TW200418478A - Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- TW200418478A TW200418478A TW092132354A TW92132354A TW200418478A TW 200418478 A TW200418478 A TW 200418478A TW 092132354 A TW092132354 A TW 092132354A TW 92132354 A TW92132354 A TW 92132354A TW 200418478 A TW200418478 A TW 200418478A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- group
- mono
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
200418478 A7 __ B7 _ 五、發明說明(1 ) 本發明係關於根據通式(I)之化合物,其中取代基A 及Ar之定義在下文提供,以及其生理上可接受的鹽 類,用於製造這些化合物之方法及其作為醫藥品之用 途。 5 〇
HN I
N 這些化合物是激酶抑制劑,特別是激酶GSK-3冷 10 (肝糖合成酶激酶-3/5 )之抑制劑。 從文獻已知在代謝疾病例如糖尿病或神經變性疾病 例如阿爾茲海默氏症之情形中,該疾病與GSK-3厶之抑 制作用或τ-蛋白質之磷酸化作用有關連性(S.E. Nikoulina. Diabetes 51,2190-2198, 2002; Henrikson. Am. J· Physiol. 284, 15 E892-900, 2003),許多化合物或醫藥品分別已知可用於治療 該疾病,各化合物介入造成各疾病的生化歷程之不同處,但 是,迄今沒有化合物可以有效抑制GSK-3/3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗒畊酮衍生物是熟知的醫藥品,但是迄今沒有報導 嗒畊酮衍生物可分別用於抑制GSK-3/3或τ-磷酸化作 20 用,文獻中揭示的嗒畊酮衍生物因為有不同的取代模式 及(部份)不同的適應症而與本發明不同。 W0 03/059891揭示嗒畊酮衍生物,其可用於治療 經由不規則化的MAP激酶活性及/或TNF活性造成或 惡化的疾病及情形,其中揭示的化合物可用於治療例如 尺度適用肀SH家榡準(CNis)A4規格(21ϋχ297^>釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(2 ) 發炎性情形、糖尿病、阿爾茲海默氏症或癌症,其不同 於本發明是在嗒畊酮環之取代,因為在環的位置2之氮 主要經烷基、芳基或雜芳基取代,且在環的位置4沒有 醯基定義為取代基(等於本發明化合物之取代基A)。 5 文件 EP-A 075 436、US 4,734,415 及 US 4,353,905 揭示塔σ井酮衍生物作為抗高血壓劑及作為增加心臟收縮 之藥劑,這些嗒畊酮衍生物在嗒畊酮環之位置6含一個 苯基,該苯基另外經含至少一個氮原子之雜環基取代, 揭示在文件ΕΡ-Α 075 436及US 4,353,905之嗒畊酮衍 10 生物在嗒畊酮環之位置4沒有取代基,但是揭示在US 4,734,415之塔ϋ井酮衍生物在此位置有一個經低碳烧基 取代之醯基,US 4,734,415揭示的這些化合物不是本發 明之主題。 據此,對於GSK-3卢及/或τ-蛋白質之碟酸化作用具 15 有抑制效應之化合物存在強烈的需求,本發明之目的是提供 顯示此能力之化合物。 此目的經由根據下式(I)之嗒畊酮衍生物達成 20
HN I N Ο
Ar 其中 Α代表Α1或Α2 Ο A1 =
(D 、ίί
•R Α2 Υ 本紙張尺度過用中國國糸標準(CJNS)A4規格C210xW/公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(3) R是未經取代或至少單取代之烷基、芳基、芳 基- (Cl-ClQ-炫*基)-、雜方基、雜方基-(Cl-ClQ -炫基)-、雜壞基、雜壞基-((^1-(^()-烧基)-、C3-Ci〇-i^炫基 、聚壤炫基、C2-ClQ-卸基或C2-ClQ-快基, 5 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCio-烷基、-N02 、-〇Rl、-C(〇)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、_S(0)R1、-S〇2R1、-NHS〇2R1、-S〇2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-O-S02R1、-S02-0-Rl、酮基、-10 C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(crc6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟曱基、三氟 甲基硫醯基及三氟曱氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc6-烷基 、Ci-Cr烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 15 OH單取代;
Ar是未經取代或至少單取代之芳基或雜芳基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基是選自鹵基、-CN、N02、CVCio-烷基 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、-20 C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1 、-S02NR1R2、-o-so2ri、-so2-o-ri、芳基、雜 芳基、芳基-(C^Cr烷基)-、曱醯基、三氟曱基及三 氟曱氧基, 且芳基及雜芳基可另外至少經心-匕-烷基、CVC6-; 烷氧基、鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基或OH單取 代; 本紙張尺度過用中國國豕標準(CJN:S)A4規格公釐) 200418478 A7 ----- B7 五、發明說明(4) R1及R2彼此獨立地是 氫; 未經取代或至少單取代之CrC丨〇-燒基、C3-C1G-環 烧基、芳基、芳基—(CrCio-烧基)-、烯基、 5 C2_C 1 〇-炔基、雜環基、雜環基-(C i -c,0-烷基)-或雜 芳基,其中取代基是選自鹵基、c^cv烷基、Cr c6-烧氧基、CN、N02、NH2、(CVCV烷基)胺基-、
二(Ci-CV 烷基)胺基 _、OH、COOH'{oo^CrCV 烷基)、-CONH2、曱醯基、三氟甲基及三氟甲氧 10 基; 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 15 10_員脂族、單-或二環雜環; 條件是A不是-CCCONi^CVCV烷基),如果Ar是苯基, 其至少經含氮之雜環基或雜芳基單取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果在式(I)化合物中,基、碎片、殘基或取代基例 如^基、雜务基、烧基專可以存在數次,其全都彼此獨 20立地具有所述之意義且因此在個別情形下彼此可以相同 或不同,下列評論適用於(例如)芳基以及獨立於其分類 為芳基、-碎片或-殘基之任何其他殘基,一個實例是一' (CrCio-烧基)胺基其中烷基取代基可以相同或不同(例女 2x乙基或lx丙基及lx庚基)。 ° -6- 本紙張尺度適用肀國國冢標準(l!N:s)a4規格(210XΈ 200418478 A7 B7 五、發明說明(5) 如果在根據式⑴化合物之上述定義中,一個取代基 例如芳基可以未經取代或至少經其他基例如crc6-烷 基、Ci-Ccr烷氧基、鹵基等單取代,其適用在此情形 中,當芳基經多個取代時,另外取代基之選擇是彼此獨 5 立,據此,另外取代基之全部組合是包含在例如芳基之 雙取代情形,因此,芳基可經乙基取代兩次,芳基可分 別經甲基或乙氧基單取代,芳基可分別經乙基或氟單取 代,芳基可經曱氧基取代兩次等。 烧基、烯基及炔基可以是直鏈或支鏈,此也適用當 10 其是其他基之一部份,例如在烷氧基(CrCio-烷基-0-)、 烷酯基或胺基,或當其經取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烧基之實例是:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基、庚基、辛基、壬基、癸基,此包括這些基之正-異構物及異丙基、異丁基、異戊基、第二丁基、第三丁 15 基、新戊基、3,3-二甲基丁基等,而且除非另外說明, 名詞烷基在此也包括未經取代之烷基以及經一或多個例 如一、二、三或四個相同或不同的基例如芳基、雜芳 基、烷氧基或ii基取代之烷基,取代基可存在於烷基之 任何所要的位置。 20 環烷基之實例是:環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及環辛基,全部的環烷基可以是未經取代或 視需要經一或多個其他基例如在烷基情形中舉例的基取 代。 烯基及炔基之實例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基 本紙張尺度過用中國國冢棕準(CJNS)人4規格(210 xWV公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(6) (烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-曱基-2-丁烯 基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔 基,名詞烯基在此也包括含至少三個碳之環烯基及環烯 基-烷基(經環烯基取代之烷基),環烯基之實例是環戊烯 5 基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。 烯基在直鏈或支鏈中可含1至3個共軛或不共軛的 雙鍵,此也適用於參鍵之炔基,烯基及炔基可以是未經 取代或視需要經一或多個其他基例如在烷基情形中舉例 的基取代。 10 聚環烷基之實例是:金剛烷基、奎寧環基、莰烷 基、正莰烷基、莰烯基及正莰烯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果沒有另外說明,上述芳基、雜芳基及雜環基可 以是未經取代或帶有一或多個例如一、二、三或四個在 上述定義中指出的取代基,該取代基可以在任何所要的 15 位置,例如在單取代之苯基中,取代基可以在2-位置、 3-位置或4-位置,在二取代之苯基中,取代基可以在 2,3-位置、2,4-位置、2,5-位置、2,6-位置、3,4-位置或 3,5-位置,在三取代之苯基中,取代基可以在2,3,4-位 置、2,3,5-位置、2,3,6-位置,2,4,5-位置、2,4,6-位置或 20 3,4,5-位置,在四取代之苯基中,取代基可以在2,3,4,5- 位置、2,3,4,6-位置或2,3,5,6-位置。 關於單價基之上述定義及下列定義同樣適用於二價 伸苯基、伸萘基及伸雜芳基,這些二價基(碎片)可以經 由任何環碳原子連接至相鄰的基,在伸苯基之情形下, 本紙張尺度過用中幽幽家標準(CNS)A4規格(210x29/公釐) 200418478 A7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 五、發明說明 =可以在丨,2·位置(鄰·伸苯基)、1,3·位細·伸笨基) 或1,4-位置(對-伸笨基),在含—個雜 土) 例如喧吩或咬喃中,兩個自由鍵可以在23_位貝芳^ 位置、2,5-位置或3,4_位置 , 、2,4— 是之二價基可以 、▲,〇、j,4-或3,5-吡啶-其 々4 對稱二價基之情㈣,本㈣“—基里= 基之情形下,其包括其中:個:的 另一個相鄰的基是在3_位置之化 物,以及其中—個相鄰的基是存在 相鄰的基是在2-位置之化合物。 另個 其:ΪΠ,經由兩個基連接至氮而形成的雜芳 =、其r和或完全::和的雜環(例如雜 其更宜衍生自雜二;:不同的雜原子, 同或不同的雜原子,除非另;m-,二個相
成例如早環、二環或三環,其次 該環較宜是5-員環、"環 早衣H 式⑴化合物的基之單可以衍生出現在 喃、嗔吩、味。坐、吼唾、系統實例是十各、咬 一 口呀荇 1^0. ,—坐、12,4-二口坐、13- …、u-哪十坐)、 =?、坐(=異㈣、四、:- °井、M⑽、u·純⑶料、Μ·純 私紙張尺度迥用甲國國家標準 •9- 二、U,4-三°井、丨,3,5-三°井、叱四。井、w丫庚因 ,--吖庚因、1,3-二吖庚因、i,‘二吖庚 ; 1,3-切庚因、+朵、笨並 、’十丫 Y #"、丨… i…· 一 . 〃、本亚吱喃、笨 庚因 並口窠4 Y、/ , 、本亚π夫喃、笨 嘴、说十林::、苯並二饥°奎°林、異。奎。林、4唾 土可林、酞口井、噻嗯並噻吩1 S6 „ 啶、嗓啶或吩咳"夂,奈D疋及其他萘 份不飽和的形式(:’如在 :飽形式是已知且安定,在本文使用:名 括L—L 一個環是芳族,合適的脂族雜環包 =如飽和的雜環基鱗咬、六氫吼咬、六氫_咪 。疋、^坐(異嗔唾咬、喧讀、異n等唾咬、吟唑 =、四虱吱喃、二氧戊環、2,基4庚因、嗎福咐及 硫嗎福咐,以及部份不飽和的雜環異苯並二氫唆喃、苯 並=氫哌喃、1,2,3,4-四氫異喳唯及u,3,4_四氫喳啉, 雜環基之飽和度是在其個別定義中指出。 , 可以何生自這些雜環的取代基可以經由任何合適的 碳原子連接,衍生自氮雜環之基在環碳原子上可帶有氯 原子或取代基,且實例包括吼略、咪(吼洛^嗎福 咐、六氫t井基等,這些氮雜環基也可經由氮原子連 接,特別是如果各雜環基是連接至碳原子,例如喧嗯基 可存在為2-噻嗯基或3-噻嗯基,六氫吡啶基為^六氫 吼咬基(:六氫t定基)、2-六氫^定基、六氫吼σ定基或 4-六氫吡啶基,合適的氮雜環也可存在為Ν_氧化物或衍 -10_ 本紙張乂一反迆用1ρ國國冢標準((JNS)A4規格 200418478 A7 B7 五、發明說明(9 ) 生自生理上可接受的酸並含抗衡離子之四級鹽類,例如 口比σ定基可以存在為咕咬-N-氧化物。 芳烷基係指經芳基取代之烷基,雜芳烷基係指經雜 芳基取代之烷基,雜環烷基係指經雜環基取代之烷基, 5 對於烷基、雜芳基、雜環基及芳基之定義極可能的取代 基,係參考上述之定義。 鹵基是敗、氯、漠或峨,較宜是氟、氯或漠,最宜 是氟或氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明包括式(I)化合物之全部立體異構物,存在於 10 式(I)化合物之不對稱中心全都彼此獨立地具有S組態或 R組態,本發明包括全部可能的對掌異構物及非對掌異 構物及二或多種立體異構物之混合物,例如對掌異構物 及/或非對掌異構物在全部比例之混合物,據此,可存 在為對掌異構物之根據本發明之化合物可存在為對掌異 15 構性純的形式,包括左旋及右旋的對映體,外消旋異構 物形式及兩種對掌異構物在全部比例之混合物形式,在 順/反異構物之情形下,本發明包括順式及反式以及這 些形式在全部比例之混合物,全部這些形式都是本發明 之主題,個別立體異構物之製備視需要可經由慣用方法 20 例如層析法或結晶法分離混合物、經由使用立體化學一 致性的起始物質用於合成或經由立體選擇性合成進行, 分離立體異構物前,視需要可以進行衍生化,分離立體 異構物的混合物可以在式⑴化合物之階段或在合成過程 的中間物階段進行,本發明也包括式⑴化合物之全部互 -11- 本紙張尺度過用中國_家標準(CJNS)A4規格(210x297公® ) 200418478 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(10) 變異構物形式,尤其是酮-烯醇互變異構物,也就是各 化合物其可存在為其酮形式或烯醇形式或其全部比例之 混合物。 在根據式(I)之化合物含一或多個酸性或鹼性基之情 5 形下,本發明也包括其對應的生理或毒理上可接受的鹽 類。 生理上可接受的鹽類特別合適醫學應用,因為與起 始或基質化合物比較,其有較大的水溶性,該鹽類必須 含生理上可接受的陰離子或陽離子,本發明化合物之合 10 適的生理上可接受的鹽類是無機酸例如氫氣酸、氳溴 酸、填酸、偏構酸、頌酸、績酸及硫酸以及有機酸例如 醋酸、茶葉鹼醋酸、亞甲基-雙-b-氧基萘酸、苯磺酸、 苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、水楊酸、富馬酸、葡糖酸、 乙醇酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、蘋果 15 酸、曱磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸、酒石酸及三氟醋 酸之鹽類,合適的藥學上可接受的鹼性鹽類是銨鹽、鹼 金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)及鹼土金屬鹽(例如鎂鹽及鈣 鹽)。 含有藥學上無法接受的陰離子之鹽類也包括在本發 20 明之範圍内,作為製備或純化藥學上可接受的鹽類之中 間物及/或用於非醫療用途例如試管内的應用。 如果式(I)化合物在分子内同時含酸性及鹼性基,除 了上述鹽形式以外,本發明也包括内鹽或甜菜鹼(兩性 離子)。 -12- 本紙張尺度過用中國國冢棕準(USS)A4規格(210x297公鬈)
