KR20080085183A - 화학적 화합물 - Google Patents

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도날드 쿡
레슬리 다킨
스테파노스 이오안니디스
폴 린
데이비드 스콧
샤오란 정
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 가지며, 이에 따라 그 항암 활성으로 인해 유용하고, 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한, 하기 화학식 I의 화학적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에 있어 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112008052581441-PCT00112
CSF-1R 키나제 억제 활성, 항암 활성

Description

화학적 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF-1R: colony stimulating factor 1 receptor) 키나제 억제 활성을 가지며, 이에 따라 항암 활성에 유용하고, 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 화학적 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화학적 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 인간과 같은 온혈 동물에 있어 항암 효과를 생성하는 데 사용되는 의약의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는, 세포 신호전달에서 결정적인 역할을 하고 세포 증식, 생존, 혈관신생, 침투 및 전이를 포함하는 각종 암 관련 과정들에 연관된 단백질 키나제의 한 하위 부류이다. CSF-1R을 포함한 96종 이상의 상이한 RTK들이 있는 것으로 판단된다.
CSF-1R 또는 c-fms은 본래 고양이육종 바이러스로부터 발암유전자 v-fms로 동정되었다. CSF-1R은 c-Kit, fms-관련 티로신 키나제 3(Flt3) 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 α 및 β(PDGFRα 및 PDGFRβ)와 함께 III 부류 RTK의 한 구성원이다. 이 모든 키나제들은 종양발생 과정에 연관되었다. CSF-1R은 정상적으로 미성숙 130 kDa 막통과 단백질으로 발현되어, 궁극적으로 성숙 145-160 kDa 세포 표면 N-연결 글리코실화 단백질을 초래한다. 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF 또는 CSF-1)로서, CSF-1R에 대한 리간드는 수용체에 결합하고, 이는 이량체화, 수용체의 자가인산화, 및 이에 후속하여 다운스트림 신호유도 캐스캐이드의 활성화를 초래한다(CJ. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243).
CSF-1R은 정상적으로 정상적 휴지 중이 아닌 수유 중인 유방 조직 내 도관 및 폐포의 상피 세포뿐만 아니라, 단핵구 탐색세포성 계통의 골수성 세포 및 이의 골수 선조 내에서 발현된다. CSF-1R 활성화는 단핵구/대식세포 계통의 세포의 증식, 생존, 이동 및 분화를 자극한다. 성숙 대식세포는 정상 조직 발달 및 면역 방어에서 핵심적 역할을 한다(F.L. Pixley and E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). 예를 들어, 조골세포는 CSF-1을 분비하고, 파골세포 선조 상의 수용체를 활성화하여, 성숙 조골세포의 분화를 초래한다(S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). CSF-1R 축은 태반 발달, 배아 착상, 유선 도관 및 소엽꽈리 발달 및 젖분비에 있어 중요한 역할을 한다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
CSF-1의 존재 또는 부재 하의 CSF-1R의 트랜스펙션은 NIH3T3(Rat2 및 난소 과립세포종 세포)의 형질전환 및 생체내 종양발생을 유도한다. 자가분비성 및/또는 측분비성 신호전달 메커니즘은 종양 상피 및 종양 관련 대식세포 내 CSF-1R의 활성화와 연관되었다. CSF-1R 및/또는 이의 리간드의 이상 발현 및 활성화가 인간 골수성 백혈병, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막암 및 기타 각종 암들에서 발견되 었다. 수많은 연구들에서, CSF-1R의 과다 발현이 이 암들 중 수가지 암의 좋지 못한 예후와 관련됨이 입증되었다. 또한, CSF-1/CSF-1R 축은 종양-관련 대식세포의 제어에 핵심적 역할을 하고, 이는 종양 혈관신생, 침투 및 진전에서 유의한 역할을 하는 것으로 간주되었다(E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
발명의 개요
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008052581441-PCT00001
상기 식 중에서,
A는
Figure 112008052581441-PCT00002
이거나(여기에서, 환 A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
A는, 각기 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오 로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N'N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R6- 또는 헤테로시클릴-R7-로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 -6알키닐이고(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 1 은 탄소 상의 치환기이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르 바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C 1- 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 -6알콕시)술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N'N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R6- 또는 헤테로시클릴-R7-로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
n은 0 내지 4로부터 선택되고(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
X는 부재하거나 O 또는 NRa이고(여기에서, Ra은 H 또는 C1 - 6알킬임);
R 2 및 R 3 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R10- 또는 헤테로시클릴-R11-로부터 독립적으로 선택되며(여기에서, R2는 탄소 상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R13로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 4 는 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 우레이도, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
m은 0 내지 2로부터 선택되고(여기에서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
R 8 및 R 12 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 -6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 독립적으로 선택되며(여기에서, R8 및 R12는 각기 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R21로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 16 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모 일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R22- 또는 헤테로시클릴-R23-으로부터 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 18 , R 19 , R 22 및 R 23 는 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 독립적으로 선택되며(여기에서, R26, R27, R28, R29 및 R30는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, s는 0 내지 2임);
R 5 , R 9 , R 13 , R 17 , R 21 및 R 25 는 C1 - 6알킬, C]- 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되고;
R 20 및 R 24 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
A는
Figure 112008052581441-PCT00003
이거나(여기에서, 환 A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
A는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 -6알키닐이며(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9a로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 1 은 탄소 상의 치환기이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모 일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R6- 또는 헤테로시클릴-R7-로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
n은 0 내지 4로부터 선택되고(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
X는 부재하거나 O 또는 NRa이며(여기에서, Ra은 H 또는 C1 - 6알킬임);
R 2 및 R 3 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R10- 또는 헤테로시클릴-R11-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R2는 탄소 상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R13로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 4 는 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 우레이도, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
m은 0 내지 2로부터 선택되고(여기에서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
R 8 , R 8a 및 R 12 는 각각의 경우에 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R8, R8a, 및 R12는 각기 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R21로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 16 은 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1-6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미 노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R22- 또는 헤테로시클릴-R23-으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 18 , R 19 , R 22 및 R 23 는 각각의 경우에 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O) s -, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R26, R27, R28, R29 및 R30는 수소 또는 C1 -6알킬로부터 독립적으로 선택되고, s는 0 내지 2임);
R 5 , R 9 , R 9a , R 13 , R 17 , R 21 및 R 25 는 각각의 경우에 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되며;
R 20 및 R 24 는 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R20 및 R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R 50 는 각각의 경우에 할로, 히드록시, 시아노 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 I에 포함된 가변 기의 구체적 값은 다음과 같다. 그러한 값은, 적당한 경우, 상기 또는 하기에 정의된 정의, 청구범위 및 실시양태 중 임의의 것과 관련하여 사용될 수 있다.
A는
Figure 112008052581441-PCT00004
이거나(여기에서, 환 A는 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로 부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
A는 C1 - 6알킬이고(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R5는 C1 - 6알킬이며;
R8a는 각각의 경우에 할로, C1 - 6알콕시 및 카르보시클릴-R18-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R8a는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R18는 직접 결합이고;
R20는 메틸이다.
A는
Figure 112008052581441-PCT00005
이거나(여기에서, 환 A는 페닐, 피리디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 1H-피라졸릴로부터 선택되고, 상기 1H-피라졸릴 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
A는 에틸, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 2-메틸프로프-2-일, 부트-2-일, 헥스-2-일로부터 선택되고(여기에서, 상기 메틸, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 2-메틸프로프-2-일, 부 트-2-일 및 헥스-2-일은 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R5는 각각의 경우에 메틸, 2-메틸프로프-2-일 및 프로프-2-일로부터 독립적으로 선택되고;
R8a는 각각의 경우에 플루오로, 1-메틸-프로폭시, 시클로프로필-R18-, 시클로펜틸-R18- 및 시클로헥실-R18-로부터 독립적으로 선택되며(여기에서, 상기 1-메틸-프로폭시, 시클로프로필-R18-, 시클로펜틸-R18- 및 시클로헥실-R18-는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R18은 직접 결합이고;
R20은 메틸이다.
A는 3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페닐, 3, 5-디메틸페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 1,3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시클로프로필-5-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-시클로프로필페닐, 3-메틸페닐, 3-메틸시클로헥실, 2,6-디클로로피리딘-4-일, 시클로펜틸, 3,4-디메틸페닐, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸시클로헥실, 3-(트리플루오로메틸)시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-이 소프로필-1H-피라졸-3-일, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 시클로헥실메틸, 2-메틸프로프-2-일, (4-메틸시클로헥실)메틸, 부트-2-일, 헥스-2-일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실(디플루오로)메틸로부터 선택된다.
환 A는 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고(여기에서, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R5는 C1 - 6알킬이다.
환 A는 페닐, 피리디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 1H-피라졸릴로부터 선택된다(여기에서, 상기 1H-피라졸릴 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R5는 각각의 경우에 메틸, 2-메틸프로프-2-일 및 프로프-2-일로부터 독립적으로 선택된다.
환 A는 3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시클로프로필- 5-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-시클로프로필페닐, 3-메틸페닐, 3-메틸시클로헥실, 2,6-디클로로피리딘-4-일, 시클로펜틸, 3,4-디메틸페닐, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1,5-디메틸- 1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸시클로헥실, 3-(트리플루오로메틸)시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일로부터 선택된다.
A는 C1 - 6알킬로부터 선택되고(여기에서, 상기 C1 - 6알킬은 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R8a는 각각의 경우에 할로, C1 - 6알콕시 및 카르보시클릴-R18-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R8a는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R18은 직접 결합이고;
R20은 메틸이다.
A는 메틸, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 2-메틸프로프-2-일, 부트-2-일, 헥스-2-일로부터 선택되고(여기에서, 상기 메틸, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 2-메틸프로프-2-일, 부트-2-일 및 헥스-2-일은 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R8a는 각각의 경우에 플루오로, 1-메틸-프로폭시, 시클로프로필-R18-, 시클로 펜틸-R18- 및 시클로헥실-R18-로부터 독립적으로 선택되며(여기에서, 상기 1-메틸-프로폭시, 시클로프로필-R18-, 시클로펜틸-R18- 및 시클로헥실-R18-는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R18은 직접 결합이고;
R20은 메틸이다.
A는 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 시클로헥실메틸, 2-메틸프로프-2-일, (4-메틸시클로헥실)메틸, 부트-2-일, 헥스-2-일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실(디플루오로)메틸로부터 선택된다.
