JP4652816B2 - カリウムチャネルモジュレータとしてのキナゾリノン - Google Patents
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Description
本出願は、2002年12月23日に提出された米国仮特許出願第60/436145号の本出願であり、その開示は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
本発明は、あるキナゾリノンのカリウムチャネルモジュレータとしての使用およびカリウムチャネルが関与する疾患の処置に関する。さらに本発明は、カリウムチャネルモジュレータとして有用である新規な化合物に関する。
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびクロライドを含むイオンが細胞に出入りする流れを調節する細胞タンパク質である。これらのチャネルはすべてのヒト細胞に存在し、神経伝達、筋肉収縮および細胞分泌などのプロセスに作用する。イオンチャネルの中で、カリウムチャネルは最も遍在性および多様性であり、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、および上皮組織などの多様な動物細胞に見出される。これらのチャネルは、ある条件下で細胞内および/または細胞外へのカリウムの流れを可能にする。たとえばこれらのチャネル開放時のカリウムイオンの外部への流れは、細胞の内部をより負にして、細胞に印加される脱分極電圧を打ち消す。これらのチャネルは、たとえばカルシウム感受性、電圧ゲーティング、二次メッセンジャー、細胞外リガンド、およびATP感受性によって調節される。
本発明は、電位依存性カリウムチャネルを通るカリウムイオン流の調節による疾患の処置に有用である、キナゾリノンおよびその薬学的に許容される塩(「本発明の化合物」)を提供する。
略語および定義
本明細書で使用する略語は、化学および生物学技術におけるその従来の意味を有する。たとえば:CHO、チャイニーズハムスター卵巣;EBSS、Earlの平衡塩類溶液;KCNQ、カリウムチャネルQ;KCNQ2、カリウムチャネルQ2;Et3N、トリエチルアミン;MeOH、メタノール;およびDMSO、ジメチルスルホキシド。
本発明は、とりわけ、電位依存性カリウムチャネルを通じたカリウムイオン流の調節による疾患の処置に有用である化合物を提供する。さらに詳細には、本発明は、中枢および末梢神経系障害(たとえば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴力および視力損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習障害、不安および運動ニューロン疾患)の処置に、および神経防護剤(たとえば卒中、網膜変性などを防止するための)として有用である化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、たとえば大発作、小発作、精神運動性てんかんまたは焦点性発作の後の、けいれん状態を処置するための薬剤としての用途を有する。本発明の化合物は、胃食道逆流障害および胃腸低運動性障害などの疾患状態を処置するのにも有用である。
本発明の化合物は、ただちに入手できる開始物質または既知の中間体を使用して調製できる。しかしながら、合成中に生成された一部の中間体は、示されたように、それ自体新規である。簡潔には、本発明の化合物の合成は、適切に置換されたオルト−ニトロまたは−アミノカルボン酸によって開始して実施する。酸は一般式:
本発明の小型有機分子などの、小型有機分子のダイマー、トリマーおよびより高次の同族体を調製する方法は、多官能性の骨格分子を官能基化する方法と同様に、当業者に周知である。たとえば本発明の芳香族アミンは、チオホスゲンの作用により、対応するイソチオシアナートに変換される。得られたイソチオシアナートは本発明のアミンに結合され、それによってホモダイマーまたはヘテロダイマー種のどちらかを形成する。あるいはイソチオシアナートは、たとえばポリリジンなどのアミン含有主鎖に結合され、それによってポリバレント骨格と本発明の化合物との間に共役が形成される。ヘテロ官能基化ポリバレント種を調製することが望ましい場合、ポリリジンを第一のイソチオシアナートによってアンダーラベルして、続いて1つ以上の別のイソチオシアナートで標識する。あるいはイソチオシアナートの混合物を主鎖に添加する。たとえば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、ナノ濾過などによって精製を進める。
本発明の化合物がカリウムイオンチャネルを調節する、たとえば開放する能力を測定するためのアッセイは、一般に当業界で既知である。当業者は、特定のイオンチャネルに対する選択した本発明の化合物の活性を調査するために適したアッセイを決定できる。簡単にするために、以下の議論の一部は、代表的な例としてKCNQ2に焦点を合わせているが、議論は他のKCNQカリウムイオンチャネルに等しく当てはまる。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および上に与えた式Iの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、多種多様の経口、非経口および局所投薬形で調製および投与できる。それゆえ本発明の化合物は注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内注射によって投与できる。また本明細書で述べる化合物は、たとえば鼻腔内に、吸入によって投与できる。加えて本発明の化合物は経皮的に投与できる。したがって本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤および式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩のどちらかを含む薬学的組成物も提供する。