200418478 A7 B7 五、發明說明(11) 根據式⑴之各鹽可得自從事此藝者已知的慣用方 法,例如經由使這些化合物與有機或無機酸或鹼在溶劑 或分散液中接觸,或經由與其他鹽類陰離子交換或陽離 子交換。 5 本發明還包括式(I)化合物之全部溶劑化物,例如與 醇類、式⑴化合物之活性代謝物及或衍生物之水合物或 加成物,其含生理上可耐受及分解的基,例如酯類或醯 胺類。 在本文中使用的名詞”生理功能性衍生物”係指本發 10 明式I化合物之任何生理上可接受的衍生物,例如Θ旨, 其用藥至哺乳動物例如人類後,可形成(直接或間接)式 I化合物或其活性代謝物。 生理功能性衍生物也包括本發明化合物之前驅藥, 此前驅藥在活體内可代謝成本發明化合物,這些前驅藥 15 本身可以是有或無活性且也是本發明之主題。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物也可以存在為不同的多晶型形式,例 如無定形且結晶的多晶型形式,本發明化合物之全部多 晶型形式都包括在本發明之範圍内且是本發明之另一個 方面。 20 較佳的式(I)化合物是其中 A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之Q-Cio-烷基、芳基、芳 基- (Cl-ClQ-烧基)-、雜芳基、雜芳基-(Cl-Cl〇-烧基)_ 、雜環基、雜環基-(CVCw-烷基)-、c3-c1(r環烷基 、聚環烷基、c2-c1G-烯基或C2-C1G-炔基, -13- 本紙張尺度過用中國國冢標準(CNS)A4規格(210x29/公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(12) 其中取代基是選自鹵基、-CN、Ci-Cio-烷基、-N02 、-ORl、-C(0)〇Rl、-OC(〇)Rl、-NRlR2、-NHC(〇)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(〇)R1、-S〇2R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、-5 NHC(S)R1、-OS02R1、-S02-〇-Rl、酮基、- C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(Ci-C6-烷基)-、芳基、雜芳基、三氟曱基、三氟 甲基硫醯基及三氟曱氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基 10 、Ci-C6-烧氧基、1¾基、二氟曱基、二氣甲氧基或 OH單取代; R1及R2彼此獨立地是 氫; 未經取代或至少單取代之Ci-Cio-烷基、C3-C1(r環 15 烧基、芳基、芳基-(Ci_Ci〇-烧基)-、C2-C10-稀基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C2-C1(r炔基、雜環基、雜環基-(CVCw-烷基)-或雜 芳基,其中取代基是選自鹵基、CrCr烷基、cr C6-烷氧基、CN、N02、NH2、(Ci-CV烷基)胺基-、 二(CVCV烷基)胺基-、OH、COOH、-COCKCVCV 20 烷基)、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基; 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 -14- 本紙張尺度過用中__家榡準(CNS)A4規格UlOxwV公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(13) 10-員脂族、單-或二環雜環。 在另一個具體實施例中,較佳的式(I)化合物是其中 R是未經取代或至少單取代之Cj-Cio-烷基、芳基、芳 基- (Cl-ClQ -烧基)-、雜壞基、雜壞基-((1^-(^1()-统基)_ 5 、CVCio-環烷基、雜芳基或雜芳基-(CVCw烷基)- , 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 、-ORl、-C(0)ORl、-〇-C(〇)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、- 10 S02R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、- NHC(S)R1、-0-S02Rl、-S02-0-Rl、酮基、-C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(Ci-Cr烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三敦 甲基硫醯基及三氟曱氧基, 15 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經CrCr烷基 、Ci-C6_烧氧基、鹵基、二氟甲基、三氟甲氧基或 OH單取代; R1及R2彼此獨立地是 氫; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 未經取代或至少單取代之C^-Ci烷基、C3-C1()-環 烧基、芳基、^"基-(Ci"*Ci〇-烧基)-、C2-C10-稀基、 〇2-01()-炔基、雜環基、雜環基-(Ci-Cio-烷基)-或雜 芳基,其中取代基是選自il基、CrC6-烷基、Cr c6-烷氧基、CN、NO〗、NH2、(CrC6-烷基)胺基-、 二(CVCV烷基)胺基-、OH、COOH、-COO-(C】-C6- -15- 本紙張尺度過用甲國國豕棵準(CNS)A4規格公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(14) 烷基)、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基; 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 1 〇 -員芳族、單-或二環雜環; 5 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 雜環基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環。 在另一個具體實施例中,較佳的式(I)化合物是其中 Αι*是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基、嘧啶基 10 、吡唑基、苯硫基、異哼唑基、苯並[b]苯硫基、苯 並二啐茂基或噻唑並[3,2-13][1,2,4]-三唑基, 其中取代基是選自i基、-CN、N02、CVCh-烷基 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、-15 C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1 、-S02NR1R2、-o-so2ri、-S02-0-Rl、芳基、雜 芳基、芳基-(Ci_C6-烧基)-、曱酸基、二氣甲基及二 氟曱氧基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且芳基及雜芳基可另外至少經口/厂烷基、Q-C6-20 烷氧基、i基、三氟曱基、三氟曱氧基或OH單取 代; R1及R2彼此獨立地是 氮; 未經取代或至少單取代之crc1(r烷基、c3-c1()-環 烧基、芳基、芳基-(Ci-Cicr烧基)-、C2-C10-細基、 -16- 本紙張尺度過用中國國家標準(UNS)A4規格(210x29/公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(15) C2-C1(r炔基、雜環基、雜環基-(Cj-Cnr烷基)-或雜 55'基,其中取代基是選自鹵基、Ci-C6-烧基、C1 -C6-烷氧基、CN、N02、NH2、(CrCV烷基)胺基-、 二(CVCV烷基)胺基-、OH、COOH、-COCKQ-CV 5 烷基)、-CONH2、曱醯基、三氟甲基及三氟甲氧 基; 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 1 〇_員芳族、單-或二環雜環; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 10 雜環基是含一或多個選自N、0及S的雜原子之5至 10-員脂族、單·或二環雜環。 更佳的式(I)化合物是其中 A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之C^-Ci烷基、芳基、芳 15 基-(C l-ClQ-烧基)-、雜ί哀基、雜壞基-(C 1-ClQ-烧基)_ 、C3-C1(r環烷基、雜芳基或雜芳基-(Ci-Cio-烷基)- 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 其中取代基是選自鹵基、烷基、-0111、-C(0)ORl、-NR1R2、-C(0)NR1R2、-SRI、-S02R1 20 、-S02NR1R2、酮基、-C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環 基、C3-C10-環烧基、芳基-(Ci-C6-烧基)-、芳基、二 氟曱基及三氟曱氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc6-烷基 、Ci-Cr烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 OH單取代; -17- 本紙張尺度過用中國國冢標準規格(210x297公发) 200418478 A7 B7 五、發明說明(I6)
Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基、嘧啶基 、吡唑基、苯硫基、異哼唑基、苯並[b]苯硫基、笨 並二哼茂基或噻唑並[3,2-b][ 1,2,4]-三唑基, 其中取代基是選自鹵基、CrCio-烷基、-0R1、-5 C(0)〇R1、-NR1R2、-C(0)NR1R2、芳基、雜芳基 、方基-(Ci-C6-烧基)·、二氟甲基及二氣曱氧基, 且芳基及雜芳基可另外至少經(^-〇6-烷基、Q-C6-烷氧基、鹵基、三氟曱基或OH單取代; R1及R2彼此獨立地是 10 氫; 未經取代或至少單取代之Ci-Cio-烷基、c3-c1()-環 烷基、芳基、芳基-(crc1(r烷基)-、雜環基、雜環 基-(C^Ci烷基)-或雜芳基,其中取代基是選自鹵 基、CVCV烷基、CVCV烷氧基、NH2、(CVCV烷基) 15 胺基-、二(CVCV烷基)胺基-、OH、三氟甲基及三 氟曱氧基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環;雜芳基較宜是咪唑基、苯 硫基、呋喃基、異崎唑基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3,4-20 四氫喳咁基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並二哼茂基; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基;芳基較宜是苯基或 萘基; 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環;雜環基較宜是2-酮基-吖庚 .、因基、四氫呋喃基、1,3-二哼茂基、嗎福咁基、六氫吡 -18- 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJN:S>A4規格(210x29/公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(17) σ井基或六氫吡σ定基。 再更佳的式(I)化合物是其中 Α 是 Α1 ; R是未經取代或至少單取代之Q-Cio-烷基、芳基、芳 5 基烷基)-、雜環基、雜環基-(CVCio-烷基)- 、C3-C1(r環烷基、雜芳基或雜芳基-(CVCio-烷基)- , 其中取代基是選自鹵基、C^Cw-烷基、-〇111、-C(0)0R1、-NR1R2、-C(0)NR1R2、-SRI、-S02R1 10 、-S02NR1R2、酮基、-C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環 基、C3_Ci〇-i^烧基、务基-(Ci-C6_烧基)-、芳基、二 敗曱基及三氟曱氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經G-C6-烷基 、Ci-Cr烷氧基、鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基或 15 OH單取代;
Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基或嘧啶基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基是選自鹵基、Q-Cw烷基、-OR1、-C(0)ORl、-NR1R2、-C(0)NR1R2、芳基、雜芳基 20 、芳基-(Ci_C6_烧基)-、二氟曱基及三氣甲氧基, 且芳基及雜芳基可另外至少經CrC6-烷基、CrCr 烷氧基、齒基、三氟曱基或OH單取代; R1及R2彼此獨立地是 氫; 未經取代或至少單取代之Ci-Cw-烷基、c3-c1()-環 烷基、芳基、芳基-(CrCw-烷基)-、雜環基、雜環 -19- 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(18 ) 基-(Ci-Cw-烷基)-或雜芳基,其中取代基是選自鹵 基、Q-CV烷基、Q-CV烷氧基、NH2、(CVCV烷基) 胺基-、二(Ci-C6-烷基)胺基-、OH、三氟曱基及三 氟甲氧基; 5 雜芳基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 1 〇-員芳族、單-或二環雜環;雜芳基較宜是哺ϋ坐基、苯 硫基、呋喃基、異啐唑基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3,4-四氫喳咁基、苯並咪唑基、吲哚基或笨並二哼茂基; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基;芳基較宜是苯基或 10 萘基; 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環;雜環基較宜是2-酮基-吖庚 因基、四氫吱喃基、1,3-二哼茂基、嗎福咐基、六氫吡 σ井基或六氫吼σ定基。 15 又再更佳的式(I)化合物是其中 Α 是 Α1 ; R是未經取代或至少單取代之芳基-(Q-C6-烷基)-或雜芳 基-(Ci_C6-烧基)_, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基是選自鹵基、Ci-Cr烷基、-OH、-0-芳 20 基、CVC6-烷氧基、-CKCi-CV伸烷基烷 基)2、-C(0)OH、-qOKHCVCV烷基)、-NH2、-NCCrCV烷基)2、-NI^CVCV烷基)、-NK^CVCio-環 烷基)、-C(0)NH2、-C(0)NH-雜芳基、-C(0)NH-(crc6-烷基)、-SCMCVCV烷基)、-so2nh2、-c(o)-雜環基、-c(nh)nh2、雜環基、芳基-(CVCV烷基)- -20- 本紙張尺度過用肀國國冢標準(UNS)A4規格(21ϋχ29/公釐) 200418478 Α7 Β7 五、發明說明(19) 、芳基、三氟曱基及三氟甲氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc3-烷基 、C 1 -C3-烧氧基、氟、氣、>臭、二氟甲基、二氟曱 氧基或OH單取代; 5 雜芳基是咪唑基、苯硫基、呋喃基、異哼唑基、吡啶 基、嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基或苯並二哼茂基; 芳基是苯基或萘基; 雜環基是嗎福17林基、六氫σ比啡基或六氫σ比咬基。 在另一個具體實施例中,又再更佳的式(I)化合物是 10 其中 Α 是 Α1 ;
Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基, 其中取代基是選自鹵基、cvc6-烷基、-OH、(VCV 15 烷氧基、-C(0)0H、-C(0)0-(CVC6-烷基)、-NH2、- 烷基)2、-NHO^-CV烷基)、-NI^CVC^o-環 烷基)、-NH(雜環基-(CVQ-烷基-))、-NH(芳基-(CV C6-烷基-))、-C(0)NH2、-CXCONiHCVCV烷基)、芳 基及雜芳基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經CrCy烷基 、C1-C3-烧氧基、氣、氣、>臭、二氟曱基、三氣曱 氧基或OH單取代; 雜芳基是吡啶基或嘧啶基; 芳基是苯基或萘基; 雜環基是嗎福σ林基、六氫°比σ井基或六氫吼σ定基。 特別較佳的式(I)化合物是其中 -21- 本紙張尺度過用中felil家棕準(CNS)A4規格(210x29/公釐) 200418478 Α7 Β7 五、發明說明(20 ) A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之苄基、苯基乙基-、笨基 丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基- 5 其中取代基是選自氣、溴、氟、三氟曱基及羧基,