X는 부재하거나 O이다.
X는 부재한다.
X은 0이다.
R1은 탄소 상의 치환기이고, 할로, C1 - 6알킬 및 카르보시클릴-R6-으로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R6은 직접 결합이고;
R8는 각각의 경우에 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환기이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필-R6-으로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R6은 직접 결합이고;
R8은 각각의 경우에 플루오로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환기이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-시아노프로프-2-일 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
R2는 수소이다.
R2 및 R3은 수소, 할로, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R2 및 R3은 수소, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
R2는 수소이고, R3은 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
R2는 수소이고, R3은 클로로 및 메틸로부터 선택된다.
R3은 할로 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
R3은 클로로 및 메틸로부터 선택된다.
R3은 클로로이다.
R3은 메틸이다.
R4는 C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 카르보시클릴-R14- 및 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R14는 직접 결합이며;
R15는 -C(O)-이며;
R16은 각각의 경우에 히드록시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, 카르보시클릴-R22- 및 헤테로시클릴-R23-으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R22는 -N(R26)-이고;
R23는 직접 결합이며;
R24는 각각의 경우에 메틸, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R25는 C1 - 6알킬이고;
R26은 수소이며;
R50은 히드록시이다.
R4는 메틸, 이소프로필, N-메틸카르바모일, N-메틸-N-메톡시카르바모일, 시클로프로필-R14- 및 모르폴리노-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R14는 직접 결합이며;
R15는 -C(O)-이고;
R16은 각각의 경우에 히드록시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아제티딘-1-일, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 시클로부틸-R22- 및 시클로프로필-R22-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 피페라진-1- 일은 질소 상에서 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R22는 -N(R26)-로부터 선택되고(여기에서, R26은 수소임);
R24는 각각의 경우에 메톡시, 디메틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되며(여기에서, R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R25는 메틸이고;
R50은 히드록시이다.
R4는 메틸, 이소프로필, N-메틸카르바모일, (4-메틸피페라진-1-일)메틸 모르폴린카르보닐, N-메틸-N-메톡시카르바모일, 히드록시메틸, (디메틸아미노)메틸, 1-히드록시에틸, 피페리디노메틸, (메틸아미노)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 1-아제티디닐메틸, (시클로부틸아미노)메틸, [(시클로프로필메틸)아미노]메틸, [(2-메톡시에틸)메틸아미노]메틸, [4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸, 이소프로필, (시클로프로필아미노)메틸 및 시클로프로필로부터 선택된다.
m은 0 내지 2로부터 선택된다(여기에서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
m은 0 및 1로부터 선택된다.
m은 1이다.
m은 0이다.
n은 0 내지 2로부터 선택된다(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
n은 2이다(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
n은 1 및 2로부터 선택된다(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
n은 1이다.
n은 0이다.
본 발명의 다른 한 측면에서,
A는
Figure 112008052581441-PCT00006
이거나(여기에서, 환 A는 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
A는 C1 - 6알킬이며(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
X는 부재하거나 O이고;
R1은 탄소 상의 치환기이고, 할로, C1 - 6알킬 및 카르보시클릴-R6-으로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R2 및 R3은 수소, 할로, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 카르보시클릴-R14 및 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R5는 C1 - 6알킬이며;
R6은 직접 결합이고;
R8는 각각의 경우에 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R8a는 각각의 경우에 할로, C1 - 6알콕시 및 카르보시클릴-R18-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R8a는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R14은 직접 결합이며;
R15는 -C(O)-이고;
R16은 각각의 경우에 독립적으로 선택된다 히드록시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, 카르보시클릴-R22- 및 헤테로시클릴-R23-으로부터 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있음); 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R18은 직접 결합이며;
R20은 메틸이고;
R22는 -N(R26)-이며;
R23은 직접 결합이고;
R24는 각각의 경우에 메틸, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R25는 C1 - 6알킬이며;
R26은 수소이고;
R50은 히드록시이며;
m은 0 내지 2로부터 선택되고(여기에서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
n은 0 내지 2로부터 선택되는(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음) 것인, (상기 나타내는 바와 같은) 화학식 I의 화합물이 제공된다.
A는
Figure 112008052581441-PCT00007
이거나(여기에서, 환 A는 페닐, 피리디닐, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 1H-피라졸릴로부터 선택되고, 상기 1H-피라졸릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 탄소 상에서 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
A는 에틸, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸 2-메틸프로프-2-일, 부트-2-일 및 헥스-2-일로부터 선택되며(여기에서, 상기 메틸, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 2-메틸프로프-2-일, 부트-2-일 및 헥스-2-일은 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
X는 부재하거나 O이고;
R1은 탄소 상의 치환기이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필-R6-으로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R2 및 R3은 수소, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 메틸, 이소프로필, N-메틸카르바모일, N-메틸-N-메톡시카르바모일, 시클로프로필-R14- 및 모르폴리노-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R6은 직접 결합이며;
R5는 각각의 경우에 메틸, 2-메틸프로프-2-일 및 프로프-2-일로부터 독립적으로 선택되고;
R8는 각각의 경우에 플루오로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R8a는 각각의 경우에 플루오로, 1-메틸-프로폭시, 시클로프로필-R18-, 시클로펜틸-R18- 및 시클로헥실-R18-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 상기 1-메틸-프로폭시, 시클로프로필-R18-, 시클로펜틸-R18- 및 시클로헥실-R18-는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R14은 직접 결합이며;
R15는 -C(O)-이고;
R16은 각각의 경우에 히드록시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아제티딘-1-일, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 시클로부틸-R22- 및 시클로프로필-R22-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 피페라진-1-일은 질소 상에서 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R18은 직접 결합이며;
R20은 메틸이고;
R22은 -N(R26)-로부터 선택되며(여기에서, R26은 수소임);
R24는 각각의 경우에 메톡시, 디메틸아미노, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R25은 메틸이고;
R5은 히드록시이며;
m is 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0 내지 2로부터 선택된다(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
A는 3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디메틸페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, S-시클로프로필-S-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-시클로프로필페닐, 3-메틸페닐, 3-메틸시클로헥실, 2,6-디클로로피리딘-4-일, 시클로펜틸, 3,4-디메틸페닐, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸시클로헥실, 3-(트리플루오로메틸)시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 시클로헥실메틸, 2-메틸프로프-2-일, (4-메틸시클로헥실)메틸, 부트-2-일, 헥스-2-일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실(디플루오로)메틸로부터 선택되고;
X는 부재하거나 O이며;
R1은 탄소 상의 치환기이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-시아노프로프-2-일 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 수소이며;
R3은 클로로 및 메틸로부터 선택되며;
R4는 메틸, 이소프로필, N-메틸카르바모일, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 모르폴린카르보닐, N-메틸-N-메톡시카르바모일, 히드록시메틸, (디메틸아미노)메틸, 1-히드록시에틸, 피페리디노메틸, (메틸아미노)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 1-아제티디닐메틸, (시클로부틸아미노)메틸, [(시클로프로필메틸)아미노]메틸, [(2-메톡시에틸)메틸아미노]메틸, [4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸, 이소프로필, (시클로프로필아미노)메틸 및 시클로프로필로부터 선택되고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
n은 0 내지 2로부터 선택된다(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
또한, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure 112008052581441-PCT00008
상기 식 중, R1, n, X, R2, R3, R4 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure 112008052581441-PCT00009
상기 식 중,
A는
Figure 112008052581441-PCT00010
이고(여기에서, 환 A는 헤테로아릴임);
R1, n, X, R2, R3, R4 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다:
[화학식 Ic]
Figure 112008052581441-PCT00011
상기 식 중,
A는
Figure 112008052581441-PCT00012
이고(여기에서, 환 A는 카르보시클릴임);
R1, n, X, R2, R3, R4 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다:
[화학식 Id]
Figure 112008052581441-PCT00013
상기 식 중,
A는
Figure 112008052581441-PCT00014
이고(여기에서, 환 A는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
R1, n, X, R2, R3, R4, R5 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다:
[화학식 Ie]
Figure 112008052581441-PCT00015
상기 식 중,
A는, 각기 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카 르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시 카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N'N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R6- 또는 헤테로시클릴-R7-로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개 치환기에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 -6알키닐이고(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있음) R고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
X, R2, R3, R4, 및 R6 -8 및 m은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화합물도 제공된다:
5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
2-클로로-N-1,3-티아졸-5-일-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드;
2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드;
2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드;
5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드;
2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드;
2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
2-클로로-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드;
2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조일)아미노]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드;
5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(3-시클로프로필-5-플루오로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(3-클로로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(3-시클로프로필벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
2-메틸-5-[(3-메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)이소니코틴아미드;
2-메틸-5-{[(3-메틸시클로헥실)카르보닐]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(펜타노일아미노)벤즈아미드; 또는
2-메틸-5-[(4-메틸헥사노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드.
또한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
또한, 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공된다.
또한, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공된다.
또한, CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
또한, 항암 효과를 생성시키는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 항암 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공된다.
또한, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성 종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공된다.
또한, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공된다.
또한, 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발 성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다.
또한, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염도 제공된다.
