KR100814599B1 - 신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006068727853-pct00147
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6, R7 및 A는 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 Aβ-펩티드 생산을 억제하는 활성을 갖는다. 본 발명은 또한 포유동물에서 질환 및 장애, 예를 들면, 신경퇴행성 및/또는 신경계 장애, 예를 들면, 알츠하이머병을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
신경퇴행성 장애, Aβ-펩티드 생산, 노치 신호전달 경로, 이미다졸 화합물

Description

신경퇴행성 장애 치료용 이미다졸 화합물 {IMIDAZOLE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2004년 3월 23일자로 출원된 U.S.S.N. 제60/555,623호의 이점을 청구한다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서의 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 및/또는 신경계 장애의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 아밀로이드 단백질의 신경계 침착물을 형성하는데 기여할 수 있는 Aβ-펩티드의 생산을 억제하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 예를 들면, Aβ-펩티드 생산에 관련된 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 및/또는 신경계 장애를 치료하기 위한 이미다졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
치매는 광범위한 특유의 병리학적 과정으로부터 발생된다. 치매를 일으키는 가장 통상적인 병리학적 과정은 알츠하이머병 (AD), 뇌성 아밀로이드 혈관병증 (CAA) 및 프리온-매개 질환이다. AD는 미국 인구에서 가장 급속하게 증가하는 부분인 85세가 넘는 모든 사람들의 거의 절반에 영향을 미친다. 이와 같이, 미국에 서의 AD 환자의 수는 다음 세기 중반까지 약 400만 내지 약 1400만 명까지 증가할 것으로 예상된다.
AD의 치료는 전형적으로는 간호중인 가족 구성원에 의해 제공되는 부양이다. 규칙적으로 자극된 기억 연습은 기억 상실을 멈추게 하지는 않지만 느리게 함을 보여주었다. 일부 약물, 예를 들면, 아리셉트 (AriceptTM)는 AD의 치료를 제공한다.
AD의 특징은 아밀로이드 플라크라고 불리는 세포외 불용성 침착물의 뇌의 축적 및 신경섬유 농축체라고 불리는 뉴런 세포 내의 비정상적 병변이다. 증가된 플라크 형성은 증가된 AD의 위험과 관련되어 있다. 실제로, 신경섬유 농축체와 함께 아밀로이드 플라크가 존재하는 것은 AD의 명확한 병리학적 진단에 대한 기초가 된다.
아밀로이드 플라크의 주요 성분은 Aβ-펩티드라고도 불리는 아밀로이드 Aβ-펩티드이고, 이는 38, 40, 42 또는 43개의 아미노산을 포함하는 여러가지 단백질로 이루어져 있으며, 각각 Aβ1-38, Aβ1-40, Aβ1-42 및 Aβ1-43 펩티드로 표시된다. Aβ-펩티드는 부분적으로 시험관내 및 생체내에서 뉴런에 대해 독성이기 때문에 신경 세포 파괴를 유발한다고 생각된다.
Aβ 펩티드는 보다 큰 아밀로이드 전구체 단백질 (APP 단백질)로부터 유래되고, 이는 695, 714, 751 또는 771개의 아미노산을 함유하는 네 가지 단백질로 이루어져 있으며, 각각 APP695, APP714, APP751 및 APP771로 표시된다. 프로테아제는 각종 APP 단백질 내의 특정 아미노산 서열을 절단함으로써 Aβ 펩티드를 생산한다고 믿 어진다. 프로테아제는 그것이 생산하는 Aβ-펩티드가 세포에 의해 세포외 환경으로 분비되기 때문에 "세크레타아제"로 지칭된다. 이들 세크레타아제는 그것이 Aβ-펩티드를 생산하도록 하는 절단(들)에 따라서 각각 지칭된다. Aβ-펩티드의 아미노 말단을 형성하는 세크레타아제는 베타-세크레타아제로 불린다. Aβ-펩티드의 카르복실 말단을 형성하는 세크레타아제는 감마-세크레타아제로 불린다.
본 발명은 Aβ-펩티드 생산을 억제하는 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 신경퇴행성 및/또는 신경계 장애를 치료하는 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112006068727853-pct00001
상기 식에서,
A는 존재하지 않거나 또는
Figure 112006068727853-pct00002
및 SO2로부터 선택되고;
Z는 -CH2, -CH(OH), -CH(C1-C6 알킬), -CH(C1-C6 알콕시), -CH(NR9R10), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C1-C4 알킬)(OH)) 및 -CH(C(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(OH)), 예를 들면, -CH(C(CH3)(CH3)(OH)) 또는 -CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))로부터 선택되고;
R1은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C2-C20 알케녹시, C1-C20 히드록시알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤조(C3-C8 시클로알킬), 벤조(C3-C8 헤테로시클로알킬), C4-C8 시클로알케닐, (C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, 벤조(C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, (C7-C11)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 알케녹시의 각 수소 원자는 임의로는 할로로 각각 대체되고, 상기 시클로알킬, 벤조(C3-C8 시클로알킬), 시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴은 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, C1-C10 히드록시알킬, 할로, 바람직하게는 불소, -OH, -CN, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, C3-C8 시클로알킬 및 (3-8 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬 및 C5-C8 시클로알케닐로 부터 선택되고, R2는 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로 및 -OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 A기가 존재할 경우 A와 또한 R2가 부착되는 질소 원자와 함께, 또는 R1 및 R2는 A기가 존재하지 않을 경우 R1 및 R2가 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8 원자의 고리를 임의로 형성할 수 있고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C5-C6 시클로알케닐 및 (3-8 원) 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬 각각은 임의로는 C1-C4 알콕시, 할로, -OH, -S(C1-C4)알킬 및 (3-8 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로이거나;
또는 R3 및 R4는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 테트라히드로푸라닐 및 퍼히드로-2H-피란으로부터 선택되는 잔기를 형성할 수 있고, 상기 R3 및 R4에 의해 형성된 잔기는 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환 된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로, -OH, -CN 및 알릴로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알킬렌, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐 및 C6-C10 아릴, (5-10 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 R6의 알킬, 알킬렌 및 알콕시 각각은 임의로는 할로 및 -CN으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고, 상기 R6의 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로 및 -CN으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
R7은 H, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 히드록시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐, (C5-C20)비- 또는 트리시클로알킬, (C7-C20)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-12 원) 헤테로시클로알킬, (7-20 원) 헤테로비- 또는 헤테로트리시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-15 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, R7은 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)nNR9R10, -S(O)nOR11, C3-C12 시클로 알킬, 1 내지 3개의 OH 또는 할로 기로 임의로 치환된 (4-12 원) 헤테로시클로알킬, (4-12 원) 헤테로시클로알콕시, C6-C14 아릴, (5-15 원) 헤테로아릴, C6-C12 아릴옥시 및 (5-12 원) 헤테로아릴옥시로부터 각각 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 치환되거나;
또는 R6 및 R7은 그들이 각각 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께 임의로는 (5-8 원) 헤테로시클로알킬 고리, (5-8 원) 헤테로시클로알케닐 고리 또는 (6-10 원) 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴 고리 각각은 임의로는 할로, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 히드록시알킬, -OH, -(CH2)0-10NR9R10, -(CH2)0-10C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10 및 C3-C12 시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
R9 및 R10 각각은 H, C1-C10 알킬로부터 각각 선택되고, 상기 C1-C10 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, 바람직하게는 불소 원자, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 알콕시로 각각 대체되고, 상기 C1-C6 알콕시의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, -C(=O)R11, -S(O)nR11, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, (C7-C11)비- 또는 트리시 클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴로 각각 대체되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 임의로는 할로 및 -OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 비- 또는 트리시클로알킬, 비- 또는 트리시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의로는 할로, -OH, 임의로는 1 내지 6개의 할로 원자로 각각 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되거나;
또는 NR9R10은 (4-7 원) 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로는 N, O 및 S로부터 각각 선택되는 1 내지 2개 초과의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로는 1 내지 6개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알케닐, C2-C6 히드록시알키닐, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)nR11 및 -S(O)nNR9R10으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
R11은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, -(C7-C11)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 R11의 알킬은 임의로는 -OH, -CN 및 C3-C8 시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고, 상기 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, 바람직하게는 불소 원자로 각각 대체되고, 상기 R11의 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의로는 할로, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, -CN 및 C3-C8 시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
n은 각 경우에서 0, 1, 2 및 3으로부터 각각 선택되는 정수이다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 배열이 일어날 수 있다. 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 뿐만 아니라 라체미체 화합물 및 그의 입체이성질체의 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 그의 산 첨가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 첨가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이 트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤즈에이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로젠 포스페이트/디히드로젠 포스페이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포네이트, 스탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
산 및 염기의 헤미염 (hemisalt), 예를 들면, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다.
적합한 염에 대해 검토하기 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]를 참고하길 바란다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염을 세 가지 방법 중 하나 이상으 로 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 또는 적합한 시클릭 전구체, 예를 들면, 락톤 또는 락탐을 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 개환시키는 방법; 또는
(iii) 화학식 I의 화합물의 한 염을 적당한 산 또는 염기와 반응시키거나 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 또 다른 염으로 전환시키는 방법.
세 가지 반응 모두는 전형적으로는 용액중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화된 것에서부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전히 비결정인 것에서부터 완전히 결정인 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '비결정'이란 물질이 분자 수준에서 장거리 질서 (long range order)가 결여된 상태를 언급하고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있다. 전형적으로는, 이러한 물질은 고유한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내는 동안 더 형식적으로는 액체로서 기술된다. 가열하였을 때, 고체에서 액체 특성으로의 변화가 일어나고, 이는 상태 변화, 전형적으로는 제2 질서 ('유리 전이')로 특징화된다. 용어 '결정'이란 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고 한정된 피크를 가진 고유한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상태를 의미한다. 또한, 이러한 물질은 충분히 가 열되었을 경우 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로는 제1 질서 ('녹는점')으로 특징화된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'이란 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들면, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'이란 상기 용매가 물일 경우 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 체계는 분리된 장소, 채널 또는 금속 이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다 (문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조). 분리된 장소 수화물은 유기 분자를 개입시켜 물 분자가 서로 직접적인 접촉으로부터 분리되는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 존재한다. 금속 이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단하게 결합될 경우, 복합체는 습도에 관계없이 잘 정의된 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합될 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우, 비화학양론이 표준이 될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 놓일 경우 준결정 상태 (중간상 또는 액체 결정)에 존재할 수 있다. 준결정 상태는 실제 결정 상태 및 실제 액체 상태 (용융물 또는 용액 중 하나) 사이의 중간이다. 온도 변화의 결과로 일어나는 준결정화 (Mesomorphism)는 '온도전이형 (thermotropic)'으로서 기술되고, 물 또는 기타 용매와 같은 제2 성분의 첨가로 일어나는 것은 '농도전이형 (lyotropic)'으로서 기술된다. 농도전이형 중간상을 형성하는 잠재력을 가진 화합물은 '양친성 (amphiphilic)'으로서 기술되고, 이온 (예를 들면, -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온 (예를 들면, -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 이루어져 있다. 더 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참고하길 바란다.
이하에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 다성분 복합체 및 액체 결정, 및 그의 염의 용매화물, 다성분 복합체 및 액체 결정에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기에서 정의한 바와 같은, 그의 모든 다형체 (polymorph) 및 결정체를 비롯한 화학식 I의 화합물, 이하에서 정의하는 그의 프로드러그 및 이성질체 (광학, 기하학 및 호변 이성질체를 포함함) 및 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "A가 존재하지 않는다"란 질소 및 R1 간의 직접적인 결합 (즉, -N-R1)을 의미한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "알킬"이란 직쇄 또는 분지 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"이란 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 알케닐의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"이란 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 알키닐기의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "알콕시"란 "알킬-O-"를 의미하고, 여기서 "알킬"은 상기에서 정의한 바와 같다. "알콕시"기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 알릴옥시가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "알케녹시"란 "알케닐-O-"를 의미하고, 여기서 "알케닐"은 상기에서 정의한 바와 같다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"이란 비방향족 포화 시클릭 알킬 잔기를 포함하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. "비시클로알킬" 및 "트리시클로알킬" 기는 각각 2 내지 3개의 고리로 이루어진 비방향족 포화 카르보시클릭기이고, 여기 서 상기 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 공유한다. 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 목적을 위해, 비시클로알킬기는 스피로기 및 융합된 고리기를 포함한다. 비시클로알킬기의 예로는 비시클로-[3.1.0]-헥실, 비시클로-[2.2.1]-헵트-1-일, 노르보르닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.3]옥틸 및 스피로[4.2]헵틸이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 트리시클로알킬기의 예로는 아다만타닐이 있다. 기타 시클로알킬, 비시클로알킬 및 트리시클로알킬 기는 당업계에 공지되어 있고, 이러한 기는 본원에서의 정의 "시클로알킬", "비시클로알킬" 및 "트리시클로알킬"에 포함된다.
"시클로알케닐", "비시클로알케닐" 및 "트리시클로알케닐"은 상기에서 정의한 비방향족 카르보시클릭 시클로알킬, 비시클로알킬 및 트리시클로알킬 잔기를 언급하나, 탄소 고리 원을 연결하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 ("엔도시클릭" 이중 결합) 및/또는 탄소 고리 원과 인접한 비고리 탄소를 연결하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 ("엑소시클릭" 이중 결합)을 포함하는 것은 제외한다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로부테닐 및 시클로헥세닐이 포함되나 이에 제한되지는 않으며, 비시클로알케닐기의 비제한적인 예로는 노르보르네닐이 있다. 기타 시클로알케닐, 비시클로알케닐 및 트리시클로알케닐 기는 당업계에 공지되어 있고, 이러한 기는 본원에서의 정의 "시클로알케닐", "비시클로알케닐" 및 "트리시클로알케닐" 내에 포함된다.
