iに従った構造を有する化合物の治療有効量を投与される。好ましい態様において、本明細書中に提供される化合物は、hSKファミリーのイオンチャネルを調節することにより、疾患又は病気を治療するために使用される。
さらに別の態様において、本発明は、電位-依存性カリウム・チャネルの調節を介した疾患又は病気の治療方法を提供する。この方法において、そうした治療を必要とする対象は、式Iに従った構造を有する化合物の治療有効量を投与される。好ましい態様において、本明細書中に提供される化合物は、hSKファミリーのイオンチャネルを調節することにより、疾患又は病気を治療するために使用される。
本明細書中で提供される化合物は、カリウム・チャネル調節物質として有用であり、そして疾患又は病気の治療において、電圧依存性カリウム・チャネルの調節を介した治療上の有用性を見出す。典型的に調節されるカリウム・チャネルは、hSKカリウム・チャネルなどの電位依存性カリウム・チャネルとして本明細書中で記述される。上で記されたように、これらのチャネルは、hSK1、hSK2、hSK3及びhSKファミリーのイオンチャネルの他のメンバーでありうる。
本発明の化合物及び組成物で治療されうる病気は、非限定的に、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー、及び運動ニューロン疾患)並びに神経保護剤(例えば、脳卒中などを予防する)を含みうる。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び胃腸管運動性、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する際に有用である。
上記病気を治療する際に、本発明の方法において使用される化合物は、一日あたり約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの初回投与量で投与される。約0.1mg/kg〜約100mg/kgの日々の投与量範囲は、より典型的である。しかしながら、該投与量は、患者の必要量、治療される病気の重篤度、及び使用される化合物に依存して変化しうる。特定の状況にたいする適切な投与量の決定は、医者の技術のうちである。一般的に治療は、化合物の至適投与量より少ない、少量の投与量で開始される。その後に、該投与量は、少しずつ増量されることにより、状況における至適効果まで増加される。便宜のため、1日あたりの投与全量は、分割され、所望されるなら1日の間に分けて投与される。
以下の実施例は例証を提供するが、特許請求される発明を限定しない。
以下の実施例において、他に記載がない限り、温度は摂氏(℃)で与えられる;実験は室温又は周囲の温度(典型的には、約18〜25℃の範囲)で行われた;溶媒の蒸発は、減圧下(典型的には4.5〜30mmHg)で、ロータリー・エバポレーターを使用し、浴槽の温度60℃以下で行われた。反応の過程の後にTLCを行ない、そして反応時間は単なる例示の目的で提供される;融解点は、未修正である;生成物は、良好な1H-NMRデーター及び/又はミクロ分析用データーを示した;収率は、単なる例示の目的で提供される;以下の慣用の省略語もまた利用される:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、LC-MS(液体クロマトグラフィー-マススペクトル)、及びh(時間)。本発明の化合物は、本明細書の下記方法を使用し、約30%〜約90%の収率において一般的に単離された。
特記しない限り、全ての溶媒(HPLCグレード)及び試薬は購入され、そして更なる精製をせずに使用された。他に特記しない限り、反応はアルゴン気中で行われた。分析用TLCをWhatman Inc.の60シリカゲルプレート(厚さ0.25mm)で行った。化合物は、UVランプ(254nM)下で可視化され、又はKMnO4/KOH、ニンヒドリン、又はハネシアン溶液(Hanessian's solution)で現像することにより可視化された。Selectro Scientificから購入されたシリカゲル(粒子サイズ32〜63)を使用してフラッシュ・クロマトグラフィーを行った。1H・NMR、19F・NMR、及び13C・NMRスペクトルを、バリアン300(Varian300)装置上で300MHz、282MHz、及び75.7MHzでそれぞれ記録した。エレクトロサーマルIA9100(Electrothermal IA9100)装置上で融点を記録し、該融点は未修正であった。
実施例1
実施例1は、本発明の化合物の一般的な製法を示す。該化合物において、5員環のヘテロ原子は、同じであるか又は異なっている。一般的な方法は、以下のスキーム2を参照することにより理解され、該スキーム中で、本発明のアニリン誘導体の製法が例示される。
実施例1は、本発明の化合物の一般的な製法を示す。該化合物において、5員環のヘテロ原子は、同じであるか又は異なっている。一般的な方法は、以下のスキーム2を参照することにより理解され、該スキーム中で、本発明のアニリン誘導体の製法が例示される。
1.1 酢酸中でのカップリング
100mLの酢酸中において1.0mmolのアルデヒド1と2mmolの2との混合液を2時間還流した。反応を室温まで冷却したとき、酢酸を取り除き、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製するか、又は酢酸エチル中で再結晶化して、化合物3を与えた。