또한,
공정 a-1) 하기 화학식 A의 아민을 하기 화학식 B의 산 또는 이의 활성화 산 유도체와 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00016
Figure 112008052581441-PCT00017
;
공정 a-2) 하기 화학식 A의 아민을 R-N=C=O(식 중에서, R은 C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴임)와 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00018
;
공정 a-3) 하기 화학식 A)의 아민을 클로로포르메이트 또는 활성화제(예를 들어 카르보닐 디이미다졸, 포스겐, 또는 당업자에게 공지된 또 다른 시약)와 반응시킨 후, ROH 또는 RR'NH(식 중에서, R은 C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이며, R'은 H 또는 C!- 6알킬임)와 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00019
;
공정 b) 하기 화학식 C의 산 또는 이의 활성화 산 유도체와 하기 화학식 D의 아민을 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00020
Figure 112008052581441-PCT00021
를 포함하고, 이어서 필요한 경우,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법도 제공된다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에서, 용어 "알킬"이란, 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬기라는 표현은 단지 직쇄 형태에 대해서만 특정적이고, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기라는 표현은 단지 분지쇄 형태에 대해서만 특정적이다. 예를 들어, "C1 - 6알킬"에는 C1 - 4알킬, C1 - 3알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함된다. 이와 유사한 규정은 다른 라디칼에도 적용되고, 예를 들어 "페닐 C1 - 6알킬"에는 페닐 C1 - 4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸이 포함된다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
임의의 치환기가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 특정기(specified group) 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기, 또는 특정기 중 2개 이상으로부터 선택된 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로시클릴"은 포화, 부분 포화 또는 불포화 단환, 융합, 가교 또는 스피로 복소환 환계(들)를 의미한다. 단환 복소환 고리는 약 3개 내지 12개의 원자를 가지고(이 때, 1 내지 5개의 이종 원자는 N, O 및 S로부터 선택됨), 바람직하게 환 내 3 내지 7-원 원자를 포함한다. 이환 복소환은 환 내 7 내지 17-원 원자, 바람직하게는 7 내지 12-원 원자를 포함한다. 이환 복소환은 약 7 내지 약 17 환 원자, 바람직하게는 7 내지 12 환 원자를 포함한다. 이환 복소환(들)의 고리는 융합, 스피로 또는 가교 환계일 수 있다. 복소환 기의 예에는 시클릭 에테르(옥시란), 예컨 대 산화에틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 치환된 시클릭 에테르가 포함된다(여기에서, 치환기는 상기 특정된 바와 같음). 전형적인 치환된 시클릭 에테르에는 산화프로필렌, 페닐옥시란(산화스티렌), 시스-2-부텐-옥시드(2,3-디메틸옥시란), 3-클로로테트라히드로푸란, 2,6-디메틸-1,4-디옥산 등이 포함된다. 질소 함유 복소환은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로트리아진, 테트라히드로피라졸과 같은 기, 및 3-아미노피롤리딘, 4-메틸피페라진-1-일 등과 같은 기이다. 전형적인 황 함유 복소환의 예에는 테트라히드로티오펜, 디히드로-1,3-디티올-2-일 및 헥사히드로티에핀-4-일이 포함된다. 기타 통상 이용되는 복소환에는 디히드로-옥사티올-4-일, 테트라히드로-옥사졸릴, 테트라히드로-옥사디아졸릴, 테트라히드로디옥사졸릴, 테트라히드로-옥사티아졸릴, 헥사히드로트리아지닐, 테트라히드로-옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로벤즈이미다졸릴 및 옥타히드로벤조 티아졸릴이 포함된다. 황 함유 복소환에 있어, SO 또는 SO2 기 함유의 산화된 황 복소환도 또한 포함된다. 그 예에는 술폭시드 및 술폰 형태의 테트라히드로티오펜이 포함된다.
"카르보시클릴"은 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 부분 포화 탄화수소 고리이고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다. 가능한 경우, 시클로알킬기는 이중 결합을 포함할 수 있고, 예를 들어, 3-시클로헥센-1-일이 있다.
용어 "아릴"은 탄소수 5 내지 12의 시클릭 또는 다환 방향족 고리를 의미한 다. 용어 아릴은 1가 종 및 2가 종 모두를 포함한다. 아릴기의 예에는 페닐, 비페닐, 나프틸, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2- 메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 2-클로로-4- 메틸페닐, 2-클로로-5-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 5-클로로-2-메틸페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-트리플루오로메틸 등이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
"알킬렌"은 2개의 다른 화학적 기 사이에 위치하여 이를 연결하는 역할을 하는 기를 의미한다. 따라서, "(C1-C6)알킬렌"은 탄소수 2 내지 6의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
아르알킬은 (C1-C6)알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 의미하며, 이 모두 본원에 정의되어 있다. 아르알킬기의 예에는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상(즉 1 내지 4개)이 혼입된 방향족 단환, 이환 또는 다환 고리를 의미한다. 용어 헤테로아릴은 1가 종 및 2가 종 모두를 포함한다. 단환 헤테로아릴의 예에는 치환 또는 비치환된 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페 라지닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 모르폴리닐, 티에타닐, 옥세타릴이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 단환 이복소환에는 5-이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 이환 및 다환 헤테로아릴기의 예에는 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페나트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페나트릴로리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 티에노[2,3-b]푸라닐, 피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 푸로[3,2-b]-피라닐, 피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 이미다조[4,5-d]티아졸릴, 피라지노[2,3-d]피리다지닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 푸로[3,4-c]신놀리닐, 4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 7-벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사피닐, 벤족사지닐, 1H-피롤로[l,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴기에는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
"헤테로아르알킬"는 (C1-C6)알킬렌기에 공유 결합된 헤테로아릴기를 의미하고, 이 모두 본원에 정의되어 있다. 헤테로아르알킬기의 예에는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등이 포함된다.
"C1 - 6알카노일옥시"의 한 예는 아세톡시이다.
" C1 - 6알콕시카르보닐"의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 포함된다.
"C1 - 6알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다.
"C1 - 6알카노일아미노"의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함된다.
"C1 - 6알킬S(O)a(식 중에서, a는 0 내지 2임)"의 예에는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 포함된다.
"C1 - 6알카노일"의 예에는 프로피오닐 및 아세틸이 포함된다.
"N-(C1 - 6알킬)아미노"의 예에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다.
"N,N-(C1 - 6알킬)2아미노"의 예에는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다.
"C2 - 6알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다.
"C2 - 6알키닐"의 예는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다.
"N-(C1 - 6알킬)술파모일"의 예는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이다.
"N-(C1 - 6알킬)2술파모일"의 예는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸) 술파모일이다.
"N-(C1 - 6알킬)카르바모일"의 예는 N-(C1- 4알킬)카르바모일, 메틸아미노카르바모일 및 에틸아미노카르바모일이다.
"N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일"의 예는 N,N-(C1 - 4알킬)2카르바모일, 디메틸아미노카르바모일 및 메틸에틸아미노카르바모일이다.
"C1 - 6알킬술포닐"의 예는 메실, 에틸술포닐 및 이소프로필술포닐이다.
"C1 - 6알킬술포닐아미노"의 예는 메실아미노, 에틸술포닐아미노 및 이소프로필술포닐아미노이다.
"C1 - 6알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시 카르보닐아미노이다.
"N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일"의 예는 N-(메틸)-N-(메톡시)술파모일 및 N-(에틸)-N-프로폭시)술파모일이다.
"N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도"의 예는 N,N'-디메틸우레이도 및 N-메틸-N'-프로필우레이도이다.
"N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도"의 예는 N',N'-디에틸유레이도 및 N'-메틸-N'-프로필우레이도이다.
"N-(C1 - 6알킬)-N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도"의 예는 N-(메틸)-N'-에틸-N'-이소 프로필우레이도 및 N-에틸-N',N'-디에틸우레이도이다.
"N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노"의 예는 N-(메틸)-N-(프로폭시)아미노 및 N-메틸-N-메톡시아미노이다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예를 들어, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성체 중심(E- 및 Z-이성체)를 가질 수 있고, 본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 갖는 그러한 모든 광학 이성체, 부분입체 이성체 및 기하학적 이성체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 CSF-1R 키나제 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 임의의 모든 호변 이성체 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 비용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 CSF-1R 키나제 억제 활성을 갖는 그러한 모든 용매화 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 또 다른 측면은,
공정 a-1) 하기 화학식 A)의 아민을 하기 화학식 B의 산, 또는 이의 활성화 산 유도체와 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00022
Figure 112008052581441-PCT00023
공정 a-2) 하기 화학식 A)의 아민을 R-N=C=O(식 중에서, R은 C1 - 6알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴임)와 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00024
;
공정 a-3) 하기 화학식 A)의 아민을 클로로포르메이트 또는 활성화제(예를 들어 카르보닐 디이미다졸, 포스겐, 또는 당업자에게 공지된 또 다른 시약)와 반응시킨 후, ROH 또는 RR'NH(식 중에서, R은 C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이며, R'은 H 또는 C!- 6알킬임)과 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00025
;
공정 b) 하기 화학식 C의 산 또는 이의 활성화 산 유도체와 하기 화학식 D의 아민을 반응시키는 공정:
Figure 112008052581441-PCT00026
Figure 112008052581441-PCT00027
를 포함하고, 이어서 필요한 경우,
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
상기 반응을 위한 구체적 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a) 및 공정 b)
아민 및 산은 적당한 커플링 시약의 존재 하에 함께 커플링될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링 시약이 적당한 커플링 시약으로 사용될 수 있거나, 예를 들어 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드가, 임의적으로 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매 하에, 임의적으로는 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2,6-디-알킬-피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 사용될 수 있다. 적당한 용매에는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
적당한 활성화 산 유도체의 예에는 산 할로겐화물, 예를 들어 산 염화물 및 활성 에스테르, 예를 들어 펜타플루오로페닐 에스테르가 포함된다. 이 유형의 화합물과 아민 간의 반응이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 이들은 염기, 예컨대 상기 기재된 것들의 존재 하에, 또한 적당한 용매, 예컨대 상기 기재된 것들 중에 반응될 수 있다. 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 A의 아민은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008052581441-PCT00028
상응하는 아미노 화합물로부터 시작하는 반응식 1에 대한 대안 방법이 반응식 2에 나와 있다.
Figure 112008052581441-PCT00029
화학식 C의 산은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008052581441-PCT00030
(식 중에서, Pg는 하기 기재된 것들과 같은 산 보호기임).
본 발명의 화합물 내 각종 고리 치환기 중 일부는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 상기 공정 전 또는 직후에 통상적인 작용기 변형에 의해 생성될 수 있는 것으로서, 이들은 본 발명의 측면에 포함되는 것으로 인지될 것이다. 그러한 반응 및 변형에는, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 반응을 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야의 당업계에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적 예에는, 진한 질산을 이용하는 니트로기의 도입, 프리델 크라프트(Friedel Craft) 조건 하에서 루이스산(예를 들어, 삼염화알루미늄) 및 아실 할로겐화물을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 루이스산(예를 들어, 삼염화알루미늄) 및 알킬 할로겐화물을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다. 상기 변형의 구체적 예에는, 염산의 존재 하에 가열하면서, 예컨대 철로 처리하거나, 또는 니켈 촉매를 사용하여 촉매 수소화함에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 및 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 포함된 다.
