TW200418478A - Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Swen Holder
Thorsten Naumann
Karl Schonafinger
David William Will
Hans Matter
Gunther Muller
Dominique Lesuisse
Bernard Baudoin
Thomas Rooney
Franck Halley
Gilles Tiraboschi
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Aventis Pharma Gmbh
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200418478 A7 __ B7 _ 五、發明說明（1 ) 本發明係關於根據通式（I)之化合物，其中取代基A 及Ar之定義在下文提供，以及其生理上可接受的鹽 類，用於製造這些化合物之方法及其作為醫藥品之用 途。 5 〇
HN I
N 這些化合物是激酶抑制劑，特別是激酶GSK-3冷 10 (肝糖合成酶激酶-3/5 )之抑制劑。 從文獻已知在代謝疾病例如糖尿病或神經變性疾病 例如阿爾茲海默氏症之情形中，該疾病與GSK-3厶之抑 制作用或τ-蛋白質之磷酸化作用有關連性（S.E. Nikoulina. Diabetes 51，2190-2198, 2002; Henrikson. Am. J· Physiol. 284, 15 E892-900, 2003)，許多化合物或醫藥品分別已知可用於治療 該疾病，各化合物介入造成各疾病的生化歷程之不同處，但 是，迄今沒有化合物可以有效抑制GSK-3/3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗒畊酮衍生物是熟知的醫藥品，但是迄今沒有報導 嗒畊酮衍生物可分別用於抑制GSK-3/3或τ-磷酸化作 20 用，文獻中揭示的嗒畊酮衍生物因為有不同的取代模式 及（部份）不同的適應症而與本發明不同。 W0 03/059891揭示嗒畊酮衍生物，其可用於治療 經由不規則化的MAP激酶活性及/或TNF活性造成或 惡化的疾病及情形，其中揭示的化合物可用於治療例如 尺度適用肀SH家榡準(CNis)A4規格（21ϋχ297^>釐） 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 發炎性情形、糖尿病、阿爾茲海默氏症或癌症，其不同 於本發明是在嗒畊酮環之取代，因為在環的位置2之氮 主要經烷基、芳基或雜芳基取代，且在環的位置4沒有 醯基定義為取代基（等於本發明化合物之取代基A)。 5 文件 EP-A 075 436、US 4,734,415 及 US 4,353,905 揭示塔σ井酮衍生物作為抗高血壓劑及作為增加心臟收縮 之藥劑，這些嗒畊酮衍生物在嗒畊酮環之位置6含一個 苯基，該苯基另外經含至少一個氮原子之雜環基取代， 揭示在文件ΕΡ-Α 075 436及US 4,353,905之嗒畊酮衍 10 生物在嗒畊酮環之位置4沒有取代基，但是揭示在US 4,734,415之塔ϋ井酮衍生物在此位置有一個經低碳烧基 取代之醯基，US 4,734,415揭示的這些化合物不是本發 明之主題。 據此，對於GSK-3卢及/或τ-蛋白質之碟酸化作用具 15 有抑制效應之化合物存在強烈的需求，本發明之目的是提供 顯示此能力之化合物。 此目的經由根據下式（I)之嗒畊酮衍生物達成 20
HN I N Ο
Ar 其中 Α代表Α1或Α2 Ο A1 =
(D 、ίί
•R Α2 Υ 本紙張尺度過用中國國糸標準(CJNS)A4規格C210xW/公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（3) R是未經取代或至少單取代之烷基、芳基、芳 基- (Cl-ClQ-炫*基）-、雜方基、雜方基-(Cl-ClQ -炫基）-、雜壞基、雜壞基-((^1-(^()-烧基）-、C3-Ci〇-i^炫基 、聚壤炫基、C2-ClQ-卸基或C2-ClQ-快基， 5 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCio-烷基、-N02 、-〇Rl、-C(〇)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、_S(0)R1、-S〇2R1、-NHS〇2R1、-S〇2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-S02R1、-S02-0-Rl、酮基、-10 C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(crc6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟曱基、三氟 甲基硫醯基及三氟曱氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc6-烷基 、Ci-Cr烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 15 OH單取代；
Ar是未經取代或至少單取代之芳基或雜芳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基是選自鹵基、-CN、N02、CVCio-烷基 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、-20 C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1 、-S02NR1R2、-o-so2ri、-so2-o-ri、芳基、雜 芳基、芳基-(C^Cr烷基）-、曱醯基、三氟曱基及三 氟曱氧基， 且芳基及雜芳基可另外至少經心-匕-烷基、CVC6-； 烷氧基、鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基或OH單取 代； 本紙張尺度過用中國國豕標準(CJN：S)A4規格公釐） 200418478 A7 ----- B7 五、發明說明（4) R1及R2彼此獨立地是 氫； 未經取代或至少單取代之CrC丨〇-燒基、C3-C1G-環 烧基、芳基、芳基—(CrCio-烧基）-、烯基、 5 C2_C 1 〇-炔基、雜環基、雜環基-(C i -c,0-烷基）-或雜 芳基，其中取代基是選自鹵基、c^cv烷基、Cr c6-烧氧基、CN、N02、NH2、（CVCV烷基）胺基-、
二(Ci-CV 烷基)胺基 _、OH、COOH'{oo^CrCV 烷基）、-CONH2、曱醯基、三氟甲基及三氟甲氧 10 基； 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 15 10_員脂族、單-或二環雜環； 條件是A不是-CCCONi^CVCV烷基），如果Ar是苯基， 其至少經含氮之雜環基或雜芳基單取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果在式（I)化合物中，基、碎片、殘基或取代基例 如^基、雜务基、烧基專可以存在數次，其全都彼此獨 20立地具有所述之意義且因此在個別情形下彼此可以相同 或不同，下列評論適用於（例如）芳基以及獨立於其分類 為芳基、-碎片或-殘基之任何其他殘基，一個實例是一' (CrCio-烧基）胺基其中烷基取代基可以相同或不同（例女 2x乙基或lx丙基及lx庚基）。 ° -6- 本紙張尺度適用肀國國冢標準(l!N:s)a4規格（210XΈ 200418478 A7 B7 五、發明說明（5) 如果在根據式⑴化合物之上述定義中，一個取代基 例如芳基可以未經取代或至少經其他基例如crc6-烷 基、Ci-Ccr烷氧基、鹵基等單取代，其適用在此情形 中，當芳基經多個取代時，另外取代基之選擇是彼此獨 5 立，據此，另外取代基之全部組合是包含在例如芳基之 雙取代情形，因此，芳基可經乙基取代兩次，芳基可分 別經甲基或乙氧基單取代，芳基可分別經乙基或氟單取 代，芳基可經曱氧基取代兩次等。 烧基、烯基及炔基可以是直鏈或支鏈，此也適用當 10 其是其他基之一部份，例如在烷氧基（CrCio-烷基-0-)、 烷酯基或胺基，或當其經取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烧基之實例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基、癸基，此包括這些基之正-異構物及異丙基、異丁基、異戊基、第二丁基、第三丁 15 基、新戊基、3,3-二甲基丁基等，而且除非另外說明， 名詞烷基在此也包括未經取代之烷基以及經一或多個例 如一、二、三或四個相同或不同的基例如芳基、雜芳 基、烷氧基或ii基取代之烷基，取代基可存在於烷基之 任何所要的位置。 20 環烷基之實例是：環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及環辛基，全部的環烷基可以是未經取代或 視需要經一或多個其他基例如在烷基情形中舉例的基取 代。 烯基及炔基之實例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基 本紙張尺度過用中國國冢棕準(CJNS)人4規格（210 xWV公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（6) (烯丙基）、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-曱基-2-丁烯 基、乙炔基、2-丙炔基（炔丙基）、2-丁炔基或3-丁炔 基，名詞烯基在此也包括含至少三個碳之環烯基及環烯 基-烷基（經環烯基取代之烷基），環烯基之實例是環戊烯 5 基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。 烯基在直鏈或支鏈中可含1至3個共軛或不共軛的 雙鍵，此也適用於參鍵之炔基，烯基及炔基可以是未經 取代或視需要經一或多個其他基例如在烷基情形中舉例 的基取代。 10 聚環烷基之實例是：金剛烷基、奎寧環基、莰烷 基、正莰烷基、莰烯基及正莰烯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果沒有另外說明，上述芳基、雜芳基及雜環基可 以是未經取代或帶有一或多個例如一、二、三或四個在 上述定義中指出的取代基，該取代基可以在任何所要的 15 位置，例如在單取代之苯基中，取代基可以在2-位置、 3-位置或4-位置，在二取代之苯基中，取代基可以在 2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或 3,5-位置，在三取代之苯基中，取代基可以在2,3,4-位 置、2,3,5-位置、2,3,6-位置，2,4,5-位置、2,4,6-位置或 20 3,4,5-位置，在四取代之苯基中，取代基可以在2,3,4,5- 位置、2,3,4,6-位置或2,3,5,6-位置。 關於單價基之上述定義及下列定義同樣適用於二價 伸苯基、伸萘基及伸雜芳基，這些二價基(碎片）可以經 由任何環碳原子連接至相鄰的基，在伸苯基之情形下， 本紙張尺度過用中幽幽家標準(CNS)A4規格（210x29/公釐） 200418478 A7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明 =可以在丨,2·位置（鄰·伸苯基）、1，3·位細·伸笨基） 或1，4-位置（對-伸笨基），在含—個雜 土） 例如喧吩或咬喃中，兩個自由鍵可以在23_位貝芳^ 位置、2,5-位置或3,4_位置 ， 、2,4— 是之二價基可以 、▲，〇、j，4-或3,5-吡啶-其 々4 對稱二價基之情㈣，本㈣“—基里= 基之情形下，其包括其中:個：的 另一個相鄰的基是在3_位置之化 物，以及其中—個相鄰的基是存在 相鄰的基是在2-位置之化合物。 另個 其：ΪΠ，經由兩個基連接至氮而形成的雜芳 =、其r和或完全::和的雜環(例如雜 其更宜衍生自雜二；:不同的雜原子， 同或不同的雜原子，除非另;m-，二個相
成例如早環、二環或三環，其次 該環較宜是5-員環、"環 早衣H 式⑴化合物的基之單可以衍生出現在 喃、嗔吩、味。坐、吼唾、系統實例是十各、咬 一 口呀荇 1^0. ，—坐、12,4-二口坐、13- …、u-哪十坐)、 =?、坐(=異㈣、四、:- °井、M⑽、u·純⑶料、Μ·純 私紙張尺度迥用甲國國家標準 •9- 二、U，4-三°井、丨，3,5-三°井、叱四。井、w丫庚因 ，--吖庚因、1,3-二吖庚因、i，‘二吖庚 ； 1，3-切庚因、+朵、笨並 、’十丫 Y #"、丨… i…· 一 . 〃、本亚吱喃、笨 庚因 並口窠4 Y、/ , 、本亚π夫喃、笨 嘴、说十林::、苯並二饥°奎°林、異。奎。林、4唾 土可林、酞口井、噻嗯並噻吩1 S6 „ 啶、嗓啶或吩咳"夂，奈D疋及其他萘 份不飽和的形式(:’如在 :飽形式是已知且安定，在本文使用:名 括L—L 一個環是芳族，合適的脂族雜環包 =如飽和的雜環基鱗咬、六氫吼咬、六氫_咪 。疋、^坐（異嗔唾咬、喧讀、異n等唾咬、吟唑 =、四虱吱喃、二氧戊環、2,基4庚因、嗎福咐及 硫嗎福咐，以及部份不飽和的雜環異苯並二氫唆喃、苯 並=氫哌喃、1，2,3,4-四氫異喳唯及u，3,4_四氫喳啉， 雜環基之飽和度是在其個別定義中指出。 ， 可以何生自這些雜環的取代基可以經由任何合適的 碳原子連接，衍生自氮雜環之基在環碳原子上可帶有氯 原子或取代基，且實例包括吼略、咪（吼洛^嗎福 咐、六氫t井基等，這些氮雜環基也可經由氮原子連 接，特別是如果各雜環基是連接至碳原子，例如喧嗯基 可存在為2-噻嗯基或3-噻嗯基，六氫吡啶基為^六氫 吼咬基(：六氫t定基）、2-六氫^定基、六氫吼σ定基或 4-六氫吡啶基，合適的氮雜環也可存在為Ν_氧化物或衍 -10_ 本紙張乂一反迆用1ρ國國冢標準((JNS)A4規格 200418478 A7 B7 五、發明說明（9 ) 生自生理上可接受的酸並含抗衡離子之四級鹽類，例如 口比σ定基可以存在為咕咬-N-氧化物。 芳烷基係指經芳基取代之烷基，雜芳烷基係指經雜 芳基取代之烷基，雜環烷基係指經雜環基取代之烷基， 5 對於烷基、雜芳基、雜環基及芳基之定義極可能的取代 基，係參考上述之定義。 鹵基是敗、氯、漠或峨，較宜是氟、氯或漠，最宜 是氟或氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明包括式（I)化合物之全部立體異構物，存在於 10 式（I)化合物之不對稱中心全都彼此獨立地具有S組態或 R組態，本發明包括全部可能的對掌異構物及非對掌異 構物及二或多種立體異構物之混合物，例如對掌異構物 及/或非對掌異構物在全部比例之混合物，據此，可存 在為對掌異構物之根據本發明之化合物可存在為對掌異 15 構性純的形式，包括左旋及右旋的對映體，外消旋異構 物形式及兩種對掌異構物在全部比例之混合物形式，在 順/反異構物之情形下，本發明包括順式及反式以及這 些形式在全部比例之混合物，全部這些形式都是本發明 之主題，個別立體異構物之製備視需要可經由慣用方法 20 例如層析法或結晶法分離混合物、經由使用立體化學一 致性的起始物質用於合成或經由立體選擇性合成進行， 分離立體異構物前，視需要可以進行衍生化，分離立體 異構物的混合物可以在式⑴化合物之階段或在合成過程 的中間物階段進行，本發明也包括式⑴化合物之全部互 -11- 本紙張尺度過用中國_家標準(CJNS)A4規格（210x297公® ) 200418478 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（10) 變異構物形式，尤其是酮-烯醇互變異構物，也就是各 化合物其可存在為其酮形式或烯醇形式或其全部比例之 混合物。 在根據式（I)之化合物含一或多個酸性或鹼性基之情 5 形下，本發明也包括其對應的生理或毒理上可接受的鹽 類。 生理上可接受的鹽類特別合適醫學應用，因為與起 始或基質化合物比較，其有較大的水溶性，該鹽類必須 含生理上可接受的陰離子或陽離子，本發明化合物之合 10 適的生理上可接受的鹽類是無機酸例如氫氣酸、氳溴 酸、填酸、偏構酸、頌酸、績酸及硫酸以及有機酸例如 醋酸、茶葉鹼醋酸、亞甲基-雙-b-氧基萘酸、苯磺酸、 苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、 乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果 15 酸、曱磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸及三氟醋 酸之鹽類，合適的藥學上可接受的鹼性鹽類是銨鹽、鹼 金屬鹽（例如鈉鹽及鉀鹽）及鹼土金屬鹽（例如鎂鹽及鈣 鹽）。 含有藥學上無法接受的陰離子之鹽類也包括在本發 20 明之範圍内，作為製備或純化藥學上可接受的鹽類之中 間物及/或用於非醫療用途例如試管内的應用。 如果式（I)化合物在分子内同時含酸性及鹼性基，除 了上述鹽形式以外，本發明也包括内鹽或甜菜鹼（兩性 離子）。 -12- 本紙張尺度過用中國國冢棕準(USS)A4規格（210x297公鬈）
200418478 A7 B7 五、發明說明（11) 根據式⑴之各鹽可得自從事此藝者已知的慣用方 法，例如經由使這些化合物與有機或無機酸或鹼在溶劑 或分散液中接觸，或經由與其他鹽類陰離子交換或陽離 子交換。 5 本發明還包括式（I)化合物之全部溶劑化物，例如與 醇類、式⑴化合物之活性代謝物及或衍生物之水合物或 加成物，其含生理上可耐受及分解的基，例如酯類或醯 胺類。 在本文中使用的名詞”生理功能性衍生物”係指本發 10 明式I化合物之任何生理上可接受的衍生物，例如Θ旨， 其用藥至哺乳動物例如人類後，可形成（直接或間接）式 I化合物或其活性代謝物。 生理功能性衍生物也包括本發明化合物之前驅藥， 此前驅藥在活體内可代謝成本發明化合物，這些前驅藥 15 本身可以是有或無活性且也是本發明之主題。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物也可以存在為不同的多晶型形式，例 如無定形且結晶的多晶型形式，本發明化合物之全部多 晶型形式都包括在本發明之範圍内且是本發明之另一個 方面。 20 較佳的式（I)化合物是其中 A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之Q-Cio-烷基、芳基、芳 基- (Cl-ClQ-烧基）-、雜芳基、雜芳基-(Cl-Cl〇-烧基）_ 、雜環基、雜環基-(CVCw-烷基）-、c3-c1(r環烷基 、聚環烷基、c2-c1G-烯基或C2-C1G-炔基， -13- 本紙張尺度過用中國國冢標準(CNS)A4規格（210x29/公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明（12) 其中取代基是選自鹵基、-CN、Ci-Cio-烷基、-N02 、-ORl、-C(0)〇Rl、-OC(〇）Rl、-NRlR2、-NHC(〇)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(〇)R1、-S〇2R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、-5 NHC(S)R1、-OS02R1、-S02-〇-Rl、酮基、- C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(Ci-C6-烷基）-、芳基、雜芳基、三氟曱基、三氟 甲基硫醯基及三氟曱氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基 10 、Ci-C6-烧氧基、1¾基、二氟曱基、二氣甲氧基或 OH單取代； R1及R2彼此獨立地是 氫； 未經取代或至少單取代之Ci-Cio-烷基、C3-C1(r環 15 烧基、芳基、芳基-(Ci_Ci〇-烧基)-、C2-C10-稀基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C2-C1(r炔基、雜環基、雜環基-(CVCw-烷基）-或雜 芳基，其中取代基是選自鹵基、CrCr烷基、cr C6-烷氧基、CN、N02、NH2、（Ci-CV烷基）胺基-、 二（CVCV烷基）胺基-、OH、COOH、-COCKCVCV 20 烷基）、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基； 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 -14- 本紙張尺度過用中__家榡準(CNS)A4規格UlOxwV公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（13) 10-員脂族、單-或二環雜環。 在另一個具體實施例中，較佳的式（I)化合物是其中 R是未經取代或至少單取代之Cj-Cio-烷基、芳基、芳 基- (Cl-ClQ -烧基）-、雜壞基、雜壞基-((1^-(^1()-统基）_ 5 、CVCio-環烷基、雜芳基或雜芳基-(CVCw烷基）- ， 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 、-ORl、-C(0)ORl、-〇-C(〇)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、- 10 S02R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、- NHC(S)R1、-0-S02Rl、-S02-0-Rl、酮基、-C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(Ci-Cr烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三敦 甲基硫醯基及三氟曱氧基， 15 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經CrCr烷基 、Ci-C6_烧氧基、鹵基、二氟甲基、三氟甲氧基或 OH單取代； R1及R2彼此獨立地是 氫； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 未經取代或至少單取代之C^-Ci烷基、C3-C1()-環 烧基、芳基、^"基-(Ci"*Ci〇-烧基)-、C2-C10-稀基、 〇2-01()-炔基、雜環基、雜環基-(Ci-Cio-烷基）-或雜 芳基，其中取代基是選自il基、CrC6-烷基、Cr c6-烷氧基、CN、NO〗、NH2、（CrC6-烷基）胺基-、 二（CVCV烷基）胺基-、OH、COOH、-COO-(C】-C6- -15- 本紙張尺度過用甲國國豕棵準(CNS)A4規格公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（14) 烷基）、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基； 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 1 〇 -員芳族、單-或二環雜環； 5 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 雜環基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環。 