KR20050083918A - Ｇｓｋ-3베타 억제제로서의 피리다지논 유도체 - Google Patents

Ｇｓｋ-3베타 억제제로서의 피리다지논 유도체 Download PDF

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KR20050083918A
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데이비드 윌리암 윌
한스 마터
귄터 뮐러
쉬스 도미니끄 르
베르나르 보두완
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 피리다지논 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 화학식 A1 또는 화학식 A2 이고,
R은 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고,
Ar은 비치환되거나 적어도 일치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

ＧＳＫ-3베타 억제제로서의 피리다지논 유도체{Pyridazinone derivatives as GSK-3beta inhibitors}
실시예 A
활성 생성물 50mg의 투여량을 함유하고 다음 조성을 갖는 젤라틴 캡슐제를 통상의 기법에 따라서 제조한다:
-화학식 I의 화합물..................50mg
-셀룰로즈...........................18mg
-락토즈.............................55mg
-콜로이드성 실리카...................1mg
-나트륨 카복시메틸전분...............10mg
-활석................................10mg
-마그네슘 스테아레이트................1mg
실시예 B
활성 생성물 50mg의 투여량을 함유하고 다음 조성을 갖는 정제를 통상의 기법에 따라서 제조한다:
-화학식 I의 화합물...............50mg
-락토즈..........................104mg
-셀룰로즈........................40mg
-폴리비돈........................10mg
-나트륨 카복시메틸전분...........22mg
-활석............................10mg
-마그네슘 스테아레이트...........2mg
-콜로이드성 실리카...............2mg
-하이드록시메틸셀룰로즈, 글리세린, 산화티탄의 혼합물
(72-3.5-24.5) 245mg의 완성된 제피정 1개가 되도록 하는 양
실시예 C
활성 생성물 10mg의 투여량을 함유하고 다음 조성을 갖는 주사용액을 통상의 기법에 따라서 제조한다:
-화학식 I의 화합물...............10mg
-벤조산..........................80g
-벤질 알콜.......................0.06ml
-나트륨 벤조에이트...............80mg
-95%의 에탄올....................0.4ml
-수산화나트륨....................24mg
-프로필렌 글리콜.................1.6ℓ
-물..............................4ml이 되도록 하는 양
본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물과, 화학식 I에 포함되지 않는 다른 약제학적 활성 물질의 배합물이다.
화학식 I의 화합물은 지질 대사에 대한 유리한 작용으로 구별되며, 포유동물에서 체중 감소 및 체중 감소 후에 감소된 체중 유지를 위해 및 식욕억제제로서 특히 적합하다. 당해 화합물은 낮은 독성 및 적은 부작용으로 구별된다.
당해 화합물은 단독으로 또는 기타 체중 감소제 또는 식욕억제 활성 화합물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 종류의 추가의 식욕억제 활성 화합물은 예를 들어, 문헌[참조: the Rote Liste, Chapter 01 under weight-reducing agents/appetite suppressants]에 기재되어 있으며, 또한 유기체의 에너지 전환율을 증가시켜 체중 감소를 유도하는 활성 화합물 또는 상기 유기체의 전반적 대사에 영향을 주어서, 증가된 칼로리 흡수가 지방 저장량의 증가를 유발하지 않고 정상적 칼로리 흡수가 상기 유기체의 지방 저장량을 감소시키도록 하는 활성 화합물을 또한 포함할 수 있다. 당해 화합물은 과체중 문제 또는 비만증의 예방 및 특히 치료에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 글루코스 대사에 대한 유리한 효과를 가지며, 특히 혈당 수준을 저하시키고 I형 및 II형 당뇨병의 치료를 위해 사용할 수 있다. 따라서, 당해 화합물은 단독으로 또는 기타 혈당 저하 활성 화합물(항당뇨병제)와 함께 사용할 수 있다. 본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 항당뇨병제, 지방억제제(antiadipose agent), 혈압 저하 활성 물질, 지질 감소제, 및 당뇨병에 의해 유발되거나 당뇨병과 동반되는 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 투여할 수 있다.
적합한 항당뇨병제에는 인슐린, 아밀린, GLP-1 및 GLP-2 유도체, 예를 들어, 제WO 98/08871호에 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)에 의해 개시된 것들 및 또한 경구용 혈당강하 활성 화합물이 포함된다.
상기 경구용 혈당강하 활성 화합물은 바람직하게는 설포닐, 우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들어, 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 노보 노르디스크 에이/에스에 의해 개시된 것들, 인슐린 감작제, 인슐린 수용체 키나제의 활성화제, 글루코스신생합성 및 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제(예: 글리코겐 포스포라제 억제제) 글루코스 흡수와 글루코스 제거의 조절제, 항고지혈증 활성 화합물 및 항지혈증 활성 화합물과 같은 지질 대사-개질 화합물, 예를 들어, HMGCoA-리덕타제 억제제, 콜레스테롤 운반/콜레스테롤 흡수의 억제제, 담즙산 재흡수의 억제제 또는 미세소체 트리글리세라이드 운반 단백질(MTP), 식품 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 RXR 효능제 및 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 당해 화합물은 인슐린과 함께 투여한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피리지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리보르누리드 또는 글리클라지드와 함께 투여한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 비구아니딘, 예를 들어, 메트포르민과 함께 투여한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 메글리티니드, 예를 들어, 레파글리니드와 함께 투여한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 제WO 97/41097호에 레디 박사의 연구재단(Dr. Reddy's Research Foundation)에 의해 개시된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 함께 투여한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들어, 미글리톨 또는 아카보스와 함께 투옇나다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리클라지드 또는 레파글리니드와 함께 투여한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항고지혈증 활성 화합물 또는 항지혈증 활성 화합물, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 파라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 프로부콜, 에제티미베 또는 덱스트로티록신과 함께 투여하다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 언급한 화합물 중 하나 이상과 함께, 예를 들어, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카보스, 레파글리니드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴 등과 함께 투여한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 지방억제제 또는 식욕-조절 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다.
이러한 활성 화합물은 CART 효능제, NPY 길항제, MC4 효능제, 오렉신 길항제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 유로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라틴세포-자극성 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌과 노르아드레날린 재흡수 억제제, 5HT 조절제, MAO 억제제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 효능제, 비커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, 도파민 효능제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, 카나비노이드 수용체 1 길항제, 아실화-자극 단백질(ASP)의 조절제, PPAR 조절제, RXR 조절제, hCNTF 모사체 및 TR-β 효능제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 지방억제제는 렙틴 또는 개질된 렙틴이다. 다른 양태에서, 지방억제제는 덱삼페타민 또는 암페타민이다. 또 다른 양태에서, 지방억제제는 펜플루라민 또는 덱사펜플루라민이다. 또 다른 양태에서, 지방억제제는 시부트라민 또는 시부트라민의 모노- 및 비스-데메틸화 활성 대사물이다. 또 다른 양태에서, 지방억제제는 오를리스테이트이다. 또 다른 양태에서, 지방억제제는 마진돌, 디에틸프로피온 또는 펜테르민이다.
추가로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항고혈압 활성 화합물과 함께 투여할 수 있다. 항고혈압 활성 화합물의 예에는 베타차단제[예: 알프레놀로, 아테놀, 티몰롤, 핀돌롤, 프로파놀롤 및 메토프롤롤], ACE(안지오텐신-전환 효소) 억제제[예: 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 람프릴], 칼슘 채널 차단제[예: 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀] 및 알파차단제[예: 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신]이 있다. 또한, 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]을 참조한다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기 언급한 화합물 및 하나 이상의 약리학적 활성 물질과의 모든 적합한 배합물이 본 발명의 보호 범주에 포함되는 것으로 간주될 것임은 자명하다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 예시한다.
실시예 1
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-페닐-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
1-하이드록시벤조트리아졸 0.14g, 2,4-디클로로벤질아민 0.14cm3 및 트리에틸아민 0.14cm3을 디클로로메탄 10cm3 중의, 문헌[참조: Y.　Shojiro et al., Chem. Pharm. Bull; 19, (11), p. 2354]에 기술된 바와 같이 제조한 3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.2g에 첨가한다. 이어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.2g을 첨가한다. 혼합물을 19℃에서 48시간 동안 교반한다. 증류수 10cm3을 첨가한다. 유기 상을 수성 규정 염산 용액 10cm3으로 3회 세척한 다음, 포화 염화나트륨 수용액 10cm3으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 황산나마그네슘으로 건조시킨다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과한 다음, 감압하에 증류시킨다(2kPa; 45℃). 잔사를 디이소프로필 에테르 10cm3로 용해시킨다. 불용성 물질을 소결 깔때기를 통해 여과 제거한 다음, 디이소프로필 에테르 10cm3으로 다시 세정한다. 건조(10kPa; 20℃) 후, N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-페닐-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 28mg을 약 258℃에서 용융되는 크림색 고체 형태로 수득된다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.64 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.40 내지 7.60 (mt: 5H); 7.66 (광역 s: 1H); 7.92 (mt: 2H); 8.55 (s: 1H); 10.04 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 13.80 내지 14.15 (미분해된 광역 피크: 1H).
[M+1]-피크: 374
실시예 2
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
디메틸포름아미드 0.02cm3 및 이어서 옥살릴 클로라이드 0.12cm3을 디클로로메탄 10cm3 중에 용해된, 프랑스 특허 제2 481 284호에 기재된 바와 같이 제조한 3-옥소-6-(피리딘-4-일)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g에 첨가한다. 반응 매질을 19℃에서 3시간 동안 교반하다. 이어서, 추가의 옥살릴 클로라이드 0.12cm3를 첨가하고 혼합물을 19℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 트리에틸아민 0.19cm3 및 2,4-디클로로벤질아민 0.21cm3을 함유하는 디클로로메탄 10cm3의 용액에 붓는다. 반응 매질을 19℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 소결 깔때기를 통해 여과하고, 디클로로메탄 10cm3, 증류수 10cm3 및 수성 규정 염산 용액 10cm3으로 세정한다. 건조(10kPa; 20℃) 후, N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.25g을 233℃에서 용융되는 백색 고체 형태로 수득된다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.64 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.45 (mt: 2H); 7.66 (광역 s: 1H); 7.91 (광역 d, J = 5 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.73 (광역 d, J = 5 Hz: 2H); 9.95 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.25 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 375,03.
