JP2007534671A - ４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピリダジン−３−オン−誘導体、その製造および医薬におけるその使用 - Google Patents

４−ベンゾイミダゾール−２−イル−ピリダジン−３−オン−誘導体、その製造および医薬におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
Figure 2007534671

(式中、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1およびＲ2は、明細書に定義された通りである）の化合物、さらにその生理学上許容しうる塩、前記化合物の製造方法および薬物としてのその使用に関する。前記化合物は、キナーゼ阻害剤、特にキナーゼＧＳＫ−３β(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β)の阻害剤である。

Description

本発明は、一般式(Ｉ)の化合物（ここで置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1およびＲ2の定義は、以下の説明に詳述されている）およびその生理学上許容しうる塩、これらの化合物の製造方法および医薬としてのその使用に関する。
Figure 2007534671
これらの化合物は、キナーゼ阻害剤、特にキナーゼＧＳＫ−３βの阻害剤(グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β)である。
糖尿病またはアルツハイマー病のような疾患の治療のため、個々の病理学的状態に関連する生化学的プロセスの特定の(異なる)部位に作用することができる多くの化合物および医薬が開示されている。これまで、代謝障害の治療について、ＧＳＫ−３βの阻害をもたらすことができる化合物は、僅かしか開示されていない。
例えば、ＷＯ ０４／０４６１１７は、ＧＳＫ−３βを阻害するのに適したピリダジノン誘導体を開示している。その中に記載されたピリダジノン誘導体は、本発明の化合物とは異なり、そこでは、ベンゾイミダゾール残基(またはその誘導体)の代わりに、ピリダジノンの４位においてアミド置換基を有し、これはアミド炭素原子およびアミド窒素原子の両方を経てベースとなるピリダジノン構造に結合することができる。
さらに、多くのピリダジノン誘導体は、文献に記載されているが、しかし、置換パターンが異なり、そして(いくつかの場合において)適応症が異なることから本発明の化合物とは異なる。従って、ＷＯ ０１／７４７８６に開示された一般式からは、とりわけピリダジノン誘導体を誘導することが可能であり、これは４位にベンゾイミダゾール置換基を有することができるが、その一方本発明の化合物とは対照的に５位にスルホンアミド基を有するのが必須である。ＷＯ ０１／７４７８６に記載された化合物は、ホスホジエステラーゼ７への阻害作用を有し、そして自己免疫疾患の治療に用いることができる。
ＪＰ−Ａ ０９ ２１６８８３は、心不全または高血圧の治療に用いることができるピリダジノン誘導体を開示している。その中に記載されたピリダジノン誘導体は、６位にピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン置換基を有するのが必須であり、これはさらに２位においてアリール、好ましくはフェニルによって置換されている。ピリダジノン環それ自体は、２位において置換基、例えば水素、低級アルキルまたは複素環によってさらに置換されており、４位は、水素、アシル、シアノ、ヘテロシクリル、アミノまたは保護されたアミノ基のような置換基を有する。４位の置換基が複素環である場合、これは３〜８環員を有し、そして飽和していることが好ましい。しかしながら、本明細書に開示された化合物のピリダジノン環の４位における好ましい置換基の中に複素環式基はない。
ＪＰ−Ａ ０９ ２１６８８３中に明示的に開示された化合物は、本発明の態様でない。
これに対して、ＷＯ ０３／０５９８９１は、制御されてないｐ38 ＭＡＰキナーゼおよび／またはＴＮＦ活性によって生じるかまたは悪化する疾患の治療に用いることができるピリダジノン誘導体を開示している。そこに記載された化合物は、例えば炎症、糖尿病、アルツハイマー病または癌の治療に適している。それらは、２位の窒素が主としてアルキル、アリールまたはヘテロアリールによって置換される点で、そしてベンゾイミダゾールのようなヘテロアリール置換基がピリダジノンの４位に定義されていない点で本発明の化合物とは異なる。
凝集阻害作用を有する二環式複素環は、ＥＰ Ａ ０ ６３９ ５７５に記載されている。その中に特定された一般式(Ｉ)から置換基Ａを有するビシクロ系についてベンゾイミダゾール誘導体を誘導することが可能であり、これは少なくとも１つのさらなる環窒素原子を有しなければならない。さらに、置換基Ｂについてピリダジノン誘導体を誘導することは理論的に可能であり、これは１,４−シクロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキサ−３−エニレン基およびカルボニル基を含むのが必須の多員置換基をさらに備えなければならないことが必須である。従って、本発明の化合物がＥＰ−Ａ ０ ６３９ ５７５によって開示されてないことは明らかである。ＥＰ−Ａ ０ ６３９ ５７５によって明確に開示された化合物は、本発明の態様ではない。
従って、ＧＳＫβにおける阻害作用を有する化合物は、大いに必要とされている。
このため、本発明は、これらの能力を有する化合物を提供することを目的とする。
目的は、以下の式(Ｉ)の４−ベンゾイミダゾール−イルピリダジン−３−オン誘導体によって達成される：
Figure 2007534671
 式中、意味は、以下の通りであり:
Ａは、ＣＲ3またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ6またはＮであり；
ここで、置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの最大３つは、同時にＮであることができ；
Ｒ1は、ハロゲンであるか；
非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル［ここで置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ7、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−Ｓ(Ｏ)Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
または非置換または少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ7、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−Ｓ(Ｏ)Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ3は、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8； −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ4は、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8； −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ6は、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8； −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ7は、Ｈであるか；
非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)チオ−、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ−(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ； −ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ8は、Ｈであるか；
非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)チオ−、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族の単環または二環式複素環であり；
アリールは、５〜１０員芳香族の単環または二環式系であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員非芳香族の単環または二環式複素環である；
またはその生理学上許容しうる塩；
但し、Ｒ1は非置換ではないか、または少なくとも一置換されたピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルである。
置換基Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの上記の意味は、それぞれの置換基の基本的な意味(定義)である。
式(Ｉ)の化合物において、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ等のような基、フラグメント、残基または置換基が数回存在する場合、それらは全て互いに独立して、記載された意味を有し、従って、個々の場合において互いに同一または異なる。以下の説明は、(例えば)アリールだけでなく、アリール基、−置換基、−フラグメントまたは−残基としてその分類から独立したすべての他の残基にも適用される。１つの例は、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2基(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ基)であり、ここにおいて、アルキル置換基は同一または異なっていてもよい(例えば、２×エチルまたは１×プロピルおよび１×ヘキシル)。
式(Ｉ)の化合物の上記定義において、置換基、例えばアリールが、非置換であるかまたはさらなる置換基、例えばＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン等の基で少なくとも一置換されているならば、アリールが多置換されている場合においてさらなる置換基の群からの選択が互いに独立して適用される。従って、例えば、アリールの二置換の場合、さらなる置換基の全ての組み合わせが含まれる。従って、アリールはエチルで２回置換されていてもよく、アリールはメチルまたはエトキシでそれぞれ一置換されていてもよく、アリールはエチルまたはフルオロでそれぞれ一置換されていてもよく、アリールはメトキシで２回置換されていてもよい、など。
アルキル残基は、直鎖状または分枝状、非環式または環式であることができる。また、このことは、それらが、例えばアルコキシ基、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル−Ｏ−)、アルコキシカルボニル基もしくはアミノ基において他の基の一部である場合、またはそれが置換された場合にも適用される。
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルである。これには、これらの残基のｎ−異性体およびイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、３,３−ジメチルブチルなど・・・の両方が含まれる。さらにまた、特に他の記述がない限り、本明細書において用語アルキルには、非置換アルキル残基だけでなく、１つまたはそれ以上の、例えば１、２、３または４つの同一または異なる残基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはハロゲンによって置換されたアルキル残基も含まれる。さらなる置換基は、アルキル残基のあらゆる所望の位置に存在することができる。また、本明細書において、用語アルキルには、シクロアルキル残基およびシクロアルキル−アルキル残基(シクロアルキルによって置換されたアルキル)が含まれ、ここで、シクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を含む。このようなシクロアルキル残基についての例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。また、場合により、これらは多環式環系、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニルまたはアダマンタニルであることができる。シクロアルキル残基は非置換、またはアルキル残基の場合に上記に例示したような１つもしくはそれ以上のさらなる残基によって場合により置換されていてもよい。
アルケニルおよびアルキニル基についての例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、エチニル、２−プロピニル(プロパルギル)、２−ブチニルまたは３−ブチニルである。また、本明細書において、用語アルケニルには、少なくとも３個の炭素原子を含むシクロアルケニル残基およびシクロアルケニル−アルキル−残基(シクロアルケニルによって置換されたアルキル)が明確に含まれる。シクロアルケニルについての例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
アルケニル残基は、１〜３個の共役または非共役二重結合(従って、またアルカ−ジエニル−のほかにアルカ−トリエニル−残基)、好ましくは直鎖または分枝鎖中に１つの二重結合を有することができ；同じことは、三重結合に関してアルキニル残基に適用される。アルケニルおよびアルキニル残基は、非置換またはアルキル残基の場合に上記に例示したような１つまたはそれ以上のさらなる残基によって場合により置換されていてもよい。
他の記述がない限り、上記説明したアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル残基は、非置換であってもよいし、または上記定義に記載された１つまたはそれ以上の、例えば１、２、３または４つの置換基を担持してもよく、これらの置換基は、いずれか所望の位置にあることができる。一置換されたフェニル残基において、例えば、置換基は２−位、３−位または４−位にあることができ、二置換されたフェニル残基において、置換基は、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位にあることができる。三置換されたフェニル残基において置換基は、２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位にあることができる。四置換されたフェニル残基において、置換基は２,３,４,５−位、２,３,４,６−位または２,３,５,６−位にあることができる。
上記の定義と同様に一価の残基に関する以下の定義は、二価の残基フェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンに等しく適用される。それらの二価の残基(部分)は、いずれかの環炭素原子によって隣接した基に結合することができる。フェニレン残基の場合、これは、１,２−位(オルト−フェニレン)、１,３−位(メタ−フェニレン)または１,４−位(パラ−フェニレン)にあることができる。例えばチオフェンまたはフランのような１つのヘテロ原子を含む５員芳香族化合物の場合、２つの遊離結合は、２,３−位、２,４−位、２,５−位または３,４−位にあることができる。例えばピリジンのようなヘテロ原子を有する６員芳香族から誘導された二価の残基は、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ピリジンジイル残基であることができる。非対称の二価の残基の場合、本発明は、全ての位置異性体を含み、すなわち、２,３−ピリジンジイル残基の場合、例えば、１つの隣接する基が２−位に存在し、そして他の隣接する基が３−位に存在する化合物と同様に１つの隣接する基が３−位に存在し、そして他の隣接する基が２−位に存在する化合物が含まれる。
他の記述がない限り、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、ヘテロシクリル残基、ヘテロシクリレン残基および窒素に結合した２つの基によって形成された環は、同一または異なることができる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の複素環(すなわちヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルケン、複素芳香族)から誘導されるのが好ましく；より好ましくは、それは同一または異なることができる１、２または３個、特に１または２個のヘテロ原子を含む複素環から誘導される。他の記述がない限り、複素環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式もしくは三環式であることができる。それは単環式または二環式であることが好ましい。環は、好ましくは５員環、６員環または７員環であり、特に好ましくは５員環または６員環である。２個またはそれ以上のヘテロ原子を含む多環式複素環の場合、それらは全て同じ環内または異なる環内であることができる。
本発明によれば、ヘテロアリールは、単または二環式芳香族複素環から誘導された残基である。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル(＝フリル)、チオフェニル(＝チエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,３−オキサゾリル(＝オキサゾリル)、１,２−オキサゾリル(＝イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル、１,３−チアゾリル(＝チアゾリル)、１,２−チアゾリル(＝イソチアゾリル)、テトラゾリル、ピリジニル(＝ピリジル) ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４,５−テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル(＝キノリル)、イソキノリニル(＝イソキノリル)、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、１,８−ナフチリジニル、他のナフチリジニル、プリニル、プテリジニルまたはチアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリルである。単環でない場合、上記のヘテロアリールのそれぞれは、またその第２の環について、その飽和形態(ペルヒドロ形態)またはその部分的に不飽和形態(例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態)またはその最大限に不飽和(非芳香族形態)を含む（ここで、それぞれの形態は知られており、安定である）。従って、本明細書に使用する用語「ヘテロアリール」には、例えば、両方の環が芳香族である二環式残基と同様に一方の環だけが芳香族である二環式残基が含まれる。ヘテロアリールについてのこのような例は、３Ｈ−インドリニル、２(１Ｈ)−キノリノニル、４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリニル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１,２−ジヒドロキノリニル、３,４−ジヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、３,４−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、クロマニル、１,３−ベンゾジオキソリル、オキシインドリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、５,６−ジヒドロキノリル、５,６−ジヒドロイソキノリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルまたは５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリルである。
本発明によれば、ヘテロシクリルは、単または二環式非芳香族複素環から誘導された残基である。非芳香族複素環は、以下において、特にヘテロシクロアルカン(完全に飽和複素環)と同様にヘテロシクロアルケン(部分的に不飽和複素環)を含む。ヘテロシクロアルケンの場合、場合により共役していてもよい２つまたはそれ以上の二重結合を有する化合物も含まれる。ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジオキシニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−１,２−オキサジニル、テトラヒドロ−１,３−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、アゼピニル、１,２−ジアゼピニル、１,３−ジアゼピニル、１,４−ジアゼピニル、１,３−オキサゼピニル、１,３−チアゼピニル、アゼパニル、２−オキソ−アゼパニル、１,４−オキサゼパニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２−ジヒドロピリジニル、１,４−ジヒドロピリジニル、ジヒドロ−ピリジノニル、例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジニル(＝１,６−ジヒドロピリドニル)または２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジニル(＝１,２−ジヒドロピリドニル）、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、４(３Ｈ)−ピリミドニル、１,４,５,６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、７−オキサ−ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニルまたはジヒドロチオピラニルである。複素環式基の飽和度は、それらの個々の定義に示されている。
これらの複素環から誘導することができる置換基は、いずれかの適切な炭素原子を経て結合することができ、そしてさらなる置換基を備えることができる。窒素複素環式化合物から誘導された残基は、対応する窒素原子上に水素原子または別の置換基を担持することができ、そして例としては、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基、等が含まれる。また、それらの窒素複素環式残基は、特にそれぞれの複素環式残基が炭素原子に結合している場合、環窒素原子を経て結合することができる。例えば、チエニル残基は、２−チエニルまたは３−チエニルとして、ピペリジニル残基は、１−ピペリジニル(＝ピペリジノ)、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニルとして存在することができる。また、適切な窒素複素環式化合物は、Ｎ−オキシドとしてまたは生理学上許容しうる酸から誘導された対イオンを含む第四級塩として存在することができる。ピリジル残基は、例えば、ピリジンＮ−オキシドとして存在することができる。適切な硫黄を含む複素環は、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとして存在することができる。
