MXPA05005554A - Derivados de aminoindazol y su utilizacion como inhibidores de quinasas. - Google Patents

Derivados de aminoindazol y su utilizacion como inhibidores de quinasas.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de f ormula general (I) y su utilizacion para el tratamiento de enfermedades que puedan resultar de una actividad anormal de quinasas.

Description

DERIVADOS DE AMINOINDAZOL Y SU UTILIZACIÓN COMO INHIBIDORES DE QUINASAS La presente invención se refiere a la utilización de los derivados de la fórmula (I): o de sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de las quinasas. La invención tiene por objeto la utilización de los derivados de aminoindazol de la fórmula (l) y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y ¾ tratar las enfermedades que pueden resultar de una actividad anormal de quinasas como, por ejemplo, las implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkínson, la demen-cia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficíencia y el cáncer; las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de aminoindazol y sus sales farmacéuticamente aceptables y los nuevos derivados de aminoindazol y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La solicitud de patente WO 02/074388 describe los derivados de aminoindazol del tipo (a), activadores de los canales de potasio Z es NXO, S, O E es N, CX1 Y es halógeno, X2, 0X2 XO, X1 , X2 son halógeno, alquilo o un alquilo sustituido A, B, D son hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no, C(0)pR13, C(0)NR13R14, S02NR13, R14, S(0)pR15, OR15, NR13R14 p es un número entero de 0 a 2 R13, R14 son hidrógeno, alquilo sustituido o no, cicloalquilo sustituido o no, heteroarilo sustituido o no, heterociclo sustituido o no, heteroalquilo sustituido o no, heteroaril-heteroalquilo sustituido o no, arii-heteroalquilo sustituido o no R15 es alquilo sustituido o no, cicloalquilo sustituido o no, heteroarilo sustituido o no, heterociclo sustituido o no, heteroalquilo sustituido o no, heteroarilheteroalquilo sustituido o no, arilheteroalquilo sustituido o no.
La presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arito, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantiio, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR R2, CSNR1R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI , arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, R7 se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantiio, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustitui-dos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRI ORH , -O-SO2R O, -SO2-O-R O, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1 -6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOálquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo,- entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1 -6C); sus racémicos, enantiómeros, diasíereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalquilos, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , SO2NRI R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los si-guientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R-9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, - -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R7 es un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxl, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2! R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, NI; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R1 1 , NHC(O)R10, C(O)MR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorome-toxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma preferida, la presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo; R6, R7 son independientemente uno de otro un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorome-toxi, N02, NH2, NMe2; R1 , P2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alte quilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. De forma preferida, la presente invención se refiere a los derivados de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloaiquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02 1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-60); R5 es un arilo; R6 es un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R7 es un halógeno R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. En las definiciones precedentes y en las que siguen, los radicales alquilos (1-60) contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena lineal o ra- mificada; los radicales alquenilos contienen 2 a 6 átomos de carbono y uno a 3 dobles enlaces conjugados o no en cadena lineal o ramificada; los radicales alquinilos contienen 2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 enlaces triples conjugados o no en cadena lineal o ramificada; los radicales arilos se eligen entre fe-nilo, naftilo o indenilo; los radicales heteroanlos tienen 3 a 10 miembros, y contienen eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno en particular, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, furilo, imi-dazolilo, oxazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isoxadiazoli-lo, isotiadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo; el radical halógeno puede ser cloro, yodo, flúor, bromo; los radicales policicloalquilos se eligen entre adamantilo, quinuclidinilo, bornanilo, norbornanilo, bornenilo, nor-bornenilo; los radicales heteroanlos condensados con un cicloalquilo (1-1 OC) se eligen entre indanilo, isocromanilo, cromanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo; los radicales heterociclos contienen 1 a 2 heteroá-tomos elegidos entre oxígeno, azufre, nitrógeno y representan en particular piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidini-lo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, azetidinilo, 2-piperidona, 3-piperidona, 4-piperidona, 2-pirrolidona, 3-pirrolidona. Los compuestos de la fórmula (I) presentan uno o varios carbo-nos asimétricos y pueden por tanto presentarse en forma de isómeros, de ra-cémicos, de enantiómeros y de diastereoisómeros; estos también forman parte de la invención así como sus mezclas.
Entre los compuestos de la fórmula (I) útiles según la invención se pueden citar los compuestos siguientes: N-(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3-fenilpropil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(ciclopropilmetil)-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(ciclopentilmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[3-(metiltio)propil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(feniletil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(ciclo exilroetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-propil-5-fenil-1 H-indazol-3-amina hidrato de 6-cioro-7-fluoro-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(4,4,4-trifluorobutíl)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(4-metoxifenil)metil]-5-fen¡l-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(fenilmetil)-5-fenii-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(4-cianofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-[(4-clorofenil)metil]-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(3-metoxifenil)metil]-5-fenil- H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[4-(trifluorometoxi)fenilJmetiI]-5-fenii-1 H-indazol-3-amina N-[4-[[[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]amino]metil]fenil]-acetamida 6-cloro-7-fluoro- -[(3,5-diclorofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-1 H-indazol- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(4-fluorofenil)metil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[3-(4-metilfenoxi)fenilmetil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil]-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-1 H-indazol- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(6-metoxi-2-naftalenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fIuoro-N-[(pentafluorofenil)met!l]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-c!oro-7-fluoro-N-[[4-(metiltio)fenil]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-[(4-cloro-3-fluorofen¡I)metil]-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol- 3-am¡na 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(3,3,3-trifluoropropil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(3-tienilmet¡l)-1 H-¡ndazol-3-amina N-(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-([1 ,1'-bifenil]-4-ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[4-(dimet¡lamino)fen¡l]met¡l]-5-fenil-1 H-indazol- 3-amina -([2,2'-b¡iiofen]-5-ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-N-[[1-(fenilmeíil)-1 H-imidazol-2-il]metil]-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[1 -metil-1 H-imidazol-2-i]]met¡l]-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(1 -metil-1 H-indol-3-i!)metil]-5-fenil-1 H-¡ndazol- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(1 H-pirrol-2-¡lmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-feniI-N-(1 H-imidazol-2-¡l)met¡]]-1 H-índazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(1 H-¡midazol-4-il)metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[2-met¡l-1 H-imidazol-4-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(3,5-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[2-fenil-1 H-imidazol-4-il]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[5-(4-clorofenil)-2-furan¡l]metil]-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fiuoro-5-fenil-N-[(1 -met¡l-1 H-pirroI-2-il)met¡l]-1 H-indazol- 3-amina 4-[5-[[[6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-¡l]amino]met¡l]-2-fura-nil]-bencenosulfonamida 6-cloro-7-flucro-5-fenil-N-(3-tienilmet¡l)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[2-fenil-1 H-im¡dazol-4-¡l]met¡l]-1 H-indazol-3-amina 2-[[[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l]amino]met¡l]-5-(metiltio)-1 