시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬 및 비시클로알케닐 기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 기들을 포함한다. 이러한 옥소 잔기를 갖는 기의 예로 는 옥소시클로펜틸, 옥소시클로부틸, 옥소시클로펜테닐 및 노르캄포릴이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "벤조시클로알킬"이란 제한 없이, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 1,2-벤조시클로헵타닐 등과 같은 잔기를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"이란 수소 하나가 제거되어 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 및 플루오레닐을 포함한다. "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 융합된 고리 기를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로알킬"이란 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 시클릭 기를 언급한다. "헤테로비시클로알킬"기는 비방향족 두 고리의 시클릭 기이고, 상기 고리는 1 또는 2개의 원자를 공유하며, 고리 중 하나 이상은 헤테로원자 (O, S 또는 N)를 함유한다. 본 발명의 목적을 위한 헤테로비시클로알킬기는 달리 지시되지 않는 한, 스피로기 및 융합된 고리기를 포함한다. "헤테로트리시클로알킬"기는 비방향족 세 고리의 시클릭 기이고, 상기 고리는 서로 융합되거나 또는 스피로 기를 형성한다 (즉, 상기 고리 중 둘 이상이 1 또는 2개의 원자를 공유하고, 제3 고리는 상기 두 고리 중 하나 이상과 1 또는 2개의 원자를 공유한다). 본 발명의 화합물의 헤테로트리시클로알킬기는 하나 이상의 O, S 및/또는 N 헤테로원자를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로비시클로알킬 또는 헤테로트리시클로알킬 내의 각 고리는 4개 이하의 헤테로원자 (즉, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하 는 경우, 0 내지 4개의 헤테로원자)를 함유한다. 본 발명의 헤테로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 및 헤테로트리시클로알킬 기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로비시클릭 및 헤테로트리시클릭 기를 비롯한 헤테로시클릭기는 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 예를 들면, 헤테로시클로알케닐, 헤테로비시클로알케닐 및 헤테로트리시클로알케닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 피라졸리닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실, 1,4-디옥사스피로[4.4]노닐, 1,4-디옥사스피로[4.3]옥틸 및 1,4-디옥사스피로[4.2]헵틸이 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"이란 하나 이상의 헤테로원자 (O, S 또는 N), 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족기를 언급한다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 기 중 하나 이상의 고리는 방향족인 멀티시클릭기는 "헤테로아릴"기이다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지 닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 이소인돌릴, 1-옥소이소인돌릴, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐 및 아자인돌릴이 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 화학식 I의 사용은 편의이고, 본 발명은 본원에서 개별적으로 확인되고 설명되는 것처럼 이하의 각 종류 및 모든 종류를 구상하고 포함하는 것으로 해석된다. 따라서, 본 발명은 각 종류를 별개로 고찰하고, 화학식 I 내에 나타난 종류의 임의의 및 모든 조합 및 변형을 고찰한다.
상기에 나열된 화합물에서 유도된 바와 같이, 상기 기는 가능한 곳에 C-부착되거나 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤에서 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착됨) 또는 피롤-3-일 (C-부착됨)일 수 있다. 기를 언급하는 용어는 또한 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.
지시한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 '프로드러그'는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 그 자체가 약물 활성을 거의 갖지 않거나 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 체내 또는 신체상에 투여될 경우, 예를 들면, 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '프로드러그'로서 언급된다. 프로드러그의 사용에 대한 추가 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 프로드러그는 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적당한 관능기를 당업자에게 공지된 특정 잔기, 예를 들면, 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술된 "프로-잔기 (pro-moieties)"로 대체함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드러그의 일부 예로는,
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우, 그의 에스테르, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소가 (C1-C8)알킬로 대체된 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우, 그의 에스테르, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체된 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 관능기 (-NH2 또는 R이 H가 아닌 -NHR)를 함유하는 경우, 그의 아미드, 예를 들면, 경우에 따라서 화학식 I의 화합물의 아미노 관능기의 수소 하나 또는 둘 다가 (C1-C10)알카노일로 대체된 화합 물
이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 예 및 기타 프로드러그 유형의 예에 따른 대체기의 추가 예들을 상기한 참고문헌에서 찾을 수 있다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉 약을 투여하여 생체내에서 형성된 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예로는,
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 -> -CH2OH);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우, 그의 히드록시 유도체 (-OR -> -OH);
(iii) 화학식 I의 화합물이 3차 아미노기를 함유하는 경우, 그의 2차 아미노 유도체 (-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 I의 화합물이 2차 아미노기를 함유하는 경우, 그의 1차 유도체 (-NHR1 -> -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우, 그의 페놀 유도체 (- Ph -> -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아미드기를 함유하는 경우, 그의 카르복실산 유도체 (-CONH2 -> COOH)
가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능할 경우, 호변이성질화 ('토토머화')가 일어날 수 있다. 이는 예를 들면, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 토토머화, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 토토머화의 형태로 일어날 수 있다. 이어서, 단일 화합물이 한 가지 유형 이상의 이성질화를 나타낼 수 있다.
한 가지 유형 이상의 이성질화를 나타내는 화합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 하나 이상의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학상 활성인 산 첨가 또는 염기 염은 예를 들면, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미체, 예를 들면, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 전형적인 기술로, 예를 들면, 크로마토그래피 및 분별결정에 의해 분리할 수 있다.
각 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 전형적인 기술은 적합한 광학상 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면, 키랄 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다.
별법으로는, 라세미체 (또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학상 활성 화합물, 예를 들면, 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산 또는 염기 잔기를 함유하는 경우 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체의 하나 또는 둘 다는 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의해 해당하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)는 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 사용하여, 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어지고, 0 내지 50 부피％의 이소프로판올, 전형적으로는 2％ 내지 20％ 및 0 내지 50 부피％의 알킬아민, 전형적으로는 0.1％의 디에틸아민을 함유하는 이동상을 가진 비대칭 수지 상에서 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다.
임의의 라세미체가 결정화할 경우, 두 가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 상기에서 언급한 라세미체 화합물 (실제 라세미체)이고, 여기서 결정의 한 균질한 형태는 두 거울상이성질체를 등몰양으로 함유하도록 생성된다. 제2 유형은 라세미체 혼합물 또는 집합체이고, 여기서 결정의 두 형태는 각각 단일 거울 상이성질체를 포함하는 등몰양으로 생성된다.
라세미체 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다는 동일한 물리적 특성을 갖지만, 그들은 실제 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미체 혼합물은 당업자에게 공지된 전형적인 기술에 의해 분리될 수 있다 (예를 들면, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel 및 S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조하길 바란다).
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만 원자량 또는 질량수가 자연에서 우세한 원자량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체되는, 모든 제약상 허용가능한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 수소, 예를 들면, 2H 및 3H, 탄소, 예를 들면, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들면, 36Cl, 불소, 예를 들면, 18F, 요오드, 예를 들면, 123I 및 125I, 질소, 예를 들면, 13N 및 15N, 산소, 예를 들면, 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들면, 32P, 및 황, 예를 들면, 35S인 동위원소가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
특정한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 방사성 동위원소를 혼입시킨 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입시키기 쉽고 감지가 용이한 수단이라는 점에서 본 발명의 목적에 특히 유용하다.
듀테리움, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성에서 기인하는 특정한 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 수 있고, 그 결과 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N와 같은 동위원소를 방출하는 양전자로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 형태분석 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 전형적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신 적당한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 수반하는 실시예 및 제법에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정의 용매가 동위원소로 치환된 것, 예를 들면, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있는 것을 포함한다.
또한, 상기에서 정의한 화학식 II의 화합물의 중간체, 화학식 I의 화합물의 대해 상기에서 정의한 그의 모든 염, 용매화물 및 복합체 및 그의 염의 모든 용매화물 및 복합체는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 상기한 종류 및 그의 결정체의 모든 다형체를 포함한다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 본 목적을 위해 최상의 특징의 조합을 제공하는 화학식 II의 화합물의 형태를 일상적으로 선택하는 것은 당업자에게 개방되어 있다. 이러한 특징으로는 녹는점, 용해도, 가공성 및 중간체 형태의 수율 및 그 결과 생성물을 분리로 정제할 수 있는 용이함이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
한 면에서, 본 발명은
A가 존재하지 않거나 또는
Figure 112006068727853-pct00003
이고; Z는 -CH2, -CH(OH) 또는 -CH(C1-C6 알킬)이고; R1은 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴, (6-10 원) 헤테로아릴 또는 벤조(C5-C6 시클로알킬)이며, 여기서 R1이 C6-C10 아릴, C6-C10 헤테로아릴 또는 벤조(C5-C6 시클로알킬)일 경우, R1은 임의로는 C1-C6 알킬, 할로, 바람직하게는 불소, 및 OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H, -CH2CH2SCH3, -O(C1-C4)알킬 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 (4-10 원) 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 1 내지 3개의 OH 또는 할로 기로 임의로 치환된 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; 및 R9, R10 및 R11 각각은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, 바람직하게는 불소 원자로 각각 대체되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 면에서, A는 존재하지 않거나 또는
Figure 112006068727853-pct00004
이고; Z는 -CH2 또는 -CH(OH)이고; R1은 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴 또는 벤조(C5-C6 시클로알킬)이며, 여기서 R1이 C6-C10 아릴 또는 벤조(C5-C6 시클로알킬)일 경우, R1은 임의로는 1 내지 3개의 각각 선택되는 할로 치환기, 바람직하게는 불소로 각각 치환되고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬 또는 (4-10 원) 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 1 내지 3개의 OH기로 임의로 치환된 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; 및 R9, R10 및 R11 각각은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, 바람직하게는 불소 원자로 각각 대체된다.
또 다른 면에서, 본 발명은
A는 존재하지 않고; R1은 C1-C6 알킬, 할로, 바람직하게는 불소 및 OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤조(C5-C6 알킬); R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11 및 -C(=O)OR11로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 면에서, A는 존재하지 않고; R1은 1 내지 3개의 각각 선택되는 할로 치환기, 바람직하게는 불소로 임의로 치환된 벤조(C5-C6 알킬)이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 -CH2CH2SCH3, -O(C1-C4)알킬 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된다.
또 다른 면에서, R1은 1 내지 3개의 불소 또는 염소 원자로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 또는 인다닐이다.
또 다른 면에서, 본 발명은
A는
Figure 112006068727853-pct00005
이고; Z는 -CH2, -CH(OH) 또는 -CH(C1-C6 알킬)이고; R1은 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴 또는 (6-10 원) 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로는 C1-C6 알킬, 할로, 바람직하게는 불소 및 OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 (4-10 원) 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 1 내지 3개의 OH 또는 할로 기로 임의로 치환된 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 면에서, A는
Figure 112006068727853-pct00006
이고; Z는 -CH2 또는 -CH(OH)이고; R1은 C1-C10 알킬 또는 C6-C10 아릴이며, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 임의로는 1 내지 3개의 각각 선택되는 할로 치환기, 바람직하게는 불소로 각각 치환되고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬 또는 (4-10 원) 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 1 내지 3개의 OH기로 임의로 치환된 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된다.
또 다른 면에서, R7의 (4-10 원) 헤테로시클로알킬기는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; R7의 (4-6 원) 헤테로시클로알킬 치환기는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
또 다른 면에서, -R7은 -NR9R10, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
또 다른 면에서, R4는 H이고, R3은 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, -CH2CH2SCH3 또는 -CH2CH2OCH3이다.
또 다른 면에서, R1은 아릴이고, A는
Figure 112006068727853-pct00007
이고, Z는 -CH2이고, R7은 -NR9R10, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
또 다른 면에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 구조를 갖고, R3 및 R4 치환기의 입체화학구조는 하기에 나타낸다.
Figure 112006068727853-pct00008
또 다른 면에서, 상기 입체화학구조 중 R4 및 R2는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태는 다음의 화학식 I의 화합물, 그의 모든 제약상 허용가능한 염, 그의 복합체, 및 투여시 제약상 활성 화합물로 전환되는 그의 유도체를 포함한다:
3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-부티르산 메틸 에스테르;
3-{4-[2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
3-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-아미드;
2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-{4-[2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-프로피오닐아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
3-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
4-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(4-페닐-티아졸-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-N-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온아미드;
(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르;
2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-2-메틸-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
4-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
3-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-부티르산 메틸 에스테르;
2-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
3-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-이소프로필아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-벤질아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(5-클로로-인단-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(인단-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-N-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
4-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스테르;
2-(6,8-디플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[6-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸-아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [7-(2,2-디메틸-프로필)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(3-히드록시-시클로부틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1-{2-[(2,2-디메틸-프로필)-메틸-아미노]-1,1-디메틸-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-아미 드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1,3-트리메틸-부틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-에틸-2-히드록시-1,1-디메틸-부틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-에틸-3-히드록시-1,1-디메틸-펜틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 (1-tert-부틸 -1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-N-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 (1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-이소프로폭시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(5,7-디플루오로-크로만-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린- 4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(4,6-디플루오로-트리시클로[6.2.2]도데카-2(7),3,5-트리엔-9-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(퀴놀린-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-플루오로-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
5-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-3-(1,1-디메 틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (3,4-디히드로-2H-이미다조[5,1-b][1,3]옥사진-8-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드; 및
2-(6,8-디플루오로-1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 유용한 제약 및 의약 특성을 갖는다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 인간을 포함한 포유동물에서 Aβ-펩티드의 생산 (따라서, 감마-세크레타아제 활성)을 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 인간을 포함한 고통받는 포유동물에서 하기에 대표적으로 열거한 신경퇴행성 및/또는 신경계 장애 및 질환, 예를 들면, 알츠하이머병을 치료하는 치료제로서 작용할 수 있다.
