MXPA06009874A - Nuevos derivados de 4-bencimidazol-2-ilpiridazin-3-ona - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde la definición de los sustituyentes A, B, D, E, R1 y R2 se detallan en la descripción, y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos, un proceso para la preparación de estos compuestos y su uso como farmacéuticos. Estos compuestos son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de la quinasa CDK2 (quinasa 2 dependiente de ciclina).

Description

N U EVOS DERIVADOS PE 4-BENCIMIDAZOL-2-ILPIRIDAZ1N-3-ONA La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), donde las definiciones de los sustituyentes A, B , D, E, R1 y R2 se detallan en el siguiente texto, y a las sales fisiológicamente toleradas de los mismos, a procesos para preparar estos compuestos y al uso de los mismos como medicamentos .

( Estos compuestos son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de la qu inasa CDK2 (quinasa 2 dependiente de ciclina). Se sabe por la bibliografía que en el caso de enfermedades neoplásicas tales como u n cáncer, existe una conexión entre la terapia de dichas enfermedades y la inhibición de la CDK2. Hay muchos compuestos disponibles q ue pueden emplearse como inhibidores de C DK2 y/o otras quinasas dependientes de ciclina tales como CDK4 o CDK6 (M. H. Lee ef al. , Cáncer and Metástasis review 22 (2003) , 435-449 ; A. H uwe et al. , Angew. Chem . I nt. Ed. 42 (2003), 2122-21 38; documento WO 03/028721 ) . De esta manera, la solicitud internacional PCT/EP 03/12949 describe derivados de piridazinona adecuados para inhibir la CDK2. Los derivados de piridazinona descritos en dicho documento se diferencian de los compuestos de la invención en que, en lugar de un resto bencimidazol (o un derivado del mismo), en la posición 4 de la piridazinona tienen un sustituyente amida que puede unirse tanto a través del átomo de carbono de la amida como a través del átomo de nitrógeno de la amida a la estructura básica de la piridazinona. Además, en la bibliografía se describen numerosos derivados de piridazinona pero que difieren de los compuestos de la invención por un patrón de sustitución diferente y (en algunos casos) distintas indicaciones. De esta manera, partir de la fórmula general descrita en WO 01 /74786, es posible obtener, entre otras cosas, derivados de piridazinona que, aunque pueden tener un sustituyente bencimidazol en posición 4, por otro lado tienen obligatoriamente un grupo sulfonamida en posición 5, a diferencia de los compuestos de la invención. Los compuestos descritos en WO 01 /74786 tienen un efecto inhibidor sobre la fosfodiesterasa 7 y pueden usarse para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. A su vez, WO 03/059891 describe derivados de piridazinona que pueden usarse para tratar enfermedades provocadas o intensificadas por la falta de regulación de la actividad de la quinasa p38 MAP y/o del TNF. Los compuestos descritos en dicho documento son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de inflamaciones, de diabetes, de la enfermedad de Alzheimer o de cánceres. Se diferencian de los compuestos de la invención en que el nitrógeno en posición 2 está sustituido principalmente por alquil-, aril- o heteroarilo y en que no se define un sustituyente heteroarilo tal como bencimidazol para la posición 4 de la piridazinona. En EP-A 0 639 575 se describen heterociclos bicíclicos que tienen un efecto inhibidor de la agregación. A partir de la fórmula general (I) especificada en dicho documento se puede obtener, en el caso en el que el sistema bicíclico tiene el sustituyente A, un derivado de bencimidazol que debe tener al menos otro átomo de nitrógeno adicional en el anillo. Además, es posible obtener, en el caso del sustituyente B, teóricamente un derivado de piridazinona que a su vez debe disponer obligatoriamente de un sustituyente de múltiples miembros que comprende obligatoriamente un grupo 1 ,4-ciclohexileno o 1 ,4-ciclohex-3-enileno y un grupo carbonilo. De esta manera, es evidente que los compuestos de la invención no se describen en EP-A 0 639 575. Los compuestos descritos explícitamente en EP-A 0 639 575 no son un aspecto de la presente invención. De esta manera, existe una gran necesidad de compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre CDK2. Por lo tanto, la presente invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos que tengan estas capacidades. El objeto se consigue mediante derivados de 4-bencimidazol-2-ilpiridazin-3-ona de la siguiente fórmula general (I) (0 en la que los significados son: A es CR3 o N; B es CR4 o N; D es CR5 o N; E es CR6 o N; donde un máximo de tres de los sustituyentes A, B, D y E pueden ser simultáneamente N; R1 es halógeno; alquilo C-|-C10 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, CN, NO2, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)NR7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C-?-C6, alcoxi C|-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -CN, NO2, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O- C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)NR7R8, - SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C-?-C6, alcoxi C-|-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R2 es hidrógeno o alquilo C-?-C10; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8; -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C-?-C6, alcoxi C-|-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -O-C(O)R8, -NR7R8; -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, arilo, heteroarilo, heterocíclilo, trifluorometiio y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C-|-C6, alcoxí C-?-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, - O-C(O)R8, -NR7R8; -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C-|-C6, alcoxi C-?-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, NO2, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, - O-C(O)R8, -NR7R8; -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S)NR7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -NHSO2R8, -SO2NR7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi d-C6l oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R7 es H; alquilo C1-C10 sin sustituir o al menos monosustituido, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C-|0, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, arilo, oxo, halógeno, OH, alcoxi C-?-C10, (alquil d-dojtio-, COOH, -COO-(alquilo d-C6), -CONH2, trifluorometilo, trifluorometoxi; CN, NH2, (alquil d-C?o)amino- y di-(alquil d-C^amino-, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH ; R8 es H ; alquilo d-C10 sin sustituir o al menos monosustituido, alquenilo C2- de alquinilo C2-C 0, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, OH , oxo, alcoxi d-C 0, (alquil d-C10)tio-, COOH, -COO-(alquilo d-C6), -CONH2, trifluorometilo, trifluorometoxi; CN , NH2, (alquil d-C?o)amino- y di-(alquil d-C10)am¡no-, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar al menos, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi C-?-C6, oxo, trifluqrometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH ; Heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Arilo es un sistema mono- o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros. Heterociclilo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo. Los significados anteriores de los sustituyentes R1 a R8, A, B, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo son los significados básicos (definiciones) de los sustituyentes respectivos.