本発明によって提供される薬学的組成物は、活性成分が治療的有効量で、すなわち所期の目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は特に、処置される状態によって決まる。たとえば、疼痛または不安を処置する方法で投与される場合、そのような組成物は、処置される状態の、臨床上適切な減少度を達成するのに有効な活性成分の量を含有するであろう。同様に薬学的組成物を、中枢および末梢神経系障害、たとえばパーキンソン病を処置または防止するために使用する場合、治療的有効量は、その疾患の一つ以上の特徴的な症状(たとえば振戦)を規定の圧力閾値以下に低下させるであろう。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分範囲内である。
特定の化合物の毒性と治療効果との比は、その治療指数であり、LD50(母集団の50%が死に至る化合物の量)とED50(母集団の50%に効果的である化合物の量)との比で表せる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物実験から得た治療指数データは、ヒトで使用するための一連の投薬量を調合するのに使用できる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、ごくわずかの毒性を有するか、毒性なしのED50を含む血漿濃度の範囲内にある。投薬量は、採用した投薬形および利用した投与経路に応じて、この範囲内で変化する。たとえばFingl et al.,In:THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Ch.1,p.1,1975を参照。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師が選択できる。
なお別の態様において、本発明は、細胞内の電位依存性カリウムチャネルを通じたイオン流を増加させる方法を提供する。方法は、標的イオンチャネルを含有する細胞にカリウムチャネルの活性を向上させるのに十分な本発明の組成物の量を接触させることを含む。
なお別の態様において、本発明は、中枢または末梢神経系障害、または電位依存性カリウムチャネルの調節による状態の処置のための方法を提供する。この方法においては、そのような処置が必要な対象には、上に与えた式を有する化合物の有効量を投与する。
以下の実施例は、請求された発明を制限するのではなく、説明するために提供する。
以下の記述では、特に規定しない限り、温度は摂氏(℃)で与える。反応の経過は典型的には、TLCによって追跡し、反応時間は例示のためだけに与えた。融点は補正されていない。生成物は満足な1H−NMRおよび/または微量分析データを示した。収率は例示のためだけに示した。以下の従来の略語も使用する:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、eq(当量)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、およびh(時)。
1.1 無水イサトイン酸(II)の調製の一般手順
無水ピリジン(2当量)を、2−アミノ安息香酸誘導体(IA)(1当量)の、無水塩化メチレンおよびアセトニトリル(1:1、2−アミノ安息香酸の40mL/g)による溶液に室温にて添加した。次に固体トリホスゲン(1/3当量)を1回で添加し、得られた混合物を50℃にて2時間加熱した。得られた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させた。粗無水イサトイン酸(IIA)は典型的には、収率50〜80%で得られた。多少の塩酸ピリジニウムによって汚染されているが、無水物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
無水イサトイン酸(IIA、1当量)および適切なフェニルアセチルヒドラジド(IIIA、1.1当量)の混合物を氷酢酸(2mL/mmol)中で50℃にて2〜6時間加熱した。得られた溶液を冷却し、振とうしながら水を添加した。白色沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で50℃にて4時間乾燥させた。所望の生成物(IV)を高い純度(典型的には>90%)および中程度の収率(典型的には45〜60%)の白色固体として得た。
2.1 チオ尿素(V)の調製の一般手順
エタノール(10mL/mmol)中のアシルヒドラジド(IV、1当量)およびKSCSOEt(1.5〜2当量)の混合物を70℃にて一晩加熱した。得られた黄色混合物を冷却して、1N HCl水溶液で中和した。水(10〜20mL/mmol)を添加して、混合物を10秒間ボルテックスにかけた。得られた白色固体を濾過により収集して、水で洗浄し、真空中で50℃にて6〜10時間乾燥させた。所望の生成物(V)を白色固体として、高純度(典型的には>90%)および高収率(典型的には>80%)で得た。
3.1 スルフィド(VI)の調製の一般手順
水酸化ナトリウム水溶液(3N、1.1当量)を、メタノールまたはエタノール中の適切なスルフィド中間体(V、1当量)に室温にて添加した。得られた均質溶液に、適切なアルキル化剤(1.1当量)を1回で添加した。次に反応物を20〜60℃にて振とうした。(LCMSによって)反応が完了したと判定されたとき、水を反応混合物に添加し(中間体の75mL/g)、6N HClによってpHを7に調整した。アルコール性溶液を減圧下で除去し、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、所望の最終生成物(VI)を収率40〜90%で得た。
4.1 ニトロ安息香酸−N’−フェニルアセチルヒドラジド(VIII)の調製の一般手順
適切なニトロ安息香酸誘導体(VII)(1当量)を無水塩化メチレン(酸の100mL/g)中で室温にて攪拌し、これにN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を2滴添加した。次にそのままの塩化オキザリル(2当量)を混合物に、ガスの発生を制御するような速度で滴下して添加した。2時間攪拌した後、揮発物を回転蒸発によって除去し、残りの物質を無水塩化メチレン(酸の100mL/g)に再溶解させた。ピリジン(2当量)および適切なヒドラジド誘導体(IIIA)(1当量)を連続して添加し、HPLC分析によって反応が完了したことが判定されるまで、混合物を室温にて攪拌し、すぐに反応混合物を水に注入した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、所望のニトロ安息香酸−N’−フェニルアセチルヒドラジド(VIII)を高純度(通例>95%)および40〜90%の収率で得た。