본 발명은 또한 Aβ-생산을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 Aβ-펩티드 생산을 억제하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Aβ-펩티드 생산을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 프리온-매개 질환, 봉입체 근염, 뇌졸증, 다발성 경화증, 머리 외상, 경도 인지장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Aβ-펩티드 생산을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알쯔하이머병, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 프리온-매개 질환, 봉입체 근염, 뇌졸증, 다발성 경화증, 머리 외상, 경도 인지장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Aβ-생산을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 Aβ-펩티드 생산을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Aβ-생산을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 프리온-매개 질환, 봉입체 근염, 뇌졸증, 다발성 경화증, 머리 외상, 경도 인지장애 및 다운 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 Aβ-생산을 억제하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알쯔하이머병, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 프리온-매개 질환, 봉입체 근염, 뇌졸증, 다발성 경화증, 머리 외상, 경도 인지장애 및 다운 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 임의의 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다 (NamendaTM), 항우울제, 예를 들면, 졸로프트 (ZoloftTM), 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈 (GeodonTM), 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스 (CelebrexTM), 벡스트라 (BextraTM) 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작 용제), 예를 들면, 리피토 (LipitorTM), 카두엣 (CaduetTM) 등, 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘 (CimetadineTM), 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크 (NorvascTM), 카두엣 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 기타 약물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; (b) 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다, 항우울제, 예를 들면, 졸로프트, 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈, 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스, 벡스트라 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들면, 리피토, 카두엣 등, 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘, 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크, 카두엣 등; 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 Aβ-펩티드 생산과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물 (여기서, 상기 활성제 "a" 및 "b"는 조성물이 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하도록 하는 양으로 존재함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; (b) 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다, 항우울제, 예를 들면, 졸로프트, 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈, 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스, 벡스트라 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들면, 리피토, 카두엣 등 , 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘, 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크, 카두엣 등; 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 프리온-매개 질환, 봉입체 근염, 뇌졸증, 다발성 경화증, 머리 외상, 경도 인지장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물 (여기서, 상기 활성제 "a" 및 "b"는 조성물이 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하도록 하는 양으로 존재함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; (b) 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다, 항우울제, 예를 들면, 졸로프트, 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈, 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스, 벡스트라 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들면, 리피토, 카두엣 등, 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘, 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크, 카두엣 등; 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물 (여기서, 상기 활성제 "a" 및 "b"는 조성물이 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하도록 하는 양으로 존재함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 (b) 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다, 항우울제, 예를 들면, 졸 로프트, 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈, 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스, 벡스트라 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들면, 리피토, 카두엣 등, 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘, 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크, 카두엣 등을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 Aβ-펩티드 생산과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법 (여기서, 상기 활성제 "a" 및 "b"는 조성물이 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하도록 하는 양으로 존재함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 (b) 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다, 항우울제, 예를 들면, 졸로프트, 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈, 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스, 벡스트라 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들면, 리피토, 카두엣 등, 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘, 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크, 카두엣 등을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알쯔하이머병, 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 프리온-매개 질환, 봉입체 근염, 뇌졸증, 다발성 경화증, 머리 외상, 경도 인지장애 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법 (여기서, 상기 활성제 "a" 및 "b"는 조성물이 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하도록 하는 양으로 존재함)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 (b) 기억 증진제, 예를 들면, 아리셉트 및/또는 나멘다, 항우울제, 예를 들면, 졸로프트, 불안완화제, 항정신병제, 예를 들면, 지오돈, 수면 장애 치료제, 항염증제, 예를 들면, 셀레브렉스, 벡스트라 등, 항산화제, 콜레스테롤 조절제 (예를 들면, LDL을 감소시키거나 HDL을 증가시키는 작용제), 예를 들면, 리피토, 카두엣 등, 히스타민 (H2) 길항제, 예를 들면, 시메타딘, 및 항고혈압제, 예를 들면, 노바스크, 카두엣 등을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에서 알츠하이머병 및 다운 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법 (여기서, 상기 활성제 "a" 및 "b"는 조성물이 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 유효하도록 하는 양으로 존재함)에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 바로 선행 문단에 기술한 임의의 조합은 임의로는 베라파밀 (verapamil)과 같은 공지된 P-당단백질 억제제와 함께 사용될 수 있다.
"Aβ-펩티드 생산과 관련된" 질환 및 상태에 대한 본원의 언급은 적어도 부분적으로 Aβ-펩티드 및/또는 그의 생산에 의해 야기되는 질환 또는 상태에 관한 것이다. 따라서, Aβ-펩티드는 "Aβ-펩티드 생산과 관련된 질환 및 상태"에 대한 기여요인이나, 반드시 유일한 기여요인은 아니다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 또한 인간을 포함한 유기체에서 노치 (Notch) 신호전달 경로를 조절하거나 또는 억제하는데 사용될 수 있다. 노치 신호전달 경로는 각종 세포 계통의 운명 결정을 조절하는, 곤충부터 인간에 이르는 유기체에 의해 이용되는 진화적으로 보존된 메카니즘이다. 노치는 표피성장인자 유사 동형 유전자의 집단에 속하고, 이는 세포외 도메인에서 가변하는 수의 표피성장인자 유사 반복체로 막횡단 단백질을 암호화한다. 인간 질환에서 노치 경로의 역할에 대한 증거가 증가하고 있다. 경로의 성분 모두가 아직 확인되지 않았으나, 날짜가 확인된 것들 중에서 그들 서로의 상호작용에 영향을 미치는 변형은 다양한 증후군 및 병리학적 상태를 유발할 수 있다.
예를 들면, 노치 신호전달은 전형적으로는 세포의 운명 결정과 관련되어 있다. 노치 활성화가 모세혈관의 외부성장을 자극한다는 발견은 노치 수용체가 상기 과정이 일어나도록 활성화되어야 함을 제시한다. 따라서, 노치 조절은 혈관신생을 조절하기 위한 방법을 제공한다. 구체적으로는, 노치 신호전달의 조절은 혈관신생을 조절하는데 사용될 수 있다 (예를 들면, 혈관신생을 막기 위해 노치 신호전달을 막음으로써). 생체내에서의 이러한 혈관신생 억제는 암, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환 및 동맥경화증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 각종 질환을 치료하는 치료 수단으로서 사용될 수 있다.
노치 경로는 또한 문헌 [Radtke, F. et al., Immunity 10:547-558, 1999]에 기술된 T 세포의 발달 및 성숙에 관련된다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 염증, 천식, 이식편 거부, 이식편대숙주병, 자가면역 질환 및 이식 거부의 치료를 포함한 면역 체계 조절용 후보물질로서 유용하다.
게다가, 2002년과 2004년 사이에 공개된 많은 연구들은 노치 신호전달이 각종 인간의 종양 (유방, 전립선, 췌장 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에서 자주 증가된다는 확실한 증거를 제공해왔다. 한 주요 연구는 중요한 종양 유형에서 노치의 역할에 대한 강력한 유전적 연관성을 제공한다. 구체적으로는, 웨이젠 등 (Weijzen et al.)은 노치 신호전달이 인간의 라스 (Ras)-형질전환된 세포에서 종양성 표현형을 유지한다고 증명하였다 (문헌 [Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979] 참조). 인간 악성종양의 30％가 라스의 세 가지 동종형태 중 하나 이상에서 활성화하는 변형을 수반할 수 있기 때문에, 이러한 발견은 노치 억제제가 항암 치료에 강력한 첨가제가 될 가능성을 증대시킨다. 또 다른 연구의 발견은 인간 T 세포 급성 림프모구 백혈병/림프종의 병인에서 비정상적인 노치 신호전달에 대한 중요한 역할을 지지한다 (문헌 [Pear et al., Current Opinion in Hematology (2004), 11(6), 426-433] 참조).
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 암, 동맥경화증, 당뇨성 망막병증, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장질환 염증, 천식, 이식편 거부, 이식편대숙주병, 자가면역 질환 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다"란 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 상태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 징후의 진행을 되돌리거나 완화시키거나 또는 억제하는 것을 언급한다. 본원에서 사용되는 "치료하다"란 또한 처리되지 않은 대조군과 비교되거나 또는 처리 전의 동일한 포유동물과 비교되는 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태가 발생할 가망성 또는 빈도를 감소시키는 것을 언급할 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용되는 "치료하다"란 질환, 장애 또는 상태를 예방하는 것을 언급할 수 있고, 질환, 장애 또는 상태의 개시를 지 연시키거나 예방하는 것, 또는 질환, 장애 또는 상태와 관련된 징후를 지연시키거나 예방하는 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료하다"란 또한 질환, 장애 또는 상태, 또는 질환, 장애 또는 상태로 포유동물이 고통받기 전 이러한 질환, 장애 또는 상태와 연관된 징후의 심각성을 감소시키는 것을 언급할 수 있다. 이렇게 고통받기 전 질환, 장애 또는 상태의 심각성을 예방 또는 감소하는 것은 투여할 당시에 질환, 장애 또는 상태로 고통받지 않는 대상체에게 본원에서 기술한 본 발명의 조성물을 투여하는 것과 관련된다. 본원에서 사용되는 "치료하다"란 또한 질환, 장애 또는 상태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 상태와 관련된 하나 이상의 징후의 재발을 예방하는 것을 언급할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료적"이란 상기에서 정의한 "치료하다"와 같이 치료하는 작용을 언급한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 하기 반응식 및 논의에 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 반응식 및 논의에서 언급한 것에 이어 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A, Z 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 라세미체 혼합물, 부분입체이성질체, 또는 개별적인 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 단일한 이성질체로 분리하는 것은 당업계에 공지된 전형적인 방식에 따라 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유기화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 그 분야에서 통상적 지식을 가진 자들에게 친숙한 변형 및 유도와 함께 하기에 기술한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는 하기에 기술한 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
하기에 기술한 반응은 사용된 시약 및 물질에 적당하고 기술한 반응에 사용하기에 적합한 용매에서 수행된다. 또한, 하기에 기술한 합성 방법의 설명에서, 실제이든지 또는 제안된 것이든지 간에, 용매의 선택, 반응 온도, 반응 지속 시간, 반응 압력 및 기타 반응 조건 (예를 들면, 무수 조건, 아르곤 하, 질소 하 등)를 비롯한 모든 반응 조건, 및 후처리 과정은 당업자에게 용이하게 인식되는, 그 반응에 대한 표준인 반응 조건인 것으로 이해되어야 한다. 별법도 또한 사용될 수 있다.
R7이 알콜 잔기를 함유하는 화학식 II의 화합물은 당업계에 공지된 표준 산화 방법을 사용하여, 예를 들면, 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약, 스원 (Swern) 산화, 또는 SO3-피리딘, CrO3을 사용하여 산화되어, R7이 케톤 또는 알데히드를 함유하는 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. R7이 케톤 또는 알데히드인 화학식 II의 화합물은 R7이 (아민과의 반응에 의해) 이민, (위티그 (Wittig) 반응에 의해) 올레핀, (그리그나드 (Grignard) 반응에 의해) 알콜, 또는 (표준 반응에 의해) 기타 유도체인 해당 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응 과정에 의해, 또는 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
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Figure 112006068727853-pct00011
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상기 식에서,
R1, R3, R4, R6, R7 및 A는 상기에서 정의한 바와 같고, L은 히드록시 또는 적합한 이탈기이다. 목적한다면, 화학식 I의 4-아미노-이미다졸 유도체 및 화학식 IV의 합성 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다.
L이 히드록시 또는 적합한 이탈기인 화학식 III 및 V의 특정 화합물의 예는 L이 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자를 나타내거나 또는 A-L이 알킬 또는 아릴 에스테르인 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 카르복실산을 반응시키거나 또는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물 간의 반응, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물 간의 반응, 및 화학식 II의 화합물 및 화학식 VI의 화합물 간의 반응은 표준 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, L이 히드록시기인 경우, 이들 반응은 크로마토그래피 또는 LC-MS에 의해 모니터되는 적합한 시간 동안, 약 -10℃ 내지 약 환류온도까지와 같은 적합한 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 (Et2O), 1,4-디옥산, 아세토니트릴, (CH3CN), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)로부터 선택되는 단일 용매 또는 여러 용매의 조합에서, HOBt의 존재 또는 부재하에, 커플링제 또는 중합체 지지된 커플링제, 예를 들면, 카르보디이미드, 즉, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드 또는 N'-메틸폴리스티렌의 존재하에서 수행할 수 있다. L이 OH인 별법은 약 -30℃ 내지 약 실온의 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리디논 (NMP) 또는 크실렌에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘의 존재하에, C1-C4 알킬 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트를 사용하여, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 혼합 무수물과 반응시키는 방법에 의해 OH를 이탈기로 전환시킴으로써 수행된다.
별법으로는, 아미노이미다졸 커플링을 다음과 같이 달성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 밀폐된 반응기 (예를 들면, 밀폐된 튜브 또는 돌려 막는 바이알)에서, 또는 약 실온 내지 약 환류온도까지와 같은 적당한 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 톨루엔 등에서, 트리알킬알루미늄, 바람직하게는 트리메틸알루미늄의 존재하에 아미노-이미다졸 II와 C(=O)L이 에스테르인 III을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 유사하게, 화합물 IV는 아미노-이미다졸 II, 트리아메틸알루미늄 및 알파-아미노산 에스테르의 N-Boc를 반응시키고, 이어서 표준 방법을 사용하여 Boc기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
P1이 N-Boc기와 같은 블로킹기인 화학식 VI의 보호된 아미노 화합물은 문헌에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 문헌 [Theodora W. Greene's book "Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 이어서 P1기를 디블로킹함로써 상기와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 탈보호는 널리 공지된 방법, 예를 들면, P1이 N-Boc일 경우 문헌에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 중 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 용매에서 HCl(g)으로 제거하여 수행할 수 있다. 많은 다른 아미노 보호기, 예를 들면, 벤질 또는 p-메톡시-벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등은 공지되어 있고, 또한 사용될 수 있다. 이러한 기들을 디블로킹하기 위한 방법은 또한 문헌에 널리 공지되어 있고, 사용될 수 있다.
Figure 112006068727853-pct00013
화학식 II, III, IV, V 및 VI의 화합물은 특정 상황에서, 공지된 화합물이거나 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다.
상기에서 정의한 바와 같이 L이 이탈기인 화학식 III 및 V의 화합물은 X가 히드록시인 화학식 III의 해당 카르복실산으로부터 전형적인 방법에 따라 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물에서 R7의 에스테르기는 아미드 결합 형성에 대한 유사 방법을 사용하여, 바람직하게는 적당한 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, THF/톨루엔에서 트리메틸알루미늄을 사용하여 해당 아미드로 전환될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물에서 R7의 케토기는 약 실온 내지 약 환류온도까지, 바람직하게는 약 실온 내지 약 65℃의 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로에탄, 클로로포름, THF, MeOH, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 또는 톨루엔에서, 산 촉매/아세트산암모늄/건조화제 (예를 들면, 무수 Na2SO4 또는 MgSO4)와 함께 또는 그 없이, 상기 케톤을 적당한 아민, 및 환원제, 예를 들면, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드, 또는 해당 중합체 결합된 NaBH4, 중합체 결합된 NaBH3CN 또는 중합체 결합된 NaB(OAc)3H, 또는 이민 결합을 아민으로 환원시키기 위한 문헌에 공지된 임의의 환원제 (예를 들면, 수소화)와 반응시키는 잘 정립된 환원성 아미노화 방법을 사용하여 해당 아민으로 전환될 수 있다.