Si en los compuestos de fórmula (I) están presentes varias veces grupos, fragmentos, restos o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo , alquilo, alcoxi etc. , todos ellos independientemente entre sí tienen los significados indicados y, por lo tanto, en cada caso individual, pueden ser iguales o diferentes entre sí. Las siguientes observaciones se aplican (por ejemplo) al arilo así como a cualquier otro resto independientemente de su clasificación como grupo, sustituyente, fragmento o resto arilo. Un ejemplo es el grupo di(alquil C?-C6)amino en el que los sustituyentes alquilo pueden ser ¡guales o diferentes (por ejemplo 2 x etilo o 1 x propilo y 1 x hexilo) . Si en las defin iciones mencionadas anteriormente de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) un sustituyente, por ejemplo arilo, no está sustituido o al menos está monosustituido con un grupo de sustituyentes adicionales, por ejemplo, alquilo d-C6, alcoxi C?-C6, halógeno etc. , en los casos en los que hay una poli-sustitución de arilo, se aplica que la selección del grupo de sustituyentes adicionales es independiente entre sí. De esta manera, todas las combinaciones de sustituyentes adicionales están incluidas en el caso de, por ejemplo, una disustitución de arilo. Por lo tanto, el arilo puede estar sustituido dos veces con etilo, el arilo puede estar monosustituido con metilo o etoxi , el arilo puede estar monosustituido con etilo o fluoro, respectivamente, el arilo puede estar sustituido dos veces con metoxi , etc. Los restos alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto se aplica también cuando son parte de otros grupos, por ejemplo, en grupos alcoxi, (alquil d-C?0-O-), grupos alcoxicarbonilo o grupos amino, o cuando están sustituidos. Son ejemplos de grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Esto comprende tanto los n-isómeros de estos restos como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo etc. Además, a menos que se indique otra cosa, el término alquilo en este documento incluye también restos alquilo sin sustituir así como restos alquilo que están sustituidos con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro restos ¡guales o diferentes, por ejemplo arilo, heteroarilo, alcoxi o halógeno. Los sustituyentes adicionales pueden estar presentes en cualquier posición deseada del resto alquilo. El término alquilo en este documento también incluye restos cicloalquilo y restos cicloalquil-alquilo (alquilo sustituido con cicloalquilo), donde el cicloalquilo contiene al menos tres átomos de carbono. Son ejemplos de dichos restos cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo. Opcionalmente, éstos pueden ser también sistemas de anillo policíclicos, tales como decalinilo, norbornanilo, bornanilo o adamantanilo. Los restos cicloalquilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos adicionales, como se ha ejemplificado anteriormente en el caso de los restos alquilo. Son ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo vinilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil- 2-butenilo, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 2-butinilo o 3-butinilo. El término alquenilo en este documento también incluye expresamente restos cicloalquenilo y restos cicloalquenil-alquilo (alquilo sustituido con cicloalquenilo) que contienen al menos tres átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquenilo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los restos alquenilo pueden tener de 1 a 3 dobles enlaces conjugados o no conjugados (por lo tanto, también los restos alc- dienilo así como alc-trienilo), preferiblemente un doble enlace en una cadena lineal o ramificada; se aplica lo mismo a restos alquinilo con respecto a los triples enlaces. Los restos alquenilo y alquinilo pueden estar sin sustituir u opcionalmente sustituidos con uno o más restos adicionales, como se ha ejemplificado anteriormente en el caso de los restos alquilo. A menos que se indique otra cosa, los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar sin sustituir o pueden llevar uno o más, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro de los sustituyentes indicados en la definición anterior, pudiendo estar dichos sustituyentes en cualquier posición deseada. En restos fenilo monosustituidos, por ejemplo, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, en restos fenilo disustituidos los sustituyentes pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En restos fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6 o posición 3,4,5. En restos fenilo sustituidos cuatro veces, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4,5, la posición 2,3,4,6, o la posición 2,3,5,6. Las definiciones anteriores, así como las siguientes definiciones con respecto a restos monovalentes se aplican igualmente a los restos divalentes fenileno, naftileno y heteroarileno. Esos restos divalentes (fragmentos) pueden unirse a los grupos adyacentes por cualquier átomo de carbono del anillo. En el caso de un resto fenileno, puede estar en posición 1 ,2 (orto-fenileno), posición 1 ,3 (meta-fenileno) o posición 1 ,4 (para-fenileno). En el caso de aromáticos de 5 miembros que contienen un heteroátomo tal como, por ejemplo, tiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5 o posición 3,4. Un resto divalente procedente de un aromático de 6 miembros con un heteroátomo, tal como por ejemplo piridina, puede ser un resto 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-piridinadiilo. En el caso de restos divalentes no simétricos, la presente invención incluye todos los isómeros posicionales, es decir, en el caso de un resto 2,3-piridinadiilo, por ejemplo, incluye el compuesto en el que un grupo adyacente está presente en la posición 2 y el otro grupo adyacente está presente en la posición 3, así como el compuesto en el que un grupo adyacente está presente en la posición 3 y el otro grupo adyacente está presente en la posición 2. A menos que se indique otra cosa, los restos heteroarilo, los restos heteroarileno, los restos heterociclilo, los restos heterociclileno y los anillos formados por dos grupos unidos a un nitrógeno preferiblemente proceden de heterociclos completamente saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados (es decir, heterocicloalcanos, heterocicloalquenos o heteroaromáticos), que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes; más preferiblemente, proceden de heterociclos que contienen uno, dos o tres, en particular uno o dos, heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. A menos que se indique otra cosa, los heterociclos pueden ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Preferiblemente, son monocíclicos o bicíclicos. Los anillos preferiblemente son anillos de 5 miembros, anillos de 6 miembros o anillos de 7 miembros, particularmente preferiblemente anillos de 5 miembros o anillos de 6 miembros. En el caso de heterociclos policíclicos que contienen dos o más heteroátomos, todos ellos pueden estar en el mismo anillo o en anillos diferentes. De acuerdo con la presente invención, heteroarilo es un resto procedente de heterociclos aromáticos mono- o bicíclicos. Son ejemplos de heteroarilo: pirrolilo, furanilo (=furilo), tiofenilo (=tienilo), imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,3-oxazolilo (=oxazolilo), 1 ,2-oxazolilo (=isoxazolilo), oxadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo (=tiazolilo), 1 ,2-tiazolilo (=isotiazolilo), tetrazolilo, piridinilo (=piridilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,4,5-tetrazinilo, indazolilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoq uinolinilo, q uinazolinilo, quinoxalinilo, phtalazinilo, tienotiofenilo, 1 ,8-naftiridinilo, otros naftiridinilos, pteridinilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2 ,4]-tiazolilo. En el caso de que no sea un monociclo, cada uno de los heteroarilos anteriores incluye para su segundo anillo también su forma saturada (forma perhidro) o su forma parcialmente insatu rada (por ejemplo, en la forma dihidro o la forma tetrahidro) o su forma de máxima insaturación (forma no aromática) , donde las formas respectivas son conocidas y estables. El término "heteroarilo", como se usa en este documento, comprende, por ejemplo, restos bicíclicos en los q ue los dos anillos son aromáticos así como restos bicíclicos en los que sólo u n anillo es aromático. Son ejemplos para tal heteroarilo: 3H-indoIinilo, 2(1 H)-q uinolinonilo, 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolinilo, 2H-l-oxoisoquinolilo, 1 ,2-dihidroq uinolinilo, 3,4-dihidroquinolinilo, 1 ,2-dihidroisoquinolinilo, 3,4-dihidroisoq uinolinilo, cromon ilo, cromanilo, 1 ,3-benzodioxolilo, oxindolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoIinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroq uinolinilo , 5,6-dihid roquinolilo, 5,6-dihidroisoquinolilo, 5,6, 7,8-tetrahidroq uinolinilo o 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo. De acuerdo con la presente invención , heterociclilo es un resto procedente de heterociclos no aromáticos mono- o bicíclicos. Los heterociclos no aromáticos comprenden especialmente los siguientes heterocicloalcanos (heterociclos completamente saturados) así como heterocicloalquenos (heterociclos parcialmente insaturados). En el caso de heterocicloalquenos, se incluyen también compuestos que tienen dos o más dobles enlaces, q ue pueden estar opcionalmente conjugados. Son ejemplos de heterociclilo: pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidin ilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidro-1 ,2-oxazinilo, tetrahid ro-1 ,3-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tiazinilo, 1 ,3-tiazinilo, 1 ,4-tiazinilo, azepinilo, 1 ,2- diazepinilo, 1 ,3-diazepinilo, 1 ,4-diazepinilo, 1 ,3-oxazepinilo, 1 ,3-tiazepinilo, azepanilo, 2-oxo-azepanilo, 1 ,2 ,3 ,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dih id ropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4(3H)-pirimidonilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirroliniIo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, 3,4-dihidro-2 H-piranilo, dihidrofuranilo , 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo, dihid rotiofenilo o dihid rotiopiranilo. El grado de satu ración de los grupos heterocíclicos se indica en sus definiciones individuales. Los sustituyentes que pueden proceder de estos heterociclos pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono adecuado y pueden disponer de sustituyentes adicionales. Los restos procedentes de heterociclos nitrogenados pueden llevar un átomo de hidrógeno u otro sustituyente sobre un átomo de nitrógeno correspondiente, y los ejemplos incluyen restos pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, piperazina, etc. Esos restos heterocíclicos nitrogenados también pueden estar unidos a través del átomo de nitrógeno del anillo, en particular si el resto heterocíclico respectivo está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un resto tieniio puede estar presente como 2-tienilo o 3-tienilo, un resto piperidinilo como 1 -piperidinilo (= piperidino), 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4- piperidinilo. Los heterociclos nitrogenados adecuados también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias que contienen un contraión procedente de un ácido fisiológicamente aceptable. Los restos piridilo, por ejemplo, pueden estar presentes como N-óxidos de piridina. Los heterociclos que contienen azufre adecuados pueden estar presentes como S-óxido o S-S-dióxido. De acuerdo con la presente invención, arilo es un resto procedente de aromáticos mono- o bicíclicos, que no contienen ningún heteroátomo en el anillo. Cuando no es un monociclo, el término arilo incluye para su segundo ciclo también su forma saturada (forma perhidro) o su forma parcialmente insaturada (por ejemplo, en la forma dihidro o la forma tetrahidro), siendo las formas respectivas conocidas y estables. Por lo tanto, el término arilo, como se usa en este documento, comprende, por ejemplo, restos bicíclicos en los que los dos anillos son aromáticos, así como restos bicíclicos en los que sólo un anillo es aromático. Son ejemplos para arilo: fenilo, naftilo, indanilo, 1 ,2-dihidronafteniIo, 1 ,4-dihidronaftenilo, indenilo o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. Arilalquilo significa un resto alquilo que, a su vez, está sustituido con un resto arilo. Heteroarilalquilo significa un resto alquilo que a su vez está sustituido con un resto heteroarilo.