在另一個具體實施例中，較佳的式（I)化合物是其中 Αι*是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基、嘧啶基 10 、吡唑基、苯硫基、異哼唑基、苯並[b]苯硫基、苯 並二啐茂基或噻唑並[3,2-13][1，2,4]-三唑基， 其中取代基是選自i基、-CN、N02、CVCh-烷基 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、-15 C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1 、-S02NR1R2、-o-so2ri、-S02-0-Rl、芳基、雜 芳基、芳基-(Ci_C6-烧基)-、曱酸基、二氣甲基及二 氟曱氧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且芳基及雜芳基可另外至少經口/厂烷基、Q-C6-20 烷氧基、i基、三氟曱基、三氟曱氧基或OH單取 代； R1及R2彼此獨立地是 氮； 未經取代或至少單取代之crc1(r烷基、c3-c1()-環 烧基、芳基、芳基-(Ci-Cicr烧基)-、C2-C10-細基、 -16- 本紙張尺度過用中國國家標準(UNS)A4規格（210x29/公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（15) C2-C1(r炔基、雜環基、雜環基-(Cj-Cnr烷基）-或雜 55'基，其中取代基是選自鹵基、Ci-C6-烧基、C1 -C6-烷氧基、CN、N02、NH2、（CrCV烷基）胺基-、 二（CVCV烷基）胺基-、OH、COOH、-COCKQ-CV 5 烷基）、-CONH2、曱醯基、三氟甲基及三氟甲氧 基； 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 1 〇_員芳族、單-或二環雜環； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 10 雜環基是含一或多個選自N、0及S的雜原子之5至 10-員脂族、單·或二環雜環。 更佳的式（I)化合物是其中 A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之C^-Ci烷基、芳基、芳 15 基-(C l-ClQ-烧基）-、雜ί哀基、雜壞基-(C 1-ClQ-烧基）_ 、C3-C1(r環烷基、雜芳基或雜芳基-(Ci-Cio-烷基)- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中取代基是選自鹵基、烷基、-0111、-C(0)ORl、-NR1R2、-C(0)NR1R2、-SRI、-S02R1 20 、-S02NR1R2、酮基、-C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環 基、C3-C10-環烧基、芳基-(Ci-C6-烧基)-、芳基、二 氟曱基及三氟曱氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc6-烷基 、Ci-Cr烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 OH單取代； -17- 本紙張尺度過用中國國冢標準規格（210x297公发） 200418478 A7 B7 五、發明說明（I6)
Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基、嘧啶基 、吡唑基、苯硫基、異哼唑基、苯並[b]苯硫基、笨 並二哼茂基或噻唑並[3，2-b][ 1，2,4]-三唑基， 其中取代基是選自鹵基、CrCio-烷基、-0R1、-5 C(0)〇R1、-NR1R2、-C(0)NR1R2、芳基、雜芳基 、方基-(Ci-C6-烧基）·、二氟甲基及二氣曱氧基， 且芳基及雜芳基可另外至少經（^-〇6-烷基、Q-C6-烷氧基、鹵基、三氟曱基或OH單取代； R1及R2彼此獨立地是 10 氫； 未經取代或至少單取代之Ci-Cio-烷基、c3-c1()-環 烷基、芳基、芳基-(crc1(r烷基)-、雜環基、雜環 基-(C^Ci烷基)-或雜芳基，其中取代基是選自鹵 基、CVCV烷基、CVCV烷氧基、NH2、（CVCV烷基) 15 胺基-、二（CVCV烷基）胺基-、OH、三氟甲基及三 氟曱氧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環；雜芳基較宜是咪唑基、苯 硫基、呋喃基、異崎唑基、吡啶基、嘧啶基、1，2,3,4-20 四氫喳咁基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並二哼茂基； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基；芳基較宜是苯基或 萘基； 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環；雜環基較宜是2-酮基-吖庚 .、因基、四氫呋喃基、1，3-二哼茂基、嗎福咁基、六氫吡 -18- 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJN：S>A4規格（210x29/公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（17) σ井基或六氫吡σ定基。 再更佳的式（I)化合物是其中 Α 是 Α1 ; R是未經取代或至少單取代之Q-Cio-烷基、芳基、芳 5 基烷基）-、雜環基、雜環基-(CVCio-烷基）- 、C3-C1(r環烷基、雜芳基或雜芳基-(CVCio-烷基）- ， 其中取代基是選自鹵基、C^Cw-烷基、-〇111、-C(0)0R1、-NR1R2、-C(0)NR1R2、-SRI、-S02R1 10 、-S02NR1R2、酮基、-C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環 基、C3_Ci〇-i^烧基、务基-(Ci-C6_烧基)-、芳基、二 敗曱基及三氟曱氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經G-C6-烷基 、Ci-Cr烷氧基、鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基或 15 OH單取代；
Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基或嘧啶基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基是選自鹵基、Q-Cw烷基、-OR1、-C(0)ORl、-NR1R2、-C(0)NR1R2、芳基、雜芳基 20 、芳基-(Ci_C6_烧基）-、二氟曱基及三氣甲氧基， 且芳基及雜芳基可另外至少經CrC6-烷基、CrCr 烷氧基、齒基、三氟曱基或OH單取代； R1及R2彼此獨立地是 氫； 未經取代或至少單取代之Ci-Cw-烷基、c3-c1()-環 烷基、芳基、芳基-(CrCw-烷基)-、雜環基、雜環 -19- 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（18 ) 基-(Ci-Cw-烷基）-或雜芳基，其中取代基是選自鹵 基、Q-CV烷基、Q-CV烷氧基、NH2、（CVCV烷基） 胺基-、二（Ci-C6-烷基）胺基-、OH、三氟曱基及三 氟甲氧基； 5 雜芳基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 1 〇-員芳族、單-或二環雜環；雜芳基較宜是哺ϋ坐基、苯 硫基、呋喃基、異啐唑基、吡啶基、嘧啶基、1，2,3,4-四氫喳咁基、苯並咪唑基、吲哚基或笨並二哼茂基； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基；芳基較宜是苯基或 10 萘基； 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環；雜環基較宜是2-酮基-吖庚 因基、四氫吱喃基、1，3-二哼茂基、嗎福咐基、六氫吡 σ井基或六氫吼σ定基。 15 又再更佳的式（I)化合物是其中 Α 是 Α1 ; R是未經取代或至少單取代之芳基-(Q-C6-烷基)-或雜芳 基-(Ci_C6-烧基)_， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基是選自鹵基、Ci-Cr烷基、-OH、-0-芳 20 基、CVC6-烷氧基、-CKCi-CV伸烷基烷 基）2、-C(0)OH、-qOKHCVCV烷基）、-NH2、-NCCrCV烷基)2、-NI^CVCV烷基）、-NK^CVCio-環 烷基）、-C(0)NH2、-C(0)NH-雜芳基、-C(0)NH-(crc6-烷基）、-SCMCVCV烷基）、-so2nh2、-c(o)-雜環基、-c(nh)nh2、雜環基、芳基-(CVCV烷基）- -20- 本紙張尺度過用肀國國冢標準(UNS)A4規格（21ϋχ29/公釐) 200418478 Α7 Β7 五、發明說明（19) 、芳基、三氟曱基及三氟甲氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc3-烷基 、C 1 -C3-烧氧基、氟、氣、>臭、二氟甲基、二氟曱 氧基或OH單取代； 5 雜芳基是咪唑基、苯硫基、呋喃基、異哼唑基、吡啶 基、嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並二哼茂基； 芳基是苯基或萘基； 雜環基是嗎福17林基、六氫σ比啡基或六氫σ比咬基。 在另一個具體實施例中，又再更佳的式（I)化合物是 10 其中 Α 是 Α1 ;
Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基， 其中取代基是選自鹵基、cvc6-烷基、-OH、（VCV 15 烷氧基、-C(0)0H、-C(0)0-(CVC6-烷基）、-NH2、- 烷基)2、-NHO^-CV烷基）、-NI^CVC^o-環 烷基）、-NH(雜環基-(CVQ-烷基-))、-NH(芳基-(CV C6-烷基-))、-C(0)NH2、-CXCONiHCVCV烷基）、芳 基及雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經CrCy烷基 、C1-C3-烧氧基、氣、氣、>臭、二氟曱基、三氣曱 氧基或OH單取代； 雜芳基是吡啶基或嘧啶基； 芳基是苯基或萘基； 雜環基是嗎福σ林基、六氫°比σ井基或六氫吼σ定基。 特別較佳的式（I)化合物是其中 -21- 本紙張尺度過用中felil家棕準(CNS)A4規格（210x29/公釐） 200418478 Α7 Β7 五、發明說明（20 ) A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之苄基、苯基乙基-、笨基 丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基- 5 其中取代基是選自氣、溴、氟、三氟曱基及羧基，
Ar是未經取代或至少單取代之吡啶-4-基、嘧啶-4-基或 苯基， 其中取代基是選自曱胺基-、乙胺基-、丙胺基-、丁 胺基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙 10 基、（苯基乙基）胺基、苄基胺基-及（嗎福咁基乙基） 胺基_。 特殊較佳的式（I)化合物是選自包括 6 - (2 - 丁胺基-。密唆-4 -基）-3 -嗣基-2，3 -二鼠-。答σ井-4 -竣酸（3 -ϋ比ϋ定-3 -基-丙基）-酿胺， 15 6-(4-經基-3-曱氧基-苯基)-3-嗣基-2,3-二氮-塔17井-4-竣酸 (3 - °比淀-3 -基-丙基）-酿胺， 6 - (4 -經基-3，5 -二甲基-苯基)-3 -嗣基-2，3 -二氮-σ答σ井-4 -竣 酸（3 -吼σ定-3 -基-丙基）-酷胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4 -經基-本基）-3 -嗣基-2,3 -二鼠-°答ρ井-4-竣酸（3 -ϋ比。定-3 -20 基-丙基）-酿胺， 6-(2-乙胺基-°密°定-4-基）-3 -嗣基-2,3-二鼠-塔17井-4 -竣酸4_ 氣-苄基醯胺， 6-(3 -氣- 4-¾基-苯基）-3 -嗣基-2,3 -二鼠-塔σ井-4 -魏酸4 -氯- 辛基酿胺， 6 - (4 -經基-3，5 -—甲基-本基）-3 -嗣基-2，3 -二鼠-塔口井-4 -讀^ -22- 本紙張尺度過用中_國家標準(<JNS)A4規格（210x29/公复） 200418478 A7 B7 _ 五、發明說明（2i) 酸4-氣-苄基醯胺， 4-( {[6-(4-經基-3，5-二曱基-苯基）-3-酉同基-2,3-二氫-σ荅口井-4-羰基]-胺基曱基）-苯曱酸， 4-({[6-(4-經基-3 -曱氧基-笨基）-3-_基-2,3-二氫-塔17井-4-5 獄基]胺基}-曱基）-笨甲酸， 6-(2-丁胺基-嘧啶-4-基）-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸（3-°比°定-3 -基曱基）-g蓝胺， 6-(3-氣-4-經基-苯基)-3-嗣基-2,3-二氫-塔。井-4-叛酸4-氣-苄基醯胺， 10 6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-酮基_2,3_二氫-嗒畊-4-羧酸4- 氣-辛基醯胺， 6-[2·(2·嗎福σ林-4-基-乙胺基）』密咬_4_基]-3-酮基-2,3-二 氫-嗒畊_4_羧酸4-氣-苄基醯胺， 6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)_3_酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸 15 4-氣-苄基醯胺， 6-(2-甲胺基-¾、咬-4-基）-3-嗣基-2,3_二氯荅口井-4-魏酸4~ 氣基醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R-3-酮基-6-[2-(1-苯基-乙胺基）-嘧啶-4-基]-2,3-二氫-嗒 畊-4-羧酸（3-苯基-丙基）-醯胺， 2〇 6-(4-羥基-苯基）-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基 醯胺， 3-酮基-6-吡啶-4-基-Ν-[4-(三氟甲基）苄基]-2,3-二氫嗒 畊-4-醯胺， 3-酮基-6-°比1?定-4-基-2,3-二氫-塔17井-4-魏酸4-漠-:^基酿 -23- 本紙诋尺度過用甲國國冢標準<(JNS>A4規格（210x297公复7 200418478 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（22 ) 胺， 3-酮基-6-吼啶-4-基-N-(吡啶-3-基曱基）-2,3-二氫嗒畊-4- 醯胺， N-(2,4-二氯苄基）-3-酮基-6·-比啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 5 胺， 3 -嗣基-6 - 口比口定-4 -基-2，3 --一氮-σ合口井-4 -竣酸4 -氣-2-氣-卞 基醯胺，及 Ν-(4-氣苄基）-3-酮基-6-哎啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺。 10 再次明確指出在較佳、更佳、再更佳、又再更佳、 特別較佳及特殊較佳的根據式⑴化合物之上述說明也適 用在鹽類、立體異構物、前驅藥、N-氧化物等方面，尤 其是包括各生理上可接受的鹽類。 其中A=Al=CONHR之式（I)衍生物可得自根據式（II) 15 之化合物，其中X是一個官能基，較宜是OH、CVCio-烷氧基、氯或-O-C^OHCVCnr烷基），用胺（III)轉化可 使用惰性溶劑在0至150°C進行。 在X是OH之情形下，式（I)化合物可得自胺衍生物 之醯基化，不論是使用先前添加的醯基氣或經由在活化 20 劑存在下反應。
本紙张尺度適用甲國國豕標準(UNiS)A4規格（210χπ/公釐） .裝丨 計· -線· 200418478 A7 _____ B7 五、發明說明（23 ) 此反應可經由根據從事此藝者已知的任何方法或更 確定地說，在曱苯、二氯曱烷中經由草醯氯之作用形成 醯基氯進行（R.D. MILLER，J·〇rg· Chem.紐，（4)，1453， (1991))，其形成後，將在鹼例如吡啶、三乙胺、二異丙 5 基乙基胺存在下與胺（III)反應，此反應可在〇°C開始且 當醯基氣之添加完成後，在室溫或視需要加熱下將介質 持續攪拌（G· DAIDONE，Heterocycles，41，（11)，2385-96， (1996))〇 此反應也可在碳化二亞胺型活化劑（DCC、EDAC) 10 單獨存在下（μ. C. DESAI，Tetrahedron Lett·，M，7685， (1993))或在羥基苯並三唑及二甲胺基吡啶存在下（J· Ρ· GAMET，Tetrahedron, 40., 1995,（1984)，K. BARLOS，J. Org· Chem·，垃，696,（1985))或根據在肽化學中偶合(M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-15 Verlag，New York，NY，9-58 頁，（1984))或形成醯胺鍵之 已知方法進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（II)之衍生物是得自揭示在專利FR 2481284及Y. Shojiro· Chem· Pharm· Bull; 19 (11) p 2354 之方法，其需 要保護反應性官能基，保護基是根據從事此藝者已知的 20 任何方法引入且尤其是T.W· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)揭示之方法，例如對於酚，較宜選擇在丙酮及乙 腈之迴流溫度及在無機鹼例如碳酸鈉存在下引入苄基(A. R. Mac Kenzie，Tetrahedron，42, 3259,（1986))，其隨後 -25- 张尺度適用中幽幽家標準(CNS)A4規格（2ΐϋ X 297—公釐）一 --- 200418478 A7 ___ B7 五、發明說明（24 ) 可經由催化性氫化或更確定地說根據揭示在專利w〇 9727846使用三氟醋酸在迴流下去除。 通式（III)之產物可以商業化獲得或根據Larock， Comprehensive Organic Transformations, VCH? New York, 5 1999揭示的方法經由商業化供應的產物反應性官能基 之官能基化及保護而獲得，在溶劑例如二呤烧或THF 中，在觸媒、BH3或確定地說氫化鋁鋰存在下，用氫氣 將腈官能基還原（Τ· M. Koening，Tetrahedron Letters，35_, 1339,（1994))，在室溫下及在溶劑例如二甲基甲醯胺 10 中，在氫化納存在下，經由起始化合物與三甲基石夕烧基 乙氧基甲基氯反應，用三甲基矽烷基乙氧基曱基保護酚 官能基(J. P· WHITTEN，J. Org· Chem·，5J_5 1891，（1986); Μ· Ρ· EDWARDS，Tetrahedron，42, 3723,（1986))，去除 保遵是根據從事此藝者已知的方法及T.W. Greene， 15 Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)揭示之方法進行。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 式（I)之衍生物其中保護基是三曱基矽烷基乙氧基甲 基，可在迴流及溶劑例如四氫吱喃、二啐烧中，經由與 四丁基氟化銨反應而去除保護（J. P. WHITTEN，J. 〇rg. 20 Chem·，II，1891，（1986); Β· Η· LIPSHUTZ，Tetrahedron
Lett·，4095,（1986))。 式（I)之衍生物其中保護基是酷，可根據從事此藝者 已知的任何方法且更確定地說在迴流下經由氫氧化納之 作用而皂化（L. Anzalone，J. Org. Chem.，50, 2128， -26- %尺度適相〒國國冢標準(OJWa4規格ui〇x㈧/公釐） 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25 ) (1985))。 對於其中A二A2二NHCOR之式⑴衍生物，必須根據 Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH， New York，1999揭示的方法或更確定地說經由B. Singh. 5 HETEROCYCLES，11，（12)，2163,（1990)之方法重組式（II) 之衍生物。
式⑴之衍生物可得自根據路徑a)經由使用醯基氣將 式（IV)之衍生物醯基化，或根據路徑b)經由使用酐將式 (IV)之衍生物醯基化，或根據路徑c)經由在活化劑存在 15 下與酸反應。
a) R-C02H b) (R-C〇)20 c) 福合象〜 20 經由路徑（a)，此反應是在鹼例如吡啶、三乙胺、二 異丙基乙基胺存在下進行；反應可在0°C開始，且當醯 基氣之添加完成後，在室溫或視需要加熱下將介質持續 攪拌（G· DAIDONE，Heterocycles，41，（11)，2385-96， -27- 本紙張尺度適用中國國豕稞单(uns)A4規格公釐）
〇 Η
200418478 A7 B7 五、發明說明（26 ) (1996)) 〇 經由路徑（b)，此反應是在惰性溶劑例如二曱苯或 四氫吱喃（F· ALBERICIO，Synth· Commun·，31，（2)，225-32,（2001))或二氯曱烷（G. PROCTER，Tetrahedron，51， 5 (47)，12837-842,（1995))或在酐本身之迴流溫度下進 行。 經由路徑（c)，此反應是在碳化二亞胺型活化劑 (DCC、EDAC)單獨存在下(M· C· DESAI，Tetrahedron Lett·，M，7685,（1993))或在羥基苯並三唑及二甲胺基吡 10 唆存在下（J· P· GAMET，Tetrahedron，40? 1995, (1984), K. BARLOS，J· Org· Chem·，垃，696,（1985))或根據在肽化 學中偶合（M· BODANSZKY，Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag，New York，NY，9-58 頁， (1984))或形成醯胺鍵之已知方法進行。 15 而且，根據通式⑴之化合物可根據Suzuki反應（I.