本発明によれば、アリールは、環ヘテロ原子を全く含まない単または二環式芳香族化合物から誘導された残基である。単環でない場合、用語アリールには、その第２の環について、その飽和形態(ペルヒドロ形態)またはその部分的に不飽和形態(例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態)も含むし、ここで、それぞれの形態は知られており、安定である。従って、本明細書に使用する用語アリールには、例えば、両方の環が芳香族である二環式残基と同様に一方の環のみが芳香族である二環式残基が含まれる。アリールについての例は、フェニル、ナフチル、インダニル、１,２−ジヒドロナフテニル、１,４−ジヒドロナフテニル、インデニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルである。
アリールアルキル(例えばアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−)は、アリール基によってさらに置換されたアルキル残基(例えばＣ1−Ｃ6−アルキル)を意味する。ヘテロアリールアルキル、例えば(ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−)は、ヘテロアリール残基によってさらに置換されたアルキル残基(例えばＣ1−Ｃ6−アルキル)を意味する。ヘテロシクリルアルキル(例えばヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−)は、ヘテロシクリル残基によってさらに置換されたアルキル残基(例えばＣ1−Ｃ6−アルキル)を意味する。このようなアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル残基は、別の置換基または部分(例えばヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＮＨ−)の置換基であることができ、これは置換基または部分(例えばＮＨ)が、ヘテロシクリルアルキル残基(例えばヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−)によってさらに置換されていてもよいことを意味する。また、アルキル基についてさらなる可能な置換としては、例えばＨ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−または(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−が含まれ、これはそれぞれ−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)または−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2によってさらに置換されたアルキル残基(例えばＣ1−Ｃ6−アルキル)を意味する。さらに、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−のような残基それ自体は、別の置換基または部分(例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ−)の置換基であり、これは置換基または部分(例えば−Ｏ−)が、置換されたアルキル基(例えば(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−)によってさらに置換されていることを意味する。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの定義および可能な置換について、上記の定義が参照される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、最も好ましくはフッ素または塩素である。
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体の形態を含む。式(Ｉ)の化合物中に存在する不斉炭素原子は、全て互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明は、全ての可能な鏡像異性体およびジアステレオマーおよび２つまたはそれ以上の立体異性体の混合物、例えば全ての量および比率における、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、鏡像異性体として存在することができる本発明の化合物は、鏡像異性的に純粋な形態で、左旋性および右旋性対掌体の両方として、ラセミ体の形態でおよび全ての比率における２つの鏡像異性体の混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス型およびトランス型の両方と同様に全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。全てのこれらの形態は、本発明の対象である。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用の方法、例えばクロマトグラフィもしくは結晶化による混合物の分離によって、合成に立体化学的に均一な出発物質を用いることによってまたは立体選択的な合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離の前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式(Ｉ)の化合物の段階でまたは合成中に中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体の形態、特にケト−エノール互換異性を含み、すなわちそれぞれの化合物は、そのケト型もしくはそのエノール型または全ての比率におけるそれらの混合物のいずれかで存在することができる。
式(Ｉ)の化合物が１つまたはそれ以上の酸性または塩基性の基を含む場合、本発明はその対応する生理学上または毒物学上許容しうる塩を含む。
生理学上許容しうる塩は、出発または基本化合物と比較して水への溶解度がより大きいため医学的用途に特に適している。前記塩は、生理学上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な生理学上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸、そしてまた有機酸、例えば酢酸、テオフィリン酢酸、メチレン−ビス−ｂ−オキシナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシ
ウム塩およびカルシウム塩)である。
医薬上許容しえないアニオンを有する塩は、医薬上許容しうる塩を製造または精製するためのおよび／または非治療用途(例えばin-vitro用途)に使用するための有用な中間体として本発明の範囲内に同様に含まれる。
また、式(Ｉ)の化合物が同じ分子内に酸性および塩基性の基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン(両性イオン)を含む。
式(Ｉ)の化合物のそれぞれの塩は、当業者等に知られている慣用の方法によって、例えばこれらを溶媒または分散媒中で有機または無機の酸または塩基と反応させることによって、または他の塩と陰イオン交換または陽イオン交換することによって得ることができる。
さらに、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式(Ｉ)の化合物の活性代謝物、そしてまた、生理学上許容しうるおよび切断可能な基、例えばエステルまたはアミドを含む誘導体を含む。
本明細書に使用する用語「生理学上機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与すると、式Ｉの化合物またはその活性代謝物を形成する(直接または間接的に)ことができるエステルのことである。
また、生理学上機能性誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物を供給することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよく、そしてまた本発明の対象である。
また、本発明の化合物は、種々の多形形態、例えば非晶質および結晶多形形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内に含まれており、そして本発明の別の態様である。
一般式(Ｉ)の好ましい化合物は、上記詳述した置換基Ｒ1〜Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの１つ、１つより多くまたは全てが互いに独立して以下に詳述する意味(定義)を有する化合物であり、そして本発明は、好ましい、より好ましい、なおより好ましい、特に好ましいおよびきわめて特に好ましい意味(定義)の全ての可能な組み合わせ、同様にそれらの基本的な意味における置換基との組み合わせに関する。
Ａは、好ましくはＣＲ3であり；
Ｂは、好ましくはＣＲ4であり；
Ｄは、好ましくはＣＲ5であり；
Ｅは、好ましくはＣＲ6であり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのすべてのものがその好ましい意味を有しないとしても、好ましくは、置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの２つのみがＮであり；より好ましくは、置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの１つのみがＮであり；さらにより好ましくは、置換基ＢのみがＮである。
Ｒ1は、好ましくは:
フッ素であるか；塩素であるか；臭素であるか；
非置換または少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ6−アルキル［ここで置換基は、ハロゲン、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
または非置換または少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ1は、より好ましくは:
塩素であるか；
非置換または少なくとも一置換されたまたはヘテロシクリル、Ｃ1−Ｃ6−アルキル［ここで置換基は、フッ素、塩素、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、アリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、
そしてこれらの置換基のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
または非置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジノニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、１,３-ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ1は、なおより好ましくは:
非置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジノニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ1は、さらにより好ましくは:
非置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジノニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[３,２-ｂ][１,２,４]-トリアゾリル［ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)チオ−、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、
そしてこれらの置換基のヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ1は、特に好ましくは
非置換または少なくとも一置換された フェニル、チオフェニル、ピリジニルまたはピリミジニル［ここで置換基は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)チオ−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル) からなる群より選ばれ、
そして−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)は、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルによってさらに一置換されていてもよい］であり；
Ｒ1は、きわめて特に好ましくは
ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−(メチルアミノメチル)フェニル、２−エチルアミノピリミジン−４−イル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−(１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル、２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、６−メチル−２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルまたは４−ブチルアミノピリミジン−４−イルである。
Ｒ2 は、好ましくは水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；Ｒ2 は、特に好ましくは水素である。
Ｒ3は、好ましくは、
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ3は、より好ましくは、
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ3は、さらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ3 は、なおさらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6-アルキル)−ＮＨ、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ3は、特に好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−メチル、(２−ジエチルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシ、(２−シクロヘキシルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−ヒドロキシプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−シクロヘキシルアミノプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−イミダゾール−１−イルプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、メチル、エチル、４−メチルピペラジン−１−イル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれるものであり；
Ｒ3は、きわめて特に好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、メチルおよびエチルからなる群より選ばれるものであり；
Ｒ4は、好ましくは
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ4は、より好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ4は、さらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ4は、なおさらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ
−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ4は、特に好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−メチル、(２−ジエチルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシ、(２−シクロヘキシルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−ヒドロキシプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−シクロヘキシルアミノプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−イミダゾール−１−イルプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、メチル、エチル、４−メチルピペラジン−１−イル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれるものであり；
Ｒ5は、好ましくは
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、より好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、さらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ:
そしてこの基のヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、なおさらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ＮＨ−ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ5は、特に好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−メチル、(２−ジエチルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシ、(２−シクロヘキシルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−ヒドロキシプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−シクロヘキシルアミノプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−イミダゾール−１−イルプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、メチル、エチル、４−メチルピペラジン−１−イル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれるものであり；
Ｒ6は、好ましくは
水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから
なる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ6は、より好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ6は、さらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ6は、なおさらにより好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6-アルキル)−ＮＨ、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ((Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6-アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6-アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6-アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてこの基のヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ6は、特に好ましくは
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−メチル、(２−ジエチルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシ、(２−シクロヘキシルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−ヒドロキシプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−シクロヘキシルアミノプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−イミダゾール−１−イルプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、メチル、エチル、４−メチルピペラジン−１−イル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれるものであり；
Ｒ6は、きわめて特に好ましくは水素であり；
Ｒ7は、好ましくは:
Ｈであるか；
非置換または少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ7は、より好ましくは
非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、そしてヘテロアリール は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ7は、特に好ましくは:
非置換または少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ4−アルキル［ここで置換基は、 モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびイミダゾリルは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに一置換されていてもよい］であり；
Ｒ8は、好ましくは
Ｈであるか；
非置換または少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに一置換されていてもよい］であり；
Ｒ8は、より好ましくは
非置換または少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ6−アルキル［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、そしてヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ8は、特に好ましくは:
非置換または少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ4−アルキル［ここで置換基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
そしてモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびイミダゾリルは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに一置換されていてもよい］であり；
ヘテロアリールは、好ましくはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１,３−ベンゾジオキソリルであり； ヘテロアリールは、特に好ましくは ピリジニル、チオフェニルまたはピリミジニルであり；
アリールは、好ましくは ナフチル、インダニルまたはフェニル； アリールは、特に好ましくは フェニルである。
ヘテロシクリルは、好ましくは ２−オキソ−アゼパニル、１,４−オキサゼパニル、ジヒドロピリジノニル、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニル； ヘテロシクリルは、特に好ましくはピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである；
上記の意味(定義)を参照して一般式(Ｉ)の好ましい化合物の実施態様の例は以下の通りである：
ｉ） Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、その好ましい意味を有し；または
ii) Ｒ1は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
iii) Ｒ2は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
iv) Ｒ3は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
ｖ) Ｒ4は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
vi) Ｒ5は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
vii) Ｒ6は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
viii) Ｒ7は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
ix) Ｒ8は、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
ｘ) Ａは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xi) Ｂは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xii) Ｄは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xiii) Ｅは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xiv) ヘテロアリールは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xv) ヘテロシクリルは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xvi) アリールは、その好ましい意味を有し、そしてすべての他の置換基はそれらの基本的な意味を有し；または
xvii) Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢおよびＤは、それらの基本的な意味を有し；または
xviii) Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それらのより好ましい意味を有し、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xix) Ｒ1は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6 は、それらのなおさらにより好ましい意味を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xx) Ｒ1は、そのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxi) Ｒ1、Ｒ3およびＲ6 は、それらのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxii) Ｒ3およびＲ6 は、それらのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5 は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxiii) Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6 は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxiv) Ｒ1は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxv) Ｒ1は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3およびＲ6 は、それらのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5 は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxvi) Ｒ1は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3およびＲ6 は、それらのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxvii) Ｒ1は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル は、それらの特に好ましい意味を有し、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxviii) Ｒ1 は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル は、それらの特に好ましい意味を有し、Ｒ2、Ａ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxix) Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ3およびＲ6は、それらのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＢおよびＤは、それらの基本的な意味を有し；または
xxx) Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ7およびＲ8は、それらのより好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＢおよびＤは、それらの基本的な意味を有し；または
xxxi) Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は、それらのより好ましい意味を有し、Ｒ2、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ7およびＲ8 は、それらの特に好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxxii) Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 は、それらのより好ましい意味を有し、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ7およびＲ8は、それらの特に好ましい意味を有し、そしてＢおよびＤは、それらの基本的な意味を有し；または
xxxiii) Ｒ1 は、そのより好ましい意味を有し、Ｒ7、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ4およびＲ5 は、それらのなおさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3およびＲ6 は、それらのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＢおよびＤは、それらの基本的な意味を有し；または
xxxiv) Ｒ1 は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6 は、それらのより好ましい意味を有し、Ｒ8、Ａ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＢは、その基本的な意味を有し；または
xxxv) Ｒ1 は、そのさらにより好ましい意味を有し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6 は、それらのなおさらにより好ましい意味を有し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それらの好ましい意味を有し、Ｒ2 は、その特に好ましい意味を有し、そしてＡは、その基本的な意味を有し；または
xxxvi) Ｒ1 は、そのきわめて特に好ましい意味を有し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それらの特に好ましい意味を有し、Ｂ、ＤおよびＥは、それらの好ましい意味を有し、そしてＡは、その基本的な意味を有する。
上述のように、一般式(Ｉ)の好ましい化合物は、前記の例に限定されない。これに対して、他の置換基の好ましい、より好ましい、なおより好ましい、さらにより好ましい、なおさらにより好ましい、特に好ましいまたはきわめて特に好ましい意味を含むその基本的な意味における個々の置換基の全ての組み合わせ、または例として上記されていない個々の置換基の好ましい、より好ましい、なおより好ましい、さらにより好ましい、なおさらにより好ましい、特に好ましいまたはきわめて特に好ましい意味の全ての組み合わせも、また本発明の態様である。当然のことながら、このことは、それぞれの置換基の定義からこのような組み合わせが可能な程度にまでしか適用されない。
一般式(Ｉ)の特に好ましい化合物は、４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ジエチルアミノエチル)アミド、４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−(２−ブチルアミノピリミジン−４−イル)−４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−[２−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび４−(３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
からなる群より選ばれる。
また、塩、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ-オキシド等に関する上記の記載は、式（Ｉ）の好ましいおよび特に好ましい化合物にも適用され；特にそれぞれの生理学上許容しうる塩も含まれることを今一度はっきりと指摘しておく。
本発明のさらなる実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、以下に定義された通りである：
Ａは、ＣＲ3またはＮであり；
Ｂは、Ｃr4またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ5またはＮであり；
Ｅは、ＣＲ6またはＮであり；
ここで置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの最大３つは、同時にＮであることができ；
Ｒ1は、ハロゲンであるか；
非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ7、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−Ｓ(Ｏ)Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
非置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ7、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−Ｓ(Ｏ)Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8； −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフル
オロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して:
Ｈであるか；
非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)チオ−、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＯＮＨ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ；ＣＮ、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ−およびジ−(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ−からなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族の単環または二環式複素環であり；
アリールは、５〜１０員芳香族単環または二環式系であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族単環または二環式複素環である；
またはその生理学上許容しうる塩。
このさらなる実施態様において、Ｒ1は、好ましくは非置換ではないか、または少なくとも一置換されたピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルである。
このさらなる実施態様のより好ましい化合物は、以下に定義された通りである:
Ａは、ＣＲ3であり；
Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ5であり；
Ｅは、ＣＲ6であり；
Ｒ1は、非置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル［ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)チオ−、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ(アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ((Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ジ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、
そしてヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して
水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ(アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ((Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ジ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−ＮＨ(フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ((Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ジ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−))、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
そしてヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよいものであり；
ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１,３−ベンゾジオキソリルであり；
へテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
またはその生理学上許容しうる塩。
化合物は、それ自体知られている方法に従って、式(II)(ここで、Ｙは脱離基、好ましくは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、塩素、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ10−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)である)の活性酸誘導体および式(III)の１,２−ジアミノフェニルまたは１,２−ジアミノヘテロシクリル誘導体からモノアシル誘導体(IV)を製造し、そして適切なやり方でモノアシル誘導体を環化することによって製造する。適切な環化剤は、酸、例えば氷酢酸、塩酸、硫酸、リン酸、または脱水剤、例えば五酸化リンであることができる。環化の後、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1およびＲ2(および他の置換基)を、必要に応じて、知られている方法によって修飾して特許請求した式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
Figure 2007534671
さらなる知られている製造方法は、アルデヒド(すなわち式(II)中のＹは水素である)を、式(III)の化合物と反応させることからなり、この場合、最初に形成されたジヒドロ化合物を空気または(純粋な)酸素または他の酸化剤によって式(Ｉ)の化合物に変換する。
さらなる可能性として、スズキ反応(I. Parrot et al., Synthesis; 7; 1999; 1163-1168)において、パラジウム触媒カップリングによって一般式(Ｉ)の化合物を製造することである。この場合、式(VI)(ここで、Ｙ1はハロゲン、Ｂ(ＯＨ)2またはＳｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)であり、そしてＹ2はＨまたは保護基である)の化合物を式(Ｖ)の化合物と反応させる。
Figure 2007534671
式(Ｖ)中のＲ1は、式(Ｉ)について定義されたような非置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールである。Ｚは、例えばＢ(ＯＨ)2、Ｂ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、Ｓｎ−(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)3、Ｚｎ−(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)またはハロゲンであることができる。Ｙ2が保護基である場合、後者は、(VI)と(Ｖ)との反応後に当業者に知られている方法によって再び除去される。当業者に知られている全ての保護基は、
保護基として用いることができ、好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル−である。当業者に知られている全てのパラジウム錯体は、パラジウム触媒カップリングを実施するのに適しており、Ｐｄ(トリフェニルホスフィン)4(Ｐｄ−テトラキス触媒)の使用が好ましく、それは酢酸パラジウムからその場で形成することが好ましい。式(Ｉａ)は、Ｙ2＝Ｈ、そしてＲ1が非置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールである式(Ｉ)に相当する。式(Ｉ)の化合物について全ての合成反応は、原則として当業者に知られており、従って、文献に記載されたように、標準条件(同一またはわずかに改変して)下で実施することができる(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag, StuttgartまたはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New York参照)。個々の場合の状況に基づき、式(Ｉ)の化合物の製造中副反応を回避するため、保護基を導入して、一時的に官能基をブロックし、後で再びそれを除去することは必要でありまたは有利でありうる。また、必要に応じて官能基を前駆体基の形態で導入することも可能であり、この場合、後者は、後の反応工程で所望の官能基に変換される。個々の場合に適したこのような合成戦略、保護基および前駆体基は当業者に知られている。必要に応じて、式(Ｉ)の化合物は、知られている処理方法、例えば再結晶またはクロマトグラフィによって精製することができる。式(Ｉ)の化合物を製造するための出発物質は、商業的に入手可能であるか、または文献から知られている方法によって製造することができる。上記の合成方法によって製造された化合物および中間体は、本発明のさらなる態様である。
また、本発明は、医薬または薬物としての一般式(Ｉ)の化合物の使用に関する。置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1およびＲ2(および前記の置換基を介して定義された他の置換基)の定義に関しては、そのようなものとして化合物に関する説明が参照される。
医薬として一般式(Ｉ)の化合物の使用は、前記の置換基の１つ、１つより多くまたは全てが、前記の好ましい、より好ましい、なおより好ましい、さらにより好ましい、なおさらにより好ましい、特に好ましいまたは、きわめて特に好ましい意味を有する場合、互いに全ての組み合わせを含めて、同様に本発明の態様である。
一般式(Ｉ)の化合物は、キナーゼ阻害剤であり、従ってキナーゼの異常活性から生じうる疾患の治療に使用することができる。異常なキナーゼ活性としては、例えばＰＩ３Ｋ、ＡｋＴ、ＧＳＫ−３β等のそれで記載することができる。
特に、本発明の化合物は、キナーゼＧＳＫ−３βの阻害に用いることができる。この効果は、代謝性疾患、例えばII型糖尿病または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療に特に関連している。
さらにまた、一般式(Ｉ)の化合物は、タウ−タンパク質のリン酸化に関して阻害作用を有する。この効果は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の治療に特に関連する。