Heterociclilalquilo significa un resto alquilo que a su vez está sustituido con un resto heterociclilo. Para las definiciones y posibles sustituciones de alquilo, heteroarilo, heterociclilo y arilo, se hace referencia a las definiciones mencionadas anteriormente. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, más preferiblemente flúor o cloro. La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I) . Los átomos de carbono asimétricos que están presentes en los compuestos de fórmula (I), independientemente entre sí, tienen configuración S o configuración R. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereómeros y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las cantidades y proporciones. De esta manera, los compuestos de acuerdo con la presente invención que pueden existir como enantiómeros pueden estar presentes en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de isomería cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. Todas estas formas son un objeto de la presente invención. La preparación de estereoisómeros individuales puede realizarse, si se desea, por separación de una mezcla por métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, usando materiales de partida estereoquímicamente uniformes para la síntesis o por síntesis estereoselectiva. Opcionalmente, puede realizarse una derivatización antes de la separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa de los compuestos de la fórmula (I) o en la etapa de un intermedio durante la síntesis. La presente invención incluye también todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), en particular la tautomería ceto-enol, es decir, los compuestos respectivos pueden estar presentes en su forma ceto o en su forma enol o en mezclas de los mismos en todas las proporciones. Cuando los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención comprende también sus sales fisiológica o toxicológicamente aceptables correspondientes. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la de los compuestos de partida o de base. Dichas sales deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Son sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico, y también de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido teofilinaacético, ácido metileno-bis-b-oxinaftónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Son sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y sales de calcio). Las sales que tienen un anión farmacéuticamente inaceptable se incluyen igualmente en el alcance de la presente invención como intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usarlas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo aplicaciones in-vitro. Si los compuestos de la fórmula (I) contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la misma molécula, la invención incluye también, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden obtenerse por métodos habituales conocidos para las personas especialistas en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar estos compuestos con un ácido o base orgánica o inorgánica en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención incluye además todos los solvatos de compuestos de la fórmula (I), por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, metabolitos activos de los compuestos de la fórmula (I), y también derivados, que contienen grupos fisiológicamente tolerables y escindibles, por ejemplo esteres o amidas. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en este documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de la ¡nvención de la fórmula I , por ejemplo un éster q ue, tras la admin istración a un mamífero, por ejemplo seres h umanos, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen también profármacos de los compuestos de la ¡nvención . Dichos profármacos pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos o no por sí mismos y también son objeto de la presente invención . Los compuestos de la invención pueden estar presentes también en diversas formas polimórficas, por ejemplo como formas amorfas y polimórficas cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención se incluyen en el alcance de la invención y son otro aspecto de la invención . Son compuestos preferidos de la fórmula general (I) los compuestos en los que uno, más de uno o todos los sustituyentes R1 a R8, A, B, . D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo detallados anteriormente tienen , independientemente entre sí, los significados (definiciones) detallados más adelante, y la presente invención se refiere a todas las posibles combinaciones de significados (definiciones) preferidos, más preferidos, incluso más preferidos, particularmente preferidos y muy particularmente preferidos, igualmente en combinación con los sustituyentes en su significado básico. A es preferiblemente CR3; B es preferiblemente CR4; D es preferiblemente CR5; E es preferiblemente CR6; Si cada uno de los sustituyentes A, B, D y E no tiene su significado preferido, preferiblemente sólo dos de los sustituyentes A, B, D y E son iguales a N; más preferiblemente, sólo uno de los sustituyentes A, B, D y E es igual a N; incluso más preferiblemente, sólo el sustituyente B es igual a N. R1 es preferiblemente: flúor; cloro; bromo; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -N R7H, -NR7(alquil d~C6-), -C(O)NR7H, -SR7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -N R7(alquil d-C6-), -C(O)NR7H, -SR7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R1 es más preferiblemente: cloro; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: flúor, cloro, OH , alcoxi d-C6, NH2, (alquil C?-C6)amino-, di-(alquil d-C6)amino-, -NH(heterociclil-(alquil d-C6-)) , -NH(aril-(alquil d-C6- )), heterociclilo, arilo y heteroarilo, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4, flúor, cloro, trifiuorometilo, trifluorometoxi o OH; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[b]tiofeniIo, 1 ,3-benzodioxolilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo sin sustituir o al menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(alquil d-C6-), -C(O)NR7H , -SR7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R1 es aún más preferiblemente: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[b]tiofeni!o, benzodioxolilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]- triazolilo sin sustituir o ai menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(aIquil d-C6-), -C(O)NR7H, -SR7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo Ci-d, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R1 es mucho más preferiblemente: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzodioxolilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo, sin sustituir o al menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo C?-C6, fenil-(alquil d-C6)-, -OH, alcoxi d-C6, (alquil d-C6)tio-, -O-fenilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), -NH2, -N(alquilo d-C6)2, -NH(alquilo d-C6), -NH(amino-(aIquil d-C6-)), - NH((alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -NH(di-(aIquil d-C6)amino- (alquil d-C6-)), -NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), -NH(heteroaril- (alquil d-C6-)), -NH(fenil-(alquil d-C6-)), -C(O)NH2, -C(O)NH- (alquilo d-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo y heteroarilo, y heterociclilo, fenilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi d-C3, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R1 es de una forma particularmente preferida: fenilo, pírazolilo, tiofenilo, piridinilo o pirimidinilo sin sustituir o al menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: alquilo C1-C4, OH, alcoxi d-C4, (alquil d-C4)tio-, trifluorometilo, trifluorometoxi y (alquil C?-C4)amino-, y (alquil C1-C4)amino- puede estar a su vez monosustituido con fenilo, piperazinilo, piperidinilo o morfolinilo. R1 es de una forma muy particularmente preferida: piridin-4-ilo, 2-etilaminopirimidin-4-ilo, 2-(2-morfolin-4-iletilamino)pirimidin-4-ilo, 2-metilaminopirimidin-4-iIo, 6-metil-2-(2-morfolin-4-iletilamino)pirim¡din-4-ilo, 2-(1 -feniletilamino)pirimidin-4-ilo, 3-metoxi-4-hidroxifenilo o 4-butilaminopirimidin-4-ilo. R2 es preferiblemente hidrógeno o alquilo d-C6; R2 es de una forma particularmente preferida hidrógeno. R3 se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -N R8H, -NR8(aIquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi C-|-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R3 se selecciona más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, -CH2-R8, "-OR8, -C(O)R8, - C(O)OR8, -NR8H, -N R8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2N R8H, - SO2-R8, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo puede estar monosustituido, a su vez, con alquilo d- C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R3 se selecciona mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , alquilo d-C6, fenil-(alquil d-C6)- , -OH, alcoxi d-C6, -O-fenilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), - NR8H , -N R8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R3 se selecciona aún mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo d-C6, -OH, alcoxi C?-C6, -C(O)OH, -C(O)O-(aIquilo d-C6), -NH2, -N(alquilo d-C6)2, -NH(alquilo d-C6) , -N H(amino-(alquil d-C6-)), -NH(hidroxi-(alquil d-C6-)), -NH((alquil d-C6)amino-(alqu¡I d-C6-)), -N H(di-(alquil d-C6)amino-(alquil C?-C6-)), -N H(heterociclil-(aIquil d-C6-)), NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -NH(fenil-(aIquil d-C6-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo d-C6), -C(O)N(alquil d-C6)2, -C(O)NH(alquilo d-C6), -C(O)N H(amino-(alquil d-d)), -C(O)N H(hidroxi-(alquil d-C6-)), -C(O)NH((aIquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(di-(alquil d- C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)N H(heterocicIil-(aIquil d-C6-)), - C(O)NH(heteroaril-(alquil d-Cß-)). -C(O)NH(feniI-(alquil d-C6-)), heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heteroarilo, heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi Ci-d, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH ; R3 se selecciona de una forma particularmente preferida entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , -C(O)NH(2-ciclohexilamino-etil-), -C(O)NH(3-(4-metilpiperazin-1 -il)-propil-), -C(O)NH(3-hidroxi-propil-), -C(O)NH(3-ciclohexiIaminopropii-), metilo, etilo y trifluorometilo. R3 se selecciona de una forma muy particularmente preferida entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo y etilo; R4 se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R4 se selecciona más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , -SO2NR8H, -SO2-R8, -CH2-R8, - OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H , -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo puede estar monosustituido, a su vez, con alquilo d- C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R4 se selecciona mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , alquilo d-C6, fenil-(alquil d-C6)- , -OH, alcoxi d-C6, -O-fenilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), - NR8H, -NR8(alquil -Cß-), -C(O)NR8H , heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi C?-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH ; R4 se selecciona aún mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo d-C6, -OH, alcoxi C?-C6, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo d-C6), -NH(amino-(alquil d-C6-)), -NH(hidroxi-(alquil d-C6-)), -NH((alquil d-C6)am¡no-(alquil d-C6-)), -NH(di-(alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -NH(heterociclil-(alquil Ci-d-)), NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -NH(feniI-(alquil d-C6-)), -C(O)N H2, -C(O)NH-(alquilo d-C6), -C(O)N(alquil d-C6)2, -C(O)NH(alquilo d-C6), -C(O)NH(amino-(alquil d-C6-)), C(O)NH(hidroxi-(alquil d-C6-)), -C(O)NH((alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(di-(alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(fenil-(alquil d-C6-)), heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heteroarilo, heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R4 se selecciona de una forma particularmente preferida entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, -C(O)NH(2-ciclohexilaminoetil-), -C(O)NH(3-(4-met¡Ipiperazin-1 -il)propil-), -C(O)NH(3-hidroxipropil-), - C(O)NH(3-ciclohexilaminopropil-), metilo, etilo y trifluorometilo; R5 se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2N R8H, -SO2-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R5 se selecciona más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(alquil C?-Cß-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo puede estar monosustituido, a su vez, con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R5 se selecciona mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo d-C6, fenil-(alquil d-C6)-, -OH, alcoxi d-C6, -O-fenilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), - NR8H, -N R8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H , heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R5 se selecciona aún mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , alquilo d-C6, -OH, alcoxi d-C6, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, - NH(alquilo d-C6), -NH(amino-(alquil d-C6-)), -NH(hidroxi-(alquil d- C6-)), -NH((alquil d-C6)amino-(aIquil d-C6-)) , -N H(di-(alquil d-C6)amino-(alqu¡l C?-C6-)) , -NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -NH(fenil-(alquil d-C6-)), -C(O)N H2, -C(O)NH-(alquilo d-C6), -C(O)N(alquil d-C6)2, -C(O)NH(alquilo d-C6), -C(O)N H(amino-(aIquil d-C6-)), -C(O)NH(hidroxi-(alquil d-C6-)), -C(O)NH((alquil C1-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(di-(alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(heterociclil-(aIquil d-C6-)), -C(O)NH(heteroaril-(alquil CrC6-)), -C(O)N H(fenil-(alquil d-C6-)), heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heteroarilo, heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi C-?-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R5 se selecciona de una forma particularmente preferida entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, -C(O)NH(2-ciclohexilamino-etil-), -C(O)NH(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil-), -C(O)NH(3-hidroxipropil-), - C(O)NH(3-ciclohexiIaminopropiI-), metilo, etilo y trifluorometilo; R6 se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN , -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(alquil C?-Cß-), -C(O)NR8H , -SR8, -SO2NR8H, -SO2-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH ; R6 se selecciona más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H , -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H , -SO2-R8, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo puede estar al menos monosustituido, a su vez, con alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R6 se selecciona mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo , -CN , alquilo d-C6, fenil-(alquil d-C6)-, -OH, alcoxi d-C6, -O-fenilo, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo d-C6), -NR8H, -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R6 se selecciona aún mucho más preferiblemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo d-C6, -OH, alcoxi d-C6, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo d-C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, - NH(aIquilo d-C6), -NH(amino-(alquil d-C6-)), -NH(hidroxi-(alquil d- C6-)), -NH((alquiI d-C6)am¡no-(alquil d-C6-)), -NH(di-(alquil d- C6)amino-(alquiI d-C6-)), -NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -NH(fenil(alquil d-C6-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo d-C6), -C(O)N(alquil C1-C6)2, -C(O)NH(alquilo d-C6), -C(O)NH(amino-(alquil d-C6-)), -CÍOJNHÍhidroxi-íalquil .d-Ce-)), -C(O)NH((alquil C1-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(di-(alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), - C(O)NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(fenil-(alquil d-C6-)), heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heteroarilo, heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH ; R6 se selecciona de una forma particularmente preferida entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, -C(O)NH(2-ciclohexilamino-etil~), -C(O)NH(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil-), -C(O)NH(3-hidroxi-propil-), -C(O)NH(3-ciclohexilaminopropil-), metilo, etilo y trifluorometilo; R6 es de una forma muy particularmente preferida hidrógeno; R7 es preferiblemente: H; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, fenilo, flúor, cloro, bromo, OH, alcoxi d-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, (alquil C1-C6)amino- y di- (alquil d-C6)amino-, y heterociclilo, fenilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi d-C3, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; R7 es más preferiblemente: alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, OH , NH2, (alquil d-C6)amino- y di-(alquil C?-C6)am¡no-, y heterociclilo, y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi d-C3, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; R7 es particularmente preferiblemente: sin sustituir o al menos monosustituido alquilo d-C , donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, NH2, (alquil d-C6)amino- y di-(alquil d-CeJamino-, y morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, imidazolilo y pirimidinilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi d-C3, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; R8 es preferiblemente: H ; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, fenilo, flúor, cloro, bromo, OH , alcoxi C?-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, (alquil C?-C6)amino- y di- (alquil d-C6)amino-, y heterociclilo, fenilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi d-C3, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; R8 es más preferiblemente: alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, OH , NH2, (alquil d-C6)amino- y di- (alquil d-C6)amino-, y heterociclilo, y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi d-C3, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; R8 es de una forma particularmente preferida: alquilo C?-C sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, NH2, (alquil d-C6)amino- y di-(alquil d-C6)am¡no-, y morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, imidazolilo y pirimidinilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C?-C3, alcoxi d-C3, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; Heteroarilo es preferiblemente imidazolilo, tiofenilo, furanoílo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoimidazolilo, indolilo o 1 ,3-benzodioxolilo; heteroarilo es de una forma particularmente preferida piridinilo, tiofenilo o pirimidinilo. Arilo es preferiblemente naftilo, indanilo o fenilo; Arilo es particularmente preferiblemente fenilo. Heterociclilo es preferiblemente 2-oxo-azepanilo, tetrahidrofuranoílo, 1 ,3-dioxolanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; heterociclilo es particularmente preferiblemente piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo; Los ejemplos de realizaciones con compuestos preferidos de la fórmula general (I) con referencia a los significados (definiciones) descritos anteriormente son: i) R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, B, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido; o ¡i) R1 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o iii) R2 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o iv) R3 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o v) R4 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o vi) R5 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o vii) R6 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o viii) R7 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o ix) R8 tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o x) A tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xi) B tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xii) D tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xiii) E tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xiv) heteroarilo tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xv) heterociclilo tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xvi) arilo tiene su significado preferido y todos los demás sustituyentes tienen su significado básico; o xvii) R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido y B y D tienen su significado básico; o xviii) R1 , R3, R4, R5 y R6 tienen su significado más preferido, R7, R8, A, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R2 tiene su significado particularmente preferido y B tiene su significado básico; o xix) R1 tiene su significado mucho más preferido, R3, R4, R5 y R6 tienen su significado aún mucho más preferido, A, D, E, heteroarilo y heterociclilo tienen su significado preferido, R2 tiene su significado particularmente preferido y B tiene su significado básico; o xx) R1 tiene su significado muy particularmente preferido, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen su significado particularmente preferido, A, D y E tienen su significado preferido, y B tiene su significado básico; o xxi) R1 , R3 y R6 tienen su significado muy particularmente preferido, R2, R4 y R5 tienen su significado particularmente preferido, A, D y E tienen su significado preferido, y B tiene su significado básico; o xxii) R3 y R6 tienen su significado muy particularmente preferido, R1, R2, R4 y R5 tienen su significado particularmente preferido, A, D y E tienen su significado preferido, y B tiene su significado básico; o xxiii) R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 tienen su significado particularmente preferido, A, D y E tienen su significado preferido, y B tiene su significado básico; o xxiv) R1 tiene su significado mucho más preferido, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen su significado particularmente preferido, A, D, E, heteroarilo y heterociclilo tienen su significado preferido y B tiene su significado básico; o xxv) R1 tiene su significado mucho más preferido, R3 y R6 tienen su significado muy particularmente preferido, R2, R4 y R5 tienen su significado particularmente preferido, A, D, E, heteroarilo y heterociclilo tienen su significado preferido y B tiene su significado básico; o xxvi) R1 tiene su significado mucho más preferido, R3 y R6 tienen su significado muy particularmente preferido, R2, R4, R5, heteroarilo y heterociclilo tienen su significado particularmente preferido, A, D y E tienen su significado preferido y B tiene su significado básico; o xxvii) R1 tiene su significado mucho más preferido, R2, R3, R4, R5, R6, heteroarilo y heterociclilo tienen su significado particularmente preferido, A, D y E tienen su significado preferido y B tiene su significado básico; o xxviii) R1 tiene su significado mucho más preferido, R3, R4, R5, R6, heteroarilo y heterociclilo tienen su significado particularmente preferido, R2, A, D y E tienen su significado preferido y B tiene su significado básico; o xxix) R1 , R4, R5, R7, R8, A, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R3 y R6 tienen su significado muy particularmente preferido, R2 tiene su significado particularmente preferido y B y D tienen su significado básico; o xxx) R1 , R3, R4, R5, R6, A, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R7 y R8 tienen su significado más preferido, R2 tiene su significado particularmente preferido y B y D tienen su significado básico; o xxxi) R1 , R3, R4, R5, R6 tienen su significado más preferido, R2, A, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R7 y R8 tienen su significado particularmente preferido y B tiene su significado básico; o xxxii) R1 , R3, R4, R5, R6 tienen su significado más preferido, A, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R2, R7 y R8 tienen su significado particularmente preferido y B y D tienen su significado básico; o xxxiii) R1 tiene su significado más preferido, R7, A, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R4 y R5 tienen su significado aún mucho más pref rido, R3 y R6 tienen su significado muy particularmente preferido, R2 tiene su significado particularmente preferido y B y D tienen su significado básico; o xxxiv) R1 tiene su significado mucho más preferido, R3, R4, R5 y R6 tienen su significado más preferido, R8, A, D, E, heteroarilo, heterociclilo y arilo tienen su significado preferido, R2 tiene su significado particularmente preferido y B tiene su significado básico.