실시예 3
N-벤질-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 벤질아민 0.17cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3로 개시하여, N-벤질-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.22g을 258℃에서 용융되는 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.61 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.25 내지 7.45 (mt: 5H); 7.92 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.64 (s: 1H); 8.73 (광역 d, J　= 6 Hz: 2H); 9.93 (광역 t, J = 6 Hz: 1H).
[M+1]-피크: 307
실시예 4
N-(4-클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 4-클로로벤질아민 0.19cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, N-(4-클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.2g을 250℃에서 용융되는 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.60 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.41 (mt: 4H); 7.92 (광역 d, J = 6　Hz: 2H); 8.64 (s: 1H); 8.73 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.91 (광역 t, J = 6 Hz: 1H).
[M+1]-피크: 341
실시예 5
N-(2-클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 2-클로로벤질아민 0.19cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, N-(2-클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.25g을 260℃ 이상에서 용융되는 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.67 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.35 (mt: 2H); 7.40 내지 7.55 (mt: 2H); 7.92 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.63 (s: 1H); 8.72 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.95 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.25 (s: 1H).
[M+1]-피크: 341
실시예 6
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 2,4-디클로로페닐에틸아민 0.23cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.23g을 202℃에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 3.00 (t, J = 7 Hz: 2H); 3.63 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.38 (dd, J　= 8.5 and 2 Hz: 1H); 7.44 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.60 (d, J　= 2 Hz: 1H); 7.90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.49 (s: 1H); 8.68 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9.96 (미분해된 피크: 1H); 13.50 내지 14.50 (미분해된 매우 광역 피크: 1H).
[M+1]-피크: 389
실시예 7
N-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 2,4-디클로로아닐린 0.036g 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, N-(2,4-디클로로페닐)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.16g을 260℃ 이상에서 용융되는 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (400 MHz, 몇방울의 CD3COOD d4를 첨가한 (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 7.52 (dd, J = 8.5 and 2.5 Hz: 1H); 7.75 (d, J = 2.5 Hz: 1H); 7.96 (d mt, J　= 6　Hz: 2H); 8.60 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 8.75 (광역 d, J = 6　Hz: 2H); 8.77 (s: 1H).
[M+1]-피크: 361
실시예 8
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 4-(아미노메틸)피리딘 0.15cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, 3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-4-일-메틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.14g을 254℃에서 용융되는 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.63 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.35 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 7.92 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.53 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.99 (t, J　= 6 Hz: 1H); 14.26 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 308
실시예 9
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 0.21cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, 3-옥소-6-피리딘-4-일-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.22g을 224℃에서 용융되는 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.68 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.55 내지 7.75 (mt: 3H); 7.74 (광역 s: 1H); 7.91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.63 (s: 1H); 8.72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9.96 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.21 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 375
실시예 10
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 4-(트리플루오로메틸)벤질아민 0.21cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하여, 3-옥소-6-피리딘-4-일-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.22g을 227℃에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.69 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.59 (광역 d, J = 8 Hz: 2H); 7.73 (광역 d, J = 8 Hz: 2H); 7.91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 10.04 (매우 광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.24 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 375
실시예 11
N-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 3,5-디클로로벤질아민 0.19cm3 및 트리에틸-아민 0.19cm3으로 개시하여, N-(3,5-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.025g을 260℃ 이상에서 용융되는 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.59 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.43 (mt: 2H); 7.51 (mt: 1H); 7.91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.57 (s: 1H); 8.70 (d mt, J = 6　Hz: 2H); 10.14 (미분해된 피크: 1H); 14.18 (미분해된 광역 피크: 1H).
[M+1]-피크: 375
실시예 12
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(n-부틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 0.02cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, n-부틸아민 0.15cm3 및 트리에틸아민 0.19cm3으로 개시하고, 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에)상에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 용적 기준)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후에, 3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(n-부틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.23g을 209℃에서 용융되는 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 0.93 (t, J = 7 Hz: 3H); 1.38 (mt: 2H); 1.55 (mt: 2H); 3.37 (mt: 2H); 7.90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8.60 (s: 1H); 8.72 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.50 (t, J = 6 Hz: 1H); 14.20 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 273
실시예 13
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트
1-하이드록시벤조트리아졸 0.733g, β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.833g, N,N-디이소프로필에틸아민 0.96cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 2.06g을 N,N-디메틸포름아미드 100cm3 중에 용해된 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.94g에 연속적으로 첨가한다. 반응 매질을 19℃에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에(2kPa; 55℃) 증발 제거한다. 고체 잔사를 디클로로메탄 20cm3으로 분쇄시키고 흡인 여과하고 감압하에(10kPa; 20℃) 오븐 건조시킨다. 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 압력하에) 상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후, 에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트 0.45g을 180℃에서 용융되는 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.22 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.63 (광역 t, J = 6.5 Hz: 2H); 3.62 (q, J = 6.5 Hz: 2H); 4.12 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.92 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.61 (s: 1H); 8.73 (광역 d, J　= 6 Hz: 2H); 9.69 (광역 t, J = 6.5 Hz: 1H).
[M+1]-피크: 317
실시예 14
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조에 대해 실시예 13과 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, N,N-디메틸포름아미드 30cm3, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.233g, 3-(아미노메틸)-피리딘 0.18cm3, N,N-디이소프로필에틸아민 0.31cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 0.65g으로 개시하여, 3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복스아미드 0.046g을 262℃에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.62 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.38 (광역 dd, J = 8 and 5 Hz: 1H); 7.79 (매우 광역 d, J = 8 Hz: 1H); 7.91 (광역 d, J = 6　Hz: 2H); 8.48 (광역 d, J = 5 Hz: 1H); 8.60 (광역 s: 1H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.94 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.15 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 308
실시예 15
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조에 대해 실시예 13과 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, N,N-디메틸포름아미드 30cm3, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.233g, 2-(아미노메틸)피리딘 0.18cm3, N,N-디이소프로필에틸아민 0.31cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 0.65g으로 개시하여, 3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.125g을 242℃에서 용융되는 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.71 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.33 (광역 dd, J = 8 및 5.5 Hz: 1H); 7.42 (광역 d, J = 8 Hz: 1H); 7.81 (분해된 t, J　= 8 and 2 Hz: 1H); 7.93 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.57 (광역 d, J = 5.5　Hz: 1H); 8.63 (s: 1H); 8.73 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 10.24 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.00 내지 14.50 (미분해된 매우 광역 피크: 1H).
[M+1]-피크: 308
실시예 16
N-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조에 대해 실시예 13과 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, N,N-디메틸포름아미드 30cm3, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.233g, 3,4-디클로로벤질아민 0.19cm3, N,N-디이소프로필에틸아민 0.31cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 0.65g으로 개시하여, N-(3,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.28g을 265℃에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.58 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.37 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 7.62 (d, J = 8 Hz: 1H); 7.64 (mt: 1H); 7.91 (광역 d, J　= 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.92 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.00 내지 14.40 (미분해된 매우 광역 피크: 1H).
[M+1]-피크: 375
실시예 17
N-(4-모르폴린-4-일벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조에 대해 실시예 13과 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, N,N-디메틸포름아미드 30cm3, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.233g, 4-모르폴리노벤질아민 0.265g, N,N-디이소프로필에틸아민 0.31cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 0.65g로 개시하고, 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에)상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후에 N-(4-모르폴린-4-일벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.13g을 252℃에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 3.09 (t, J = 5 Hz: 4H); 3.74 (t, J = 5 Hz: 4H); 4.48 (d, J　= 6 Hz: 2H); 6.93 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.24 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.91 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.85 (매우 광역 t, J = 6 Hz: 1H); 14.22 (미분해된 피크: 1H).
[M+1]-피크: 392,16
실시예 18
(트리메틸실릴)-2-에톡시메톡시-4-벤조니트릴
4-디메틸아미노피리딘 0.085g 및 클로로메틸에톡시(트리메틸실릴) 4.9cm3을 디클로로메탄 60cm3 중에 용해된 4-하이드록시벤조니트릴 3g에 연속적으로 첨가한 다음, 트리에틸아민 5.62cm3을 첨가한다. 반응 매질을 19℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 규정 염산 수용액 10cm3으로 3회 세척한 다음, 물 10cm3에 이어서 규정 수산화나트륨 10cm3으로 세척하고 마지막으로 포화 염화나트륨 용액 10cm3으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 소결 깔때기를 통해 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에)상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후에, (트리메틸실릴)-2-에톡시메톡시-4-벤조니트릴 3.5g을 무색 오일의 형태로 수득한다.
질량 스펙트럼: EI, m/z = 206 (M - SiCH3)+, m/z = 191 (M　- Si(CH3)2)+, m/z = 176 (M - Si(CH3)3)+ 기본 피크, m/z　= 103 (PhCN)+, m/z = 73 (Si(CH3)3)+
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): - 0.03 (s: 9H); 0.89 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.72 (t, J = 8 Hz: 2H); 5.35 (s: 2H); 7.18 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.79 (d, J　= 9 Hz: 2H).
(트리메틸실릴)-2-에톡시메톡시-4-벤질아민
수소화알루미늄리튬 15.5cm3 용액을 19℃의 온도 범위에서 테트라하이드로푸란 70cm3 중에 용해된 (트리메틸실릴)-2-에톡시메톡시-4-벤조니트릴 3.5g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 테트라하이드로푸란의 환류점에서 4시간 동안 유지시킨다. 온도를 19℃의 범위로 냉각시킨 후, 물 0.6cm3을 반응 매질에 첨가한 다음, 0.5 N 수산화나트륨 수용액 0.6cm3 및 물 1.8cm3을 첨가한다. 수득된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 잔사를 테트라하이드로푸란 1.8cm3으로 5회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기를 통해 여과한 다음, 감압(2kPa; 45℃)하에 증발시킨다. (트리메틸실릴)-2-에톡시메톡시-4-벤질아민 3.3g을 황색 오일의 형태로 수득한다.