Parrot et al·，Synthesis; 7; 1999; 1163-1168)之鈀催化的 偶合反應製備，其中Y1是鹵基、B(OH)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基）且Y2是Η或保護基之式（IV)化合物因此可用式（v) 化合物轉化。
-28· 屮tei國冢棕準((JJvfS丨Α4规格（210Γ797公釐了
200418478 A7 B7 五、發明說明（2〇 作用具有抑制效應，此效應特別相關於治療神經變性疾病 例如阿爾兹海默氏症。 可用根據本發明之化合物治療的疾病實例包括：神 經變性疾病、中風、顱及脊髓創傷與末梢神經病變、肥 5 胖、代謝性疾病、第II型糖尿病、原發性高血壓、動 脈粥樣硬化性心血管疾病、多囊性卵巢症候群、X症候 群、免疫缺陷或癌症，神經變性疾病較宜是：阿爾茲海 默氏症、巴金森氏症、額頂癡呆、皮質基底變性及Pick 氏症。 10 根據本發明之化合物較宜用於治療代謝性疾病，尤 其是第II型糖尿病。 在本發明之另一個具體實施例中，根據通式（I)之化 合物較宜用於治療神經變性疾病，尤其是阿爾茲海默氏 症。 15 在上述說明中，名詞治療也包括預防、醫療或治療 上述疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下所稱的所有”根據式（I)之化合物”係指上述式（I) 之化合物以及上述其鹽類、溶劑化物及生理功能衍生 物。 20 式⑴之化合物可以用藥至動物，較宜是哺乳動物， 且特別是人類，式（I)之化合物本身可作為醫藥品用藥， 或彼此混合或混合其他醫藥品或以醫藥製劑之形式用 藥，本發明之另一個方面因此也是式’⑴之化合物用於製 備一或多種藥劑供預防及/或治療上述疾病之用途、含 -30- 本紙張尺度過用中國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公芨） 200418478 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) 有效M里至少—種式⑴化合物之醫藥製劑（或醫藥組成 乂及3有效劑量至少一種式⑴化合物用於預防及/或 治療上述疾病之醫藥製劑。 旦t 了侍到所要的生物效應所需的根據式⑴之化合物 5之里疋決定於多種因素，例如選擇的特定化合物、所要 的用述、用藥種類及病人之臨床狀態，一般而言，每日 給藥量的範圍是從〇·3毫克至1〇〇毫克（通常從3毫克至 5〇宅克)每天每公斤體重，例如3-10毫克/公斤/天，靜 脈給藥量的範圍是例如從錢克且可在合 10，的:式下用藥，例如灌輸1〇毫微克至⑽毫微克每 公斤山母分鐘，用於此目的之合適灌輸溶液可含例如從 〇」笔微克至10*克，通常從1毫微克sio毫克每公 升，個別的給藥量可含例如從丨毫克至1 〇克之活性化 ^物，據此，用於注射之剖劑可含例如從丨毫克至1〇〇 15笔克，且口服用藥的個別給藥調製物例如片劑或膠囊 劑，可含例如從^至⑺㈧毫克，通常從10至600、毫 克，/在藥學上可接受的鹽類之情形下，上述質量是相關 =形成鹽的自由態化合物之質量，用於預防或治療上述 情形之化合物可以是根據式（I)之化合物本身，但是其較 20宜存在為與可接受的載劑—起之醫藥組成物形式，該載 劑必須S本質上可接受，可與該組成物之其他成份相容 且不會傷害病人的健康，該載劑可以是固體或液體或兩 者且較宜與化合物調製成個別的劑量，例如作為片劑其 含0.05%至95%之活性化合物重量，也可存在其他醫藥 -31- 张乂沒迥用T a ter豕稞準(υι^)Α4規格（210 X四7公釐)- -：___
200418478 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 活性物質，包括根據式（I)之其他化合物，本發明之醫藥 組成物可根據已知的製藥方法製備，其實質上包括將成 份與藥學上可接受的載劑及/或賦形劑混合。 除了至少一種根據式（I)之化合物以及一或多種載劑 5 之外，該醫藥製劑也可含添加劑，可以使用的添加劑是 例如：填充劑、黏著劑、潤滑劑、溼化劑、安定劑、乳 化劑、分散劑、防腐劑、甜化劑、染劑、調味劑、芳香 劑、稠化劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、溶解劑、達到 儲存效應之藥劑、改變滲透壓之鹽類、包覆劑或抗氧化 10 劑。 本發明醫藥組成物之形式可以是丸劑、片劑、錠 劑、包衣片劑、粒劑、膠囊劑、硬及軟明膠囊劑、水性 溶液、醇系溶液、油性溶液、漿劑、乳液、懸浮液、 錠、栓劑、注射或輸注的溶液、軟膏、酊劑、乳膏、洗 15 劑、粉劑、喷霧劑、經皮醫療系統、鼻喷劑、氣溶膠混 合物、微膠囊劑、植入劑、桿劑或硬膏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明醫藥組成物是合適供口服、直腸、局部、經 口（例如舌下）及不經腸道（例如皮下、肌肉内、皮膚内或 靜脈内）用藥者，雖然最合適的用藥方式在個別的情形 20 下決定於需要治療的情形之本質及嚴重性、及在各情形 中使用的根據式（I)化合物之本質，糖衣調製物及糖衣延 遲釋放的調製物也包括在本發明之範圍内，較宜是耐酸 且腸溶的調製物，合適的腸溶包衣包括鄰笨二甲酸乙酸 纖維素、聚乙酸乙醯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基-甲基纖 -32- 本紙張尺没過用肀國國家標牟(CM)a4規格（2ΐυχΜ7公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（31) 維素鄰笨二曱酸酯及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰 離子性聚合物。 口服用藥之合適醫藥化合物可以存在為分離的單 元，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其在各情形下 5 含特定量根據式（I)之化合物；粉劑（明膠膠囊劑或扁囊 劑）或粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或油在水中或水在油中的乳液，根據上述，該組成物可 根據任何合適的製藥方法製備，其步驟包括使活性化合 物及載劑（其可包括一或多種其他成份）接觸，一般而 10 言，製備組成物是經由一致且均勻地混合活性成份與液 體及/或微細分散的固體載劑，然後視需要將產物成 形，據此，例如製備片劑可經由擠壓或成形化合物之粉 末或粒狀物，其中視需要含一或多種其他成份，製備擠 壓的片劑可經由在合適的機器内將自由流動形式例如粉 15 末或粒狀物之化合物製成片劑，視需要混合黏著劑、潤 滑劑、惰性稀釋劑及/或一或多種表面活性劑/分散劑， 製備成形的片劑可經由在合適的機器内將用惰性液體稀 釋劑溼潤的粉狀化合物成形，可以使用的稀釋劑是例如 澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或矽石，本發明之醫藥組成 20 物也可含稀釋劑以外之物質，例如一或多種潤滑劑例如 硬脂酸鎂或滑石、染劑、塗料（糖衣片劑）或塗劑。 合適經口（舌下）用藥之醫藥組成物包括錠劑，其含 根據式（I)之化合物及調味料，通常是蔗糖及阿拉伯膠或 西黃蓍膠，及錠其在惰性基質例如明膠及甘油或蔗糖及 -33- 本紙张欠度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（32 ) 阿拉伯膠内含該化合物。 合適供不經腸道用藥之醫藥組成物較宜包括根據式 (I)化合物之無菌水性製劑，其較宜與受治療者之血液等 滲性，這些製劑較宜靜脈内用藥，雖然其也可皮下、肌 5 肉内或經皮注射用藥，製備該製劑較宜經由將化合物與 水混合，並使所得的溶液無菌及與血液等滲，本發明之 注射組成物通常含0.1至5重量％之活性化合物。 不經腸道用藥之這些無菌組成物較宜是水性或非水 性的溶液、懸浮液或乳液，至於溶劑或媒劑，可以使用 10 水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、用於注 射之有機酯類例如油酸乙酯或其他合適的有機溶劑，這 些組成物也可含佐劑，特別是溼化、等滲、乳化、分散 及安定的介質，可在數種方式下進行殺菌，例如無菌過 濾、在組成物中摻混殺菌劑、輻射或加熱，其也可製備 15 成無菌固體組成物之形式，使用時將其溶解在無菌的水 或用於注射之任何其他無菌介質中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適供直腸用藥之醫藥組成物較宜存在為個別的給 藥栓劑，其製備可經由將根據式⑴之化合物與一或多種 慣用的固體載劑例如可可奶油混合，並將所得的混合物 20 成形。 合適供局部用藥至皮膚之醫藥組成物較宜存在為軟 膏、乳膏、洗劑、糊劑、喷霧劑、氣溶膠或油，可以使 用的載劑是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多 種這些物質之混合物，一般而言，活性化合物存在的濃 -34- 本紙張尺度過用中冢標準(<JN：S)A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（33 ) 度是從0」至15%，較宜從0.5至2%組成物之重量。 也可以經皮用藥，合適供經皮用藥之醫藥組成物可 存在為個別的貼布，其合適長期與病人皮膚緊密接觸， 此種貼布合適含在視需要緩衝化的水性溶液中的活性化 5 合物，溶解及/或分散在黏著劑或分散在聚合物，合適 的活性化合物濃度是從約1%至35%，較宜約3%至 15%，特別的可能性是經由電輸送或離子泳釋放活性化 合物，例如揭示在 Pharmaceutical Research，2(6): 318 (1986)。 10 下列實例說明根據本發明之組成物：
實例A 含劑量是50毫克活性產物及下列組成物之明膠膠 囊劑是根據慣用技術製備： -式（I)化合物……--------------------------------50毫克 15 -纖維素-----------------------------------18毫克 -乳糖--------------------------------------55毫克 -膠質矽石..........................……1毫克 -羧甲澱粉納------------------------------10毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -滑石---------------------------------------10毫克 20 -硬脂酸鎮---------------------------------1毫克
實例B 含劑量是50毫克活性產物及下列組成物之片劑是 根據慣用技術製備： -式⑴化合物-----------------------------50毫克 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格（21ϋχ297公釐） 200418478 B7 五、發明說明（34 ) 一乳糖--------------------------------------104毫克 -纖維素-----------------------------------40毫克 -聚乙烯吡咯烷酮------------------------10毫克 -羧甲澱粉鈉------------------------------22毫克 5 -滑石---------------------------------------10毫克 -硬脂酸鎂---------------------------------2毫克 -膠質石夕石---------------------------------2毫克
-羥曱基纖維素、甘油、氧化鈦之混合物（72-3.5-24.5) qs 1完成的245毫克包膜片劑 10 實例C 製備含10毫克活性產物及下列組成物之注射溶 液： -式⑴化合物----------——-........-10毫克 -苯曱酸------------------------------80毫克 15 -苄醇--------------------------------------0.06毫升 -苯曱酸納---------------------------------80毫克 -95%乙醇--------------……-..............0.4毫升 -氫氧化鈉---------------------------------24毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -丙二醇----------------------------------—1.6毫升 20 -水--------------------------------………qs 4毫升 本發明之另一個主題是式（I)化合物與不包括在式（I) 之其他醫藥活性物質之混合物。 式（I)化合物在脂質代謝上具有獨特的有利作用，且 其非常合適在哺乳動物中用於減重，及減重後維持減低 -36- 本紙張尺度通用中國國冢棵準(CJNS>A4規格（210x297公釐） 200418478 Α7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :=特：為減食您劑’本化合物具有低毒性及少副 化或結合其他減重或減食抑性 化a物使用，其他此種減食欲 5 L1Ste, Chapter 01之減重劑ϋ ^物列在例如Rote 有槐_旦棘介日田而艮怒抑制劑，且也包括增加 有棧脰此里轉化且因而導致減重 體-般代謝使得該有機趙増加卡路里攝 脂肪沈積且正常卡路里攝取造成減少脂肪 物，本化合物合適用於預防且特別貝 口 10問題。 m口療過重或肥胖之 式(I)化合物在葡萄糖代謝上具有獨特 其特別是降低血糖值且可用於治療第j 、 ， —丄人u 及弟π型糖尿 病’本化&物因此可單獨使用或結合其他降低也糖的活 性化合物（抗糖尿病藥劑）使用，在本發明之另一 面，式I化合物可結合-或多種其他藥理活性物質^ 用，該物質是選自例如包括抗糖尿病藥劑、抗脂肪劑 降血壓的活性化合物、脂肪降低劑及用於治療及/或預、 防糖尿病或與糖尿病相關的併發症之活性化人物。 合適的抗糖尿病藥劑包括騰島素、毅粉不溶素 GLP-1 及 GLP-2 衍生物例如 Novo Nordisk A/S 在 WO 98/08871之揭示及口服降血糖的活性化合物。 該降血糖的活性化合物較宜包括續醯基脲、雙脈、 美力丁（meglitinides)、噚二嗤。定二酮、π塞吐咬二酮、葡 糖苷酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、GLP-1刺激劑、 15 20 -37-
苯紙張乂沒過相肀國國豕稞準((JMWAH规格（210X 297公髮7 200418478 A7 _ B7 五、發明說明（36) 鉀通迢開啟劑例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265及 WO 99/03861之揭示、胰島素敏化劑、胰島素受體激酶 之活化劑、牽涉糖質新生及/或糖原分解刺激作用的肝 臟酶之抑制劑例如糖原磷酸酶抑制劑、葡萄糖攝取及葡 5萄糖消除之調節劑、改良脂質代謝之化合物例如抗高脂 血症的活性化合物及抗脂肪的活性化合物例如 HMGCoA-降低酶抑制劑、膽固醇輸送/膽固醇攝取之抑 制劑、膽汁酸再吸收之抑制劑或微粒體甘油三酯轉移蛋 白質（MTP)之抑制劑、降低食物攝取之化合物、ppAR ίο及RXR刺激劑及作用在万細胞與ATP-相關的鉀通道之 活性化合物。 在本發明之一個具體實施例中，本化合物是結合胰 島素用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一個具體實施例中，本發明化合物是結合磺醯 基脲用藥，例如甲苯磺丁脲、優降糖、格力美 (glimepiride)、吡磺環己脲、格力克（giiquidone)、唑磺 苯脲、曱磺二冰脲或曱磺雙環脲。在另一個具體實施例 中，本發明化合物是結合雙脈用藥，例如二曱雙脈。在 另一個具體實施例中，本發明化合物是結合美力丁用 20 藥，例如瑞巴格尼（repaglinide)。在另一個具體實施例 中，本發明化合物是結合嗔唾σ定二酮用藥，例如特格力 宗（troglitazone)、西格力宗（ciglitazone)、比格力宗 (pioglitazone)、羅絲格力宗（rosiglitazone)，或 Dr· Reddy’s Research Foundation 於 WO 97/41097 揭示的化 -38- 200418478 A7 B7 五、發明說明（37) 一 斗寸別疋5-[[4-[(3,4-二鼠-3 -曱基-4-酬基-二-口奎口坐口林 基曱氧基）笨基]曱基]-2,4-噻唑啶二_。 在另一個具體實施例中，本發明化合物是結合α- 葡糖甘崎抑制劑用藥，例如米格力多（imglitol)或阿卡波 5 (acarbose) 〇 在另一個具體實施例中，本發明化合物是結合作用 在/3細胞與Ατρ-相關的鉀通道之活性化合物用藥，例 笨石黃T脲、優降糖、格力美、咄續環己脲、曱磺雙 壞脈或瑞巴格尼。在另一個具體實施例中，本發明化合 10物是結合抗高脂血症的活性化合物或抗血酯的活性化合 物用藥，例如消膽胺、考來替潑、氣苯丁酯、降脂酚 醯、二曱笨氧庚酸、樂瓦達丁（lovastatin)、普瓦達丁 (pravastatin)、西瓦達丁（simvastatin)、阿托瓦達丁 (atovastatin)、賽瑞瓦達丁（cerivastatin)、福瓦達丁 15 丙丁酚、伊瑞替（ezetimibe)或右旋甲狀腺 素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一個具體實施例中，本發明化合物是結合一種 以上的上述化合物用藥，例如結合磺醯基脲及二甲雙 脈、磺醯基脲及阿卡波、瑞巴格尼及二甲雙脈、胰島素 20 及石黃醯基腺、胰島素及二甲雙脈、胰島素及特格力宗、 胰島素及樂瓦達丁等。 另外，本發明化合物可結合一或多種抗脂肪劑或控 制食慾的活性化合物用藥。
此種活性化合物可以選自包括CART刺激劑、NPY - 39- 本紙張尺度過用中圇國冢棵準規格/公釐） 200418478 A7 _________ B7 五、發明說明（38) 括抗弹]、MC4刺激劑、阿立新拮抗劑、H3刺激劑、 TNF刺激劑、CRF刺激劑、CRFBP拮抗劑、尿可丁 (urocortm)刺激劑、们刺激劑、MSH (刺激黑素細胞的 荷爾D刺激劑、CCK刺激劑、5-經色胺再攝取抑制 5劑、混合的經色胺及去曱腎上腺素再攝取抑制劑、 5HT 6周節劑、mao抑制劑、娃皮素刺激劑、甘丙素拮 抗劑、生長荷爾蒙、釋放生長荷爾蒙的化合物、TRH 刺激劑、非偶合的蛋白質2或3調節劑、勒帕茄鹼刺激 劑、多巴胺刺激劑（溴隱亭、多普心（d〇prexin))、脂肪酶 10 /殿粉酶抑制劑、大麻酚受體1拮抗劑、刺激醯基化蛋 白質（ASP)之調節劑、PPAR調節劑、RXR調節劑、 hCNTF模擬劑或TR乂刺激劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個具體實施例中，抗脂肪劑是勒帕茄鹼或改良 的勒帕蘇驗。在另一個具體實施例中，抗脂肪劑是右旋 15安非他命或安非他命。在另一個具體實施例中，抗脂肪 劑是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一個具體實施例 中，抗脂肪劑是西普特胺（sibutramine)或西普特胺之單_ 及雙-去曱基化的活性代謝物。在另一個具體實施例 中，抗脂肪劑是歐力絲特（orlistate)。在另一個具體實施 20例中，抗脂肪劑是氣苯咪吲哚、二乙胺丙酮或笨丁胺。 另外，本發明化合物可以結合一或多種抗高血壓的 活性化合物用藥，抗高血壓的活性化合物實例是yj阻滞 劑例如心得舒、胺醯心安、嗔嗎心安、P引哚心安、其心 安及曱氧乙心安；ACE (血管緊張素轉化酶）抑制劑例如 -40- 200418478 A7 B7 五、發明說明（39 ) 本納比（benazepril)、魏曱丙脯酸、乙氧苯丙脯酸、福絲 諾比（fosinopril)、力絲諾比（lisinopril)、快諾比 (quinapril)及瑞比（rampril);妈通道阻滯劑例如墙苯°比 σ定、費洛平（felodipine)、尼卡平（nicardipine)、伊士瑞 5 平（isradipine)、尼莫平（nimodipine)、硫氮蕈酮及戊脈 安，以及α阻滯劑例如多厄心（doxazosin)、尿瑞地 (urapidil)、普心（prazosin)及特瑞心（terazosin)，另外， 可參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy， 19th edition，Gennaro, editor，Mack Publishing Co·，Easton， 10 PA，1995。 本發明化合物與一或多種上述化合物及視需要選用 的一或多種其他藥理活性物質之每個合適組合，本身很 明顯地視為包括在本發明之範圍内。 下列實例說明但不限制本發明。 15 實例1 N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-苯基-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.14克之1-羥基苯並三唑、〇·ΐ4毫升之2,4-二 氯苄基胺及0.14毫升之三乙胺添加至在1〇毫升二氣曱 炫中的 0.2 克根據 Y. Shojiro et al·，Chem· Pharm· Bull; -41- 尺度If用1P國國忒標⑶S)A4現格（^1()Χ297公发j 200418478 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) ]_2_，（π), ρ· 2354之揭示製備之3-酮基-6-苯基-2,3-二氫 嗒畊-4-羧酸，然後加入0.2克之1-(3-二甲胺基丙基）—3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，將混合物在19°C攪拌48小 時，加入10毫升之蒸餾水，將有機層再度用1 〇毫升正 5 ί氮氣酸水浴液清洗3次後用1 〇宅升之飽和的氣化納 水溶液清洗，然後將有機層經由硫酸鎂乾燥，將混合物 經由燒結漏斗過濾並在減壓下（2 kPa; 45。〇蒸發，將殘 留物用10毫升異丙醚清洗，將不溶解的物質經由燒結 漏斗過濾且隨後用10毫升異丙醚再度清洗，乾燥（1〇 10 kPa;20°C)後，在乳色固體形式下得到28毫克之N- (2,4-二氣卞基）-3-酬基-6-苯基-4-基_2,3-二氫塔0井-4-酿 胺，熔點約258°C。 !H NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，（5 ppm): 4.64 (d， J=6Hz: 2H); 7·40 至 7.60 (mt: 5H); 7.66 (寬 s: 1H); 7.92 15 (mt: 2H); 8.55 (s: 1H); 10.04 (寬 t，J=6 Hz: 1H);從 13.80 至14.15 (寬未解離的峰：1H)。 [M+1]-峰：374 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2,4-二氯苄基）-3-酮基-6-口比啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 20 胺