Como se ha indicado anteriormente, los compuestos preferidos de la fórmula general (I) no se reducen a los ejemplos mencionados anteriormente. Al contrario, todas las combinaciones de los sustituyentes individuales en su significado básico con los significado preferidos, más preferidos, aún más preferidos, mucho más preferidos, aún mucho más preferidos, particularmente preferidos o muy particularmente preferidos de los otros sustituyentes o todas las combinaciones de los significados preferidos, más preferidos, aún más preferidos, mucho más preferidos, aún mucho más preferidos, particularmente preferidos o muy particularmente preferidos de los sustituyentes individuales posibles que no se han mencionado anteriormente como ejemplo también son un aspecto de esta invención . Esto sólo se aplica, por supuesto, en la extensión en la que las definiciones de los sustituyentes respectivos permitan dicha combinación. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula general (I) se seleccionan entre el grupo q ue consiste en : 4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona, 4-(5-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-2H-piridazin-3-ona, 4-(6-cloro-1 H-bencimidazoI-2-il)-6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2 H-piridazin-3-ona, 4-(5-fIuoro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona, 6-(2-butilamino-pirimidin-4-il)-4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona , 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona, 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-[2-((R)-1 -fen il-et¡lamino)-pirimidin-4-il]-2H-piridazin-3-ona, 4- (5,6-dicloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-¡l-2 H-piridazin-3-ona, 6-[2-(2-morfolin-4-il-eti lam ino)-pi rim id in-4-il]-4-(6-trif luorometil- 1 H-bencimidazol-2-il)-2 H-piridazin-3-ona y 4-(3H-imidazol[4,5-c]piridin-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridaz¡n-3-ona. Se indica explícitamente de nuevo que las afirmaciones anteriores con respecto a las sales, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos etc. se aplican también a los compuestos preferidos y particularmente preferidos de fórmula (I); en particular, se incluyen también las respectivas sales fisiológicamente toleradas. Los compuestos se preparan de acuerdo con procesos conocidos per se preparando derivados monoacilo (IV) a partir de derivados de ácido activos de la fórmula (II), donde Y es un grupo saliente, preferiblemente derivados -OH, alcoxi d-C-io, cloro, -O-C(O)-(alquilo CrC10 o -O-C(O)-O-(d-C10-alquil), y 1 ,2-diaminofenilo o 1 ,2-diaminoheterociclilo de la fórmula (l l l), y ciclando los derivados monoacilo de una manera adecuada. Los agentes de ciclación adecuados pueden ser ácidos tales como ácido acético glacial, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o agentes de deshidratación tales como pentóxido de fósforo. Después de la ciclación, los sustituyentes A, B, D, E, R1 y R2 (y los otros sustituyentes) pueden modificarse, cuando sea apropiado, mediante procesos conocidos para dar los compuestos reivindicados de la fórmula (I).

(IV) ( Otro método conocido adicional de preparación consiste en hacer reaccionar el aldehido, es decir Y en la fórmula (I I) es igual a hidrógeno, con los compuestos de la fórmula (l ll), en cuyo caso los compuestos dihidro formados inicialmente se convierten mediante aire u oxígeno (puro) , u otros oxidantes, en los compuestos de la fórmula (I). Otra posibilidad adicional es preparar los compuestos de la fórmula general (I) mediante acoplamiento catalizado con paladio en una reacción de Suzuki (I . Parrot et al. , Synthesis; 7; 1 999; 1 163 a 1 1 68). En este caso, un compuesto de la fórmula (VI), donde Y1 es igual a halógeno, B(OH)2 o Sn(alquilo d-C10) e Y2 es igual a H o un grupo protector, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V).