질량 스펙트럼: EI, m/z = 253 M+, m/z = 194 (M - CH3CH2OCH2)+ 기본 피크, m/z = 180 (M - Si(CH3)3 +, m/z = 73 (Si(CH3)3)+
1H　NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 0.00 (s: 9H); 0.90 (t, J = 8 Hz: 2H); 3.66 (s: 2H); 3.71 (t, J　= 8 Hz: 2H); 5.20 (s: 2H); 6.95 (광역 d, J = 8.5　Hz: 2H); 7.24 (광역 d, J = 8.5 Hz: 2H).
N-(4-하이드록시벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조에 대해 실시예 13에서와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.6g, N,N-디메틸포름아미드 60cm3, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.466g, (트리메틸실릴)-2-에톡시메톡시-4-벤질아민 0.91g, N,N-디이소프로필-에틸아민 0.6cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 1.31g으로 개시하고, 100 ×30　mm HyPURITYR 5㎛ 컬럼상에서 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유함)을 25%에서 95%로 증가시킨 혼합물로 용출시키면서 고성능 액체 크로마토그래피하여 정제한 후에 N-(4-하이드록시벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.16g을 260℃ 이상의 온도에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.75 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.19 (d, J　= 8 Hz: 2H); 8.05 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 8.69 (s: 1H); 8.79 (광역 d, J = 6 Hz: 2H); 9.00 내지 9.60(미분해된 광역 피크: 1H); 9.74 (t, J = 6 Hz: 1H); 14.28 (광역 s: 1H).
[M+1]-피크: 323.11
실시예 19
4-벤질옥시아세토페논
벤질 브로마이드 14.5cm3 및 탄산칼륨 16.75g을 19℃의 온도 범위에서 아세톤 180cm3 중에 용해된 4-하이드록시아세토페논 15g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 아세톤의 환류 온도에서 4시간 동안 유지시킨다. 온도를 19℃의 범위로 냉각시킨 후, 반응 매질을 소결 깔때기를 통해 흡인 여과하고 불용성 물질을 아세톤 10cm3으로 다시 세정한다. 유기 상을 감압하에(2kPa; 45℃) 증발시키고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트 300cm3 중에 용해시킨다. 유기 용액을 물 100cm3으로 2회 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액 100cm3으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 깔때기를 통해 여과한 다음, 감압하에(2kPa; 45℃) 증발시킨다. 고체 잔사를 펜탄 20cm3으로 분쇄시키고 소결 깔때기를 통해 흡인 여과하고 감압하에(10kPa; 20℃) 오븐 건조시킨다. 4-벤질옥시아세토페논 23.1g을 99℃에서 용융되는 백색 고체의 형태로 수득된다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 2.52 (s: 3H); 5.21 (s: 2H); 7.13 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30 내지 7.55 (mt: 5H); 7.95 (d, J = 9 Hz: 2H).
디에틸 하이드록시[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸]말로네이트
에틸 케토말로네이트 19cm3 및 피리딘 2.5cm3을 4-벤질옥시아세토페논 23.1g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 12시간 동안 환류하에 유지시킨다. 냉각 후, 반응 매질을 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에)상에서 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99/1 용적 기준)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합한 다음, 감압하에(45℃; 5kPa) 농축시킨다. 수득된 생성물을 에탄올 150cm3으로 분쇄시키고, 소결 깔때기를 통해 여과하고 에탄올 50cm3으로 2회 세척하고 이소프로필 에테르 50cm3로 세척하고, 감압하에(2kPa; 55℃) 건조시킨 후에 80℃에서 용융되는 디에틸 하이드록시[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 5.6g을 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3.65 (s: 2H); 4.18 (q, J = 7 Hz: 4H); 5.22 (s: 2H); 6.25 (s: 1H); 7.14 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30 내지 7.55 (mt: 5H); 7.94 (d, J　= 9　Hz: 2H).
에틸 6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트
히드라진 디하이드로클로라이드 1.69g을 19℃의 온도 범위에서 에탄올 180cm3 중에 용해된 디에틸 하이드록시[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸]말로네이트 5.6g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 환류하에 12시간 동안 유지시킨다. 냉각 후, 용매를 감압하에(2kPa; 55℃) 제거한다. 고체 잔사를 에탄올 20cm3으로 분쇄시킨고 소결 깔때기를 통해 흡인 여과하고 감압하에(10kPa; 50℃) 오븐 건조시킨다. 에틸 6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트 3.85g을 239℃에서 용융되는 녹색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.32 (t, J = 7 Hz: 3H); 4.32 (q, J = 7 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.14 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30 내지 7.55 (mt: 5H); 7.84 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); 13.51 (광역 s: 1H).
6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산
1몰의 수산화나트륨 용액 33cm3을 에틸 6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트 3.85g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 환류하에 30분 동안 유지시킨다. 냉각 후, 1몰의 염산 용액 33cm3을 첨가한다.
수득된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 잔사를 물 25cm3로 2회 세척하고 감암하에(10kPa; 50℃) 오븐 건조시킨다. 6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산 3.05g을 260℃ 이상에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 5.20 (s: 2H); 7.15 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30 내지 7.55 (mt: 5H); 7.92 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.42 (s: 1H).
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[4-(벤질옥시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
에틸 3-[(3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카보닐)아미노]프로피오네이트의 제조에 대해 실시예 13과 동일하게 작업하되, 6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산 1g, N,N-디메틸-포름아미드 100cm3, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.523g, 2,4-디클로로벤질아민 0.56cm3, N,N-디이소프로필-에틸아민 1.1cm3 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 1.47g으로 개시하여, N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[4-(벤질-옥시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 1.02g을 225℃에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.53 (d, J = 6 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.15 (d, J = 9 Hz: 2H); 7.30 내지 7.55 (mt: 7H); 7.66 (광역 s: 1H); 7.86 (d, J = 9 Hz: 2H); 8.47 (s: 1H); 10.24 (미분해된 피크: 1H); 13.75 내지 13.95 (미분해된 광역 피크: 1H).
N-벤질-3-옥소-6-[4-(하이드록시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
포름산암모늄 0.525g 및 수산화팔라듐 0.022g을 메탄올 10cm3 중에 용해된 N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[4-(벤질옥시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.4g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 환류하에 2시간 동안 유지시킨다. 냉각 후, 반응 매질을 소결 깔때기를 통해 흡인 여과하고, 불용성 물질을 고온의 메탄올 10cm3로 다시 3회 세정한다. 유기 상을 감압하에(2kPa; 45℃) 증발시킨다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화시킨다. 소결 깔때기를 통해 여과하고 메탄올 10cm3로 2회 세척하고 감압하에(10kPa; 50℃) 오븐 건조시킨 후, N-벤질-3-옥소-6-[4-(하이드록시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.022g을 260℃ 이상의 온도에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.53 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.89 (광역 d, J = 9 Hz: 2H); 7.20 내지 7.45 (mt: 5H); 7.75 (광역 d, J = 9 Hz: 2H); 8.50 (s: 1H); 10.02 (t, J = 6 Hz: 1H).
[M+1]-피크: 322
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[4-(하이드록시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 및 N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[3-벤질-4-하이드록시페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
트리플루오로아세트산 5cm3을 N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[4-(벤질옥시)페닐]-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복스아미드 0.4g에 첨가한다. 반응 매질을 가열하고 환류하에 2시간 동안 유지시킨다. 냉각 후, 용매를 감압하에(2kPa; 55℃) 제거한다. 잔사를 100 ×30　mm HyPURITYR 5㎛ 컬럼상에서 아세토니트릴/물(0.05% 트리플루오로아세트산을 함유함)을 5%에서 95%로 증가시킨 혼합물로 용출시키면서 고성능 액체 크로마토그래피하여 정제한다.
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-[4-(하이드록시)페닐]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.021g을 260℃ 이상의 온도에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.63 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.88 (d, J = 8 Hz: 2H); 7.45 (s: 2H); 7.65 (s: 1H); 7.75 (d, J = 8 Hz: 2H); 8.47 (s: 1H); 9.90 (미분해된 피크: 1H); 10.11 (광역 t, J = 6　Hz: 1H); 13.78 (미분해된 광역 피크: 1H).
또한, N-(2,4-디클로로-벤질)-3-옥소-6-[3-벤질-4-하이드록시페닐]-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복스아미드 0.040g을 270℃ 범위의 온도에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 3.95 (s: 2H); 4.62 (d, J = 6 Hz: 2H); 6.94 (d, J = 8.5 Hz: 1H); 7.10 내지 7.35 (mt: 5H); 7.44 (mt: 2H); 7.60 (dd, J = 8.5 and 2　Hz: 1H); 7.65 (mt: 2H); 8.45 (s: 1H); 9.95 (광역 s: 1H); 10.07 (광역 t, J = 6 Hz: 1H); 13.81 (미분해된 피크: 1H).
실시예 20
디에틸 하이드록시(피리딘-2-옥소에틸)말로네이트
디에틸 하이드록시[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸]말로네이트에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 2-아세틸피리딘 13cm3, 에틸 케토말로네이트 21cm3 및 피리딘 2.5cm3로 개시하고, 실리카 겔(입자 크기 40-63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에)상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후, 디에틸 하이드록시(피리딘-2-옥소에틸)말로네이트 31.1g을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.20 (t, J = 7 Hz: 6H); 3.90 (s: 2H); 4.19 (q, J = 7 Hz: 4H); 6.38 (s: 1H); 7.71 (ddd, J = 7.5 - 5 and 1.5 Hz: 1H); 7.97 (광역 d, J = 7.5 Hz: 1H); 8.04 (분해된 t, J　= 7.5 and 1.5 Hz: 1H); 8.76 (광역 d, J = 5 Hz: 1H).
에틸 6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트
에틸 6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트의 제조에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 디에틸 하이드록시(피리딘-2-옥소에틸)말로네이트 31.1g, 히드라진 디하이드로클로라이드 11.55g 및 에탄올 700cm3로 개시하고, 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에) 상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 다음, 에탄올로부터 재결정화킨 후, 에틸 6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트 6.9g을 182℃에서 용융되는 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4.33 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.50 (ddd, J　= 8 - 5 및 1.5 Hz: 1H); 7.97 (분해된 t, J = 8 및 2 Hz: 1H); 8.08 (광역 d, J = 8 Hz: 1H); 8.67 (s: 1H); 8.70 (ddd, J = 5 - 2 및 1.5 Hz: 1H); 13.72 (광역 s: 1H).