-42- 200418478 Α7 B7 五、發明說明（41 將0.02毫升之二曱基曱醯胺及隨後〇12毫升之草 醯氣添加至在10毫升二氯甲烷中的〇.3克根據專利FR 2 481 284之揭製備之3 -嗣基- 比咬- 4· -基）-2 3_一氣 嗒畊-4-羧酸，將反應介質在19°C攪拌3小時，再度加 5 入〇· 12毫升之草醯氯並將混合物在丨9°C再攪拌1小 時，然後將反應混合物倒入含0· 19毫升三乙胺及〇 21 宅升2,4-二氯辛基胺之1〇毫升二氯曱烧的溶液中，將 反應介質在19°C攪拌12小時且隨後經由燒結漏斗過 濾，用10毫升二氯甲烷、10毫升蒸餾水及10亳升正 10 常氫氯酸水溶液清洗，乾燥（10 kPa; 20°C)後，在白色固 體形式下得到0·25克之N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6-吡 啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點233°C。 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，（5 ppm): 4.64 (d， J=6 Hz: 2H); 7.45 (mt: 2H); 7.66 (寬 s: 1H); 7.91 (寬 d， 15 J=5 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.73 (寬 d，J=5 Hz·· 2H); 9.95 (寬 t，J=6 Hz: 1H); 14.25 (未解離的峰：1H)。 [M+l]-峰：375.03 實例3 N-苄基-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺 20 Ο 0 43 - 本紙張尺度過用千國國家標準(CNS丨AT規格（210x29/公髮7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200418478 A7 ____B7 五、發明說明（42 ) 相同於實例2用於製備N_(2,4_:氣苄基）-3_酮基-6一 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用〇·3 克之3-酮基-6-吼啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_4_羧酸、1〇毫升 二氣甲烷、〇_〇2毫升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氯、 5 0·17毫升苄基胺及0·19毫升三乙胺開始，在乳色固體 形式下得到0.22克之Ν-苄基-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二 氫嗒畊-4-醯胺，熔點258。(：。 H NMR 光 6晋（300 MHz，（CD3)2SO d6，（5 ppm): 4.61 (d， J=6 Hz: 2H);從 7.25 至 7.45 (mt: 5H); 7.92 (寬 d，J=6 Hz: 10 2H); 8.64 (s: 1H); 8.73 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 9.93 (寬 t，J=6
Hz: 1H) ° [M+l]-峰：307 實例4 N-(4-氣苄基）-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒4-4-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例2用於製備N-(2,4_:氯苄基)_3_酮基-6- 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用0.3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-綾酸、1〇毫升 一氯曱烧、0.02宅升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氣、 0.19毫升4-氯苄基胺及〇·19毫升三乙胺開始，在乳色 -44- 本紙诋尺沒遍叫+酏國豕標準规格ΤΤΠΠΓ297公-'--—__ 200418478
固體形式了得到〇·2克之棒氣絲)j酮基如比务 】土 ，3 一氫σ合畊·4~醯胺，熔點25(^c。 Η 職光譜(3Q_Z，（CD3)2SO d6, 5 ρ_: 4.60 (d， J 6 Ηζ· 2H)，7.41 (mt·· 4H); 7.92 (寬 d，】：6 Hz: 2H); 8.64 (S· 1H)，8·73 (寬 d，J:6 Hz: 2H); 9.91 (寬 t，J:6 Hz·· 1H)。 [M+l]-岭：34i 實例5 N-(2-氣辛基基如比咬_4备2,3_二氳^井安 ίο 裝 〇〇
訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 相同於實例2用於製備Ν_(2,4-二氣苄基)·3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、10毫升 二氣甲烧、0.02毫升二曱基曱醯胺、〇·12毫升草醯氣、 〇·19毫升2-氣苄基胺及〇·ΐ9毫升三乙胺開始，在白色 固體形式下得到0.25克之Ν-(2-氣苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-一鼠°合17井-4-酿胺，炫點260°C。 H NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，6 ppm): 4.67 (d， J二6 Hz: 2H); 7.35 (mt: 4H);從 7.40 至 7.55 (mt: 2H); 7.92 (寬 d，J二6 Hz: 2H); 8.63 (s:lH); 8.72 (寬 d，J=6 Hz: -45-本紙張尺度迥用T國國家標车(U^a_4規格（ϊΙϋχΤ^Τ"^髮7 200418478 A7 B7 五、發明說明（44 ) 2H); 9·95 (寬 t，J二6 Hz: 1H); 14.25 (s: 1H)。 [M+1]-峰：341 氫 ΖΜΛ N-[2-(2,4-二氣本基）乙基]-3-酮基-6-吼咬-4-基-2,3_ 5 嗒畊-4-醯胺
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例2用於製備n-(2,4-二氣午基)-3-酮基-6-〇比咬_4_基-2,3-二氫塔u井-4-酸胺之方法處理，但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、10毫升 一氣甲烧、〇·〇2毫升二曱基曱醯胺、〇· 12毫升草醢氣、 0.23毫升2,4-二氣苯基乙基胺及〇·ΐ9毫升三乙胺開 始，在乳色固體形式下得到0.23克之Ν-[2-(2,4-二氣苯 基）乙基]-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，溶 點 202〇C。 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，δ ppm): 3.00 (t， J=7 Hz: 2H); 3.63 (q，J=7 Hz: 2H); 7.38 (dd，J=8.5 及 2 Hz: 1H); 7.44 (d, J=8 Hz: 1H); 7.60 (d5 ]=2 Hz: 1H); 7.9〇 (d mt? ]=6 Hz: 2H); 8.49 (s: 1H); 8.68 (d mt? J=6 Hz: 2H)； 9.96 (未解離的峰：1H);從13.50至14.50 (非常寬未解 離的峰：1H)。 計 線 本紙張尺度迪用1P國國冢標準(u^)A4规;f -46- 200418478 A7 B7 五、發明說明（45) [M+1]-峰：389 實例7 N-(2,4-二氣苯基）-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊醯 胺
1〇 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氣苄基）_3_酮基 °比咬-4-基-2,3-一氮°合11 井-4-酿胺之方法處理，但是用〇.3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫升 二氣甲烷、0.02毫升二曱基曱醯胺、〇·ΐ2毫升草醯氯、 0.036克2,4-二氯苯胺及〇·ΐ9毫升三乙胺開始，在乳色 15固體形式下得到0.16克之N-(2,4-二氣苯基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點260。(：。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6 並添加數滴 CD3COOD d4，δ ppm): 7.52 (dd，J=8.5 及 2.5 Hz: 1H); 7.75 (d，J=2.5 Hz: 1H); 7.96 (d mt，J=6 Hz: 2H); 8.60 (d5 20 J=8.5 Hz: 1H); 8.75 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 8.77 (s: 1H)。 [M+l]-峰·· 361 實例8 3-酮基-6-吼啶-4-基-N-(吡啶-4-基曱基）-2,3-二氫嗒畊-4- 醯胺 -47- 本紙張尺度過用中幽K樣準(υΝ&)Α4規格公釐7 200418478 Α7
5 相同於實例2用於製備N_(2，心二氣节基)_3，基I 吡父-4-基-2,3-二氫嗒畊醯胺之方法處理，但是用ο』 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_4_羧酸、10毫升 一氯甲烧、0.02毫升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氯、 10 0·15耄升4-(胺基曱基）吡咬及〇19毫升三乙胺開始，在 乳色固體形式下得到〇·14克之3-酮基_6_吡啶-4-基 (口比0疋-4-基曱基）-2,3-二氫π荅口井-4-酿胺，溶點254°C。 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 4·63 (d， J=6 Hz: 2H); 7.35 (寬 d，J=7 Hz: 2H); 7.92 (d mt，J=6 Hz: 15 2H); 8.53 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (寬 d，J=6
Hz: 2H); 9·99 (t，J=6 Hz: 1H); 14.26 (未解離的峰：1H)。 [M+l]-峰·· 308 實例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-酮基-6-吼啶-4-基-N-[3-(三氟曱基）苄基]-2,3-二氫嗒 20 ϋ井-4-醯胺 Ο 〇
本紙張尺度過用T國國豕標準(CM：S)A4規格（^ΐυχ：^/ 200418478 A7 B7 五、發明說明（47 10 15 相同於實例2用於製備N_(2,4_二氣苄基）_3_酮基_6 — 吼咬-4-基-2,3-一氫塔喷_4-酸胺之方法處理，但是用ο」 克之3-酮基-6-吼啶-4—基_2,3_二氫嗒畊羧酸、1〇毫升 二氣曱烷、0.02毫升二曱基曱醯胺、〇12毫升草醯氣、 0.21笔升3-(二氟曱基）苄基胺及〇19毫升三乙胺開始， 在乳色固體形式下得到0.22克之3-嗣基-6-吼咬-4-基_ N-[3-(二氟甲基）苄基]-2,3-二氫塔畊-4-驢胺，炼點224 〇C。4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 4.68 (d， J=6 Hz: 2H);從 7.55 至 7.75 (mt: 3H); 7.74 (寬 s: 1H); 7.91 (d mt? J=6 Hz: 2H); 8.63 (s: 1H); 8.72 (d mt, J=6 Hz: 2H), 9.96 (兔 t, J=6 Hz: 1H); 14.21 (未解離的峰：ih)。 [M+l]-峰：375 實例10 3,基-6』比咬-4-基|[4-(三氟曱基）午基]·2,3_二氫嗒 畊-4-醯胺 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
F F 相同於實例2用於製備Ν·(2,‘二氣苄基）_3_酮基_6_ 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用〇3 克之3-¾基基-2,3-二氫塔υ井羧酸、1〇毫升 -49- 本紙張乂沒過用Τ國國冢標準((JMS)a4蜕格ctu)x2；)7公髮） 200418478 A7 B7 五、發明說明（48) _ 二氯甲烷、0.02毫升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氣、 0.21宅升4-(三氟甲基）苄基胺及〇19毫升三乙胺開始， 在乳色固體形式下得到〇·22克之3-酮基-6-吼σ定-4-基_ Ν-[3-(三氟曱基）苄基]_2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點227 5 〇C。 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm)·· 4.69 (d， J=6 Hz: 2H); 7.59 (% d9 J=8 Hz: 2H); 7.73 (% d? J=8 Hz: 2H); 7.91 (d mt5 J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (d mt? J=6 Hz: 2H); 10.04 (非常寬 t，j二6 Hz: 1H); 14.24 (未解離 10 的峰：1H)。 [M+l]-峰：375 實例11 N-(3,5_二氣苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺
n〇rcl ci 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-°比°定-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、10毫升 二氣甲烷、0.02毫升二甲基甲醯胺、0.12毫升草醯氣、 〇-19毫升3,5-二氣苄基胺及0.19毫升三乙胺開始，在 -50- 200418478 A7 B7 五、發明說明（49 ) 10 白色固體形式下得敎奶克之N_(3,5_二氣絲)_3, 基-6-吼咬-4-基-2,3-二氮塔呼_4_酿胺，熔f占高於26〇 °c。 H NMR 光 4(300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 4.59 (d， J-6 Hz: 2H); 7.43 (mt： 2H); 7.51 (mt: 1H); 7.91 (d mt? J=6 Ηζ· 2H)，8.57 (s: 1H); 8.70 (d mt，J=6 Hz: 2H); 10.14 (未解離的峰：m);14el8(寬未解離的峰：1H)。 [Μ+l]-峰·· 375 實例12 3’基如比咬-4H(正了基)-2,3-二氮塔〇井_4邊胺 裝 15
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氣苄基）-3-酮基-6_ 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_‘醯胺之方法處理，但是用〇.3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基·2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫升 二氯曱烷、0.02毫升二甲基曱醯胺、〇12毫升草醯氯、 0.15毫升正丁基胺及〇.19毫升三乙胺開始，且在矽膠 (粒子大小40-63微米，在15〇kPa之氬氣壓下）上經由 層析法純化，用二氣甲烷及甲醇之混合物（97·5/2·5體積） 流洗，在白色固體形式下得到_〇·23克之3_酮基_6_吡啶_ 4-基-Ν-(正丁基）-2,3-二氫嗒畊冬醯胺，熔點2〇9<^。 -51 本紙诋乂度過W τ國國豕標準(<jns)A4規格f2T〇· 200418478 A7 B7 五、發明說明（50 ) NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2S〇 d6，6 ppm)·· ο·% (t， J=7 Hz: 3H); 1.38 (mt: 2H); 1.55 (mt: 2H); 3·37 (rm: 2H); 7.90 (d mt，J二6 Hz: 2H); 8.60 (S: 1H); 8.72 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 9·50 (t，J二6 Hz: 1H); 14·20 (寬未解離的峰：1H)。 5 [M+l]-峰：273 實例13 3-[(3-酮基_6_吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊羰基）胺基]丙酸 乙酯
將0.733克之1-羥基苯並三唑、0·833克之召_丙胺 15酸乙酯鹽酸鹽、0.96毫升之Ν，Ν-二異丙基乙基胺及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·〇6克之0-〇氮雜苯並三唑小基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基錁 六氟鱗酸鹽依序添加至溶解在1〇〇毫升Ν,Ν-二甲基甲 醯胺中的0.94克3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧 酸，將反應介質在19°C攪拌12小時，在減壓下（2kPa; 20 55°C)將溶劑蒸發，將固體殘留物在2〇毫升二氣曱烷中 碾製，吸氣過濾並在減壓下（1〇 kPa; 20。〇烤爐乾燥，在 石夕膠（粒子大小40-63微米，在150 kPa之氬氣壓下）上 經由層析法純化，用二氯甲烷流洗，在白色固體形式下 得到〇·45克之3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4- -52- —本麟尺沒迥用TTOWTCNW规格UU)透公髮） 200418478 A7 ___ —__B7 __ 五、發明說明（S1) 羰基）胺基]丙酸乙酯，熔點180°c。 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2s〇 d6，5 ppm): 1.22 (t5 J二7 Hz: 3H); 2.63 (寬 t，J=6.5 Hz: 2H); 3.62 (q，J=6.5 Hz: 2H); 4.12 (q，J二7 Hz: 2H); 7.92 (寬 d，J:6 Hz: 2H); 8.61 5 (s: 1H); 8.73 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 9.69 (寬 t，J=6.5 Hz·· 1H) 〇 [M+l]-峰：3i7 實例14 3-酮基-6-吡啶-4·基-N-(吡啶-3-基曱基）-2,3-二氫嗒畊-4-10 醯胺 Ο 〇
n〇 15 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羰基）胺基]丙酸乙酯之方法處理，但是 用0·3克之3-酮基-6-口比咬-4-基-2,3-二氫塔口井-4-魏酸、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3〇毫升N，N-二曱基曱醯胺、0.233克之1-羥基苯並三 20 "坐、〇·18毫升之3-(胺基甲基）吡啶、0.31毫升N，N-二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）_ 沭队^’-四甲基錁六氟磷酸鹽開始，在黃色固體形式 下得到0.046克之3-酮基-6-吼啶-4-基(吡啶-3-基甲 基）-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點262°C。 -53- 木紙m尺及:uiMJ屮國國豕標準規格（2ΐυχα7公发） 200418478 A7 B7 7;- 發明說明 52 5
ο 1X NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 4·62 (d， J二6 Hz: 2H); 7.38 (寬 dd，J=8 及 5 Hz: 1H); 7.79 (非常寬d，J=8 Hz: 1H); 7.91 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 8.48 (寬 d，J=5 Hz: 1H); 8·60 (寬 s: 1H); 8·62 (s: 1H); 8.72 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 9.94 (寬 t，>6 Hz: 1H); 14.15 (寬未解離的峰： 1H)。 [M+l]-峰·· 308 實例15 3-酮基-6-°比咬-4-基-N-(4b °定-2-基曱基）-2,3-二氫塔。井-4_ Si胺 5 11
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡咬-4_基-2,3-一氫塔11井-4-羰基）胺基]丙酸乙g旨之方法處理，但是 用〇·3克之3-酮基-6-吡啶基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、 3〇亳升N，N-二曱基曱醯胺、〇_233克之1-羥基苯並三 唾、0.18毫升之2-(胺基甲基）吡咬、〇·3ΐ毫升Ν，Ν_二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑-丨—基）— >^，1^，1^’，1^-四甲基錁六氟磷酸鹽開始，在白色固體形式 下知到0.125克之3-酮基-6-吼α定-4-基(吼咬-2-基甲 基）-2,3·二氫嗒畊-4-醯胺，熔點242°C。 -54- 本紙張乂厌適用 +(CWtl)A4 规格（210 以/公釐）
200418478 A7 53 、發明說明 H NMR 光譜（3〇〇 MHz, (CD3)2S〇 d6，5 ppm): 4.71 (d， J==6 Hz: 2H); 7.33 (寬 dd，J=8 及 5.5 Hz: 1H); 7.42 (寬 d， Hz: 1H); 7.81 (未解離 t，J二8 及 2 Hz: 1H); 7.93 (寬 d， J 6 Hz: 2H); 8.57 (寬 d，J二5.5 Hz: 1H); 8.63 (s: 1H); 8.73 5 (見 d，Hz: 2H); 10.24 (寬 t，j=6 Hz: 1H);從 14.00 至 14·5〇 (非常寬未解離的峰：1H)。 [M+1]-峰：3〇8 i^!U6 一氣午基）-3-_基-6-σ比σ定_4_基-2,3-二氫塔σ井-4-醯 10 胺 15 Ο 〇