본원에 언급된 반응 중 일부에서, 화합물 중 임의의 민감기(sensitive group)를 보호하는 것이 필요하거나/바람직할 수 있다는 점도 인지될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우, 및 적당한 보호 방법이 당업자들에게 공지되어 있다. 통상적 보호기를 표준 수행법에 따라 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌 [T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우에는, 본원에서 언급한 반응 중 일부 반응에서는 상기 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적당한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일기, 예를 들어, 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호화 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기, 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)과 같은 적당한 염기로 가수분해하는 방법에 의해 제거할 수 있다. 대안적으로, t-부톡시카르보닐과 같은 아실기는 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들어 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세 테이트)와 같은 루이스산으로 처리함으로써 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적당한 대안적 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적당한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일기, 벤조일과 같은 아로일기, 또는 벤질과 같은 아릴메틸기이다. 상기 보호기에 대한 탈보호화 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 알카노일과 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해하여 제거할 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예를 들어 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적당한 보호기는, 예를 들어 에스테르화기, 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해하는 방법 등으로 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 예를 들어, 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하는 방법 등으로 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 탄소-상-팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야의 당업계에 공지되어 있는 통상적 기법을 사용하여 합성의 임의 단계에서 제거될 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명에 정의된 화합물은 그 화합물의 CSF-1R 키나제 억제 활성으로부터 비롯되는 것으로 판단되는 항암 활성을 가진다. 이 성질은 예를 들어 하기 설명된 절차를 이용하여 평가될 수 있다.
생물학적 활성
CSF -1R 시험관내 알파스크린 검정( AlphaScreen assay )
정제된 CSF-1R의 활성을, CSF-1R 기질인 하기 기재된 바와 같은 비오티닐화 폴리-글루타민-티로신 펩티드(pEY-HTRF CisBio61GT0BLD)의 인산화를 측정하는 증폭 발광 근접 등질 검정(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)(알파)(퍼킨 알머(Perkin Elmer))을 이용하여 시험관내 결정하였다. CSF-1R의 His-태깅 키나제 도메인(즉, 아미노산 568-912, 유전자은행(GeneBank) 번호 NM_005211; (서열 목록에 대해, WO 2006/067445의 제25면 제13-19행 참조)을 바큘로바이러스 감염 SF+익스프레스(SF+Express) 곤충 세포(1.4×106 세포/ml)로부터 정제하고, 프렌치 압착하며, 후속하여 키아겐(Qiagen) Ni-NTA, 슈퍼플로우(Superflow) 모노 Q HR 10/10, 및 수퍼덱스(Superdex) 200 SEC 칼럼을 통해 크로마토그래피하였다. 전형적인 수율은 >95% 수율에서 322 ug/l 세포 펠렛이었다.
관심 화합물의 존재 및 부재 하에서의 CSF-1R 기질의 인산화를 결정하였다. 간략히, 0.2 pM의 정제된 CSF-1R, 5 nM pEY 기질, 및 화합물을 25℃에서 30분 동안 1× 완충액에서 예비 인큐베이션하였다. 1×완충액 내 90 μM 아데노신 삼인산염(ATP)을 첨가하여 반응을 개시하였고, 136 mM NaCl, 102 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산, 1.65 mg/ml BSA, 40 ug/ml 스트렙타비딘 도너 비이드(퍼킨 엘머 6760620M), 40 ug/ml pEYlOO 어셉터 비이드(퍼킨 엘머 6760620M)로 구성된 5 μl의 검출 믹스를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 암 상태에서 18시간 동안 25 ℃에서 인큐베이션하였다. 인산화 기질을 엔비젼(EnVision) 플레이트 리더(퍼킨 엘머) 680 nm 여기, 520-620 nm 방출에 의해 검출하였다. 데이터를 그래프화하였고, IC50을 엑셀 피트(Excel Fit)(마이크로소프트(Microsoft))를 이용하여 계산하였다.
상기 시험관 내 검정으로 시험할 때, 본 발명의 화합물은 30 μM 미만의 활성을 나타냈다. 예를 들어, 하기 결과가 수득되었다:
실시예 No . IC 50 ( nM )
15 7 nM
20 10 nM
21 13 nM
약학적 제형물
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
조성물은 경구 투여에 적당한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐; 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)에 적당한 형태, 예를 들어 무균액, 현탁액 또는 유화액; 국소 투여에 적당한 형태, 예를 들어 연고 또는 크림; 또는 직장내 투여에 적당한 형태, 예를 들어 좌약제일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 통상적 부형제를 이용하여 통상적 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 정상적으로 1 내지 1000 mg/kg 범위 내의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여될 것이고, 이는 정상적으로 치료적으로 유효한 용량을 제공 한다. 바람직하게, 10 내지 100 mg/kg 범위의 일일 용량이 이용된다. 그러나, 일일 용량은 반드시 피처리 숙주, 구체적 투여 경로 및 처리 질환의 중도에 따라 다양할 것이다. 따라서, 투약량은 임의의 특별한 환자를 치료하는 수행자에 의해 결정될 수 있다.
용도
본 발명의 한 추가 측면에 따라, 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명자들은, 본 발명에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 그것의 CSF-1R 키나제 억제 성질로부터 비롯되는 것으로 판단되는 성질을 갖는 유효한 항암제임을 밝혀 내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CSF-1R 키나제에 의해 매개되는 질병 또는 의료 상태를 치료하는 데 유용할 것으로 예상되고, 즉 화합물은 본 방법과 관련된 처리를 필요로 하는 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 CSF-1R 키나제의 억제를 특징으로 하는 암 치료 방법을 제공하는데, 즉 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 CSF-1R 키나제의 억제에 의해 매개되는 항암 효과를 생성하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 그러한 화합물은, CSF1R 및/또는 CSF1의 이상 발현이 다발성 인간 암, 및 유방, 난소, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양을 포함하나 이에 국한되지 않는 유래 세포주 종양, 및 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하나 이에 국한되지 않는 혈액 악성 종양에서 관찰되었으므로, 광범위한 항암 성질들을 가지는 것으로 예상된다. 활성화 돌연변이가 또한 혈액 및 림프양 조직 및 폐암에서 보고되었다. 또한, 종양 관련 대식세포는 유방, 자궁내막, 신장, 폐, 방광 및 자궁경부암, 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 포함하나 이에 국한되지 않는 다발성 종양 유형들에서 좋지 않는 예후와 관련되었다. 본 발명의 화합물은 종양에 대한 직접적 영향 및/또는 종양 관련 대식세포에 대한 영향을 통해 간접적으로 상기 암에 대해 항암 활성을 가질 것으로 예상된다. 대안적으로, 특별한 암에는 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양이 포함된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 또한 특정 부가적 징후의 치료에 있어 중요할 수 있다. 이 징후에는 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 그러므로, 본 발명의 다른 한 측면에는 상기 질병들, 특히 류마티스성 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절염 중 하나 이상의 치료가 포함 된다.
따라서, 본 발명의 이 측면에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다
본 발명의 이 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 특성에 따라, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 특성에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 특성에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 한 특성에 따라, 항암 효과를 생성시키는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 항암 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 한 부가적 특성에 따라, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료가 필요한 인간과 같은 환자에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 부가적 특성에 따라, 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 부가적 특성에 따라, 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 본 방법과 관련된 처리를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 본원에 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양을 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골 수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 한 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과의 생성에 있어서의 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과의 생성에 있어서의 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 한 특성에 따라, 흑색종, 유두상 갑상선 종양, 담관세포암 종, 결장암, 난소암, 폐암, 백혈병, 림프양 악성종양, 간, 신장, 방광, 전립선, 유방 및 췌장의 암종 및 육종, 및 피부, 결장, 갑상선, 폐 및 난소의 원발성 및 재발성 고형 종양의 치료에 있어서의 본원에 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본원에 정의된 CSF-1R 키나제 억제 처리는 단독 요법으로 적용되거나, 본 발명의 화합물 외에 통상적 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 항종양제 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사제(예를 들어, 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 아드리아마이신과 같은 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄토테신);
(ii) 세포성장 억제제(cytostatic agent), 예컨대 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용 체 하향 조절제(예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항자 또는 LHRH 작용자(예를 들어, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐제(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예를 들어 피나스테라이드;
(iii) 암 세포 침투를 억제하는 제제(예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 및 우로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제(예컨대, 상기 억제제에는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 트라투주맙[헤르셉틴(Herceptin)TM] 및 항-erbb1 항체 세툭시맙[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예컨대 상피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민[게피티닙(gefitinib), AZD1 839], N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민[엘로티닙(erlotinib), OSI-774] 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제, 또한 예를 들어 간세포 성장 인자 부류의 억제제가 포함됨);
(v) 신생혈관형성 억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)[아바스틴(Avastin)TM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO97/32856 및 WO 98/13354에 개시되어 있는 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노미드, 인테그린 αυβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스(antisense) 요법, 예컨대 항-라스(ras) 안티센스인 ISIS 2503과 같은, 상기 열거되어 있는 표적에 대한 요법;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 이상 유전자를 대체하는 접근법, 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT(유전자-지정 효소 프로드러그 요법) 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예를 들어 다중-약물 내성 유전자 요법;
(ix) 면역요법 접근법, 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예를 들어 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용하는 트랜스펙션, T-세포 아네르기(anergy)를 감소시키기 위한 접근법, 사이토카인-트랜스펙션 수지상 세포와 같은 트랜스펙션 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인-트랜스펙션 종양 세포주를 사용하는 접근법, 항-유전자형(idiotype) 항체를 사용하는 접근법; 및
(x) 세포 사이클 억제제, 예를 들어 CDK 억제제(예를 들어 플라보피리돌) 및 기타 세포 사이클 체크포인트 억제제(예를 들어 체크포인트 키나제); 오로라 키나제 및 기타 유사분열 및 사이토킨시스 제어와 관련된 키나제(예를 들어 유사분열 키네신)의 억제제; 및 히스톤 데아세틸라제 억제제; 및
(xi) 엔도텔린 길항자, 예를 들어 엔도텔린 A 길항자, 엔도텔린 B 길항자, 및 엔도텔린 A 및 B 길항자; 예를 들어 ZD4054 및 ZD1611(WO 96 40681), 아트라센탄 및 YM598.
이러한 병용 치료는 개별 치료 성분을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여하는 방식으로 달성될 수 있다. 상기 조합 생성물은 상술한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 승인된 투여량 범위 내의 기타 약학적으로 활성인 제제를 사용한다.