6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산
에틸 6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트의 제조에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 에틸 6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트 4g, 1몰의 수산화나트륨 용액 49cm3 및 1몰의 염산 용액 50cm3으로 개시하여, 6-피리딘-2-일-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산 3.44g을 260℃ 이상의 온도에서 용융되는 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 7.53 (광역 dd, J = 7.5 및 5 Hz: 1H); 7.99 (분해된 t, J　= 7.5 및 1.5 Hz: 1H); 8.13 (광역 d, J = 7.5 Hz: 1H); 8.72 (광역 d, J = 5　Hz: 1H); 8.83 (s: 1H); 13.55 내지 14.30 (미분해된 피크: 2H).
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 1cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 2,4-디클로로벤질아민 0.21cm3 및 트리에틸-아민 0.22cm3으로 개시하여, N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복스아미드 0.22g을 260℃ 이상의 온도에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.46 (s: 2H); 7.55 (광역 dd, J = 8 및 5 Hz: 1H); 7.67 (광역 s: 1H); 8.31 (ddd, J = 8 - 2.5 및 2 Hz: 1H); 8.59 (s: 1H); 8.68 (dd, J = 5 및 2　Hz: 1H); 9.10 (광역 d, J = 2.5 Hz: 1H); 10.09 (t, J　= 6 Hz: 1H).
[M+1]-피크: 375
실시예 21
디에틸 하이드록시(피리딘-3-옥소에틸)말로네이트
디에틸 하이드록시[2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸]말로네이트의 제조에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 3-아세틸피리딘 8cm3, 에틸 케토말로네이트 14cm3 및 피리딘 2cm3으로 개시하고, 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에) 상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후에, 디에틸 하이드록시(피리딘-3-옥소에틸)말로네이트 8.85g을 갈색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3.76 (s: 2H); 4.20 (q, J = 7 Hz: 4H); 6.44 (s: 1H); 7.59 (광역 dd, J = 8 and 5 Hz: 1H); 8.31 (ddd, J = 8 - 2.5 and 2 Hz: 1H); 8.83 (dd, J = 5 and 2 Hz: 1H); 9.12 (광역 d, J = 2.5 Hz: 1H).
에틸 6-피리딘-3-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트
에틸 6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트의 제조에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 디에틸 하이드록시(피리딘-3-옥소에틸)말로네이트 8.85g, 히드라진 디하이드로클로라이드 3.67g 및 에탄올 250cm3로 개시하고, 에탄올로부터 재결정화시킨 후에, 에틸 6-피리딘-3-일-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실레이트 3.6g을 150℃ 범위의 온도에서 용융되는 녹색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 1.33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4.34 (q, J = 7 Hz: 2H); 7.54 (광역 dd, J = 8 및 5 Hz: 1H); 8.28 (ddd, J = 8 - 2.5 and 2 Hz: 1H); 8.41 (s: 1H); 8.67 (dd, J = 5 and 2 Hz: 1H); 9.09 (광역 d, J = 2.5 Hz: 1H); 13.75 (미분해된 피크: 1H).
6-피리딘-3-일-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산
6-[4-(벤질옥시)페닐]-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-피리다진-4-카복실산의 제조에 대해 실시예 19와 동일하게 작업하되, 에틸 6-피리딘-3-일-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실레이트 2g, 1몰의 수산화나트륨 용액 24.5cm3 및 1몰의 염산 용액 25cm3으로 개시하여, 6-피리딘-3-일-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-카복실산 1.65g을 260℃ 이상의 온도에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 7.55 (광역 dd, J = 8 and 5 Hz: 1H); 8.33 (ddd, J = 8 - 2.5 and 2 Hz: 1H); 8.56 (s: 1H); 8.68 (dd, J = 5 and 2 Hz: 1H); 9.12 (광역 d, J = 2.5 Hz: 1H); 13.50 내지 14.80 (미분해된 매우 광역 피크: 2H).
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드의 제조에 대해 실시예 2와 동일하게 작업하되, 3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복실산 0.3g, 디클로로메탄 10cm3, 디메틸포름아미드 1cm3, 옥살릴 클로라이드 0.12cm3, 2,4-디클로로벤질아민 0.21cm3 및 트리에틸아민 0.22cm3으로 개시하고, 실리카 겔(입자 크기 40 내지 63㎛, 150kPa의 아르곤 압력하에)상에서 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(90/10 용적 기준)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제한 후에, N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-3-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드 0.204g을 260℃ 범위의 온도에서 용융되는 크림색 고체의 형태로 수득한다.
1H　NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ(ppm)): 4.65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7.46 (s: 2H); 7.55 (광역 dd, J = 8 및 5 Hz: 1H); 7.67 (광역 s: 1H); 8.31 (ddd, J = 8 - 2.5 및 2 Hz: 1H); 8.59 (s: 1H); 8.68 (dd, J = 5 및 2　Hz: 1H); 9.10 (광역 d, J = 2.5 Hz: 1H); 10.09 (t, J　= 6 Hz: 1H).
[M+1]-피크: 375
달리 언급하지 않는 한, 하기 표에 열거된 실시예는 상기한 방법에 따라서 합성한다.
실시예 41
6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드
a) 3,6-디클로로-피리다진-4-카복실산
농축 황산 250ml 중의 3,6-디클로로-4-메틸피리다진 24.9g과 중크롬산칼륨 56.7g의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수 1.5ℓ에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물 및 포화 NaCl 용액으로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 조 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 사용한다.
수율: 27.1g
MS:M+1=193.1
b) 6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산
3,6-디클로로-피리다진-4-카복실산 27g을 농축 황산과 물의 1:1 혼합물 중에서 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 순순한 생성물을 결정화시키고 여과한다.
수율: 12.48g
MS:M+1=175.1
c) 6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드
옥살릴 클로라이드를 5 내지 10℃에서 THF 250ml 중의 6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 8.73g 및 DMF 1ml의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이후에, 이를 증발 건조시키고, 잔사를 THF 450ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 13.8g과 THF 중의 7.2g 4-클로로-벤질 아미드 용액을 첨가한다. 용매를 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 증류시키고, 잔사를 물 100ml 중에 현탁시키고 pH를 6.4로 조정한다. 수득된 침전물을 흡인시키고 다시 물 50ml 중에 현탁시키고, pH를 3으로 조정한다. 이후에, 침전물을 흡인시키고 데시케이터내에서 오산화인으로 건조시킨다.
수율: 9.3g
MS:M+1=298.
d) 6-클로로-3-옥소-2-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드
6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드 8.6g을 무수 DMF 100ml 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸 아민 4.8g을 첨가한 다음, 이를 실온에서 30분 동안 교반한다. 이후에, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 5.9g을 적가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 후처리를 위해 혼합물을 물 1000ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 증류시킨 후, 잔사를 크로마토그래피하여 정제한다(실리카 겔, n-헵탄/에틸아세테이트).
수율: 7.6g
MS:M+1=428.18.
e) 6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드
DME/H2O (2/1) 3.2ml 중의 6-클로로-3-옥소-2-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드 128.5mg, 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-페놀 91.8mg, K2CO3 82.9mg 및 트리페닐포스핀 32.1mg의 용액을 아르곤으로 탈기시킨다. 이후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 0.5N의 HCl로 세척한다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증류시키고 조 생성물을 HPLC(컬럼 125x25, PurospherStar RP18 말단이 밀봉됨, 5㎛; 용매: A: 물(0.05 % HCOOH), B: 아세토니트릴(0.05 % HCOOH)).
수율: 70.7 mg
MS:M+1=516.31
f) 6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드
6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질 아미드 70.7mg과 에탄디티올 60㎕ 및 물 60㎕를 TFA 750㎕ 중에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이후에, 용매를 증류시키고, 조 생성물을 HPLC(컬럼 125x25, PurospherStar RP18 말단이 밀봉됨, 5㎛; 용매: A: 물(0.05% HCOOH), B: 아세토니트릴 (0.05% HCOOH)).
수율: 19.7 mg
MS:M+1=386.14
IC50-값의 결정을 위한 기능적 측정
Tau-인산화
이의 활성은 성체 랫트 피질 단편에서 Tau 단백질 인산화의 억제를 측정하여 결정하였다. 두께가 300㎛인 피질 절편을, 단두시켜 희생시킨 8 내지 10주령 수컷 OFA 랫트(Iffa-Credo)로부터 준비하였다. 상기 절편을 37℃에서 40분 동안 피루베이트 및 글루코스 4.5g/ℓ을 함유하는 DMEM 배지 5ml 중에서 항온처리하였다. 이어서, 절편을 배지로 2회 세척하고 마이크로튜브에 나누어 넣고(시험 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 배지 500㎕ 중의 50㎕) 37℃에서 교반하면서 항온처리하였다. 2시간 후, 원심분리하여 실험을 종료하였다. 절편을 세척하고 초음파처리하고 4℃에서 15분 동안 18300g로 원심분리하였다. 상청액 중의 단백질의 농도를 로우리(Lowry) 방법에 기초하여 통상의 분석법(BCA Protein Assay, Pierce)으로 측정하였다.
사전에 70℃에서 10분 동안 변성시킨 샘플을 MOPS-SDS 완충액의 존재하에 4 내지 12% Bis-Tris 버티칼겔에서 분리시키고 니트로셀룰로즈 막으로 전기전달시켰다. Tau 단백질의 인산화된 에피토프 Ser396/404를 특이적으로 인식하는 모노클로날 항체 AD2를 이용하여 면역표지화를 수행하였다. 마우스 IgG에 대해 지시되고 퍼옥시다제에 커플링되는 2차 항체와 화학발광성 기질을 첨가하여 면역활성 단백질을 가시화하였다. IC50을 결정하기 위해, 수득된 자가방사선상을 'GeneTools' 소프트웨어(제조원: Syngene, GeneGnome, Ozyme)를 사용하여 최종적으로 정량화하였다.
화학식 I의 화합물은 매우 유리한 활성을 가지며, 특히 일부 화합물들은 100μM 미만의 IC50를 갖는다.