5.1 ニトロ安息香酸−N’−フェニルアセチルヒドラジド(VIII)からの2−アミノ安息香酸N’−フェニルアセチル−ヒドラジド(IV)の調製の一般手順
メタノール(ヒドラジドの100mL/g)中のニトロ安息香酸−N’−フェニルアセチルヒドラジド(VIII)および活性炭担持10%パラジウム(ヒドラジドの100mg/g)の混合物に1気圧の水素を適用した。反応混合物を室温にて1〜10時間攪拌した。得られた混合物をセライト/シリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。所望の2−アミノ安息香酸N’−フェニルアセチル−ヒドラジド(IV)は一般に、さらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。これらの例において、所望の生成物が著しい不純物で汚染されている場合、EtOAc/ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによってヒドラジドを精製した。
実施例6は、上の一般手順を使用した多数の本発明の代表的な化合物のキャラクタリゼーションについて説明する。化合物は、融点、1H NMRおよび質量分析法の併用を使用してキャラクタリゼーションした。キャラクタリゼーションの結果を以下に示す。以下で説明する化合物の構造を図1に与える。かっこ内の番号は、図1の化合物番号を指す。
黄褐色固体として、収率27%および純度97%で得た。
白色固体として、収率70%および純度100%で得た。
オフホワイト固体として、収率100%および純度98%で得た。
黄褐色固体として、収率95%および純度98%で得た。
本実施例は、本発明の化合物が電位依存性カリウムチャネルを開放する能力を評価するための、スクリーニングプロトコルを説明する。
Claims (27)
- 式:
Aは、5または6員置換または非置換アリール、置換または非置換チエノ[3,2−d]、置換または非置換ピラゾロ[3,4−d]、置換または非置換ピリド[2,3−d]、置換または非置換ピリミジノ[5,4−d]、置換または非置換C4−C8シクロアルキル、および置換または非置換5−8員ヘテロシクリルからなる群より選択されるメンバであり;
Xは、CO、CSおよびSO2より選択されるメンバであり;
Zは、結合、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−CH=CH−および−N(R4)(CR4aR4b)s−から成る群より選択されるメンバであり、
ここでR4はHおよび置換または非置換C1−C5アルキル基より選択されるメンバであり;
R4aおよびR4bは、H、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換5−7員ヘテロシクリル、および置換または非置換C1−C8アルキルから独立して選択されるメンバであり;
sは1〜3の整数の整数であり;
Yは、nが0〜2の整数である、S(O)nであり;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換5−7員ヘテロシクリル、および置換または非置換C1−C8アルキルから選択されるメンバであり;
R2は、CF3、置換または非置換C1−C8アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換3−7員ヘテロシクリルから選択されるメンバである)
を有する化合物。 - Aがフェニルであり、Zが結合、又は−CH2−であり、R1がフェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールである場合に、R2がベンジル、置換ベンジル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリルまたはシアノメチル基以外である、請求項1に記載の化合物。
- Aが置換または非置換アリール、置換または非置換チエノ[3,2−d]、置換または非置換ピラゾロ[3,4−d]、置換または非置換ピリド[2,3−d]、及び置換または非置換ピリミジノ[5,4−d]から選択されるメンバである、請求項1に記載の化合物。
- Aが置換または非置換フェニルである、請求項3に記載の化合物。
- Aが、ハロゲン、ニトリル、置換または非置換C1−C4アルキル、SCF3、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより選択される1つまたは2つの基によって置換されたフェニルである、請求項4に記載の化合物。
- XがCOである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが−CH2−または−CH=CH−より選択されるメンバである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールより選択されるメンバである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が置換または非置換フェニルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフェニル、およびハロゲン、CF3およびOCF3の一つ以上によって置換されたフェニルより選択されるメンバである、請求項9に記載の化合物。
- R2が置換または非置換C1−C6飽和非環式アルキル基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がC1−C4飽和非環式アルキル基である、請求項11に記載の化合物。
- 式:
Xは、CO、CSおよびSO2より選択されるメンバであり;
Zは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−CH=CH−および−N(R4)(CR4aR4b)s−から成る群より選択されるメンバであり、
ここでR4はHおよび置換または非置換C1−C5アルキル基より選択されるメンバであり;