100mLの酢酸中において1.0mmolのアルデヒド1と2mmolの2との混合液を2時間還流した。反応を室温まで冷却したとき、酢酸を取り除き、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製するか、又は酢酸エチル中で再結晶化して、化合物3を与えた。
1.2 ポリリン酸中でのカップリング
1.5mLのPPA中において、1.35mmolのアルデヒド1と2.97mmolの2との混合液は、170℃で4時間熱せられた。熱溶液を飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。混合液を次に酢酸エチルで3回抽出した。混合された有機層を飽和水溶液NaHCO2で洗浄し、そして次にMgSO4で乾燥した。酢酸エチルを減圧下で取り除き、そして残渣を酢酸エチル中における再結晶化により精製して、化合物3を与えた。
1.5mLのPPA中において、1.35mmolのアルデヒド1と2.97mmolの2との混合液は、170℃で4時間熱せられた。熱溶液を飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。混合液を次に酢酸エチルで3回抽出した。混合された有機層を飽和水溶液NaHCO2で洗浄し、そして次にMgSO4で乾燥した。酢酸エチルを減圧下で取り除き、そして残渣を酢酸エチル中における再結晶化により精製して、化合物3を与えた。
1.3 マイクロウェーブに補助されるカップリング
DMF60mL中における20.0mmolの2と10.0mmolの無水物1との混合液を10分間80℃で攪拌した。200gのシリカゲルを、混合液へと添加した。スパーテルを使用してスラリーをよく混合した後に、混合液を家庭用電子レンジ内(Emerson, モデル番号MW8778W、1.2kW)において、エネルギーレベル60で5分間照射した。固体の混合液を、スパーテルでよく攪拌し、そして電子レンジに戻してさらに5分間照射した。該過程を2回以上繰り返した(反応をLC-MSで計測した)。室温まで冷却したのちに、シリカゲル混合液をろ過し、そして熱THF(10×200mL)及びMeOH(2×200mL)で洗浄した。有機層を混合し、そして溶媒を取り除いて粗製生成物を提供した。THF/MeOHから生成物を再結晶化することにより、化合物3を提供した。
DMF60mL中における20.0mmolの2と10.0mmolの無水物1との混合液を10分間80℃で攪拌した。200gのシリカゲルを、混合液へと添加した。スパーテルを使用してスラリーをよく混合した後に、混合液を家庭用電子レンジ内(Emerson, モデル番号MW8778W、1.2kW)において、エネルギーレベル60で5分間照射した。固体の混合液を、スパーテルでよく攪拌し、そして電子レンジに戻してさらに5分間照射した。該過程を2回以上繰り返した(反応をLC-MSで計測した)。室温まで冷却したのちに、シリカゲル混合液をろ過し、そして熱THF(10×200mL)及びMeOH(2×200mL)で洗浄した。有機層を混合し、そして溶媒を取り除いて粗製生成物を提供した。THF/MeOHから生成物を再結晶化することにより、化合物3を提供した。
1.5 水素化分解を介した3から4への変換
5mLのメタノール中における0.126mmolの3と45mgのPd/C(10%)との混合液を1時間H2気中(1atm)で攪拌した。セライトをとおしたろ過の後、溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィーにより精製して、化合物4を与えた。
5mLのメタノール中における0.126mmolの3と45mgのPd/C(10%)との混合液を1時間H2気中(1atm)で攪拌した。セライトをとおしたろ過の後、溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィーにより精製して、化合物4を与えた。
1.6 ニッケル(II)に媒介される3から4への変換
400mLのMeOH、400mLのTHF、及び200mLの飽和NH4Clの混合液1.0L中における、18.8mmolの化合物3と37.6mmolのNiCl2の懸濁液を、過剰量のNaBH4に加え1部づつ6時間かけて加えた。反応をLC-MSでモニターした。反応が完了したとき、15mLのエチレンジアミンを添加しそして得られた混合液を1時間攪拌し、次に全ての溶媒を取り除いた。残渣を300mLのMeOHで希釈し、そして無機塩をろ過し、MeOHで洗浄した(2×200mL)。全ての有機脂質を集め、そして溶媒を取り除いた後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製して、化合物4を与えた。
400mLのMeOH、400mLのTHF、及び200mLの飽和NH4Clの混合液1.0L中における、18.8mmolの化合物3と37.6mmolのNiCl2の懸濁液を、過剰量のNaBH4に加え1部づつ6時間かけて加えた。反応をLC-MSでモニターした。反応が完了したとき、15mLのエチレンジアミンを添加しそして得られた混合液を1時間攪拌し、次に全ての溶媒を取り除いた。残渣を300mLのMeOHで希釈し、そして無機塩をろ過し、MeOHで洗浄した(2×200mL)。全ての有機脂質を集め、そして溶媒を取り除いた後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製して、化合物4を与えた。