CI Ν 言' 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3_二氫嗒畊-4-羰基）胺基]丙酸乙酯之方法處理，但是 用〇·3克之3-酮基-6-吡咬-4-基-2,3-二氫塔畊-4-羧酸、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3〇毫升Ν，Ν-二曱基曱醯胺、0.233克之1-羥基苯並三 "坐、0.19毫升之3，心二氣苄基胺、〇·3ΐ毫升ν，Ν-二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑-i-基）-乂'^’-四曱基錁六氟磷酸鹽開始，在乳色固體形式 下付到0.28克之N-(3,4-二氯辛基）-3-網基-6-17比0定-4-基· 2,3-二氫嗒畊_心醯胺，熔點265°C。 -55- 本紙張尺度過W屮tel國豕標準(CjN$73_規格（ 210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明 54 H NMR 光0晋（3〇〇 MHz，（CD3)2S〇 d6，δ ppm): 4.58 (d， >6 Hz: 2H); 7·37 (寬 dd，及 i 5 HZ: 1H); 7 62 (d，J=8 Hz· 1H); 7·64 (mt: 1H); 7.91 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 叫，8·72 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 9.92 (寬 t，J二6 Hz: 1H);從 14.00至14.40 (非常寬未解離的峰：〖Η)。 [M+1]，峰·· 375 Ν·(4-嗎福啩-4-基苄基）-3-_基-6-吡啶-4-基_2,3_二氫嗒 °井-4-酸胺 裝 10
Ν^α, 〇 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例13用於製備3-[(3_酮基比啶-4-基_ 2,3-二氫嗒畊_4_羰基）胺基]丙酸乙酯之方法處理，但是 用〇·3克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、 3〇毫升Ν，Ν-二甲基曱醯胺、〇·233克之丨_羥基苯並三 σ坐、0_265克之4-嗎福啡基苄基胺、〇·31毫升ν，ν_二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑_丨_基）_ N，N，N’，N’-四甲基錁六氟磷酸鹽開始，在黃色固體形式 下得到0.13克之N-(4-嗎福咁-4-基苄基）-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點252°C。 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2S〇 d6，（？ ppm): 3.09 (t， -56- 本紙張尺度迥用甲國國豕棵奉(〇^)A4規格（2U)X刊7公髮） 線 200418478 A7 B7 J=5 Hz: 4H); 3.74 (t, J^5 Hz: 4H); 4.48 (d? J^6 Hz: 2H)- 6.93 (d，J=8 Hz: 2H); 7.24 (d，>8 Hz: 2H); 7.91 (寬 d， J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (¾ d? J^6 Hz: 2Η)^9.85 (非常寬t，J=6 Hz: 1H); M.22 (未解離的峰：1H)。 [M+l]-峰：392.16 實例18 (三曱基矽烷基）-2-乙氧基甲氧基_4-苄腈 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將0.085克之4-二曱胺基π比咬及4·9毫升之氯曱笑 乙氧基（三甲矽烷基）依序添加至溶解在6〇毫升二氯甲 烷中的3克4-羥基苯並三唑，隨後加入5 62毫升三乙 胺，將反應；I貝在19 C稅掉12小時，然後用1 〇毫升 正常氫氣酸水溶液清洗三次，然後用10毫升水、1〇毫 升正常氫氧化納且隶後用1 〇毫升飽和的氯化鈉溶液清 洗，將有機層經由硫酸鎂乾燥，經由燒結漏斗過渡且在 減壓下（2 kPa; 45°C)蒸發，在矽膠（粒子大小4〇_63微 米，在150 kPa之氬氣壓下）上經由層析法純化，用二氯 甲烧流洗，在無色油形式下得到3.5克之（三甲基石夕烧 基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄腈。 質譜·· EI，m/z二206 (M-SiCH3)+，m/z二 191 (M-Si(CH3)2)+， m/z二 176 (M-Si(CH3)3)+基峰，m/z=i〇3 (PhCN)+，m/z=73 計 ί -57-
X 200418478 A7 B7 五、發明說明（56 ) (Si(CH3)3)+ 4 NMR 光譜（300 MHz，（Cjd3)2SO d6，5 ppm): 03 (s: 9H); 0.89 (t5 J=8 Hz: 2H); 3.72 (t5 J^8 Hz: 2H); 5.35 (s： 2H); 7.18 (d5 J二9 Hz: 2H); 7.79 (d，㈣ Hz: 2H)。 5 (二曱基石夕烧基）-2-乙氧基曱氧基_4_午基胺
15 經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 20 ίο 在19C之溫度範圍内，將ΐ5·5毫—莫耳濃度氫 化鋁鋰溶液添加至在70毫升四氫呋喃中的3·5克（三甲 基矽烷基)-2-乙氧基曱氧基-4-苄腈，將反應介質加熱旅 在四氫呋喃之迴流溫度下保持4小時，使溫度冷卻至 19C之範圍後，將0.6毫升水添加至反應介質，隨後加 入0.6毫升0.5當罝濃度氫氧化納水溶液及1.8毫升 水，將所得的懸浮液經由燒結漏斗過渡並將殘留物用 1.8毫升四氫呋喃清洗五次，將有機層經由硫酸鎂乾 燥，經由燒結漏斗過濾、並在減壓下（2 kPa; 45°C )蒸發， 在黃色油形式下得到3.3克之（三曱基矽烷基乙氧基 甲氧基-4-苄基胺。 質譜：EI，m/z=253 M+，m/z=194 (M-CH3CH2OCH2)+基峰 ηι/ζ^180 (M-Si(CH3)3)+，m/z=73 (Si(CH3)3)+ H NMR 光谱（300 MHz，（CD3)2S〇 d6，δ ppm): 0·00 (s· .58-
9H); 0·90 (t，J二8 Hz: 2H); 3.66 (s: 2H); 3·71 (t，J=8 Hz: 2H); 5.20 (s: 2H); 6.95 (寬 d，J=8.5 Hz: 2H); 7.24 (寬 d， >8.5 Hz: 2H)。 1(4-^基辛基）-3_酮基_6-咐^定_4_基__2,3_二氫塔。井_4—酿 5 胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_‘羰基）胺基]丙酸乙酯之方法處理，但是 用0.6克之3-嗣基-6-π比咬-4-基-2,3-二氣σ答〇井-4-幾酸 60毫升Ν，Ν-二曱基甲醯胺、0.466克之1-羥基苯並三 15唑、0·91克之（三甲基矽烷基)-2-乙氧基曱氧基·4_苄基 胺、0.6毫升Ν，Ν-二異丙基乙基胺及1.31克〇-(7-氮雜 苯並三唑小基）_N，N，N，，N，-四甲基錁六氟磷酸鹽開始， 且在100x30毫米HyPURITY® 5微米管柱上經由高效 能液相層析法純化，用從25%增加至95%之乙腈/水（含 20 0·〇5%三氟醋酸）流洗，在乳色固體形式下得到〇16克 之Ν-(4-經基午基)-3-_基-6-口比°定-4-基-2,3-二氫塔口井-4«* 醯胺，熔點高於260°C。 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2S〇 d6，（5 PPm): 4.48 (d， J-6 Hz: 2H); 6.75 (d, J-8 Hz: 2H); 7.19 (d, J=8 Hz: 2H); -59-
本紙張尺度過用肀國國冢稞準(CJNWA4規格U10X297公釐7 200418478 A7 __________B7 ^___ 五、發明說明（58 ) 8.05 (寬 d，J=6 Hz: 2H); 8.69 (s: 1H); 8.79 (寬 d，J=6 Hz: 2H);從 9.00 至 9.60 (寬未解離的峰·· iH); 9·74 (t，>6 Hz: 1H); 14.28 (寬 s: 1H)。 [M+l]-峰：323.1 1 5 實例19 4-卞氧基乙酿笨 ο
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在19°C之溫度範圍内，將14.5毫升苄基溴及16.75 克碳酸鉀添加至溶解在180毫升丙酮中的15克4-羥基 乙醯苯，將反應介質加熱並在丙酮之迴流溫度下保持4 小時，使溫度冷卻至19°C之範圍後，將反應介質經由 15 燒結漏斗吸氣過濾並將不溶解的物質用1〇毫升丙酮再 度清洗，將有機層在減壓下（2 kPa; 45。〇蒸發並將所得 的固體溶解在300毫升醋酸乙酯，將有機溶液用1〇〇毫 升水清洗兩次後用100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗，將 有機層經由硫酸鎂乾燥，經由燒結漏斗過濾並在減壓下 20 (2kPa;45°C)蒸發，將固體殘留物在20毫升戊烷中磉 製，經由燒結漏斗過濾並在減壓下（1〇 kpa; 2〇。〇烤爐乾 燥，在白色固體形式下得到23 · 1克之4-午氧基乙醯 _苯。 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，ά ppm)； 2.52 (s： -60- 本紙張尺度過用中國_國家榡準(UN：s)a41格（21ϋχ297公釐) — ^---- 200418478 A7 B7 五、發明說明（59 ) 3H); 5.21 (s: 2H); 7.13 (d，J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.95 (d，J=9 Hz: 2H)。 沒基[2-(4-卞氧基本基）-2-i同基乙基]丙二酸二乙S旨 η η
ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將19毫升酮基丙二酸乙酯及2.5毫升吡啶添加至 23.1克4-苄氧基乙醯苯，將反應介質加熱並保持在迴流 經12小時，冷卻後，在矽膠（粒子大小40-63微米，在 150 kPa之氬氣壓下）上經由層析法純化，用二氣曱烷及 曱醇（99/1體積）流洗，將含產物之流洗份合併後在減壓 15 下（45°C ; 5 kPa)濃縮，將所得的產物在150毫升乙醇中 碾製，經由燒結漏斗過濾，用50毫升乙醇及50毫升異 丙醚清洗兩次，在減壓下（2kPa;55°C)乾燥後，得到5.6 克之羥基[2-(4-苄氧基苯基）-2-酮基乙基]丙二酸二乙 酯，熔點80°C。 20 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 1.21 (t? J-7 Hz: 6H); 3.65 (s: 2H); 4.18 (q9 J=7 Hz: 4H); 5.22 (s: 2H); 6.25 (s: 1H); 7.14 (d，J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.94 (d，J=9 Hz: 2H)。 6-[4-(苄氧基）苯基]-3-酮基_2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯 -61· 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJNWA4規格（210XM7公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（6〇 )
5 在19°C之溫度範圍内，將1.69克肼二鹽酸鹽添加 至溶解在180毫升乙醇中的5.6克羥基[2-(4-苄氧基笨 基）-2-酮基乙基]丙二酸二乙酯，將反應介質加熱並在迴 流下保持12小時，冷卻後，在減壓下（2kPa;55°C)將溶 10 劑去除，將固體殘留物在20毫升乙醇中碾製，經由燒 結漏斗吸氣過濾並在減壓下（10 kPa; 50°C)烤爐乾燥，在 綠色固體形式下得到3.85克之6-[4-(苄氧基）苯基]-3-酮 基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯，熔點239°C。 4 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 1.32 (t? 15 J=7 Hz: 3H); 4.32 (q? J-7 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.14 (d? J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.84 (d，J=9 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); 13.51 (寬 s: 1H)。 6-[4-(苄氧基）苯基]-3-酮基-2,3,4,5-四氳嗒畊-4-羧酸 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η I
將33毫升一莫耳濃度氫氧化鈉溶液添加至3.85克 -62- 本紙張尺度過用宁國幽豕標準((JNS>A4規格（210x29/公笼） 200418478 A7 B7 五、發明說明（61 10 6_[4-(午氧基）苯基>3·_基-2,3-二氯塔口井·心叛酸乙醋， 將反應介質加熱並在迴流下保持3〇分鐘，冷卻後，加 入33毫升一莫耳濃度氫氯酸溶液。 將所得的懸浮液經由燒結漏斗過渡並將殘留物用 25笔升水清洗兩次並在減壓下（1〇 kpa; )烤爐乾 fe，在百色固體形式下得到3 〇5克之6-[4_(苄氧基）苯 基]-3-酮基々。/^四氫嗒畊-‘羧酸’熔點之⑹艽。 4 NMR 光譜(300 MHz，（CD3)2S〇 d6,占 ppm): 5 2〇 (s: 2H); 7.15 (d，J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.92(d，J=9 Hz: 2H); 8.42 (s: 1H)。 N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-[4-(苄氧基）苯基]-2,3-二氫嗒 畊-4-醯胺 15 〇r Γί
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2〇 2,3_二氫嗒畊-4-羰基）胺基]丙酸乙酯之方法處理，但是 用1克之6-[4-(苄氧基）苯基]-3-酮基-2,3,4,5-四氫嗒畊_ 4-羧酸、100毫升N，N-二甲基甲醯胺、0·523克之1-羥 基苯並三唑、0.56克之2,4-二氣苄基胺、1.1毫升Ν，Ν-二異丙基乙基胺及1.47克0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）- -63- 本紙張尺度過用T國國冢稞準((JNS)A4规格（21ϋ X 297公髮7
200418478 A7 B7 五、發明說明（62 ) n,n，n，,n，-四曱基錄六氟磷酸鹽開始，在黃色固體形式 下得到1.02克之N-(2,4-二氯苄基）-3-酮基_6-[4-(苄氧基) 笨基]-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點225°C〇 4 NMR 光譜（300 MHz, (CD3)2SO d6，5 ppm): 4.53 (d? 5 J二6 Hz: 2H); 5·19 (s: 2H); 7.15 (d，J=9 Hz: 2H);從 7·3〇 至 7.55 (mt: 7H); 7·66 (寬 s: 1H); 7.86 (d，J=9 Hz: 2H); 8.47 (sMH); 10.24 (未解離的峰：1H);從 13.75 至 13.95 (寬未解離的峰：1H)。 N-苄基-3-酮基-6-[4-(羥基）苯基]-2,3-二氳嗒畊-4-醯胺
15 將〇·525克甲酸錄及0.022克氫氧化把添加至溶解 經濟部智慧財產局員工-¾費合作社印製 在10毫升甲醇中的〇·4克N-(2,4-二氣苄基）-3-酮基-6-[4-(苄氧基）苯基]-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，將反應介質加 熱並在迴流下保持2小時，冷卻後，將反應介質經由燒 結漏斗吸氣過濾並將不溶解的物質再度用1 〇毫升熱甲 2〇醇清洗二次，將有機層在減壓下（2 kPa; 45°C )蒸發，將 殘留物從甲醇再結晶，經由燒結漏斗過濾後，用1〇毫 升甲醇清洗兩次並在減壓下（10kPa;5(rc)烤爐乾燥，在 黃色固體形式下得到〇·022克之队苄基_3_酮基羥 基）苯基]-2,3-二氫嗒畊_4-醯胺，熔點高於26〇t。 200418478 A7 B7 五、發明說明（63 ) ]H NMR 光譜（3〇〇 MHz，（CD3)2SO d6，占 ppm): 4.53 (d， J=6 Hz: 2H); 6.89 (寬 d，J二9 Hz: 2H);從 7.20 至 7·45 (mt: 5H); 7.75 (寬 d，J=9 Hz: 2H); 8.50 (sMH); 10.02 (t，J=6 Hz: 1H) 〇 5 [M+l]-峰：322 N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-[4-(羥基）苯基]-2,3-二氫嗒 畊-4-醯胺及N-(2,4-二氣苄基）-3-酮基-6-[3-苄基-4-羥基 苯基]-2,3-二氫嗒畊_4_醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將5毫升三氟醋酸添加至0.4克之N-(2,4-二氣苄 基)-3-酮基-6-[4-(午氧基）苯基]_2,3_二氫嗒啡_心醯胺， 將反應介質加熱並在迴流下保持2小時，冷卻後，在減 壓下（2 kPa; 55。〇將溶劑去除，將殘留物在100x3〇毫米 HyPURITΥ® 5微米管柱上經由高效能液相層析法純 20化，用從5%增加至95%之乙腈/水（含〇·〇5〇/0三氟醋酸） 流洗，在黃色固體形式下得到〇·〇2ΐ克之ν_(2,4-二氯苄 基）-3-酮基-6-[4-(羥基）苯基]-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔 點高於260°C。 iH NMR 光譜（300 MHz, (CD3)2SO d6，占 ppm): 4.63 (d， -65- 本紙诋尺度過用笮國國冢標準规格（210 097公髮） 200418478 五、發明說明（64) 10 J=6 Hz: 2H); 6.88 (d, Hz: 2H)； 7.45 (s: 2H); 7.65 (s： 1H); 7.75(d，>8 Hz: 2H); 8.47 (S: 1H); 9·90 (未解離的峰： iH); lo.ii (寬 t，>6Hz: 1H); 13·78(未解離的峰：出）。 在汽色固體形式下得到0 040克之N-(2,4-二氣午基） 酮基經基苯基]_2,3·二氫塔口井冰酸胺，熔點 溫度範圍是270°C。 ‘4 NMR 光譜(300 MHz, (CD3)2SO d6，6 ppm): 3·95 (s: 2H); 4·62 (d，J=6 Hz: 2H); 6·94 (d，J=8.5 Hz: 1H);從 7·10 至 7.35 (mt: 5H); 7·44 (mt: 2H); 7.60 (dd，J=8.5 及 2 Hz: 1H); 7.65 (mt: 2H)； 8.45 (s: 1H); 9.95 (% s： 1H); 1〇·〇7 (寬 t，J=6 Hz: 1H); 13.81 (未解離的夸：1H)。實例20 經基（吼啶-2-酮基乙基）丙二酸二乙醋 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例19用於製備羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2- 酮基乙基]丙二酸二乙酯之方法處理，但是用13毫升之 2-乙醯基吡啶、21毫升之酮基丙二酸乙酯及2·5毫升之 吡啶開始，且在矽膠（粒子大小4〇_63微米，在i5〇kpa 之氬氣壓下)上經由層析法純化，用二氣甲烷流洗，在 棕色油形式下得到31.1克之經基（口比咬上酮基乙基）丙 二酸二乙酯。 -66- 200418478 A7
'HNMR^tt(300 MHz,(CD3)2S〇d6, 5 ppm): 1.20 (t, J=7 Hz: 6H); 3.90 (s: 2H)； 4.19 (q, J=7 Hz： 4H); 6.38 (s: m); 5 Hz: m); 8.04 (未解離 t，J=7.5 及 i 5 Hz: m); 8 % (寬山 5 J=5 Hz: 1H) 0 6-吡啶-2-基-3-酮基-2,3-二氫嗒畊·心羧酸乙酯 Η 10 Ν〆山
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例19用於製備6_[4_(苄氧基）苯基]_3_酮 基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯，但是用311克之羥基（吡 。疋_2_酮基乙基）丙二酸二乙酯、1155克之肼二鹽酸鹽及 700毫升乙醇開始，且在矽膠（粒子大小4〇_63微米，在 150 kPa之氬氣壓下）上經由層析法純化，用二氣甲烷流 洗，隨後從乙醇再結晶，在黃色固體形式下得到6·9克 之6-吡啶-2-基-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯，熔點 182〇C。咕丽尺光譜（3〇〇]\/[沿，〇^3)230心，5卯111):1.33(% J=7 Hz: 3H); 4.33 (q，J=7 Hz: 2H); 7.50 (ddd，J=8-5 及 1.5 Hz: 1H); 7.97 (未解離 t，J=8 及 2 Hz: 1H); 8.08 (寬 d，J Hz: 1H); 8.67 (s: 1H); 8.70 (ddd，J=5-2 及 1.5 Hz: 1H); 13.72 (寬 s: 1H)。 8 -67- 本紙張尺度過用干國國豕棵準((
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6-吡啶-2-基-3-酮基-2,3,4,5-四氫嗒畊, ‘4-竣酸
10 15 相同於實例19用於製備6-[4·(千氧基）苯基]_3酮 基J，3,4,5-四氫塔口井-4,酸，但是用4克之6_。比咬_2_ 基-3,基-2,3_二氫塔呼·續酸乙醋、49毫升一莫耳濃 度氫氧化鈉溶液及50毫升一莫耳濃度氫氣酸溶液開 始，在米黃色固體形式下得到3·44克之吡啶_2_基 酮基_2,3,4,5-四氫嗒畊_4-羧酸，熔點高於26〇。(：。 巾 NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，5 ppm): 7.53 (寬 dd，J=7.5 及 5 Hz: 1H); 7·99 (未解離 t，J=7.5 及 1.5 Hz: 1H); 8.13 (寬 d，J=7.5 Hz: 1H); 8.72 (寬 d，J=5 Hz: 1H); 8.83 (s: 1H);從 13.55 至 14.30 (未解離的峰：2H)。 N_(2,4_二氣 + 基）_3_ 酮基-6-σ比 σ定 _2_基-2,3-二氫塔 酿 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η (丫