R1 en la fórmula (V) es igual a arilo o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido como se ha definido para la fórmula (I). Z puede ser, por ejemplo, B(OH)2, B(alquilo C1-C-?0)2, Sn-(alquilo d-C10)3, Zn-(alquilo CrC10) o halógeno. Cuando Y2 es un grupo protector, este último se retira de nuevo por métodos conocidos por el especialista después de la reacción de (VI) con (V). Todos los grupos protectores conocidos por el especialista pueden usarse como grupo protector, preferiblemente tpmetilsililetoximetilo. Todos los complejos de paladio conocidos por el especialista son adecuados para realizar el acoplamiento catalizado con paladio, siendo preferente el uso de Pd(trifenilfosfina) (catalizador de Pd-tetraquis), que se forma preferiblemente in situ a partir de acetato de paladio. Los compuestos de fórmula (la) corresponden a la fórmula (I) para Y2 = H y R1 igual a arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos monosustituido.

Todas las reacciones sintéticas para los compuestos de la fórmula (I) en principio son conocidas para el especialista y, por consiguiente, pueden realizarse en condiciones convencionales (idénticas o con ligeras modificaciones) a las descritas en la bibliog rafía (véase, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Th ieme-Verlag , Stuttgart o Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York) . Basándose en las circunstancias del caso individual , para evitar reacciones secundarias durante la preparación de los compuestos de fórmula (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear los grupos funcionales temporalmente mediante la introducción de grupos protectores, y retirarlos de nuevo posteriormente. También es posible, cuando sea apropiado, introducir g rupos funcionales en forma de grupos precursores, en cuyo caso estos ú ltimos se convierten en una etapa de reacción posterior en el grupo funcional deseado. Estas estrategias sintéticas, grupos protectores y grupos precursores adecuados para ei caso individual son conocidos para el especialista. Cuando sea necesario, los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse por métodos de tratamiento conocidos, por ejemplo por recristalización o cromatografía. Los materiales de partida para preparar compuestos de fórmula (!) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procesos conocidos en la bibliografía. Los compuestos e intermedios preparados por los procesos sintéticos descritos anteriormente son otro aspecto de la presente invención . La presente invención se refiere también al uso de compuestos de la fórmula general (I) como productos farmacéuticos o medicamentos. Con respecto a la definición de los sustituyentes A, B, D, E, R1 y R2 (y los otros sustituyentes definidos mediante los sustituyentes mencionados anteriormente), se hace referencia a las declaraciones relacionadas con los compuestos como tales. El uso de compuestos de la fórmula general (I) como productos farmacéuticos, donde uno, más de uno o todos los sustituyentes mencionados anteriormente tienen el significado preferido, más preferido, incluso más preferido, mucho más preferido, incluso mucho más preferido, particularmente preferido o muy particularmente preferido mencionado anteriormente, incluyendo todas las combinaciones entre sí, es igualmente un aspecto de la presente invención. Los compuestos de fórmula general (I) son inhibidores de quinasa y, por lo tanto, pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades que pueden ser el resultado de una actividad anormal de las quinasas. Como actividad anormal de quinasa, puede mencionarse, por ejemplo, la de CDK2 y similares. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente ¡nvención pueden usarse para inhibir la quinasa CDK2. Como CDK2 normalmente forma parte de un complejo, tal como los complejos CDK2/ciclina A o CDK2/cicl¡na E, los compuestos de la presente invención pueden usarse también como inhibidores de CDK2/ciclina A o CDK2/ciclina E. Este efecto es particularmente relevante para el tratamiento de enfermedades neoplásicas tales como un cáncer.

Los ejemplos de enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen: enfermedades neoplásicas, preferiblemente cáncer, en particular un tumor sólido o leucemia. En la presente invención un tumor sólido se define como un tumor que no afecta al sistema hematopoyético o linfático. Un ejemplo de un tumor sólido es un tumor epitelial. En las declaraciones anteriores, el término tratamiento incluye también profilaxis, terapia o curación de las enfermedades mencionadas anteriormente. Todas las referencias a "compuesto(s) de acuerdo con la fórmula (I)" se refieren en lo sucesivo a un compuesto/compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito anteriormente y también a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se han descrito en este documento. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar a animales y a seres humanos, preferiblemente a mamíferos y a seres humanos, y en particular a seres humanos. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas entre sí o en mezclas con otros productos farmacéuticos o en forma de preparaciones farmacéuticas. Por lo tanto, otros aspectos de la presente ¡nvención también son el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar uno o más medicamentos para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I), así como preparaciones farmacéuticas que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que se requiere para obtener el efecto biológico deseado depende de numerosos factores, por ejemplo, el compuesto específico seleccionado, el uso para el que está destinado, el tipo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo de 3 a 10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg y puede administrarse de una manera adecuada como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de 0, 1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del compuesto activo. Por lo tanto, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individual administrables por vía oral tales como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg . En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las masas mencionadas anteriormente hacen referencia a la masa del compuesto libre en el que se basa la sal. Los compuestos usados para la profilaxis o terapia de las afecciones mencionadas anteriormente pueden ser los propios compuestos de acuerdo con la fórmula (I), pero preferiblemente están presentes en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. El vehículo debe ser aceptable de forma natural, en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de dicha composición y no perjudicial para la salud del paciente (fisiológicamente tolerable). El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y se formula preferiblemente con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como un comprimido que puede contener de un 0,05% a un 95% en peso del compuesto activo.

También pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo compuestos adicionales de acuerdo con la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la ¡nvención pueden prepararse de acuerdo con cualquiera de los métodos farmacéuticos conocidos que comprenden esencialmente mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Además de al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) así como uno o más vehículos, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener también aditivos. Pueden emplearse como aditivos, por ejemplo: cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una pildora, comprimido, comprimido recubierto, gragea, granulo, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda, solución acuosa, solución alcohólica, solución oleosa, jarabe, emulsión , suspensión, supositorio, pastilla, solución para inyección o infusión, pomada, tintura, crema, loción, polvo, pulverización , sistemas terapéuticos transdérmicos, pulverización nasal, aerosol, mezcla de aerosol, microcápsula, implante, bastoncillo o parche. Son composiciones farmacéuticas de la invención las que son adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) usado en cada caso.