실시예 IC50[μM]
2 22
4 13
8 9.0
10 9.5
16 3.5
19 4.1
22 22
34 0.24
40 0.3
43 2.2
52 19
53 19
66 1.1
GSK-3β
GSK-3β 활성을 384웰 플레이트 포맷(소용적 플레이트, 백색, GREINER)으로 AlphaScreen 기법에 기초하여 사람 재조합 GSK-3β 및 (예비-인산화된) 프라이밍시킨 기질 펩타이드(글리코겐 신타제로부터 유래되며 인산화 부위 3a, b 및 c를 함유함)를 사용하여 측정하였다. 11㎕의 최종 용적에서, 키나제 완충액(20mM Hepes, pH 7.4, 10mM MgCl, 200mM EDTA, 1mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 10μM ATP) 중의 화합물 2㎕(1nM- 키나제 완충액 중의 100mM, DMSO를 0.9%로 일정하게 유지시켰다), GSK-3β 용액(0.18nM) 및 바이오티닐화 포스포-글리코겐 신타제 펩타이드(34nM)를 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. AlphaScreen 검출 완충액(20 mM Hepes, pH 7,4, 10mM MgCl, 40mM EDTA, 1mM DTT, 0.1mg/ml BSA) 중의 2.5ml 공여 비드(20㎍/ml) 및 2.5ml 항체(항-포스포-글리코겐 신타제 1:2000)-피복된 수용 비드(40㎍/ml)를 첨가한 후, 플레이트를 실온(암실)에서 밤새 항온처리한 다음, 판독기(Alphaquest 또는 Fusion)에 위치시켜 최종 형광을 측정하였다. IC50-값을 블랭크 값(GSK-3β의 부재하)에 대해 교정된 핏팅된 곡선으로부터 계산하고 삼중으로 수행하였다.
실시예 IC50[μM]
2 0.72
4 0.18
14 0.097
17 0.251
32 0.005
40 2.8
41 2.3
48 0.036
49 0.001
52 > 10
53 4.4
66 0.095
75 0.38
112 0.123
116 0.25
117 0.065
155 10.3
156 0.086
164 0.007
175 0.017
180 0.227
182 0.17
183 0.039
190 > 1
206 0.03
215 0.024
218 0.022
219 0.029
220 0.036
225 0.009
본 발명은 치환체 A 및 Ar의 정의가 본 명세서에서 하기 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이들 화합물의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
당해 화합물은 키나제 억제제, 특히 키나제 GSK-3β(글리코겐 신타제 키나제-3β) 억제제이다.
문헌으로부터, 당뇨병과 같은 대사성 질환 또는 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 경우에 상기 질환들의 치료요법과 GSK-3β 또는 tau-단백질의 인산화의 억제 간에 연관성이 있음이 공지되어 있다[참조: S.E. Nikoulina. Diabetes 51, 2190-2198, 2002; Henrikson. Am. J. Physiol. 284, E892-900, 2003]. 개개의 질환을 유발하는 생화학적 과정의 상이한 위치에서 중재 작용을 하는 많은 화합물 또는 약제는 각각 상기 질환의 치료를 위해 사용되는 것으로 이미 공지되어 있다. 그러나, 현재까지 GSK-3β를 억제하는 작용을 하는 화합물은 없다.
피리다지논 유도체는 익히 공지된 약제이지만, 이제까지 피리다지논 유도체를 각각 GSK-3β 또는 tau-인산화의 억제를 위해 사용할 수 있음은 보고되지 않았다. 문헌에 기재되어 있는 피리다지논 유도체는 상이한 치환 패턴 및 (부분적으로) 상이한 표시로 인해 본 발명의 피리다지논 유도체와 상이하다.
제WO 03/059891호에는 조절되지 못한 p38 MAP 키나제 활성 및/또는 TNF 활성에 의해 유발되거나 악화되는 질환 및 상태의 치료에 유용한 피리다지논 유도체가 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 화합물은 예를 들어, 염증 상태, 당뇨병, 알쯔하이머병 또는 암의 치료를 위해 사용할 수 있다. 이들 화합물은 피리다지논 사이클의 2번 위치의 질소가 대부분 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴에 의해 치환되며 피리다지논 사이클의 4번 위치에 치환체로서 정의된 아미도 그룹(본 발명의 화합물의 치환체 A에 상응함)이 없기 때문에 피리다지논 사이클의 치환에 있어 본 발명의 화합물과 상이하다.
문헌 유럽 공개특허공보 제075 436호, 미국 특허 제4,734,415호 및 제4,353,905호에는 항고혈압제 및 심장 수축력을 증가시키는 제제로서 피리다지논 유도체가 기재되어 있다. 이러한 피리다지논 유도체는 피리다지논 사이클의 6번 위치에 페닐 잔기를 가지며, 상기 페닐 잔기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클에 의해 추가로 치환된다. 문헌 유럽 공개특허공보 제075 436호 및 미국 특허 제4,353,905호에 기재된 피리다지논 유도체가 피리다지논 사이클의 4번 위치에 치환체를 갖지 않는 반면에, 미국 특허 제4,734,415호에 기재된 피리다지논 유도체는 이 위치에 저급 알킬로 치환된 아미도 그룹을 가질 수 있다. 미국 특허 제4,743,415호에 의해 명백히 개시된 화합물은 본 발명의 주제가 아니다.
따라서, GSK-3β 및/또는 tau-단백질의 인산화에 대한 억제 효과를 갖는 화합물이 강력히 요구되고 있다. 본 발명의 목적은 이러한 능력을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
본 목적은 하기 화학식 I에 따른 피리다지논 유도체에 의해 달성된다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 화학식 A1 또는 화학식 A2 이고;
R은 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, 여기서 치환체는 할로겐, -CN, C1-C10-알킬, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
Ar은 비치환되거나 적어도 일치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10원 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
단, Ar이 질소를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에 의해 적어도 일치환된 페닐인 경우 A는 -C(O)NH(C1-C6-알킬)이 아니다.
화학식 I의 화합물에서, 그룹, 단편, 잔기 또는 치환체, 예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등이 수회 존재할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 명시한 바와 같은 의미를 가지며, 따라서 각각의 개별적 경우에 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 다음 설명은 (예를 들어) 아릴 뿐만 아니라, 아릴 그룹, -치환체, -단편 또는 -잔기와 같은 이의 부류와 독립적인 임의의 다른 잔기에도 적용된다. 한 예는 알킬 치환체가 동일하거나 상이할 수 있는(예를 들어, 2x 에틸 또는 1 x 프로필 및 1 x 헵틸) 디(C1-C10-알킬)아미노 그룹이다.
상기한 화학식 I에 따른 화합물의 정의에서 치환체, 예를 들어, 아릴이 비치환되거나, 추가의 치환체, 예를 들어, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 등의 그룹에 의해 적어도 일치환될 수 있는 경우, 아릴의 다치환이 존재할 때 추가의 치환체 그룹으로부터의 선택은 서로 독립적임은 이러한 경우에도 적용된다. 따라서, 추가의 치환체의 모든 조합은 예를 들어, 아릴의 이중-치환의 경우에 포함된다. 따라서, 아릴은 에틸에 의해 2회 치환될 수 있으며, 아릴은 각각 메틸 또는 에톡시에 의해 일치환될 수 있으며, 아릴은 각각 에틸 또는 플루오로에 의해 일치환될 수 있고, 아릴은 메톡시 등에 의해 2회 치환될 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 이러한 잔기가 다른 그룹, 예를 들어, 알콕시 그룹(C1-C10-알킬-O-), 알콕시카보닐 그룹 또는 아미노 그룹의 일부분이거나 이러한 잔기가 치환된 경우에도 적용된다.
알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실이 있다. 이는 이들 잔기의 n-이성체 및 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸 등을 모두 포함한다. 또한, 달리 언급하지 않는 한, 알킬이란 용어는 비치환된 알킬 잔기 뿐만 아니라, 하나 이상, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 알킬 잔기를 또한 포함한다. 치환체는 알킬 그룹의 어떠한 목적하는 위치에라도 존재할 수 있다.
사이클로알킬 잔기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 모든 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나 알킬 그룹의 경우에 상기 예시한 바와 같은 하나 이상의 추가 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예에는 비닐 잔기, 1-프로페닐 잔기, 2-프로페닐 잔기(알릴 잔기), 2-부테닐 잔기, 2-메틸-2-프로페닐 잔기, 3-메틸-2-부테닐 잔기, 에티닐 잔기, 2-프로피닐 잔기(프로파길 잔기), 2-부티닐 잔기 또는 3-부티닐 잔기가 있다. 본원에서 알케닐이란 용어는 명백히 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는사이클로알케닐 잔기 및 사이클로알케닐-알킬-잔기(사이클로알케닐에 의해 치환된 알킬)를 또한 포함한다. 사이클로알케닐 잔기의 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 있다.
알케닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄내에 1개 내지 3개의 공액되거나 비공액된 이중 결합을 가질 수 있다; 이는 삼중 결합과 관려하여 알키닐 잔기의 경우에도 마찬가지이다. 알케닐 및 알키닐 잔기는 비치환되거나 알킬 그룹의 경우에 상기 예시한 바와 같은 하나 이상의 추가 잔기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
폴리사이클로알킬 잔기의 예에는 아다만틸, 퀴누클리디닐, 보르나닐, 노르보르나닐, 보르네닐 및 노르보르네닐이 있다.
달리 언급하지 않는다면, 상기한 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 잔기는 비치환될 수 있거나, 상기 정의에서 명시한 치환체 하나 이상, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개를 보유할 수 있으며, 이 치환체들은 어떠한 목적하는 위치에라도 존재할 수 있다. 일치환된 페닐 잔기에서, 예를 들어, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있고, 이치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 4회 치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2, 3,5,6-위치에 존재할 수 있다.