本発明の化合物を用いて治療することができる疾患の例としては、神経変性疾患、発作、頭部のおよび脊椎の外傷および末梢神経障害、肥満、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧症、アテローム硬化性心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、免疫欠損または癌が含まれる。神経変性疾患は、好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂認知症、大脳皮質基底核変性症およびピック病である。
本発明の化合物は、代謝性疾患、特にII型糖尿病の治療に使用するのが好ましい。
本発明の別の実施態様において、一般式(Ｉ)の化合物は、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療に使用するのが好ましい。
また、上記の説明において、治療なる用語には、前記の疾患の予防、治療または治癒が含まれる。
「式(Ｉ)の化合物」への全ての言及は、以下において、前記の式(Ｉ)の化合物／複数化合物、そしてまた、本明細書に記載されたようなそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体を指すものである。
式(Ｉ)の化合物は、動物およびヒト、好ましくは哺乳動物およびヒト、そして特にヒトに投与することができる。式(Ｉ)の化合物は、それら単独で医薬として、互いの混合物でまたは他の医薬との混合物でまたは医薬製剤の形態で投与することができる。従って、また、本発明のさらなる主題は、前記疾患を予防および／または治療する１つまたはそれ以上の薬物、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の有効量を含んでなる医薬製剤(または医薬組成物)ならびに前記疾患を予防および／または治療するため少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物の有効量を含む医薬製剤を製造するための式(Ｉ)の化合物の使用である。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式(Ｉ)の化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、目的の用途、投与タイプおよび患者の臨床状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき０.３ｍｇ〜１００ｍｇ(典型的に３ｍｇ〜５０ｍｇ)の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、そして１分当たり１キログラムにつき１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入物として適切な方法で投与することができる。これらの目的に適した注入液剤は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的に１ｎｇ〜１０ｍｇ含むことができる。個々の用量は、例えば活性化合物１ｍｇ〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用のアンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして経口投与可能な個々の用量製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的に１０〜６００ｍｇを含むことができる。医薬上許容しうる塩の場合、前記の質量は、塩のベースとなる遊離化合物の質量に関するものである。前記の状態の予防または治療に使用する化合物は、式(Ｉ)の化合物それ自体であってもよいが、許容しうる担体と共に医薬組成物の形態で提供することが好ましい。担体は、前記組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害でない(生理学上許容しうる)点において当然ながら許容可能でなければならない。担体は、固体または液体または両方であることができ、そして化合物と共に個々の用量として、例えば活性化合物０.０５％〜９５質量％を含むことができる錠剤として製剤化することが好ましい。また、さらなる式(Ｉ)の化合物を含む、さらなる医薬活性物質を存在させることができる。本発明の医薬組成物は、本質的にそれら成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる知られている医薬方法のいずれかに従って製造することができる。
また、少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物および１つまたはそれ以上の担体の他に、本発明の医薬製剤は、添加剤を含むことができる。添加剤としては、例えば充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポ効果達成用剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または抗酸化剤を使用することができる。
本発明の医薬組成物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、カプセル剤、硬または軟ゼラチンカプセル、水性液剤、アルコール性液剤、油性液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、パステル剤、注射または注入用の液剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、スプレー剤、経皮治療システム、鼻腔内噴霧剤、エアゾール剤、混合エアゾール剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤、ロッド剤またはパッチ剤の形態であることができる。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、経口(例えば舌下)および、非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方法は、個々の場合、治療しようとする状態の性質および重症度ならびに各場合に使用する式(Ｉ)の化合物の性質に左右される。また、糖衣製剤および糖衣遅延放出製剤も、本発明の範囲内に含まれる。耐酸性および腸溶性の製剤が好ましい。適切な腸溶コーティングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
経口投与に適した医薬化合物は、例えば個別の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤で提供することができ、それらは各場合、特定の量の式(Ｉ)の化合物を散剤(ゼラチンカプセルまたはカシェ剤)または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型または油中水型乳剤として含む。すでに記載したように、前記組成物は、活性化合物および担体(それは、１つまたはそれ以上のさらなる成分を含むことができる)を接触させる工程を含むいずれかの適切な医薬方法に従って製造することができる。一般に、組成物は、活性化合物と液体および／または微粉砕された固形担体とを均一および均質に混合し、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって製造する。従って、錠剤は、例えば、化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に加圧または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、自由流動形態の化合物、例えば粉末または顆粒を、必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１つまたはそれ以上の表面活性／分散剤と共に混合して錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な装置中で不活性液体の希釈剤で湿らせた粉状の化合物を成形することによって製造することができる。希釈剤としては、例えば、デンプン、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカを使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、希釈剤以外の物質、例えば１つまたはそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング(糖衣錠)またはワニスを含むことができる。
経口(舌下の)投与に適した医薬組成物としては、式(Ｉ)の化合物を、矯味矯臭剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントガムと共に含んでなるロゼンジ剤、および化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるパステル剤が含まれる。
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である式(Ｉ)の化合物の滅菌水性製剤を含むのが好ましい。この製剤は静脈内に投与することが好ましいが、注射として皮下、筋肉内または皮内に投与することもできる。前記製造は、化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し血液と等張性にすることによって好ましく製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に活性化合物０.１〜５質量％を含む。
非経口投与のためのこれらの滅菌組成物は、好ましくは、水性または非水性の懸濁液または乳濁液の液剤であってもよい。溶媒またはビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用の有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の適切な有機溶媒を使用することができる。また、これらの組成物は、補助剤、特に湿潤、等張、乳化、分散および、安定化させる媒体を含むことができる。滅菌は、いくつかの方法、例えば無菌濾過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、照射によってまたは加熱によって実施することができる。また、それらは、使用する時に滅菌水または注射用のいずれか他の滅菌媒体に溶解することができる滅菌固形組成物の形態で製造することができる。
直腸投与に適した医薬組成物は、個々の用量の坐剤として提供することが好ましい。これは、式(Ｉ)の化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造することができる。
皮膚への局所適用に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルとして提供することが好ましい。使用することができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせである。一般に、活性化合物は、組成物の質量の０.１〜１５％、例えば０.５〜２％の濃度で提供される。
また、経皮投与が可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に密接に接触するのに適した個々のパッチ剤として提供することができる。このようなパッチ剤は、粘着剤中に溶解および／または分散された、またはポリマー中に分散された、場合により緩衝化された水性溶液中に活性化合物を含むことが適切である。適切な活性化合物の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポートまたはイオントホレシスによる活性化合物の放出は、特に可能性がある。
以下の実施例は、本発明の医薬組成物を説明する。
実施例Ａ
活性化合物５０ｍｇ用量を含み、そして以下の組成物を有するゼラチンカプセルを通常の技術に従って製造した：
−式(Ｉ)の化合物........................................５０ｍｇ
−セルロース............................................１８ｍｇ
−ラクトース............................................５５ｍｇ
−コロイダルシリカ...................................... １ｍｇ
−カルボキシメチルスターチナトリウム....................１０ｍｇ
−タルク................................................１０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム.............................. １ｍｇ
実施例Ｂ
活性化合物５０ｍｇ用量を含み、そして以下の組成を有するゼラチンカプセル(錠剤)を通常の技術に従って製造した：
−式(Ｉ)の化合物...................................... ５０ｍｇ
−ラクトース..........................................１０４ｍｇ
−セルロース.......................................... ４０ｍｇ
−ポリビドン.......................................... １０ｍｇ
−カルボキシメチルスターチナトリウム.................. ２２ｍｇ
−タルク.............................................. １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム............................ ２ｍｇ
−コロイダルシリカ.................................... ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物(７２−３.５−２４.５)適量 １仕上げフィルムコーティング錠２４５ｍｇ
実施例Ｃ
活性化合物１０ｍｇを含み、そして以下の組成を有する注射用液剤を製造した：
−式(Ｉ)の化合物....................................... １０ｍｇ
−安息香酸............................................. ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール................................. ０.０６ｍｌ
−安息香酸ナトリウム................................... ８０ｍｇ
−９５％でエタノール................................... ０.４ｍｌ
−水酸化ナトリウム..................................... ２４ｍｇ
−プロピレングリコール................................. １.６ｍｌ
−水................................................. 適量 ４ｍｌ
本発明の別の態様は、式(Ｉ)の化合物と式(Ｉ)によって包含されない他の医薬活性物質との組み合わせである。
式(Ｉ)の化合物は、脂質の代謝における有益な作用を特徴としており、そして特に哺乳動物において体重減少および体重減少後減少した体重を維持するため、そして食欲抑制剤として適している。化合物は、低毒性および少ない副作用を特徴としている。
化合物は、単独でまたは他の体重減少または食欲抑制活性化合物と組み合わせて使用することができる。この種類のさらなる食欲抑制活性化合物は、例えば、Rote Liste, Chapter 01中、体重減少剤／食欲抑制剤の下で記載されており、そしてまた、生物のエネルギー代謝回転を高め、これによって体重減少させる活性化合物または高められたカロリー摂取によって脂肪蓄積の膨大が生じないように、そして正常なカロリー摂取によって前記生物の脂肪蓄積において縮小が生じるように前記生物の一般代謝に影響を与えるその他のものが含まれうる。化合物は、過剰体重または肥満の問題を予防、そして特に治療するのに適している。
式(Ｉ)の化合物は、糖代謝において有益な効果を有し、それは、特に血糖値を低下させ、そしてＩ型およびII型糖尿病の治療に用いることができる。従って、化合物は、単独でまたは他の血糖低下活性化合物(抗糖尿病薬)と組み合わせて使用することができる。本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物は、例えば、抗糖尿病薬、抗脂肪剤、血圧低下活性化合物、脂質減少剤および糖尿病によって生じるまたは糖尿病と関連する合併症の治療および／または予防のための活性化合物からなる群より選ぶことができる１つまたはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。
適切な抗糖尿病薬としては、インスリン、アミリン、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２誘導体、例えばＷＯ ９８／０８８７１中にNovo Nordisk A/Sによって開示されたもの、そしてまた、経口血糖低下活性化合物が含まれる。
前記経口血糖低下活性化合物には、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１中でNovo Nordisk A/Sによって開示されたもの、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼの活性化因子、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース取り込みおよびグルコース放出のモジュレーター、脂質代謝調節化合物、例えば抗高脂血症活性化合物および抗脂血症活性化合物、例えばＨＭＧＣｏＡ−還元酵素阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤またはミクロソームトリグリセリド転送タンパク(ＭＴＰ)の阻害剤、食物摂取を減らす化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物が含まれる。
本発明の一実施態様において、本化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドと組み合わせて投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ ９７／４１０９７中にDr. Reddy's Research Foundationによって開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与される。さらに別の実施態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症活性化合物または抗脂血症活性化合物、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミブまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
別の実施態様で、本発明の化合物は、前記の化合物の複数と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン、等と組み合わせて投与される。
さらにまた、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の抗肥満剤または食欲抑制活性化合物と組み合わせて投与することができる。
このような活性化合物は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト−刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合型セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、アシル化刺激タンパク質(ＡＳＰ)のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦ模倣剤、またはＴＲ−βアゴニストからなる群より選ぶことができる。
本発明の一実施態様において、抗肥満剤は、レプチンまたは改変されたレプチンである。別の実施態様において、抗肥満剤は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。別の実施態様において、抗肥満剤は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。さらに別の実施態様において、抗肥満剤は、シブトラミンまたはシブトラミンのモノおよびビス脱メチル化された活性代謝物である。別の実施態様において、抗肥満剤はオルリスタットである。別の実施態様において、抗肥満剤はマジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。
さらにまた、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の抗高血圧活性化合物と組み合わせて投与することができる。抗高血圧活性化合物の例は、ベータ遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、そしてまた、アルファ遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。さらにまた、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の保護範囲によって包含されるものすべきことは自明である。
以下の実施例は、本発明を説明するが、制限されない。
実施例１
メチル２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2007534671
ａ) メチル４−アミノ−３−[(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル)−アミノ]ベンゾエート
３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸２.１ｇ、塩化チオニル４ｍｌおよびジメトキシエタン２０ｍｌからなる混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固した。残留物をジメトキシエタン２０ｍｌ中に懸濁し、トリエチルアミン３ｇおよびメチル３,４−ジアミノベンゾエートと混合し、そして室温で一夜撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで撹拌し、そして吸引濾過した。
収量：１.３ｇ 融点：３５２℃
ｂ) メチル２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
メチル４−アミノ−３−[(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボニル)アミノ]ベンゾエート１.３ｇおよび氷酢酸２０ｍｌの混合物を撹拌しながら１００℃で１０時間加熱した。形成された沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そして真空下５０℃で乾燥させた。
収量：１.０７ｇ 融点：＞３００℃(分解)
実施例２
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2007534671