R6이 할로기인 화합물은 적당한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 또는 클로로포름에서 R6이 H인 출발 물질을 NBS (N-브로모숙신아미드), NCS (N-클로로숙신아미드), 또는 SO2Cl2, I2와 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 이어서, 할로기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 할로겐-금속 교환에 이어 친전자체로 켄칭하거나, 또는 적합한 용매, 예를 들면, THF, DME 또는 에탄올에서 염기로서의 탄산나트륨, 및 붕소산과 함께 팔라듐 복합체, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 전형적인 스즈끼 커플링 조건을 사용하여 또 다른 기로 대체될 수 있다.
4-아미노-이미다졸 II는 다음 화학 문헌 (예를 들면, [Tetrahedron, 1995, 51, 2875-2894], [J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2819-2828], [Bull. Chem. Soc. Fr. 1994, 131, 200-209], [Tetrahedron Lett. 1996, 4423-4426], [Tetrahedron 1996, 37, 4423-4426], [Tetrahedron, 1994, 50, 5741-5752], [heterocycles, 1994, 37, 1511-1520], [Tetrahedron Lett. 1999, 1623-1626], [Organic Lett. 2002, 4, 4133-4134], [Organic Lett. 2000, 2, 1233-1236], [J. Med. Chem. 1990, 33, 1091-1097])에 공지된 방법 또는 하기한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I의 아미노-이미다졸 화합물을 제조하기에 적합한 방법을 예시한다. 반응식 1과 관련하여, 약 -20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -5℃ 내지 35℃에서, 디메틸술폭시드 (DMSO), 피리딘-물, 물, 알콜 또는 알콜-물 용매계, 그러나 바람직하게는 메탄올과 같은 보다 저급 알콜 중 1,4-디니트로이미다졸 (문헌 [J. Phys. Chem. (1995) Vol. 99, pp. 5009-5015] 참조)의 용액을 1차 알킬 또는 아릴 아민 (NR9R10)으로 처리하여 화학식 (2A)의 1-N-치환된-4-니트로이미다졸을 제공한다. 1,4-디니트로이미다졸은 매우 높은 에너지를 갖는 준-안정성 물질이고, 사용할 때를 제외하고 항상 냉동기에 저장하여야 한다. 열역학 측정은 단열 조건하의 35℃에서 충분한 에너지를 잠재적으로 생성하여 격렬하게 폭발할 수 있음을 보여주었다. 상기 물질을 사용할 때는 항상 대단히 조심하도록 연습해야 한다. 화학식 (2A)의 니트로 화합물에서 화학식 (3A)의 아민으로의 환원은 약 1 내지 100 대기압의 수소 가스 대기 (바람직한 수소 가스 압력은 약 1 내지 약 10 대기압임)로 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합물 중 화학식 (2A)의 화합물 및 귀금속 촉매의 혼합물을 노출시킴으로써 수행할 수 있다. 팔라듐은 바람직한 귀금속 촉매이다. 금속은 편리하게는 숯과 같은 불활성 고체 지지체 상에 매달릴 수 있고, 여과되어 화학식 (3A)의 아민을 제공한다. 별법으로는, 화학식 (2A)의 니트로기에서 화학식 (3A)의 아민으로의 환원은 화학식 (2A)의 화합물과 NaBH4/NiCl2 또는 NaBH2S3의 혼합물을 아연/HCl 또는 철/HCl에 노출시킴으로써 수행할 수 있다.
생성된 화학식 (3A)의 아민은 약 -78℃ 내지 40℃에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘의 존재하에 산 염화물, 산 무수물 또는 활성화된 카르복실산 유도체 (화학식 III에 의해 정의됨)와 즉시 반응한다. 화학식 (3A)의 화합물 및 화학식 III의 화합물 간의 반응은 표준 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 III의 L이 히드록시기인 경우, 이들 반응은 크로마토그래피 또는 LC-MS에 의해 모니터되는 적합한 시간 동안, 약 -10℃ 내지 약 환류온도까지와 같은 적합한 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 (Et2O), 1,4-디옥산, 아세토니트릴, (CH3CN), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)로부터 선택되는 단일 용매 또는 여러 용매의 조합에서, HOBt의 존재 또는 부재하에, 커플링제 또는 중합체 지지된 커플링제, 예를 들면, 카르보디이미드, 즉, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드 또는 N'-메틸폴리스티렌의 존재하에서 수행할 수 있다. L이 OH인 별법은 약 -30℃ 내지 약 실온의 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리디논 (NMP) 또는 크실렌에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘의 존재하에, C1-C4 알킬 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트를 사용하여, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 혼합 무수물과 반응시키는 방법에 의해 OH를 이탈기로 전환시킴으로써 수행된다.
별법으로는, 아미노이미다졸 커플링을 다음과 같이 달성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 밀폐된 반응기 (예를 들면, 밀폐된 튜브 또는 돌려 막는 바이알)에서, 또는 약 실온 내지 약 환류온도까지와 같은 적당한 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 톨루엔 등에서, 트리알킬알루미늄, 바람직하게는 트리메틸알루미늄의 존재하에 아미노-이미다졸 (3A)와 C(=O)L이 에스테 르인 화학식 III의 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로는, 생성된 화학식 (3A)의 아민은 약 -78℃ 내지 40℃에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 2,6-루티딘의 존재하에 산 염화물, 산 무수물 또는 활성화된 카르복실산 유도체 (화학식 IV에 의해 정의됨)와 즉시 반응하여 화학식 (4A)의 화합물을 형성한다. 화학식 (3A)의 화합물 및 화학식 IV의 화합물 간의 반응은 표준 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 IV의 L이 히드록시기인 경우, 이들 반응은 크로마토그래피 또는 LC-MS에 의해 모니터되는 적합한 시간 동안, 약 -10℃ 내지 약 환류온도까지와 같은 적합한 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 (Et2O), 1,4-디옥산, 아세토니트릴, (CH3CN), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)로부터 선택되는 단일 용매 또는 여러 용매의 조합에서, HOBt의 존재 또는 부재하에, 커플링제 또는 중합체 지지된 커플링제, 예를 들면, 카르보디이미드, 즉, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드 또는 N'-메틸폴리스티렌의 존재하에서 수행할 수 있다. L이 OH인 별법은 약 -30℃ 내지 약 실온의 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리디논 (NMP) 또는 크실렌에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘의 존재하에, C1-C4 알킬 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트를 사용하여, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 또는 혼합 무수물과 반응시키는 방법에 의해 OH를 이탈기로 전환시킴으로써 수행된다.
별법으로는, 아미노이미다졸 커플링을 다음과 같이 달성할 수 있다. 화학식 (4A)의 화합물은 밀폐된 반응기 (예를 들면, 밀폐된 튜브 또는 돌려 막는 바이알)에서, 또는 약 실온 내지 약 환류온도까지와 같은 적당한 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 톨루엔 등에서, 트리알킬알루미늄, 바람직하게는 트리메틸알루미늄의 존재하에 아미노-이미다졸 (3A)와 C(=O)L이 에스테르인 화학식 IV의 화합물을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. Boc기를 갖는 화합물과 같이 PG로서 정의되는 화학식 IV의 보호된 아미노 화합물은 문헌에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 문헌 [Theodora W. Greene's book "Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (5A)에 의해 정의되는 화합물은 화학식 (4A)의 화합물로부터 PG기를 디블로킹하여 제조할 수 있다. 탈보호는 널리 공지된 방법, 예를 들면, PG가 N-Boc일 경우 문헌에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 중 1,4-디옥산, 디에틸에테르 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 용매에서 HCl(g)으로 제거하여 수행할 수 있다. 많은 다른 아미노 보호기, 예를 들면, 벤질 또는 p-메톡시-벤질, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등은 공지되어 있고, 또한 사용될 수 있다. 이러한 기들을 디블로킹하기 위한 방법은 또한 문헌에 널리 공지되어 있고, 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 (5A)의 화합물 및 화학식 V의 화합물 간의 반응에 의해 형성될 수 있고, 표준 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, L이 히드록시기인 경우, 이들 반응은 크로마토그래피 또는 LC-MS에 의해 모니터되는 적합한 시간 동안, 약 -10℃ 내지 약 환류온도까지와 같은 적합한 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 (CH2Cl2), 클로로포름 (CHCl3), 테트라히드로푸란 (THF), 디에틸 에테르 (Et2O), 1,4-디옥산, 아세토니트릴, (CH3CN), 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO)로부터 선택되는 단일 용매 또는 여러 용매의 조합에서, HOBt의 존재 또는 부재하에, 커플링제 또는 중합체 지지된 커플링제, 예를 들면, 카르보디이미드, 즉, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), N-시클로헥실카르보디이미드 또는 N'-메틸폴리스티렌의 존재하에서 수행할 수 있다. L이 OH인 별법은 약 -30℃ 내지 약 실온의 온도에서, 적합한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 (THF), 톨루엔, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 (DMSO), N-메틸 피롤리디논 (NMP) 또는 크실렌에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 디메틸아미노피리딘의 존재하에, C1-C4 알킬 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트를 사용하여, 옥살릴 클로라 이드, 티오닐 클로라이드 또는 혼합 무수물과 반응시키는 방법에 의해 OH를 이탈기로 전환시킴으로써 수행된다.
별법으로는, 아미노이미다졸 커플링을 다음과 같이 달성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 밀폐된 반응기 (예를 들면, 밀폐된 튜브 또는 돌려 막는 바이알)에서, 또는 약 실온 내지 약 환류온도까지와 같은 적당한 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, THF, 디옥산, 톨루엔 등에서, 트리알킬알루미늄, 바람직하게는 트리메틸알루미늄의 존재하에 아미노-이미다졸 (5A)와 L이 에스테르인 V를 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로는, 화학식 I의 화합물은 약 실온 내지 약 환류온도까지, 바람직하게는 약 실온 내지 약 65℃의 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로에탄, 클로로포름, THF, MeOH, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 또는 톨루엔에서, 산 촉매/아세트산암모늄/건조화제 (예를 들면, 무수 Na2SO4 또는 MgSO4)와 함께 또는 그 없이, 상기 케톤 또는 알데히드를 적당한 아민 (5A), 및 환원제, 예를 들면, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드, 또는 해당 중합체 결합된 NaBH4, 중합체 결합된 NaBH3CN 또는 중합체 결합된 NaB(OAc)3H, 또는 이민 결합을 아민으로 환원시키기 위한 문헌에 공지된 임의의 환원제 (예를 들면, 수소화)와 반응시키는 잘 정립된 환원성 아미노화 방법을 사용하여, L이 알데히드 또는 케톤인 화학식 V의 화합물 및 화학식 (5A)의 화합물 간의 반응에 의해 형성될 수 있다.
Figure 112006068727853-pct00014
반응식 2는 화학식 (2A)로서 정의된 이미다졸 화합물의 합성에 대한 추가 방법을 예시한다. 니트로이미다졸 (6A)를 약 -60℃ 내지 40℃ (-10℃ 내지 20℃가 바람직함)에서, 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 에테르, 바람직하게는 디메틸포름아미드에서, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 알킬 리튬, 알콕시드로 처리하고, 이어서 X가 Cl, Br, I, F, 알킬술포네이트 또는 아릴술포네이트인 R7-X를 첨가하고, 이어서 반응물을 23℃ 내지 50℃ (30-80℃가 바람직함)로 가온시켜 화학식 (2A)의 이미다졸을 제공한다. 니트로 화합물의 환원 및 커플링 반응은 상기와 유사한 방식으로 수행되고, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용하다.
Figure 112006068727853-pct00015
반응식 3은 화학식 (2A)로서 정의된 니트로-이미다졸 화합물의 합성에 대한 추가 방법을 예시한다. 합성에 대한 주요 출발 물질은 기 ER8 및 R8로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 이중 결합 화합물 (화학식 (16) 또는 (17)의 화합물)이고, 여기서 ER8은 C(=O)R9, C(=O)OR9, C(=O)NR9R10, S(=O)2R9, S(=O)2 NR9R10, S(=O)2OR9, 시아노 및 헤테로아릴로부터 선택되는 전자 끄는 기로서 정의된다. 추가로, 화학식 (16) 또는 (17)의 화합물은 ER8이 기 R8 중 하나에 또는 탄소-탄소 이중 결합에 직접적으로 연결되어 고리를 형성하고, 따라서 2-시클로펜텐-1-온 및 2-시클로헥센-1-온과 같은 화합물을 포함한다. 별법으로는, L이 Cl, Br, I, OC(=O)R9 또는 OS(=O)2R9로서 정의되는 화학식 (17)의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 3-클로로-1-시클로펜탄온, 3-아세톡시-1-시클로부탄온이 있다. 따라서, 반응식 3과 관련하여, -= 4-니트로이미다졸 (6A)를 약 -60℃ 내지 약 50℃ (-20℃ 내지 23℃가 바람직한 범위임)의 온도에서, 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 (아세토니트릴이 바람직한 용매임)에서, 중간체 (16) 또는 (17)과 함께, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산세슘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 염화테트라알킬암모늄 (DBU가 바람직한 염기임)으로 처리하여 화학식 (2A)의 추가 생성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물을 제공하는 니트로 화합물의 환원 및 커플링은 상기와 유사한 방식으로 수행된다.