Cl
C! 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氯苄基）-3-酮基-6- -68- 本紙張尺度過用中tel國冢標準(C；N：S)A4規将Uiuxi57公复）
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五、發明說明（π) 口比°定-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-2-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫I 二氣曱烷、1亳升二甲基甲醯胺、〇·12毫升草醯氣、 〇·21毫升2,4-二氣苄基胺及〇·22毫升三乙胺開始，在 5乳色固體形式下得到〇·22克之N-(2,4-二氯午基）-3-¾ 基-6-吼咬-2-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔點高於260 V。 4 NMR 光譜（3〇〇 MHz，（CD3)2SO d6，ά ppm): 4.65 (d， J=6 Hz: 2H); 7.46 (s: 2H); 7·55 (寬 dd，J=8 及 5 Hz: 1H); l〇 7.67 (寬 s: 1H); 8.31 (ddd，J=8-2.5 及 2 Hz: 1H); 8.59 (s: 1H); 8.68(dd，J=5 及 2 Hz: 1H); 9.10 (寬 d，J=2.5 Hz: lH); 10.09 (t，J=6 Hz: 1H)。 [M+l]-峰：375 實例21 15 私基（吼°定-3-蒙1基乙基）丙二酸二乙酉旨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例19用於製備羥基卩-(4-苄氧基苯基)-2- 酮基乙基]丙二酸二乙酯之方法處理，但是用8毫升之 3 -乙醯基u比咬、14毫升之酮基丙二酸乙g旨及2毫升之口比 σ定開始，且在石夕膠（粒子大小40-63微米，在150 kPa之 氬氣壓下）上經由層析法純化，用二氣甲烧流洗，在標 -69- -本紙張尺度一過ft千國國冢標準(CN^)_A4規核飞TTD χ州公髮 -—-：---- 五、發明說明
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418478 色甴形式下得到8·85克之羥基（吡啶-3-酮基乙基）丙二 酸二乙酯。 ΐΗ ΝΜ^ (300 MHz? (CD3)2SO d6? 5 ppm): 1.21 (t? Hz. 6H)； 3,75 ^s： 2H)； 4.20 (q5 J-7 Hz: 4H); 6.44 (s: )’ 7·59 (見 dd，J二8 及 5 Hz: 1H); 8.31 (ddd，J二8-2.5 及 2 Ηζ·叫；8.83 (dd，>5 及 2 Hz: 1H); 9·12 (寬 d，J二2.5 Hz: 1H)。 6-吡α疋_3_基_3-酮基_2,3_二氫嗒畊_4_羧酸乙酯 10 目同於貫例19用於製備6-[4-(+氧基）苯基]_3_嗣 15基_2,3_二氫嗒畊_4_羧酸乙酯，但是用8.85克之羥基（吡 啶-3-_基乙基）丙二酸二乙酯、3·67克之肼二鹽酸鹽及 250毫升乙醇開始，且從乙醇再結晶，在綠色固體形式 下知到3.6克之6H3-基-3-_基-2,3-二氫塔σ井-4-魏 酸乙酯，熔點15〇°C。 20 1^^]\^光譜（30〇1^1^，〇^3)230(16，（5卯111):1.33〇， J=7 Hz·· 3H); 4.34 (q，J=7 Hz: 2H); 7.54 (寬 dd，J=8 及 5 Hz: 1H); 8.28 (ddd，J二8-2·5 及 2 Hz: 1H); 8·41 (s: 1H); 8.67 (dd，J二5 及 2 Hz: 1H); 9.09 (寬 d，J二2.5 Hz: 1H); 13.75 (未解離的峰：1H)。 -70- -本紙张义度迥w中囤國家標準<<jNy)A4说格公*) --
200418478 Α7 Β7 五、發明說明（69 6-吡啶-3-基-3-酮基-2,3,4,5-四氫嗒畊_4_ 羧酸
10 15 相同於貫例19用於製備6-[4-(苄氧基）苯基]-3-酮 基·2,3,4,5-四氫嗒。井_4-羧酸，但是用2克之6-吡啶-3- 基-3-酮基-2,3-二氫嗒啩-4-羧酸乙酯、24.:5毫升一莫耳 >辰度氫氧化鈉溶液及25毫升一莫耳濃度氫氣酸溶液開 始，在乳色固體形式下得到1.65克之6_吡啶_3_基_3_酮 基-2,3,4,5-四氫嗒畊-4-羧酸，熔點高於26〇。〇。 H NMR 光譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，3 ppm): 7.55 (寬 dd，J=8 及 5 Hz: 1H); 8.33 (ddd，J=8-2.5 及 2 Hz: 1H); 8.56 (s: 1H); 8.68 (dd，J=5 及 2 Hz: 1H); 9.12 (寬 d， J=2.5 Hz: 1H);從13.50至14.80 (非常寬未解離的峰： 2H)。 N-(2,4-二氯苄基）-3-酮基-6-吡啶-3-基-2,3-二氫塔4_4- 醯 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 胺
Η I
本紙張尺度過用中國國家標準规格（21UXZy /公髮） 200418478 A7 B7 70 五、發明說明 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氯苄基）-3-酮基-6-定-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理，但是用〇.3 克之3-酮基吡啶-3-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫升 一氣甲烷、1毫升二甲基甲醯胺、0.12毫升草醯氣、 5 〇·21毫升2,4_二氯苄基胺及0.22毫升三乙胺開始，且 裝 在石夕膠（粒子大小40-63微米，在150kPa之氬氣壓下） 上經由層析法純化，用二氯甲烧及甲醇之混合物（9〇/1〇 體積）流洗，在乳色固體形式下得到0.204克之N-(2,4-二氣苄基）-3-酮基_6_吡啶-3-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺，熔 10 點南於260°C。 計 H NMR 光 5晋（300 MHz，（CD3)2S〇 d6，3 ppm): 4·65 (d， J=6 Hz: 2H); 7·46 (s: 2H); 7·55 (寬 dd，J=8 及 5 Hz: 1H); 7·67 s: 1H); 8.31 (ddd，J=8-2.5 &2Hz:1H);8.59(s: 線 1H); 8.68 (dd，J=5 及 2 Hz: 1H); 9.10 (寬 d，Ι=2·5 Hz: m); 15 10.09 (t，J=6 Hz·· 1H) 〇 [M+l]-峰：375 如果沒有另外說明，列在下表中的實例是根據上述 方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1本紙張乂度] 72- 200418478 A7 B7 Φ 五、發明說明(?! K) σ\ to
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3-1^-6|^^|4-^|2,3|-^^。命^|4·^^ 〔1 ·?^ n舛一0卜輙】-爵瑢
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3 丨11^-6-^^-4-^-2,3-卜^^^-4-^薄 (5 丨洌^.3-树^丨驷^^-4.^-«^)-爵瑢 R 丨 3*l^-6-^^-4*^-2vb^^QT4—^ 燁【1-(4-羚舛&>(>;&】-翳瑢
N—(2>b^^^>)l3-1^16-【4l(itK>)>i^ 〕-2νΡΙ^4·4-灘繆 $ 計· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38S5 35509 388.13 s_09 390 Μ+1 13 13 13 13 13 3 本紙張尺度過用肀國國冢棵準(Usl：S)A4規格（2ΐϋχ297公釐） 200418478 A7 B7
五、号务明說明（72 OJ
K) VO K) 〇〇 to ο ο 3-1^-6-^^-4-^12,3 -卜^0^^14-^躁 (4-際_--7鰣)-爵铕 ΛΛ9 5ν·ί> 3-l^-6-^^l4-^-2,3--^-^c命4^14-^^
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3 丨I^-6-ctb^-4-K>-2vh^0^^-4-^^ (1—^^-^^^^-4-^)-爵^ 訂· ^黎 •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 289·12 13 344·2 365.15 315.14 39P19 M+1# 13 13 13 13 本紙張尺度過用肀國國冢標準(USIS)A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明 73
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I 405· 19 299.14
I M+一嗥 41 13 13 13 13 本紙張尺度過用肀國國冢標準(UMS；iA4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（75 Η
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3 _1^-6·^^-4-κ>-2,3-Ή^0^ΰτ4-^^ 2丨卷-瑙辦；羁锯Mb命棼呤wi.
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3 丨1^>-6-^-^14-1^-2,3-卜^^^-4-^薄(3·^^-Μ10-爵痳；今呤穿呤wust簿 3-l^-6*^^-4-K>l2vh^^4-4-^^- $s WILgt繆 •裝丨 訂· 0^赛 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335.14 13 399.04 335.14 287.14 347·12 13 13 13 13 本紙張尺度過用甲國國冢榇準(CJNS)A4規格Ul0x297公* ) 200418478 A7 B7 五、發明說明（SI 3 〇\ Η
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【2丨(4-鉍-舛；&)-ρκ>】-爵瑢Mb命棼命WIL
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2>^ψ^·^_翳漭Mcr命棼呤雖踝 3丨1^-6-矣硌-4-^-2,3-卜觯^毒-4·灘燁 (2丨树梦_-6^)-翳瑢llcr命簦命磷瘃
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3-1^-6 - atb^l4·^丨 2vb 声^4|4-游捧 〔2.(4-遛^-舛^>6&】-爵萌；^命參^卜εβ .裝丨 •訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335.14 337.12 38502 337.12 M+1# 13 13 13 13
命^4^^^S^^J 本紙張尺度適W宁國國家標準(ON：S)A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（83 g
3 丨1^- 6 -^^—4-ί^-2ν卜^0^^-4-^捧 3>ρψ _-米^鵾瑢Mcr命參呤WILSt踝
3·1κ>-6-^^-4-ί^-2ν卜^0^^-4-^薄 2_瑙抻^-^納翳瘩Mb命參命雖繆
2—-«;&-尜^爵綰二CT命參命WIL雖踝 裝丨 -訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335·14 13 本紙張尺度適用肀國國冢標準(OSlt；)A4規格（210x297公釐） 337.12 32U3 M+1# 13 13 200418478 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（84 ) 〇〇 OJ OO to 〇〇 實例 CCl^。 °rS γΟγ^ί 。^>〇 ~°·^ο ^ί>〇 結構式 3_嗣基-6-ϋ比咬-4-基-2,3-二氣σ合n井-4_叛酸( 苯並[1，3]二崎茂-5-基甲基)-醯胺；化合物 含三氟醋酸 U) -€ ί p l^t >> h 翳f ^ ψ -· K) V 參㈣t 命私 w毒 pi f 親备 uj ^ ί to w v# 命？ 穿 〇4>辦 \W 藏f U) U) γ ί St v Os A -X. 1 1? 1·' t ί杂 1 ^ 名稱 351.1 337.12 1 t ! 321.13 335.14 Μ+1峰 OJ OJ 合成時根據的實例 本紙張尺度過用甲國國冢核準((JJNSJM規格公釐）
200418478 A7 B7 五、發明說明（85 〇〇 〇〇 〇\ 〇〇 Ltt
3-1^-6-^^-4-^-2,3-.^^0^^-4-^^ ((18,211)-2-舛^-鎘^10-爵瑢；^命棼呤^εβ
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3—1^-6-吳硌-4-;&-2vbiL 永毒-4—蘚瘃( ^^-2-_f^> 爵瑢 Mb 命棼命 wust 隳 3-1^16-utb^—4-1^-2,3 --^^^恭—4-難薄 (5--s^-^ct2-l.f !〇-爵铕二 b 命棼呤wut踝 計· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 333·13 13 313.16 297.09 31L11 M+1# 13 13 13 7 本紙張尺度過用笮國_豕棵準(Cjvi：s)A4規格（21ϋχ297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明(86) K) 〇〇
3—1^—6-^^—4-^>-2,3 -卜㈣。命 α半-4-^^ 【2-(5-f 納-111-^#-3-^)-(>^】-爵瑢二 b 命參命躡簿 %
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3 丨1^-6-^^-4-^-2,3-卜^^414-^薄 〔2-(1竽！磊-3-_)-6^】-爵锘；^命棼呤 WILStsi
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3-11^-6-^^-411^-2,3 --^-^0^^-4*^^ 〔2-(2>卜|^舛蝌翳瑢二CT命棼呤 w ILS球踝
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3丨1^-6-吳硌-4-^-2,3-卜鈐永毒-4-漭簿 •裝丨 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過 度 尺 張 紙 本 3i5 32708 291.08 38509 M+1# 13 13 13 13 格 規 4 )A N C ί 標 冢 Μ 公 200418478 A7 B7 五、發明說明（89 Ο
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3- 1^-6-^^14-1^-2,3 -卜^0^4-4-^簿 4- ιι·2--δ駟-屮,爵铕二CT命參^ β 、 3 丨1^-6-^^-4-1^-2,3-卜^0^^-4-難^ 3 丨11^-6-^^-4-^-2,31-^-^^^-4-^^ .訂_ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S09 35509 35509 37503 Μ+1嗥 13 13 13 13 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（9〇 ) §
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〔Η4-Ι一-舛鲥)-(^桝】·翳瑢wcr命黎命WIL 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mi2 394.1 sb9 369.1 35509 Μ+1# 13 13 13 13 13 本紙張尺度過用中國國冢標準(CMS>A4規格（210x297公釐） 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 、 五 1—4 Η—^ i LO H—^ 實例 代~p 結構式 w ^ ^ W 1 1» _ -¾ CN 十V f P to % V 1： 1' f ^ + t ^ s 3-嗣基-6-17比σ定-4-基-2,3-二鼠塔17井-4-竣酸 2-三氟甲氧基-苄基醯胺；化合物含三氟醋 酸 W ΐ -a 〇s f 1 1? w t 1 ^ 3-銅基-6-11比1^-4-基-2,3-^-鼠17合12井-4-|^酸 3-三就甲基-午基醢胺；化合物含三氟醋酸 名稱 391.09 391.09 375.1 375.1 M+1峰 Co 合成時根據的實例 本紙張尺度過用中國國冢標準((JN：S)A4規格（2ΐυ X 29/公* ) •裝丨 •訂· 線· 200418478 A7 B7 五、發明說明（92 〇〇
【2丨(2-IL-树一o-do-爵瑢l:cr命棼呤WIL
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4-鈐.2-|1|咏^翳锫；^命麥呤4羚雖踝
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3-11^-6-Qtb^l4-^i2,3*^—^0^^_4|潑^ 諱漭MCT命棼呤wi,蹂繆
【2丨(3-?树^)-(>駟】-爵瑢1:0-命參命4|1
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3-l^-6-^^l4-^l2,3-h^0^^-4-^^ •訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δ·1 339·12 343.09 35906 Μ+1# 13 13 13 13 命^^珠魏3:^^: 本紙張尺度過用肀國國1豕棵準(cjns)A4規格（2Γ0·χ297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（94
to ON to to K)
3 丨11^-6-^^14-^12,31 b^^uT4-^^ (2 丨趦&-1ν-^-δ^-ρ;10—爵铕11CT命棼呤 WIL躡繆
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3 丨1^16-^^—4-κ>ι2,3 -卜.^^^-4-^^ 裝丨 訂· $ •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 289·12 13 S」 13 本紙張尺度過用肀國國家標準(CJNS丨Α4規格（2Ιϋχ297公釐） 339.12 339·12 M+1嗥 13 13 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發五 OJ 〇 to 〇〇 N) 實例 % oJ^o ,y 結構式 ^ ^ 1 踝r輙 箄& -φ吴 鲥f (N k l· 铕鲆 二啦 (T ^s, α> Τ 蓉1 ϊ !u ^ 3-酮基-6』比淀-4-基-2,3-二氫塔°井-4-緩酸 [(R)-l-(3·曱氧基-苯基)-乙基]-醯胺；化合 物含三氟醋酸 3-顯I基-6-。比唆-4-基-2,3-二風^备11井-4-竣酸 ((S)-2-曱氧基-1-甲基-乙基)-醯胺；化合物 含三氟醋酸 髁S ^ 芩1 r ON a為 楸f X ^ I ά 1： 1' ^ pi t冢 r> t 〇4> 6 Μ …釦俨 ^ tb ^ 1 C，^ »震 >tn 1 锻 • · >Oii/ 名稱 335.14 351.14 289.12 335.14 429.05 M+1峰 OJ Co U) Co 合成時根據的實例 本紙張尺度迴用T國國冢棵準(CJNS)人4規格（21(m7公釐） 裝丨 訂· 線· 200418478 A7 B7 五、發明說明（96
OJ OJ K)
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3 丨1^>—6-^^·4-^>-2ν卜^^4-4-^薄 磷踝
((RV一-舛桝-6；S〇-爵瑢二b命棼命卜羚磔 β
3丨1^-6-^^-4-^-2,3-卜^^4-4-^^ .裝丨 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 299.14 371.14 321.13 2S09 Μ+1嗥 13 13 13 13 本紙張尺度適T國國家榇準(CJNS)A4规格（210x297公釐） 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發五 〇〇 LO LO 〇\ 實例 結構式 -P^ LO Μ ί l^K on ψ, a 爵f 1 -· to ^ V 命卜 參声t 4> lu卓 声t厶 繆踝 命Τ3 γ W * I V i^t ρ ^ V to (N U) ^ \\ X ^ ^ * 1 1 ^ 芦t 璧 蹯y _ Ψ i r硌 Ai> 1 O to ^ V V |ι | ^ 1： 4 ft 命‘ 棼灘 $ ^ 名稱 379.17 373.1 337.12 M+l峰 合成時根據的實例 本紙張尺度過用宁國國家標準(UNS)A4規格（210x297公釐） 裝丨 訂· 線· 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 明說 明發 、五 to Η—* h—» OJ 實例 /〇 pr° f (Τ ,JT ovh 雜 蹂Q V" to . —S 私 ^ to ^ V 1： ^ 命4 t t \w Q V" ^ HS ^ ^ K> ψ t零 5? g V k '' 裙$ -· 〇K ^ f 命t 呤隳 ISA OJ V Λ, 薄兩£ φ ψ t >cn 〇J 锻» ..\\ # f w漱 |i\ V° ^ -¾ 1 碟_， Ϊ 11 if g V ΐ 裙謇 ..〇K ^ f 名稱 347.03 327.08 1 327.08 327.08 M+l峰 〇J OJ u〇 合成時根據的貫例 本紙張尺度週用中國國家標準((JJNS)A4規格（210x297公釐） •裝丨 •訂· 線· 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明
3 丨11^-6-^^-4-^-2,3-b^^>^-4-^^ p2,3>sil-^垂 flo-翳锘 Mb 命棼命 wust 竭 348.14 13 145 144 143