화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은, 치료적 의약에 있어서의 그것의 용도에 부가하여, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서의 CSF-1R 키나제의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약리학적 도구로서, 새 치료제를 위한 연구의 일환으로서 유용하다.
상기 기타 약학적 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특성에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적이고 바람직한 실시양태들도 적용된다.
이제 본 발명을 하기 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명할 것이며, 달리 언급하지 않는다면, 이하 기술된 바와 같다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃의 범위의 온도에서 수행함;
(ii) 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4000 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 60℃ 이하의 배쓰(bath) 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 수행함;
(iii) 일반적으로, 반응 과정 후, TLC를 수행하였고, 반응 시간은 단지 예시적으로 제시되며;
(iv) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 보임;
(vi) 수율은 단지 예시적으로 기재된 것이며, 심의 공정 개발에 의해 반드시 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더 많은 물질이 필요한 경우에는, 제법을 반복함;
(vii) 소정의 경우, NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타 값 형태이며, 이는 달리 언급하지 않는다면 용매로서 퍼듀터리오 디메틸 술폭시드( DMSO-d6)를 이용하여, 400 MHz에서 결정되는, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm) 값임;
(vii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 나타내고; SI 단위 및 기호가 사용되며;
(viii) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 나타냄;
(ix) 질량 스펙트럼은 직접적 노출 프로브를 이용하여 화학적 이온화(CI) 모드에서 70 전자볼트의 전자 에너지로 수행되었고; 여기에서 표시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충격(FAB) 또는 전자스프레이(ESP)에 의해 수행되었고; m/z에 대한 값이 제시되며; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되고; 달리 언급되지 않는 한, 표시된 질량 이온은 (MH)+임;
(x) 합성이 이전 실시예에서 기술된 것과 유사한 것으로 기재되는 경우, 사용량은 이전 실시예에서 사용된 것에 대한 밀리몰 비 당량임;
(xi) 다음의 약어가 사용됨:
HATU O-(1-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
THF 테트라히드로푸란;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EtOAc 아세트산에틸;
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DCM 디클로로메탄;
DMSO 디메틸술폭시드;
MeCN 아세토니트릴;
MeOH 메탄올; 및
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
(xii) "ISCO"는 ISCO 인코포레이티드(ISCO, Inc.; 미국 네브라스카주 링컨 수퍼리어 스트리트 4700 소재)로부터 입수된 제조자 지시사항에 따라 사용되는 12 g 및 40 g 예비포장된 실리카 겔 카트리지를 이용하는 정규 상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 지칭함;
(xiii) "길슨(Gilson) HPLC"는 수득된 이동상으로서의 0.1% TFA와 함께 물MeCN 중 치수 20 mm/100 및 50 mm/250을 갖는 YMC-AQC 18 역상 HPLC 칼럼을 지칭함;
(xiv) 파르 수소첨가기(Parr Hydrogenator) 또는 파르 쉐이커형 수소첨가기는 5 atm(60 psig) 이하의 압력 및 80℃의 온도에서 촉매의 존재 하에 화학적 물질을 수소로 처리하기 위한 시스템이다.
출발 물질의 제조
방법 1
1,3-티아졸-5-아민
tert-BuOH(19 mL) 중의 1,3-티아졸-5-카르복실산(728 mg, 5.6 mmol)의 용액에 Et3N(2.4 mL, 17 mmol) 및 DPPA(2.5 mL, 11.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 암적색 용액을 8시간 동안 가열 환류하였다. 냉각 후, EtOAc를 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 감압 하에 용매를 증발시켜, tert-부틸 1,3-티아졸-5-일카르바메이트(500 mg)를 제공하였고, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z: 201.
0℃의 MeOH(10 mL) 중의 tert-부틸 1,3-티아졸-5-일카르바메이트(500 mg)의 용액에 디옥산(5 ml) 중의 4 N HCl의 용액을 천천히 첨가하였고, 생성된 황색 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 표제 화합물을 이의 염산염의 형태로 여과 후 담황색 고체로 단리하였다(150 mg). m/z: 101.
방법 2
2- 메틸 -1,3-티아졸-5-아민
0℃의 무수 MeOH(75 ml) 중의 아미노아세토니트릴 비술페이트(6.4 g, 41.6 mmol)의 용액에 Et3N(11.6 mL, 83 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 디티오아세트산에틸(5 g, 41.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 짙은 오렌지색의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매의 절반을 감압 하에 제거하였다. 용액을 동 체적의 EtOAc로 세정하고, 물로 세정하며, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 온(warm) EtOAc 중에 슬러리화하고, 빙조 내에서 냉각시키며, 여과하여, 2.45 g(52%)의 갈색 고체를 수득하였다.
1H NMR DMSO-d6: 6.62 (s, 1H) 5.36 (bs, 2H) 2.89 (s, 3H); m/z: 115.
방법 3
5-아미노-N- 메틸 -1.3-티아졸-2- 카르복사미드
DMF(10 ml) 중의 2-클로로-N-메틸아세트아미드(1.0 g, 9.3 mmol)의 용액에, Et3N(2.9 mL) 및 황(595 mg, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 요오드화메틸(0.6 mL, 10.2 mmol)을 첨가하고, 어두운 색의 용액을 추가 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기층을 1 N 티오황산나트륨 용액, 물로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜, 메틸 3-(메틸아미노)-3-옥소에탄(디티오에이트)(300 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
EtOAc(10 ml) 중의 아미노아세토니트릴 비술페이트(400 mg)의 용액에 Et3N(5 mL) 및 메틸 3-(메틸아미노)-3-옥소에탄(디티오에이트)(300 mg)을 첨가하고, 생성된 짙은 오렌지색의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 표제 화합물을 여과를 통해 단리하였다(50 mg). m/z: 158.
방법 4 및 5
적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 3의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
4 2-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-아민 206 4-(클로로아세틸)모르폴린
5 5-아미노-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드 188 2-클로로-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
방법 6
3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )벤조산
100 ml의 THF/MeOH/물(3:1:1) 중의 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산 메틸 에스테르(방법 14, 5.5 g, 27.1 mmol)을 20 ml 물 중의 수산화리튬(1.95 g)으로 처리 하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 용액을 물로 세정한 후, 10% HCl을 이용하여 pH ~2로 산성화하였다. 생성된 백색 고체(4.83 g, 94%)를 여과하고, 물로 세정하며, 건조시켰다.
1H NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z: 189.
방법 7 내지 13
적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 6의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
7 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조산 321 메틸 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조에이트 (방법 16)
8 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 342 메틸 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조에이트 (방법 21)
9 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]벤조산 308 메틸 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일]아미노]벤조에이트 (방법 17)
10 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]벤조산 302 메틸 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]벤조에이트 (방법 18)
11 2-메틸-5-[(3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 322 메틸 2-클로로-5-{[3-(트리플루오 로메틸)벤조일]아미노}벤조에이트 (방법 20)
12 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 360 메틸 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조에이트 (방법 19)
13 시클로헥실(디플루오로)아세트산 177 에틸 시클로헥실(디플루오로)아세테이트 (방법 36)
방법 14
3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 )벤조산 메틸 에스테르
무수 DMSO(80 ml) 중의 3-시아노메틸-벤조산 메틸 에스테르(방법 15, 7.2 g, 41.1 mmol)의 용액을 NaH(미네랄 오일 중 60%, 4.9 g, 123.3 mmol)로 처리하였다. 요오드화메틸을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 물(200 ml)로 켄칭하며, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 ISCO 시스템(헥산-EtOAc)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5.5 g(66%)의 무색 오일을 수득하였다.
1H NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z: 203.
방법 15
3- 시아노메틸 -벤조산 메틸 에스테르
DMF(25 ml) 및 물(1 ml) 중의 메틸-3-(브로모메틸)벤조에이트(13.5 g, 58.9 mmol) 및 시안화나트륨(4.33 g, 88.4 mmol)의 현탁액을 5시간 동안 75℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하며(3×100 ml), 조합된 유기물을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 ISCO 시스템 (헥산-EtOAc)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7.2 g(70%)의 무색 오일을 수득하였다.
1H NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z: 175.
방법 16
메틸 5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸벤조에이트
0℃의 DMF(33 ml) 중의 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트(방법 22, 2.7 g, 16.4 mmol), 3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조산(방법 6, 3.13 g, 16.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(8.67 ml, 49.8 mmol)의 용액을 HATU(9.47 g, 24.9 mmol)로 처리하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 물(30 ml)로 켄칭하며, EtOAc(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(200 ml)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 감압 하에 농축하여, 5.58 g의 적갈색 오일을 수득하였다. m/z: 336.
방법 17 및 18
적절한 출발 물질 및 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트(방법 24)를 이용하여, 방법 16의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
17 메틸 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]벤조에이트 314 3-클로로벤조산
18 메틸 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]벤조에이트 318 3,5-디메틸벤조산
방법 19
메틸 2- 클로로 -5-{[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 벤조에이트
0℃의 DCM (15 ml) 중의 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트(방법 24, 2.25 g, 12.1 mmol) 및 트리에틸아민(2.53 ml, 18.2 mmol)의 용액에 3-플루오로-5-(트리 플루오로메틸)벤조일 클로라이드(3.02 g, 13.3 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응 혼합물을 DCM(100 ml)로 희석하고, 1 N HCl(30 ml), 물(30 ml), 염수(30 ml)로 세정하며, 건조시켰다(MgSO4). 조 생성물을 EtOAc:헥산(3 크롭(crop))으로 재결정화하여, 3.55 g(78%)의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR CDCl3 8.05 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.94 (S5 3H); m/z: 374.
방법 20 및 21
적절한 출발 물질 및 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 이용하여, 방법 19의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
20 메틸 2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조에이트 338 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트 (방법 22)
21 메틸 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메 틸)벤조일]아미노}벤조에이트 358 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트 (방법 24)
방법 22
메틸 5-아미노-2- 메틸벤조에이트
MeOH(20 ml) 중의 메틸 2-메틸-5-니트로벤조에이트(방법 23; 3.4 g) 및 10% 탄소 상 팔라듐(672 mg)의 용액을 48시간 동안 H2로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, MeOH(20 ml) 및 EtOAc(10 ml)로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 2.7 g의 갈색 오일을 수득하였다.
1H NMR: 7.11 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); m/z: 165.