2.1 1からの6の製法
500mLのジクロロメタン中の0.20molの無水物1の溶液に、0.20molの1,2-フェニル・ジアミン5溶液を2時間かけて滴下した。得られた混合液を、2時間から2日の間攪拌した。この過程の間に、沈殿物が形成された。ろ過後、該沈殿物を酢酸エチルで倍散することによりさらに精製して、化合物6を与えた。
500mLのジクロロメタン中の0.20molの無水物1の溶液に、0.20molの1,2-フェニル・ジアミン5溶液を2時間かけて滴下した。得られた混合液を、2時間から2日の間攪拌した。この過程の間に、沈殿物が形成された。ろ過後、該沈殿物を酢酸エチルで倍散することによりさらに精製して、化合物6を与えた。
2.3 6から7への変換
20mLの酢酸中における10mmolの6の懸濁液又は溶液を2時間還流した。その間に、混合液は透明になった。混合液を室温まで冷却した後、酢酸を吸引下で取り除き、得られた固体を、メタノールと酢酸エチルとの混合液で倍散することにより精製して、化合物7を与えた。
20mLの酢酸中における10mmolの6の懸濁液又は溶液を2時間還流した。その間に、混合液は透明になった。混合液を室温まで冷却した後、酢酸を吸引下で取り除き、得られた固体を、メタノールと酢酸エチルとの混合液で倍散することにより精製して、化合物7を与えた。
2.5 7から8への変換
20mLの無水酢酸中における9.7mmolの7の懸濁液又は溶液を2時間還流した。その間混合液は透明になった。混合液を室温まで冷却した後に、無水酢酸を吸引下で取り除き、そして得られた固体を精製する事なしに、又は酢酸エチルとメタノールとの混合液で倍散することにより精製した後に、使用した。
20mLの無水酢酸中における9.7mmolの7の懸濁液又は溶液を2時間還流した。その間混合液は透明になった。混合液を室温まで冷却した後に、無水酢酸を吸引下で取り除き、そして得られた固体を精製する事なしに、又は酢酸エチルとメタノールとの混合液で倍散することにより精製した後に、使用した。
2.7 8から9への変換
20mLの酢酸中の1.0mmolの8と1.0mmolの2との混合液を、2時間還流した。混合液を室温まで冷却したとき、酢酸を取り除き、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより又は酢酸エチル中での再結晶化により精製して、化合物9を与えた。
20mLの酢酸中の1.0mmolの8と1.0mmolの2との混合液を、2時間還流した。混合液を室温まで冷却したとき、酢酸を取り除き、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより又は酢酸エチル中での再結晶化により精製して、化合物9を与えた。
2.9 9から10の合成
20mLのメタノール中における0.22mmolの9と過剰量のPd/C(10%)との混合液をH2(1atm)気中で一晩攪拌した。セライトを介したろ過の後、溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、定量収率の10を与えた。
20mLのメタノール中における0.22mmolの9と過剰量のPd/C(10%)との混合液をH2(1atm)気中で一晩攪拌した。セライトを介したろ過の後、溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、定量収率の10を与えた。
実施例3
実施例3により、三環核の構築の後に、化合物の芳香環上の官能基をさらに合成できるルートが示される。官能基の合成は、アニリン・アミン基を対応するアミドへと変換することにより例示される。一般的な方法は、スキーム4を参照することにより理解される。典型的な本発明の化合物の分析結果を提供する。
実施例3により、三環核の構築の後に、化合物の芳香環上の官能基をさらに合成できるルートが示される。官能基の合成は、アニリン・アミン基を対応するアミドへと変換することにより例示される。一般的な方法は、スキーム4を参照することにより理解される。典型的な本発明の化合物の分析結果を提供する。
3.1 酸クロリドを用いた10から11への変換
3mLのジクロロメタン中において、0.59mmolの10、1mLのトリエチルアミン及び0.29mmolの酸クロリドの溶液を24時間攪拌した。ジクロロメタン及び過剰量の酸クロリドを吸引下で取り除いた。残渣を3mLのメタノール中に溶解し、その後に10mgのNaHCO3を添加した。得られた懸濁液を4〜14時間の間攪拌し、その後に吸引下で溶媒を取り除いた。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物11を与えた。
3mLのジクロロメタン中において、0.59mmolの10、1mLのトリエチルアミン及び0.29mmolの酸クロリドの溶液を24時間攪拌した。ジクロロメタン及び過剰量の酸クロリドを吸引下で取り除いた。残渣を3mLのメタノール中に溶解し、その後に10mgのNaHCO3を添加した。得られた懸濁液を4〜14時間の間攪拌し、その後に吸引下で溶媒を取り除いた。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物11を与えた。
3.2 無水物を用いた10から11への変換