1가 잔기에 관한 상기한 정의 뿐만 아니라, 다음의 정의는 2가 잔기 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌에도 동등하게 적용된다. 이러한 2가 잔기(단편)는 임의의 환 탄소 원자에 의해 인접 그룹에 부착될 수 있다. 페닐렌 잔기의 경우, 이는 1,2-위치(오르토-페닐렌), 1,3-위치(메타-페닐렌) 또는 1,4-위치(파라-페닐렌)에 존재할 수 있다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 환 방향족, 예를 들어, 티오펜 또는 푸란의 경우, 2개의 자유 결합이 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치에 존재할 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 2가 잔기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-피리딘디일 잔기일 수 있다. 비대칭 2가 잔기의 경우 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함하는데, 즉 예를 들어, 2,3-피리딘디일 잔기의 경우, 본 발명은 하나의 인접 그룹이 2-위치에 존재하고 나머지 그룹이 3위치에 존재하는 화합물 뿐만 아니라, 하나의 인접 그룹이 3위치에 존재하고 나머지 인접 그룹이 2-위치에 존재하는 화합물을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 잔기, 헤테로아릴렌 잔기, 헤테로사이클릴 잔기, 헤테로사이클릴렌 잔기 및 질소에 결합된 2개의 그룹에 의해 형성된 환은 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 헤테로사이클릴(즉, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알켄, 헤테로방향족)로부터 유도되고, 보다 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도된다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들어, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 환은 바람직하게는 5원 환, 6원 또는 7원 환이다. 화학식 I의 화합물에 있어 잔기가 발생할 수 있는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3-디옥솔, 1,3-옥사졸(= 옥사졸), 1,2-옥사졸(= 이속사졸), 1,3-티아졸(= 티아졸), 1,2-티아졸(= 이소티아졸), 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-디옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,3-옥사제핀, 1,3-티아제핀, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, 1,8-나프티리딘 및 기타 나프티리딘, 프테리딘 또는 페노티아진이며, 이들 각각은 포화 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분 불포화 형태(예를 들어, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태)이거나, 각각의 형태가 공지되어 있고 안정한 경우에 최대 불포화 형태이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어 및 "헤테로아릴"이란 용어는 두 사이클이 모두 방향족인 바이사이클릭 잔기 뿐만 아니라, 한 사이클만이 방향족인 바이사이클릭 잔기를 포함한다. 적합한 지방족 헤테로사이클에는 예를 들어, 포화 헤테로사이클 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라하이드로푸란, 디옥살란, 2-옥소-아제판, 모르폴린 및 티오모르폴린 뿐만 아니라, 부분 불포화 헤테로사이클 이소크로마밀, 크로마밀, 1,2,3,4-테트라하이드로이소키놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로키놀릴이 포함된다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화 정도는 이의 개별적 정의에서 언급한다.
이들 헤테로사이클로부터 유도될 수 있는 치환체는 어떠한 적합한 탄소 원자를 통해서라도 부착될 수 있다. 질소 헤테로사이클로부터 유도된 잔기는 환 질소 원자상에 수소 원자 또는 치환체를 보유할 수 있으며, 예는 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 잔기 등을 포함한다. 이러한 질소 헤테로사이클릭 잔기는, 특히 각각의 헤테로사이클릭 잔기가 탄소 원자에 결합되는 경우 환 질소 원자를 통해 부착될 수도 있다. 예를 들어, 티에닐 잔기는 2-티에닐 또는 3-티에닐로서 존재할 수 있으며, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐(= 피페리디노), 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐로서 존재할 수 있다. 적합한 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드로서, 또는 생리학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 카운터이온을 함유하는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 피리딜 잔기는 예를 들어, 피리딘-N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
아릴알킬은 아릴 잔기에 의해 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기에 의해 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴알킬은 헤테로사이클릴 잔기에 의해 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 아릴의 정의 및 가능한 치환에 있어, 상기 언급한 정의를 참조한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체 및 모든 비에서의 2개 이상의 입체이성체의 혼합물, 예를 들어, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 에난티오머로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 좌선성 및 우선성 대장체 둘다로서 에난티오머적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 모든 비에서의 2개의 에난티오머의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 시스(cis)/트랜스(trans) 이성질현상의 경우, 본 발명은 시스 형태와 트랜스 형태 둘다 및 모든 비에서의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 목적이다. 개개의 입체이성체의 제조는, 경우에 따라 혼합물을 통상의 방법, 예를 들어, 크로마토그래피하거나 결정화시키거나, 입체화학적으로 균일한 합성용 출발 물질을 사용하거나, 입체선택적 합성에 의해 수행할 수 있다. 임의로, 유도체화는 입체이성체를 분리시키기 전에 수행할 수 있다. 입체이성체의 혼합물의 분리는 합성 동안 화학식 I의 화합물 단계 또는 중간체 단계에서 수행할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성체 형태, 특히 케토-엔올 토토머현상을 또한 포함하는데, 즉 각각의 화합물은 이의 케토 형태 또는 엔올 형태로 또는 모든 비에서의 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는 경우, 본 발명은 상응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 이의 염을 또한 포함한다. 생리학적으로 허용되는 염은 출발 화합물 또는 기재 화합물에 비해서 수용해도가 크기 때문에 의료용으로 특히 적합하다. 상기 염은 생리학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기 산, 및 예를 들어, 아세트산, 테오필린아세트산, 메틸렌-비스-b-옥시나프토산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 살리실산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위해 및/또는 비치료학적 적용, 예를 들어, 시험관내 적용에서 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주에 마찬가지로 포함된다.
화학식 I의 화합물이 분자내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 언급한 염 형태 이외에, 내부 염 또는 베타인(쯔비터이온)을 또한 포함한다.
화학식 I에 따른 각각의 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법으로, 예를 들어, 이를 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득할 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어, 수화물 또는 알콜과의 부가물, 화학식 I의 화합물의 활성 대사물 및 또한 생리학적으로 허용되는 분해성 그룹, 예를 들어, 에스테르 및 아미드를 함유하는 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 "생리학적 기능성 유도체"란 용어는 포유동물, 예를 들어, 사람에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 형성할 수 있는, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 에스테르를 의미한다.
생리학적 기능성 유도체는 또한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체로 활성이거나 활성이 아닐 수 있으며, 역시 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화합물은 다양한 다형체 형태, 예를 들어, 무정형 및 결정질 다형체 형태로서도 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범주내에 포함되며 본 발명의 다른 측면이다.
A가 A1이고;
R이 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, 여기서, 치환체는 할로겐, -CN, C1-C10-알킬, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬) 아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 양태에서,
R이 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-이고, 여기서 치환체는 할로겐, -CN, C1-C10-알킬, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또 다른 양태에서,
Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-티아졸릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬) 아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
A이 A1이고;
R이 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, -SR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥속릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-티아졸릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 트리플루오로메틸 및트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이며, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 헤테로아릴이 바람직하게는 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로키놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조디옥솔릴이고;
아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고; 아릴이 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며;
헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 헤테로사이클릴이 바람직하게는 2-옥소-아제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
A가 A1이고;
R이 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 헤테로아릴 or 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-이며, 여기서 치환체는 할로겐, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, -SR1, -SO2R1, -SO2NR1R2, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -NR1R2, -C(O)NR1R2, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고;
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이며, 여기서 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며;
헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 헤테로아릴이 바람직하게는 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로키놀리닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조디옥솔릴이며;
아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고; 아릴이 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고;
헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며; 헤테로사이클릴이 바람직하게는 2-옥소-아제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
A가 A1이고;
R이 비치환되거나 적어도 일치환된 아릴-(C1-C6-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, -OH, -O-아릴, C1-C6-알콕시, -O-(C1-C6-알킬렌)-N(C1-C6-알킬)2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(C1-C10-사이클로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH-헤테로아릴, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), -SO2NH2, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
헤테로아릴이 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조디옥솔릴이고;
아릴이 페닐 또는 나프틸이며;
헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이 보다 더욱 더 바람직하다.
다른 양태에서,
A이 A1이고;
Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-4-일이고, 여기서 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(C1-C10-사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
헤테로아릴이 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
아릴이 페닐 또는 나프틸이며;
헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물이 보다 더욱 더 바람직하다.
A가 A1이고;
R이 비치환되거나 적어도 일치환된 벤질, 페닐에틸-, 페닐프로필-, 피리디닐메틸-, 피리디닐에틸- 또는 피리디닐프로필-이며, 여기서 치환체는 염소, 브롬, 불소, 트리플루오로메틸 및 카복시로부터 선택되고;
Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일 또는 페닐이며, 여기서 치환체는 메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 부틸아미노-, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, (페닐에틸)아미노-, 벤질아미노- 및 (모르폴리닐에틸)아미노-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
6-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
6-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
6-(4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
6-(2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
6-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
4-({[6-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산,
4-({[6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산,
6-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
6-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
6-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
R-3-옥소-6-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드,
6-(4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드,
3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-브로모-벤질아미드,
3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드,
N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드,
3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-2-플루오로-벤질아미드 및
N-(4-클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 예외적으로 바람직하다.
바람직한, 보다 바람직한, 보다 더욱 바람직한, 보다 더욱 더 바람직한, 특히 바람직한 및 예외적으로 바람직한 화학식 I의 화합물의 경우에도 염, 입체이성체, 프로드럭, N-옥사이드 등에 관하여 상기한 설명이 적용됨을 다시 한번 명백히 명시하며, 특히 개개의 생리학적으로 허용되는 염이 포함된다.
A가 A1(= CONHR)인 화학식 I의 화합물의 유도체는 X가 작용 그룹, 바람직하게는 -OH, C1-C10-알콕시, 클로로 또는 -O-C(O)-(C1-C10-알킬)인 화학식 II의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 III의 아민을 이용한 전환은 0 내지 150℃에서 불활성 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
X가 OH인 경우, 화학식 I의 화합물은 사전에 첨가되는 산 클로라이드를 사용하거나 활성화제의 존재하에 반응시켜 아민 유도체를 아실화시킴으로써 수득할 수 있다.
당해 반응은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법에 따라서 또는 보다 정확하게는 톨루엔, 디클로로메탄[참조: R.D.MILLER, J. Org. Chem, 56, (4) 1453, (1991)] 중의 옥살릴 클로라이드의 작용에 의해 산 클로라이드를 형성시키고, 이로써 형성된 산 클로라이드를 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 반응시켜 수행할 수 있다; 당해 반응은 0℃에서 개시할 수 있으며, 산 클로라이드 첨가가 완료되면, 매질을 실온에서 지속적으로 교반하거나[참조: G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11), 2385-96, (1996)], 필요에 따라 가열한다.