H-¡midazoi-4-carbox¡lato de etilo 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-furanil]metil]- H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[2-(1 -piperidinil)etil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[2-(4-morfolinil)etil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(3,5-diclorofenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(2-propenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(fenilmetil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-4-(fenoxifenil)-urea N-(6-cloro-7-fiuoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-[(4-metoxifenil)me-t'il]-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-[4-(trifluorometil)fe-nil]-urea N-(6-cloro-7-fiuoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-metoxifenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-ciclohexil-urea N-(6-cIoro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-propN-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-clorofenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-fluorofenil)-urea N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-N'-triciclo[3.3.1 .13,7] dec-1-il-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-metilfenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-ursa N-(6-cloro-7-metil-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-ciano-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-ciclopropil-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-hidroxi-5-fenil- H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-metoxi-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-trifluorometil-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-trifluorometoxi-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-nitro-5-ienil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-amino-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-dimetilamino-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-(6-cloro-7-etinil-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-metil-bencenosulfo-namida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-metanosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-2-propanosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanosulfonamida N-[6-cloro-7-fIuoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-2-tiofenosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-bencenosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-(trifluorometil)-bencenosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-¡l]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-fluoro-bencenosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l]-4-metox¡-bencenosuIfo-namida . N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il]-bencenometanosulfo-namida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-¡ndazol-3-il]-1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il]-4-(1 ,1-dimetiletil)-ben-cenosulfonamida N-[4-[[(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 HT¡nda ol-3-il)am¡no]sulfonil]fenil]- m acetamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-4-metil-bencenometa-nosulfonamida 6-cloro-7-fluoro-N-(pentafluorofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3,4-d¡fluorofenil)-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(2,3,5,6-tetrafluorofen¡l)-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fIuoro-5-fenil-N-(2,4,6-tr¡fluorofenil)-1 H-indazol-3-am¡na 6-cloro-7-fluoro-N-(4-fluorofenil)-5-fen¡l-1 H-indazol-3-am¡na 6-cloro-7-fluoro-N-[3-(trif]uorometil)fenil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-[4-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-(4-nKrofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-(3-nitrofenil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-(3-metoxifen¡l)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-(4-metoxifenil)-5-fen¡l-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N,5-difenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-(1 -p¡ridinil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro- N-(2-piridinil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-butil-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-N'-fenil-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-metoxi-bencenosul-fonamida sus isómeros, sus mezclas, sus racémicos, enantiómeros, dias-tereoisómeros, íautomeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente los compuestos siguientes: (6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin- -carboxílico (6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico 1 -(6J-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-¡l)-propil]-urea N-(6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-fen¡l-urea sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente acepta-bles. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de la fórmula (I), en la cual R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heteroaril-alquilo (1 -6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CÜNR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR í ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI , arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1 -6C); R5, R6, R7 se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1 -6C), hete- roarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquiios; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, ?02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRI ORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifiuorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, .alquilo (1 -6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifiuorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R1 1 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifiuorometoxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1 -6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alqueniio, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHSO2RI , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-R , arilo, heteroarilo, heterociclo, formílo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometi-lo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1 -6C), heterociclo, cicloalquilo, alqueniio, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RI O, SO2NRI ORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R7 es un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, aiquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C). alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R1 1 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un ¡midazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De forma preferida, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un derivado de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heieroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloaiquilo (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloaiquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2) OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo; R6, R7 son independientemente uno de otro un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere igualmente a la utilización como medicamentos de los derivados de aminoindazol de la fórmula (i), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloaiquiio (1-10C), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloaiquiio, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHSO2RI , SO2NRI R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI , arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, írifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, R7 se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometi-lo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1 -6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloaiquiio, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituí- dos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R1 1 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RI O, SO2NR10R1 1 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, aíquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazoliio o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02l NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2RI O, -SO2-O-RI O, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorome-toxí, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoísómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, la presente invención se refiere a la utilización como medicamentos de los derivados de aminoindazol de la fórmula (1), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquiio (1-1 QC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquiio, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1, C(=NH)R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , SO2RI , NHSO2RI , SO2NRI R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI , arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los si-guientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2> OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8; C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHSO2R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -S02-0-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1 -6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquiio, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRI ORH , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formi- lo, trifluorometilo, trifluorometoxí, alquilo (1-6C); R7 es un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluo- rometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxí, N02, NH2, NMe2; R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxí; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolüo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes ele- gidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-¦ C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxí, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables.