방법 23
메틸 2- 메틸 -5- 니트로벤조에이트
MeOH(20 ml) 중의 2-메틸-5-니트로벤조산(3.9 g, 21.5 mmol)의 용액을 10분 동안 HCl 기체로 처리하였다. 이어서, 반응물을 24시간 동안 65℃에서 밀봉 관에서 환류하였다. 용매를 증발시켜, 크림색의 고체(4.8 g)를 수득하였고, 이를 EtOAc(200 ml)에 용해시켰고, 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하여, 3.4 g의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR: 8.48 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); m/z: 196.
방법 24
메틸 5-아미노-2- 클로로벤조에이트
염화티오닐(1.30 ml, 17.8 mmol)을 MeOH(20 ml) 중의 5-아미노-2-클로로벤조산(3.06 g, 17.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 농축하였으며, 잔류물을 EtOAc(150 ml)에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액(75 ml), 물(50 ml), 염수(50 ml)로 세정하고,건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하여, 2.25 g(68%)의 무색 오일을 수득하였다.
1H NMR CDCl3 7.18 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H); m /z: 186.
방법 25
5-아미노-2- 메틸 -N-(2- 메틸 -1.3-티아졸-5-일) 벤즈아미드
MeOH 중의 tert-부틸 (4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)카르바메이트(실시예 84, 3.4 g, 9.79 mmol)의 용액을 30분 동안 HCl 기체로 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 농축하였다. 조 생성물을 MeOH로 재결정화하여, 1.8 g(74%)의 백색 고체를 수득하였다. m/z: 248.
방법 26
적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 25의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
26 5-아미노-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드 267 tert-부틸(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)카르바메이트 (실시예 85)
방법 27
5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2- 메틸벤조산
MeOH:THF:물(1:1:1, 300 ml) 중의 메틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸벤조에이트(방법 29, 14.8 g, 55.9 mmol)의 용액을 KOH(5 당량)으로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 수성상을 희석 HCl을 이용하여 pH = 4로 산성화하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키며(Na2SO4), 농축하여, 12.1 g(86%)의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR: 9.28 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
방법 28
적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 27의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
28 메틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-클로로벤조산 269 메틸 5-[(tert- 부톡시카르보닐)아미노]-2-클로로벤조 에이트 (방법 30)
방법 29
메틸 5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2- 메틸벤조에이트
THF(160 ml) 및 물(40 ml) 중의 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트(방법 22, 4.3 g, 26.0 mmol)의 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(17.0 g, 78.1 mmol) 및 K2CO3(10.8 g, 78.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 크로마토그래피를 수행하여, 6.2 g(90%)의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR: 9.46 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.47 (s, 9H).
방법 30
적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 29의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
방법 화합물 m/z 출발 물질
30 메틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-클로로벤조에이트 285 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트 (방법 24)
방법 31
3- 시클로프로필 -5- 플루오로벤조산
톨루엔(15 ml) 및 물(0.75 ml) 중의 3-브로모-5-플루오로벤조산(0.500 g, 4.56 mmol) 및 시클로프로필보론산(0.590 g, 6.84 mmol)의 용액에 K3PO4(3.86 g, 18.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.05 g, 0.912 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 10% 수성 NaOH(100 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ml)로 세정하였고, 생성된 수성층을 단리하고, 3 N HCl을 조심스럽게 첨가하여, pH를 ~2로 조정하였다. 생성된 석출물을 여과하고, 물(100 ml)로 세정하며, 24시간 동안 진공 하에 건조시켜, 0.31 g(37%)의 회백색(off-white) 고체를 수득하였다. m/z: 181.
방법 32
3- 시클로프로필벤조산
0℃의 DCM(20 ml) 중의 디에틸 아연(12.3 ml, 헥산 중 1 M)의 용액에 주사기를 통해 트리플루오로아세트산(1.40 g, 12.3 mmol)을 적가하고, 20분 동안 교반한 후, 디요오도메탄(3.30 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 메틸 3-비닐벤조에이트(1.00 g, 6.16 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 3시간 후, 포화 NH4Cl 용액(50 ml)을 첨가함으로써, 반응물을 켄칭하였다. 수성상을 DCM(3×50 ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 조 반응 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 10:1)에 의해 정제하여, 1.01 g(94 %)의 메틸 3-시클로프로필벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. m/z: 177.
MeOH(10 ml) 및 H2O(1 ml) 중의 메틸-3-시클로프로필벤조에이트(0.275 g, 1.56 mmol)의 용액에 LiOH/H2O(0.131 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 3 N HCl를 첨가함으로써 pH를 ~3으로 조정하였고, 수성상을 EtOAc(3×25 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키며(MgSO4), 진공 하에 농축하여, 0.192 g(76 %)의 백색 고체를 수득하였다. m/z: 161.
방법 33
2-이소프로필-1,3-티아졸-5-아민
1,2,4-트리클로로벤젠(5 mL) 중의 2-메틸프로판산(2.5 g, 28.8 mmol)의 용액을 실온에서 1,2,4-트리클로로벤젠(20 ml) 중의 2,4-비스(메틸티오)-1,3,2,4-디티 아디포스페탄 2,4-디술피드(데비(Davy) 시약)(5 g, 15.85 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 황색 반응 혼합물을 10분 동안 130℃로 가열하였다. 조 메틸 2-메틸프로판 디티오에이트를 진공 증류를 통해 1,2,4-트리클로로벤젠과 함께 수집하였고, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 40 ml의 메탄올 중의 아미노아세토니트릴(4.43 g, 28.8 mmol)을 TEA(5.8 g, 57.6 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1,2,4-트리클로로벤젠 중의 메틸 2-메틸프로판 디티오에이트(~28 mmol)를 15분간 부가 깔대기를 이용하여 반응물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2일간 실온이 되도록 교반한 후, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 클로로포름 간에 분배하고, 분리하였고, 수성상을 부가적 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하였고, 여과물을 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc(1:1)을 용출액으로 이용하여 120 g의 SiO2로 정제하여, 0.620 g(2단계에 걸쳐 15%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): 6.55 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.20 (d, 6H); m/z: 142.
방법 34
적절한 출발 물질을 이용하여, 방법 33의 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
방법 화합물 1H NMR(300 MHz) m/z 출발 물질
34 2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-아민
Figure 112008052581441-PCT00031
 140 시클로프로판카르복실산
방법 35
에틸 디플루오로(2-요오도시클로헥실)아세테이트
시클로헥센(1.64 g, 20 mmol) 및 에틸 요오도디플루오로아세테이트(5 g, 20 mmol)를 물(20 ml) 및 아세토니트릴(20 ml)의 용매계에 용해시켰다. 이어서, 디티온산나트륨(7.4 g) 및 중탄산나트륨(3.7 g)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반시켰다. 이어서, 반응물을 물(~100 ml)로 처리하고, 분별 깔대기에 주입하며, 에테르(3×40 ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 수성 NaCl로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였고, 이를 헥산-EtOAc(9:1)을 용출액으로 사용하는 SiO2 크로마토그래피를 통해 정제하여, 4.9 g(74%)의 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로 수득하였다.
방법 36
에틸 시클로헥실(디플루오로)아세테이트
교반 바, 및 질소 유입구가 위에 있는 응축기가 장착된 플라스크에 아연(s)(1.92 g, 29.5 mmol), NiCl2.6H2O(0.354 g, 1.476 mmol), 2.5 방울의 물, 및 25 ml의 THF를 충전하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 25℃에서 교반한 후, 에틸 디플루오로(2-요오도시클로헥실)아세테이트(방법 35)(4.9 g, 14.76 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액에 주입하고, 에테르(3×30 ml)로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였고, 이를 헥산-EtOAc(9:1)를 용출액으로 이용하는 SiO2 크로마토그래피를 통해 정제하여, 1.5 g(49%)의 표제 화합물을 밝은 황색의 오일로서 수득하였다.
실시예 1
5-{[3-(1- 시아노 -1- 메틸에틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸 -N-(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일) 벤즈아미드
DMF(0.5 mL) 중의 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조산(방법 7, 82 mg, 0.25 mmol), 2-메틸-1,3-티아졸-5-아민(방법 2, 28 mg, 0.25 mmol), HATU(101 mg, 0.275 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.135 mL)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 간에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 역상 HPLC(5%-95% 물-MeCN, 15분)에 의해 정제하여, 용매를 증발시킨 후, 51 mg(48%)의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR CDCl3 11.80 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 8.64 (s, 1H) 7.90 - 8.02 (m, 3H) 7.78- 7.81 (m, 2H) 7.60 (t, 1H) 7.35 (d, 1H) 2.49 (s, 3H) 2.39 (s, 3H) 1.76 (s, 6H); m/z 419.
실시예 2 내지 24
1,3-티아졸-5-아민(방법 1), 2-메틸-1,3-티아졸-5-아민(방법 2), 5-아미노- N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드(방법 3), 2-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-아민(방법 4), 5-아미노-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드(방법 5), 2-이소프로필-1,3-티아졸-5-아민(방법 33), 또는 2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-아민(방법 34), 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다. 일부 경우들에서, 대안적 정제 방법이 필요하였다(EtOAc:헥산을 이용한 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정).