 メチル４−アミノ−３−[(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニル)アミノ]ベンゾエート５００ｍｇ、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)６ｍｌ、メタノール６ｍｌ、水６ｍｌおよび水酸化リチウム１７３ｍｇからなる混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５に調整すると直ちに沈殿が析出し、そして吸引濾過し、次いで水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。
収量：３８０ｍｇ 融点：＞３００℃
実施例３
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ジエチルアミノエチル)アミド
Figure 2007534671
 ２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸５０ｍｇ、トリエチルアミン０.０６５ｍｌおよびジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１.５ｍｌからなる混合物を室温で１０分間撹拌し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｈａｔｕ)６８.４ｍｇと混合して室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、ジエチルアミノエチルアミン２１ｍｇを加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却した後、これを水５ｍｌで希釈し、沈殿を吸引濾過し、６０℃でイソプロパノールと共に撹拌し、吸引濾過し、そして真空下で乾燥させた。
収量：５３ｍｇ 融点：２６３℃
実施例４
４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) １−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)エタノン
１−ジメチルアミノ−４,４−ジメトキシペンタ−１−エン−３−オン６ｇ、Ｎ−エチルグアニジン塩酸塩３.９６ｇおよび２０％濃度のエタノール性ナトリウムエトキシド溶液２６ｍｌの混合物を還流下で２時間加熱した。冷却した後、固形物を吸引濾過して濾液を真空下で濃縮し、トリフルオロ酢酸２０ｍｌおよび水２ｍｌと混合し、そして室温で一夜撹拌した。次いで、水５０ｍｌを加え、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを１０に調整し、そして混合物を各回酢酸エチル２５ｍｌで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成した油性残留物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル，移動相：塩化メチレン：メタノール＝９８：２)によって精製した。
収量：１.９ｇ 融点：７０.９℃
ｂ) ジエチル２−[２−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−２−ヒドロキシマロネート
１−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)エタノン１.９ｇおよびジエチルケトマロネート１.８６ｍｌからなる混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，移動相：塩化メチレン：メタノール＝９８：２)によって精製した。
収量：２ｇ 融点：樹脂
ｃ) エチル６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート
ジエチル２−[２−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−２−ヒドロキシマロネート２ｇ、ヒドラジン塩酸塩４８５ｍｇおよびエタノール２０ｍｌの混合物を還流下で２４時間撹拌した。撹拌しながら冷却した後、沈殿を吸引濾過し、Ｎ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)４ｍｌ中１３０℃で３時間加熱し、冷却した後、ｎ−ヘプタン１５ｍｌと混合して撹拌した。次いで沈殿を吸引濾過し、塩化メチレンと共に撹拌し、再び吸引濾過して乾燥させた。
収量：６６０ｍｇ 融点：２３４℃
ｄ) ６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸
エチル６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキシレート４００ｍｇ、ＴＨＦ２ｍｌ、水２ｍｌ、メタノール２ｍｌおよび水酸化リチウム１００ｍｇの混合物を室温で１時間撹拌し、そして揮発性成分を真空下で除去した。２Ｎ塩酸を滴加することによってｐＨを４に調整し、形成された沈殿を吸引濾過し、イソプロパノール１０ｍｌと共に撹拌し、吸引濾過して乾燥させた。
収量：２００ｍｇ 融点：３２２℃
ｅ) ６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−４−クロロフェニル)アミド
６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸１１０ｍｇ、ＤＭＦ２ｍｌおよびトリエチルアミン０.１７ｍｌの溶液をＨａｔｕ１９２ｍｇと共に混合し、そして室温で３０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−フェニレンジアミン６６ｍｇを加え、混合物を室温で一夜撹拌した。水５ｍｌを混合物に加え、沈殿を少し撹拌してから吸引濾過して乾燥させた。
収量：５７ｍｇ 融点：＞３００℃(分解)
ｆ) ４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−(２−エチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−４−クロロフェニル)アミド(５０ｍｇ)を氷酢酸１ｍｌ中１００℃で３時間撹拌した。冷却した後、沈殿を吸引濾過し、炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌し、再び吸引濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。
収量：１５ｍｇ 融点＞３００℃(分解)
実施例５
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 実施例５は、実施例１のように製造した。
融点＞３００℃(分解)
実施例６
４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点＞３００℃(分解)
実施例６は、実施例１のように製造した。
実施例７
４−(６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点＞３００℃(分解)
実施例７は、実施例１のように製造した。
実施例８
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−シクロヘキシルアミノエチル)アミド
Figure 2007534671
 融点２７１℃
実施例８は、実施例３のように製造した。
実施例９
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル]アミド
Figure 2007534671
 融点＞３０℃(分解)
実施例９は、実施例３のように製造した。
実施例１０
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−ヒドロキシプロピル)アミド
Figure 2007534671
 融点＞３００℃(分解)
実施例１０は、実施例３のように製造した。
実施例１１
４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点＞３００℃(分解)
実施例１１は、実施例１のように製造した。
実施例１２
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−シクロヘキシルアミノプロピル)アミド
Figure 2007534671
 融点：樹脂
実施例１２は、実施例３のように製造した。
実施例１３
２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)アミド
Figure 2007534671
 融点：樹脂
実施例１３は、実施例３のように製造した。
実施例１４
４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３００℃(分解)
実施例１４は、実施例４のように製造した。
実施例１５
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ)６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−５−クロロフェニル)アミドおよび６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−４−クロロフェニル)アミドの混合物
６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(５ｇ；２８.６mmol)をテトラヒドロフラン(２５０ｍｌ)およびＤＭＦ(１ｍｌ)の混合物中に溶解し、氷浴中で８℃に冷却し、そして塩化オキサリル(１９.４２ｇ；１５３mmol)を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＴＨＦ中に溶解し、そして揮発性成分を真空下、室温で再び除去した。残留物をテトラヒドロフラン／ＤＭＦ中に溶解し、そして４−クロロ−フェニレンジアミン(４.０８ｇ；２８.６mmol)および炭酸カリウム(７.９２ｇ；５７.３mmol)を加えた。室温で１６時間撹拌した後、揮発性成分を真空下で除去し、残留物を水中に取り、そして２Ｎ塩酸を用いて溶液をｐＨ２に調整した。沈殿を吸引濾過し、そして生成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン，勾配０−８０％)によって精製した。
収量：１.０ｇ
ｂ) ６−クロロ−４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−５−クロロフェニル)アミドおよび６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−４−クロロフェニル)アミドの混合物(１.０ｇ；１.６７mmol)を氷酢酸１００ｍｌ中に溶解し、そして１２０℃で９０分間加熱した。冷却すると同時に沈殿が析出し、吸引濾過して真空下、４０℃で乾燥させた。
収量：３１５ｍｇ
ｃ) ６−クロロ−４−[６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(３１５ｍｇ；１.１２mmol)をＤＭＦ(８.３ｍｌ)中に溶解し、炭酸セシウム(１.１ｇ；３.３６mmol)および(２−クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(４６７ｍｇ；２.８mmol)を加え、そして混合物を６０℃で２時間撹拌し、冷却して濾過し、生成物をカラムクロマトグラフィ(ＲＰ−ＨＰＬＣ，水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリルの勾配)によって精製した。
収量：５１３ｍｇ
ｄ) ４−[６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−[６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(１００ｍｇ；０.１８５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１５当量)をＤＭＥ中に溶解し、そしてアルゴンを１０分間通過させた。２,６−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール(１当量)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(２当量)を加え、そして混合物を９５℃で５時間加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残留物をＤＭＦ中に取り、そして生成物をカラムクロマトグラフィ(ＲＰ−ＨＰＬＣ，水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリルの勾配)によって精製した。
収量：６４ｍｇ
ｅ) ４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−[６−クロロ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをジクロロメタン：トリフルオロ酢酸／１：１中、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して残留物をメタノール中に溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、水を加え、酸性化のため２Ｎ塩酸を用いた。沈殿した生成物を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィ(ＲＰ−ＨＰＬＣ，水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリルの勾配)によって精製した。
収量：１２.５ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６７(Ｍ＋Ｈ)
実施例１６
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６９(Ｍ＋Ｈ)
実施例１６は、実施例１５のように製造した。
実施例１７
４−(７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例１７は、実施例１のように製造した。
実施例１８
４−(５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例１８は、実施例１のように製造した。
実施例１９
４−[５−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例１９は、実施例１のように製造した。
実施例２０
４−(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例２０は、実施例１のように製造した。
実施例２１
４−(５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例２１は、実施例１のように製造した。
実施例２２
４−(５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例２２は、実施例１のように製造した。
実施例２３
６−クロロ−４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２４８(Ｍ＋Ｈ)
実施例２３は、実施例１のように製造した。
実施例２４
６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０３(Ｍ＋Ｈ)
実施例２４は、実施例１５のように製造した。
実施例２５
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０１(Ｍ＋Ｈ)
実施例２５は、実施例１５のように製造した。
実施例２６
６−(２−ブチルアミノピリミジン−４−イル)−４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：３０５℃
実施例２６は、実施例４のように製造した。
実施例２７
６−(２−ブチルアミノピリミジン−４−イル)−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：２８８℃
実施例２７は、実施例４のように製造した。
実施例２８
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 融点：＞３５０℃(分解)
実施例２８は、実施例１のように製造した。
実施例２９
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４４４(Ｍ＋Ｈ)
実施例２９は、実施例４のように製造した。
実施例３０
４−(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；酢酸含有化合物
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３５８(Ｍ＋Ｈ)
実施例３０は、実施例１のように製造した。
実施例３１
４−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；酢酸含有化合物
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３４２(Ｍ＋Ｈ)
実施例３１は、実施例１のように製造した。
実施例３２
４−(６−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；酢酸含有化合物
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３８(Ｍ＋Ｈ)
実施例３２は、実施例１のように製造した。
実施例３３
４−(５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；酢酸で化合物
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３２６(Ｍ＋Ｈ)
実施例３３は、実施例１のように製造した。
実施例３４
４−(５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３８３(Ｍ＋Ｈ)
実施例３４は、実施例１５のように製造した。
実施例３５
６−[２−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；トリフルオロ酢酸含有化合物
Figure 2007534671
ａ)６−オキソ−５−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−ボロン酸
６−クロロ−４−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(実施例１５ｂと同様に製造)、ビス(ピナコラト)ジボロン、(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン)パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体および酢酸カリウムをＤＭＳＯ中に溶解した。溶液をアルゴンで脱気し、９５℃で２.５時間加熱した。シリカゲルを通して反応溶液を濾過し、シリカゲルをジクロロメタンで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリル)によって精製した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５８５(Ｍ＋Ｈ)
ｂ)６−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−オキソ−５−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−ボロン酸、２,４−ジクロロピリミジン、フッ化カリウムおよびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、そしてアルゴンで１０分間脱気した。トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、完全な変換を示した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物をＤＭＦ中に溶解し、そして粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリル)によって精製した。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ６５３(Ｍ＋Ｈ)
ｃ)６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチル−シラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをＮ−(２−アミノエチル)モルホリン中に懸濁し、そして反応混合物をマイクロ波で１００℃で２０分間加熱した。逆相Ｃ18シリカゲルカートリッジを通して生成物を濾過し、水／アセトニトリルで溶離した。生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリル)によって精製した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ７４７(Ｍ＋Ｈ)
ｄ) ６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−[６−トリフルオロメチル−１−(２−トリメチル−シラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１５と同様に反応させた。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４８７(Ｍ＋Ｈ)。ＮＭＲ(５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)14.25 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.11 (s,1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.02 (brs), 3.75 (brs), 3.40 (brs)。
実施例３６
４−(５,６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０３(Ｍ＋Ｈ)
実施例３６は、実施例１５のように製造した。
実施例３７
２−[６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７９(Ｍ＋Ｈ)
実施例３７は、実施例１５のように製造した。
実施例３８
４−(３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２９１(Ｍ＋Ｈ)
実施例３８は、実施例１のように製造した。
実施例３９
６−[６−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５０１(Ｍ＋Ｈ)
実施例３９は、実施例３５と同様に製造した。
実施例４０
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７１(Ｍ＋Ｈ)
実施例４０は、実施例４のように製造した。
実施例４１
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−(７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルバルデヒド
ｎ−ブチルリチウムをＴＨＦ中の２,２,６,６−テトラメチルピペリジンの溶液に−７５℃で滴加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。−７５℃に冷却した後、−７５℃に予め冷却したＴＨＦ中の３−クロロ−６−メトキシピリダジンの溶液を滴加した。反応物を−７５℃で３０分間撹拌した。続いて、−７５℃に予め冷却したＤＭＦを滴加し、そして混合物を−７５℃でさらに９０分間撹拌した。水性濃ＨＣｌ(５ｍｌ)、エタノール(２０ｍｌ)およびＴＨＦ(２５ｍｌ)の混合物を、反応混合物に加え、これを室温に加温させて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくり加えた。ＴＨＦをロータリーエバポレータ中で除去し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレータ中で除去した。残留物をシリカゲル(溶離液ヘプタン中酢酸エチル)上で精製した。ＭＳ(ＣＩ＋)ｍ／ｚ １７２(Ｍ＋)
ｂ) ２−(６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルバルデヒドをＤＭＦ中に溶解し、そして２,３−ジアミノトルエンを加えた。反応溶液を、マイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。粗生成物をシリカゲル(溶離液ヘプタン中の酢酸エチル)上で精製した。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２７５(Ｍ＋Ｈ)
ｃ) ４−[６−メトキシ−５−(７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)ピリダジン−３−イル]−２,６−ジメチルフェノール
２−(６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、実施例１５ｃと同様に２,６−ジメチルフェノール−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６１(Ｍ＋Ｈ)
ｄ) ６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−(７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−[６−メトキシ−５−(７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ピリダジン−３−イル]−２,６−ジメチルフェノールを実施例１５ｅ)と同様に反応させた。精製は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリルの勾配)によって行った。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３４７(Ｍ＋Ｈ)。ＮＭＲ(５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6)13.83 (s,
1H), 8.77 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.27 (s, 6H)。
実施例４２
４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−クロロ−４−(６−メトキシカルボニル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
化合物は、６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−ピリダジン−４−カルボン酸およびメチル３,４−ジアミノベンゾエートから出発して実施例１５ｃ)と同様に製造した。
ｂ) ６−クロロ−４−(６−ホルミル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−(６−メトキシカルボニル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(３.０ｇ，５.３mmol)をジクロロメタン中に溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。トルエン中１５％ＤＩＢＡ１Ｈを滴加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、さらなるトルエン中１５％ＤＩＢＡ１Ｈを０℃で滴加し、そして室温で１時間撹拌した。次いで、酸化マンガン(IV)を直接加え、そして反応溶液を３時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより変換が完了するまで、さらなる酸化マンガンを３時間毎に加えた。珪藻土を通して反応溶液を濾過した。残留物をジクロロメタンで数回洗浄し、そして溶媒をロータリーエバポレータで除去した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５６５(Ｍ＋Ｈ)
ｃ) ６−クロロ−４−(６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−(６−ホルミル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをジクロロメタン中に溶解した。４−メチルピペラジンおよび酢酸を加えた。１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、３時間かけて数回にわけて加えた。変換が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、そしてさらなるＣＯ2発生が観察されなくなるまで反応溶液を撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて溶媒をロータリーエバポレータ中で除去した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ５３５(Ｍ＋Ｈ)
ｄ) ４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−ピリジン−４−イル−]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−(６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、１５ｄ)実施例と同様にピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させた。溶媒を除去することによって得た粗生成物を次の工程に直接使用した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ６６１(Ｍ＋Ｈ)
ｅ)４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
粗製４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−ピリジン−４−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを実施例１５ｅ)と同様に反応させた。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０２.２７(Ｍ＋Ｈ)
実施例４３
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４４５(Ｍ＋Ｈ)
実施例４３は、実施例４２に従って製造した。
実施例４４
２−[６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７７(Ｍ＋Ｈ)
実施例４４は、実施例１５に従って製造した。
実施例４５
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノ−フェニル)アミド
６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸３０.５ｇ、オルト−フェニレンジアミン１８ｇおよびＤＭＡＰ２ｇを室温でＤＭＦ８００ｍｌ中に溶解し、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩３２.２ｇを加え、そして生成した溶液を室温で４時間撹拌した。処理のため、溶媒を留去して残留物を７０℃で水中に懸濁した。沈殿を濾過し、水で数回洗浄してから真空下で乾燥させた。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２６５(Ｍ＋Ｈ)
ｂ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
酢酸５００ｍｌ中６−クロロ−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸(２−アミノフェニル)アミド２６.４ｇの溶液を１１０℃で２.５時間撹拌してから溶媒を留去した。このようにして得た粗生成物をさらに精製することなく使用した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２４７(Ｍ＋Ｈ)
実施例４６
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ)６−クロロ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(７ｇ；２８.４mmol，実施例４５)をＤＭＦ(１７５ｍｌ)中に溶解し、炭酸セシウム(３７ｇ；１１３mmol)および(２−クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(１５.８ｇ；８５mmol)を加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。処理のため、これを水８００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで数回抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
収量：１０.５ｇ
ｂ)６−チオフェン−３−イル−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４４ｍｇ、チオフェン−３−ボロン酸１４ｍｇおよび炭酸カリウム３６ｍｇを水およびジメトキシエタンの１：２混合物１.５ｍｌに溶解し、溶液にアルゴンを通過させて脱気した。(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン)パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体７ｍｇを添加した後、８５℃で４時間撹拌した。処理のため、これを水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を、シリカゲルカートリッジを用いて乾燥させて溶媒を留去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ(ｎ−ヘプタン／酢酸エチル)によって精製した。
収量：３２ｍｇ
ｃ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−チオフェン−３−イル−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３０ｍｇをジクロロメタン(１ｍｌ)およびトリフルオロ酢酸(１ｍｌ)の混合物中に溶解し、エタンジチオール１８μｌを加え、そして生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去した後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０５％ギ酸)中の０−１００％アセトニトリル(＋０.０５％ギ酸))によって精製した。
収量：３２ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２９５(Ｍ＋Ｈ)
実施例４７
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２９６(Ｍ＋Ｈ)
実施例４７は、実施例４６に従って製造した。
実施例４８
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−シクロプロピル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２５３(Ｍ＋Ｈ)
実施例４８は、実施例４６に従って製造した。
実施例４９
４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０７(Ｍ＋Ｈ)
実施例４９は、実施例４２に従って製造した。
実施例５０
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３２０(Ｍ＋Ｈ)
実施例５０は、実施例４６に従って製造した。
実施例５１
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(３−フルオロピリジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３０８(Ｍ＋Ｈ)
実施例５１は、実施例４６に従って製造した。
実施例５２
２−[６−(２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
Figure 2007534671
 化合物は、実施例１５と同様に製造した。スズキカップリングの代わりにＳｔｉｌｌｅカップリングを実施した。これは、６−クロロ−４−[５−メトキシカルボニル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−メチルスルファニル−４−トリブチルスタンニルピリミジン、テトラエチルアンモニウムクロリドおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドをアルゴン下でＤＭＦ中に溶解し、そして８０℃で６時間加熱することが伴なう。室温に冷却後、３０％フッ化カリウム水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、乾燥カラムで乾燥させてＳｉＯ2で精製した後、４−[５−メトキシカルボニル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−(２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得、さらにこれを実施例１５と同様に反応させた。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３８１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５３
４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０１(Ｍ＋Ｈ)
実施例５３は、実施例４２に従って製造した。
実施例５４
６−(３−ヒドロキシフェニル)−４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４１７(Ｍ＋Ｈ)
実施例５４は、実施例４２に従って製造した。
実施例５５
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−オキソ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−５−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,６−ジヒドロピリダジン−３−ボロン酸
６−クロロ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(実施例４６)４ｇ、ビス(ピナコラト)ジボロン４.１ｇ、(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン)パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体０.１９ｇおよび酢酸カリウム２.３ｇをＤＭＳＯ６０ｍｌ中に溶解した。溶液をアルゴンで脱気し、そして９５℃で２.５時間加熱した。処理のため、水６００ｍｌを加え、混合物をジクロロメタンで数回抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、相分離カートリッジを用いて乾燥させた。溶媒を留去した後、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリル)によって精製した。
収量：３.７５ｇ
ｂ) ６−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−オキソ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−５−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,６−ジヒドロピリダジン−３−ボロン酸１.３２ｇ、２,４−ジクロロピリミジン５８３ｍｇおよび炭酸セシウム３.３ｇを水およびジオキサンの１：４混合物１７ｍｌ中に溶解し、溶液にアルゴンを通して脱気した。(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン)パラジウム(II)クロリド−ジクロロメタン錯体１２５ｍｇを添加した後、溶液を９７℃で３時間撹拌した。処理のため、これを水５０ｍｌで希釈して酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を、シリカゲルカートリッジを用いて乾燥させて溶媒を留去した。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０１％トリフルオロ酢酸)中０−１００％アセトニトリル)によって精製した。
収量：１ｇ
ｃ)６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１００ｍｇをＮ−(２−アミノエチル)モルホリン０.５ｍｌ中に懸濁し、そして反応混合物をマイクロ波で１００℃で２０分間加熱した。生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０５％ギ酸)中０−１００％アセトニトリル(＋０.０５％ギ酸))によって精製した。
収量：９１ｍｇ
ｄ)４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン８８ｍｇをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物２ｍｌ中に溶解し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、揮発性成分を留去し、残留物をメタノール１ｍｌ中に溶解し、そして２モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えた。溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０５％ギ酸)中０−１００％アセトニトリル(＋０.０５％ギ酸))に直接かけて生成物を単離した。
収量：４３ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４１９(Ｍ＋Ｈ)
実施例５６
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[１−(２−モルホリン−４−イルエチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４１９(Ｍ＋Ｈ)
実施例５６は、実施例５５ｄに従って製造した。
実施例５７
６−(３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３０８(Ｍ＋Ｈ)
実施例５７は、実施例５５ｄに従って合成した。
実施例５８
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−シクロプロピルアミノピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３４６(Ｍ＋Ｈ)
実施例５８は、実施例５５に従って合成した。
実施例５９
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例５９は、実施例５５に従って合成した。
実施例６０
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−ジメチルアミノピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３４(Ｍ＋Ｈ)
実施例６０は、実施例５５に従って合成した。
実施例６１
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６４(Ｍ＋Ｈ)
実施例６１は、実施例５５に従って合成した。
実施例６２
｛４−[５−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル]ピリミジン−２−イルアミノ｝酢酸
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６４(Ｍ＋Ｈ)
実施例６２は、実施例５５に従って合成した。
実施例６３
３−｛４−[５−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル]ピリミジン−２−イルアミノ｝プロピオン酸
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例６３は、実施例５５に従って合成した。
実施例６４
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−モルホリン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−モルホリン−４−イル−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−クロロ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１２０ｍｇをモルホリン０.５ｍｌ中に溶解し、マイクロ波で１５０℃で１時間、そして１７０℃で１時間加熱した。最終生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(０.０５％ＨＣＯＯＨ)、アセトニトリル(０.０５％ＨＣＯＯＨ))によって単離した。
収量：７６ｍｇ
ｂ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−モルホリン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
この化合物は、５５ｄに従って６−モルホリン−４−イル−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから製造した。
収量：４１.５ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２９８(Ｍ＋Ｈ)
実施例６５