20mLのピリジン中における3.69mmolの10及び10mLの無水酢酸の溶液を4時間攪拌した。ピリジン及び過剰量の無水酢酸を吸引下で取り除いた。残渣を100mLのメタノール中で溶解し、続いて0.5gのNaHCO3を添加した。得られた懸濁液を4〜14時間の間攪拌して、その後溶媒および過剰量の無水酢酸を吸引下で取り除いた。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物11を与えた。
20mLのピリジン中における3.69mmolの10及び10mLの無水酢酸の溶液を4時間攪拌した。ピリジン及び過剰量の無水酢酸を吸引下で取り除いた。残渣を100mLのメタノール中で溶解し、続いて0.5gのNaHCO3を添加した。得られた懸濁液を4〜14時間の間攪拌して、その後溶媒および過剰量の無水酢酸を吸引下で取り除いた。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物11を与えた。
3.3 カップリング試薬を用いた10から11への変換
4mLのTHF中における0.059mmolの10、0.05mLのトリエチルアミン、62mgのBOP-試薬、及び0.29mmolの の溶液を24時間振盪した。LC-Mass分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。反応混合液を吸引下で濃縮した。残渣を4mLの酢酸エチル中に溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。残渣を次に吸引下で濃縮し、そして0.5mLのDMF中に溶解した。ピペリジン(0.05mL)を添加し、そして混合液を1時間攪拌した。吸引下で濃縮後、粗製生成物を逆層調製用カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物11を与えた。
4mLのTHF中における0.059mmolの10、0.05mLのトリエチルアミン、62mgのBOP-試薬、及び0.29mmolの の溶液を24時間振盪した。LC-Mass分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。反応混合液を吸引下で濃縮した。残渣を4mLの酢酸エチル中に溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄した。残渣を次に吸引下で濃縮し、そして0.5mLのDMF中に溶解した。ピペリジン(0.05mL)を添加し、そして混合液を1時間攪拌した。吸引下で濃縮後、粗製生成物を逆層調製用カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物11を与えた。
実施例4
実施例4は、アニリン・アミン置換基の合成方法を示し、そしてその対応するスルホンアミドへの変換を示す。該方法は、化合物10をスルホンアミド12へと変換することによって例示される。一般的な方法は、スキーム5を参照することにより理解される。構造12の代表的な化合物に対する分析データーを提供する。
実施例4は、アニリン・アミン置換基の合成方法を示し、そしてその対応するスルホンアミドへの変換を示す。該方法は、化合物10をスルホンアミド12へと変換することによって例示される。一般的な方法は、スキーム5を参照することにより理解される。構造12の代表的な化合物に対する分析データーを提供する。
4.1 10から12へのスルホニル化
5mLのアセトニトリル中における0.088mmolの10、0.1mLのピリジン、及び0.194mmolのスルホニル・クロリドの溶液を2日間攪拌した。ピリジン、アセトニトリル、及び過剰量のスルホニル・クロリドを吸引下で取り除いた、残渣を、5mLのメタノール中で溶解し、そして0.5mLのNaOH(6N)を添加した。得られた懸濁液を30分間攪拌し、その後、混合液のpHを、飽和NH4Clで中性にした。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物12を与えた。
5mLのアセトニトリル中における0.088mmolの10、0.1mLのピリジン、及び0.194mmolのスルホニル・クロリドの溶液を2日間攪拌した。ピリジン、アセトニトリル、及び過剰量のスルホニル・クロリドを吸引下で取り除いた、残渣を、5mLのメタノール中で溶解し、そして0.5mLのNaOH(6N)を添加した。得られた懸濁液を30分間攪拌し、その後、混合液のpHを、飽和NH4Clで中性にした。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物12を与えた。
実施例5
実施例5は、アミン成分をモノ-又はジ-アルキル化することにより、本発明の化合物のアニリン・アミン基を合成する別の方法を提供する。一般的な方法は、スキーム6を参照することにより理解される。構造13の典型的な化合物について、分析データーを提供する。
5.1 10を還元的にアルキル化して、13を形成する
水素化シアノ・ホウ素ナトリウム(0.44mmol)を、2.5mLの4:1エタノール/酢酸中の0.044mmolの10及び0.44mmolのカルボニル化合物の溶液に添加した。溶液を2時間攪拌し、そして次に溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして有機溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ-により精製して、化合物13を与えた。