실시예 화합물 1H NMR(300 MHz) m/z 출발 물질
2 2-클로로-N-1,3-티아졸-5-일-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00032
 426 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 8)
3 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00033
 392 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]벤조산 (방법 9)
4 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00034
 386 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]벤조산 (방법 10)
5 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00035
 406 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조산 (방법 7)
6 2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00036
 421 2-메틸-N-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 11)
7 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00037
 406 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]벤조산 (방법 9)
8 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00038
 400 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]벤조산 (방법 10)
9 2-클로로-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00039
 440 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 8)
10 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00040
 458 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 12)
실시예 화합물 1H NMR(300 MHz) m/z 출발 물질
11 5-[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조일)아미노]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00041
 463 5-{[3-(1-시아노- 1-메틸에틸)벤조일]아 미노}-2-메틸벤조산 (방법 7)
12 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-[2-(모르폴린-4-일카르보닐)-1,3-티아졸-5-일]벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00042
 499 2-클로로-5-[(3,5-디메 틸벤조일)아미노]벤조산 (방법 10)
13 5-[(2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00043
 538 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 8)
14 5-({2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일]아미노]벤조일}아미노)-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드 473 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일]아미노]벤조일)아미노]벤조산 (방법 10)
15 5-[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드 492 5-{[3-(1-시아노- 1-메틸에틸)벤조일]아 미노}-2-메틸벤조산 (방법 7)
16 2-클로로-N-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00044
 468 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 8)
17 N-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)-2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00045
 447 2-메틸-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 11)
18 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일]벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00046
 434 2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]벤조산 (방법 9)
실시예 화합물 1H NMR(300 MHz) m/z 출발 물질
19 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-N-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00047
 446 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조산 (방법 7)
20 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일]아미노]-N-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00048
 428 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일]아미노]벤조산 (방법 10)
21 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸벤조일]아미노}-N-(2-이소프로필-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00049
 486 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸벤조일]아미노}벤조산 (방법 12)
22 2-클로로-N-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00050
 466 2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 8)
23 2-클로로-N-(2-시클로 프로필-1,3-티아졸-5- 일)-5-[(3,5-디메틸벤조일]아미노]벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00051
 426 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일]아미노]벤조산 (방법 10)
24 2-클로로-N-(2-시클로 프로필-1,3-티아졸-5- 일)-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00052
 484 2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조산 (방법 12)
실시예 25
5-{[3- 플루오로 -5-C 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노}-2- 메틸 -N-(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일) 벤즈아미드
무수 DMF(5 ml) 중의 5-아미노-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미 드(방법 25, 100 mg, 0.40 mmol) 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산(85 mg, 0.40 mmol)의 용액에 HATU(154 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘(5 당량)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하며, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc)에 의해 정제하여, 121 mg(68%)의 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR 아세톤-d6 10.70 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.19 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.04 (d, 1H) 7.80 (dd, 2H) 7.49 (s, 1H) 7.32 (d, 1H) 2.60 (s, 3H) 2.43 (s, 3H); m/z: 438.
실시예 26 내지 66
5-아미노-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드(방법 25) 또는 5-아미노-2-클로로-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드(방법 26) 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 25에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
26 5-[(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00053
 404 3-클로로-5-플루오로벤조산
27 5-[(3-시클로프로필-5-플루오로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00054
 410 3-시클로프로필-5-플루오로벤조산 (방법 31)
28 5-[(3-클로로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00055
 386 3-클로로벤조산
29 5-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
Figure 112008052581441-PCT00056
 420 3,4-디클로로벤조산
30 5-[(3-시클로프로필벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00057
 392 3-시클로프로필벤조산 (방법 32)
31 5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00058
 380 3,5-디메틸벤조산
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
32 2-메틸-5-[(3-메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00059
 366 3-메틸벤조산
33 2,6-디클로로-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)이소니코틴아미드
Figure 112008052581441-PCT00060
 421 2,6-디클로로이소니코틴산
34 2-메틸-5-{[(3-메틸시클로헥실)카르보닐]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00061
 372 3-메틸시클로헥산카르복실산
35 2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(펜타노일아미노)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00062
 332 펜탄산
36 2-메틸-5-[(4-메틸헥사노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00063
 360 4-메틸헥산산
37 2-클로로-5-{[시클로헥실(디플루오로)아세틸]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00064
 427 시클로헥실(디플루오로)아세트산 (방법 13)
38 2-메틸-5-[(4-메틸펜타노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00065
 346 4-메틸펜탄산
39 5-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00066
 344 시클로펜탄카르복실산
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
40 5-[(sec-부톡시아세틸)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00067
 362 sec-부톡시아세트산
41 2-클로로-5-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00068
 442 3,4-디클로로벤조산
42 2-클로로-5-[(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00069
 424 3-클로로-5-플루오로벤조산
43 2-클로로-5-[(3,4-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00070
 400 3,4-디메틸벤조산
44 N-(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)-6-메틸피리딘-2-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00071
 387 6-메틸피리딘-2-카르복실산
45 3-클로로-N-(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)이소니코틴아미드
Figure 112008052581441-PCT00072
 408 3-클로로이소니코틴산
46 2-클로로-5-{[(3-메틸시클로헥실)카르보닐]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00073
 393 3-메틸시클로헥산카르복실산
47 2-클로로-5-[(시클로헥실아세틸)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00074
 392 시클로헥실아세트산
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
48 2-클로로-5-[(3-메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00075
 386 3-메틸벤조산
49 N-(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)-5-메틸니코틴아미드
Figure 112008052581441-PCT00076
 387 5-메틸니코틴산
50 2-클로로-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)(펜타노일아미노)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00077
 352 펜탄산
51 2-클로로-5-[(4-메틸펜타노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00078
 366 4-메틸펜탄산
52 2-클로로-5-[(3-메틸펜타노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00079
 366 3-메틸펜탄산
53 2-메틸-5-{[(4-메틸 시클로헥실)카르보닐]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00080
 372 4-메틸시클로헥산카르복실산
54 2-메틸-5-{[(4-메틸 시클로헥실)아세틸]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00081
 386 (4-메틸시클로헥실)아세트산
실시예 화합물 1H NMR(300 MHz) m/z 출발 물질
55 2-메틸-5-[(2-메틸부타노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00082
 372 메틸부탄산
56 2-메틸-5-[(2-메틸헥사노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00083
 360 2-메틸헥산산
57 5-[(시클로프로필아세틸)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00084
 330 시클로프로필아세트산
58 2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-({[3-트리플루오로메틸)시클로헥실]카르보닐}아미노)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00085
 426 3-(트리플루오로메틸)시클로헥산카르복실산
59 5-[(시클로펜틸아세틸)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00086
 358 시클로펜틸아세트산
60 5-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐)아미노}-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00087
 394 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산
61 N-(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00088
 390 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 화합물 1H NMR(300 MHz) m/z 출발 물질
62 N-(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00089
 376 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
63 1,5-디메틸-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00090
 370 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
64 5-메틸-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00091
 356 5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
65 1-tert-부틸-5-메틸-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00092
 411 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
66 1-이소프로필-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐-1H-피라졸-3-카르복사미드
Figure 112008052581441-PCT00093
 384 1-이소프로필-1H-피라졸-3-카르복실산
실시예 67
2- 클로로 -N-{2-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 벤즈아미드
자기 교반 바 및 2-클로로-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오 로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드(0.123 g, 0.272 mmol)(실시예 86)가 충전된 장착된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(3 mL)를 첨가하였다. THF(0.34 mL, 0.68 mmol) 중의 디메틸아민의 2 M 용액을 반응물에 첨가한 후, 빙초산(0.050 mL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 교반 하에, NaBH(OAc)3(0.23 g, 1.09 mmol)을 첨가하였고, 반응물을 50℃로 가온하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반한 후, NaHCO3의 포화 수용액(~5 mL)으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 분별 깔대기에 주입하고, EtOAc(~50 mL)로 추출하고, 2×50 mL의 NaHCO3의 포화 수용액으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조하며, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을, MeCN/H2O(1:1)를 용출액으로 이용하는 역상 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. DMSO-D6 12.32 (s, 1H) 10.79 (s, 1H) 8.24 - 8.34 (m, 2H) 8.12 (d, 1H) 7.89 - 8.03 (m, 2H) 7.81 (t, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.56 - 7.67 (m, 1H) 4.56 - 4.69 (m, 2H) 2.82 (s, 6H); m/z: 483.
실시예 68 내지 81
2-클로로-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드(실시예 86), 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드(실시예 87) 또는 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-2-메틸벤즈아미드(실시예 88), 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 67에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용함으로 써, 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
68 2-클로로-N-{2-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00094
 538 1-메틸피페라진
69 2-클로로-N-{2-(피페라진-1-일)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00095
 523 피페리딘
70 2-클로로-N-{2-[(메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00096
 469 메틸아민
71 2-클로로-N-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00097
 525 모르폴린
72 2-클로로-N-[2-({[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}메틸)-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00098
 526 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민
73 N-[2-(아제티딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-5-일]-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00099
 495 아제티딘
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
74 2-클로로-N-{2-[(시클로부틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00100
 509 시클로부틸아민
75 2-클로로-N-(2-{[(시클 로프로필메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00101
 509 (시클로프로필메틸)아민
76 2-클로로-N-(2-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00102
 527 2-메톡시-N-메틸에탄아민
77 2-클로로-N-(2-{[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00103
 553 피페리딘-4-일메탄올
78 2-클로로-N-{2-[(시클로프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00104
 495 시클로프로필아민
79 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-[2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-일]벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00105
 485 모르폴린
실시예 화합물 NMR m/z 출발 물질
80 2-클로로-N-{2-[(시클 로프로필아미노)메틸]-1,3-티아졸-5-일}-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00106
 455 시클로프로필아민
81 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-(2-모르폴린-4-일메틸)-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
Figure 112008052581441-PCT00107
 503 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 88)
실시예 82
2- 클로로 -N-(2- 포르밀 -1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 벤즈아미드
자기 교반 바 및 2-클로로-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드(0.28 g, 0.58 mmol)(실시예 86)가 충전된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(5 mL)을 첨가하였다. 보로수소화나트륨(0.66 g, 1.74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 후, NH4Cl의 포화 수용액(~20 mL)으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 분별 깔대기에 주입하고, EtOAc(~50 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조하며, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 오일을 EtOAc를 용출액으로 이용하여 SiO2(40 g) 상에 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. DMSO-D6 11.88 (s, 1H) 10.74 (s, 1H) 8.24 - 8.32 (m, 2H) 7.93 - 8.04 (m, 3H) 7.80 (t, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.49 (s, 1H) 4.66 (s, 2H); m/z: 456.
실시예 83
2- 클로로 -N-[2-(1- 히드록시에틸 )-1,3-티아졸-5-일]-5-{[3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 벤즈아미드
자기 교반 바 및 2-클로로-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드(0.071 g, 0.16 mmol)(실시예 86)가 충전된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(2.5 mL)를 첨가하였고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. Et2O(0.15 mL, 0.468 mmol) 중의 브롬화 메틸 마그네슘의 3 M 용액을 주사기를 통해 반응물에 첨가하였고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반한 후, NH4Cl의 포화 수용액(~20 mL)으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 분별 깔대기에 주입하고, EtOAc(~50 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 조 오일을 EtOAc를 용출액으로 이용하여 SiO2(40 g) 상에 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. DMS0-D6 11.82 (s, 1H) 10.73 (s, 1H) 8.24 - 8.34 (m, 2H) 7.93 - 8.03 (m, 3H) 7.80 (t, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.47 (s, 1H) 6.00 (s, 1H) 4.87 (q, 1H) 1.43 (d, 3H); m/z: 470.