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3 _1^>-6 丨^^—4_l^l2v卜^0^。半|4 丨游捧 【2·?驷^^-辦衅^)-(>輙】-翳瑢1:0-命褰 命WIL蹯繆
【(RH-?f衅眯·舛輙)-^10-爵瑢；>fb命 參^>WILSt^
3 丨l^-6-Qtb^-4-K>-2vh^0^4l4-^^ •裝丨 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37S7 35U4 35906 M+l# 13 13 13 本紙张尺度過用宁國國冢標準((JN：S)A4規格（21UX297公釐） 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3
3—1^ι6-^φ-3-^>-2,3 -卜^^^|4-落薄 4丨|1-^^驟铕 34603 41 155
4丨(^硌-4-駟铕桝-3翳一0-尜一:爵瑢l:b命 參呤WIL蹂踝 427.14 13
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命^^珠熬S^}^J ;φ 訂· •線· 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJNS>A4蛻格（210x297公釐） 104- 200418478
B 五、發明說明（103
5； 160 159 1500
3 丨1κ>-6-^^-5-^>-2,3 * 卜，^0^4-4-^^ 4 丨！t-^^>爵r> 6—(4-^^-^^ν3-1κ>ι6-^φ-3-^ι2,3 丨
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6 丨(3vl· f^-驷。13降，4.^)-3-1^.2,3_· ^翁 •訂· •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
:35509 37606 38407 35S8 M+1嗥 13 41 41 ^^^^^sH^j 本紙張尺度過用中國國冢標準(ONlS>人4規格（210x297公釐） -105- 200418478 A7 B7 五、發明說明（104
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結構式 簿铲 a ΐ ΐ ά 裙ΐ\ ㈣ 毒 f K> OJ …ί -¾ Os Μ々於 ^ f 翳輙 i 爾P ，· OJ -X. « v卜 ^ 4^ 丨“ t S杂 1 ^ 名稱 351.14 375.1 M+l峰 ㈢ 合成時根據的實例
本紙張尺度過用ΐ國國豕標準(<JNS>A4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（1〇5 1600 167 166 165
6_(6·碯^-嗾^昧【3 vb】p2,4】w^-5·;& )丨 3-1^>-2ν卜^^4-4-難^4-^-^^ β0
^>】l2v卜^0^ατ4-^^(3-^^-3-^>丨a 10-翳瑢
3 丨1^>|6-^^-4-^-2,3 -卜^0^4|4-落^ (2丨【1-2-,-^1^)-翳瑢 ο ο 6-(2-ψ^>ι^^-4-^)-3-Ι^-2ν卜㈣^ 毒·4·錄繆 4-t,-^uir> 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印贺 40105 13 456.21 13 本紙張尺度適用中國國冢標準(ON：S)A4規格（210x297公釐） 317.12 356000 M+一嗥 13 13 -107- 200418478 A7 B7 五、發明說明（106 〇\
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3 丨11^-6-^^-4-^-2,3 -卜^0^^-4-難^ 4-w |L f^^-^^翳瑢 Λ
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本紙張尺度過用T國國冢棵準(UNWA4蛻格（210x297公釐）
6_^^Ξ^φ*3-^-3-Ι^ι2ν-^-^^^ 丨4丨灘繆4-羚-來；&爵瑢
訂----------線！ 200418478
A B 5 :、發明說明（l〇8
1700 177
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 : f ^ 難羚 踝f 亡趦 ^St i^t 4> >> 爵S 1 K) U) 1 1' Q灸 ㈣丨 〇灸‘ 毒 1 U) ft k -a 390.03 3丨【5-(4-羚-^^锻^诮翳^)-6-1^二，6- 384.07 41 本紙張尺度過用肀國_豕標準(CJN：S)A4規格（21ϋχ297公釐） 4 丨〔5-(4-^*^^^^^爵^)-6-1^^6丨 6 丨(3 丨芦-atb^l4lK>)丨3 丨11^—2,3_卜芦0?t4 丨4-灘簿4-羚-崇鲥翳铕 .裝丨 訂_ 384.07 35906 &t 線· M+1# 41 41 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 五 〇〇 *—1 oo K> Η—^ OO 實例 P π V=0 Q π ^=0 Q Q \=0 Q 結構式 6-(2-丁胺基-响咬-4-基)-3-嗣基-2,3-二鼠 嗒畊-4-羧酸[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-丙 基]-醯胺 4 A jv w ^ Ψ 繆f 亡遛 p ^ B X 1 to V# U> 1 S f 1 Hu^ 爵粑 >τγ7 1 1 K) U) 1 1' f又 W f 兮趦 p A “ 諱s ^3B 1 1 to SJ U) 1 1» 声t 4> 名稱 390.03 374.06 392.05 390.03 M+l峰 OJ 合成時根據的實例 本紙張尺度過用1f國國家榇準(<JNS)A4規格（210x297公釐） •裝· -\\一口 線· 200418478 —Tit: 五、發明說明 〇〇 〇〇 187 186 衅令J 185
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 丨 1&-6.吴硌-4-^-2,3-卜|1永4,4-雞踝 322·12 13 2丨瑢^-尜蝌爵瑢 3 丨1^-6-atb^—41^12,3-卜㈣^414-^疼 (4-港_-吳病，3-1:)-爵锫 6—(3 - ψ^-^.^ι4-^)-3-11^12,3 -卜。命 皋-4-漭隳4-IL-HJi爵二cr命簦命 3 丨I^-6l^^-4li^-2v卜^0^4.-4-^簿 (2丨^£>爵^-^^)-^^ 裝丨 •訂· 線 309」 13 本紙張尺度適用中國國豕棵準(CJN：S)A4規格（210x297公釐） :35509 342· 19 13 M+1嗥 112- 200418478
A B 五、$务明說明（m
4_7(4|羚-碓輙锯一:瑙爵^)-6-1^.1,6· 卜1^4-3-;&】-焱4-2-灘琛
5丨7(4-羚，^^街桝诮翳輙)，6-1;&|1,6丨 卜 Ι^^-3-^】-^φ-2-錄繆 ^4f灘踝4-羚-米_肆瑢二b命穿呤Wεβ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 390.02 390.02 41 41 t, Η—» 〇〇 VO 實例 \ - ί 〇-ϋ=° 〇^° J 結構式 6-(2-乙胺基-11比唆-4-基)-3-嗣基-2,3-二氮 ά Τ ft z >m 1 锻Ρ U) 1 1' ㈣ 1 Siii^ 雞 燁 名稱 385.11 314.15 M+1峰 U) 合成時根據的實例 .裝， 訂· 線· 本紙張尺度適用1Ρ國國豕棵準(UNS)A4規格（2107297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（I!2
195 19払 193
5.鬥5入4-羚-十^靖1^翳10-6-1^-1,6_ h^0^>^-3-^>】-^^薄 6 · (2,6 - b-s^-^^-4-K>)-3-11^-2,3-卜㈣ 永。T4-錄繆4-羚-氷^翳瑢鵰簿鶊 6*【2-(4-^->^^)-ίι^-4-^】·3-1^ι2,3 丨-^ ^^4-4-游^4-^-^^爵裙 6.(4- 1^-2-吴硌-3-;&-^^,5-^)-3.1;& 丨2vl·^永毒—4-灘繆4-羚·^^爵铕 1^ —裝— 訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 428.06 37P1 452.06 43807 Μ+1#
LO 13 13 本紙張尺度適用中國幽豕標準((JNS>A4規格（21Ux29/公g -114- 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 明說 明發 200 199 198
3 丨1^-6-^^-4-1^-2,3-卜^0^^-4-^簿 【2 丨(1--^^-^^^^-4-^)-(>^】-爵^ 3 丨11^-6-ctb^—4-1^-2,3 -卜^0^ατ4-^^ 【3 丨(4-ψ^-^^^^-1·^)-^^】-^^ 418·22 13 357·2 325·13 13 197 5-【5.?|^米眯瑢^-«翳駟)|6-1蝌-1,6 丨 420.03 41 實例 結構式 名稱 M+1峰 合成時根據的實例 裝丨 計· •線丨丨丨禱_ -115- 本紙張尺度過用中國國豕棵準((JNS)A4規格Ul〇xW/公®) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（114
-116- 本紙張尺度過用宁國國冢標準((JMS>A4規格（210x297—公_髮） 200418478 A7 B7 五、發明說明（Π5 〇〇 to 〇 π μ
6 丨(2--3^.吴硌-4-;so-3-l^i2vhlL^ qT4-雜繆4-羚-^1:翳爵Mb命棼命
6l(5-r>K>-s^i^-4--a^^-^4-3-^)丨 3 丨 1^-2ν^ίι0^4-4-難隳 4-羚-尜；&爵瑢
6 丨(2-ψ^^-^^ι4-κ>)-3-Ι^-2ν-^-.^ ^0半-4-難簿 4-^-ΜΛν^爵爵
6人2-^^锘^-吳硌-4.^>3-1^-2,3-· Α^ατ4-難簿 4-辦-^^爵恭 •訂· 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35509 41 41905 41 本紙張尺度過用甲國國豕標準(UNS)A4規格（210x297公爱） 37Ρ1 446.13 Μ+1# 41 41 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 211 210 209
6_(4-r>^>-«p^-^^)-3-I^-2,3-卜㈣^ 38308 41 -118-
6-(3- f ；&萌；& f 爵；舛；io,3.I^.2vb 397」
6丨?诮^瑢1^爵^|舛^)-3-1^.2,3丨· 裝丨 訂· $ 線· 397·1 41 M+l# 命^mts^s^^ 本紙張尺度過用1P國國豕標準((JNS)A4規格（21ϋχ2〇7公釐） 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明發五 214 to OJ 212 % 1 W5 〆 Q 。柯： Q 結構式 冗S U) 1 1 哩 f S 手欠 铲r Η ^ Μ V A f U) ? 讓 @ 11還 手欠 亡r ^ c> £ X l| f 2 繆_ 私-s 淨爵 B ft 1 锻 LO k V# U) 1 1' 4> 名稱 461.14 461.14 383.08 M+1蜂 U) 合成時根據的實例 訂----------線！ ·up 本紙張尺度過用宁國幽冢標準(CJNS)A4規格（210x297公S )
200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明 乂又| 考I 、五 K) 〇〇 217 216 K) 5； P Q % 1 結構式 味t永9 v ^ ^ | t Η d t α> V £l 命-δ t hi ^ ^ ^ λ ^ 碟芦t臂 痗泽味t f V ‘1、 V ^ 4- {[(3-嗣基-6-ϋ比唆-4-基-2,3-二氣塔口井-4· 羰基)-胺基]-曱基}-苯甲酸甲酯；化合物含 三氟醋酸 ^ ψ t 4 笋硌 A f 翳乞 im 1 W 食 1 K) NJ U) 1 l· τ s U) 1 1 @ h ^ t S 手欠 亡r V" 〇 舛萌 ά I k f % ^ 名稱 429.27 365.12 413.14 455.21 M+1峰 合成時根據的實例 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJNS)A4規格（210x29/公釐） 訂· 線· 200418478 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 五
-121- 本紙張尺度過用中國國家標準(CJNS)A4規格UiUx 297公a )
200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（120)
to to 223
6 丨({【6.(4-磔1:.3-瑙抻^-舛^).3-1^ 丨 2,3--^^^4-4-難^】-萌^}--^^)-^-« 騍 6-(2-(^r>^-^Al4-^)-3-11^-2,3-卜㈣ ^UT4-難隳4-羚-米^翳翁 6 丨【2 - (2-^^^-4-^-^^^^)-^^141^ 】丨3-1^-2,3-卜跸仓毒f雜薄4·笋.^^ β0 訂· 線· 396.11 41 -122- 本紙張欠度過用中國國冢標準(〇SliS)A4規格（210x297公釐） 384.12 469.17 M+一嗥 41 200418478 A7 B7 五、發明說明（12!) 實例41 6-(4-¾基-3-曱氧基-笨基）-3-S同基-2，3-二鼠塔17井-4-魏酸 4-氣-苄基醯胺 a) 3,6-二氯-嗒畊-4-羧酸 5 將24.9克之3,6-二氯-4-甲基嗒畊及56.7克二鉻酸 曱在250毫升濃硫酸之溶液在4(TC攪拌2小時，將反 應混合物倒入1.5升冰-水中並用醋酸乙酯萃取，將有機 層用水及飽和的NaCl溶液萃取，經由MgS04乾燥並蒸 發，將粗產物不再純化而使用。 10 產量：27.1克 MS: M+l = 193.1 b) 6-氣-3-¾ 基-2,3-二鼠-17荅1:7井-4-竣酸 將27克之3,6-二氯-塔11井-4-竣酸在濃硫酸與水之 1:1混合物中在50°C攪拌6小時，純的產物在反應混合 15 物冷卻後結晶並過濾。 產量：12.48克 MS: Μ+1 = 175·1 c) 6-氯-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將草醯氣添加至8.73克之6-氣-3-酮基-2,3-二氩-嗒 20 畊-4-羧酸及1毫升DMF在250毫升THF在5-10°C之 溶液並將混合物在室溫攪拌2小時，然後將其蒸乾，將 殘留物溶解在450毫升THF並加入13.8克碳酸鉀及7.2 克之4-氣-卞基酿胺在THF之溶液，在室溫擅;掉2小時 後將溶劑蒸餾去除，使殘留物懸浮在100毫升水中並調 -123- 本紙張尺度過用中國國豕標準(ONA人4規格（210x297公釐） 200418478 A7 B7 五、發明說明（122) 整至pH 6.4，將所得的沈澱物吸除，再度懸浮在50毫 升水中並調整至pH3，然後將沈澱物吸除並在乾燥器 内經由五氧化二構乾燥。 產量：9.3克 5 MS: M+l=298 d) 6 -氣- 3-¾基-2-(2-二曱基％烧基-乙氧基甲基）-2，3-二 氫_嗒畊-4-羧酸4-氯··苄基醯胺 將8.6克之6-氣-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氯-苄基醯胺溶解在100毫升無水DMF並加入4.8克之 10 N，N-二異丙基乙基胺，然後將其在室溫攪拌30分鐘， 逐滴加入5.9克三曱基矽烷基乙氧基甲基氯並在室溫攪 拌5小時，將混合物加入1000毫升水中處理，用醋酸 乙酯萃取，將有機層用飽和的NaCl溶液清洗並經由 MgS04乾燥，將溶劑去除後，將殘留物層析純化（矽 15 膠，正庚烷/醋酸乙酯）。 產量：7.6克 MS: M+l=428.18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) 6-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-3-酮基-2-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氯-苄基醯胺 20 將128·5宅克之6 -氣-3-嗣基- 2-(2-二曱基碎烧基-乙 氧基曱基）-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺、91.8 毫克之2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二哼硼烷-2-基）-酚、82·9毫克之K2C〇3及32.1毫克之三苯基膦在 3.2毫升DME/H2〇（2/1)之溶液用氬氣脫氣，然後將混 -124- 本紙張尺度過用中國國豕棕準(ONS)A4規格UlOx297公® ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印焚 200418478 Α7 Β7 五、發明說明（m) 合物用醋酸乙酯稀釋並用〇·5當量濃度HC1清洗，經由 MgS04乾燥後，將溶劑蒸餾去除並將粗產物經由HPLC (管柱 125x25，PurospherStarRP18 封端，5 微米；溶 劑：A:水（0.05%HCOOH)，B:乙腈（〇.〇5%HCOOH))純化。 5 產量：70.7毫克 MS: M+卜516.31 f) 6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧 酸4-氣-苄基醯胺 將70.7毫克之6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-酮基-2· 10 (2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4- 氣_苄基醯胺及60微升之己二硫醇及60微升水溶解在 750微升TFA並在室溫攪拌3小時，將溶劑蒸餾去除並 將粗產物經由 HPLC (管柱 125x25, PurospherStarRP18 封端，5微米；溶劑：A :水（0.05%HCOOH)，B :乙腈 15 (0.05%HCOOH))純化。 產量：19.7毫克 MS: M+l=386.14 用於測定IC5〇·值之功能測試 τ-磷酸化作用 20 經由在成年大鼠的皮質部份測量1：_蛋白質磷酸化作 用之抑制而測定活性，從8-10週大的雄性〇FA大鼠 (Iffa-Credo)經由斷頭殺死製備厚度是300微米的皮質部 份，將其在含丙酮酸鹽及葡萄糖4.5克/升之5毫升 DMEM介質中在37°C培養40分鐘，然後將皮質部份用 -125-
200418478 A7
介質清洗兩次，分配至微量試管（50微升在5〇〇微升含 或不含測试化合物之介質）並在3 7 C及授拌下培養兩 小時後，經由離心將實驗停止，清洗皮質部份，超音波 處理並在18300 g在4 C離心15分鐘，經由根據Lowry 5 方法之商業化測試法（BCA Potein Assay，Pierce)測定上 清液中的蛋白質濃度。 將預先在70°C變性10分鐘的樣本在MOPS-SDS緩 衝液存在下在4-12% Bis-Tris垂直膠質中分離並電子轉 移至硝基纖維素膜，使用特異性辨識τ-蛋白質之磷酸化 10 抗原決定基Ser396/404之單克隆抗體AD2進行免疫標 示，經由加入直接針對小白鼠IgG’s並偶合至過氧酶及 化學發光作用物之第二種抗體目視免疫活性蛋白質，最 後使用 Syngene (GeneGnome，Ozyme)之’GeneTools’軟體 將所得的自動輻射圖定量以便測定IC50。 15 式(I)化合物具有非常有利的活性且特別是部份化合 物具有低於100微莫耳濃度之IC50。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂 線 實例 IC5〇 [微莫耳濃度] 2 22 4 13 8 9.0 10 9.5 16 3.5 19 4.1 22 22 -126- 200418478
34 __________ 0.24 40 _____ 0.3 43 -------- _ 2.2 52 ' ~---~~~----- _____ 19 53 ------ _____ 19 66 _ ~-—-I_—--— ------------ - GSK-3 θ 5 ο 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5 1A 尺 張 使用人類再重組的GSK-3沒及引導性（預先磷酸化） 基質肽（衍生自糖原合成酶並含磷酸化部位3a、6及幻 根據AlphaScreen技術在384_槽平板格式（小體積平板， 白色，GREINER)測量GSK-3沒活性，在最終體積 微升下，將2微升的化合物（1毫微莫耳濃度_ 1⑼毫莫 耳》辰度在激酶緩衝液中，DMSO保持固定在〇 9%) 2 微升之GSK-3冷溶液（0.18毫微莫耳濃度）及2微升bi〇t 磷酸-糖原合成酶肽（34毫微莫耳濃度）在激酶緩衝液(2〇 毫莫耳濃度HePes，PH7.4、10毫莫耳濃度MgC1、2〇〇 毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳濃度DTT、〇1毫克/毫升 BSA、10微莫耳濃度ATP)在室溫培養60分鐘，加入 2.5毫升供體珠（20微克/毫升）及2·5毫升抗體（抗_碌酸_ 糖原合成酶1:2000)-包覆的受體珠(4〇微克/毫升）在 AlphaScreen偵測緩衝液(20毫莫耳濃度Hepes，pH 7.4 10毫莫耳濃度MgCl、40毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳 濃度DTT、〇·1毫克/毫升BSA)在室溫下（黑暗中）培養過 仪後放入讀取機（Alphaquest或Fusion)測量最終榮光 -127- 過用〒國N表榡準((JNS>A4規格（210 X M7公釐； -
200418478 A7 B7 五、發明說明（126) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從校正空白值（無GSK-33)並進行三重複之套入曲線計 算IC5〇值。 實例 IC5G [微莫耳濃度] 2 0.72 4 0.18 14 0.097 17 0.251 32 0.005 40 2.8 41 2.3 48 0.036 49 0.001 52 >10 53 4.4 66 0.095 75 0.38 112 0.123 116 0.25 117 0.065 155 10.3 156 0.086 164 0.007 175 0.017 180 0.227 -128- 訂· _線· 本紙張尺度過用中國國冢標準((JNS>A4規格（21ϋχ29 /公釐） 200418478 五、發明說明（127 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- 182 0.17 183 0.039 190 >1 206 0.03 215 0.024 218 0.022 219 0.029 220 0.036 225 0.009 本紙張尺度過用中國國冢標準((JMS>A4規格（210x297公® )