Ar是未經取代或至少單取代之吡啶-4-基、嘧啶-4-基或 苯基, 其中取代基是選自曱胺基-、乙胺基-、丙胺基-、丁 胺基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙 10 基、(苯基乙基)胺基、苄基胺基-及(嗎福咁基乙基) 胺基_。 特殊較佳的式(I)化合物是選自包括 6 - (2 - 丁胺基-。密唆-4 -基)-3 -嗣基-2,3 -二鼠-。答σ井-4 -竣酸(3 -ϋ比ϋ定-3 -基-丙基)-酿胺, 15 6-(4-經基-3-曱氧基-苯基)-3-嗣基-2,3-二氮-塔17井-4-竣酸 (3 - °比淀-3 -基-丙基)-酿胺, 6 - (4 -經基-3,5 -二甲基-苯基)-3 -嗣基-2,3 -二氮-σ答σ井-4 -竣 酸(3 -吼σ定-3 -基-丙基)-酷胺, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(4 -經基-本基)-3 -嗣基-2,3 -二鼠-°答ρ井-4-竣酸(3 -ϋ比。定-3 -20 基-丙基)-酿胺, 6-(2-乙胺基-°密°定-4-基)-3 -嗣基-2,3-二鼠-塔17井-4 -竣酸4_ 氣-苄基醯胺, 6-(3 -氣- 4-¾基-苯基)-3 -嗣基-2,3 -二鼠-塔σ井-4 -魏酸4 -氯- 辛基酿胺, 6 - (4 -經基-3,5 -—甲基-本基)-3 -嗣基-2,3 -二鼠-塔口井-4 -讀^ -22- 本紙張尺度過用中_國家標準(<JNS)A4規格(210x29/公复) 200418478 A7 B7 _ 五、發明說明(2i) 酸4-氣-苄基醯胺, 4-( {[6-(4-經基-3,5-二曱基-苯基)-3-酉同基-2,3-二氫-σ荅口井-4-羰基]-胺基曱基)-苯曱酸, 4-({[6-(4-經基-3 -曱氧基-笨基)-3-_基-2,3-二氫-塔17井-4-5 獄基]胺基}-曱基)-笨甲酸, 6-(2-丁胺基-嘧啶-4-基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸(3-°比°定-3 -基曱基)-g蓝胺, 6-(3-氣-4-經基-苯基)-3-嗣基-2,3-二氫-塔。井-4-叛酸4-氣-苄基醯胺, 10 6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-酮基_2,3_二氫-嗒畊-4-羧酸4- 氣-辛基醯胺, 6-[2·(2·嗎福σ林-4-基-乙胺基)』密咬_4_基]-3-酮基-2,3-二 氫-嗒畊_4_羧酸4-氣-苄基醯胺, 6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)_3_酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸 15 4-氣-苄基醯胺, 6-(2-甲胺基-¾、咬-4-基)-3-嗣基-2,3_二氯荅口井-4-魏酸4~ 氣基醯胺, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R-3-酮基-6-[2-(1-苯基-乙胺基)-嘧啶-4-基]-2,3-二氫-嗒 畊-4-羧酸(3-苯基-丙基)-醯胺, 2〇 6-(4-羥基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基 醯胺, 3-酮基-6-吡啶-4-基-Ν-[4-(三氟甲基)苄基]-2,3-二氫嗒 畊-4-醯胺, 3-酮基-6-°比1?定-4-基-2,3-二氫-塔17井-4-魏酸4-漠-:^基酿 -23- 本紙诋尺度過用甲國國冢標準<(JNS>A4規格(210x297公复7 200418478 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(22 ) 胺, 3-酮基-6-吼啶-4-基-N-(吡啶-3-基曱基)-2,3-二氫嗒畊-4- 醯胺, N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6·-比啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 5 胺, 3 -嗣基-6 - 口比口定-4 -基-2,3 --一氮-σ合口井-4 -竣酸4 -氣-2-氣-卞 基醯胺,及 Ν-(4-氣苄基)-3-酮基-6-哎啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺。 10 再次明確指出在較佳、更佳、再更佳、又再更佳、 特別較佳及特殊較佳的根據式⑴化合物之上述說明也適 用在鹽類、立體異構物、前驅藥、N-氧化物等方面,尤 其是包括各生理上可接受的鹽類。 其中A=Al=CONHR之式(I)衍生物可得自根據式(II) 15 之化合物,其中X是一個官能基,較宜是OH、CVCio-烷氧基、氯或-O-C^OHCVCnr烷基),用胺(III)轉化可 使用惰性溶劑在0至150°C進行。 在X是OH之情形下,式(I)化合物可得自胺衍生物 之醯基化,不論是使用先前添加的醯基氣或經由在活化 20 劑存在下反應。
本紙张尺度適用甲國國豕標準(UNiS)A4規格(210χπ/公釐) .裝丨 計· -線· 200418478 A7 _____ B7 五、發明說明(23 ) 此反應可經由根據從事此藝者已知的任何方法或更 確定地說,在曱苯、二氯曱烷中經由草醯氯之作用形成 醯基氯進行(R.D. MILLER,J·〇rg· Chem.紐,(4),1453, (1991)),其形成後,將在鹼例如吡啶、三乙胺、二異丙 5 基乙基胺存在下與胺(III)反應,此反應可在〇°C開始且 當醯基氣之添加完成後,在室溫或視需要加熱下將介質 持續攪拌(G· DAIDONE,Heterocycles,41,(11),2385-96, (1996))〇 此反應也可在碳化二亞胺型活化劑(DCC、EDAC) 10 單獨存在下(μ. C. DESAI,Tetrahedron Lett·,M,7685, (1993))或在羥基苯並三唑及二甲胺基吡啶存在下(J· Ρ· GAMET,Tetrahedron, 40., 1995,(1984),K. BARLOS,J. Org· Chem·,垃,696,(1985))或根據在肽化學中偶合(M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis; Springer-15 Verlag,New York,NY,9-58 頁,(1984))或形成醯胺鍵之 已知方法進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(II)之衍生物是得自揭示在專利FR 2481284及Y. Shojiro· Chem· Pharm· Bull; 19 (11) p 2354 之方法,其需 要保護反應性官能基,保護基是根據從事此藝者已知的 20 任何方法引入且尤其是T.W· Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)揭示之方法,例如對於酚,較宜選擇在丙酮及乙 腈之迴流溫度及在無機鹼例如碳酸鈉存在下引入苄基(A. R. Mac Kenzie,Tetrahedron,42, 3259,(1986)),其隨後 -25- 张尺度適用中幽幽家標準(CNS)A4規格(2ΐϋ X 297—公釐)一 --- 200418478 A7 ___ B7 五、發明說明(24 ) 可經由催化性氫化或更確定地說根據揭示在專利w〇 9727846使用三氟醋酸在迴流下去除。 通式(III)之產物可以商業化獲得或根據Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH? New York, 5 1999揭示的方法經由商業化供應的產物反應性官能基 之官能基化及保護而獲得,在溶劑例如二呤烧或THF 中,在觸媒、BH3或確定地說氫化鋁鋰存在下,用氫氣 將腈官能基還原(Τ· M. Koening,Tetrahedron Letters,35_, 1339,(1994)),在室溫下及在溶劑例如二甲基甲醯胺 10 中,在氫化納存在下,經由起始化合物與三甲基石夕烧基 乙氧基甲基氯反應,用三甲基矽烷基乙氧基曱基保護酚 官能基(J. P· WHITTEN,J. Org· Chem·,5J_5 1891,(1986); Μ· Ρ· EDWARDS,Tetrahedron,42, 3723,(1986)),去除 保遵是根據從事此藝者已知的方法及T.W. Greene, 15 Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991)揭示之方法進行。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 式(I)之衍生物其中保護基是三曱基矽烷基乙氧基甲 基,可在迴流及溶劑例如四氫吱喃、二啐烧中,經由與 四丁基氟化銨反應而去除保護(J. P. WHITTEN,J. 〇rg. 20 Chem·,II,1891,(1986); Β· Η· LIPSHUTZ,Tetrahedron
Lett·,4095,(1986))。 式(I)之衍生物其中保護基是酷,可根據從事此藝者 已知的任何方法且更確定地說在迴流下經由氫氧化納之 作用而皂化(L. Anzalone,J. Org. Chem.,50, 2128, -26- %尺度適相〒國國冢標準(OJWa4規格ui〇x㈧/公釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(25 ) (1985))。 對於其中A二A2二NHCOR之式⑴衍生物,必須根據 Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH, New York,1999揭示的方法或更確定地說經由B. Singh. 5 HETEROCYCLES,11,(12),2163,(1990)之方法重組式(II) 之衍生物。
式⑴之衍生物可得自根據路徑a)經由使用醯基氣將 式(IV)之衍生物醯基化,或根據路徑b)經由使用酐將式 (IV)之衍生物醯基化,或根據路徑c)經由在活化劑存在 15 下與酸反應。
a) R-C02H b) (R-C〇)20 c) 福合象〜 20 經由路徑(a),此反應是在鹼例如吡啶、三乙胺、二 異丙基乙基胺存在下進行;反應可在0°C開始,且當醯 基氣之添加完成後,在室溫或視需要加熱下將介質持續 攪拌(G· DAIDONE,Heterocycles,41,(11),2385-96, -27- 本紙張尺度適用中國國豕稞单(uns)A4規格公釐)
〇 Η
200418478 A7 B7 五、發明說明(26 ) (1996)) 〇 經由路徑(b),此反應是在惰性溶劑例如二曱苯或 四氫吱喃(F· ALBERICIO,Synth· Commun·,31,(2),225-32,(2001))或二氯曱烷(G. PROCTER,Tetrahedron,51, 5 (47),12837-842,(1995))或在酐本身之迴流溫度下進 行。 經由路徑(c),此反應是在碳化二亞胺型活化劑 (DCC、EDAC)單獨存在下(M· C· DESAI,Tetrahedron Lett·,M,7685,(1993))或在羥基苯並三唑及二甲胺基吡 10 唆存在下(J· P· GAMET,Tetrahedron,40? 1995, (1984), K. BARLOS,J· Org· Chem·,垃,696,(1985))或根據在肽化 學中偶合(M· BODANSZKY,Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag,New York,NY,9-58 頁, (1984))或形成醯胺鍵之已知方法進行。 15 而且,根據通式⑴之化合物可根據Suzuki反應(I.
Parrot et al·,Synthesis; 7; 1999; 1163-1168)之鈀催化的 偶合反應製備,其中Y1是鹵基、B(OH)2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷基)且Y2是Η或保護基之式(IV)化合物因此可用式(v) 化合物轉化。
-28· 屮tei國冢棕準((JJvfS丨Α4规格(210Γ797公釐了
200418478 A7 B7 五、發明說明(2〇 作用具有抑制效應,此效應特別相關於治療神經變性疾病 例如阿爾兹海默氏症。 可用根據本發明之化合物治療的疾病實例包括:神 經變性疾病、中風、顱及脊髓創傷與末梢神經病變、肥 5 胖、代謝性疾病、第II型糖尿病、原發性高血壓、動 脈粥樣硬化性心血管疾病、多囊性卵巢症候群、X症候 群、免疫缺陷或癌症,神經變性疾病較宜是:阿爾茲海 默氏症、巴金森氏症、額頂癡呆、皮質基底變性及Pick 氏症。 10 根據本發明之化合物較宜用於治療代謝性疾病,尤 其是第II型糖尿病。 在本發明之另一個具體實施例中,根據通式(I)之化 合物較宜用於治療神經變性疾病,尤其是阿爾茲海默氏 症。 15 在上述說明中,名詞治療也包括預防、醫療或治療 上述疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下所稱的所有”根據式(I)之化合物”係指上述式(I) 之化合物以及上述其鹽類、溶劑化物及生理功能衍生 物。 20 式⑴之化合物可以用藥至動物,較宜是哺乳動物, 且特別是人類,式(I)之化合物本身可作為醫藥品用藥, 或彼此混合或混合其他醫藥品或以醫藥製劑之形式用 藥,本發明之另一個方面因此也是式’⑴之化合物用於製 備一或多種藥劑供預防及/或治療上述疾病之用途、含 -30- 本紙張尺度過用中國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公芨) 200418478 Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(29) 有效M里至少—種式⑴化合物之醫藥製劑(或醫藥組成 乂及3有效劑量至少一種式⑴化合物用於預防及/或 治療上述疾病之醫藥製劑。 旦t 了侍到所要的生物效應所需的根據式⑴之化合物 5之里疋決定於多種因素,例如選擇的特定化合物、所要 的用述、用藥種類及病人之臨床狀態,一般而言,每日 給藥量的範圍是從〇·3毫克至1〇〇毫克(通常從3毫克至 5〇宅克)每天每公斤體重,例如3-10毫克/公斤/天,靜 脈給藥量的範圍是例如從錢克且可在合 10,的:式下用藥,例如灌輸1〇毫微克至⑽毫微克每 公斤山母分鐘,用於此目的之合適灌輸溶液可含例如從 〇」笔微克至10*克,通常從1毫微克sio毫克每公 升,個別的給藥量可含例如從丨毫克至1 〇克之活性化 ^物,據此,用於注射之剖劑可含例如從丨毫克至1〇〇 15笔克,且口服用藥的個別給藥調製物例如片劑或膠囊 劑,可含例如從^至⑺㈧毫克,通常從10至600、毫 克,/在藥學上可接受的鹽類之情形下,上述質量是相關 =形成鹽的自由態化合物之質量,用於預防或治療上述 情形之化合物可以是根據式(I)之化合物本身,但是其較 20宜存在為與可接受的載劑—起之醫藥組成物形式,該載 劑必須S本質上可接受,可與該組成物之其他成份相容 且不會傷害病人的健康,該載劑可以是固體或液體或兩 者且較宜與化合物調製成個別的劑量,例如作為片劑其 含0.05%至95%之活性化合物重量,也可存在其他醫藥 -31- 张乂沒迥用T a ter豕稞準(υι^)Α4規格(210 X四7公釐)- -:___
200418478 A7 B7 五、發明說明(3〇 ) 活性物質,包括根據式(I)之其他化合物,本發明之醫藥 組成物可根據已知的製藥方法製備,其實質上包括將成 份與藥學上可接受的載劑及/或賦形劑混合。 除了至少一種根據式(I)之化合物以及一或多種載劑 5 之外,該醫藥製劑也可含添加劑,可以使用的添加劑是 例如:填充劑、黏著劑、潤滑劑、溼化劑、安定劑、乳 化劑、分散劑、防腐劑、甜化劑、染劑、調味劑、芳香 劑、稠化劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、溶解劑、達到 儲存效應之藥劑、改變滲透壓之鹽類、包覆劑或抗氧化 10 劑。 本發明醫藥組成物之形式可以是丸劑、片劑、錠 劑、包衣片劑、粒劑、膠囊劑、硬及軟明膠囊劑、水性 溶液、醇系溶液、油性溶液、漿劑、乳液、懸浮液、 錠、栓劑、注射或輸注的溶液、軟膏、酊劑、乳膏、洗 15 劑、粉劑、喷霧劑、經皮醫療系統、鼻喷劑、氣溶膠混 合物、微膠囊劑、植入劑、桿劑或硬膏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明醫藥組成物是合適供口服、直腸、局部、經 口(例如舌下)及不經腸道(例如皮下、肌肉内、皮膚内或 靜脈内)用藥者,雖然最合適的用藥方式在個別的情形 20 下決定於需要治療的情形之本質及嚴重性、及在各情形 中使用的根據式(I)化合物之本質,糖衣調製物及糖衣延 遲釋放的調製物也包括在本發明之範圍内,較宜是耐酸 且腸溶的調製物,合適的腸溶包衣包括鄰笨二甲酸乙酸 纖維素、聚乙酸乙醯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基-甲基纖 -32- 本紙張尺没過用肀國國家標牟(CM)a4規格(2ΐυχΜ7公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(31) 維素鄰笨二曱酸酯及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰 離子性聚合物。 口服用藥之合適醫藥化合物可以存在為分離的單 元,例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑,其在各情形下 5 含特定量根據式(I)之化合物;粉劑(明膠膠囊劑或扁囊 劑)或粒劑;在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或油在水中或水在油中的乳液,根據上述,該組成物可 根據任何合適的製藥方法製備,其步驟包括使活性化合 物及載劑(其可包括一或多種其他成份)接觸,一般而 10 言,製備組成物是經由一致且均勻地混合活性成份與液 體及/或微細分散的固體載劑,然後視需要將產物成 形,據此,例如製備片劑可經由擠壓或成形化合物之粉 末或粒狀物,其中視需要含一或多種其他成份,製備擠 壓的片劑可經由在合適的機器内將自由流動形式例如粉 15 末或粒狀物之化合物製成片劑,視需要混合黏著劑、潤 滑劑、惰性稀釋劑及/或一或多種表面活性劑/分散劑, 製備成形的片劑可經由在合適的機器内將用惰性液體稀 釋劑溼潤的粉狀化合物成形,可以使用的稀釋劑是例如 澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或矽石,本發明之醫藥組成 20 物也可含稀釋劑以外之物質,例如一或多種潤滑劑例如 硬脂酸鎂或滑石、染劑、塗料(糖衣片劑)或塗劑。 合適經口(舌下)用藥之醫藥組成物包括錠劑,其含 根據式(I)之化合物及調味料,通常是蔗糖及阿拉伯膠或 西黃蓍膠,及錠其在惰性基質例如明膠及甘油或蔗糖及 -33- 本紙张欠度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(32 ) 阿拉伯膠内含該化合物。 合適供不經腸道用藥之醫藥組成物較宜包括根據式 (I)化合物之無菌水性製劑,其較宜與受治療者之血液等 滲性,這些製劑較宜靜脈内用藥,雖然其也可皮下、肌 5 肉内或經皮注射用藥,製備該製劑較宜經由將化合物與 水混合,並使所得的溶液無菌及與血液等滲,本發明之 注射組成物通常含0.1至5重量%之活性化合物。 不經腸道用藥之這些無菌組成物較宜是水性或非水 性的溶液、懸浮液或乳液,至於溶劑或媒劑,可以使用 10 水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、用於注 射之有機酯類例如油酸乙酯或其他合適的有機溶劑,這 些組成物也可含佐劑,特別是溼化、等滲、乳化、分散 及安定的介質,可在數種方式下進行殺菌,例如無菌過 濾、在組成物中摻混殺菌劑、輻射或加熱,其也可製備 15 成無菌固體組成物之形式,使用時將其溶解在無菌的水 或用於注射之任何其他無菌介質中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適供直腸用藥之醫藥組成物較宜存在為個別的給 藥栓劑,其製備可經由將根據式⑴之化合物與一或多種 慣用的固體載劑例如可可奶油混合,並將所得的混合物 20 成形。 合適供局部用藥至皮膚之醫藥組成物較宜存在為軟 膏、乳膏、洗劑、糊劑、喷霧劑、氣溶膠或油,可以使 用的載劑是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類及二或多 種這些物質之混合物,一般而言,活性化合物存在的濃 -34- 本紙張尺度過用中冢標準(<JN:S)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(33 ) 度是從0」至15%,較宜從0.5至2%組成物之重量。 也可以經皮用藥,合適供經皮用藥之醫藥組成物可 存在為個別的貼布,其合適長期與病人皮膚緊密接觸, 此種貼布合適含在視需要緩衝化的水性溶液中的活性化 5 合物,溶解及/或分散在黏著劑或分散在聚合物,合適 的活性化合物濃度是從約1%至35%,較宜約3%至 15%,特別的可能性是經由電輸送或離子泳釋放活性化 合物,例如揭示在 Pharmaceutical Research,2(6): 318 (1986)。 10 下列實例說明根據本發明之組成物:
實例A 含劑量是50毫克活性產物及下列組成物之明膠膠 囊劑是根據慣用技術製備: -式(I)化合物……--------------------------------50毫克 15 -纖維素-----------------------------------18毫克 -乳糖--------------------------------------55毫克 -膠質矽石..........................……1毫克 -羧甲澱粉納------------------------------10毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -滑石---------------------------------------10毫克 20 -硬脂酸鎮---------------------------------1毫克
實例B 含劑量是50毫克活性產物及下列組成物之片劑是 根據慣用技術製備: -式⑴化合物-----------------------------50毫克 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格(21ϋχ297公釐) 200418478 B7 五、發明說明(34 ) 一乳糖--------------------------------------104毫克 -纖維素-----------------------------------40毫克 -聚乙烯吡咯烷酮------------------------10毫克 -羧甲澱粉鈉------------------------------22毫克 5 -滑石---------------------------------------10毫克 -硬脂酸鎂---------------------------------2毫克 -膠質石夕石---------------------------------2毫克
-羥曱基纖維素、甘油、氧化鈦之混合物(72-3.5-24.5) qs 1完成的245毫克包膜片劑 10 實例C 製備含10毫克活性產物及下列組成物之注射溶 液: -式⑴化合物----------——-........-10毫克 -苯曱酸------------------------------80毫克 15 -苄醇--------------------------------------0.06毫升 -苯曱酸納---------------------------------80毫克 -95%乙醇--------------……-..............0.4毫升 -氫氧化鈉---------------------------------24毫克 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -丙二醇----------------------------------—1.6毫升 20 -水--------------------------------………qs 4毫升 本發明之另一個主題是式(I)化合物與不包括在式(I) 之其他醫藥活性物質之混合物。 式(I)化合物在脂質代謝上具有獨特的有利作用,且 其非常合適在哺乳動物中用於減重,及減重後維持減低 -36- 本紙張尺度通用中國國冢棵準(CJNS>A4規格(210x297公釐) 200418478 Α7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :=特:為減食您劑’本化合物具有低毒性及少副 化或結合其他減重或減食抑性 化a物使用,其他此種減食欲 5 L1Ste, Chapter 01之減重劑ϋ ^物列在例如Rote 有槐_旦棘介日田而艮怒抑制劑,且也包括增加 有棧脰此里轉化且因而導致減重 體-般代謝使得該有機趙増加卡路里攝 脂肪沈積且正常卡路里攝取造成減少脂肪 物,本化合物合適用於預防且特別貝 口 10問題。 m口療過重或肥胖之 式(I)化合物在葡萄糖代謝上具有獨特 其特別是降低血糖值且可用於治療第j 、 , —丄人u 及弟π型糖尿 病’本化&物因此可單獨使用或結合其他降低也糖的活 性化合物(抗糖尿病藥劑)使用,在本發明之另一 面,式I化合物可結合-或多種其他藥理活性物質^ 用,該物質是選自例如包括抗糖尿病藥劑、抗脂肪劑 降血壓的活性化合物、脂肪降低劑及用於治療及/或預、 防糖尿病或與糖尿病相關的併發症之活性化人物。 合適的抗糖尿病藥劑包括騰島素、毅粉不溶素 GLP-1 及 GLP-2 衍生物例如 Novo Nordisk A/S 在 WO 98/08871之揭示及口服降血糖的活性化合物。 該降血糖的活性化合物較宜包括續醯基脲、雙脈、 美力丁(meglitinides)、噚二嗤。定二酮、π塞吐咬二酮、葡 糖苷酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、GLP-1刺激劑、 15 20 -37-
苯紙張乂沒過相肀國國豕稞準((JMWAH规格(210X 297公髮7 200418478 A7 _ B7 五、發明說明(36) 鉀通迢開啟劑例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265及 WO 99/03861之揭示、胰島素敏化劑、胰島素受體激酶 之活化劑、牽涉糖質新生及/或糖原分解刺激作用的肝 臟酶之抑制劑例如糖原磷酸酶抑制劑、葡萄糖攝取及葡 5萄糖消除之調節劑、改良脂質代謝之化合物例如抗高脂 血症的活性化合物及抗脂肪的活性化合物例如 HMGCoA-降低酶抑制劑、膽固醇輸送/膽固醇攝取之抑 制劑、膽汁酸再吸收之抑制劑或微粒體甘油三酯轉移蛋 白質(MTP)之抑制劑、降低食物攝取之化合物、ppAR ίο及RXR刺激劑及作用在万細胞與ATP-相關的鉀通道之 活性化合物。 在本發明之一個具體實施例中,本化合物是結合胰 島素用藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一個具體實施例中,本發明化合物是結合磺醯 基脲用藥,例如甲苯磺丁脲、優降糖、格力美 (glimepiride)、吡磺環己脲、格力克(giiquidone)、唑磺 苯脲、曱磺二冰脲或曱磺雙環脲。在另一個具體實施例 中,本發明化合物是結合雙脈用藥,例如二曱雙脈。在 另一個具體實施例中,本發明化合物是結合美力丁用 20 藥,例如瑞巴格尼(repaglinide)。在另一個具體實施例 中,本發明化合物是結合嗔唾σ定二酮用藥,例如特格力 宗(troglitazone)、西格力宗(ciglitazone)、比格力宗 (pioglitazone)、羅絲格力宗(rosiglitazone),或 Dr· Reddy’s Research Foundation 於 WO 97/41097 揭示的化 -38- 200418478 A7 B7 五、發明說明(37) 一 斗寸別疋5-[[4-[(3,4-二鼠-3 -曱基-4-酬基-二-口奎口坐口林 基曱氧基)笨基]曱基]-2,4-噻唑啶二_。 在另一個具體實施例中,本發明化合物是結合α- 葡糖甘崎抑制劑用藥,例如米格力多(imglitol)或阿卡波 5 (acarbose) 〇 在另一個具體實施例中,本發明化合物是結合作用 在/3細胞與Ατρ-相關的鉀通道之活性化合物用藥,例 笨石黃T脲、優降糖、格力美、咄續環己脲、曱磺雙 壞脈或瑞巴格尼。在另一個具體實施例中,本發明化合 10物是結合抗高脂血症的活性化合物或抗血酯的活性化合 物用藥,例如消膽胺、考來替潑、氣苯丁酯、降脂酚 醯、二曱笨氧庚酸、樂瓦達丁(lovastatin)、普瓦達丁 (pravastatin)、西瓦達丁(simvastatin)、阿托瓦達丁 (atovastatin)、賽瑞瓦達丁(cerivastatin)、福瓦達丁 15 丙丁酚、伊瑞替(ezetimibe)或右旋甲狀腺 素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一個具體實施例中,本發明化合物是結合一種 以上的上述化合物用藥,例如結合磺醯基脲及二甲雙 脈、磺醯基脲及阿卡波、瑞巴格尼及二甲雙脈、胰島素 20 及石黃醯基腺、胰島素及二甲雙脈、胰島素及特格力宗、 胰島素及樂瓦達丁等。 另外,本發明化合物可結合一或多種抗脂肪劑或控 制食慾的活性化合物用藥。
此種活性化合物可以選自包括CART刺激劑、NPY - 39- 本紙張尺度過用中圇國冢棵準規格/公釐) 200418478 A7 _________ B7 五、發明說明(38) 括抗弹]、MC4刺激劑、阿立新拮抗劑、H3刺激劑、 TNF刺激劑、CRF刺激劑、CRFBP拮抗劑、尿可丁 (urocortm)刺激劑、们刺激劑、MSH (刺激黑素細胞的 荷爾D刺激劑、CCK刺激劑、5-經色胺再攝取抑制 5劑、混合的經色胺及去曱腎上腺素再攝取抑制劑、 5HT 6周節劑、mao抑制劑、娃皮素刺激劑、甘丙素拮 抗劑、生長荷爾蒙、釋放生長荷爾蒙的化合物、TRH 刺激劑、非偶合的蛋白質2或3調節劑、勒帕茄鹼刺激 劑、多巴胺刺激劑(溴隱亭、多普心(d〇prexin))、脂肪酶 10 /殿粉酶抑制劑、大麻酚受體1拮抗劑、刺激醯基化蛋 白質(ASP)之調節劑、PPAR調節劑、RXR調節劑、 hCNTF模擬劑或TR乂刺激劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在一個具體實施例中,抗脂肪劑是勒帕茄鹼或改良 的勒帕蘇驗。在另一個具體實施例中,抗脂肪劑是右旋 15安非他命或安非他命。在另一個具體實施例中,抗脂肪 劑是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一個具體實施例 中,抗脂肪劑是西普特胺(sibutramine)或西普特胺之單_ 及雙-去曱基化的活性代謝物。在另一個具體實施例 中,抗脂肪劑是歐力絲特(orlistate)。在另一個具體實施 20例中,抗脂肪劑是氣苯咪吲哚、二乙胺丙酮或笨丁胺。 另外,本發明化合物可以結合一或多種抗高血壓的 活性化合物用藥,抗高血壓的活性化合物實例是yj阻滞 劑例如心得舒、胺醯心安、嗔嗎心安、P引哚心安、其心 安及曱氧乙心安;ACE (血管緊張素轉化酶)抑制劑例如 -40- 200418478 A7 B7 五、發明說明(39 ) 本納比(benazepril)、魏曱丙脯酸、乙氧苯丙脯酸、福絲 諾比(fosinopril)、力絲諾比(lisinopril)、快諾比 (quinapril)及瑞比(rampril);妈通道阻滯劑例如墙苯°比 σ定、費洛平(felodipine)、尼卡平(nicardipine)、伊士瑞 5 平(isradipine)、尼莫平(nimodipine)、硫氮蕈酮及戊脈 安,以及α阻滯劑例如多厄心(doxazosin)、尿瑞地 (urapidil)、普心(prazosin)及特瑞心(terazosin),另外, 可參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition,Gennaro, editor,Mack Publishing Co·,Easton, 10 PA,1995。 本發明化合物與一或多種上述化合物及視需要選用 的一或多種其他藥理活性物質之每個合適組合,本身很 明顯地視為包括在本發明之範圍内。 下列實例說明但不限制本發明。 15 實例1 N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-苯基-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將0.14克之1-羥基苯並三唑、〇·ΐ4毫升之2,4-二 氯苄基胺及0.14毫升之三乙胺添加至在1〇毫升二氣曱 炫中的 0.2 克根據 Y. Shojiro et al·,Chem· Pharm· Bull; -41- 尺度If用1P國國忒標⑶S)A4現格(^1()Χ297公发j 200418478 A7 B7 五、發明說明(4〇 ) ]_2_,(π), ρ· 2354之揭示製備之3-酮基-6-苯基-2,3-二氫 嗒畊-4-羧酸,然後加入0.2克之1-(3-二甲胺基丙基)—3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽,將混合物在19°C攪拌48小 時,加入10毫升之蒸餾水,將有機層再度用1 〇毫升正 5 ί氮氣酸水浴液清洗3次後用1 〇宅升之飽和的氣化納 水溶液清洗,然後將有機層經由硫酸鎂乾燥,將混合物 經由燒結漏斗過濾並在減壓下(2 kPa; 45。〇蒸發,將殘 留物用10毫升異丙醚清洗,將不溶解的物質經由燒結 漏斗過濾且隨後用10毫升異丙醚再度清洗,乾燥(1〇 10 kPa;20°C)後,在乳色固體形式下得到28毫克之N- (2,4-二氣卞基)-3-酬基-6-苯基-4-基_2,3-二氫塔0井-4-酿 胺,熔點約258°C。 !H NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,(5 ppm): 4.64 (d, J=6Hz: 2H); 7·40 至 7.60 (mt: 5H); 7.66 (寬 s: 1H); 7.92 15 (mt: 2H); 8.55 (s: 1H); 10.04 (寬 t,J=6 Hz: 1H);從 13.80 至14.15 (寬未解離的峰:1H)。 [M+1]-峰:374 實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6-口比啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 20 胺
-42- 200418478 Α7 B7 五、發明說明(41 將0.02毫升之二曱基曱醯胺及隨後〇12毫升之草 醯氣添加至在10毫升二氯甲烷中的〇.3克根據專利FR 2 481 284之揭製備之3 -嗣基- 比咬- 4· -基)-2 3_一氣 嗒畊-4-羧酸,將反應介質在19°C攪拌3小時,再度加 5 入〇· 12毫升之草醯氯並將混合物在丨9°C再攪拌1小 時,然後將反應混合物倒入含0· 19毫升三乙胺及〇 21 宅升2,4-二氯辛基胺之1〇毫升二氯曱烧的溶液中,將 反應介質在19°C攪拌12小時且隨後經由燒結漏斗過 濾,用10毫升二氯甲烷、10毫升蒸餾水及10亳升正 10 常氫氯酸水溶液清洗,乾燥(10 kPa; 20°C)後,在白色固 體形式下得到0·25克之N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6-吡 啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點233°C。 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,(5 ppm): 4.64 (d, J=6 Hz: 2H); 7.45 (mt: 2H); 7.66 (寬 s: 1H); 7.91 (寬 d, 15 J=5 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.73 (寬 d,J=5 Hz·· 2H); 9.95 (寬 t,J=6 Hz: 1H); 14.25 (未解離的峰:1H)。 [M+l]-峰:375.03 實例3 N-苄基-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺 20 Ο 0 43 - 本紙張尺度過用千國國家標準(CNS丨AT規格(210x29/公髮7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200418478 A7 ____B7 五、發明說明(42 ) 相同於實例2用於製備N_(2,4_:氣苄基)-3_酮基-6一 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用〇·3 克之3-酮基-6-吼啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_4_羧酸、1〇毫升 二氣甲烷、〇_〇2毫升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氯、 5 0·17毫升苄基胺及0·19毫升三乙胺開始,在乳色固體 形式下得到0.22克之Ν-苄基-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二 氫嗒畊-4-醯胺,熔點258。(:。 H NMR 光 6晋(300 MHz,(CD3)2SO d6,(5 ppm): 4.61 (d, J=6 Hz: 2H);從 7.25 至 7.45 (mt: 5H); 7.92 (寬 d,J=6 Hz: 10 2H); 8.64 (s: 1H); 8.73 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 9.93 (寬 t,J=6
Hz: 1H) ° [M+l]-峰:307 實例4 N-(4-氣苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒4-4-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例2用於製備N-(2,4_:氯苄基)_3_酮基-6- 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用0.3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-綾酸、1〇毫升 一氯曱烧、0.02宅升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氣、 0.19毫升4-氯苄基胺及〇·19毫升三乙胺開始,在乳色 -44- 本紙诋尺沒遍叫+酏國豕標準规格ΤΤΠΠΓ297公-'--—__ 200418478
固體形式了得到〇·2克之棒氣絲)j酮基如比务 】土 ,3 一氫σ合畊·4~醯胺,熔點25(^c。 Η 職光譜(3Q_Z,(CD3)2SO d6, 5 ρ_: 4.60 (d, J 6 Ηζ· 2H),7.41 (mt·· 4H); 7.92 (寬 d,】:6 Hz: 2H); 8.64 (S· 1H),8·73 (寬 d,J:6 Hz: 2H); 9.91 (寬 t,J:6 Hz·· 1H)。 [M+l]-岭:34i 實例5 N-(2-氣辛基基如比咬_4备2,3_二氳^井安 ίο 裝 〇〇
訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 線 相同於實例2用於製備Ν_(2,4-二氣苄基)·3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、10毫升 二氣甲烧、0.02毫升二曱基曱醯胺、〇·12毫升草醯氣、 〇·19毫升2-氣苄基胺及〇·ΐ9毫升三乙胺開始,在白色 固體形式下得到0.25克之Ν-(2-氣苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-一鼠°合17井-4-酿胺,炫點260°C。 H NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,6 ppm): 4.67 (d, J二6 Hz: 2H); 7.35 (mt: 4H);從 7.40 至 7.55 (mt: 2H); 7.92 (寬 d,J二6 Hz: 2H); 8.63 (s:lH); 8.72 (寬 d,J=6 Hz: -45-本紙張尺度迥用T國國家標车(U^a_4規格(ϊΙϋχΤ^Τ"^髮7 200418478 A7 B7 五、發明說明(44 ) 2H); 9·95 (寬 t,J二6 Hz: 1H); 14.25 (s: 1H)。 [M+1]-峰:341 氫 ΖΜΛ N-[2-(2,4-二氣本基)乙基]-3-酮基-6-吼咬-4-基-2,3_ 5 嗒畊-4-醯胺
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例2用於製備n-(2,4-二氣午基)-3-酮基-6-〇比咬_4_基-2,3-二氫塔u井-4-酸胺之方法處理,但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、10毫升 一氣甲烧、〇·〇2毫升二曱基曱醯胺、〇· 12毫升草醢氣、 0.23毫升2,4-二氣苯基乙基胺及〇·ΐ9毫升三乙胺開 始,在乳色固體形式下得到0.23克之Ν-[2-(2,4-二氣苯 基)乙基]-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,溶 點 202〇C。 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,δ ppm): 3.00 (t, J=7 Hz: 2H); 3.63 (q,J=7 Hz: 2H); 7.38 (dd,J=8.5 及 2 Hz: 1H); 7.44 (d, J=8 Hz: 1H); 7.60 (d5 ]=2 Hz: 1H); 7.9〇 (d mt? ]=6 Hz: 2H); 8.49 (s: 1H); 8.68 (d mt? J=6 Hz: 2H); 9.96 (未解離的峰:1H);從13.50至14.50 (非常寬未解 離的峰:1H)。 計 線 本紙張尺度迪用1P國國冢標準(u^)A4规;f -46- 200418478 A7 B7 五、發明說明(45) [M+1]-峰:389 實例7 N-(2,4-二氣苯基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊醯 胺
1〇 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氣苄基)_3_酮基 °比咬-4-基-2,3-一氮°合11 井-4-酿胺之方法處理,但是用〇.3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫升 二氣甲烷、0.02毫升二曱基曱醯胺、〇·ΐ2毫升草醯氯、 0.036克2,4-二氯苯胺及〇·ΐ9毫升三乙胺開始,在乳色 15固體形式下得到0.16克之N-(2,4-二氣苯基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點260。(:。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6 並添加數滴 CD3COOD d4,δ ppm): 7.52 (dd,J=8.5 及 2.5 Hz: 1H); 7.75 (d,J=2.5 Hz: 1H); 7.96 (d mt,J=6 Hz: 2H); 8.60 (d5 20 J=8.5 Hz: 1H); 8.75 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 8.77 (s: 1H)。 [M+l]-峰·· 361 實例8 3-酮基-6-吼啶-4-基-N-(吡啶-4-基曱基)-2,3-二氫嗒畊-4- 醯胺 -47- 本紙張尺度過用中幽K樣準(υΝ&)Α4規格公釐7 200418478 Α7
5 相同於實例2用於製備N_(2,心二氣节基)_3,基I 吡父-4-基-2,3-二氫嗒畊醯胺之方法處理,但是用ο』 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_4_羧酸、10毫升 一氯甲烧、0.02毫升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氯、 10 0·15耄升4-(胺基曱基)吡咬及〇19毫升三乙胺開始,在 乳色固體形式下得到〇·14克之3-酮基_6_吡啶-4-基 (口比0疋-4-基曱基)-2,3-二氫π荅口井-4-酿胺,溶點254°C。 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 4·63 (d, J=6 Hz: 2H); 7.35 (寬 d,J=7 Hz: 2H); 7.92 (d mt,J=6 Hz: 15 2H); 8.53 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (寬 d,J=6
Hz: 2H); 9·99 (t,J=6 Hz: 1H); 14.26 (未解離的峰:1H)。 [M+l]-峰·· 308 實例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-酮基-6-吼啶-4-基-N-[3-(三氟曱基)苄基]-2,3-二氫嗒 20 ϋ井-4-醯胺 Ο 〇
本紙張尺度過用T國國豕標準(CM:S)A4規格(^ΐυχ:^/ 200418478 A7 B7 五、發明說明(47 10 15 相同於實例2用於製備N_(2,4_二氣苄基)_3_酮基_6 — 吼咬-4-基-2,3-一氫塔喷_4-酸胺之方法處理,但是用ο」 克之3-酮基-6-吼啶-4—基_2,3_二氫嗒畊羧酸、1〇毫升 二氣曱烷、0.02毫升二曱基曱醯胺、〇12毫升草醯氣、 0.21笔升3-(二氟曱基)苄基胺及〇19毫升三乙胺開始, 在乳色固體形式下得到0.22克之3-嗣基-6-吼咬-4-基_ N-[3-(二氟甲基)苄基]-2,3-二氫塔畊-4-驢胺,炼點224 〇C。4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 4.68 (d, J=6 Hz: 2H);從 7.55 至 7.75 (mt: 3H); 7.74 (寬 s: 1H); 7.91 (d mt? J=6 Hz: 2H); 8.63 (s: 1H); 8.72 (d mt, J=6 Hz: 2H), 9.96 (兔 t, J=6 Hz: 1H); 14.21 (未解離的峰:ih)。 [M+l]-峰:375 實例10 3,基-6』比咬-4-基|[4-(三氟曱基)午基]·2,3_二氫嗒 畊-4-醯胺 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
F F 相同於實例2用於製備Ν·(2,‘二氣苄基)_3_酮基_6_ 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用〇3 克之3-¾基基-2,3-二氫塔υ井羧酸、1〇毫升 -49- 本紙張乂沒過用Τ國國冢標準((JMS)a4蜕格ctu)x2;)7公髮) 200418478 A7 B7 五、發明說明(48) _ 二氯甲烷、0.02毫升二曱基甲醯胺、〇12毫升草醯氣、 0.21宅升4-(三氟甲基)苄基胺及〇19毫升三乙胺開始, 在乳色固體形式下得到〇·22克之3-酮基-6-吼σ定-4-基_ Ν-[3-(三氟曱基)苄基]_2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點227 5 〇C。 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm)·· 4.69 (d, J=6 Hz: 2H); 7.59 (% d9 J=8 Hz: 2H); 7.73 (% d? J=8 Hz: 2H); 7.91 (d mt5 J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (d mt? J=6 Hz: 2H); 10.04 (非常寬 t,j二6 Hz: 1H); 14.24 (未解離 10 的峰:1H)。 [M+l]-峰:375 實例11 N-(3,5_二氣苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺
n〇rcl ci 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-°比°定-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、10毫升 二氣甲烷、0.02毫升二甲基甲醯胺、0.12毫升草醯氣、 〇-19毫升3,5-二氣苄基胺及0.19毫升三乙胺開始,在 -50- 200418478 A7 B7 五、發明說明(49 ) 10 白色固體形式下得敎奶克之N_(3,5_二氣絲)_3, 基-6-吼咬-4-基-2,3-二氮塔呼_4_酿胺,熔f占高於26〇 °c。 H NMR 光 4(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 4.59 (d, J-6 Hz: 2H); 7.43 (mt: 2H); 7.51 (mt: 1H); 7.91 (d mt? J=6 Ηζ· 2H),8.57 (s: 1H); 8.70 (d mt,J=6 Hz: 2H); 10.14 (未解離的峰:m);14el8(寬未解離的峰:1H)。 [Μ+l]-峰·· 375 實例12 3’基如比咬-4H(正了基)-2,3-二氮塔〇井_4邊胺 裝 15
訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6_ 吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_‘醯胺之方法處理,但是用〇.3 克之3-酮基-6-吡啶-4-基·2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫升 二氯曱烷、0.02毫升二甲基曱醯胺、〇12毫升草醯氯、 0.15毫升正丁基胺及〇.19毫升三乙胺開始,且在矽膠 (粒子大小40-63微米,在15〇kPa之氬氣壓下)上經由 層析法純化,用二氣甲烷及甲醇之混合物(97·5/2·5體積) 流洗,在白色固體形式下得到_〇·23克之3_酮基_6_吡啶_ 4-基-Ν-(正丁基)-2,3-二氫嗒畊冬醯胺,熔點2〇9<^。 -51 本紙诋乂度過W τ國國豕標準(<jns)A4規格f2T〇· 200418478 A7 B7 五、發明說明(50 ) NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2S〇 d6,6 ppm)·· ο·% (t, J=7 Hz: 3H); 1.38 (mt: 2H); 1.55 (mt: 2H); 3·37 (rm: 2H); 7.90 (d mt,J二6 Hz: 2H); 8.60 (S: 1H); 8.72 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 9·50 (t,J二6 Hz: 1H); 14·20 (寬未解離的峰:1H)。 5 [M+l]-峰:273 實例13 3-[(3-酮基_6_吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊羰基)胺基]丙酸 乙酯
將0.733克之1-羥基苯並三唑、0·833克之召_丙胺 15酸乙酯鹽酸鹽、0.96毫升之Ν,Ν-二異丙基乙基胺及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·〇6克之0-〇氮雜苯並三唑小基)_Ν,Ν,Ν,,Ν,-四甲基錁 六氟鱗酸鹽依序添加至溶解在1〇〇毫升Ν,Ν-二甲基甲 醯胺中的0.94克3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧 酸,將反應介質在19°C攪拌12小時,在減壓下(2kPa; 20 55°C)將溶劑蒸發,將固體殘留物在2〇毫升二氣曱烷中 碾製,吸氣過濾並在減壓下(1〇 kPa; 20。〇烤爐乾燥,在 石夕膠(粒子大小40-63微米,在150 kPa之氬氣壓下)上 經由層析法純化,用二氯甲烷流洗,在白色固體形式下 得到〇·45克之3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4- -52- —本麟尺沒迥用TTOWTCNW规格UU)透公髮) 200418478 A7 ___ —__B7 __ 五、發明說明(S1) 羰基)胺基]丙酸乙酯,熔點180°c。 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2s〇 d6,5 ppm): 1.22 (t5 J二7 Hz: 3H); 2.63 (寬 t,J=6.5 Hz: 2H); 3.62 (q,J=6.5 Hz: 2H); 4.12 (q,J二7 Hz: 2H); 7.92 (寬 d,J:6 Hz: 2H); 8.61 5 (s: 1H); 8.73 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 9.69 (寬 t,J=6.5 Hz·· 1H) 〇 [M+l]-峰:3i7 實例14 3-酮基-6-吡啶-4·基-N-(吡啶-3-基曱基)-2,3-二氫嗒畊-4-10 醯胺 Ο 〇
n〇 15 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羰基)胺基]丙酸乙酯之方法處理,但是 用0·3克之3-酮基-6-口比咬-4-基-2,3-二氫塔口井-4-魏酸、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3〇毫升N,N-二曱基曱醯胺、0.233克之1-羥基苯並三 20 "坐、〇·18毫升之3-(胺基甲基)吡啶、0.31毫升N,N-二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)_ 沭队^’-四甲基錁六氟磷酸鹽開始,在黃色固體形式 下得到0.046克之3-酮基-6-吼啶-4-基(吡啶-3-基甲 基)-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點262°C。 -53- 木紙m尺及:uiMJ屮國國豕標準規格(2ΐυχα7公发) 200418478 A7 B7 7;- 發明說明 52 5
ο 1X NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 4·62 (d, J二6 Hz: 2H); 7.38 (寬 dd,J=8 及 5 Hz: 1H); 7.79 (非常寬d,J=8 Hz: 1H); 7.91 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 8.48 (寬 d,J=5 Hz: 1H); 8·60 (寬 s: 1H); 8·62 (s: 1H); 8.72 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 9.94 (寬 t,>6 Hz: 1H); 14.15 (寬未解離的峰: 1H)。 [M+l]-峰·· 308 實例15 3-酮基-6-°比咬-4-基-N-(4b °定-2-基曱基)-2,3-二氫塔。井-4_ Si胺 5 11
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡咬-4_基-2,3-一氫塔11井-4-羰基)胺基]丙酸乙g旨之方法處理,但是 用〇·3克之3-酮基-6-吡啶基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、 3〇亳升N,N-二曱基曱醯胺、〇_233克之1-羥基苯並三 唾、0.18毫升之2-(胺基甲基)吡咬、〇·3ΐ毫升Ν,Ν_二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑-丨—基)— >^,1^,1^’,1^-四甲基錁六氟磷酸鹽開始,在白色固體形式 下知到0.125克之3-酮基-6-吼α定-4-基(吼咬-2-基甲 基)-2,3·二氫嗒畊-4-醯胺,熔點242°C。 -54- 本紙張乂厌適用 +(CWtl)A4 规格(210 以/公釐)
200418478 A7 53 、發明說明 H NMR 光譜(3〇〇 MHz, (CD3)2S〇 d6,5 ppm): 4.71 (d, J==6 Hz: 2H); 7.33 (寬 dd,J=8 及 5.5 Hz: 1H); 7.42 (寬 d, Hz: 1H); 7.81 (未解離 t,J二8 及 2 Hz: 1H); 7.93 (寬 d, J 6 Hz: 2H); 8.57 (寬 d,J二5.5 Hz: 1H); 8.63 (s: 1H); 8.73 5 (見 d,Hz: 2H); 10.24 (寬 t,j=6 Hz: 1H);從 14.00 至 14·5〇 (非常寬未解離的峰:1H)。 [M+1]-峰:3〇8 i^!U6 一氣午基)-3-_基-6-σ比σ定_4_基-2,3-二氫塔σ井-4-醯 10 胺 15 Ο 〇
CI Ν 言' 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3_二氫嗒畊-4-羰基)胺基]丙酸乙酯之方法處理,但是 用〇·3克之3-酮基-6-吡咬-4-基-2,3-二氫塔畊-4-羧酸、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3〇毫升Ν,Ν-二曱基曱醯胺、0.233克之1-羥基苯並三 "坐、0.19毫升之3,心二氣苄基胺、〇·3ΐ毫升ν,Ν-二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑-i-基)-乂'^’-四曱基錁六氟磷酸鹽開始,在乳色固體形式 下付到0.28克之N-(3,4-二氯辛基)-3-網基-6-17比0定-4-基· 2,3-二氫嗒畊_心醯胺,熔點265°C。 -55- 本紙張尺度過W屮tel國豕標準(CjN$73_規格( 210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明 54 H NMR 光0晋(3〇〇 MHz,(CD3)2S〇 d6,δ ppm): 4.58 (d, >6 Hz: 2H); 7·37 (寬 dd,及 i 5 HZ: 1H); 7 62 (d,J=8 Hz· 1H); 7·64 (mt: 1H); 7.91 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 叫,8·72 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 9.92 (寬 t,J二6 Hz: 1H);從 14.00至14.40 (非常寬未解離的峰:〖Η)。 [M+1],峰·· 375 Ν·(4-嗎福啩-4-基苄基)-3-_基-6-吡啶-4-基_2,3_二氫嗒 °井-4-酸胺 裝 10