De forma preferida, la presente invención se refiere a la utilización como medicamentos de los derivados de aminoindazol de la fórmula (I), en la cual: R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2,' CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, 0R1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsuifanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo; R6, R7 son independientemente uno de otro un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos even-tualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los derivados de la fórmula (I) se pueden obtener a partir de los derivados 3-amíno correspondientes (V), en los cuales el nitrógeno en 1 está eventualmente protegido con un grupo Pr. Pr es un radical trimetilsililetoximeti-lo, tosilo, mesilo, bencilo o los grupos conocidos para la protección de los NH-de heterociclos aromáticos como los indicados en T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-lnterscience Publication (1999) Los compuestos de 3-amino-1 H-indazol de la fórmula (II) se pueden obtener por la reacción de un 2-fluorobenzonitrilo con hidrato o hidro-cloruro de hidrazina, a reflujo durante 2 a -18 horas en un alcohol tipo etanol o n-butanol según corresponda (R. F. KALTENBACH, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9,(15), 2259-62, (1999)): Por lo que se refiere a los compuestos para los cuales R5, R6 se eligen independientemente uno de otro entre los radicales siguientes, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, S02R8, NHS02R8, S02NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R1 1 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2RI O, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2RIO, -SO2-O-RI O, arilo, heteroa-rilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); se pueden obtener por reacciones que ponen en juego la química del paladio: Suzuki, (A. SUZUKI, Puré Appl. Chem. 63, 419-22, (1991), Stille (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed. 25, 508-24, (1986), Heck, (R. F. HECK, Org. Reac , 27, 345-90, (1982), Sonogashira, (K. SONOGASHIRA, Synthesis 777, (1977), Buck-wald (S. L. BUCKWALD, Acc. Chem. Re., 31, 805, (1998) a partir de los derivados halogenados correspondientes. Para esto es necesario proteger las funciones reactivas. Así, las funciones OH, SH, COOH, H2 deben ser protegidas antes de hacer el acoplamiento. Se introducen los grupos protectores según cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica y principalmente los descritos por T. W. GREENE, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley- Interscience Publícation (1999). Es preferible proteger el nitrógeno de la posición 1 por grupos tales como ferc-butoxicarbonilo o derivados de silicio. Se elegirá preferiblemente un grupo sililado, terc-butildimetilsililo, triisopropilsililo que puede ser eliminado por los aniones fluoruros o con el ácido acético y más particularmente un grupo trimetilsililetoximetilo escindible por el fluoruro de tetrabutilamonio a reflujo en disolventes tales como tetra h id rofu rano, dioxano (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett. , 4095, (1986)) o por ácido clorhídrico 2 N en metanol o eta-nol a reflujo. Los derivados protegidos en 1 por trimetilsililetoximetilo se obtienen haciendo reaccionar los. compuestos de partida con el cloruro de trimetilsililetoximetilo en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como dime-tilformamida a temperatura ambiente (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); M. P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)) Asimismo, la función nitrogenada 1-NH del indazol será protegida por grupos tales como tosilo, carbamato, bencilo o derivados sililados. Por ejemplo en el caso en que se quiera realizar un acoplamiento catalizado por paladio sobre un derivado halogenado en la posición 6, será preciso proteger el nitrógeno de la posición 1 como se muestra a continuación (X = Cl, Br, I): La desprotección se efectúa según los métodos conocidos por los expertos y descritos por T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Syntesis, J. Wiley-lnterscience Publication (1999). Por ejemplo, si el grupo protector en la posición 1 es un trimetílsililetoximetilo podrá ser desprotegido por reacción con el fluoruro de tetrabutilamonio como se muestra a continuación: Cuando uno de los grupos R5, R6 implicados en el acoplamiento utilizando la química del paladio contiene en sí mismo una función reactiva tal como hidroxilo, amina, tiol, ácido o de manera general encierra un heteroáto-mo, es igualmente necesario proteger estos últimos antes de efectuar el acoplamiento catalizado por paladio. Así por ejemplo se introducirá una función fenol bajo la forma protegida (O-bencilo por ejemplo) a partir del derivado clorado y el nitrógeno en 1 estará protegido como se ha explicado antes: El grupo bencilo será eliminado a continuación, por ejemplo por tratamiento con yoduro de trimetilsiiilo a reflujo en acetonitrilo. La protección se podrá realizar igualmente por un grupo trimetílsililetoximetilo escindible por el fluoruro de tetrabutilamonio a reflujo en disolventes tales como tetra h id rofu-rano, dioxano. (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 , 1891 , (1986); B. H. LIPS-HUTZ, Tetrahedron Lett, 4095, (1986)), o por ácido clorhídrico 2 N en metanol 0 etanol a reflujo. Cuando R5 y R6 son independientemente uno de otro un arilo y un halógeno, la función arilo se introduce a partir de un acoplamiento catalizado por paladio sobre una posición bromada, estando protegido el nitrógeno en 1 y 3 de manera apropiada. Preferiblemente Pr representa un tri meti Isi I i I etoxi-metilo y Pr' representa un grupo n-butilcarboxi que forma con el nitrógeno una n-butilamida. La etapa de desprotección de la amida se realiza en presencia de etanolamina a reflujo durante una semana en DMF. Esta escisión se puede realizar también por cloruro estannoso en etanol (R J Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I 1992, 1811-1819) o bien por metilato de sodio en metanol (Y. Furu-kawa, Chem. Farm. Bull. 1968,16, 1076) o por otro alcoholato en el alcohol correspondiente.
Cuando R5 y R6 son independientemente uno de otro un arilo y un halógeno, la función arilo se introduce a partir de un acoplamiento catalizado por paladio sobre una posición bromada, estando protegido el nitrógeno en 1 y 3 de manera apropiada. Preferiblemente Pr representa un trimetilsililetoxi-metilo y Pr' representa un grupo n-butilcarboxi que forma con el nitrógeno una n-butilamida. La sustitución eiectrófila se realiza con tetrafluoroborato de nitro- nio (N O2BF4) por ejemplo, El acoplamiento de la posición 5 se hace a partir de la química del paladio (acoplamiento de Suzuki, Heck, Sonogashira). La posición 7 se funcionaliza de acuerdo con los sustituyentes elegidos para las reducciones, halogenaciones para introducir un bromo, acoplamiento con la química del paladio (acoplamiento de Suzuki, Heck, Sonogashira) para introducir las funciones arilo, heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, acetilenilo. La etapa de desprotección de la amida se realiza en presencia de etanolamina a reflujo durante una semana en DMF. Esta escisión se puede realizar también por cloruro estannoso en etanol (R J Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I 1992, 18 1-1819) o bien por metilato de sodio en metanol (Y. Furukawa, Chem. Farm. Bull. 1968,16, 1076) o por otro alcoholato en el alcohol correspondiente. La desprotección en 3 permite obtener la función NH2 que puede reaccionar con los grupos necesarios para introducir las sustituciones buscadas en 3 tal como se describe en las siguientes páginas.