実施例5は、アミン成分をモノ-又はジ-アルキル化することにより、本発明の化合物のアニリン・アミン基を合成する別の方法を提供する。一般的な方法は、スキーム6を参照することにより理解される。構造13の典型的な化合物について、分析データーを提供する。
水素化シアノ・ホウ素ナトリウム(0.44mmol)を、2.5mLの4:1エタノール/酢酸中の0.044mmolの10及び0.44mmolのカルボニル化合物の溶液に添加した。溶液を2時間攪拌し、そして次に溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして有機溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ-により精製して、化合物13を与えた。
実施例6
実施例6は、アミン成分を対応するチオウレアに変換することにより、本発明の選ばれた化合物のアニリン・アミン成分を合成する更なる方法を提供する。一般的な方法は、スキーム7を参照することにより理解される。構造14の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
実施例6は、アミン成分を対応するチオウレアに変換することにより、本発明の選ばれた化合物のアニリン・アミン成分を合成する更なる方法を提供する。一般的な方法は、スキーム7を参照することにより理解される。構造14の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
6.1 イソチオシアネートを10に作用させることによるチオウレア14の形成
4mLのTHF中における0.059mmolの10及び0.588mmolのイソチオシアネートの溶液を、50℃で一日攪拌した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物14を与えた。
4mLのTHF中における0.059mmolの10及び0.588mmolのイソチオシアネートの溶液を、50℃で一日攪拌した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物14を与えた。
6.2 10と1,1'チオカルボニルジイミダゾールとのカップリング
0.147mmolの10と0.368mmolの1,1'チオカルボニルイミダゾールとの溶液を、30分間攪拌し、次に0.441mmolのアミンを添加した。得られた混合液を16時間攪拌した。粗製生成物を、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより生成して、化合物14を与えた。
0.147mmolの10と0.368mmolの1,1'チオカルボニルイミダゾールとの溶液を、30分間攪拌し、次に0.441mmolのアミンを添加した。得られた混合液を16時間攪拌した。粗製生成物を、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより生成して、化合物14を与えた。
7.1 化合物3のニトロ化
硝酸アンモニウム(2.76mmol)を、10mLのH2SO4中における1.1mmolの3の溶液に添加した。該溶液を0℃で1時間攪拌した。溶液をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物16を与えた。
硝酸アンモニウム(2.76mmol)を、10mLのH2SO4中における1.1mmolの3の溶液に添加した。該溶液を0℃で1時間攪拌した。溶液をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物16を与えた。
7.2 化合物16の接触還元
10mLのメタノール中における0.040mmolの16と5mgのPd/C(10%)との混合液を、H2気中(1atm)で4時間攪拌した。セライトを通したろ過後、該溶液を濃縮し、そして粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物17を与えた。
10mLのメタノール中における0.040mmolの16と5mgのPd/C(10%)との混合液を、H2気中(1atm)で4時間攪拌した。セライトを通したろ過後、該溶液を濃縮し、そして粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物17を与えた。
7.3 結果
構造17の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
実施例8
実施例8は、本発明の芳香族メチル・エーテルを対応するヒドロキシル化合物へと変換する方法を示す。一般的な方法は、スキーム9を参照することにより理解される。
8.1 エーテル3からアルコール15への脱メチル化
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M溶液として18.1mmol)を、5mLのジクロロメタン中における1.21mmolの3の溶液に、-78℃で添加した。溶液を-78℃で1時間攪拌し、そして次に、2日間-20℃で静置させた。LC-MS分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。該溶液を飽和NaHCO3に注ぎ、混合液を3回酢酸エチルで抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗浄し、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物15を与えた。