Ν^α, 〇 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例13用於製備3-[(3_酮基比啶-4-基_ 2,3-二氫嗒畊_4_羰基)胺基]丙酸乙酯之方法處理,但是 用〇·3克之3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、 3〇毫升Ν,Ν-二甲基曱醯胺、〇·233克之丨_羥基苯並三 σ坐、0_265克之4-嗎福啡基苄基胺、〇·31毫升ν,ν_二異 丙基乙基胺及0.65克0-(7-氮雜苯並三唑_丨_基)_ N,N,N’,N’-四甲基錁六氟磷酸鹽開始,在黃色固體形式 下得到0.13克之N-(4-嗎福咁-4-基苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點252°C。 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2S〇 d6,(? ppm): 3.09 (t, -56- 本紙張尺度迥用甲國國豕棵奉(〇^)A4規格(2U)X刊7公髮) 線 200418478 A7 B7 J=5 Hz: 4H); 3.74 (t, J^5 Hz: 4H); 4.48 (d? J^6 Hz: 2H)- 6.93 (d,J=8 Hz: 2H); 7.24 (d,>8 Hz: 2H); 7.91 (寬 d, J=6 Hz: 2H); 8.62 (s: 1H); 8.72 (¾ d? J^6 Hz: 2Η)^9.85 (非常寬t,J=6 Hz: 1H); M.22 (未解離的峰:1H)。 [M+l]-峰:392.16 實例18 (三曱基矽烷基)-2-乙氧基甲氧基_4-苄腈 10
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將0.085克之4-二曱胺基π比咬及4·9毫升之氯曱笑 乙氧基(三甲矽烷基)依序添加至溶解在6〇毫升二氯甲 烷中的3克4-羥基苯並三唑,隨後加入5 62毫升三乙 胺,將反應;I貝在19 C稅掉12小時,然後用1 〇毫升 正常氫氣酸水溶液清洗三次,然後用10毫升水、1〇毫 升正常氫氧化納且隶後用1 〇毫升飽和的氯化鈉溶液清 洗,將有機層經由硫酸鎂乾燥,經由燒結漏斗過渡且在 減壓下(2 kPa; 45°C)蒸發,在矽膠(粒子大小4〇_63微 米,在150 kPa之氬氣壓下)上經由層析法純化,用二氯 甲烧流洗,在無色油形式下得到3.5克之(三甲基石夕烧 基)-2-乙氧基甲氧基-4-苄腈。 質譜·· EI,m/z二206 (M-SiCH3)+,m/z二 191 (M-Si(CH3)2)+, m/z二 176 (M-Si(CH3)3)+基峰,m/z=i〇3 (PhCN)+,m/z=73 計 ί -57-
X 200418478 A7 B7 五、發明說明(56 ) (Si(CH3)3)+ 4 NMR 光譜(300 MHz,(Cjd3)2SO d6,5 ppm): 03 (s: 9H); 0.89 (t5 J=8 Hz: 2H); 3.72 (t5 J^8 Hz: 2H); 5.35 (s: 2H); 7.18 (d5 J二9 Hz: 2H); 7.79 (d,㈣ Hz: 2H)。 5 (二曱基石夕烧基)-2-乙氧基曱氧基_4_午基胺
15 經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製 20 ίο 在19C之溫度範圍内,將ΐ5·5毫—莫耳濃度氫 化鋁鋰溶液添加至在70毫升四氫呋喃中的3·5克(三甲 基矽烷基)-2-乙氧基曱氧基-4-苄腈,將反應介質加熱旅 在四氫呋喃之迴流溫度下保持4小時,使溫度冷卻至 19C之範圍後,將0.6毫升水添加至反應介質,隨後加 入0.6毫升0.5當罝濃度氫氧化納水溶液及1.8毫升 水,將所得的懸浮液經由燒結漏斗過渡並將殘留物用 1.8毫升四氫呋喃清洗五次,將有機層經由硫酸鎂乾 燥,經由燒結漏斗過濾、並在減壓下(2 kPa; 45°C )蒸發, 在黃色油形式下得到3.3克之(三曱基矽烷基乙氧基 甲氧基-4-苄基胺。 質譜:EI,m/z=253 M+,m/z=194 (M-CH3CH2OCH2)+基峰 ηι/ζ^180 (M-Si(CH3)3)+,m/z=73 (Si(CH3)3)+ H NMR 光谱(300 MHz,(CD3)2S〇 d6,δ ppm): 0·00 (s· .58-
9H); 0·90 (t,J二8 Hz: 2H); 3.66 (s: 2H); 3·71 (t,J=8 Hz: 2H); 5.20 (s: 2H); 6.95 (寬 d,J=8.5 Hz: 2H); 7.24 (寬 d, >8.5 Hz: 2H)。 1(4-^基辛基)-3_酮基_6-咐^定_4_基__2,3_二氫塔。井_4—酿 5 胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊_‘羰基)胺基]丙酸乙酯之方法處理,但是 用0.6克之3-嗣基-6-π比咬-4-基-2,3-二氣σ答〇井-4-幾酸 60毫升Ν,Ν-二曱基甲醯胺、0.466克之1-羥基苯並三 15唑、0·91克之(三甲基矽烷基)-2-乙氧基曱氧基·4_苄基 胺、0.6毫升Ν,Ν-二異丙基乙基胺及1.31克〇-(7-氮雜 苯並三唑小基)_N,N,N,,N,-四甲基錁六氟磷酸鹽開始, 且在100x30毫米HyPURITY® 5微米管柱上經由高效 能液相層析法純化,用從25%增加至95%之乙腈/水(含 20 0·〇5%三氟醋酸)流洗,在乳色固體形式下得到〇16克 之Ν-(4-經基午基)-3-_基-6-口比°定-4-基-2,3-二氫塔口井-4«* 醯胺,熔點高於260°C。 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2S〇 d6,(5 PPm): 4.48 (d, J-6 Hz: 2H); 6.75 (d, J-8 Hz: 2H); 7.19 (d, J=8 Hz: 2H); -59-
本紙張尺度過用肀國國冢稞準(CJNWA4規格U10X297公釐7 200418478 A7 __________B7 ^___ 五、發明說明(58 ) 8.05 (寬 d,J=6 Hz: 2H); 8.69 (s: 1H); 8.79 (寬 d,J=6 Hz: 2H);從 9.00 至 9.60 (寬未解離的峰·· iH); 9·74 (t,>6 Hz: 1H); 14.28 (寬 s: 1H)。 [M+l]-峰:323.1 1 5 實例19 4-卞氧基乙酿笨 ο
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在19°C之溫度範圍内,將14.5毫升苄基溴及16.75 克碳酸鉀添加至溶解在180毫升丙酮中的15克4-羥基 乙醯苯,將反應介質加熱並在丙酮之迴流溫度下保持4 小時,使溫度冷卻至19°C之範圍後,將反應介質經由 15 燒結漏斗吸氣過濾並將不溶解的物質用1〇毫升丙酮再 度清洗,將有機層在減壓下(2 kPa; 45。〇蒸發並將所得 的固體溶解在300毫升醋酸乙酯,將有機溶液用1〇〇毫 升水清洗兩次後用100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗,將 有機層經由硫酸鎂乾燥,經由燒結漏斗過濾並在減壓下 20 (2kPa;45°C)蒸發,將固體殘留物在20毫升戊烷中磉 製,經由燒結漏斗過濾並在減壓下(1〇 kpa; 2〇。〇烤爐乾 燥,在白色固體形式下得到23 · 1克之4-午氧基乙醯 _苯。 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,ά ppm); 2.52 (s: -60- 本紙張尺度過用中國_國家榡準(UN:s)a41格(21ϋχ297公釐) — ^---- 200418478 A7 B7 五、發明說明(59 ) 3H); 5.21 (s: 2H); 7.13 (d,J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.95 (d,J=9 Hz: 2H)。 沒基[2-(4-卞氧基本基)-2-i同基乙基]丙二酸二乙S旨 η η
ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將19毫升酮基丙二酸乙酯及2.5毫升吡啶添加至 23.1克4-苄氧基乙醯苯,將反應介質加熱並保持在迴流 經12小時,冷卻後,在矽膠(粒子大小40-63微米,在 150 kPa之氬氣壓下)上經由層析法純化,用二氣曱烷及 曱醇(99/1體積)流洗,將含產物之流洗份合併後在減壓 15 下(45°C ; 5 kPa)濃縮,將所得的產物在150毫升乙醇中 碾製,經由燒結漏斗過濾,用50毫升乙醇及50毫升異 丙醚清洗兩次,在減壓下(2kPa;55°C)乾燥後,得到5.6 克之羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2-酮基乙基]丙二酸二乙 酯,熔點80°C。 20 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 1.21 (t? J-7 Hz: 6H); 3.65 (s: 2H); 4.18 (q9 J=7 Hz: 4H); 5.22 (s: 2H); 6.25 (s: 1H); 7.14 (d,J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.94 (d,J=9 Hz: 2H)。 6-[4-(苄氧基)苯基]-3-酮基_2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯 -61· 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJNWA4規格(210XM7公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(6〇 )
5 在19°C之溫度範圍内,將1.69克肼二鹽酸鹽添加 至溶解在180毫升乙醇中的5.6克羥基[2-(4-苄氧基笨 基)-2-酮基乙基]丙二酸二乙酯,將反應介質加熱並在迴 流下保持12小時,冷卻後,在減壓下(2kPa;55°C)將溶 10 劑去除,將固體殘留物在20毫升乙醇中碾製,經由燒 結漏斗吸氣過濾並在減壓下(10 kPa; 50°C)烤爐乾燥,在 綠色固體形式下得到3.85克之6-[4-(苄氧基)苯基]-3-酮 基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯,熔點239°C。 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 1.32 (t? 15 J=7 Hz: 3H); 4.32 (q? J-7 Hz: 2H); 5.19 (s: 2H); 7.14 (d? J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.84 (d,J=9 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); 13.51 (寬 s: 1H)。 6-[4-(苄氧基)苯基]-3-酮基-2,3,4,5-四氳嗒畊-4-羧酸 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η I
將33毫升一莫耳濃度氫氧化鈉溶液添加至3.85克 -62- 本紙張尺度過用宁國幽豕標準((JNS>A4規格(210x29/公笼) 200418478 A7 B7 五、發明說明(61 10 6_[4-(午氧基)苯基>3·_基-2,3-二氯塔口井·心叛酸乙醋, 將反應介質加熱並在迴流下保持3〇分鐘,冷卻後,加 入33毫升一莫耳濃度氫氯酸溶液。 將所得的懸浮液經由燒結漏斗過渡並將殘留物用 25笔升水清洗兩次並在減壓下(1〇 kpa; )烤爐乾 fe,在百色固體形式下得到3 〇5克之6-[4_(苄氧基)苯 基]-3-酮基々。/^四氫嗒畊-‘羧酸’熔點之⑹艽。 4 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2S〇 d6,占 ppm): 5 2〇 (s: 2H); 7.15 (d,J=9 Hz: 2H);從 7.30 至 7.55 (mt: 5H); 7.92(d,J=9 Hz: 2H); 8.42 (s: 1H)。 N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-[4-(苄氧基)苯基]-2,3-二氫嗒 畊-4-醯胺 15 〇r Γί
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相同於實例13用於製備3-[(3-酮基-6-吡啶-4-基-2〇 2,3_二氫嗒畊-4-羰基)胺基]丙酸乙酯之方法處理,但是 用1克之6-[4-(苄氧基)苯基]-3-酮基-2,3,4,5-四氫嗒畊_ 4-羧酸、100毫升N,N-二甲基甲醯胺、0·523克之1-羥 基苯並三唑、0.56克之2,4-二氣苄基胺、1.1毫升Ν,Ν-二異丙基乙基胺及1.47克0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)- -63- 本紙張尺度過用T國國冢稞準((JNS)A4规格(21ϋ X 297公髮7
200418478 A7 B7 五、發明說明(62 ) n,n,n,,n,-四曱基錄六氟磷酸鹽開始,在黃色固體形式 下得到1.02克之N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基_6-[4-(苄氧基) 笨基]-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點225°C〇 4 NMR 光譜(300 MHz, (CD3)2SO d6,5 ppm): 4.53 (d? 5 J二6 Hz: 2H); 5·19 (s: 2H); 7.15 (d,J=9 Hz: 2H);從 7·3〇 至 7.55 (mt: 7H); 7·66 (寬 s: 1H); 7.86 (d,J=9 Hz: 2H); 8.47 (sMH); 10.24 (未解離的峰:1H);從 13.75 至 13.95 (寬未解離的峰:1H)。 N-苄基-3-酮基-6-[4-(羥基)苯基]-2,3-二氳嗒畊-4-醯胺
15 將〇·525克甲酸錄及0.022克氫氧化把添加至溶解 經濟部智慧財產局員工-¾費合作社印製 在10毫升甲醇中的〇·4克N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-[4-(苄氧基)苯基]-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,將反應介質加 熱並在迴流下保持2小時,冷卻後,將反應介質經由燒 結漏斗吸氣過濾並將不溶解的物質再度用1 〇毫升熱甲 2〇醇清洗二次,將有機層在減壓下(2 kPa; 45°C )蒸發,將 殘留物從甲醇再結晶,經由燒結漏斗過濾後,用1〇毫 升甲醇清洗兩次並在減壓下(10kPa;5(rc)烤爐乾燥,在 黃色固體形式下得到〇·022克之队苄基_3_酮基羥 基)苯基]-2,3-二氫嗒畊_4-醯胺,熔點高於26〇t。 200418478 A7 B7 五、發明說明(63 ) ]H NMR 光譜(3〇〇 MHz,(CD3)2SO d6,占 ppm): 4.53 (d, J=6 Hz: 2H); 6.89 (寬 d,J二9 Hz: 2H);從 7.20 至 7·45 (mt: 5H); 7.75 (寬 d,J=9 Hz: 2H); 8.50 (sMH); 10.02 (t,J=6 Hz: 1H) 〇 5 [M+l]-峰:322 N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-[4-(羥基)苯基]-2,3-二氫嗒 畊-4-醯胺及N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基-6-[3-苄基-4-羥基 苯基]-2,3-二氫嗒畊_4_醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 將5毫升三氟醋酸添加至0.4克之N-(2,4-二氣苄 基)-3-酮基-6-[4-(午氧基)苯基]_2,3_二氫嗒啡_心醯胺, 將反應介質加熱並在迴流下保持2小時,冷卻後,在減 壓下(2 kPa; 55。〇將溶劑去除,將殘留物在100x3〇毫米 HyPURITΥ® 5微米管柱上經由高效能液相層析法純 20化,用從5%增加至95%之乙腈/水(含〇·〇5〇/0三氟醋酸) 流洗,在黃色固體形式下得到〇·〇2ΐ克之ν_(2,4-二氯苄 基)-3-酮基-6-[4-(羥基)苯基]-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔 點高於260°C。 iH NMR 光譜(300 MHz, (CD3)2SO d6,占 ppm): 4.63 (d, -65- 本紙诋尺度過用笮國國冢標準规格(210 097公髮) 200418478 五、發明說明(64) 10 J=6 Hz: 2H); 6.88 (d, Hz: 2H); 7.45 (s: 2H); 7.65 (s: 1H); 7.75(d,>8 Hz: 2H); 8.47 (S: 1H); 9·90 (未解離的峰: iH); lo.ii (寬 t,>6Hz: 1H); 13·78(未解離的峰:出)。 在汽色固體形式下得到0 040克之N-(2,4-二氣午基) 酮基經基苯基]_2,3·二氫塔口井冰酸胺,熔點 溫度範圍是270°C。 ‘4 NMR 光譜(300 MHz, (CD3)2SO d6,6 ppm): 3·95 (s: 2H); 4·62 (d,J=6 Hz: 2H); 6·94 (d,J=8.5 Hz: 1H);從 7·10 至 7.35 (mt: 5H); 7·44 (mt: 2H); 7.60 (dd,J=8.5 及 2 Hz: 1H); 7.65 (mt: 2H); 8.45 (s: 1H); 9.95 (% s: 1H); 1〇·〇7 (寬 t,J=6 Hz: 1H); 13.81 (未解離的夸:1H)。實例20 經基(吼啶-2-酮基乙基)丙二酸二乙醋 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例19用於製備羥基[2-(4-苄氧基苯基)-2- 酮基乙基]丙二酸二乙酯之方法處理,但是用13毫升之 2-乙醯基吡啶、21毫升之酮基丙二酸乙酯及2·5毫升之 吡啶開始,且在矽膠(粒子大小4〇_63微米,在i5〇kpa 之氬氣壓下)上經由層析法純化,用二氣甲烷流洗,在 棕色油形式下得到31.1克之經基(口比咬上酮基乙基)丙 二酸二乙酯。 -66- 200418478 A7