También se incluyen dentro del alcance de la invención composiciones recubiertas con azúcar y composiciones recubiertas con azúcar de liberación retardada. Se prefieren formulaciones resistentes a ácidos y entéricas. Los recubrimientos entéricos adecuados incluyen acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar presentes en unidades diferentes tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, grageas o comprimidos, que en cada caso contienen una cantidad particular del compuesto de acuerdo con la fórmula (I); como polvos (cápsulas de gelatina u obleas) o granulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite. Como ya se ha mencionado, dichas composiciones pueden prepararse de acuerdo con cualquier método farmacéutico adecuado que incluye una etapa en la que se ponen en contacto el compuesto activo y el vehículo (que puede comprender uno o más componentes adicionales). En general, las composiciones se preparan por medio de la mezcla uniforme y homogénea del compuesto activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dispersado, después de lo cual se conforma el producto, si es necesario. De esta manera, un comprimido puede prepararse, por ejemplo, por prensado o conformado de un polvo o granulos del compuesto, cuando sea apropiado con uno o más componentes adicionales. Los comprimidos prensados pueden prepararse comprimiendo el compuesto en forma fluida, por ejemplo un polvo o granulos, y mezclando, cuando sea apropiado, con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos conformados pueden prepararse conformando el compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Como diluyentes pueden usarse, por ejemplo, almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener sustancias distintas de diluyentes, por ejemplo, uno o más lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, un recubrimiento (comprimidos recubiertos con azúcar) o un barniz. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen grageas que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral preferiblemente comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que son preferiblemente ¡sotónicas con la sangre del receptor para el que están destinadas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque también pueden administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica como inyección. Dichas preparaciones pueden prepararse preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo estéril e isotónica con la sangre la solución obtenida. Las composiciones inyectables de la invención generalmente contienen del 0, 1 al 5% en peso del compuesto activo. Estas composiciones estériles para administración parenteral pueden ser preferiblemente soluciones que son suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Como disolvente o vehículo, puede usarse agua, propilenglicol , polietilenglicol , aceites vegetales, en particular aceite de oliva, esteres orgánicos para inyección, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular medios h umectantes, medios para impartir isotonicidad, emulsionantes, dispersantes y estabilizadores. La esterilización puede realizarse de diversas maneras, por ejemplo mediante una filtración aséptica , incorporando agentes de esterilización a la composición , por irradiación o calefacción . También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril para inyección . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están presentes preferiblemente como supositorios de dosis individuales. Éstos pueden prepararse mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con uno o más veh ículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao y conformando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica a la piel están presentes preferiblemente como u na pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que pueden usarse son vaselina líquida, lanolina , polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. En general, el compuesto activo está presente a una concentración del 0, 1 al 15% , por ejemplo del 0,5 al 2% en peso de la composición. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden estar presentes como parches individuales que son adecuados para el contacto directo a largo plazo con la epidermis del paciente. Dichos parches contienen convenientemente el compuesto activo en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelto y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de aproximadamente un 1 % a un 35%, preferiblemente de aproximadamente un 3% a un 15%. Una posibilidad particular es la liberación del compuesto activo por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención: Ejemplo A Se preparan cápsulas de gelatina que contienen una dosis de 50 mg de compuesto activo y que tienen la siguiente composición de acuerdo con la técnica habitual: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg Ejemplo B Se preparan cápsulas de gelatina que contienen una dosis de 50 mg de compuesto activo y que tienen la siguiente composición de acuerdo con la técnica habitual: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) cs 1 comprimido recubierto con película acabado de 245 mg Ejemplo C Se prepara una solución para inyección que contiene 10 mg de compuesto activo y que tiene la siguiente composición: - Compuesto de fórmula (l) 10 mg - Ácido benzoico 80 mg - Alcohol bencílico 0,06 ml - Benzoato sódico 80 mg - Etanol al 95 % 0,4 ml - Hidróxido sódico 24 mg - Propilenglicol 1 ,6 ml - Agua cs 4 ml Otro aspecto de la presente invención es la combinación de compuestos de la fórmula (I) con otras sustancias farmacéuticamente activas no incluidas en la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o mezclados con otros agentes contra el cáncer. Entre las posibles combinaciones, pueden mencionarse: - agentes alquilantes y, en particular, ciclofosfamida, melfalan, ifosfamida, clorambucilo, busulfan, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, estreptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina y hexametilmelamina; - derivados de platino tales como, en particular, cisplatino, carboplatino o oxaliplatino; - agentes antibióticos tales como, en particular, bleomicina, mitomicina o dactinomicina; - agentes antimicrotúbulos tales como, en particular, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina o taxoides (paclitaxel y docetaxel); - antraciclinas tales como, en particular, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona o losoxantrona; - topoisomerasas del grupo I y ll tales como etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecan, topotecan o tomudex; - fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo, UFT o floxuridina; - análogos de citidina tales como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina o 6-tioguanina; - análogos de adenosina tales como pentostatina, citarabina o fosfato de fludarabina; - metotrexato y ácido folínico; - diversas enzimas y compuestos tales como L-asparaginasa, hidroxiurea, ácido trans-retinoico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptina así como hormonas estrogénicas y androgénicas. También es posible combinar un tratamiento de radiación con los compuestos de la presente invención. Este tratamiento puede administrase simultáneamente, por separado o secuencialmente. El médico adaptará el tratamiento al paciente a tratar. Los siguientes ejemplos ¡lustran la invención sin limitación. Ejemplo 1 2-(3-Oxo-6-piridin-4-iI-2,3-dih¡dropiridazin-4-M)-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo a) 4-Amino-3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)-amino]benzoato de metilo Una mezcla que consiste en 2, 1 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il- 2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 4 ml de cloruro de tionilo y 20 ml de dimetoxietano se agita a 100°C durante 5 horas y después se evapora a sequedad al vacío. El residuo se suspende en 20 ml de dimetoxietano, se mezcla con 3 g de trietilamina y 1 ,7 g de 3,4- diaminobenzoato de metilo y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Los constituyentes volátiles se retiran por extracción al vacío, y el residuo se agita con 10 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y se retira por filtración con succión. Rendimiento: 1 ,3 g p.f. : 352°C b) 2-(3-Oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazin-4-il)-1 H- bencimidazol-5-carboxilato de metilo Una mezcla de 1 ,3 g de 4-amino-3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3- dihidro-piridazina-4-carbonil)amino]benzoato de metilo y 20 ml de ácido acético glacial se calienta con agitación a 100°C durante 10 horas. El precipitado que se ha formado se retira por filtración con succión, se lava con agua y se seca al vacío a 50°C. Rendimiento: 1 ,07 g p.f. : >300°C (descomp.) Ejemplo 2 Ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla que consta de 500 mg de 4-amino-3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)amino]benzoato de metilo, 6 ml de tetrahidrofurano (THF), 6 ml de metanol, 6 ml de agua y 173 mg de hidróxido de litio se agita a 50°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajusta a 4-5 con HCl 1 N, después de lo cual se separa un precipitado que se retira por filtración con succión y después se lava con agua y se seca al vacío. Rendimiento: 380 mg p.f. : >300°C Ejemplo 3 (2-Dietilaminoetil)amida del ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3- dihidropiridazin-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico Una mezcla que consiste en 50 mg de ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, 0,065 ml de trietilamina y 1 ,5 ml de dimetilformamida (DMF) se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se mezcla con 68,4 mg de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,NS N'-tetrametiluronio (Hatu) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Después se añaden 21 mg de dietilaminoetilamina y la mezcla se agita a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, se diluye con 5 ml de agua y el precipitado se retira por filtración con succión y se agita con isopropanol a 60°C, se retira por filtración con succión y se seca al vacío. Rendimiento: 53 mg p.f. : 263°C Ejemplo 4 4-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(2-etilaminopirimidin-4-il)-2H- piridazin-3-ona a) 1 -(2-Etilaminopirimidin-4-il)etanona Una mezcla de 6 g de 1 -dimetilamino-4,4-dimetoxipent-1 -en-3- ona, 3,96 de hidrocloruro de N-etilguanidina y 26 ml de solución etanólica de etóxido sódico a una concentración del 20% se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el sólido se retira por filtración con succión, y el filtrado se concentra al vacío y se mezcla con 20 ml de ácido trifluoroacético y 2 ml de agua y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después se añaden 50 ml de agua, el pH se ajusta a 10 con carbonato sódico, y la mezcla se extrae dos veces con 25 ml de acetato de etilo cada vez. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El residuo oleoso resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno:metanol = 98:2). Rendimiento: 1 ,9 g p.f. : 70,9°C b) 2-[2-(2-Et¡Iaminopirimidin-4-il)-2-oxo-etiI]-2-hidroxi-malonato de dietilo Una mezcla que consta de 1 ,9 g de 1 -(2-etilaminop¡rim|din-4-il)etanona y 1 ,86 ml de cetomalonato de dietilo se calienta a 1 10°C durante 18 horas. La mezcla se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: cloruro de metileno:metanol = 98:2). Rendimiento: 2 g p.f. : resina c) 6-(2-Etilaminopirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropirídazina-4- carboxilato de etilo Una mezcla de 2 g de 2-[2-(2-etilaminopirimidin-4-il)-2-oxo- etil]-2-hidroxi-malonato de dietilo, 485 mg de hidrocloruro de hidrazina y 20 ml de etanol se agita a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar mientras se agita, el precipitado se retira por filtración con succión, se calienta en 4 ml de N-metilpirrolidinona (NMP) a 130°C durante 3 horas y, después de enfriar, se mezcla con 15 ml de n-heptano y se agita. El precipitado después se retira por filtración con succión y se agita con cloruro de metileno, se retira de nuevo por filtración con succión y se seca. Rendimiento: 660 mg p.f. : 234°C d) Ácido 6-(2-etilaminopirimid¡n-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico Una mezcla de 400 mg de 6-(2-etilaminopirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxilato de etilo, 2 mi de THF, 2 ml de agua, 2 ml de metanol y 100 mg de hidróxido de litio se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y los constituyentes volátiles se retiran al vacío. Se ajusta a un pH de 4 por medio de la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2 N , y el precipitado que se ha formado se retira por filtración con succión, se agita con 10 ml de isopropanol, se retira por filtración con succión y se seca.

Rendimiento: 200 mg p.f. : 322°C e) (2-Amino-4-clorofenil)amida del ácido 6-(2-etilaminopirimidin-4- il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico Una solución de 1 10 mg de ácido 6-(2-etilaminopir¡midin-4-il)- 3-oxo-2, 3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 2 ml de DMF y 0,17 ml de trietilamina se mezcla con 192 mg de Hatu y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añaden 66 mg de 4-cloro- fenilendiamina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 5 ml de agua a la mezcla, y el precipitado se agita brevemente y después se retira por filtración con succión y se seca. Rendimiento: 57 mg p.f. : >300°C (descomp.) f) 4-(5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-(2-etilaminopirimidin-4-il)-2H-piridazin-3-ona Se agita (2-amino-4-clorofenil)amida del ácido (2-etilaminopirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico (50 mg) en 1 ml de ácido acético glacial a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar, el precipitado se retira por filtración con succión, se agita con solución acuosa de bicarbonato sódico y se retira de nuevo por filtración con succión, se lava con agua y se seca al vacío. Rendimiento: 15 mg p.f. >300°C (descomp.) Los siguientes ejemplos 5-14, 17-23, 26-33, 38 y 40 se preparan de manera análoga al ejemplo 1 : Ejemplo 5 4-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f. >300°C (descomp.) Ejemplo 6 4-(6-Trif luorometil- 1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3- ona p.f. >300°C (descomp.) Ejemplo 7 4-(6-Metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f. >300°C (descomp.) Ejemplo 8 (2-Ciclohexilaminoetil)amida del ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-iI)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico p.f. 271 °C Ejemplo 9 [3-(4-Metilpiperazin-1 -il)propil]amida del ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il- 2,3-dihidropiridazin-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico p.f. >30°C (descomp.) Ejemplo 10 (3-Hidroxipropil)amida del ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-i¡ -2,3-dihidropiridazin-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico p.f. >300°C (descomp.) Ejemplo 11 4-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-2-iI)-6-metil-2H-piridazin-3-ona p.f. >300°C (descomp.) Ejemplo 12 (3-Ciclohexilaminopropil)amida del ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3- dihidropiridazin-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico p.f. : resina Ejemplo 13 (3-lmidazol-1 -il-propil)amida del ácido 2-(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazin-4-il)-1 H-bencimidazol-5-carboxílico p.f. : resina Ejemplo 14 4-(5-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(2-metilaminopirimidin-4-il)-2H-piridazin-3-ona p.f. : >300°C (descomp.) Ejemplo 15 4-(6-Cloro-1 H-bencimidazoI-2-il)-6-(4-hidrox¡-3,5-dimetilfenil)-2H- piridazin-3-ona a) Mezcla de (2-amino-5-clorofenil)amida del ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico y (2-amino-4-clorofenil)amida del ácido 6-cloro-3-oxo-2, 3-d i hidro pirid azi na-4-carboxíl ico Se disuelve ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico (5 g; 28,6 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (250 ml) y DMF (1 ml), se enfría a 8°C en un baño de hielo, y se añade gota a gota cloruro de oxalilo (19,42 g; 153 mmol). La mezcla se agita a TA durante 2 h, y el disolvente se retira por extracción al vacío. El residuo se disuelve en THF, y los constituyentes volátiles se retiran de nuevo por extracción al vacío a TA. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano/DMF, y se añaden 4-cloro-fenilendiamina (4,08 g; 28,6 mmol) y carbonato potásico (7,92 g; 57,3 mmol) . Después de agitar a TA durante 16 horas, los constituyentes volátiles se retiran al vacío, el residuo se recoge en agua, y la solución se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado se retira por filtración con succión y el producto se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/n-heptano, gradiente 0-80%). Rendimiento: 1 ,0 g. b) 6-Cloro-4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona Una mezcla de ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico (2-amino-5-clorofenil)amida y ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico (2-amino-4-clorofenil)amida (1 ,0 g; 1 ,67 mmol) se disuelve en 100 ml de ácido acético glacial y se calienta a 120°C durante 90 min. Tras la refrigeración se separa un precipitado que se retira por filtración con succión y se seca al vacío a 40°C. Rendimiento: 315 mg. c) 6-Cloro-4-[6-cloro-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-1 H-bencimidazol-2-il]-2-(2-trimetilsilaniletoximetil)-2H-piridazin-3-ona Se disuelve 6-cloro-4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona (315 mg; 1 , 12 mmol) en DMF (8,3 mi), se añaden carbonato de cesio (1 , 1 g; 3,36 mmol) y (2-clorometoxietil)trimetilsilano (467 mg; 2,8 mmol), la mezcla se agita a 60°C durante 2 h, se enfría y se filtra, y el producto se purifica por cromatografía en columna (RP-HPLC, gradiente de acetonitrilo al 0-100% en agua (+ ácido trifluoroacético al 0,01 %)).