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 化合物は、実施例１５と同様に製造した。スズキカップリングの代わりにＳｔｉｌｌｅカップリングを実施した。これは、６−クロロ−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−メチルスルファニル−４−トリブチルスタンニルピリミジン、テトラエチルアンモニウムクロリドおよびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドをアルゴン下でＤＭＦ中に溶解し、そして８０℃で６時間加熱することを伴なう。室温に冷却後、３０％フッ化カリウム水溶液を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、乾燥カラムで乾燥させてＳｉＯ2で精製した後、４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−(２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得、これをさらに実施例１５と同様に反応させた。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３７(Ｍ＋Ｈ)
実施例６６
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−(６−[１,４]オキサゼパン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４４６(Ｍ＋Ｈ)
実施例６６は、実施例４２に従って合成した。
実施例６７
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３４(Ｍ＋Ｈ)
実施例６７は、実施例５５ｄに従って合成した。
実施例６８
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−イミダゾール−１−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ４−[１−(２−ジメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−イミダゾール−１−イル−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−オキソ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−５−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,６−ジヒドロピリダジン−３−ボロン酸(実施例５５)１００ｍｇ、酢酸銅(II)３５.５ｍｇおよびイミダゾール２０ｍｇを乾燥ピリジン中に溶解し、そして溶液を８０℃で３時間撹拌した。処理のため、これを水２０ｍｌで希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出し、有機相を、シリカゲルカートリッジを用いて乾燥させて揮発性成分を留去した。粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０５％ギ酸)中０−１００％アセトニトリル(＋０.０５％ギ酸))によって精製した。
収量：２１ｍｇ
ｂ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−イミダゾール−１−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−[１−(２−ジメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−６−イミダゾール−１−イル−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４０ｍｇをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物２ｍｌ中に溶解し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、揮発性成分を留去し、残留物をメタノール１ｍｌ中に溶解し、そして２モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液１ ｍｌを加えた。溶液を室温で１２時間撹拌してから分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(水(＋０.０５％ギ酸)中０−１００％アセトニトリル(＋０.０５％ギ酸))に直接かけて生成物を単離した。
収量：１９.３ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２７９(Ｍ＋Ｈ)
実施例６９
４−(６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６８(Ｍ＋Ｈ)
実施例７５は、実施例４５および１５に従って合成した。
実施例７０
６−クロロ−４−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２６３(Ｍ＋Ｈ)
実施例７５は、実施例４５に従って合成した。
実施例７１
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピラゾール−１−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２７９(Ｍ＋Ｈ)
実施例７１は、実施例６８に従って製造した。
実施例７２
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−チアゾール−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 実施例７２は、実施例５５ｄに従って製造した。
実施例７３
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルアミノメチル−フェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
(ａ) ５−ブロモ−３−メトキシ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１０ｇ、炭酸カリウム２３.９ｇおよび(２−クロロメトキシエチル)トリメチルシラン１２.２ｇをＤＭＦ５００ｍｌ中に懸濁し、そして室温で４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で留去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして生成した溶液を水で抽出した。次いでこれを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル)によって精製した。
収量：１５.３ｇ
(ｂ)３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
５−ブロモ−３−メトキシ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド５ｇ、(１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド１.０１３ｇおよび１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン７６７.３ｍｇをジオキサン４００ｍｌ中に溶解し、そして溶液にアルゴンを通過させた。次いで、ビス(ピナコラト)ジボロン５.２７ｇおよび酢酸カリウム４.０７５ｇを加え、そして混合物を８０℃で１６時間撹拌した。処理のため、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を濾過し、そして溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル)によって精製した。
収量：５.４７ｇ
(ｃ) メトキシ−５−｛６−オキソ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−５−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
この化合物は、実施例１５(ｄ)に従って３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド４０２ｍｇおよび６−クロロ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５００ｍｇから出発して合成した。
収量５６５ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ７５３(Ｍ＋Ｈ)
(ｄ) ６−[３−メトキシ−５−メチルアミノメチル−４−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)フェニル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
メトキシ−５−｛６−オキソ−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−５−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル｝−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド２００ｍｇをメタノール４.５ｍｌ中に溶解し、そしてメチルアミン(ＴＨＦ溶液０.１４６ｍｌ)およびナトリウムシアノボロヒドリド１８.４ｍｇ、続いて酢酸１７ｍｇを加えた。室温で１６時間撹拌した後、揮発性成分を留去し、そして粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
(ｅ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−[３−メトキシ−５−メチルアミノメチル−４−(２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１８０ｍｇをトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物中に溶解し、そして反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、揮発性成分を留去し、そして残留物をメタノールおよび２Ｎ ＮａＯＨの１：１混合物中に溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶液を２Ｎ ＨＣｌで中和し、溶液を蒸発乾固し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水(＋０.１％ＴＦＡ))によって精製した。
収量２９ｍｇ
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例７４
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 実施例７４は、実施例５５ｄに従って合成した。
実施例７５
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３４４(Ｍ＋Ｈ)
実施例７５は、実施例１５に従って合成した。
実施例７６
６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３４４(Ｍ＋Ｈ)
実施例７６は、実施例１５に従って合成した。
実施例７７
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[６−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４１９(Ｍ＋Ｈ)
実施例７７は、実施例５５に従って合成した。
実施例７８
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[６−(２−メトキシエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３６４(Ｍ＋Ｈ)
実施例７８は、実施例５５に従って合成した。
実施例７９
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[６−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３７８(Ｍ＋Ｈ)
実施例７９は、実施例５５に従って合成した。
実施例８０
メチル２−[６−(２−メチル−６−メチルアミノピリミジン−４−イル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル]−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３９２(Ｍ＋Ｈ)
実施例８０は、実施例５５に従って６−クロロ−４−(６−メトキシカルボニル−１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(実施例４２ａ)から出発して合成した。
実施例８１
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３２１(Ｍ＋Ｈ)
実施例８１は、実施例５５と同様に合成した。
実施例８２
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−オキサゾール−５−イルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０２(Ｍ＋Ｈ)
(ａ) ５−[５−ブロモ−３−メトキシ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)−フェニル]オキサゾール
５−ブロモ−３−メトキシ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド１ｇおよびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド０.５４ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解し、ｏ−炭酸カリウム０.３８ｇを少しずつ加え、そして反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、溶媒を留去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(酢酸エチル／ヘプタン)によって精製した。
収量６００ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０１(Ｍ＋Ｈ)
(ｂ)６−(３−メトキシ−５−オキサゾール−５−イル−４−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)−フェニル]−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
この化合物は、実施例３５(ｂ)に従って５−[５−ブロモ−３−メトキシ−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメトキシ)フェニル]オキサゾール３６０ｍｇおよび２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−ボロン酸３１０ｍｇから合成した。
収量：１３５ｍｇ
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ７９２(Ｍ＋Ｈ)
(ｃ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−オキサゾール−５−イルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
この化合物は、実施例１５(ｅ)に従って製造した。
収量：４０ｍｇ
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０２(Ｍ＋Ｈ)
実施例８３
６−(３−クロロフェニル)−４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４３５(Ｍ＋Ｈ)
実施例８３は、実施例５５に従って合成した。
実施例８４
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４２０(Ｍ＋Ｈ)
実施例８４は、実施例５５と同様に合成した。
実施例８５
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−ジエチルアミノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４０５(Ｍ＋Ｈ)
実施例８５は、実施例５５と同様に合成した。
実施例８６
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１００ｍｇ、シクロプロピルボロン酸２９.２ｍｇおよびリン酸カリウム１３８ｍｇをトルエン１ｍｌおよび水０.０５ｍｌ中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(ＣＨ2Ｃｌ2との１：１錯体)１７ｍｇを加えた。混合物を１００℃で９時間撹拌した。室温に冷却した後、これを水１５ｍｌで希釈して酢酸エチルで数回抽出し、そして合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液でさらに１回抽出し、Varian Chem Elut CE 1005カートリッジを用いて乾燥させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ)／水(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ))によって精製した。
収量２８.４ｍｇ
ｂ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−(２−シクロプロピルピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２７ｍｇをジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液２.５ｍｌおよびエタノール１ｍｌ中に溶解し、室温で２日撹拌した。次いで、溶媒を留去し、そして残留物をジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１ｍｌ中に溶解し、そして再び室温で３時間撹拌した。次いで留去を繰り返し、そして残留物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌおよび水２ｍｌ中に溶解し、そして混合物を室温で１０時間撹拌した。処理のため、これを２Ｍ塩酸で中和し、揮発性成分を留去し、そして粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ(アセトニトリル(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ)／水(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ))によって精製した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３１(Ｍ＋Ｈ)
収量９.２ｍｇ
実施例８７
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２９１(Ｍ＋Ｈ)
実施例８７は、実施例５５ｂに従って合成した。
実施例８８
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−メトキシピリミジン−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３２１(Ｍ＋Ｈ)
実施例８８は、実施例５５ｂに従って合成した。
実施例８９
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ジメチルアミノピリミジン−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３４(Ｍ＋Ｈ)
実施例８９は、実施例５５ｂに従って合成した。
実施例９０
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−ジエチルアミノエチルスルファニル)ピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４２２(Ｍ＋Ｈ)
実施例９０は、実施例５５に従って合成した。
実施例９１
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−[２−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルアミノ)−６−メチルピリミジン−４−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３９２(Ｍ＋Ｈ)
実施例９１は、実施例５５に従って合成した。
実施例９２
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(６−メチル−２−メチルアミノピリミジン−４−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ３３４(Ｍ＋Ｈ)
実施例９２は、実施例５５に従って合成した。
実施例９３
６−(３,５−ジクロロフェニル)−４−[６−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４７０(Ｍ＋Ｈ)
実施例９３は、実施例５５に従って合成した。
実施例９４
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−｛２−[メチル−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
ａ) ６−｛２−(メチル−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル｝−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−４−[１−(２−トリメチルシラニルエトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン(５５ｄ)８６ｍｇをＴＨＦ２ｍｌ中に溶解し、そして０℃でＴＨＦ／ヘキサン中２Ｍリチウムジイソプロピルアミン溶液０.０６ｍｌを滴加して０℃で３０分間撹拌し、そしてヨウ化メチル０.００８ｍｌを滴加した。２０時間撹拌した後、溶媒を留去し、そして操作を繰り返して変換を完了させた。この後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させた。所望の生成物および今のところ１つのＳＥＭ保護基のみを有する副生物の両方を含む物質混合物１７ｍｇをＲＰ−ＨＰＬＣによって単離した。この混合物を、次の反応に使用した。
ｂ) ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−｛２−[メチル−(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
この化合物は、５５ｄに記載したように９４ａ下で記載した生成物混合物から合成した。
収量４.８ｍｇ ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ４３３(Ｍ＋Ｈ)
実施例９５