Los compuestos de la fórmula II son el punto de partida para la obtención de una gran variedad de productos obtenidos por la reacción de la función amina primaria del 3-aminoindazol en todas los reacciones clásicas de esta función tales como: alquilación, acilación, reacciones con los derivados carbonilados seguidas de reducción, sulfonación, transformación en ureas o carbamatos, arilación (reacciones de Castro o de Buchwald) etc.. La amino-reducción de los derivados de la fórmula general (I) en la que R3 es H cuando Pr es trimetilsililetoximetilo se puede realizar con la ayuda de derivados del boro como el triacetoxiborohidruro de sodio en diclo-rometano en presencia de un aldehido de tipo R1CHO en las condiciones descritas en Organic Reactions vol 59 1-714 (E. Baxter, A. Reitz) o por los otros reductores que normalmente se utilizan para reducir las ¡minas para formar los productos en los que R3 es alquilo (1-6C), aril-alquilo (1-6C), heteroa-ril-alquilo (1-6C), heterocicloalquilo, cicloalquilo, policicloalquilos, estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHSO2RI , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -O-SO2RI , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C). Las condensaciones con los derivados de la fórmula general (l) en los que R3 es H sobre los isocianatos de tipo OCNR1 se pueden llevar a cabo principalmente en tetrahidrofurano y según los ejemplos descritos en Comprehensive Organic functionnal Group Transformations vol 6 (Katritzky, Meth-Cohn, Rees 1995) para formar productos en los que R3 es CONR1 R2, CSNR1 R2 y R1 , R2, son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arllo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi. Las sulfonaciones de los derivados de la fórmula general (I) en los que R3 es H se pueden realizar a partir de un cloruro de sulfonilo del tipo R1 S02CI, en presencia de una base (en particular aminas terciarias como la trietilamina o bases aromáticas como la piridina) en un disolvente usual como por ejemplo diclorometano para formar los productos en los que R3 es SO2RI y R1 es un hidrógeno, alquilo (1-6C).. arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, es-tando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02> NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi.
Los compuestos de la fórmula (I) se aislan y se pueden purificar por los métodos habituales conocidos, por ejemplo, por cristalización, cromatografía o extracción. Los compuestos de la fórmula (I) eventualmente se pueden transformar en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por la acción de tal ácido en el seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una ce-tona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las siguientes sales: bencenosulfonato, bromhidruro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, maleato, isetionato, me-tanosulfonato, metilen-bis-b-oxinaftoato, nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofillinaacetato y p-toluenosulfonato. Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de las quinasas y son por tanto útiles para la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkin-son, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y ei cáncer. Sus actividades han sido determinadas midiendo la inhibición de la fosforilación de la proteína Tau en los cortes de córtex de rata adulta. Se preparan cortes de córtex de un espesor de 300 um a partir de ratas machos OFA (Iffa-Credo) de 8-10 semanas de edad, sacrificadas por decapitación. Se incuban en 5 mi de medio DMEM que contiene piruvato y 4,5 g/l de glucosa a 37 °C durante 40 min. A continuación se lavan los cortes 2 veces con el medio, se distribuyen en los microtubos (50 µ? en 500 µ? de medio con o sin los compuestos a ensayar), y se incuban a 37 °C con agitación. Dos horas más tarde, se para el experimento por centrifugación. Los cortes se lisaron, trataron con ultrasonido y centrifugaron a 18300 g, 15 min a 4 DC. Se determina la concentración en proteínas del sobrenadante mediante un ensayo comercial (BCA Protein Assay, Pierce) basado en el método de Lowry. Las muestras, desnaturalizadas previamente durante 10 min a 70 °C, se separan sobre gel vertical con 4-12 % de Bis-Tris en presencia de tampón MOPS-SDS y se electrotransfieren sobre una membrana de nitrocelu-losa. El inmunomarcaje se realiza por el anticuerpo monoclonal AD2 que reconoce específicamente los epítopos fosforilados Ser396/404 de la proteína Tau. Las proteínas inmunorreactivas se visualizan por la adición de un segun-do anticuerpo dirigido contra las IgG de ratones y acoplado a la peroxidasa y de un substrato quimioluminiscente. Los autorradiogramas obtenidos se cuan- m tifican finalmente con la ayuda del programa de ordenador 'GeneTools' de Syngene (GeneGnome, Ozyme) para determinar la CI50. Los compuestos de la fórmula (I) presentan una actividad muy in-teresante y en particular ciertos compuestos tienen una CI50 inferior a 100 µ?. Los ejemplos siguientes ilustran la invención de manera no limitante. Las condiciones de análisis de los productos en LC/MS han sido realizadas sobre un equipo Waters Alliance 2695 para la parte LC y Waters- icromass Platform II para la parte de masas.
PREPARACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIARIOS: 6,7-Difluoro-1 H-indazol-3-am¡na: A 0,46 cm3 de 2,3,4-trifluorobenzonitrilo en 10 cm3 de etanol absoluto, se añaden 0,32 cm3 de hidrazina monohidratada. Se calienta el medio a unos 75 °C durante 17 horas y después se añaden 10 cm3 de acetato de etilo, 5 cm3 de tetrahidrofurano y 5 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se decanta y se vuelve a lavar con 10 cm3 de agua destilada y después con 10 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a seque-dad a presión reducida (2 kPa; 50 °C). El residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 1 ,5 cm), eiuyendo con una mezcla de cidohexano-acetato de etilo (50/50 en volumen). Se reúnen las fracciones que contienen el producto esperado y después se evaporan a presión reducida (2 kPa; 40 °C); después de secado (90 Pa; 40 °C), se obtienen 100 mg de 6,7-difluoro-1H-indazol-3-amina en forma de un sólido blanco que funde a 183 °C. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,57 (mf: 2H); 6,93 (mt: 1 H); 7,52 (ddd, J = 8,5 - 4,5 y 1 Hz: H); 12,01 (mf: 1H). N-(6,7-Difluoro- H-indazol-3-ilH)utanamida: A 1 g de 6,7-difluoro-1 H-indazol-3-amina descrita precedentemente, en 15 cm3 de piridina, se añaden 0,61 cm3 de cloruro de butirilo después de haber enfriado a unos 3 °C y después se deja a temperatura ambiente durante 76 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (2 kPa; 40 °C) y el residuo se recoge en 25 cm3 de acetato de etilo y 25 cm3 de agua. La fase orgánica se lava con 25 cm3 de agua destilada y después con 25 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secado sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración a presión reducida (2 kPa; 40 °C), el residuo obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3 cm), eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (98/2 en volumen). Se reúnen las fracciones que contienen el producto esperado y después se evaporan a presión reducida (2 kPa; 40 °C); des-pués de secado (90 Pa; 40 °C), se obtienen 596 mg de N-(6,7-d¡fIuoro-1 H-indazol-3-il)-butanamida en forma de un sólido blanco que funde a 191 °C. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, L en ppm): 0,97 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,67 (mt: 2H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); 7,10 (mt: 1 H); 7,63 (dd ancho, J = 9 y 4,5 Hz: 1 H); 10,47 (mf extendido: 1 H); 13,35 (mf extendido: 1 H). N-í6.7-Difluoro-1 -rí2-(trimetilsirinetoxi1metin-1 H-indazol-3-ill-buta-namida A 1 ,65 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite, en 50 cm3 de di-metilformamida se añade gota a gota una solución de 1 ,1 g de N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-ii)-butanamida, preparada precedentemente, en 180 cm3 de di-metilformamida, en 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida y se recoge con 250 cm3 de acetato de etilo y 200 cm3 de agua; la fase orgánica se decanta, se lava con 150 cm3 de agua, se seca so- bre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa; 50 °C). -El producto bruto se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 6 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C) para dar 7,3 g de N-[6,7-difluoro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-índazol-3-il]-butanamida en forma de un aceite amarillo. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,09 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,67 (mt: 2H); 2,41 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 7,22 (ddd, J = 11 - 9 y 7 Hz: 1 H); 7,69 (dd ancho, J = 9 y 4,5 Hz: 1 H); 10,60 (mf: 1 H). Espectro de masas: M = 369 N-[5-Bromo-6,7-difluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi1metill- H-indazol-3-ill-butanamida A 1 g de N-[6,7-difluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-indazol-3-il]-butanamida, descrita precedentemente, en 30 cm3 de cloroformo, se añaden 0,87 cm3 de piridina, después se añaden 0,56 cm3 de bromo y se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden al medio de reacción 50 cm3 de diclo-rometano y 50 cm3 de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10%. Después de 10 minutos de agitación, ei material insoluble se elimina por filtración sobre vidrio fritado y la fase orgánica se lava con 50 cm3 de agua y con 50 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se decan- ta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa; 45 °C). El producto bruto, 1 ,1 g, se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 µ??; diámetro 3 cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90/ 0 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C). Después de secado (90 Pa; 45 °C), se obtienen 230 mg de N-[5-bromo-6,7-difluoro-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanamida en forma de un aceite incoloro. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,08 (s: 9H); 0,82 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,96 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,67 (mt: 2H); 2,42 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,66 (s: 2H); 8,08 (dd, J = 6 y 2 Hz: 1 H); 10,72 (mf: 1 H). Espectro de masas: M = 447 N-[6,7-Difluoro-5-fenil-1 -rí2-(trimetilsilil)etoxi1metiil-1 H-indazol-3-iu-butanamida A 1 ,15 g de N-[5-bromo-6,7-difluoro-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanamida, preparada precedentemente, en 150 cm3 de dioxano, se añaden 469 mg de ácido fenilborónico, 760 mg de carbonato de sodio en 30 cm3 de agua y 379 mg de tetrakis-trifenilfosfina-paladio y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 100 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua y se filtra sobre vidrio fritado cubierto de celita. La fase orgánica se decanta, se lava con 75 cm3 de agua y con 75 cm3 de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa; 50 °C) para dar 2 g de producto bruto en forma de un aceite negro. El producto bruto se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre co-lumna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 3,5 cm), eluyendo con una mezcla de cíclohexano-acetato de etilo (85/15 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen, se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C) y se secan (90 Pa, 45 °C); para dar 1 ,1 g de N-[6,7-difluoro-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanamida en forma de un aceite amarillo. Espectro ds RMN 1H (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,05 (s: 9H); 0,84 (t, J = 8 Hz: 2H); 0,95 (t, J = 7,5 Hz: 3H); 1 ,66 (mt: 2H); 2,43 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,59 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,69 (s: 2H); de 7,40 a 7,65 (mt: 5H); 7,82 (d ancho, J = 7 Hz: 1 H); 10,64 (mf: 1 H). Espectro de masas: M = 445 N-[6,7-Difluoro-5-fenil-1-r[2-(trimetilsilil)etoxi1metin-1 H-indazol-3-amina A 1 ,6 g de N-[6,7-difluoro-5-feni¡-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metilj-1 H-indazol-3-il]-butanamida, descrita precedentemente, en 50 cm3 de dimetilfor-mamida se añaden 1 ,1 cm3 de etanolamina, después 1 ,50 g de carbonato de potasio y se calienta a reflujo durante una semana. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida y se recoge en 150 cm3 de acetato de etilo y 75 cm3 de agua. La fase orgánica se decanta y se lava sucesiva- mente 2 veces con 75 cm3 de agua y 50 cm3 de salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa; 50 °C). El aceite bruto obtenido se purifica por cromatografía bajo una presión de argón de 50 kPa, sobre columna de gel de sílice (granulometría 40-60 pm; diámetro 4cm), eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (80/20 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado, se reúnen y se evaporan a presión reducida (2 kPa; 50 °C). Después de secado (90 Pa; 45°C), se obtienen 0,32 g de 6,7-difluoro-5-fenil-1 -[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-¡ndazol-3-amina. 6,7-Difluoro-5-fenil- H-indazol-3-amina: A 661 mg de 6,7-difIuoro-5-fenil-1-[[2-(trimet¡lsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-amina en 15 mi de metanol se añaden 1 ,1 mi de HCI 2 N. La reacción se expone a microondas 3 min a 140 °C. Después de hidrólisis con una solución saturada de KH2PO4 y extracción con cloruro de metileno, se evapora y se cromatografía sobre sílice (cloruro de metileno/acetato de etilo) para obtener se mg de 6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina. Ejemplo 1 : (6 J-Difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-iQ-amida del ácido piperidin-1-carboxílico Etapa 1 A 387,8 mg del compuesto 6,7-difluoro-5-fenil-1-[[2- (trimeti)silil)etoxi]metil]- H-indazol-3-amina en 8 mi de cloruro de metileno, se añaden sucesivamente 131 µ? de piridina y 154 µ? de cloroformiato de etilo. Después de 75 min la reacción ha terminado. Después de hidrólisis, extrac- ción y evaporación, se obtienen 840 mg del éster etílico del ácido (6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbám¡co bruto. Etapa 2 A 161 mg del éster etílico del ácido (6,7-difluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-carbámico bruto, en 2,5 mi de trifluorotolueno, se añaden 184 mg de piperidina y se lleva a cabo la reacción con exposición a microondas durante 20 min a 200 °C. Después de purificación por LC/ S preparativa (acetonitri-lo/tampón pH 9) se obtienen 80 mg de la (6,7-difluoro-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico. Etapa 3 80 mg de la (6,7-difluoro-5-fenil-1 -[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico en 2,5 mi de metanoi se tratan con 0,82 mi de HCI 2 N durante 1 h a reflujo. Después de evaporación y purificación por LC/MS preparativa (acetonitrilo/tampón pH 9) se obtienen 11 mg de la (6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin-1-car-boxílico. Espectro de masas: tiempo de retención 3,99; 357 = [M+H]+ Espectro de RMN 1H (300 MHz, (DMSO-d6, d en ppm): 1 ,50 (m,4H); 1 ,58 (m,2H); 3,45 (m,4H); 7,42 (m,1 H); 7,51 (m,5H); 9,16 (s,1 H); 13,20 (sl,1 H) Ejemplo 2: (6,7-Difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡0-amida