Figure 112006068727853-pct00016
하기 반응식 4는 화학식 (2A)로서 정의된 아미노-이미다졸 화합물의 합성에 대한 추가 방법을 예시한다. 에틸-2-이소시아노-3-N,N-디메틸아미노 아크릴레이트 또는 벤질-2-이소시아노-3-N-N-디메틸아미노 아크릴레이트를 약 23℃ 내지 약 200℃ (약 60℃ 내지 150℃가 바람직함)에서 n-부탄올, n-프로판올, l-프로판올 또는 에탄올과 같은 용매에서 또는 용매의 부재하에 (n-프로판올 또는 용매가 없는 것이 바람직함), 1차 아민 R7-NH2로 처리하여 화학식 (18)의 이미다졸을 제공한다. 에스테르 (18)을 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 (메탄올이 바람직함)에서 염기, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 처리하여 산 (19)를 제공한다. 산은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 산 (19)를 -20℃ 내지 50℃에서 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 이어서 잔류 용매를 제거하고, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 디옥산과 같은 용매에서 나트륨 또는 칼륨 아지드로 켄칭하여 아실아지드 (20)으로 전환된다. 아지드 (20)은 t-부탄올, 벤질 알콜 및 에탄올과 같은 용매에서 5℃ 내지 200℃로 가열함으로써 Boc (21)에 대한 쿠르티우스 (Curtius) 재배열을 겪는다. t-부탄올이 사용되는 경우, N-Boc 보호기의 탈보호는 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 HCl 또는 트리플루오로아세트산 (메탄올 중 HCl이 바람직함)으로 수행될 수 있고, 목적하는 화학식 (2A)의 아미노이미다졸 화합물을 제공한다. 벤질 알콜이 사용되는 경우, 탈보호는 약 1 내지 100 대기압의 수소 가스 대기 (바람직한 수소 가스 압력은 약 1 내지 약 10 대기압임)로, 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합물 중 귀금속 촉매를 사용하여 수행할 수 있다. 팔라듐은 목적하는 화학식 (2A)의 아미노이미다졸 화합물을 제공하는 바람직한 귀금속 촉매이다. 별법으로는, 에스테르 (18)은 50℃ 내지 200℃의 온도 (80℃ 내지 120℃가 바람직함)에서 물과 같은 용매에서 히드라진으로 처리될 수 있고, 히드라지드 (22)를 제공한다. 히드라지드 (22)는 -50℃ 내지 23℃의 온도 (-30℃ 내지 10℃가 바람직함)에서, 에테르, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름과 같은 용매 또는 용매의 조합 (에테르/메틸렌 클로라이드가 바람직함)에서, t-부틸니트라이트를 사용하여 아실아지드 (20)으로 전환될 수 있다. 이어서, 아실아지드는 상기한 화학식 (2A)의 아미노이미다졸 화합물로 전환된다. 반응식 4를 변경하였다.
Figure 112006068727853-pct00017
하기 반응식 5는 화학식 I로서 정의된 아미노-이미다졸 화합물의 합성에 대한 추가 방법을 예시한다. N-O-디메틸 히드록실 아민 히드로클로라이드를 1,2-디클로로에탄 중 트리메틸알루미늄으로 처리하고, 이어서 상기한 바와 같이 제조된 에스테르 (18)을 첨가하고, 약 30℃ 내지 약 80℃ (약 50℃의 온도가 바람직함)에서 가열하여 이미다졸 (23)을 제공한다. Z가 리튬 할라이드, 마그네슘 할라이드, 칼륨 할라이드 (리튬 할라이드가 바람직함)로서 정의되는 유기금속 시약 (24)를 약 -78℃ 내지 약 30℃의 온도 (약 -20℃ 내지 약 0℃의 범위가 바람직함)에서, 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르 중 아미드 (23)의 용액에 첨가하여 (25)를 제공한다. (25)를 약 23℃에서 보다 저급의 알콜 용매 (에탄올이 바람직함) 중 히드록실 아민 히드로클로라이드 및 아세트산칼륨의 혼합물에 첨가하여 이성질체의 혼합물로서 옥심 (26)을 제공한다. 옥심 (26)의 아세톤 용액을 약 0℃에서 수성 히드록시드에 이어 파라톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하여 O-술포닐 화합물의 혼합물을 제공하고, 이어서 추출 후처리한다. 조 물질을 비극성 용매, 예를 들면, 벤젠, 헥산 또는 톨루엔 (벤젠이 바람직함)에 용해시키고, 알루미나 컬럼에 적용시키고, 이어서 약 5분 후 클로로포름-메탄올 (약 10:1)로 용출시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006068727853-pct00018
반응식 6은 화학식 I의 아미노-이미다졸 화합물을 제조하기에 적합한 방법을 예시한다. 화학식 I의 화합물 (27)은 상기한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 에스테르 I (27)을 화합물 I의 알콜 (28)로 전환시키는 것은 에스테르 I (27)을 처리하여 수행할 수 있다. 화학식 I의 화합물 (28)은 당업계에 공지된 표준 산화 방법을 사용하여, 예를 들면, 데스-마틴 시약, 스원 산화, 또는 SO3-피리딘, CrO3 (스원 산화가 바람직함)을 사용하여 산화되어, 알데히드를 함유하는 화합물을 제공할 수 있다. 알데히드는 약 실온 내지 약 환류온도까지, 바람직하게는 약 실온 내지 약 65℃의 온도에서, 적당한 용매, 예를 들면, 디클로로에탄, 클로로포름, THF, MeOH, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 또는 톨루엔에서, 산 촉매/아세트산암모늄/건조화제 (예를 들면, 무수 Na2SO4 또는 MgSO4)와 함께 또는 그 없이, 알데히드를 적당한 아민 (5A), 및 환원제, 예를 들면, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드, 또는 해당 중합체 결합된 NaBH4, 중합체 결합된 NaBH3CN 또는 중합체 결합된 NaB(OAc)3H, 또는 이민 결합을 아민으로 환원시키기 위한 문헌에 공지된 임의의 환원제 (예를 들면, 수소화)와 반응시키는 잘 정립된 환원성 아미노화 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물 (29)로 전환될 수 있다. 별법으로는, I의 알콜 (28)은 -50℃ 내지 23℃의 온도 (-0℃ 내지 30℃가 바람직함)에서, 아미드, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 2,6-루티딘 (트리에틸아민이 바람직함)의 존재하에, 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 톨루엔 (메틸렌 클로라이드가 바람직함)에서, 알킬 또는 아릴 술포닐 클로라이드 (메실 클로라이드가 바람직함)로 알콜을 처리함 으로써 해당 알킬 또는 아릴 술포네이트로 전환될 수 있다. 이어서, 아릴 또는 알킬 술포네이트는 비극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 알콜 (에탄올이 바람직함)에서 알칼리 금속 아지드 (소듐 아지드가 바람직함)와 반응하여 아지드를 함유하는 화합물을 생성한다. 상기 중간체 아지드는 약 1 내지 100 대기압의 수소 가스 대기 (바람직한 수소 가스 압력은 약 1 내지 약 10 대기압임)로, 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 그의 혼합물 중 귀금속 촉매에 아지드를 노출시킴으로써 환원될 수 있다. 팔라듐은 바람직한 귀금속 촉매이고, 반응은 아민기를 제공한다. 이어서, 아민기는 상기 환원성 아미노화 조건을 사용하여 화학식 I의 화합물 (29)로 전환될 수 있다.
Figure 112006068727853-pct00019
반응식 7과 관련하여, 브로모이미다졸 (30)의 용액을 상 이동 촉매, 예를 들면, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 벤질트리메틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리메틸 암모늄 브로마이드 또는 벤질트리메틸 암모늄 플루오라이드의 부재 또는 존재하에, 약 -20℃ 내지 150℃ (20℃ 내지 100℃가 바람직함)에서, 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 톨루엔에서, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 리튬 디이소프로필 아미드, 소듐 아미드, 포타슘 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드로 처리하고, 이어서 알킬, 알릴 또는 벤질 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트 또는 트리플레이트를 첨가하여 이미다졸 (31)을 제공한다.
1-치환된-4-브로모이미다졸 (31)을 약 0℃ 내지 150℃ (20℃ 내지 110℃가 바람직함)에서, 반응 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란에서, 염기, 예를 들면, 탄산세슘 또는 인산칼륨 (K3PO4) (인산칼륨이 바람직함), 및 포스핀 리간드 (바람직하게는 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (XANTPHOS)이 바람직함), 및 팔라듐 촉매, 예를 들면, 아세트산팔라듐(II), 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가물 또는 염화팔라듐(II) (아세트산팔 라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 부가물이 바람직함), 및 화학식 (32)의 중간체 또는 PG-NH2 (PG는 (C=O)알킬 또는 벤조일로서 정의됨)로 처리하여 커플링된 생성물 (1)을 제공한다. 별법으로는, 1-치환된-4-브로모이미다졸 (31)을 약 40℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 반응 불활성 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임 (diglyme), t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 톨루엔에서, 소량의 물, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 4％의 물의 존재하에, 디아민, 예를 들면, 1,2-에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민 또는 시스-1,2-디아미노시클로헥산, 바람직하게는 N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 염화-, 브롬화- 또는 요오드화제1구리, 바람직하게는 요오드화제1구리, 및 화학식 (32)의 중간체 또는 PG-NH2 (PG는 (C=O)알킬 또는 벤조일로서 정의됨)로 처리하여 화학식 I의 화합물 또는 화학식 (33)의 화합물을 제공한다. 화합물 (33)의 경우, 이는 상기한 표준 방법을 사용하여 화학식 (2A)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112006068727853-pct00020
상기 반응식의 과정에 사용되고, 상기에서 그의 합성이 기술되지 않은 출발 물질은 당업계에 공지되어 시판되거나 또는 당업자에게 명백할 방법을 사용하여 공지 화합물로부터 용이하게 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상기 반응식에 나타난 중간체는 전형적인 과정, 예를 들면, 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 예를 들면, 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산 용출 구배, 메틸렌 클로라이드/메탄올 용출 구배 또는 클로로포름/메탄올 용출 구배 중 하나로 분리 및 정제될 수 있다. 별법으로는, 역상 분취 HPLC 또는 키랄 HPLC 분리 기술이 사용될 수 있다.
상기에서 논의 또는 예시된 각 반응에서, 압력은 달리 지시되지 않는 한 중요하지 않다. 약 0.5 대기압 내지 약 5 대기압의 압력이 일반적으로 허용가능하고, 주위 압력, 즉 약 1 대기압이 편의상 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구, 비경 구 (예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 및 주입 기술), 항문, 비강, 국소적 또는 피부에 바르는 (예를 들면, 패치의 사용을 통함) 경로 중 하나를 통해 포유동물에 투여될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 치료되는 대상체의 종, 중량, 나이 및 상태 뿐만 아니라 선택된 특정 투여 경로에 따라 반드시 변형이 일어날 것이지만, 가장 바람직하게는 1회 또는 분할된 투여 (즉, 하루에 1 내지 4회 투여)로 하루에 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 그러나, 하루에 약 0.1 mg/체중kg 내지 약 5 mg/체중kg, 바람직하게는 하루에 약 0.1 mg/체중kg 내지 약 100 mg/체중kg의 범위에 있는 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 동물의 종 및 상기 약물에 대한 그의 개별 반응 뿐만 아니라 선택된 제약 제제의 유형 및 이러한 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 변화가 일어날 수 있다. 일부 경우에서, 상기 범위의 보다 낮은 한계 미만의 투여량이 더욱 적합할 수 있지만, 반면 다른 경우에서는, 더욱 더 많은 투여량도 하루에 걸쳐 투여하기 위해 이러한 보다 많은 투여량을 먼저 수회의 소 투여량으로 분할한다면 어떠한 해로운 부작용도 일으키지 않으면서 사용될 수 있다. 상기한 투여량을 기준으로 한 변형은 통상적 지식을 가진 의사에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기에 지시한 경로 중 하나에 의해 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있고, 상기 투여는 1회 또는 수회 투여로 수행될 수 있다. 적합한 제약상 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 배지 및 각종 비독성 유기 용매 등이 포함된다. 이어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염과 제약상 허용가능한 불활성 담체 를 조합시켜 형성된 제약 조성물은 다양한 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 고형 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭서제 및 시럽 등으로 용이하게 투여될 수 있다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게는 감미제 및/또는 향미제가 더해질 수 있다.
경구 투여를 위해, 미결정 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예를 들면, 전분 (바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 메틸셀룰로오스, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 더불어 과립화 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 스테아린산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 종종 정제화 목적을 위해 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐에서의 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련된 바람직한 물질에는 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서제가 경구 투여를 위해 바람직할 경우, 활성 성분은 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 목적한다면, 유화제 및/또는 현탁화제 뿐만 아니라 희석제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 각종 유사 조합물과 조합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참기름 또는 땅콩기름 중, 수성 프로필렌 글리콜 중 또는 멸균 수용액 중 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 함유하는 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요할 경우 (바람직하게는 pH 8 초과로) 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 포도당으로 등장화되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주입 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주입 목적에 적합하다. 모든 이들 용액을 무균 상태하에서 제조하는 것은 당업자에게 널리 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 수행된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 Aβ-펩티드 생산 (따라서, 감마-세크레타아제 활성)을 억제하는데 유용하고, 따라서 고통받는 포유동물에서 상기 장애 및 질환을 치료하는 치료제로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 당업자에게 공지된 생물학적 분석, 예를 들면, 하기한 분석을 사용하여 Aβ-펩티드 생산을 억제하도록 결정될 수 있다.
감마-세크레타아제 활성을 억제하는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 활성은 일반적으로 문헌 [McLendon et al. Cell-free assays for γ-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, December 2000, pp. 2383-2386)]에서 제공되는 설명에 따라, 용해화된 막 제조에서 결정된 화합물이다. 이러한 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물은 감마-세크레타아제 활성을 억제하기 위해 IC50 활성이 약 100 마이크로몰 미만이도록 결정되었다. 본 발명의 바람직한 화합물은 감마-세크레타아제 활성을 억제하기 위해 IC50 활성이 약 1 마이크로몰 미만이도록 결정된 화합물이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다. 그러나, 본원에 완전히 기술되고 특허청구범위에서 인용된 본 발명은 하기 실시예의 상세화에 의해 제한하고자 하는 의도가 아님을 이해해야 한다.