당해 반응은 또한 단독의 카보디이미드 유형의 활성화제[DCC, EDAC]의 존재하에[참조: M. C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)] 또는 하이드록시벤조트리아졸과 디메틸아미노피리딘의 존재하에[참조: J. P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)] 또는 펩타이드 화학에서 익히 공지된 커플링 방법[참조: M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, pages 9-58, (1984)] 또는 아미드 결합을 형성시키는 방법에 따라서 수행할 수 있다.
화학식 II의 유도체는 프랑스 특허 제2481284호 및 문헌[참조: Y. Shojiro. Chem. Pharm. Bull; 19 (11) p 2354]에 기술된 방법으로 수득한다. 반응성 작용 그룹을 보호시키는 것이 필수적이다. 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 방법, 특히 문헌[참조: T.W. GREENE, Protectivegroups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)]에 기술된 방법에 따라서 도입시킨다. 페놀의 경우, 보다 특히 아세톤 및 아세토니트릴의 환류 온도에서 탄산나트륨과 같은 무기 염기의 존재하에 도입시킨 다음, 촉매적 수소화에 의해 또는 보다 특히 특허 제WO 9727846호에 기술된 바와 같이 환류하에 트리플루오로아세튼산을 사용하여 제거할 수 있는 벤질 그룹을 선택하는 것이 바람직할 것이다[참조: A. R Mac Kenzie, Tetrahedron, 42, 3259, (1986)].
화학식 III의 생성물은 시중에서 입수할 수 있거나, 시판되는 생성물의 반응성 작용 그룹을 문헌[참조; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1999]에 기재된 방법에 따라서 작용화시키고 보호시켜 수득할 수 있다. 니트릴 작용 그룹은, 디옥산 또는 THF와 같은 용매 중에서 촉매 BH3 또는 보다 정확하게는 수소화 리튬 알루미늄의 존재하에 수소로 환원시킨다[참조: T.M. Koening, Tetrahedron Letters, 35, 1339, (1994)]. 페놀 작용 그룹은, 출발 물질을 실온에서 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수소화나트륨의 존재하에 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 트리메틸실릴에톡시메틸로 보호시킨다[참조: J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); M. P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)]. 탈보호는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법 및 문헌[참조: T.W. GREENE, Protectivegroups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)]에 기재된 방법에 따라서 수행한다.
보호 그룹이 트리메틸실릴에톡시메틸인 화학식 I의 유도체는 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 용매 중에서 환류하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 탈보호시킬 수 있다[참조: J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891, (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095, (1986)].
보호 그룹이 에스테르인 화학식 I의 유도체는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서, 특히 환류하에 수산화나트륨의 작용에 의해 비누화시킬 수 있다[참조: L. Anzalone, J. Org. Chem., 50, 2128, (1985)].
A = A2 = NHCOR인 화학식 I의 유도체의 경우, 화학식 II의 유도체를 문헌[참조: Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1999 or more particularly by B. Singh, HETEROCYCLES, 31, (12), 2163, (1990)]에 기재된 방법에 따라서 재배열시키는 것이 필수적이다.
화학식 I의 유도체는 산 클로라이드를 사용하여 화학식 IV의 유도체를 아실화시켜 경로 a)에 따라서 수득할 수 있거나, 화학식 IV의 유도체를 아실화시키거나 무수물을 사용하여 경로 b)에 따라서 수득할 수 있거나, 산을 활성화제의 존재하에 반응시켜 경로 c)에 따라서 수득할 수 있다.
경로 (a)에 따라서, 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행하며, 반응은 0℃에서 개시할 수 있으며, 산 클로라이드 첨가가 완료되면 매질을 실온에서 지속적으로 교반하거나[참조: G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11), 2385-96, (1996)], 필요에 따라 가열한다.
경로 (b)에 따라서, 반응은 크실렌 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매[참조: F. ALBERICIO, Synth. Commun., 31, (2), 225-32, (2001)] 또는 디클로로메탄[참조: G. PROCTER, Tetrahedron, 51, (47), 12837-842, (1995)]의 환류 온도에서 또는 무수물 그자체 중에서 수행한다.
경로 (c)에 따라서, 반응은 단독의 카보디이미드 유형의 활성화제[DCC, EDAC]의 존재하에[참조: M. C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)] 또는 하이드록시벤조트리아졸과 디메틸아미노피리딘의 존재하에[참조: J. P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)] 또는 펩타이드 화학에서 익히 공지된 커플링 방법[참조: M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, pages 9-58, (1984)] 또는아미드 결합을 형성시키는 방법에 따라서 수행할 수 있다.
또한, 화학식 I에 따른 화합물은 스즈키(Suzuki) 반응에 따라 팔라듐 촉매된 커플링[참조: I. Parrot et al., Synthesis; 7; 1999; 1163-1168]으로 제조할 수 있다. 이로써 Y1이 할로겐, B(OH)2 또는 Sn(C1-C10-알킬)이고 Y2가 H 또는 보호 그룹인 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물을 이용하여 전환시킨다.
Z는 예를 들어, B(OH)2, B(C1-C10-알킬)2, Sn(C1-C10-알킬)3, Zn(C1-C10-알킬) 또는 할로겐일 수 있다. Y2가 보호 그룹인 경우, 이러한 보호 그룹은 화합물(IV)과 화합물(V)의 반응 후에 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제거한다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 모든 보호 그룹, 바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸-을 보호 그룹으로서 사용할 수 있다. 팔라듐 촉매된 커플링을 수행하기 위해, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 모든 팔라듐 착물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 원위치(in situ)에서 팔라듐 아세테이트로부터 수득되는 Pd(트리페닐포스핀)4 (Pd-테트라키스-촉매)를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 분리시키고 공지된 방법, 예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 각각 약제 또는 의약으로서의 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다. 치환체 A 및 Ar(및 상기 언급한 치환체에 의해 정의된 모든 추가의 치환체)의 정의와 관련하여 당해 화합물의 범주에서 상기에서 상세히 기술한 동일한 설명이 적용된다.
화학식 I의 화합물이 상기 언급한 바람직한, 보다 바람직한, 보다 더욱 바람직한, 보다 더욱 더 바람직한, 특히 바람직한 또는 예외적으로 바람직한 의미를 갖는, 약제로서의 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
화학식 I의 화합물은 키나제 억제제이며, 따라서 키나제의 비정상적 활성으로부터 야기될 수 있는 질환의 치료용으로 사용할 수 있다. 비정상적 키나제 활성으로서, 예를 들어, PI3K, AkT, GSK-3β등의 비정상적 활성을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 키나제 GSK-3β의 억제를 위해 사용할 수 있다. 이러한 효과는 특히 II형 당뇨병과 같은 대사성 질환 또는 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료에 적절하다.
게다가, 화학식 I에 따른 화합물은 tau-단백질의 인산화에 대해 억제 효과를 갖는다. 이러한 효과는 특히 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 치료와 관련된다.
본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 질환의 예에는 신경퇴행성 질환, 발작, 두개 및 척수 외상 및 말초신경병증, 비만증, 대사성 질환, II형 당뇨병, 본태성 고혈압, 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 또는 암이 포함된다. 신경퇴행성 질환은 바람직하게는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 전두두정 치매, 피질기저핵 퇴행증 및 피크병(Pick's disease)이다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 대사성 질환, 특히 II형 당뇨병의 치료를 위해 사용한다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 바람직하게는 신경퇴행성 질환, 특히 알쯔하이머병의 치료를 위해 사용한다.
상기 언급한 설명에서, 치료 항목은 상기 언급한 질환의 예방, 치료요법 또는 치유를 포함한다.
하기에서, "화학식 I에 따른 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물/화합물들 및 본원에서 기술하는 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 단독으로, 서로의 혼합물로서 또는 다른 약제와의 혼합물로서 또는 약제학적 제제 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 상기 언급한 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 하나 이상을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물) 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는, 상기 언급한 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 제제이다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 화학식 I에 따른 화합물의 양은 다수의 요인, 예를 들어, 선택되는 특정 화합물, 의도한 용도, 투여 유형 및 환자의 임상 상태에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1일 투여량은 1일당 체중 1kg당 0.3 내지 100mg(전형적으로 3 내지 50mg)의 범위, 예를 들어 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은 예를 들어, 0.3 내지 1.0mg/kg의 범위일 수 있으며 1분당 1kg당 10 내지 100ng의 주입으로서 적합한 방식으로 투여할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입액은 예를 들어, 밀리리터당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로 1ng 내지 10mg을 함유할 수 있다. 개개의 투여량은 예를 들어, 1mg 내지 10g의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은 예를 들어, 1 내지 100mg을 함유할 수 있으며, 경구 투여가능한 개개의 투여량 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제는 예를 들어, 1.0 내지 1000mg, 전형적으로 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기 언급한 질량은 염이 기초로 하는 유리 화합물의 질량에 대한 것이다. 상기 언급한 상태의 예방 또는 치료요법을 위해 사용되는 화합물은 화학식 I에 따른 화합물 자체일 수 있으나, 이는 바람직하게는 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 담체는 당연히 상기 조성물의 다른 성분과 상용성이고 환자의 건강에 해롭지 않다는 점에서 허용되어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있으며 바람직하게는 개별적 투여량으로서, 예를 들어, 활성 화합물 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 당해 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 I에 따른 추가의 화합물을 포함하여 추가의 약제학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합함을 필수적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법 중 어느 하나에 따라서 제조할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 담체 이외에, 약제학적 조성물은 첨가제를 또한 함유할 수 있다. 첨가제로서, 예를 들어, 충전제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포우 효과(depot effect)를 달성하기 위한 제제, 삼투압을 변경하기 위한 염, 피복제 또는 항산화제를 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환제, 정제, 로젠지제, 제피정, 입제, 캡슐제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수성 액제, 알콜성 액제, 유성 액제, 시럽제, 유제, 현탁제, 트로키, 좌제, 주사 또는 주입용 액제, 연고, 팅크제, 크림, 로션, 산제, 스프레이, 경피용 치료학적 시스템, 비강 스프레이, 에어로졸 혼합물, 미세캡슐, 이식물, 막대 또는 플라스터의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구(oral), 직장, 국소, 경구(peroal)(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이나, 가장 적합한 투여 방식은 각각의 개별적 경우에 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 각 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 좌우된다. 당-피복된 제형 및 당-피복된 서방출 제형도 역시 본 발명의 범주에 포함된다. 산-내성의 장용 제형이 바람직하다. 적합한 장용 피복제에는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필-메틸셀룰로즈 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체가 포함된다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 예를 들어, 각각의 경우에 화학식 I에 따른 화합물의 특정 양을 함유하는 캡슐제, 샤세제, 로젠지제 또는 정제로서; 산제(젤라틴 캡슐제 또는 샤세제) 또는 입제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서, 개별적 단위 형태로 존재할 수 있다. 이미 언급한 바와 같이, 상기 조성물은 활성 화합물과 담체(이는 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 약제학적 방법에 따라서 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분된 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후에, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조한다. 따라서, 정제는 예를 들어, 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께 가압하거나 성형하여 제조할 수 있다. 가압된 정제는 적합한 장치내에서 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면활성제/분산제와 혼합된 자유 유동형의 화합물, 예를 들어, 분말 또는 과립을 타정하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물을 성형하여 제조할 수 있다. 희석제로서, 예를 들어, 전분, 셀룰로즈, 사카로즈, 락토즈 또는 실리카를 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들어, 하나 이상의 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석), 착색제, 피복제(당의정) 또는 바니시를 포함할 수도 있다.