Rendimiento: 513 mg. d) 4-[6-C lo ro-1 -(2-tri meti Is i lan iletoxi meti I)- 1 H-bencimidazol-2-il]-6- (4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2-(2-trimetiIsilaniIetoximetil)-2H-piridazin- 3-ona Se disuelven 6-cloro-4-[6-cloro-1 -(2-trimetilsiIaniletoximetil)- 1 H-be n ci m id azo l-2-i l]-2-(2-tri meti Isi lan iletoxi meti l)-2H-p i rid azi n-3-o na (100 mg ; 0, 185 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0, 15 equivalentes) en DME, y se hace pasar argón durante 10 min. Se añaden 2,6-dimetiI-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1 equivalente) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (2 equivalentes) y la mezcla se calienta a 95°C durante 5 horas. Los constituyentes volátiles se retiran al vacío, el residuo se recoge en DMF y el producto se purifica por cromatografía en columna (RP-HPLC, gradiente de acetonitrilo al 0-100% en agua (+ ácido trifluoroacético al 0,01 %)). Rendimiento: 64 mg e) 4-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2H-piridazin-3-ona Se agita 4-[6-cloro-1 -(2-trimetilsiIaniletoximetil)-1 H-bencimidazol-2-il]-6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2-(2-trimetiIsilaniletoximetil)-2H-piridazin-3-ona en diclorometano: ácido trifluoroacético/1 : 1 a TA durante 30 min. El disolvente se retira por extracción al vacío, el residuo se disuelve en metanol, y se añade solución de hidróxido sódico 2 M. La solución se agita a TA durante 30 min . Una vez completada la reacción, se añade agua y se usa ácido clorhídrico 2 N para la acidificación. El producto precipitado se retira por filtración con succión y se purifica por cromatografía en columna (RP-HPLC, gradiente de acetonitrilo al 0-100% en agua (+ ácido trifluoroacético al 0,01 %)). Rendimiento: 12,5 mg. MS (ES+) m/z 367 (M + H). Los siguientes ejemplos 16, 24, 25, 34-37, 39 y 41 se preparan como en el ejemplo 15 Ejemplo 16 4-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2H- piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 369 (M + H). Ejemplo 17 4-(7-Metil-1 H bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f. : >350°C (descomp.) Ejemplo 18 4-(5,6-Dimetil-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f. : >350°C (descomp.) Ejemplo 19 4-[5-(4-Metilpiperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-6-piridin-4-il-2H- piridazin-3-ona p.f. : >350°C (descomp.) Ejemplo 20 4-(5-Fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f. : >350°C (descomp.) Ejemplo 21 4-(5-Ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f.: >350°C (descomp.) Ejemplo 22 4-(5-Bromo-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona p.f. : >350°C (descomp.) Ejemplo 23 6-Cloro-4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-¡l)-2H-piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 248 (M+H). Ejemplo 24 6-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H- piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 403 (M + H). Ejemplo 25 6-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)- 2H- piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 401 (M + H). Ejemplo 26 6-(2-Butilam¡nopirimidin-4-il)-4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona p.f. : 305°C Ejemplo 27 6-(2-Butilaminopir¡midin-4-il)-4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona p.f. : 288°C Ejemplo 28 4-(1 H-Be nci m idazo l-2-¡ l)-6-pir¡d¡n-4-M-2H -pirid azi n-3-o na p.f. : >350°C (descomp.) Ejemplo 29 4-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-[2-((R)-1 -feniletilamino)pirimidin- 4-il]-2H-piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 444 (M + H) Ejemplo 30 4-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-iI-2H-piridazin-3-ona; compuesto con ácido acético MS (ES+) m/z 358 (M + H) Ejemplo 31 4-(6-Cloro-5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3- ona; compuesto con ácido acético MS (ES+) m/z 342 (M + H) Ejemplo 32 4-(6-Cloro-5-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3- ona; compuesto con ácido acético MS (ES+) m/z 338 (M + H) Ejemplo 33 4-(5,7-Difluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona; compuesto con ácido acético MS (ES+) m/z 326 (M + H) Ejemplo 34 4-(5-Cloro-6-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)- 2H-piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 383 (M + H) Ejemplo 35 6-[2-(2-MorfoIin-4-il-etilamino)pirimidin-4-il]-4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona; compuesto con ácido trifluoroacético MS (ES+) m/z 487 (M + H) Ejemplo 36 4-(5,6-Dicloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 403 (M + H) Ejemplo 37 2-[6-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]-3H- bencimidazol-5-carboxílico MS (ES+) m/z 379 (M+H) Ejemplo 38 4-(3H-lmidazol[4,5-c]piridin-2-il)-6-piridin-4-il-2H-p¡ridazin-3-ona MS (ES+) m/z 291 (M + H) Ejemplo 39 6-[6-Metil-2-(2-morfolin-4-il-etilam¡no)pirimidin-4-il]-4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-oná MS (ES+) m/z 501 (M + H) Ejemplo 40 4-(6-Cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-2H- piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 371 (M + H) Ejemplo 41 6-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-4-(7-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona MS (ES+) m/z 347 (M + H) Medidas funcionales para determinar los valores de Cl50: Para ensayar la potencia de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contra la CDK2/Ciclina E quinasa se usa una placa ultrarrápida de 96 pocilios recubierta con estreptavidina. Para realizar el ensayo, se solubiliza el sustrato peptídico Rb biotinilado (Biotina-SACPLNLPLQNNHTAADMYLSPVRSPKKKGSTTR-OH) a 1 mM en tampón quinasa (Hepes 50 mM , NaCI 1 mM , MgCI2 5 mM, pH 7,5) como una solución madre conservada a -20°C en alícuotas de 1 10 µl. En el día del experimento, se descongela una alícuota de esta solución y se diluye a 14,3 µM en tampón quinasa, que contiene ditiotreitol (DTT) 1 mM añadido al tampón extemporáneamente. A cada pocilio de la placa ultrarrápida se le añaden 70 µl de esta solución para conseguir una concentración final de 10 µM (volumen de reacción 100 µl). Se preparan diluciones en serie de inhibidores en DMSO a partir de soluciones madre 10 mM para conseguir concentraciones 1000 µM, 333,3 µM, 1 1 1 , 1 µM, 37,03 µM, 12,35 µM , 4, 1 1 µM y 1 ,37 µM, y todas se vuelven a diluir en tampón quinasa + DTT para conseguir concentraciones 100 µM, 33,3 µM, 1 1 , 1 µM, 3,7 µM, 1 ,24 µM, 0,41 µM y 0, 14 µM en tampón de DMSO al 10% (vol/vol). Se transfieren 10 µl de cada una de estas soluciones (o 10 µl de tampón + DTT en el caso de los controles) a los pocilios de la placa ultrarrápida para conseguir concentraciones 10 µM , 3,33 µM, 1 , 1 1 µM, 0,37 µM, 0, 12 µM , 0,04 µM y 0,01 µM como concentraciones finales, en DMSO al 1 % (vol/vol). En cada pocilio se añaden 10 µl de una solución de una mezcla de 33P?ATP/ATP para conseguir una concentración final 1 µM y un total de 1 µCi. La reacción de la quinasa se inicia por medio de la adición de 10 µl de una solución a 200 nM de CDK2/Ciclina E en tampón quinasa + DTT (o tampón + DTT en el caso de los blancos) para conseguir una concentración final 20 nM. Después de la adición de cada reactivo, la placa de ensayo se agita. Las placas se incuban 30 minutos a 30°C con agitación a 650 rpm. Al final de la incubación, las placas se lavan 3 veces con 300 µl de PBS (sin calcio y magnesio) por pocilio. La incorporación de 33P al péptido se mide por recuento de centelleo. Los resultados del ensayo de CDK2/Ciclina-E pueden encontrarse en la siguiente tabla:

Claims (14)