일반 과정 A:
아미드 형성의 커플링 방법
a) EDC / HOBt / 트리알킬아민 커플링 과정
적당한 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, THF 또는 DMF 중 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (1.0 당량), HOBt (1.1-1.5 당량), EDC (1.2-1.8 당량) 및 트리알킬아민 (트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) (3-6 당량)의 혼합물을 생성물이 형성되거나 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (또는 유사한 선택된 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 희석 HCl (목적하는 생성물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 희석 HCl로 세척하는 단계를 생략할 수 있음), 염수로 희석하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
b) HATU / 트리알킬아민 커플링 과정
적당한 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, THF 또는 DMF 중 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (1.0 당량), HATU (1.1-1.5 당량) 및 트리알킬아민 (트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) (3-6 당량)의 혼합물을 생성물이 형성되거나 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (또는 유사한 선택된 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 희석 HCl (목적하는 생성물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 희석 HCl로 세척하는 단계를 생략할 수 있음), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 감압에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
c) PyBOP / 트리알킬아민 커플링 과정
적당한 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, THF 또는 DMF 중 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (1.0 당량), PyBOP (1.1-1.5 당량) 및 트리알킬아민 (트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) (3-6 당량)의 혼합물을 생성물이 형성되거나 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (또는 유사한 선택된 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 희석 HCl (목적하는 생성물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 희석 HCl로 세척하는 단계를 생략할 수 있음), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
d) HBTU / 트리알킬아민 커플링 과정
적당한 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, THF 또는 DMF 중 카르복실산 (1.0 당량), 아민 (1.0 당량), HBTU (1.1-1.5 당량) 및 트리알킬아민 (트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) (3-6 당량)의 혼합물을 생성물이 형성되거나 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (또는 유사한 선택된 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 및 물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 희석 HCl (목적하는 생성물이 염기성 관능기를 함유하는 경우, 희석 HCl로 세척하는 단계를 생략할 수 있음), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
e) 클로로 - 알킬포르메이트 커플링 과정
카르복실산 (1 당량) 및 트리에틸아민 (당량)의 혼합물을 적당한 용매, 예를 들면, DMF에 용해시키고, -23℃로 냉각하였다. 이소-부틸 포르메이트 (1 당량)을 교반하면서 적가하였다. 일정 시간 (15분 내지 2시간) 동안 교반한 후에, 2-아미노-티아졸 또는 아민 (1 당량)을 첨가하고 교반을 -23℃에서 추가 30분 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 아미드가 형성될 때까지 (전형적으로는 밤새) 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 및 염수로 켄칭하고, 적당한 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 희석 NaHSO4, NaHCO3 및 염수로 세척하고, 용매를 감압하에서 제거하여 생성물을 수득하였다. 정제가 필요할 수 있다.
f) 트리메틸알루미늄 커플링 과정
아민 또는 아미노-티아졸 (1-2 당량), 2M 트리메틸알루미늄의 혼합물을 적당한 용매, 예를 들면, THF, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄, 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, THF/톨루엔에서 제조하였다. 혼합물을 실온에서 15분 내지 2시간 동안 교반하고, 이어서 에스테르 (1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 생성물이 형성될 때까지 실온 내지 환류 사이의 온도에서 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 로첼 (Rochelle) 염으로 켄칭하고, 적당한 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 유기층을 희석 HCl로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아미드를 수득하였다. 정제가 필요할 수 있다.
일반 과정 B:
환원성 아미노화 방법
a) 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
디클로로에탄 또는 THF 중 아민 (1-4 당량)을 디클로로에탄 또는 THF 중 케톤 (1 당량), NaBH(OAc)3 (1-3 당량) 및 아세트산 (1-3 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 생성물이 형성되거나 출발 물질이 없어질 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 희석된 염기로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적당한 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아미드를 수득하였다. 정제가 필요할 수 있다.
b) 소듐 시아노보로하이드라이드
디클로로에탄 또는 THF 중 케톤 또는 알데히드 (1 당량), 아민 (1-20 당량), 소듐 시아노보로하이드라이드 (1-5 당량), 아세트산 (1-3 당량), 아세트산나트륨 (1-3 당량), 무수 황산나트륨의 혼합물을 생성물이 형성될 때까지 실온 내지 60℃에서 교반하고, 바람직하게는 35-50℃에서 가열하였다. 혼합물을 희석된 염기로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적당한 용매, 예를 들면, 클로로포름 또는 에틸 아세이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아미드를 수득하였다. 정제가 필요할 수 있다.
c) 포름산칼륨 및 아세트산팔라듐
건조 DMF 중 알데히드 또는 케톤 (1 당량) 및 아민 (1 당량)의 용액을 분자체의 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 포름산칼륨 (2 당량) 및 아세트산팔라듐 (촉매량, 0.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40-60℃로 가열하여 반응을 완결하고 (TLC), 냉각 후에 얼음-물로 희석하였다. 혼합물을 적당한 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아미드를 수득하였다. 정제가 필요할 수 있다.
일반 과정 C:
케톤 또는 알데히드의 소듐 보로하이드라이드 환원
적당한 용매 (메탄올 또는 에탄올) 중 알데히드 또는 케톤 (1 당량) 및 소듐 보로하이드라이드 (1-10 당량)의 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 10분 동안 교반하여 반응을 완결하였다 (TLC). 혼합물을 소량으로 농축시키고, 물로 켄칭하고, 적당한 용매 (예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 아미드를 수득하였다. 정제가 필요할 수 있다.
일반 과정 D:
N- tBOC 탈보호 과정
1,4-디옥산 (0.03-0.09 M) 중 N-tBOC 화합물의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl 또는 무수 HCl 기체를 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 (TLC) 실온에서 1-24시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 진공에서 펌핑하였다. 해당 아민의 최종 HCl 염을 전형적으로는 추가 정제 없이 사용하였다.
일반 과정 E:
니트로이미다졸에 대한 컨쥬케이트 첨가 ( Conjugate Addition )
아세토니트릴 중 4-니트로이미다졸 (2.0 당량)의 현탁액에 DBU (1.0 당량)에 이어 에논 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 12-24시간 동안 가열하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드로 여과하여 제거하고, 생성된 기름을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 니트로이미다졸을 수득하였다.
일반 과정 F:
니트로이미다졸의 알킬화
질소 대기하에서, 실온에서, 디메틸포름아미드 중 4-니트로이미다졸 (1.0 당량)의 현탁액에 수소화나트륨 (1.2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 15-30분 동안 교반하고, 이어서 적당한 알킬할라이드 또는 알킬 메실레이트를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12-24시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, 물로 켄칭하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 니트로이미다졸을 수득하였다.
일반 과정 G:
니트로이미다졸의 환원
에틸 아세테이트 중 니트로이미다졸 (1.0 당량)의 용액에 탄소상의 팔라듐 (0.25 w/w％)을 첨가하였다. 반응물을 40-60 psi에서 2-6시간 동안 수소화하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 대부분의 에틸 아세테이트를 진공에서 제거하고, 잔존하는 에틸 아세테이트 중 아민의 용액을 추가 정제 없이 사용하였다.
일반 과정 H:
니트로이미다졸 -에스테르의 환원 후 환원성 아미노화
-78℃에서 메틸렌 클로라이드 중 3-메틸-3-(4-니트로-이미다졸-1-일)-부티르산 메틸 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 DIBAL (2 당량)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 켄칭하고, 냉각 조로부터 제거하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, Na2SO4를 첨가하고, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸렌 클로라이드 중 2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드 (1 당량)의 용액에 적당한 아민 (2 당량) 및 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 4-6시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적당한 수소화 환원제 (2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 6-24시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 니트로이미다졸을 수득하였다.
다음 화합물을 일반 과정 E에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
3-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-부티르산 메틸 에스테르
4-니트로이미다졸을 메틸-3-메틸아크릴레이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00021
3- 메틸 -3-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-부티르산 메틸 에스테르
4-니트로이미다졸을 메틸-3,3-디메틸아크릴레이트와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00022
다음 화합물을 일반 과정 F에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로피온산 메틸 에스테르
4-니트로이미다졸을 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00023
1-(1-에틸-프로필)-4-니트로-1H- 이미다졸
4-니트로이미다졸을 3-브로모펜탄으로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00024
4-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-니트로이미다졸을 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00025
(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-아세트산 메틸 에스테르
4-니트로이미다졸을 브로모-아세트산 메틸 에스테르로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00026
2- 메틸 -2-(2- 메틸 -4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-4-니트로-이미다졸을 브로모-아세트산 메틸 에스테르로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 228.2 (M+1).
1-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)-4-니트로-1H- 이미다졸
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 메탄올 중 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 환원시키고, 생성된 알콜을 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 메틸 요오다이드로 알킬화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00027
4-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-니트로이미다졸 (1 당량)을 DMF 중 4-요오도-메틸벤조에이트 (1.2 당량), 탄산세슘 (1.0 당량), 구리 (I) 트리플레이트 (0.05 당량)과 합하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 고체를 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 생성된 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 248.2 (M+1).
(2,2-디메틸-프로필)- 메틸 -[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-아민
(2,2-디메틸-프로필)-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-아민을 85℃에서 5시간 동안 포르말린 및 포름산으로 처리하고, 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00028
다음 화합물을 일반 과정 H에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
4-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-모르폴린
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 모르폴린과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 255.1 (M+1)
1-(1,1-디메틸-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-4-니트로-1H- 이미다졸
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00029
(2,2-디메틸-프로필)-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-아민
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 2,2-디메틸-프로필 아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00030
[2-메틸-2-(4-니트로- 이미다졸 -1- 일 )- 프로필 ]-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 2,2,2-트리플루오로-에틸 아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00031
1-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-피페리딘
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00032
2,6-디메틸-4-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-모르폴린
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 시스-2,6-디메틸 모르폴린과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00033
디메틸-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-아민
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 디메틸 아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00034
1- 메틸 -4-[2- 메틸 -2-(4-니트로- 이미다졸 -1-일)-프로필]-피페라진
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온알데히드를 N-메틸 피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 268.2 (M+1).
다음 화합물을 일반 과정 G에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
2-(4-아미노- 이미다졸 -1-일)-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 184.1 (M+1).
1-(1-에틸-프로필)-1H- 이미다졸 -4- 일아민
1-(1-에틸-프로필)-4-니트로-1H-이미다졸을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 154.1 (M+1).
3-(4-아미노- 이미다졸 -1-일)-부티르산 메틸 에스테르
3-(4-니트로-이미다졸-1-일)-부티르산 메틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 184.2 (M+1).
3-(4-아미노- 이미다졸 -1-일)-3- 메틸 -부티르산 메틸 에스테르
3-메틸-3-(4-니트로-이미다졸-1-일)-부티르산 메틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 198.1 (M+1).
4-(4-아미노- 이미다졸 -1-일)-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(4-니트로-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다.
1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일아민
4-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-모르폴린을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 225.3 (M+1).
1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일아민
1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-니트로-1H-이미다졸을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 209.1 (M+1).
1-[2-(2,2-디메틸- 프로필아미노 )-1,1-디메틸-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일아민
(2,2-디메틸-프로필)-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-아민을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 253.3 (M+1).
1-[1,1- 디메틸 -2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일아민
[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 237.2 (M+1).
1-(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일아민
1-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-피페리딘 아민을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 223.2 (M+1).
1-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일아민
2,6-디메틸-4-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-모르폴린을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 253.2 (M+1).
1-(2- 디메틸아미노 -1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일아민
디메틸-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-아민을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 183.3 (M+1).
(4-아미노- 이미다졸 -1-일)-아세트산 메틸 에스테르
(4-니트로-이미다졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: Gc/MS m/z = 185 (RT = 3.49분).
2-(4-아미노-2-메틸- 이미다졸 -1- 일 )-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-메틸-2-(2-메틸-4-니트로-이미다졸-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다.
1-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일아민
1-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-4-니트로-1H-이미다졸을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 170.2 (M+1).
4-(4-아미노- 이미다졸 -1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-(4-니트로-이미다졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 218.2 (M+1).
1-{2-[(2,2- 디메틸 - 프로필 )-메틸-아미노]-1,1- 디메틸 -에틸}-1H- 이미다졸 -4- 일아민
(2,2-디메틸-프로필)-메틸-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-아민을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 239.2 (M+1).
1-[1,1- 디메틸 -2-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일아민
1-메틸-4-[2-메틸-2-(4-니트로-이미다졸-1-일)-프로필]-피페라진을 수소화하여 표제 화합물을 수득하였다.
다음 화합물을 일반 과정 A, 일반 커플링 과정 (e)에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
2-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 - 펜타노일아미노 )- 이미다졸 -1-일]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (L)-N-Boc 노르발린과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 353.3 (M+1).
{1-[1-(1-에틸-프로필)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}- 카르밤산 tert- 부틸 에스테르
1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일아민을 (L)-N-Boc 노르발린과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 383.1 (M+1).
3-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -펜타노일 아미노 )- 이미다졸 -1- 일 ]-부티르산 메틸 에스테르
3-(4-아미노-이미다졸-1-일)-부티르산 메틸 에스테르를 (L)-N-Boc 노르발린과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 383.3 (M+1).
3-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -펜타노일 아미노 )- 이미다졸 -1- 일 ]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-(4-아미노-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 (L)-N-Boc 노르발린과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00035
3-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피오닐 아미노 )- 이미다졸 -1- 일 ]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
4-(4-아미노-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (L)-N-Boc 알라닌과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00036
2-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -4-메틸-펜타노일 아미노 )- 이미다졸 -1-일] -2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (L)-N-Boc 이소루이신과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2-[4-(2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피오닐 아미노 )- 이미다졸 -1- 일 ]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-(4-아미노-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (L)-N-Boc 알라닌과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다.
{1-[1-(2-메톡시-1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
1-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일아민을 (L)-N-Boc 알라닌과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 369.3 (M+1).
일반 과정 I:
에스테르 환원
{1-[1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
0℃에서 100 mL의 디에틸 에테르 중 2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (9.6 g, 25.2 mmol)의 용액에 디에틸에테르 중 1.0 M 리튬 알루미늄 하이드라이드 (37.9 mL, 37.9 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 200 mL 및 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 천천히 켄칭하였다. 반응물을 여과하고, 수성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.8 g)을 수득하였다: MS m/z 355.3 (M+1).
다음 화합물을 일반 과정 I에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
{1-[1-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
3-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00037
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 353.3 (M+1).
{1-[1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-3- 메틸 -부틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.
{1-[1-(2-히드록시-1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다.
일반 과정 J:
스원 ( swern ) 산화
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
-78℃에서 110 mL의 메틸렌 클로라이드 중 옥살릴 클로라이드 (1.2 mL, 14.1 mmol)의 용액에 DMSO (2.2 mL, 30.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, {1-[1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.2 g, 11.8 mmol)를 10 mL의 메틸렌 클로라이드에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (8.2 mL, 58.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 0℃로 가온하였다. 반응물을 100 mL의 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (4.5 g)을 수득하였다: MS m/z 353.2 (M+1).
다음 화합물을 일반 과정 J에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
{1-[1-(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}- 카르 밤산 tert -부틸 에스테르
{1-[1-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00038
{1-[1-(1,1- 디메틸 -2-옥소-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{1-[1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
{1-[1-(1,1- 디메틸 -2-옥소-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-에틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
{1-[1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-옥소- 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 산화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2- 일아미노 )- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 산화시켜 표제 화 합물을 제공하였다: MS m/z 419.4 (M+1).