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリミジン−５−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 2007534671
 実施例９５は、実施例５５ｂに従って合成した。
ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ ２９１(Ｍ＋Ｈ)
ＩＣ50値を確かめる機能測定：
ＧＳＫ−３β
３８４−ウェルプレートフォーマット(小体積プレート，白，Greiner)中でAlphaScreen技術に基づいてヒト組換え型ＧＳＫ−３βおよびプライムド(予めリン酸化された)基質ペプチド(グリコーゲンシンターゼから誘導し、そしてリン酸化部位３ａ、ｂおよびｃを含む)を用いてＧＳＫ−３β活性を測定した。１１μｌの最終体積で、化合物(キナーゼ緩衝液中１ｎＭ−１００ｍＭ，ＤＭＳＯは０.９％で一定に保った)２μｌ、ＧＳＫ−３β溶液(０.１８ｎＭ)２μｌおよびbiot.ホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド(３４ｎＭ)２μｌをキナーゼ緩衝液(２０ｍＭ Hepes，ｐＨ７.４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ，２００ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＤＴＴ，０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，１０μＭ ＡＴＰ)中、室温で６０分間インキューベートした。AlphaScreen検出緩衝液(２０ｍＭ Hepes，ｐＨ７.４，１０ｍＭ ＭｇＣｌ，４０ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＤＴＴ，０.１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ)中のドナービーズ(２０μｇ／ｍｌ)２.５ｍｌおよび抗体(抗ホスホノグリコーゲンシンターゼ１：２０００)−コーティング受容体ビーズ(４０μｇ／ｍｌ)２.５ｍｌを加えた後、プレートを室温で(暗所にて)一夜インキュベートし、次いで読取り機(Alphaquest or Fusion)中に置いて最終的な蛍光を測定した。ブランク値(ＧＳＫ−３βなし)について補正して合わせた曲線からＩＣ50値を算出したがこれを３回行った。
実施例番号 ＩＣ 50 [ｎＭ]
６ １６
２１ ５７
２５ ５６
３８ ３２
４２ ７
４３ １.５
４６ ２８
５０ １５７
５３ ４２
５８ ５０
６８ ６３

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2007534671
     の化合物またはその生理学上許容しうる塩。
    式中、
    Ａは、ＣＲ3またはＮであり；
    Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
    Ｄは、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｅは、ＣＲ6またはＮであり；
    ここで置換基 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの最大３つは、同時にＮであることができ；
    Ｒ1は、ハロゲンであるか；
    非置換もしくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ10−アルキル［ここで置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ7、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−Ｓ(Ｏ)Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
    または非置換もしくは少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ7、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ7、−Ｓ(Ｏ)Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ7Ｒ8； −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨＣ(Ｓ)Ｒ8、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ7Ｒ8、−ＳＲ8、−Ｓ(Ｏ)Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｏ−ＳＯ2Ｒ8、−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる
    群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよく；
    Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、
    Ｈであるか；
    非置換もしくは少なくとも一置換された、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)チオ−、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2からなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族の単環もしくは二環式複素環であり；
    アリールは、５〜１０員芳香族の単環または二環式系であり；
    ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員非芳香族の単環もしくは二環式複素環であり；
    但し、Ｒ1は非置換ではないか、または少なくとも一置換されたピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルである。
  2. 式(Ｉ)において、
    Ａは、ＣＲ3であり；
    Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
    Ｄは、ＣＲ5またはＮであり；
    Ｅは、ＣＲ6であり；
    Ｒ1は、フッ素であるか；塩素であるか；臭素であるか；
    非置換または少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル［ここで置換基は、ハロゲン、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
    または非置換もしくは少なくとも一置換された ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    Ｒ2は、水素またはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよく；
    Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、
    Ｈであるか；
    非置換もしくは少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素もしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１,３−ベンゾジオキソリルであり；
    アリールは、ナフチル、インダニルまたはフェニルであり；
    ヘテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、１,４−オキサゼパニル、ジヒドロピリジノニル、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
    請求項１に記載の化合物またはその生理学上許容しうる塩。
  3. 式(Ｉ)において、
    Ａは、ＣＲ3であり；
    Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
    Ｄは、ＣＲ5であり；
    Ｅは、ＣＲ6であり；
    Ｒ1は、塩素であるか；
    非置換もしくは少なくとも一置換された Ｃ1−Ｃ6−アルキル［ここで置換基は、フッ素、塩素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、アリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
    そしてこれらの置換基のヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であるか；
    または非置換もしくは少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジノニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、１,３−ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル［ここで置換基は、ハロゲン、−ＣＨ2−Ｒ7、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ7、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、−ＮＲ7Ｈ、−ＮＲ7(Ｃ1−Ｃ6−アルキル−)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ7Ｈ、−ＳＲ7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6 は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−ＣＨ2−Ｒ8、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＣＨ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＯＲ8、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、−ＮＲ8Ｈ、−ＮＲ8(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｈ、−ＳＲ8、−ＳＯ2ＮＲ8Ｈ、ＳＯ2−Ｒ8、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリルは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもしくはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよく；
    Ｒ7およびＲ8 は、互いに独立して、
    Ｈであるか；
    非置換もしくは少なくとも一置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール［ここで置換基は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)および−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2からなる群より選ばれ、
    そしてヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素またはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１,３−ベンゾジオキソリルであり；
    アリールは、ナフチル、インダニルまたはフェニルであり；
    ヘテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、テトラヒドロフラニル、１,４−オキサゼパニル、ジヒドロピリジノニル、１,３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
    請求項１または２に記載の化合物もしくはその生理学上許容しうる塩。
  4. 式(Ｉ)において、
    Ａは、ＣＲ3であり；
    Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
    Ｄは、ＣＲ5であり；
    Ｅは、ＣＲ6であり；
    Ｒ1は、非置換または少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジノニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル［ここで置換基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)チオ−、−Ｏ−フェニル、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ(Ｏ)Ｃ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選ばれ、
    そしてこれらの置換基のヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール部分は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよい］であり；
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、
    水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、−ＮＨ2、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、Ｈ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヒドロキシ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＨＮ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)2Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれ、
    そしてこの群のヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびフェニル部分は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＯＨによってさらに少なくとも一置換されていてもよく；
    ヘテロアリールは、イミダゾリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、チアゾロ[３,２−ｂ][１,２,４]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは１,３−ベンゾジオキソリルであり；
    ヘテロシクリルは、２−オキソアゼパニル、１,４−オキサゼパニル、ジヒドロピリジノニル、テトラヒドロフラニル、１,３−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである；
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学上許容しうる塩。
  5. 式(Ｉ)において、
    Ａは、ＣＲ3であり；
    Ｂは、ＣＲ4またはＮであり；
    Ｄは、ＣＲ5であり；
    Ｅは、ＣＲ6であり；
    Ｒ1は、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−(メチルアミノメチル)フェニル、２−エチルアミノピリミジン−４−イル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−(１−フェニルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル、２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、６−メチル−２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル、３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−メチルスルファニルピリミジン−４−イルまたは４−ブチルアミノピリミジン−４−イルであり、
    Ｒ2は、水素であり；
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、
    水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−メチル、(２−ジエチルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＣＯＯＨ、メトキシ、エトキシ、(２−シクロヘキシルアミノエチル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−(4−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−ヒドロキシプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−シクロヘキシルアミノプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、(３−イミダゾール−１−イルプロピル)−ＮＨＣ(Ｏ)−、メチル、エチル、４−メチルピペラジン−１−イル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選ばれる；
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学上許容しうる塩。
  6. ４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、２−(３−オキソ−６−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２−ジエチルアミノエチル)アミド、４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−(４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−(２−ブチルアミノピリミジン−４−イル)−４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、６−[２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)ピリミジン−４−イル]−４−(６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ピリダジン−３−オンおよび４−(３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−６−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；からなる群より選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学上許容しうる塩。
  7. 医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
  8. ＧＳＫ−３βの阻害剤である薬物を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学上許容しうる塩の使用。
  9. 神経変性疾患、発作、頭部および脊椎の外傷および末梢神経障害、肥満、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧症、アテローム硬化性心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、免疫欠損または癌を予防および／または治療する薬物を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその生理学上許容しうる塩の使用。
  10. 神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病である、請求項９に記載の使用。
  11. II型糖尿病またはアルツハイマー病を予防および／または治療するための請求項９に記載の使用。
  12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその生理学上許容しうる塩の有効量および生理学上許容しうる担体を含む医薬組成物。
  13. 医薬組成物は、丸剤、錠剤、コーティング錠剤、ロゼンジ剤、顆粒剤、カプセル剤、硬または軟ゼラチンカプセル、水性液剤、アルコール性液剤、油性液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、パステル剤、注射または注入用の液剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、スプレー剤、経皮治療システム、鼻腔内噴霧剤、エアゾール剤、混合エアゾール剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤、ロッド剤またはパッチ剤の形態である請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 式(II)
    Figure 2007534671
     の化合物を、式(III)
    Figure 2007534671
     （ここで、
    ａ) Ｙは、脱離基であり、そして環化は酸または脱水剤を用いて行い、または
    ｂ) ＹはＨであり、そして環化は酸化、特に酸素によって行い、
    そして必要に応じて、置換基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ1またはＲ2は、環化の後に修飾する）
    の化合物と反応させることを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造方法。
  15. パラジウム錯体の存在下で式(VI)の化合物を、式(Ｖ)の化合物と反応させて式(Ｉａ)の化合物を得：
    Figure 2007534671
     ［式中、Ｙ1はハロゲン、Ｂ(ＯＨ)2またはＳｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)であり、そしてＹ2は、Ｈまたは保護基であり、そしてＺは、Ｂ(ＯＨ)2、Ｂ(Ｃ1−Ｃ10アルコキシ)2、Ｓｎ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)3、Ｚｎ−(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)またはハロゲンであり、そしてＲ1は非置換または少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールである］、
    必要に応じて保護基Ｙ2を後で除去することを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を製造方法。
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