R4aおよびR4bは、H、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換5−7員ヘテロシクリル、および置換または非置換C1−C8アルキルから独立して選択されるメンバであり;
sは1〜3の整数の整数であり;
YはSであり;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換5−7員ヘテロシクリル、および置換または非置換C1−C8アルキルから選択されるメンバであり;
R2は、CF3、置換または非置換C1−C8アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換3−7員飽和ヘテロシクリルから選択されるメンバであり;
R5およびR6は、H、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR7、COOR8、CONR9R10、SO2NR11R12、S(O)mCF3、置換または非置換C1−C6アルキル、および置換または非置換C3−C7シクロアルキルより独立して選択され;
ここでR7およびR8は、置換または非置換C1−C5アルキル、および置換または非置換C3−C7シクロアルキルより独立して選択され;
mは0〜2の整数であり;
R9、R10、R11およびR12は、H、置換または非置換C1−C5アルキル、置換または非置換C3−C7シクロアルキルより独立して選択され;
R9およびR10またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に結合して5−7員環を形成する)
を有する請求項1に記載の化合物。 - XがCOおよびSO2より選択されるメンバであり;
ZがCH2であり;
R1が置換または非置換フェニルである;
請求項13に記載の化合物。 - R2が、置換または非置換C1−C4アルキル、置換または非置換C3−C6シクロアルキルおよび置換または非置換C3−C6ヘテロシクリルより選択されるメンバであり;
R5およびR6が、H、ハロ、CF3、OCF3、置換または非置換C1−C5アルキル、SCF3およびCNより独立して選択されるメンバである;
請求項13または14に記載の化合物。 - 式:
Xは、CO、CSおよびSO2より選択されるメンバであり;
Zは、−CH2−、−CHF−、−CF2−、−CH=CH−および−N(R4)(CR4aR4b)s−から成る群より選択されるメンバであり、
ここでR4はHおよび置換または非置換C1−C5アルキル基より選択されるメンバであり;
R4aおよびR4bは、H、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換5−7員ヘテロシクリル、および置換または非置換C1−C8アルキルから独立して選択されるメンバであり;
sは1〜3の整数の整数であり;
R1は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換5−7員ヘテロシクリル、および置換または非置換C1−C8アルキルから選択されるメンバであり;
YはSであり;
R2は、CF3、置換または非置換C1−C8アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3−C8シクロアルキル、置換または非置換3−7員飽和ヘテロシクリルから選択されるメンバであり;
R5およびR6は、ハロ、CF3、CF3O、NO2、CN、S(O)mR7、COOR8、CONR9R10、SO2NR11R12、S(O)mCF3、置換または非置換C1−C6アルキル、および置換または非置換C3−C7シクロアルキルより独立して選択され;
ここでR7およびR8は、置換または非置換C1−C5アルキル、および置換または非置換C3−C7シクロアルキルより独立して選択され;
mは0〜2の整数であり;
R9、R10、R11およびR12は、H、置換または非置換C1−C5アルキル、置換または非置換C3−C7シクロアルキルより独立して選択され;
R9およびR10またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に結合して5−7員環を形成する)
を有する請求項1に記載の化合物。 - XがCOおよびSO2より選択されるメンバであり;
ZがCH2であり;
R1が置換または非置換フェニルである;
請求項16に記載の化合物。 - R2が、置換または非置換C1−C4アルキル、置換または非置換C3−C6シクロアルキルおよび置換または非置換C3−C7ヘテロシクリルより選択されるメンバであり;
R5およびR6が、ハロ、CF3、OCF3、置換または非置換C1−C5アルキル、SCF3およびCNより独立して選択されるメンバである;
請求項16または17に記載の化合物。 - 上記障害または状態が、気分障害、発作、及びてんかんから選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 上記番号38、40、41、42、44、45、46、47、48、50、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、73又は74のいずれかの式で表される、請求項21に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤および上記番号40、44、45、46、47、48、50、51、52、53、54、55、56、57、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、73、又は74の式で表される請求項21記載の化合物の有効量を含む、KCNQ電位依存性カリウムチャネルの調節によって中枢および末梢神経系障害または状態を処置するための医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤および請求項23または24記載の化合物の有効量を含む、KCNQ電位依存性カリウムチャネルの調節によって中枢および末梢神経系障害または状態を処置するための医薬組成物。
- KCNQ電位依存性カリウムチャネルの調節が、該カリウムチャンネルを通じるイオン流を増加することにより行われる、請求項19、20、25又は26記載の医薬組成物。
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