構造17の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
実施例8は、本発明の芳香族メチル・エーテルを対応するヒドロキシル化合物へと変換する方法を示す。一般的な方法は、スキーム9を参照することにより理解される。
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M溶液として18.1mmol)を、5mLのジクロロメタン中における1.21mmolの3の溶液に、-78℃で添加した。溶液を-78℃で1時間攪拌し、そして次に、2日間-20℃で静置させた。LC-MS分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。該溶液を飽和NaHCO3に注ぎ、混合液を3回酢酸エチルで抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗浄し、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物15を与えた。
9.1 ニトリル3からアミド16への変換
2mLのH2SO4/AcOH1:1混合液中における0.111mmolの3の溶液を、6時間、120℃で熱した。該溶液を室温まで冷却し、そして16時間攪拌した。LC-MS分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。該溶液をNH4OH(aq.)で失活した。残渣をメタノールで希釈した後に、無機固体をろ過した。該溶液を吸引下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物16を与えた。
2mLのH2SO4/AcOH1:1混合液中における0.111mmolの3の溶液を、6時間、120℃で熱した。該溶液を室温まで冷却し、そして16時間攪拌した。LC-MS分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。該溶液をNH4OH(aq.)で失活した。残渣をメタノールで希釈した後に、無機固体をろ過した。該溶液を吸引下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物16を与えた。
9.2 結果
構造16の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
2-[2-(5-カルバモイル-lH-ベンズイミダゾール-2-イル)-フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸アミド
MS m/z : 397 (M + 1).
構造16の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
2-[2-(5-カルバモイル-lH-ベンズイミダゾール-2-イル)-フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸アミド
MS m/z : 397 (M + 1).
10.1 化合物18の調製
水素化ホウ素ナトリウム10mgを、2mLの1:1メタノール/THF中における0.083mmolの10、0.1mLのH2SO4(con)、0.1mLの水、及び0.05mLの2,5ジメトキシテトラヒドロフランに添加した。溶液を3時間攪拌した。LC-MS分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。次に溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を酢酸エチル中で溶解し、そして飽和NaHCO3及び塩類溶液で洗浄した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物18を与えた。
水素化ホウ素ナトリウム10mgを、2mLの1:1メタノール/THF中における0.083mmolの10、0.1mLのH2SO4(con)、0.1mLの水、及び0.05mLの2,5ジメトキシテトラヒドロフランに添加した。溶液を3時間攪拌した。LC-MS分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。次に溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を酢酸エチル中で溶解し、そして飽和NaHCO3及び塩類溶液で洗浄した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物18を与えた。
10.2 結果
構造11の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
{2-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-ピロリジン
MS m/z : 380 (M + 1).
構造11の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
{2-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-ピロリジン
MS m/z : 380 (M + 1).