'HNMR^tt(300 MHz,(CD3)2S〇d6, 5 ppm): 1.20 (t, J=7 Hz: 6H); 3.90 (s: 2H); 4.19 (q, J=7 Hz: 4H); 6.38 (s: m); 5 Hz: m); 8.04 (未解離 t,J=7.5 及 i 5 Hz: m); 8 % (寬山 5 J=5 Hz: 1H) 0 6-吡啶-2-基-3-酮基-2,3-二氫嗒畊·心羧酸乙酯 Η 10 Ν〆山
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例19用於製備6_[4_(苄氧基)苯基]_3_酮 基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯,但是用311克之羥基(吡 。疋_2_酮基乙基)丙二酸二乙酯、1155克之肼二鹽酸鹽及 700毫升乙醇開始,且在矽膠(粒子大小4〇_63微米,在 150 kPa之氬氣壓下)上經由層析法純化,用二氣甲烷流 洗,隨後從乙醇再結晶,在黃色固體形式下得到6·9克 之6-吡啶-2-基-3-酮基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸乙酯,熔點 182〇C。咕丽尺光譜(3〇〇]\/[沿,〇^3)230心,5卯111):1.33(% J=7 Hz: 3H); 4.33 (q,J=7 Hz: 2H); 7.50 (ddd,J=8-5 及 1.5 Hz: 1H); 7.97 (未解離 t,J=8 及 2 Hz: 1H); 8.08 (寬 d,J Hz: 1H); 8.67 (s: 1H); 8.70 (ddd,J=5-2 及 1.5 Hz: 1H); 13.72 (寬 s: 1H)。 8 -67- 本紙張尺度過用干國國豕棵準((
200418478
6-吡啶-2-基-3-酮基-2,3,4,5-四氫嗒畊, ‘4-竣酸
10 15 相同於實例19用於製備6-[4·(千氧基)苯基]_3酮 基J,3,4,5-四氫塔口井-4,酸,但是用4克之6_。比咬_2_ 基-3,基-2,3_二氫塔呼·續酸乙醋、49毫升一莫耳濃 度氫氧化鈉溶液及50毫升一莫耳濃度氫氣酸溶液開 始,在米黃色固體形式下得到3·44克之吡啶_2_基 酮基_2,3,4,5-四氫嗒畊_4-羧酸,熔點高於26〇。(:。 巾 NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,5 ppm): 7.53 (寬 dd,J=7.5 及 5 Hz: 1H); 7·99 (未解離 t,J=7.5 及 1.5 Hz: 1H); 8.13 (寬 d,J=7.5 Hz: 1H); 8.72 (寬 d,J=5 Hz: 1H); 8.83 (s: 1H);從 13.55 至 14.30 (未解離的峰:2H)。 N_(2,4_二氣 + 基)_3_ 酮基-6-σ比 σ定 _2_基-2,3-二氫塔 酿 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η (丫
Cl
C! 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6- -68- 本紙張尺度過用中tel國冢標準(C;N:S)A4規将Uiuxi57公复)
200418478
五、發明說明(π) 口比°定-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用〇·3 克之3-酮基-6-吡啶-2-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫I 二氣曱烷、1亳升二甲基甲醯胺、〇·12毫升草醯氣、 〇·21毫升2,4-二氣苄基胺及〇·22毫升三乙胺開始,在 5乳色固體形式下得到〇·22克之N-(2,4-二氯午基)-3-¾ 基-6-吼咬-2-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔點高於260 V。 4 NMR 光譜(3〇〇 MHz,(CD3)2SO d6,ά ppm): 4.65 (d, J=6 Hz: 2H); 7.46 (s: 2H); 7·55 (寬 dd,J=8 及 5 Hz: 1H); l〇 7.67 (寬 s: 1H); 8.31 (ddd,J=8-2.5 及 2 Hz: 1H); 8.59 (s: 1H); 8.68(dd,J=5 及 2 Hz: 1H); 9.10 (寬 d,J=2.5 Hz: lH); 10.09 (t,J=6 Hz: 1H)。 [M+l]-峰:375 實例21 15 私基(吼°定-3-蒙1基乙基)丙二酸二乙酉旨
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 相同於實例19用於製備羥基卩-(4-苄氧基苯基)-2- 酮基乙基]丙二酸二乙酯之方法處理,但是用8毫升之 3 -乙醯基u比咬、14毫升之酮基丙二酸乙g旨及2毫升之口比 σ定開始,且在石夕膠(粒子大小40-63微米,在150 kPa之 氬氣壓下)上經由層析法純化,用二氣甲烧流洗,在標 -69- -本紙張尺度一過ft千國國冢標準(CN^)_A4規核飞TTD χ州公髮 -—-:---- 五、發明說明
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418478 色甴形式下得到8·85克之羥基(吡啶-3-酮基乙基)丙二 酸二乙酯。 ΐΗ ΝΜ^ (300 MHz? (CD3)2SO d6? 5 ppm): 1.21 (t? Hz. 6H); 3,75 ^s: 2H); 4.20 (q5 J-7 Hz: 4H); 6.44 (s: )’ 7·59 (見 dd,J二8 及 5 Hz: 1H); 8.31 (ddd,J二8-2.5 及 2 Ηζ·叫;8.83 (dd,>5 及 2 Hz: 1H); 9·12 (寬 d,J二2.5 Hz: 1H)。 6-吡α疋_3_基_3-酮基_2,3_二氫嗒畊_4_羧酸乙酯 10 目同於貫例19用於製備6-[4-(+氧基)苯基]_3_嗣 15基_2,3_二氫嗒畊_4_羧酸乙酯,但是用8.85克之羥基(吡 啶-3-_基乙基)丙二酸二乙酯、3·67克之肼二鹽酸鹽及 250毫升乙醇開始,且從乙醇再結晶,在綠色固體形式 下知到3.6克之6H3-基-3-_基-2,3-二氫塔σ井-4-魏 酸乙酯,熔點15〇°C。 20 1^^]\^光譜(30〇1^1^,〇^3)230(16,(5卯111):1.33〇, J=7 Hz·· 3H); 4.34 (q,J=7 Hz: 2H); 7.54 (寬 dd,J=8 及 5 Hz: 1H); 8.28 (ddd,J二8-2·5 及 2 Hz: 1H); 8·41 (s: 1H); 8.67 (dd,J二5 及 2 Hz: 1H); 9.09 (寬 d,J二2.5 Hz: 1H); 13.75 (未解離的峰:1H)。 -70- -本紙张义度迥w中囤國家標準<<jNy)A4说格公*) --
200418478 Α7 Β7 五、發明說明(69 6-吡啶-3-基-3-酮基-2,3,4,5-四氫嗒畊_4_ 羧酸
10 15 相同於貫例19用於製備6-[4-(苄氧基)苯基]-3-酮 基·2,3,4,5-四氫嗒。井_4-羧酸,但是用2克之6-吡啶-3- 基-3-酮基-2,3-二氫嗒啩-4-羧酸乙酯、24.:5毫升一莫耳 >辰度氫氧化鈉溶液及25毫升一莫耳濃度氫氣酸溶液開 始,在乳色固體形式下得到1.65克之6_吡啶_3_基_3_酮 基-2,3,4,5-四氫嗒畊-4-羧酸,熔點高於26〇。〇。 H NMR 光譜(300 MHz,(CD3)2SO d6,3 ppm): 7.55 (寬 dd,J=8 及 5 Hz: 1H); 8.33 (ddd,J=8-2.5 及 2 Hz: 1H); 8.56 (s: 1H); 8.68 (dd,J=5 及 2 Hz: 1H); 9.12 (寬 d, J=2.5 Hz: 1H);從13.50至14.80 (非常寬未解離的峰: 2H)。 N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6-吡啶-3-基-2,3-二氫塔4_4- 醯 裝 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 胺
Η I
本紙張尺度過用中國國家標準规格(21UXZy /公髮) 200418478 A7 B7 70 五、發明說明 相同於實例2用於製備N-(2,4-二氯苄基)-3-酮基-6-定-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺之方法處理,但是用〇.3 克之3-酮基吡啶-3-基-2,3-二氫嗒畊-4-羧酸、1〇毫升 一氣甲烷、1毫升二甲基甲醯胺、0.12毫升草醯氣、 5 〇·21毫升2,4_二氯苄基胺及0.22毫升三乙胺開始,且 裝 在石夕膠(粒子大小40-63微米,在150kPa之氬氣壓下) 上經由層析法純化,用二氯甲烧及甲醇之混合物(9〇/1〇 體積)流洗,在乳色固體形式下得到0.204克之N-(2,4-二氣苄基)-3-酮基_6_吡啶-3-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯胺,熔 10 點南於260°C。 計 H NMR 光 5晋(300 MHz,(CD3)2S〇 d6,3 ppm): 4·65 (d, J=6 Hz: 2H); 7·46 (s: 2H); 7·55 (寬 dd,J=8 及 5 Hz: 1H); 7·67 s: 1H); 8.31 (ddd,J=8-2.5 &2Hz:1H);8.59(s: 線 1H); 8.68 (dd,J=5 及 2 Hz: 1H); 9.10 (寬 d,Ι=2·5 Hz: m); 15 10.09 (t,J=6 Hz·· 1H) 〇 [M+l]-峰:375 如果沒有另外說明,列在下表中的實例是根據上述 方法製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1本紙張乂度] 72- 200418478 A7 B7 Φ 五、發明說明(?! K) σ\ to
κ> LO
3-1^-6|^^|4-^|2,3|-^^。命^|4·^^ 〔1 ·?^ n舛一0卜輙】-爵瑢
捧【1-(4-^^^)-^^】-爵^
3 丨11^-6-^^-4-^-2,3-卜^^^-4-^薄 (5 丨洌^.3-树^丨驷^^-4.^-«^)-爵瑢 R 丨 3*l^-6-^^-4*^-2vb^^QT4—^ 燁【1-(4-羚舛&>(>;&】-翳瑢
N—(2>b^^^>)l3-1^16-【4l(itK>)>i^ 〕-2νΡΙ^4·4-灘繆 $ 計· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 38S5 35509 388.13 s_09 390 Μ+1 13 13 13 13 13 3 本紙張尺度過用肀國國冢棵準(Usl:S)A4規格(2ΐϋχ297公釐) 200418478 A7 B7
五、号务明說明(72 OJ
K) VO K) 〇〇 to ο ο 3-1^-6-^^-4-^12,3 -卜^0^^14-^躁 (4-際_--7鰣)-爵铕 ΛΛ9 5ν·ί> 3-l^-6-^^l4-^-2,3--^-^c命4^14-^^
6-(4--3^^-^^)-3-1^-2,3-卜声^^ 丨 4—^^(3-a?F-^-3-^a^)-^^
bju 3-1^-6-^^14-^-2,3--^^0^^-4-^^
3 丨I^-6-ctb^-4-K>-2vh^0^^-4-^^ (1—^^-^^^^-4-^)-爵^ 訂· ^黎 •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 289·12 13 344·2 365.15 315.14 39P19 M+1# 13 13 13 13 本紙張尺度過用肀國國冢標準(USIS)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明 73
OJ LO K)
6l(2--ffir>l^-^^-4-^)-3-I^*2v卜㈣$,ίβ
rr 3 丨1K>* 6-^^14-^-2vb^a^^-4-^^ 命參呤WIL雖繆
4 丨({【6-(4-^K>-3vJ^-^^-^K>)-3-l^ ^黎 •訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37L1 433.19 394.13 M+1# 13 13 13 本紙張尺度過用中國幽豕標準(CM!S>A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(74 〇〇
Lk) ON
3ρω 灘繆4-羚尜^翳瑢
/Ϊ0、 〇0 R,R-3-Ι^-6-^^·4-^2,3 -卜^♦每丨 4 丨 難燁痳卩一0-肆瑢
/ϊ Q- 〇0 s,si3-1k>-6-^^i4-^2,3i^-^0^^-4·^ 琛(2-尜梦一:痳£,1^)-翳萌 3 丨l^-6-^.^-4-^-2,3-h^0^4-4-^^ oy^/ 4_【?I^-6-^^-4-^-2v卜^^414 丨難 _)-瑢駟】-^鲆泽硌二-灘繆铖w TSg 計· .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 33007
I 405· 19 299.14
I M+一嗥 41 13 13 13 13 本紙張尺度過用肀國國冢標準(UMS;iA4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(75 Η
6 丨^-3-1^-2,3--11^^^-4-^捧4·^-^
6—(3-^-^^-4-^)-3-1^-2,3-卜^^4 丨4_漱捧4-,-^>^薛港
6 丨(4-i^^-3-ψ^^-^^)-3-1^-2,3--^·
6丨(4-^^-^^)-3-1^|2,3-卜^^^丨 4— 漭踝4·^—^^爵瑢 •裝丨 -訂· -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 298.01 37503 386.08 35607 Μ+1# 13 41 φ^β 舜择伽 itb^ 14 本紙張尺度過用甲國幽家棵準(CN;S)A4規格(21ϋχ297公釐) 200418478 Λ7 B7 五、發明說明(76
6-(4·^^ι3ν^-β^->ί^ν3·1^ι2,3-卜 羚永卓-4—漭捧(3-洋硌,3-^-1¾^)-薛铕
6 ο\^.ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 379·17 13 4-【(3*1^-6-^Αι4·^-2ν卜^^^-4-Μ.372· 16 漭^】-^|1^硌二-蘚隳pel 3-1^-6-^^14-^2,3 - h^^^-4-^^ (2 丨1^-α^θ-3-^)·^^ 3 丨1^-6-^^-4-^12,3 - h^o^^-4-^^ (1·-δ1^·)ν^^^ι4·^νρ^ .裝丨 .訂· •線· 328.13 314.15 273.13 M+1# 13 13 13 13 本紙張尺度過用中國國冢棕準(CNS)A4規格U1UX297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(77 K)
6 丨(3-^1^-^^) - 3-11^-2,3 -卜^♦每丨 4 _ 灘髁 4-IL-^^p 锻
6 丨(4-^^-3,5-卜-^1^-^^)-3-1^|2,3_卜
6 · (4-^^^-^^)-3-1^-2,3-b^q^a半 丨4丨錄踝4-笋-尜1^爵绾
鬥 2|(3_^-4丨-^^^-^^)-(>^】_爵爵1:0-命 參命卜^雜薄
6 · (4-^.:¾. 13--Q^:^, ) 13-1:¾.-2,3 丨-^ ^^at4-^^(3-^^-3-K>-^1^)-爵街 .訂· •線· _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35607 41 384·1 37009 42905 38U5 Μ+1# 41 41 13 13 本紙張尺度過用肀國國冢標準(ONS>M規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(78 U\ 〇〇 〇\
3 丨1^-6-^^-4-^>-2,3-卜^^4-4-^簿 (2·-®^!.-^^)-翳铕二0-呤棼呤 w^st踝
^:¾^ 3-11^-6-^^14-1^-2,3 -卜^0^^-4-^簿 3_1_-6-泽硌-4-^-2,3-卜&永毒f漭踝 (2丨泽硌-3-^-61^>翳锫二b命棼呤wi, 雖踝 •裝丨 計· .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 275.11 289·12 322·12 322.12 259.11 M+1# 13 13 13 13 13 本紙張尺度通用宁國國家棵準(CJNS>A4規格(210x29/公釐) 20044-847& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 五 CTn σ\ g Lh v〇 >φ} Oi / /=( <f; 結構式 Μ 1 4SZJ C] m ^ ,·沿 〇4V Ίο l·' 1» •k 1 VUif 漭 % ^ -·病 κ如 ^ Ζ 命 Ί〇 W “ 識來 k 1 VL〇^ 雞 搽 〇4> γ 會 |ι\ Τ 碟声t吳 捧疮硌 f t|o l^t 〇s> -Q ι\ k ^ 恭f 命繆 痳V" ③1 -¾ ^ k ^ 街£ 一 & 命广 棼1丨 命觯 ju令 碟f 繆錄 嵙 3-闕基-6-σ比ϋ定-4-基-2,3-二鼠塔17井-4-竣酸 (5-甲基-吡畊-2-基曱基)-醯胺;化合物含 三氟醋酸 名稱 271.11 257.1 301.12 271.11 323.12 Μ+1峰 C: C: 合成時根據的實例 本紙張尺度週用宁國國豕棵準(UMS)A4規格(210x297公釐) 裝丨 訂· •線· 钃 200418478— A7 B7 五、發明說明(80 ) 〇\ 〇〇
ON
On 〇\ 〇\
3 _1^-6·^^-4-κ>-2,3-Ή^0^ΰτ4-^^ 2丨卷-瑙辦;羁锯Mb命棼呤wi.