다음 화합물을 일반 과정 B에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
{1-[1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피롤리딘으로 환원성 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 408.3 (M+1).
{1-[1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일카르바모일 ]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 모르폴린으로 환원성 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 424.3 (M+1).
{1-[1-(1,1- 디메틸 -3-피롤리딘-1- 일 - 프로필 )-1H- 이미다졸 -4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피롤리딘으로 환원성 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00039
{1-[1-(1,1- 디메틸 -3-모르폴린-4- 일 - 프로필 )-1H- 이미다졸 -4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 모르폴린으로 환원성 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00040
{1-[1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert -부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피롤리딘으로 환원성 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다.
{1-[1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4-일카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 피롤리딘으로 환원성 아미노화하여 표제 화합물을 수득하였다.
{1-[7-(2,2- 디메틸 - 프로필 )-5,5- 디메틸 -5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤 산 tert-부틸 에스테르를 2,2-디메틸 프로필 아민으로 환원성 아미노화하여 (1-{1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일카르바모일}-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다: MS m/z 424.5 (M+1). 상기 아민을 85℃에서 포르말린 및 포름산으로 처리하고, 이어서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
다음 화합물을 일반 과정 D에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
2-[4-(2-아미노- 펜타노일아미노 )- 이미다졸 -1-일]-2- 메틸 -프로피온산 메틸 에스테르
2-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 283.1 (M+1).
2-아미노- 펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
{1-[1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 253.1 (M+1).
3-[4-(2-아미노-펜타노일 아미노 )- 이미다졸 -1- 일 ]-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-부티르산 메틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 283.2 (M+1).
3-[4-(2-아미노- 펜타노일아미노 )- 이미다졸 -1-일]-3- 메틸 -부티르산 메틸 에스 테르
3-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 297.2 (M+1).
3-[4-(2-아미노- 프로피오닐아미노 )- 이미다졸 -1-일]-3- 메틸 -부티르산 메틸 에 스테르
3-[4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 269.2 (M+1).
2-아미노- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 308.3 (M+1).
2-아미노- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 324.3 (M+1).
2-아미노- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-이미다졸-4- 일 ]-아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 322.2 (M+1).
2-아미노- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4- 일 ]-아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00041
2-아미노-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-3-메틸-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2-아미노-N-[1-(1,1-디메틸-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]- 프로피온아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2-아미노- 펜탄산 [1-(2- 메톡시 -1,1-디메틸-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
{1-[1-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 269.3 (M+1).
2-아미노-펜탄산 [7-(2,2- 디메틸 - 프로필 )-5,5- 디메틸 -5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1- 일 ]-아미드
{1-[7-(2,2-디메틸-프로필)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 336.4 (M+1).
다음 실시예를 일반 과정 A, 커플링 과정 (a)에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 1
3-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜타노일아미노 }- 이미다졸 -1-일)-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-부티르산 메틸 에스테르를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다: 부분입체이성질체의 혼합물, MS m/z 437.2 (M+1). 부분입체이성질체를 키랄OD 컬럼을 사용하여 분리하고, 85:15의 헵탄:에탄올로 용출시켰다; 유속 85 mL/분.
Figure 112006068727853-pct00042
실시예 2
3-{4-[2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴 아미노 )-펜타노일 아미노 ]- 이미다졸 -1-일} -3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 (S)-2-히드록시-3-메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00043
실시예 3
3-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜타노일 아미노 }- 이미다졸 -1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00044
실시예 4
3-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸- 부티릴아미노 )- 펜타노일아미노 ]- 이미다졸 -1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00045
실시예 5
2-(2-히드록시-3,3-디메틸- 부티릴아미노 )- 펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00046
실시예 6
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1-에틸- 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00047
실시예 7
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)-2-히드록시- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1-에틸- 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-히드록시-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00048
실시예 8
2-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜타노일 아미노 }- 이미다졸 -1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00049
실시예 9
2-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)-2-히드록시- 아세틸아미노 ]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (3,5-디플루오로-페닐)-히드록시-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00050
실시예 10
2-{4-[2-(2-히드록시-3,3- 디메틸 -부티릴 아미노 )-펜타노일 아미노 ]- 이미다졸 - 1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00051
실시예 11
2-{4-[2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴 아미노 )-펜타노일 아미노 ]- 이미다졸 -1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 (S)-2-히드록시-3-메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00052
실시예 12
3-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-프로피오닐 아미노 }- 이미다졸 -1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-프로피오닐아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00053
실시예 13
3-{4-[2-(2-히드록시-3,3- 디메틸 -부티릴 아미노 )-프로피오닐 아미노 ]- 이미다졸 -1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-프로피오닐아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00054
실시예 14
4-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜타노일 아미노 }- 이미다졸 -1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(4-아미노-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (L)-2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00055
실시예 15
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드 에스테르를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00056
실시예 16
2-[2-(3-트리플루오로 메틸 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드 에스테르를 (3-트리플루오로메틸페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00057
실시예 17
2-[2-(3-트리플루오로 메톡시 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드 에스테르를 (3-트리플루오로메톡시페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00058
실시예 18
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00059
실시예 19
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)-2-히드록시- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-히드록시-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 478.3 (M+1); 부분입체이성질체를 S,S-웰크(Whelk)-O1 컬럼 (5 cm x 25 cm)를 사용하여 분리하고, 110 mL/분의 유속에서 70:30의 헵탄:iPrOH로 용출시켰다.
실시예 20
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )-2-히드록시- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(1-에틸- 프로필)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-히드록시-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00060
부분입체이성질체를 키랄팩 AD 컬럼을 사용하여 분리하고, 275 mL/분의 유속에서 50:50의 헵탄:에탄올로의 용출시켰다.
실시예 21
2-[2-(4-페닐-티아졸-2- 일 )- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (4-페닐-티아졸-2-일)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00061
실시예 22
2-[2-(3-트리플루오로 메틸 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3-트리플루오로메틸페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하 였다:
Figure 112006068727853-pct00062
실시예 23
2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴 아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (S)-2-히드록시-3-메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00063
실시예 24
2-(2-히드록시-3,3- 디메틸 -부티릴 아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00064
실시예 25
2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴 아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (S)-2-히드록시-3-메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00065
실시예 26
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)-2-히드록시- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-히드록시-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00066
실시예 27
2-(2-히드록시-3,3- 디메틸 -부티릴 아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (S)-2-히드록시-3,3-디메틸-부티르산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00067
실시예 28
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00068
실시예 29
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-N-[1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-프로피온 아미드
2-아미노-N-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00069
실시예 30
(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜타노일 아미노 }- 이미다졸 -1-일)-아세트산 메틸 에스테르
(4-아미노-이미다졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르를 2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00070
실시예 31
2-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜타노일 아미노 }-2-메틸-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-(4-아미노-2-메틸-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00071
실시예 32
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-메톡시-1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00072
실시예 33
4-(4-{2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜타노일 아미노 }- 이미다졸 -1-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-(4-아미노-이미다졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00073
실시예 34
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[1-(2,2- 디메틸 - 프로필 )-피롤리딘-3- 일 ]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일아민을 2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00074
다음 실시예를 일반 과정 B, 환원성 아미노화 과정 (a)에 대해 상기한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 35
3-{4-[2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-부티르산 메틸 에스테르를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 449.3 (M+1).
실시예 36
2-{4-[2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르
2-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00075
실시예 37
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1-에틸- 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00076
실시예 38
3-{4-[2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
3-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00077
실시예 39
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-이소 프로필아미노 -1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 이소프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00078
실시예 40
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-메틸아미노-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였 다:
Figure 112006068727853-pct00079
실시예 41
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-벤질 아미노 -1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 벤질아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00080
실시예 42
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[2-(2,2- 디메틸 - 프로필아미노 )-1,1- 디메틸 -에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 2,2-디메틸-프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00081
실시예 43
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2- 디메틸 아미노-1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 디메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00082
실시예 44
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[1,1- 디메틸 -2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 1-페닐-에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00083
실시예 45
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-옥소- 프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 모르폴린과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 492.2 (M+1).
실시예 46
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -3-피롤리딘-1- 일 - 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00084
실시예 47
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2- 일아미노 )- 펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00085
실시예 48
2-(5- 클로로 -인단-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에 틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 5-클로로-인단-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00086
실시예 49
2-(인단-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 2-인다논과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00087
실시예 50
2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6-플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00088
실시예 51
2-(6- 클로로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6-클로로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00089
실시예 52
2-(6,8- 디클로로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디클로로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00090
실시예 53
2-(5,7- 디메틸 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 5,7-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00091
실시예 54
2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00092
실시예 55
2-(6-이소 프로필 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6-이소프로필-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00093
실시예 56
2-[2-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 1-(2-플루오로-페닐)-프로판-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00094
실시예 57
2-[1-메틸-2-(3-트리플루오로 메틸 -페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00095
실시예 58
2-(5,7- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00096
실시예 59
2-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6-브로모-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00097
실시예 60
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하 였다:
Figure 112006068727853-pct00098
실시예 61
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 1-(3,5-디플루오로-페닐)-프로판-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00099
실시예 62
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1-에틸- 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00100
키랄팩 AD 컬럼을 사용한 키랄 분리, 85:15의 헵탄:에탄올로의 용출; 유속 275 mL/분.
실시예 63
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -3-모르폴린-4- 일 - 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00101
실시예 64
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00102
크로마실 (Kromasil) TBB 컬럼을 사용한 키랄 분리, 95/5의 헵탄/IPA로의 용출, 유속 85 mL/분.
실시예 65
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[1,1- 디메틸 -2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 1-페닐-에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00103
실시예 66
2-(6,8- 디클로로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디클로로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00104
실시예 67
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디클로로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화 합물을 수득하였다: MS m/z 448.4 (M+1).
실시예 68
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-N-[1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-프로피온 아미드
2-아미노-N-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온아미드를 6,8-디클로로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00105
실시예 69
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(2- 디메틸아미노 -1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 디메틸 아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00106
실시예 70
4-{4-[2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스테르
4-[4-(2-아미노-펜타노일아미노)-이미다졸-1-일]-벤조산 메틸 에스테르를 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 483.2 (M+1).
실시예 71
2-(6,8- 디플루오로 -1,1- 디메틸 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6,8-디플루오로-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00107
실시예 72
2-(6-이소 프로필 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-아미노-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드를 6-이소프로필-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00108
다음 실시예를 일반 과정 I를 사용하여 제조하였다:
실시예 73
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 LAH를 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00109
실시예 74
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-히드록시-에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르를 LAH를 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00110
실시예 75
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 LAH를 사용하여 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00111
실시예 76
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1- 디메틸 - 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 환원시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00112
실시예 77
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이 미다졸 -4-일)-아미드
4-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 2.1 mmol)를 메틸렌 클로라이드 20 mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.6 mL을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 탄산수소나트륨으로 추출하고, 추가 정제 없이 사용하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00113
실시예 78
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드 (200 mg, 4.8 mmol)를 THF 5 mL 및 물 0.5 mL에 용해시키고, 38％ 포름알데히드 0.04 mL 및 포름산 0.06 mL을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드 및 탄산나트륨으로 추출하였다. 생성된 유기물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00114
실시예 79
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드 (200 mg, 4.8 mmol)을 메틸렌 클로라이드 5 mL에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민 0.08 mL 및 아세틸클로라이드 0.03 mL로 충전시켰다. 반응물을 12시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 농축시켰다. 화합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합 물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00115
실시예 80
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[1-(3,3- 디메틸 -부티릴)-피페리딘-4- 일 ]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
실시예 21에 대한 과정에 따라서, 2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드를 t-부틸아세틸클로라이드와 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00116
실시예 81
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[1-(3,3- 디메틸 -부틸)-피페리딘-4- 일 ]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드 (100 mg, 2.4 mmol)를 THF 1 mL, 디클로로에탄 1 mL, 트리에틸아민 0.06 mL, 3,3-디메틸부티르알데히드 0.03 mL 및 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 63 mg로 충전시켰다. 반응물을 밤새 교반하고, 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00117
실시예 82
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[1-(2,2- 디메틸 - 프로필 )-피페리딘-4- 일 ]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
실시예 81에 대한 과정에 따라서, 2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드를 트리메틸아세트알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00118
실시예 83
2-[6-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 ]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드 (1 당량)을 3:1의 디메톡시에탄:물에 용해시키고, Pd(PPh3)4 (0.03 당량) 및 탄산나트륨 (3 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z 532.5 (M+1).
실시예 84
2-[(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일 )-메틸-아미노]-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드 (1 당량)을 메탄올에 용해시키고, 반응물에 포르말린 (4 당량) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00119
실시예 85
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [7-(2,2- 디메틸 - 프로필 )-5,5- 디메틸 -5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1- 일 ]-아미드
{1-[1-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-1H-이미다졸-4-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 당량)을 2,2-디메틸 프로필 아민 (2 당량), 4A 분자체 및 메틸렌 클로라이드와 합하였다. 반응물에 소듐 보로하이드라이드 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
9:1의 THF:물 중 상기 아민 (1 당량)에 포르말린 (1.1 당량) 및 포름산 (2 당량)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 {1-[7-(2,2-디메틸-프로필)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일카르바모일]-부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
일반 과정 D에 따라서, 탈보호시켜 2-아미노-펜탄산 [7-(2,2-디메틸-프로필)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-아미드를 수득하였다.
일반 커플링 과정 A에 따라서, 2-아미노-펜탄산 [7-(2,2-디메틸-프로필)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-아미드를 (3,5-디플루오로-페닐)-아세트산과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00120
실시예 86
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 {1-[2-(2,2- 디메틸 - 프로필아미노 )-1,1- 디메틸 -에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
L-노르발린 메틸 에스테르-히드로클로라이드 (1 당량)을 메틸렌 클로라이드 중 6,8-디플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (1 당량)과 합하고, 30분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (1.1 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 메틸 에스테르의 분리된 부분입체이성질체를 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00121
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 메틸 에스테르 (1 당량)을 THF:물 (5:1)에 용해시키고, LiOH (1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하고, 물을 첨가하고, 1N 염산을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산을 수득하였다;
부분입체이성질체 1로부터 유도된 산:
Figure 112006068727853-pct00122
부분입체이성질체 2로부터 유도된 산:
Figure 112006068727853-pct00123
DMF 중 상기 부분입체이성질체 #2로부터 유도된 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4- 테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1 당량), TPTU (1 당량), 디이소프로필에틸아민 (2 당량)을 합하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중 1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일아민 (2 당량)을 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 #2를 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00124
DMF 중 상기 부분입체이성질체 #1로부터 유도된 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1 당량), TPTU (1 당량), 디이소프로필에틸아민 (2 당량)을 합하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중 1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일아민 (2 당량)을 합하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 부분입체이성질체 #1을 수득하였다.