실시예 84
tert -부틸(4- 메틸 -3-{[(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐} 페닐 ) 카르 바메이트
무수 DMF(10 ml) 중의 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸벤조산(방법 27, 2.9 g, 11.5 mmol) 및 2-메틸-1,3-티아졸-5-아민(방법 2,1.3 g, 11.4 mmol)의 용액에 HATU(4.4 g, 11.6 mmol) 및 피리딘(4.6 ml, 56.9 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하며, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.4 g(85%)의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR 11.54 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (s, 3H) 1.47 (s, 9H); m/z: 348.
실시예 85
2-메틸-1,3-티아졸-5-아민 및 적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 84의 제조에 사용되는 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 m/z 출발 물질
85 tert-부틸(4-클로로-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)카르바메이트 367 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-클로로벤조산 (방법 28)
실시예 86
2- 클로로 -N-(2- 포르밀 -1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 벤즈아미드
자기 교반 바 및 5-[(2-클로로-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤조 일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드(0.28 g, 0.545 mmol)(실시예 13)가 충전된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수소화리튬알루미늄(0.03 g, 0.698 mmol)을 교반 하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, NH4Cl의 포화 수용액(~20 mL)으로 조심스럽게 희석하였다. 이어서, 혼합물을 분별 깔대기에 주입하고, EtOAc(~50 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고, MgSO4로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. m/z: 454.
실시예 87 및 88
적절한 출발 물질을 이용하여, 실시예 86에 기재된 절차와 유사한 절차를 이용함으로써, 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 화합물 m/z 출발 물질
87 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드 414 2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)벤즈산 (실시예 14)
88 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-N-(2-포르밀-1,3-티아졸-5-일)-2-벤즈아미드 433 5-[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조일)아미노]-N-메톡시-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드 (실시예 15)

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008052581441-PCT00108
    상기 식 중,
    A는
    Figure 112008052581441-PCT00109
    이거나(여기에서, 환 A는 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    A는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 또는 C2 -6알키닐이며(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9a로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R 1 은 탄소 상의 치환기이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로 메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N',N'-(C1-6알킬)2우레이도, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R6- 또는 헤테로시클릴-R7-로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R9로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    n은 0 내지 4로부터 선택되고(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
    X는 부재하거나 O 또는 NRa이며(여기에서, Ra은 H 또는 C1 - 6알킬임);
    R 2 및 R 3 은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R10- 또는 헤테로시클릴-R11-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R2는 탄소 상에서 하나 이상의 R12에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R13로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R 4 는 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 우레이도, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R17로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    m은 0 내지 2로부터 선택되고(여기에서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있음);
    R 8 , R 8a 및 R 12 는 각각의 경우에 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시카르보닐아미노, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)술파모일, N,N-(C1 - 6알킬)2술파모일, N,N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, N-(C1 - 6알킬)-N',N'-(C1 - 6알킬)2우레이도, C1-6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R18- 또는 헤테로시클릴-R19-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R8 및 R12는 각기 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R21로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R 16 은 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1-6알콕시, C1 - 6알카노일, C1 - 6알카노일옥시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, C1 - 6알카노일아미노, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)2카르바모일, C1 - 6알킬S(O)a(여기에서, a는 0 내지 2임), C1 - 6알콕시카르보닐, N-(C1 - 6알킬)술파모일, N,N-(C1-6알킬)2술파모일, C1 - 6알킬술포닐아미노, 카르보시클릴-R22- 또는 헤테로시클릴-R23-으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R 6 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 18 , R 19 , R 22 및 R 23 는 각각의 경우에 직접 결합, -O-, -N(R26)-, -C(O)-, -N(R27)C(O)-, -C(O)N(R28)-, -S(O)s-, -SO2N(R29)- 또는 -N(R30)SO2-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R 26 , R 27 , R 28 , R 29 및 R 30 는 수소 또는 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, s는 0 내지 2임);
    R 5 , R 9 , R 9a , R 13 , R 17 , R 21 및 R 25 는 각각의 경우에 C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일, C1 - 6 알킬술포닐, C1 - 6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N,N-(C1 - 6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택되며;
    R 20 및 R 24 는 각각의 경우에 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 페닐, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실, 에틸술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸술파모일, N-에틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일 또는 N-메틸-N-에틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R20 및 R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R 50 은 각각의 경우에 할로, 히드록시, 시아노 및 C1 - 6알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure 112008052581441-PCT00110
    이거나(여기에서, 환 A는 아릴, 헤테로아릴 및 카르보시클릴로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R5로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    A는 C1 - 6알킬이고(여기에서, A는 탄소 상에서 하나 이상의 R8a에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R5는 C1 - 6알킬이며;
    R8a는 각각의 경우에 할로, C1 - 6알콕시 및 카르보시클릴-R18-로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R8a는 탄소 상에서 하나 이상의 R20에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R18는 직접 결합이고;
    R20는 메틸인 것인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 부재하거나 O인 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 탄소 상의 치환기이고, 할로, C1 - 6알킬 및 카르보시클릴-R6-으로부터 선택되고(여기에서, R1은 탄소 상에서 하나 이상의 R8에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R6은 직접 결합이고;
    R8는 각각의 경우에 할로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 수소, 할로, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 C1 - 6알킬, N-(C1 - 6알킬)카르바모일, N-(C1 - 6알킬)-N-(C1 - 6알콕시)카르바모일, 카르보시클릴-R14- 또는 헤테로시클릴-R15-로부터 선택되고(여기에서, R4는 탄소 상에서 하나 이상의 R16에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R14는 직접 결합이며;
    R15는 -C(O)-이며;
    R16은 각각의 경우에 히드록시, N-(C1 - 6알킬)아미노, N,N-(C1 - 6알킬)2아미노, 카르보시클릴-R22- 및 헤테로시클릴-R23-으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R16은 탄소 상에서 하나 이상의 R24에 의해 임의적으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 포함하는 경우, 그 질소는 R25로부터 선택되는 기에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R22는 -N(R26)-이고;
    R23는 직접 결합이며;
    R24는 각각의 경우에 메틸, 메톡시, 디메틸아미노 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, R24는 탄소 상에서 하나 이상의 R50에 의해 임의적으로 치환될 수 있음);
    R25는 C1 - 6알킬이고;
    R26은 수소이며;
    R50은 히드록시인 것인
    화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0 및 1로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0 내지 2로부터 선택되고, 여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008052581441-PCT00111
    상기 식 중,
    A는 3-(1-시아노-1-메틸에틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로페 닐, 3,5-디메틸페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3-시클로프로필-5-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-시클로프로필페닐, 3-메틸페닐, 3-메틸시클로헥실, 2,6-디클로로피리딘-4-일, 시클로펜틸, 3,4-디메틸페닐, 6-메틸피리딘-2-일, 3-클로로피리딘-4-일, 5-메틸피리딘-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일, 5-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-메틸시클로헥실, 3-(트리플루오로메틸)시클로헥실, 4,4-디플루오로시클로헥실, 1-tert-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-이소프로필-1H-피라졸-3-일, 부틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, sec-부톡시메틸, 시클로헥실메틸, 2-메틸프로프-2-일, (4-메틸시클로헥실)메틸, 부트-2-일, 헥스-2-일, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실(디플루오로)메틸로부터 선택되고;
    X는 부재하거나 O이며;
    R1은 탄소 상의 치환기이고, 플루오로, 클로로, 메틸, 트리플루오로메틸, 2-시아노프로프-2-일 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R2는 수소이며;
    R3은 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R4는 메틸, 이소프로필, N-메틸카르바모일, (4-메틸피페라진-1-일)메틸, 모르폴린카르보닐, N-메틸-N-메톡시카르바모일, 히드록시메틸, (디메틸아미노)메틸, 1-히드록시에틸, 피페리디노메틸, (메틸아미노)메틸, 모르폴린-4-일메틸, 2-(디메 틸아미노)에틸, 1-아제티디닐메틸, (시클로부틸아미노)메틸, [(시클로프로필메틸)아미노]메틸, [(2-메톡시에틸)메틸아미노]메틸, [4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸, 이소프로필, (시클로프로필아미노)메틸 및 시클로프로필로부터 선택되며;
    m은 0 및 1로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2로부터 선택된다(여기에서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있음).
  10. 5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2-클로로-N-1,3-티아졸-5-일-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드;
    5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-1,3-티아졸-5-일벤즈아미드;
    2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2-클로로-5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2-클로로-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}벤즈아미드;
    2-클로로-5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(5-{[3-(1-시아노-1-메틸에틸)벤조일]아미노}-2-메틸벤조일)아미노]-N-메틸-1,3-티아졸-2-카르복사미드;
    5-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(3-시클로프로필-5-플루오로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(3-클로로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(3-시클로프로필벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    5-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]-2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미 드;
    2-메틸-5-[(3-메틸벤조일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-(4-메틸-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)이소니코틴아미드;
    2-메틸-5-{[(3-메틸시클로헥실)카르보닐]아미노}-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드;
    2-메틸-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-5-(펜타노일아미노)벤즈아미드; 및
    2-메틸-5-[(4-메틸헥사노일)아미노]-N-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  13. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성시키는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  16. CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 항암 효과를 생성시키는 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 항암 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에 있어 서 그러한 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  22. 인간과 같은 온혈 동물에서 항암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백 혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물에서 CSF-1R 키나제 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물에서 항 암 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물에서 유방, 난소, 방광, 자궁경부, 자궁내막, 전립선, 폐, 신장 및 췌장 종양; 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종, 호지킨병, 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함한 혈액 악성 종양; 및 신경교종, 식도의 편평 세포 암종, 악성 포도막 흑색종 및 여포성 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간과 같은 온혈 동물에서 종양-관련 골용해, 난소적출-유도 골 소실을 포함한 골다공증, 정형외과 임플란트 파손, 전신성 홍반성 루푸스를 포함한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 골관절염을 포함한 관절염, 신염증 및 사구체신염; 염증성 장 질환; 신장 및 골수 동종이식편 및 피부 이종이식편을 포함한 이식 거부, 죽상경화증, 비만, 알츠하이머병 및 랑게르한스 세포 조직구증을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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