1. REIVIN DICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (!) (I) en la que los significados son : A es C R3 o N ; B es CR4 o N ; D es CR5 o N ; E es CR6 o N; donde un máximo de tres de los sustituyentes A, B, D y E pueden ser simultáneamente N; R es halógeno; alquilo d-d0 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo q ue consiste en: halógeno, -CN , NO2, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O-C(O)R7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R7, -C(S)N R7R8, -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -N HSO2R7, -SO2N R7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH ; arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo q ue consiste en: halógeno, -CN , NO2, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -O- C(O)R7, -NR7R8, -N HC(O)R7, -C(O)NR7R8 , -NHC(S)R7, -C(S)N R7R8, - SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -SO2NR7R8, -O-SO2R7, -SO2-O-R7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH ; R2 es hidrógeno o alquilo d -C1 0; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -CN , NO2, -CH2-R8, -O R8, -C(O)R8, -C(O)O R8, -O-C(O) R8, -N R7R8; -NHC(O)R8, -C(O)NR7R8, -NHC(S)R8, -C(S) N R7R8, -SR8, -S(O)R8, -SO2R8, -N HSO2R8, -SO2N R7R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d -C6, alcoxi d-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R7 y R8 son independientemente entre sí: H ; alquilo d-C 0 .sin sustituir o al menos monosustituido, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, OH, oxo, alcoxi d-d0, (alquil d-C10)tio-, COOH, -COO-(alquilo d-C6), -CONH2, trifluorometilo, trifluorometoxi; CN , NH2, (alquil C1-C10)amino- y di- (alquil C-?-C?o)amino-, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, oxo , trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; Heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Arilo es un sistema mono- o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros; Heterociclilo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 5 a 10 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que los significados en la fórmula (I) son: A es CR3; B es CR4 o N; D es CR5 o N ; E es CR6; R1 es flúor; cloro; bromo; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(alquil d-C6-), - C(O)N R7H, -SR7, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; arilo heteroarilo sin sustituir o al menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(alquil d-C6-) , -C(O)NR7H , -SR7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R2 es hidrógeno o alquilo d-C6; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H, -SR8, -SO2NR8H , -SO2-R8, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, oxo, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R7 y R8 son independientemente entre sí: H; alquilo Ci-d sin sustituir o al menos monosustituido, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, fenilo, flúor, cloro, bromo, OH, alcoxi d-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, (alquil d-C6)amino- y di- (alquil d-CßJamino-, y heterociclilo, fenilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi C|-C3, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; Heteroarilo es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoimidazolilo, indolilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Arilo es naftilo, indanilo o fenilo; Heterociclilo es 2-oxoazepanilo, tetrahidrofuranoílo, 1 ,3-dioxolanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que los significados en la fórmula (I) son: A es CR3; B es CR4 o N; D es CR5; E es CR6; R1 es cloro; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: flúor, cloro, OH , alcoxi d-C6, NH2, (alquil C1-C6)amino-, di-(alquil C?-C6)amino-, -NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), -NH(aril-(alquil d-C6- )) , heterociclilo, arilo y heteroarilo, y heterociclilo, arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C , alcoxi d-C4, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, 1 ,3-benzodioxolilo o tiazolo[3,2- b][1 ,2,4]-triazolilo sin sustituir o al menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, -CH2-R7, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR7H, -NR7(alquil d-C6-), -C(O)NR7H, -SR7, arilo, heteroarilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R2 es hidrógeno; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN , -CH2-R8, -OR8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR8H, -NR8(alquil d-C6-), -C(O)NR8H , -SR8, -SO2NR8H , SO2-R8, heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heterociclilo puede estar monosustituido, a su vez, con alquilo d- C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R7 y R8 son independientemente entre sí: H; alquilo d-C6 sin sustituir o al menos monosustituido, heterociclilo, fenilo o heteroarilo, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: heteroarilo, heterociclilo, fenilo, flúor, cloro, bromo, OH , alcoxi C-?-C6, trifluorometilo, trifluorometoxi, NH2, (alquil d-C6)amino- y dí- (alquil C?-C6)amino- y heterociclilo, fenilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C3, alcoxi C-1-C3, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, flúor, cloro o OH; Heteroarilo es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoimidazolilo, indolilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Arilo es naftilo, indanilo o fenilo; Heterociclilo es 2-oxoazepanilo, tetrahidrofuranoílo, 1 ,3-dioxolanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados en la fórmula (I) son: A es CR3; B es CR4 o N; D es CR5; E es CR6; R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzodioxolilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]- triazolilo sin sustituir o al menos monosustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en: halógeno, alquilo d-C6, f e n i I - ( a l q u i I d-C6)-, -OH , alcoxi C?-C6, (alquil d-C6)tio-, -O-fenilo, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo d-C6), -NH2, - N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C?-C6), -NH(amino-(alquil d-C6-)), - NH((alquil d-dJamino-íd-Ce-alquil-)), -NH(di-(alquil d-CßJamino-(alquil d-C6-)), -NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), -NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -NH(fenil-(alquil d-C6-)), -C(O)NH2, -C(O)NH-(alquilo C?-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo y heteroarilo, y heterociclilo, fenilo y heteroarilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi C?-C3, flúor, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; R2 es hidrógeno; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, alquilo Ci-d, -OH, alcoxi d-C6, -C(O)OH , -C(O)O-(alquilo d-C6), -NH2, -N(alquilo d-C6)2, -NH(alquilo d-C6), -NH(amino-(alquil d-C6-)), -NH(hidroxi-(alquil C-,-C6-)), -NH((alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -NH(di-(alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -NH(heterociclil-(alquil . d-C6-)), NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -NH(fenil-(alquil d-C6-)), -C(O)NH2, - C(O)N H-(alquiIo d-C6), -C(O)N(d-C6-alquil)2, -C(O)NH(alquilo d- C6), -C(O)NH(amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(hidroxi-(alquil d-C6-)), -C(O)NH((alquil d-C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(di-(alquil d- C6)amino-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(heterociclil-(alquil d-C6-)), - C(O)NH(heteroaril-(alquil d-C6-)), -C(O)NH(fenil-(alquil d-C6-)), heterociclilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y heteroarilo, heterociclilo y fenilo pueden estar, a su vez, al menos monosustituidos con alquilo d-C6, alcoxi d-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi o OH; Heteroarilo es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-triazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoimidazolilo, indolilo o 1 ,3-benzodioxolilo; Heterociclilo es 2-oxoazepanilo, tetrahidrofuranoílo, 1 ,3-dioxolanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los significados en la fórmula (I) son: A es CR3; B es CR4 o N; D es CR5; E es CR6; R es piridin-4-ilo, 2-etilaminopirimidin-4-ilo, 2-(2-morfolin-4- iletilamino)pirimidin-4-ilo, 2-metilaminopirimidin-4-ilo, 6-metil-2-(2- morfolin-4-iletilamino)pirimidin-4-ilo, 2-(1 -feniletilamino)pirimidin-4- ilo, 3-metoxi-4-hidroxifenilo o 4-butilaminopirimidin-4-ilo. R2 es hidrógeno; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en: hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CN, -C(O)NH(2-ciclohexilaminoetil-), -C(O)NH(3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil-), -C(O)NH(3-hidroxipropil-), - C(O)NH(3-ciclohexilaminopropil-), metilo, etilo y trifluorometilo; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado entre el grupo que consiste en: 4-(6-trif luorometil- 1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona, 4-(5-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(2-metilamino-p¡rimid¡n-4-il)-2H-piridazin-3-ona, 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona, 4-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona, 6-(2-butilamino-pirimi in-4-il)-4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona, 4-(1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona, 4-(6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-[2-((R)-1 -fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]-2H-piridaz¡n-3-ona, 4- (5,6-dicIoro-1 H-bencimidazol-2-il)-6-piridin-4-il-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona, 6-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-4-(6-trifluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-2H-piridazin-3-ona y 4-(3H-imidazol[4,5-c]piridin-2-il)-6-piridin-4-il-2H-piridazin-3-ona; o una sal fisiológicamente tolerada del mismo.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y las sales fisiológicamente toleradas del mismo para uso como un producto farmacéutico.
8. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una sal fisiológicamente tolerada del mismo para producir un medicamento que es un inhibidor de CDK2.
9. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o de una sal fisiológicamente tolerada del mismo para producir un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del cáncer.
10. 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el cáncer es un tumor sólido o leucemia.
11. 1 1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto o una sal fisiológicamente tolerada del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo fisiológicamente tolerado.
12. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 , donde la composición farmacéutica está en forma de una pildora, comprimido, comprimido recubierto, gragea, granulo, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda, solución acuosa, solución alcohólica, solución oleosa, jarabe, emulsión, suspensión, supositorio, pastilla, solución para inyección o infusión, pomada, tintura, crema, loción, polvo, pulverización, sistemas terapéuticos transdérmicos, pulverización nasal, aerosol, mezcla de aerosol, microcápsula, implante, bastoncillo o parche.
13. 1 3. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I I) (II) con un compuesto de la fórm ula (l l l) (lll) donde a) Y es un grupo saliente, y la ciclación tiene lugar usando un ácido o un agente de deshidratación, o b) Y es igual a H , y la ciclación tiene lugar por oxidación , en particular con oxígeno, y donde ios sustituyentes A, B, D, E, R1 o R2 apropiados se modifican después de la ciclación .
14. 14. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (V) en presencia de un complejo de paladio para dar un compuesto de la fórmula (la), cuando sea apropiado, con la eliminación posterior del grupo protector Y2, donde Y1 es igual a halógeno, B(OH)2 o Sn(alquilo d-C10) e Y2 es igual a H o un grupo protector, y Z es igual a B(OH)2, B(alcoxi C?-C?o)2, Sn(alquilo d-C10)3, Zn-(alquilo d-C10) o halógeno y R1 es igual a arilo o heteroarilo sin sustituir o al menos monosustituido.