実施例11
hSKチャネルに対する化合物活性の計測
低コンダクタンス、カルシウム活性化カリウム・チャネル、例えばSK様チャネルを発現する細胞は、86RbClを含むメディウム中で培養することにより、86Rbで標識された。標識に続いて、培養液を取り除き、そして細胞をEBSSで洗浄して、残存性の微量86Rb+を取り除いた。細胞を、薬剤(EBSS中に0.01〜30μM)と前もってインキュベーションし、そして86Rb+の流出は、細胞を、イオノマイシンなどのカルシウム・イオノフォアを添加されたEBSS溶液に、連続した薬剤の存在下でさらすことにより刺激された。適切な流出期間の後、EBSS/イオノフォア溶液を細胞から取り除き、86Rb+の量を、チェレンコフ計測(Wallac Trilux)により決定した。細胞を次にSDS溶液で溶解し、そしてライセートの86Rb+量を決定した。86Rb+の流出割合を以下の式Iに従って計算した。
(EBSS中の86Rb+量/(EBSS中の86Rb+量+ライセートの86Rb+量))×100 (1)
hSKチャネルに対する化合物活性の計測
低コンダクタンス、カルシウム活性化カリウム・チャネル、例えばSK様チャネルを発現する細胞は、86RbClを含むメディウム中で培養することにより、86Rbで標識された。標識に続いて、培養液を取り除き、そして細胞をEBSSで洗浄して、残存性の微量86Rb+を取り除いた。細胞を、薬剤(EBSS中に0.01〜30μM)と前もってインキュベーションし、そして86Rb+の流出は、細胞を、イオノマイシンなどのカルシウム・イオノフォアを添加されたEBSS溶液に、連続した薬剤の存在下でさらすことにより刺激された。適切な流出期間の後、EBSS/イオノフォア溶液を細胞から取り除き、86Rb+の量を、チェレンコフ計測(Wallac Trilux)により決定した。細胞を次にSDS溶液で溶解し、そしてライセートの86Rb+量を決定した。86Rb+の流出割合を以下の式Iに従って計算した。
(EBSS中の86Rb+量/(EBSS中の86Rb+量+ライセートの86Rb+量))×100 (1)
Claims (29)
- 前記環系A、D、及びEが、置換又は非置換フェニル、及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 前記置換フェニル環系A及びDが、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項2に記載の化合物。
- 以下の式:
X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、及びY8が、C(R11)及びNから独立して選ばれる成員であり、但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の内の2以下がNであり、かつY5、Y6、Y7、及びY8の内の2以下がNであり;
R6、R7、R8、R9、及びR11が、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつR6とR7が、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し、並びにR8とR9が、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の式:
R6,R7、R8、及びR9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、C(O)R12、及びNR13R14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、R6とR7の内の1以下がHであり、かつ、R6とR7の内の1がNH2である場合、R8とR9のいずれもNH2ではない、
ここで、
R12が、H、置換又は非置換アルキル、OR18、及びNR19R20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
R18、R19、及びR20が、H及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつR19とR20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して、4〜8員を有する環を形成し、
R13とR14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつH、置換又は非置換アルキル、C(O)NR15R16、C(S)NRl5Rl6、S(O)2R17、C(O)R17、及びC(O)R17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
R15及びR16が、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して4〜8員を有する環になり;
R17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項4に記載の化合物。 - R6、R7、R8、及びR9が、以下の基:
H、NH2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、NHC(O)-(C1-C10)アルキル;ハロゲン;NHS(O)2-(C1-C10)アルキル、NHC(S)NH-(C1-C10)アルキル、NHC(O)O-(C1-C10)アルキル、NHC(O)NH-(C1-C10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、R6とR8の両方ともはHではない、請求項5に記載の化合物。 - 前記化合物が、図1に記載の構造を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記環系A、D、及びEが、置換又は非置換フェニル、及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 前記置換フェニル環系A及びDが、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項9に記載の方法。
- 前記化合物が以下の式:
X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、及びY8が、C(R11)及びNから独立して選ばれる成員であり、但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の内の2以下がNであり、そしてY5、Y6、Y7、及びY8の内の2以下がNであり;
R6、R7、R8、R9、及びR11が、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつR6とR7は、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し、並びにR8とR9は、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項8に記載の方法。 - 前記化合物が以下の式:
R6、R7、R8、及びR9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、C(O)R12、及びNR13R14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、R6とR7の内の1以下がHであり、かつR6とR7のうちの1がNH2である場合、R8とR9のいずれもNH2ではない、
ここで、
R12が、H、置換又は非置換アルキル、OR18、及びNR19R20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
R18、R19、及びR20が、H及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつR19とR20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して、環を形成し、
R13とR14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつH、置換又は非置換アルキル、C(O)NR15R16、C(S)NRl5Rl6、S(O)2R17、C(O)R17、及びC(O)R17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
R15及びR16が、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して4〜8員を有する環になり;
R17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項11に記載の方法。 - 前記化合物が以下の構造:
R1がH、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員であり;
X3、X4、X5、及びX6は、C(R9)及びNから独立して選ばれる成員であり
そして、R5、R6、R7、R8、及びR9が、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、及びそれらの組み合わせから独立して選ばれる成員である}で表される構造を有する、請求項12に記載の方法。 - R5、R6、R7、及びR8が、以下の基:
H、NH2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、NHC(O)-(C1-C10)アルキル;ハロゲン;NHS(O)2-(C1-C10)アルキル、NHC(S)NH-(C1-C10)アルキル、NHC(O)O-(C1-C10)アルキル、NHC(O)NH-(C1-C10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、R5とR7の両方ともはHではない、請求項13に記載の方法。 - 前記化合物が、図1に記載の構造を有する、請求項8に記載の方法。
- SKファミリーの電位依存性カリウム・チャネルの調節を介して疾患又は病気を治療する方法であって、当該方法が、そうした治療を必要とする対象へ、治療有効量の以下の式:
A、D、及びEが、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれ;
X1及びX2が、N(R1)、S、O、NHC(R2)、SC(R3)、及びOC(R4)、及びC(R5)を独立して表し;そして
R1、R2、R3、R4、及びR5が、H、及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員である}で表される化合物を投与することを含む、前記方法。 - 前記環系A、D、及びEが、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項16に記載の方法。
- 前記置換フェニル環系A及びDが、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項17に記載の方法。
- 以下の式:
X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、及びY8が、C(R11)及びNから独立して選ばれる成員であり、但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の内の2以下がNであり、そしてY5、Y6、Y7、及びY8の内の2以下がNであり;
R6、R7、R8、R9、及びR11が、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつR6とR7が、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し、並びにR8とR9が、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項16に記載の方法。 - 以下の式:
R6、R7、R8、及びR9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、C(O)R12、及びNR13R14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、R6とR7の内の1以下がHであり、かつR6とR7の内の1がNH2である場合、R8とR9のいずれもNH2ではなく、
ここで、
R12が、H、置換又は非置換アルキル、OR18、及びNR19R20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
R18、R19、及びR20が、H及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつR19とR20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環を形成し、
R13とR14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつH、置換又は非置換アルキル、C(O)NR15R16、C(S)NRl5Rl6、S(O)2R17、C(O)R17、及びC(O)R17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
R15及びR16が、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して4〜8員を有する環になり;
R17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項19に記載の方法。 - R5、R6、R7、及びR8が、以下の群:
H、NH2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、NHC(O)-(C1-C10)アルキル;ハロゲン;NHS(O)2-(C1-C10)アルキル、NHC(S)NH-(C1-C10)アルキル、NHC(O)O-(C1-C10)アルキル、NHC(O)NH-(C1-C10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、R5及びR7の両方ともはHではない、請求項20に記載の方法。 - 前記化合物が、図1に記載の構造を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記環系A、D、及びEが、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項23に記載の組成物。
- 前記置換フェニル環系A及びDが、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項24に記載の組成物。
- 以下の式:
X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、及びY8が、C(R11)及びNから独立して選ばれる成員であり、但し、Y1、Y2、Y3、及びY4の内の2以下がNであり、そしてY5、Y6、Y7、及びY8の内の2以下がNであり;
R6、R7、R8、R9、及びR11が、H、NH2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、C(O)NH2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつR6とR7が、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し、並びにR8とR9が、場合により結合して4〜8員を有する環を形成し;そして
R10が、H、OH、NH2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項23に記載の組成物。 - 以下の式:
R6、R7、R8、及びR9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、C(O)R12、及びNR13R14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、R6とR7の内の1以下がHであり、かつR6とR7のうちの1がNH2である場合、R8とR9のいずれもNH2ではない、
ここで、
R12が、H、置換又は非置換アルキル、OR18、及びNR19R20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
R18、R19、及びR20が、H及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつR19とR20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環を形成し、
R13とR14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつH、置換又は非置換アルキル、C(O)NR15R16、C(S)NRl5Rl6、S(O)2R17、C(O)R17、及びC(O)R17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
R15及びR16が、H、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して4〜8員を有する環になり;
R17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり、そして
R10は、H、OH、NH2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項26に記載の組成物。 - R5、R6、R7、及びR8が、以下の基:
H、NH2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、NHC(O)-(C1-C10)アルキル;ハロゲン;NHS(O)2-(C1-C10)アルキル、NHC(S)NH-(C1-C10)アルキル、NHC(O)O-(C1-C10)アルキル、NHC(O)NH-(C1-C10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、R5とR7の両方ともはHではない、請求項27に記載の組成物。 - 前記化合物が、図1に記載の構造を有する、請求項23に記載の組成物。
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