Claims (1)

  1. 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 種式（I)之化合物
    其中 A代表A1或A2 10 ΑΊ= Α2= ΝΗγ^ I R是未經取代或至少單取代之烷基、芳基、芳 基-(CVCht烷基)-、雜芳基、雜芳基-(CrCnr烷基)-、雜環基、雜環基-(CVCw烷基)-、C3-C1(r環烷基 15 、聚壞烧基、C2-C1Q-細基或C2-C10-快基， 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、-20 NHC(S)R1、-0-S02Rl、-S02-0-Rl、酮基、- C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基烷基）-、芳基、雜芳基、三氟曱基、三敗 甲基硫醯基及三氟甲氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基 -130
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公s) 200418478 Λ8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 、烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 〇H單取代； Ar是未經取代或至少單取代之芳基或雜芳基； 其中取代基是選自鹵基、-CN、N02、CVQo-烷基 5 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(〇)Rl、-NRlR2、- NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS〇2R1 、-S02NR1R2、-o-so2ri、-S〇2-〇-Rl、芳基、雜 芳基、芳基-(G-C6-烷基)-、甲醯基、三氟甲基及三 10 氟甲氧基， 且芳基及雜芳基可另外至少經（^-0：6-烷基、Ci-Cr 烷氧基、鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基或OH單取 代； R1及R2彼此獨立地是 15 氫； 未經取代或至少單取代之crc1()-烷基、c3-c1(r環 烷基、芳基、芳基-(CVCur烷基)-、C2-C1(r烯基、 C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(CVCw-烷基）-或雜 芳基，其中取代基是選自鹵基、Q-C6-烷基、Cr 20 C6-烷氧基、CN、N02、NH2、（CVCV烷基）胺基-、 二(CVCV烷基）胺基·、OH、COOH、-COCKCVCV 烷基）、-CONH2、甲醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基； 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 -131 本纸尺度適用中國國家標準(CNSU4規格（210 X 297公釐）
    200418478 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ~ 1 〇-員芳族、單-或二環雜環； 芳基是笨基、氫節基、節基或萘基； 雜環基是含一或多個選自N、0及s的雜原子之5至 10 -貝脂族、早-或二壞雜環； 5或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類； 條件是A不是-C(0)NH(CV(V烷基），如果Ar是笨基， 其至少經含氮之雜環基或雜芳基單取代。 2.根據申清專利範圍弟1項之化合物，其中在式（I) 10 Α 是 Α1， R是未經取代或至少單取代之Cl-ClG_烷基、芳基、芳 基-(C^-Cur烷基)-、雜芳基、雜芳基彳烷基)_ 、雜 ％1基、雜 烧基)-、C3-C1(r環烧基 、聚環烷基、C2-C1(r烯基或c2-C1(r炔基， 15 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-0-S02Rl、_S02-0-Rl、酮基、-20 C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(C!-C6-烧基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟 甲基硫醯基及三氟甲氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc6-烷基 、Ci_C6_烧氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 -132 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418478 六 申凊專利範圍 Λ8 B8 C8 D8 OH單取代； R1及R2彼此獨立地是 氮； 未經取代或至少單取代之Ci_Ci(r烷基、C3_Ci〇、環 烧基、芳基、芳基-(Q-Cio-烧基)-、C2-C1(r稀基 C^C1(r炔基、雜環基、雜環基_(Ci<v烷基）_或雜 芳基，其中取代基是選自鹵基、Ci-C6-烷基、 (V烧氧基、CN、N〇2、顯2、（Cl<v烷基）胺基、 二(CrCV烷基)胺基_、〇H、COOH、_c〇〇-(Ci C_ 烧基）、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟甲氧 基； 雜芳基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 io-員芳族、單-或二環雜環； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 15雜環基是含一或多個選自N、0及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環； 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式Q) 20 R是未經取代或至少單取代之C!-C1G-烷基、芳基、芳 烷基)-、雜環基、雜環基_(C1-C1(r烷基）_ 、C3_C1(r環烷基、雜芳基或雜芳基-(Ci_Ci()-烷基)_ 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 -133 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 、-〇Rl、-C(0)0Rl、-〇-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(0)R1、-S〇2R1、-NHS〇2R1、-S〇2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-0-S〇2Rl、-S〇2-〇-Rl、酮基、-5 C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1()-環烷基、芳 基烷基）-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟 甲基硫醯基及三氟甲氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經C^-Cr烷基 、烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 10 OH單取代； R1及R2彼此獨立地是 氫； 未經取代或至少單取代之CVCh·烷基、C3_C1()-環 烧基、芳基、芳基-(Ci-Ci〇-烧基)-、C2-C10-稀基、 15 C2-C1(r炔基、雜環基、雜環基-(CVCur烷基）-或雜 芳基，其中取代基是選自齒基、G-C6-烷基、Cr c6-烷氧基、CN、N02、NH2、（CVCV烷基）胺基-、 二(CVCV烷基）胺基-、OH、COOH、-COCKCVCV 烷基）、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 20 基； 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 -134 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
    200418478 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10-員脂族、單-或二環雜環； 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式（I) 5 Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基、嘧啶基 、吡唑基、苯硫基、異哼唑基、苯並[b]苯硫基、苯 並二噚茂基或噻唑並[3,2-b][l，2,4]-三唑基， 其中取代基是選自鹵基、-CN、N02、CVCw-烷基 、-〇R1、-C(0)0R1、-0-C(〇）Rl、-NR1R2、- 10 NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、- C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1 、-S〇2NR1R2、-o-s〇2ri、-S02-0-Rl、芳基、雜 芳基、芳基-(C^Cr烷基）-、甲醯基、三氟甲基及三 氟甲氧基， 15 且芳基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基、Ci-Cr 烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取 代； R1及R2彼此獨立地是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 氮； 20 未經取代或至少單取代之Ci-C1G-烷基、C3-C1(r環 烧基、方基、务基-(Ci-Ci〇-烧基）-、C2-C1G-細基、 c2-c10-炔基、雜環基、雜環基-(CVCio-烷基）-或雜 芳基，其中取代基是選自鹵基、crc6-烷基、cr c6-烷氧基、CN、N02、NH2、（CVCV烷基）胺基-、 -135 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 二（Ci-C6-烷基）胺基-、OH、COOH、-COCKCi-CV 烷基）、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基； 雜芳基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 5 10-員芳族、單-或二環雜環； 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基； 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至10-員 脂族、單-或二環雜環； 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 10 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式（I) A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之芳基-(Ci-Cr烷基）-或雜芳 基-(Ci-C6_ 烧基)-， 15 其中取代基是選自鹵基、CVCV烷基、-OH、-Ο-芳 基、Ci_C6-烧乳基、-0-(Ci_C6-伸烧基）-N(Ci_C6-烧 基)2、-C(0)0H、-CXCOCKCVCV烷基）、-NH2、-NCCVCV烷基)2、-NHO^-CV烷基）、-NHO^-Cw-環 烷基）、-C(0)NH2、-C(〇)NH-雜芳基、-C(0)NH-20 (CVCV烷基）、-SOJCi-Q-烷基）、-S02NH2、-C(O)- 雜環基、-C(NH)NH2、雜環基、芳基-(Ci-CV烷基)-、芳基、三氟甲基及三氟曱氧基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基 、Ci-C3-烷氧基、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲 -136 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）
    200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 氧基或0H單取代； 雜芳基是咪唑基、苯硫基、呋喃基、異哼唑基、吡啶 基、嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基或笨並二呤茂基； 芳基是苯基或萘基； 5 雜環基是嗎福σ林基、六氫吼σ井基或六氫批σ定基； 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式（I) Α 是 Α1 ; 10 Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基， 其中取代基是選自鹵基、CrCV烷基、-OH、CVCV 烷氧基、-c(o)〇H、-CCCOCKCVCV烷基）、-ΝΗ2、-N(CrC6-烷基)2、-NHCCrCV烷基）、-NHCCVCw-環 15 烷基）、-NH(雜環基-(CVCV烷基-))、-NH(芳基-(C〗- c6-烷基-))、-C(0)NH2、-C^CONH-O^-CV烷基）、芳 基及雜芳基， 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經CrCr烷基 、Ci-C3-烷氧基、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲 20 氧基或OH單取代； 雜芳基是0比σ定基或嘴σ定基； 芳基是苯基或萘基； 雜環基是嗎福咁基、六氫吡畊基或六氫吡σ定基； 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 .-137 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
    200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式（I) A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之苄基、苯基乙基-、苯基 5 丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基- ， 其中取代基是選自氯、溴、氟、三氟甲基及羧基， Ar是未經取代或至少單取代之吡啶-4-基、嘧啶-4-基或 苯基， 10 其中取代基是選自甲胺基-、乙胺基-、丙胺基-、丁 胺基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙 基、（苯基乙基）胺基、苄基胺基-及（嗎福咁基乙基） 胺基_， 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 15 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 6-(2 - 丁胺基-喊咬-4-基）-3-嗣基-2,3-二氮-。荅17井-4 -竣酸（3-0比ϋ定-3 -基-丙基）-酿胺， 6-(4-經基-3-甲氧基-笨基）-3-嗣基- 2,3-二氮-塔ϋ井·-4-竣酸 20 ( 3 -ϋ比0定-3 -基-丙基）-酿胺， 6-(4-¾基-3，5-二曱基-苯基）-3-嗣基- 2,3-二氮-塔17井-4-竣 酸（3 - ^比ϋ定-3 -基-丙基）-酿胺， 6 - (4- :¾ 基-本基）-3 *•嗣基-2，3 -二鼠-°备 口井-4-酸（3 - 口比咬-3 -基-丙基）-酿胺， -138 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
    200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 6 - (2 **乙胺基_ °岔°定-4 -基）-3 - S同基-2，3 -—氣-σ井-4 -竣_酸4_ 氣-午基酿胺， 6-(3-氣-4-羥基-苯基）-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣- 苄基醯胺， 5 6-(4-羥基-3,5-二曱基-苯基）-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧 酸4 -氣-卞基酿胺， 4-({[6-(4 -經基-3，5 -二曱基-本基）-3 -嗣基-2，3 -二鼠-σ荅口井_ 4-羰基]-胺基卜曱基）-苯曱酸， 4-({[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-10 羰基]-胺基卜曱基）-苯曱酸， 6-(2 -丁胺基-嘴咬-4-基)-3-嗣基-2,3-二鼠-塔σ井-4 -竣酸（3-吡啶-3-基甲基）-醯胺， 6-(3 -氣-4-經基-苯基)-3 -嗣基-2,3-二氮-塔。井-4-竣酸4 -氯_ 苄基醯胺， 15 6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4- 氣-午基醯胺， 6 -[2-(2 -嗎福σ林-4-基-乙胺基）-吻、σ定-4 -基]-3-嗣基-2,3-二 氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺， 6-(4 -經基-3-甲氧基-苯基）-3 -酉同基-2,3 -二鼠塔^井-4-竣酸 20 4-氯-苄基醯胺， 6 - (2 -曱胺基-。密咬_ - 4 -基）-3 -嗣基-2，3 -二氣-塔。井-4 -竣酸4 ~ 氣-苄基醯胺， R-3-嗣基- 6- [2-(l -苯基-乙胺基）-°密σ定-4-基]-2，3-二鼠-塔 ϋ井-4-竣酸（3 -苯基-丙基）-驢胺， -139 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐）
    200418478 /N 申明專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 (‘羥基—笨基）-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺， 土 3’基-6』比啶-心基善[心(三氟曱基）午基]_2,3·二氫嗒 喷-4-酿胺， 5 3 _基-6-吡咬-4-基-2,3-二氫-塔畊冰羧酸4-漠_辛基醯胺， ’ 3’基-6-吡啶I基善卜比啶_3-基甲基）-2,3_二氫嗒口井冰 醯胺，N-(2,4-二氯苄基）_3_酮基-6_吡啶-4_基_2,3_二氫嗒畊_4_ 1〇 胺， 3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫-嗒啡_4_羧酸‘氣-2-氟-苄 基醯胺，及 N-(4-氯苄基）-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺； 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 9·根據申請專利範圍第1至8項任一項之化合物或其生 理上可接受的鹽類，其係作為醫藥品使用。 10. —種方法，其係使用根據申請專利範圍第丨至8項 任一項之化合物或其生理上可接受的鹽製造藥劑，用於 預防及/或治療其中觀察到τ-蛋白質鱗酸化作用之疾 病。 11·一種方法，其係使用根據申請專利範圍第丨至8項 任一項之化合物或其生理上可接受的鹽製造是GSK_3沒 -140 15 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公沒） 裝 訂 線 200418478 Λ8 B8 C8
    ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 y、j办P市ij筲丨j之藥齊〇 12·種方法，其係使用根據申請專利範圍第i至8項 員之化口物或其生理上可接受的鹽製造藥劑，用於 預防及/或/口療神經變性疾病、中風、顧及脊驗創傷盘 末梢神_變、肥胖、代謝性疾病、帛π型糖尿病、、 原七11网血壓、動脈粥#硬化性心*管疾病、彡囊性卵 巢症候群、X症候群、免疫缺陷或癌症。 13·，據巾％專利㈣第12項之方法，其中神經變性疾 病是阿爾兹海默氏症、巴金森氏症、額頂癡呆、皮質基 底變性或Pick氏症。 14·根據巾請專利範圍第12項之方法，其制於預防及 或治療第II型糖尿病或阿爾兹海默氏症。 15;種醫藥製劑，其含有效劑量至少—種根據申請專 利耗圍第1至8項任-項定義之化合物或其藥學上可接 受的鹽及生理上可接受的載劑。 16·根據^專利_第15項之醫藥製劑，該醫藥製劑 之形式疋丸劑、片劑、上漆片劑、糖衣片劑、粒劑膠 f劑、硬錄腎膠囊劑、水性歸、醇“液、油性 令液、水劑、錢、料液、㈣、栓劑、用於注射或 輸注之溶液、軟膏、酉丁劑、乳膏、洗劑、粉劑、喷霧 d、、、二皮酉療系統、鼻噴劑、氣溶膠混合物、微膠囊 劑、植入物、桿劑或硬膏劑。 17·種用於合成根據申請專利範圍第1至8項任-項 式⑴化合物之方法，其中
    本纸張尺度剌巾酬家鮮(CNs)A4^^^
    200418478 Λ8 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 a) 將式（IV)化合物 0 '^Va 5 I (IV) Y1 其中Y1是鹵基、BCOHhSSnCCVCio-烷基），且 Y2是Η或保護基， 在鈀複合物存在下，用Ar-Z轉化，其中Ζ是Β(ΟΗ)2、 10 BCCVCnr烷基）2、SnO^-Cnr烷基）3、ZnOKur烷基）或 鹵基， 或 b) 條件是在式（I)中的A是A1，將式（II)化合物
    Ar 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X是·ΟΗ、CVCw烷氧基、氣或-O-C^COO-CVCio 烷基，用RNH2轉化。 -142 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200418478 (一) 、本案指定代表圖爲：第 圖(無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明··
    益 本案若有化學式時，，請揭發明特徵的 ' ) 、:、、’、 v ,、
    Ο) 第2-2頁
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