경구(peroal)(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I에 따른 화합물과 함께 풍미제, 통상적으로 슈크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지제, 및 젤라틴 및 클리세롤 또는 슈크로즈 및 아라비아 고무와 같은 불활성 기재 중에 당해 화합물을 포함하는 트로키를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도한 수용자의 혈액과 바람직하게는 등장성인 화학식 I에 따른 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이러한 제제는 주사로서 피하, 근육내 또는 피내로 투여할 수도 있으나, 바람직하게는 정맥내로 투여한다. 상기 제제는 바람직하게는 당해 화합물과 물을 혼합하고 수득된 용액을 멸균되고 혈액과 등장성이 되도록 하여 제조할 수 있다. 본 발명의 주사가능한 조성물은 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
이러한 비경구 투여용의 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 현탁액 또는 유액인 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레이트 또는 기타 적합한 유기 용매를 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤성, 등장성, 유화성, 분산성 및 안정화 매질을 함유할 수 있다. 멸균은 몇가지 방식으로, 예를 들어, 무균 여과하거나, 멸균제를 조성물내로 혼입시키거나, 방사선 조사하거나, 가열하여 수행할 수 있다. 당해 조성물은 멸균수 또는 임의의 기타 주사용 멸균 매질에서 사용시 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조할 수도 있다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 개별적 투여량 좌제로서 존재한다. 이는 화학식 I에 따른 화합물을 하나 이상의 통상적 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터와 혼합하고 생성된 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에의 국소 적용에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 존재한다. 사용될 수 있는 담체는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질 2개 이상의 배합물이다. 일반적으로, 활성 화합물은 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 장기간 환자의 상피와 밀착되어 접촉되기에 적합한 개개의 팻치로서 존재할 수 있다. 이러한 팻치는 적합하게는 접착제 중에 용해 및/또는 분산된 또는 중합체 중에 분산된, 임의로 완충된 수용액 중에 활성 화합물을 함유한다. 적합한 활성 화합물의 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특정한 가능성은 예를 들어, 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기재된 바와 같은 전기전달(electrotransport) 또는 이온영동요법에 의한 활성 화합물의 방출이다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한다:

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    A는 화학식 A1 또는 화학식 A2 이고;
    R은 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, 여기서 치환체는 할로겐, -CN, C1-C10-알킬, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
    Ar은 비치환되거나 적어도 일치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
    헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
    헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10원 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
    단, Ar이 질소를 함유하는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에 의해 적어도 일치환된 페닐인 경우 A는 -C(O)NH(C1-C6-알킬)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 A1이고;
    R이 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 폴리사이클로알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이고, 여기서, 치환체는 할로겐, -CN, C1-C10-알킬, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬) 아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
    헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
    아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
    헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R이 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)-, C3-C10-사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C10-알킬)-이고, 여기서 치환체는 할로겐, -CN, C1-C10-알킬, -NO2, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 옥소, -C(O)R1, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, C3-C10-사이클로알킬, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬)아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
    헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
    헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조디옥솔릴 또는 티아졸로[3,2-b][1,2,4]-티아졸릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, -CN, NO2, C1-C10-알킬, -OR1, -C(O)OR1, -O-C(O)R1, -NR1R2, -NHC(O)R1, -C(O)NR1R2, -NHC(S)R1, -C(S)NR1R2, -SR1, -S(O)R1, -SO2R1, -NHSO2R1, -SO2NR1R2, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있고;
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 비치환되거나 적어도 일치환된 C1-C10-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 아릴, 아릴-(C1-C10-알킬)-, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-(C1-C10-알킬)- 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CN, NO2 , NH2, (C1-C6-알킬) 아미노-, 디(C1-C6-알킬)아미노-, OH, COOH, -COO-(C1-C6-알킬), -CONH2, 포밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
    헤테로아릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며;
    아릴이 페닐, 인다닐, 인데닐 또는 나프틸이고;
    헤테로사이클릴이 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 지방족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 A1이고;
    R이 비치환되거나 적어도 일치환된 아릴-(C1-C6-알킬)- 또는 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-이고, 여기서, 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, -OH, -O-아릴, C1-C6-알콕시, -O-(C1-C6-알킬렌)-N(C1-C6-알킬)2, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(C1-C10-사이클로알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH-헤테로아릴, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), -SO2(C1-C6-알킬), -SO2NH2, -C(O)-헤테로사이클릴, -C(NH)NH2, 헤테로사이클릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되며, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
    헤테로아릴이 이미다졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 인돌릴 또는 벤조디옥솔릴이고;
    아릴이 페닐 또는 나프틸이며;
    헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 A1이고;
    Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 페닐, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-4-일이며, 여기서 치환체는 할로겐, C1-C6-알킬, -OH, C1-C6-알콕시, -C(O)OH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -NH(C1-C6-알킬), -NH(C1-C10-사이클로알킬), -NH(헤테로사이클릴-(C1-C6-알킬-)), -NH(아릴-(C1-C6-알킬-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(C1-C6-알킬), 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 OH에 의해 적어도 일치환될 수 있으며;
    헤테로아릴이 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
    아릴이 페닐 또는 나프틸이며;
    헤테로사이클릴이 모르폴리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A가 A1이고;
    R이 비치환되거나 적어도 일치환된 벤질, 페닐에틸-, 페닐프로필-, 피리디닐메틸-, 피리디닐에틸- 또는 피리디닐프로필-이며, 여기서 치환체는 염소, 브롬, 불소, 트리플루오로메틸 및 카복시로부터 선택되며;
    Ar이 비치환되거나 적어도 일치환된 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일 또는 페닐이고, 여기서 치환체는 메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 부틸아미노-, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 프로필, (페닐에틸)아미노-, 벤질아미노- 및 (모르폴리닐에틸)아미노-로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    6-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
    6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
    6-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
    6-(4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-피리딘-3-일-프로필)-아미드,
    6-(2-에틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    6-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    4-({[6-(4-하이드록시-3,5-디메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산,
    4-({[6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카보닐]-아미노}-메틸)-벤조산,
    6-(2-부틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    6-(3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    6-(4-하이드록시-3-메틸-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    6-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    6-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    6-(2-메틸아미노-피리미딘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    R-3-옥소-6-[2-(1-페닐-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 (3-페닐-프로필)-아미드,
    6-(4-하이드록시-페닐)-3-옥소-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-벤질아미드,
    3-옥소-6-피리딘-4-일-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드,
    3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-브로모-벤질아미드,
    3-옥소-6-피리딘-4-일-N-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드,
    N-(2,4-디클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드,
    3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-피리다진-4-카복실산 4-클로로-2-플루오로-벤질아미드 및
    N-(4-클로로벤질)-3-옥소-6-피리딘-4-일-2,3-디하이드로피리다진-4-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 이의 호변이성체 또는 생리학적으로 허용되는 염.
  9. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. Tau 단백질의 인산화가 관찰되는 질환의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. GSK-3β의 억제제인 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  12. 신경퇴행성 질환, 발작, 두개 및 척수 외상 및 말초신경병증, 비만증, 대사성 질환, II형 당뇨병, 본태성 고혈압, 죽상동맥경화성 심혈관 질환, 다낭성 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 또는 암의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 전두두정 치매, 피질기저핵 퇴행증 및 피크병(Pick's disease)인 용도.
  14. 제12항에 있어서, II형 당뇨병 또는 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료를 위한 용도.
  15. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제.
  16. 제15항에 있어서, 환제, 정제, 로젠지제, 당의정, 입제, 캡슐제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수성 액제, 알콜성 액제, 유성 액제, 시럽, 유제, 현탁제, 트로키, 좌제, 주사 또는 주입용 액제, 연고, 팅크제, 크림, 로션, 산제, 스프레이, 경피용 치료학적 시스템, 비강 스프레이, 에어로졸 혼합물, 미세캡슐, 이식물, 막대 또는 플라스터의 형태인 약제학적 제제.
  17. (a) 화학식 IV의 화합물을 팔라듐 착물의 존재하에 Ar-Z[여기서, Z는 B(OH)2, B(C1-C10-알콕시)2, Sn(C1-C10-알킬)3, Zn-(C1-C10-알킬) 또는 할로겐이다]을 이용하여 전환시키거나,
    (b) A가 A1인 화학식 I의 화합물의 경우, 화학식 II의 화합물을 RNH2를 이용하여 전환시키는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법.
    상기 화학식에서,
    Y1은 할로겐, B(OH)2 또는 Sn(C1-C10-알킬)이고,
    Y2는 H 또는 보호 그룹이며,
    X는 -OH, C1-C10-알콕시, 염소 또는 -O-C(O)O-(C1-C10-알킬)이다.
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