del ácido pirrolidin-1 -carboxílico Etapa 1 A 161 mg de éster etílico del ácido (6,7-dífluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-carbámico en 2,5 mi de trifluorotolueno, se añaden 154 mg de pirrolidina y se lleva a cabo la reacción con exposición a microondas durante 20 min a 200 °C. Se purifica sobre columna de sílice y se obtienen 75 mg de la (6,7-difluoro-5-fen¡l-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico. Etapa 2 75 mg de la (6,7-difIuoro-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metiI]-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico en 3 mi de metanol se tratan con 0,82 mi de HCI 2 N durante 1 h a reflujo. Después de evaporación y purificación por LC/ S preparativa (acetonitrilo/tampón pH 9) se obtienen 36 mg de la (6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-car-boxílico. Espectro de masas: tiempo de retención 3,72 min; 343 = [M+H]+ Espectro de RMN 1H (300 MHz, (DMSO-d6, d en ppm): 1 ,86 (m,4H); 3,40 (m,4H); 7,42 (m,1 H); de 7,45 a 7,54 (m,4H); 7,63 (di, J= 7 Hz, 1 H); 8,84 (s,1 H); 13,20 (si, 1 H) Ejemplo 3: Siguiendo el método del ejemplo 2 a partir de la 3-(4-metil-piperazin-1 -ilVpropil amina, se obtiene la 1 -(6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-ilV3-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propin-urea. Espectro de RMN 1H (300 MHz, (DMSO-d6, d en ppm): 1 ,92 (m,2H); 2,82 (s,3H); de 3,01 a 3,75 (m, parcialmente enmascarados, 12 H); 7,43 (m,1 H); de 7,47 a 7,56 (m,4H); 7,71 (t,J=7Hz,1H); 8,05 (dd,J=1 ,5 - 7 Hz, 1 H); 9,61 (s,1 H) Espectro de masas: tiempo de retención 2,57 min; 429 = [M+H]+ Las composiciones farmacéuticas según la invención están cons-tituidas por un compuesto de la fórmula (I) o una sal de dicho compuesto, en estado puro o en forma de una composición en la cual está asociado con otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención se pueden emplear por vía oral, parenteral, rectal o tópica. Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar los comprimidos, las pildoras, los polvos (cápsulas de gelatina, sobres) o los gránulos. En estas composiciones, ei principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Estas com-posiciones pueden comprender igualmente otras sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéu-ticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua, eta-nol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender otras sustancias aparte de los diluyentes, por ejemplo pro- ductos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes. Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferiblemente soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear agua, propilen-glicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, disper-sanies y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias formas, por ejemplo por filtración aséptica, incorporando agentes esterilizantes a la composición, por irradiación o por calor. Se pueden preparar igualmente bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o en otro medio estéril inyectable. Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, aparte del producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilen-glicoles. Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles. La invención tiene por objeto los compuestos de aminoindazol de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y su utilización para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a prevenir y tratar las enfermedades que pueden resultar de una actividad anormal de quinasas como, por ejemplo, las implicadas en las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontopa-rietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes ce-rebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. Como actividad anormal de las quinasas se pueden mencionar por ejemplo la de la P13K, AkT, GSK3beta, los CDK's ... En terapia humana, los compuestos según la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de los enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkin-son, la demencia frontoparietal, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hipertensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquís-ticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; generalmente están compren- didas entre 5 mg y 1000 mg al día por vía oral para un adulto variando las dosis unitarias de 1 mg a 250 mg de sustancia activa. De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, el peso y otros factores propios del sujeto a ser tratado. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones según la invención: Ejemplo A Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas de gelatina con una dosis de 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (l) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg Ejemplo B Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos con una dosis de 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido recubierto con película con un peso total de 245 mg Ejemplo C Se prepara una solución inyectable que contiene 10 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: - Compuesto de la fórmula (I) 10 mg - Ácido benzoico 80 mg - Alcohol bencílico 0,06 ml - Benzoato de sodio 80 mg - Etanol al 95 % 0,4 ml - Hidróxido de sodio 24 mg - Propilenglicol 1 ,6 ml - Agua c.s.p. 4 ml La presente invención se refiere igualmente al método de prevención y de tratamiento de las enfermedades en las que está implicada una fosforilación de la proteína Tau, mediante la administración de un compuesto de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Los compuestos de la fórmula (I), en la cual:
  2. R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heíeroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1 , NHSO2RI, S02NR1 R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI, arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, R7 se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, C(0)OR8. -0-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometi-!o, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquiio (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH,
  3. \ OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NRIORH , -O-SO2R O, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluoromet'ilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-60), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes ele-gidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2RIO, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- Los compuestos de la fórmula (I), en la cual:
  4. R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-los, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)R1 , C(=NH)NR1; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR R2, SR1 , S(0)R1 , S02R1, NHS02R1, S02NR1 R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI, arilo, heteroarilo, heterociclo, formilo, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5, R6, se eligen independientemente uno de otro entre los siguientes radicales, halógeno, CN, N02l NH2, OH, COOH, C(0)OR8, -O-C(0)R8, NR8R9, NHC(0)R8, C(0)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(0)R8, SO2R8, NHS02R8, S02NR8R9, -0-S02R8, -S02-0-R8, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), hete-roarilo, heteroaril-alquilo (1-6C), heterociclo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, adamantilo, policicloalquilos; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2RIO, SO2NRI ORH , -O-SO2R10, -SO2-O-RIO, arilo, heteroarilo, formi-lo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R7 es un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluo-rometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2, R8, R9, R10, R11 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 o R8 y R9 o R10 y R11 pueden formar un ciclo de 5 o 6 Ü miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; y cuando R3 es un heteroarilo nitrogenado de 6 miembros o un tiazolilo o un imidazolilo o un oxazolilo, entonces al menos uno de los R5, R6, es un arilo que está eventualmente sustituido con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, N02, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11 , NHC(O)R10, C(O)NR10R11 , NHC(S)R10, C(S)NR10R11 , SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11 , -O-SO2R10, -SO2-O-R10, arilo, heteroarilo, formilo, trifluorometilo, trifluorome-toxi, alquilo (1-6C); sus racémicos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 3.- Los compuestos de la fórmula (I), en la cual:
  5. R3 es un radical alquilo (1-6C), arilo, aril-alquilo (1-6C), heteroari-lo, heteroaril-alquilo (1-6C), arilo o heteroarilo condensado con un cicloalquilo (1-1 OC), heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, adamantilo, policicloalqui-Ios, alquenilo, alquinilo, CONR1 R2, CSNR1 R2, COOR1 , S02R1 , C(=NH)NR1 ; estando estos radicales eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyen-tes elegidos entre halógeno, CN, N02l NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -O-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1, S02R1 , NHS02R1 , S02NR1 R2, C(S)NR1 R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C); R5 es un arilo; R6, R7 son independientemente uno de otro, un halógeno, metilo, ciclopropilo, CN, OH, metoxi, trifluorometilo, etilenilo, acetilenilo, trifluorometoxi, N02, NH2, NMe2; R1 , R2 son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; R1 y R2 pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros que tiene o no un heteroátomo tal como O, S, N; sus racémicos, enantiomeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque se elige entre: N-(biciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7.-fluorp-N-(3,3-dimetilbutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3-fenilpropil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(ciclopropilmet¡I)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(ciclopentilmetil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[3-(metiltio)propil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(feniletil)-5-fenií-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(ciclohexilmetil)-5-fenil- H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-propil-5-feni!-1 H-indazol-3-amina hidrato de 6-cloro-7-fluoro-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(4,4,4-trifluorobutil)-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(4-metoxifenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(fenilmetil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(4-cianofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-[(4-clorofenil)metil]-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(3-meíoxifenil)metil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[4-(trifluorometoxi)fenil]met¡l]-5-fenil-1H-indazol-3-amina N-[4-[[[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il]am¡no]metil]fenil]-acetamida 6-cloro-7-fluoro-N-[(3,5-diclorofenil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-feni)-N-[[4-(irifluoromeiil)fenil]metil]-1H-indazol- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(4-fluorofenil)met¡l]-5-fenil-1 H-indazoI-3-am¡na 6-cIoro-7-fIuoro-N-[3-(4-metilfenoxi)fenilmetil]-5-fen¡l-1 H-indazol- 3-am¡na N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutil]-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-N-[[3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fIuoro-5-fenil-N-[[3-(trifluorometil)fen¡l]metil]-1 H-indazoI- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(6-metoxi-2-naftalen¡l)metil]-5-feniI-1 H-índazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(pentafluorofenil)metil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[4-(met¡lt¡o)fenil]metil]-5-fen¡l-1 H-indazol-3-amina N-[(4-cloro-3-fluorofenil)metil]-6-cloro-7-fluoro-5-fen¡I-1H-indazoI- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(3,3,3-trifluoroprop¡l)-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(3-tienilmetil)-1 H-¡ndazol-3-amina N-(b¡ciclo[2,2,1]hept-5-en-2ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-([1 ,1'-bifenil]-4-ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[4-(dimetilamino)fenil]metil]-5-fenil-1 H-indazol- 3-am¡na N-([2,2'-bitiofen]-5-ilmetil)-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-N-[[1-(feniImetil)-1 H-imidazol-2-il]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[1 -metil-1 H-imidazol-2-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina i 6-cioro-7-fluoro-N-[(1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-5-fenil-1 H-indazol- 3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(5-metil-2-furanil)metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(1 H-pirrol-2-¡Imet¡l)-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(1 H-imidazoI-2-il)metil]-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(1 H-imidazol-4-il)metil]-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(1 H-pirazol-3-ilmetil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[2-metil-1 H-¡midazol-4-il]metil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[(3,5-dimetil-1-feniI-1H-pirazol-4-il)metii]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil- -[[2-fenil-1H-imidazol-4-il]metil]-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[[5-(4-cIorofenil)-2-furaniI]metil]-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[(1 -meti!-1 H-pirrol-2-il)metil]-1 H-indazoi- 3-amina 4-[5-[[[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il]amino]metil]-2-furanil]-bencenosulfonamida 30
  6. 6-cloro-
  7. 7-fluoro-5-fenil-N-(3-t¡enilmetil)-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[2-fen¡l-1H-imidazol-4-ii]metil]-1 H-indazol-3-amina 2-[[[6-cloro-7-fluoro-5-fenil- H-¡ndazol-3-il]am¡no]metil]-5-(metiltio)-l H-im¡dazol-4-carboxilato de eLilo 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-[[5-[4-(trifIuorometil)fenil]-2-furanil]metil]- 1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-N-[2-(1-piper¡dinil)etil]-1H-¡ndazol-3-amina 6-cIoro-7-fluoro-N-[2-(4-morfolin¡I)etil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(3,5-d¡clorofen¡l)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-N'-(2-propenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-feniI-1 H-indazol-3-il)-N'-(fenilmetíl)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-N'-4-(fenoxifenil)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il)-N'-[(4-metoxifenil)me-til]-urea + N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-N'-[4-(tr¡fluoromet¡l)fe-nil]-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-N'-(4-metoxifen¡l)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-N'-c¡clohexi]-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-propil-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-clorofeniI)-urea N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-(4-fluorofenil)-urea I N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-!ndazol-3-il]-N'-triciclo[3.3.1.13,7] dec-1-il-urea N 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-N'-(4-metilfenil)-urea N 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-urea N 6-cloro-7-metil-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-urea 6-cloro-7-ciano-5-fenil-1H-indazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-ciclopropil-5-fenil-1H-indazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-h