실시예 87
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피페리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-(1,1-디메틸-2-피페리딘- 1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00125
실시예 88
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(2- 디메틸아미노 -1,1- 디메틸 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00126
실시예 89
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2- 일아미노 )- 펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 )-에틸]-1H- 이미다졸 -4-일}-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-[1,1-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00127
실시예 90
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-니트로-1H-이미다졸과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00128
실시예 91
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2- 일아미노 )- 펜탄산 [1-(1,1- 디메틸 -2-피롤리딘-1- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 1)을 1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-니트로-1H-이미다졸과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00129
실시예 92
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 [1- (3-히드록시-시클로부틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 3-(4-아미노-이미다졸-1-일)-시클로부탄올과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00130
실시예 93
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 {1-[2-(2,6- 디메틸 -모르폴린-4- 일 )-1,1- 디메틸 -에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00131
실시예 94
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4- 테트라히드로 -나프탈렌-2- 일아미노 )- 펜탄산 (1-{2-[(2,2-디메틸-프로필)- 메틸 -아미노]-1,1-디메틸-에틸}-1H- 이미다졸 -4-일)-아미드
실시예 86에 대한 과정에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-{2-[(2,2-디메틸-프로필)-메틸-아미노]-1,1-디메틸-에틸}-1H-이미다졸-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00132
실시예 95
2-(6,8- 디플루오로 -1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2- 일아미노 )-펜탄산 {1-[1,1- 디메틸 -2-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
실시예 86에 따라서, 2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (부분입체이성질체 2)을 1-[1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00133
실시예 96
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-모르폴린-4- 일 -에틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드 (1 당량)을 피리딘에 용해시키고, 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (2.2 당량)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시켜 메탄술폰산 2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
메탄술폰산 2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-에틸 에스테르 (1 당량)을 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.5 당량) 및 모르폴린 (3 당량)으로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 65℃로 가열하고, 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00134
실시예 97
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[2-(2,2- 디메틸 - 프로필아미노 )-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
실시예 96에 나타난 과정에 따라서 2,2-디메틸-프로필아민을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00135
실시예 98
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 {1-[2-(4-메틸-피페라진- 1- 일 )-에틸]-1H- 이미다졸 -4- 일 }-아미드
실시예 96에 나타난 과정에 따라서 N-메틸 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00136
실시예 99
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸- 프로필 )-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
-78℃에서 테트라히드로푸란 중 2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 메틸리튬-리튬 브로마이드 (5 당량, 에테르 중 1.5 M)를 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00137
실시예 100
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1,3-트리메틸-부틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
실시예 99의 과정에 따라서, 3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 메틸리튬- 리튬 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00138
실시예 101
2-[2-(3,5- 디플루오로 -페닐)- 아세틸아미노 ]-펜탄산 [1-(2-에틸-2-히드록시-1,1- 디메틸 -부틸)-1H- 이미다졸 -4- 일 ]-아미드
-0℃에서 테트라히드로푸란 중 2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (1 당량)의 용액에 에틸 리튬 (5 당량, 0.5 M 벤젠/시클로헥산)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00139
실시예 102
2-[2-(3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 펜탄산 [1-(3-에틸-3-히드록시-1,1-디메틸- 펜틸 )-1H- 이미다졸 -4-일]-아미드
실시예 101의 과정에 따라서, 3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르를 에틸 리튬과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112006068727853-pct00140
실시예 103
다음 화합물을 상기한 과정을 이용하여 제조하였다.
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-N-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드;
2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 (1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-이소프로폭시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(5,7-디플루오로-크로만-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(4,6-디플루오로-트리시클로[6.2.2]도데카-2(7),3,5-트리엔-9-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(퀴놀린-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(1-메틸-1H-인돌-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-플루오로-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
5-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-3-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (3,4-디히드로-2H-이미다조[5,1-b][1,3]옥사진-8-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드; 및
2-(6,8-디플루오로-1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드.
본원에 기술되고 청구된 본 발명은 본원에 개시된 특정 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않는데, 이는 상기 실시양태가 본 발명의 여러 면을 예시하고자 의도된 것이기 때문이다. 임의의 동등한 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 실제로, 본원에 나타나고 기술된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006068727853-pct00141
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나 또는
    Figure 112006068727853-pct00142
    및 SO2로부터 선택되고;
    Z는 -CH2, -CH(OH), -CH(C1-C6 알킬), -CH(C1-C6 알콕시), -CH(NR9R10), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C1-C4 알킬)(OH)) 및 -CH(C(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(OH))로부터 선택되고;
    R1은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C2-C20 알케녹시, C1-C20 히드록시알킬, C3-C8 시클로알킬, 벤조(C3-C8 시클로알킬), 벤조(C3-C8 헤테로시클로알킬), C4-C8 시클로알케닐, (C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, 벤조(C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, (C7-C11)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 알킬, 알 케닐, 알키닐, 알콕시 및 알케녹시의 각 수소 원자는 임의로는 할로로 각각 대체되고, 상기 시클로알킬, 벤조(C3-C8 시클로알킬), 시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴은 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C10 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C10 알콕시, C1-C10 히드록시알킬, 할로, -OH, -CN, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, C3-C8 시클로알킬 및 (3-8 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬 및 C5-C8 시클로알케닐로부터 선택되고, R2는 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로 및 -OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되거나;
    또는 R1 및 R2는 A기가 존재할 경우 A와 또한 R2가 부착되는 질소 원자와 함께, 또는 R1 및 R2는 A기가 존재하지 않을 경우 R1 및 R2가 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8 원자의 고리를 임의로 형성할 수 있고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C5-C6 시 클로알케닐 및 (3-8 원) 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬 각각은 임의로는 C1-C4 알콕시, 할로, -OH, -S(C1-C4)알킬, -O(C1-C4)알킬 및 (3-8 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로이거나;
    또는 R3 및 R4는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 테트라히드로푸라닐 및 퍼히드로-2H-피란으로부터 선택되는 잔기를 형성할 수 있고, 상기 R3 및 R4에 의해 형성된 잔기는 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로, -OH, -CN 및 알릴로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알킬렌, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐, (5-10 원) 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로부터 선택되고, 상기 R6의 알킬, 알킬렌 및 알콕시 각각은 임의로는 할로 및 -CN으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고, 상기 R6의 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 아릴 각각은 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로 및 -CN으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
    R7은 H, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 히드록시알킬, C3-C12 시클로알킬, C4-C12 시클로알케닐, (C5-C20)비- 또는 트리시클로알킬, (C7-C20)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-12 원) 헤테로시클로알킬, (7-20 원) 헤테로비- 또는 헤테로트리시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-15 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, R7은 임의로는 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)nNR9R10, -S(O)nOR11, C3-C12 시클로알킬, 1 내지 3개의 OH 또는 할로 기로 임의로 치환된 (4-12 원) 헤테로시클로알킬, (4-12 원) 헤테로시클로알콕시, C6-C14 아릴, (5-15 원) 헤테로아릴, C6-C12 아릴옥시 및 (5-12 원) 헤테로아릴옥시로부터 각각 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 각각 치환되거나;
    또는 R6 및 R7은 그들이 각각 부착되는 탄소 및 질소 원자와 함께 임의로는 (5-8 원) 헤테로시클로알킬 고리, (5-8 원) 헤테로시클로알케닐 고리 또는 (6-8 원) 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴 고리 각각은 임의로는 할로, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환 된 C1-C6 알킬, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 히드록시알킬, -OH, -(CH2)0-10NR9R10, -(CH2)0-10C(=O)NR9R10, -SO2NR9R10 및 C3-C12 시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
    R9 및 R10 각각은 H, C1-C10 알킬로부터 각각 선택되고, 상기 C1-C10 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 알콕시로 각각 대체되고, 상기 C1-C6 알콕시의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, -C(=O)R11, -S(O)nR11, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, (C7-C11)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴로 각각 대체되고, 상기 알킬 및 알콕시 각각은 임의로는 할로 및 -OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고, 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 비- 또는 트리시클로알킬, 비- 또는 트리시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의로는 할로, -OH, 임의로는 1 내지 6개의 할로 원자로 각각 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되거나;
    또는 NR9R10은 (4-7 원) 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 헤테로시 클로알킬은 임의로는 N, O 및 S로부터 각각 선택되는 1 내지 2개 초과의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로는 1 내지 3개의 이중 결합을 함유하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로는 1 내지 6개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알케닐, C2-C6 히드록시알키닐, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -S(O)nR11 및 -S(O)nNR9R10으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
    R11은 H, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-C8 시클로알케닐, (C5-C11)비- 또는 트리시클로알킬, -(C7-C11)비- 또는 트리시클로알케닐, (3-8 원) 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 (5-14 원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 R11의 알킬은 임의로는 -OH, -CN 및 C3-C8 시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고, 상기 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자로 각각 대체되고, 상기 R11의 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 각각은 임의로는 할로, 1 내지 3개의 할로 원자로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, -CN 및 C3-C8 시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고;
    n은 각 경우에서 0, 1, 2 및 3으로부터 각각 선택되는 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 존재하지 않거나 또는
    Figure 112006068727853-pct00143
    이고; Z는 -CH2, -CH(OH) 또는 -CH(C1-C6 알킬)이고; R1은 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴, (6-10 원) 헤테로아릴 또는 벤조(C5-C6 시클로알킬)이며, 여기서 R1이 C6-C10 아릴, C6-C10 헤테로아릴 또는 벤조(C5-C6 시클로알킬)일 경우, R1은 임의로는 C1-C6 알킬, 할로 및 OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H, -CH2CH2SCH3, -O(C1-C4)알킬 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 (4-10 원) 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 1 내지 3개의 OH 또는 할로 기로 임의로 치환된 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; 및 R9, R10 및 R11 각각은 H 및 C1-C6 알킬로부터 각각 선택되며, 여기서 상기 C1-C6 알킬의 각 수소 원자는 임의로는 할로 원자로 각각 대체된 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A는 존재하지 않고; R1은 C1-C6 알킬, 할로 및 OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 벤조(C5-C6 알킬)이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2OCH3 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R7이 임의로는 -NR9R10, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 치환된 것인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R4는 H이고, R3은 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, 프로필, 이소프로필, -CH2CH2SCH3 또는 -CH2CH2OCH3인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R1이 1 내지 3개의 불소 또는 염소 원자로 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 또는 인다닐인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, A는
    Figure 112006068727853-pct00144
    이고; Z는 -CH2, -CH(OH) 또는 -CH(C1-C6 알킬)이고; R1은 C1-C10 알킬, C6-C10 아릴 또는 (6-10 원) 헤테로아릴이며, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로는 C1-C6 알킬, 할로 및 OH로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환되고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R6은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R7은 C1-C10 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 (4-10 원) 헤테로시클로알킬이며, 여기서 R7은 임의로는 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, OH, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 및 1 내지 3개의 OH 또는 할로 기로 임의로 치환된 (4-6 원) 헤테로시클로알킬로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R7의 (4-10 원) 헤테로시클로알킬기는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고; R7의 (4-6 원) 헤테로시클로알킬 치환기는 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R1은 아릴이고, A는
    Figure 112006068727853-pct00145
    이고; Z는 -CH2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R7이 임의로는 -NR9R10, 모르폴리노, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-부티르산 메틸 에스테르;
    3-{4-[2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    3-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-아미드
    2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
    2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
    2-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
    2-{4-[2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
    3-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-프로피오닐아미노}-이미다졸-1-일)-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    3-{4-[2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    4-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(4-페닐-티아졸-2-일)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(2-히드록시-3-메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-N-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온아미드;
    (4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-아세트산 메틸 에스테르;
    2-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-2-메틸-이미다졸-1-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    4-(4-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-이미다졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    3-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-부티르산 메틸 에스테르;
    2-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    3-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-이소프로필아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-메틸아미노-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-벤질아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(5-클로로-인단-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(인단-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(5,7-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(2-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-에틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(1-페닐-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-4-메틸-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-N-[1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-프로피온아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    4-{4-[2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜타노일아미노]-이미다졸-1-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    2-(6,8-디플루오로-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-피페리딘-4-일-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(3,3-디메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[6-(4-플루오로-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-메틸-아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [7-(2,2-디메틸-프로필)-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(2-디메틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(3-히드록시-시클로부틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1-{2-[(2,2-디메틸-프로필)-메틸-아미노]-1,1-디메틸-에틸}-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 {1-[1,1-디메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(2,2-디메틸-프로필아미노)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-히드록시-1,1,2-트리메틸-프로필)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-히드록시-1,1,3-트리메틸-부틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-에틸-2-히드록시-1,1-디메틸-부틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(3-에틸-3-히드록시-1,1-디메틸-펜틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 (1-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-아세틸아미노]-N-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-프로피온아미드;
    2-(2-히드록시-3,3-디메틸-부티릴아미노)-펜탄산 (1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-1,1-디메틸-에틸]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로필)-아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 {1-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-아제티딘-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(2-이소프로폭시-1,1-디메틸-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-1,4-메타노-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(5,7-디플루오로-크로만-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(4,6-디플루오로-트리시클로[6.2.2]도데카-2(7),3,5-트리엔-9-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(퀴놀린-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(1-메틸-1H-인돌-3-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-플루오로-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-페닐-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    5-{2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜타노일아미노}-3-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (6,6-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (3,4-디히드로-2H-이미다조[5,1-b][1,3]옥사진-8-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-펜탄산 (1H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-2-히드록시-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-[2-(3,5-디플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아미노]-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드;
    2-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1-디메틸아미노메틸-시클로펜틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드; 및
    2-(6,8-디플루오로-1-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일아미노)-펜탄산 [1-(1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-이미다졸-4-일]-아미드.
  12. 제1항에 있어서, R3 및 R4 치환기의 입체화학구조가 하기에 나타난 것인 화합물.
    Figure 112006068727853-pct00146
  13. 제12항에 있어서, R4 및 R2가 -H인 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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