id rox¡-5-fen¡ 1-1 H-indazol-3-i l)-u rea N- 6-cloro-7-metoxi-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-trifluorometil-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-trifluorometoxi-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-nitro-5-femi-1 H-indazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-amino-5-fenil-1 H-indazol-3-iI)-urea N- 6-cloro-7-d¡met¡lamino-5-fenil-1 H-indazol-3-¡l)-urea N- 6-cloro-7-etinil-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-urea N- 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1H-indazol-3-¡l]-4-metil-bencenosulfo-namida N- 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il]-metanosu!fonamida N- 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-1 H-indazol-3-il]-2-propanosulfonamida N- 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-2,2,2-tr¡fluoro-eíanosul-fonamida N- 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-2-tiofenosulfonamida N- 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-bencenosulfonamida i ' N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-4-(trifluorometil)-bence-nosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1H-indazol-3-¡l]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofe-nosulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il]-4-fluoro-bencenosul-fonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazoI-3-il]-4-metox¡-bencenosulfo-namida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il]-bencenometanosulfo-namida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-il]-1-metil-1H-irnidazol-4-sulfonamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1H-indazol-3-il]-4-(1 ,1-dimetiletil)-bencenosulfonamida N-[4-[[(6-cIoro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)amino]suIfonil]fenil]-acetamida N-[6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-iI]-4-metil-bencenometa-nosulfonamida 6-cloro-7-fluoro-N-(pentafIuorofenil)-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3,4-difluorofenil)-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fen¡l-N-(2,3,5!6-tetrafluorofenil)- H-¡ndazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-5-fenil-N-(2,4,6-tr¡f!uorofenil)-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(4-fluorofen¡l)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fIuoro-N-[3-(trifluorometil)fenil]-5-fen¡I-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-[3-fluoro-5-(tr¡fluorometil)fenil]-5-fenil-1H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(4-nitrofenil)-5-fen¡l-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3-nitrofenil)-5-fenil-1 H-indazoI-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(3-metoxifenil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N-(4-metoxifen¡l)-5-fenil-1 H-indazol-3-amina 6-cloro-7-fluoro-N,5-d¡fenii-1 H-indazol-3-am¡na 6-cloro-7-fluoro-N-(1 -piridinil)-5-feniI-1 H-indazol-3-amina 6-cIoro-7-fluoro-N-(2-pirid¡nil)-5-fenil-1 H-¡ndazol-3-amina N-butil-6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-am¡na N-(6-cloro-7-fluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-N'-fenil-urea N-(6-cloro-7-fIuoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-metoxi-bencenosul-fonamida sus racémicos, enantiomeros, diastereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables. 5.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque se elige entre: (6,7 lifluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico (6,7-difluoro-5-fenil-1H-indazol-3-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico 1 -(6,7-difluoro-5-fenil-1 H-indazol-3-il)-3-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-urea sus tautómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 6. - Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, utilizado para preparar un medicamento. 7. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende en un medio farmacéuticamente, aceptable, un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. - Un medicamento según la reivindicación 6, caracterizado por-que contiene al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades en las que se observa una fosforilación de la proteína Tau. 9. - Un medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque contiene al menos un compuesto definido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su aplicación terapéutica en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos craneanos y de la médula espinal y las neuropatías periféricas, la obesidad, las enfermedades del metabolismo, la diabetes de tipo II, la hiper- tensión esencial, las enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, el síndrome de los ovarios poliquísticos, el síndrome X, la inmunodeficiencia y el cáncer. 10. - Un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque la enfeimedad neurodegenerativa es o la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontoparietal, la degeneración corti-cobasal o la enfermedad de Pick. 11. - Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1 , y para los cuales R3 es alquilo (1-6C), aril-alquilo (1-6C), eteroaril-alquilo (1-6C), heterocicloalquilo, cicloalquilo, policicloalquilos, estando estos radicales eventualmente sustituios dos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, NH2, OH, OR1 , COOH, C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , NR1 R2, NHC(0)R1 , C(0)NR1 R2, SR1 , S(0)R1 , SO2R , NHSO2RI , S02NR1 R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI , arilo, heteroarilo, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo, trifluorometoxi, alquilo (1-6C) y R1 , R2, son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi; a partir de un derivado de la fórmula (I) en el que R3 es H, de un derivado R1CHO y de tria-cetoxiborohidruro de sodio en diclorometano y transformar eventualmente el producto obtenido en una sal farmacéuticamente aceptable. í 12. - Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación , y para los cuales R3 es CONR1 R2, CSNR1 R2, y R1 , R2, son independientemente uno de otro, un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, N02, NH2, OH, COOH, COOalqui-lo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, a partir de OCNR1 y de un derivado de la fórmula (I) en el que R3 es H en tetrahidrofurano y transformar eventualmente el producto obtenido en una sal farmacéuticamente acep-table. 13. - Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, y para ios cuales R3 es SO2RI y R1 es un hidrógeno, alquilo (1-6C), arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, estando ellos mismos eventualmente sustituidos con 1 o varios susti-tuyentes elegidos entre halógeno, alquilo (1-6C), alcoxi (1-6C), CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOalquilo, CONH2, formilo, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, a partir de un cloruro de sulfonilo R1S02Ci y de un derivado de la fórmula (I) en el que R3 es H en diclorometano en presencia de una base y transformar eventualmente el compuesto obtenido en una sal farmacéuticamente acepta-ble. 14. - En calidad de productos intermedios, los siguientes: 6,7-difluoro-1 H-indazoI-3-amina N-(6,7-difluoro-1 H-indazol-3-il)-butanamida: N-[6,7-difluoro-1-[[2-(tr¡met¡lsilil)etoxi]met¡l]-1 H-indazol-3-¡l]-bu-tanamida N-[5-bromo-6,7-difluoro-1-[[2-(trimetiIsilil)etoxi]metil]-1 H-indazoI-3-iI]-butanamida N-[6,7-difluoro-5-fenil-1-[[2-(tr¡metilsiI¡l)etoxi]metil]-1 H-indazol-3-il]-butanamida 6,7-d¡fluoro-5-fenil-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-¡ndazol-3-amina 6,7-difluoro-5-fen¡I-1 H-indazol-3-amina.
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