3丨1^-6-^^|4-^-2,3-卜^^^-4|難^ 【(RV1·?鉍·舛鲥vd:】-爵痳二CT命棼命 NILS难繆 3 丨l^-6-^^-4-^>l2vh^^aT4-^^ (3丨辦,-^眯)-翳铕;>fb命參呤WILSt繆
3 丨1^>-6-^-^14-1^-2,3-卜^^^-4-^薄(3·^^-Μ10-爵痳;今呤穿呤wust簿 3-l^-6*^^-4-K>l2vh^^4-4-^^- $s WILgt繆 •裝丨 訂· 0^赛 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335.14 13 399.04 335.14 287.14 347·12 13 13 13 13 本紙張尺度過用甲國國冢榇準(CJNS)A4規格Ul0x297公* ) 200418478 A7 B7 五、發明說明(SI 3 〇\ Η
3-l^-6-^^l4-^-2vb^0^^-4-^^
【2丨(4-鉍-舛;&)-ρκ>】-爵瑢Mb命棼命WIL
〔2丨(3-邀^-树^>^楸】-翳瑢;^命參吟^
3 丨11^-6-^^14-1^-2,3 -卜^0^^-4-難^ WILgt 繆
3 丨1^ι6·^^ι4-κ>ι2,3 --^-^^^-4-^^ 【2 丨(2--Q^^>·^^)丨(>^】丨^^;^命參命wit識簿 ^翁 •裝· .訂· _線· i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35U4 39904 337.12 351.14 351.14 M+1# 13 13 13 13 13 本紙張尺度過用肀國國豕標準(CJNS>A4規格UH)x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(82)
2>^ψ^·^_翳漭Mcr命棼呤雖踝 3丨1^-6-矣硌-4-^-2,3-卜觯^毒-4·灘燁 (2丨树梦_-6^)-翳瑢llcr命簦命磷瘃
Χυ 3-1^-6-^^-4-1^-2,3·卜^0^^-4-^捧諱铕Mb命棼命蹂踝
3-1^-6 - atb^l4·^丨 2vb 声^4|4-游捧 〔2.(4-遛^-舛^>6&】-爵萌;^命參^卜εβ .裝丨 •訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335.14 337.12 38502 337.12 M+1# 13 13 13 13
命^4^^^S^^J 本紙張尺度適W宁國國家標準(ON:S)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(83 g
3 丨1^- 6 -^^—4-ί^-2ν卜^0^^-4-^捧 3>ρψ _-米^鵾瑢Mcr命參呤WILSt踝
3·1κ>-6-^^-4-ί^-2ν卜^0^^-4-^薄 2_瑙抻^-^納翳瘩Mb命參命雖繆
2—-«;&-尜^爵綰二CT命參命WIL雖踝 裝丨 -訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 335·14 13 本紙張尺度適用肀國國冢標準(OSlt;)A4規格(210x297公釐) 337.12 32U3 M+1# 13 13 200418478 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(84 ) 〇〇 OJ OO to 〇〇 實例 CCl^。 °rS γΟγ^ί 。^>〇 ~°·^ο ^ί>〇 結構式 3_嗣基-6-ϋ比咬-4-基-2,3-二氣σ合n井-4_叛酸( 苯並[1,3]二崎茂-5-基甲基)-醯胺;化合物 含三氟醋酸 U) -€ ί p l^t >> h 翳f ^ ψ -· K) V 參㈣t 命私 w毒 pi f 親备 uj ^ ί to w v# 命? 穿 〇4>辦 \W 藏f U) U) γ ί St v Os A -X. 1 1? 1·' t ί杂 1 ^ 名稱 351.1 337.12 1 t ! 321.13 335.14 Μ+1峰 OJ OJ 合成時根據的實例 本紙張尺度過用甲國國冢核準((JJNSJM規格公釐)
200418478 A7 B7 五、發明說明(85 〇〇 〇〇 〇\ 〇〇 Ltt
3-1^-6-^^-4-^-2,3-.^^0^^-4-^^ ((18,211)-2-舛^-鎘^10-爵瑢;^命棼呤^εβ
3 丨1^>-6 - utb^-4-^-2,3 -卜^0^4-4-潑^
3—1^-6-吳硌-4-;&-2vbiL 永毒-4—蘚瘃( ^^-2-_f^> 爵瑢 Mb 命棼命 wust 隳 3-1^16-utb^—4-1^-2,3 --^^^恭—4-難薄 (5--s^-^ct2-l.f !〇-爵铕二 b 命棼呤wut踝 計· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 333·13 13 313.16 297.09 31L11 M+1# 13 13 13 7 本紙張尺度過用笮國_豕棵準(Cjvi:s)A4規格(21ϋχ297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(86) K) 〇〇
3—1^—6-^^—4-^>-2,3 -卜㈣。命 α半-4-^^ 【2-(5-f 納-111-^#-3-^)-(>^】-爵瑢二 b 命參命躡簿 %
3—lt^-6-^^-4-^-2v卜^^^-4-^^ ^mvTto-^翳街二b命棼吟WIL磔踝 3-11^-6-ath^-4-^-2,3 -卜^0^^-4-^簿 if^^Hsi瑢Mb命黎呤雖踝 3-1^-6-^^-4-^-2,3 - h^^4-4-^^ (4-刑_-蘇£,_)·諱铕l:b命棼呤W鞞錁簿 •裝_ •訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37415 333.13 285.13 313.16 Μ+1# 13 13 13 13 本紙張尺度過用1f國國家標準(UNJS>A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(87 σ\
3 丨1^-6-^^-4-^-2,3-卜^^414-^薄 〔2-(1竽!磊-3-_)-6^】-爵锘;^命棼呤 WILStsi
3-1^-6·^-^-4-^-2,3--^^^ατ4-^^ 【2 丨(6-f^^-1H-Act3-10-610-爵铕;
3—1^-6-^^-4-^-2,3-卜^^4-4-^薄 參呤WILSt隳
【2丨(3>卜^-辦^)-(^^】-爵萌;^命參命 WILS事箨 3-11^-6-^^-4-^-2,3-卜^0^^-4-^簿 3i.f It-^^p铕二CT呤棼命 躡踝 .裝丨 .訂· $ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36P14 39Ρ15 361.13 38905 4S01 M+1# 13 13 13 13 13 本紙張尺度過用中國國豕標準(USI:S)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(88) Ο \〇 〇〇
3-11^-6-^^-411^-2,3 --^-^0^^-4*^^ 〔2-(2>卜|^舛蝌翳瑢二CT命棼呤 w ILS球踝
3 丨1^>-6-^^-4-^ι2ν卜^0^^-4-^捧
3-1^-6-^^-411^-2,3 -卜^0^^-4-^薄 (2丨诮_熟翳;羁瑢l:b命穿呤w H
3丨1^-6-吳硌-4-^-2,3-卜鈐永毒-4-漭簿 •裝丨 訂· •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過 度 尺 張 紙 本 3i5 32708 291.08 38509 M+1# 13 13 13 13 格 規 4 )A N C ί 標 冢 Μ 公 200418478 A7 B7 五、發明說明(89 Ο
S
3 丨I^>- 6- atb^-4-^-2v卜^0^414-^薄 簿
3- 1^-6-^^14-1^-2,3 -卜^0^4-4-^簿 4- ιι·2--δ駟-屮,爵铕二CT命參^ β 、 3 丨1^-6-^^-4-1^-2,3-卜^0^^-4-難^ 3 丨11^-6-^^-4-^-2,31-^-^^^-4-^^ .訂_ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S09 35509 35509 37503 Μ+1嗥 13 13 13 13 本紙張尺度過用宁國國冢標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(9〇 ) §
3丨1^-6-泽硌-4-斛-2,3-卜婢私4-4-灘踝 〔2-(3-w^f 納| 舛一0-6K>l· 爵瑢Mb 命棼 命嵙 _^
3 丨 1^-6-^硌-4-^-2,3-卜^焱4-4-錄繆 參呤WILSt繆
3 丨1^16-^^-4-^-2,31-^^0^4-4-^^ 〔2—(4-^-^^)-(>^】-p^l:b^^^.:::-^ β
3 丨1^-6-^.^-4-^-2,3 - b^^QT4-^^【2—(4-^-辦^)-1- ψ1^-(^^ν^^1:(τ命參 命WILSt繆
〔Η4-Ι一-舛鲥)-(^桝】·翳瑢wcr命黎命WIL 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mi2 394.1 sb9 369.1 35509 Μ+1# 13 13 13 13 13 本紙張尺度過用中國國冢標準(CMS>A4規格(210x297公釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 、 五 1—4 Η—^ i LO H—^ 實例 代~p 結構式 w ^ ^ W 1 1» _ -¾ CN 十V f P to % V 1: 1' f ^ + t ^ s 3-嗣基-6-17比σ定-4-基-2,3-二鼠塔17井-4-竣酸 2-三氟甲氧基-苄基醯胺;化合物含三氟醋 酸 W ΐ -a 〇s f 1 1? w t 1 ^ 3-銅基-6-11比1^-4-基-2,3-^-鼠17合12井-4-|^酸 3-三就甲基-午基醢胺;化合物含三氟醋酸 名稱 391.09 391.09 375.1 375.1 M+1峰 Co 合成時根據的實例 本紙張尺度過用中國國冢標準((JN:S)A4規格(2ΐυ X 29/公* ) •裝丨 •訂· 線· 200418478 A7 B7 五、發明說明(92 〇〇
【2丨(2-IL-树一o-do-爵瑢l:cr命棼呤WIL
2>l·!^^^爵漭二 b 命棼呤 wustsi
4-鈐.2-|1|咏^翳锫;^命麥呤4羚雖踝
^藤^ 裝丨 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 339.12 34309 35S6 343.09 M+l# 13 13 4 本紙張尺度適用肀國國豕標準((JnS)A4規袼(210x257公釐) 13 13 200418478 A7 B7 五、發明說明(93 to K) to ο 宣
3-11^-6-Qtb^l4-^i2,3*^—^0^^_4|潑^ 諱漭MCT命棼呤wi,蹂繆
【2丨(3-?树^)-(>駟】-爵瑢1:0-命參命4|1
3丨1^-6-吳硌-4-^-2>卜|1 永 uTt灘簿 3V卜 a-^^ai溶 Mb 命簦+WIL 蹂踝
3-l^-6-^^l4-^l2,3-h^0^^-4-^^ •訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 δ·1 339·12 343.09 35906 Μ+1# 13 13 13 13 命^^珠魏3:^^: 本紙張尺度過用肀國國1豕棵準(cjns)A4規格(2Γ0·χ297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(94
to ON to to K)
3 丨11^-6-^^14-^12,31 b^^uT4-^^ (2 丨趦&-1ν-^-δ^-ρ;10—爵铕11CT命棼呤 WIL躡繆
3-11^-6-^^—4-i^-2v卜^0^^-4-落^ 4 丨 n-^1^爵r>二 b^^^WIL^^
3 丨1^16-^^—4-κ>ι2,3 -卜.^^^-4-^^ 裝丨 訂· $ •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 289·12 13 S」 13 本紙張尺度過用肀國國家標準(CJNS丨Α4規格(2Ιϋχ297公釐) 339.12 339·12 M+1嗥 13 13 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發五 OJ 〇 to 〇〇 N) 實例 % oJ^o ,y 結構式 ^ ^ 1 踝r輙 箄& -φ吴 鲥f (N k l· 铕鲆 二啦 (T ^s, α> Τ 蓉1 ϊ !u ^ 3-酮基-6』比淀-4-基-2,3-二氫塔°井-4-緩酸 [(R)-l-(3·曱氧基-苯基)-乙基]-醯胺;化合 物含三氟醋酸 3-顯I基-6-。比唆-4-基-2,3-二風^备11井-4-竣酸 ((S)-2-曱氧基-1-甲基-乙基)-醯胺;化合物 含三氟醋酸 髁S ^ 芩1 r ON a為 楸f X ^ I ά 1: 1' ^ pi t冢 r> t 〇4> 6 Μ …釦俨 ^ tb ^ 1 C,^ »震 >tn 1 锻 • · >Oii/ 名稱 335.14 351.14 289.12 335.14 429.05 M+1峰 OJ Co U) Co 合成時根據的實例 本紙張尺度迴用T國國冢棵準(CJNS)人4規格(21(m7公釐) 裝丨 訂· 線· 200418478 A7 B7 五、發明說明(96
OJ OJ K)
雜£>^爵街 Mb 命參^WILSi·^
3 丨1^>—6-^^·4-^>-2ν卜^^4-4-^薄 磷踝
((RV一-舛桝-6;S〇-爵瑢二b命棼命卜羚磔 β
3丨1^-6-^^-4-^-2,3-卜^^4-4-^^ .裝丨 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 299.14 371.14 321.13 2S09 Μ+1嗥 13 13 13 13 本紙張尺度適T國國家榇準(CJNS)A4规格(210x297公釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發五 〇〇 LO LO 〇\ 實例 結構式 -P^ LO Μ ί l^K on ψ, a 爵f 1 -· to ^ V 命卜 參声t 4> lu卓 声t厶 繆踝 命Τ3 γ W * I V i^t ρ ^ V to (N U) ^ \\ X ^ ^ * 1 1 ^ 芦t 璧 蹯y _ Ψ i r硌 Ai> 1 O to ^ V V |ι | ^ 1: 4 ft 命‘ 棼灘 $ ^ 名稱 379.17 373.1 337.12 M+l峰 合成時根據的實例 本紙張尺度過用宁國國家標準(UNS)A4規格(210x297公釐) 裝丨 訂· 線· 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 明說 明發 、五 to Η—* h—» OJ 實例 /〇 pr° f (Τ ,JT ovh 雜 蹂Q V" to . —S 私 ^ to ^ V 1: ^ 命4 t t \w Q V" ^ HS ^ ^ K> ψ t零 5? g V k '' 裙$ -· 〇K ^ f 命t 呤隳 ISA OJ V Λ, 薄兩£ φ ψ t >cn 〇J 锻» ..\\ # f w漱 |i\ V° ^ -¾ 1 碟_, Ϊ 11 if g V ΐ 裙謇 ..〇K ^ f 名稱 347.03 327.08 1 327.08 327.08 M+l峰 〇J OJ u〇 合成時根據的貫例 本紙張尺度週用中國國家標準((JJNS)A4規格(210x297公釐) •裝丨 •訂· 線· 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明
3 丨11^-6-^^-4-^-2,3-b^^>^-4-^^ p2,3>sil-^垂 flo-翳锘 Mb 命棼命 wust 竭 348.14 13 145 144 143
3—l^-6-^^-4-^>-2v卜 sl0^4-4-^^ 【2-(3ά;树;iLvp^】-翳铕11CT命棼呤 WIL St繆 399.04 13
r【(3-1^-61^^-4-1^-2,3 -卜^0^>ατ4 丨满 10-漭駟】-1^-5|灘簿TSI二t命參呤W S0, 433.18
Co
3·Ι,-6·^^·4-^-2ν-^^0^4-4-灘捧 wit蹂箨 裝, 訂. 線 341·1 13 Μ+1# 本紙張尺度過用中國國冢棵準(OM:S)A4規格(21UX297公釐) -101- 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 N五 〇 Η—i 實例 if ςΡ 〇1 結構式 命亡ί ! 棼^幣 ^ -jB ^ ^ ffi f ^ Λ j^nt V,^ ft ^ ? t 1 ^ -τ3 ^ 參A乒 命泰吳 \w OJ ^ ^ V κ> / U) 以: Ο i ^ Ϊ k ^ 铕髁 ^ U) 蟲A S f吳 Λ ^ V 1° 辟 U) m {1 m l[ ^ f ob* If 命漭 W髁 ^ Ί3 ^ 參6 Μ + _ W L乒 雜二典 ^ Ρ ¥ k ΰ » 1' 一声t _ f V 翳f 铕灘 s簿 名稱 390.15 388.17 1 358.18 407.2 M+1峰 U) 合成時根據的實例 •ljp—裝— 本紙張尺度適用宁國國家標準(UNS)A4規格(210x297公釐) •訂· ,線· 200418478 A7 B7 五、發明說明(101 ^t\ to
3 _1^>-6 丨^^—4_l^l2v卜^0^。半|4 丨游捧 【2·?驷^^-辦衅^)-(>輙】-翳瑢1:0-命褰 命WIL蹯繆
【(RH-?f衅眯·舛輙)-^10-爵瑢;>fb命 參^>WILSt^
3 丨l^-6-Qtb^-4-K>-2vh^0^4l4-^^ •裝丨 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37S7 35U4 35906 M+l# 13 13 13 本紙张尺度過用宁國國冢標準((JN:S)A4規格(21UX297公釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3
3—1^ι6-^φ-3-^>-2,3 -卜^^^|4-落薄 4丨|1-^^驟铕 34603 41 155
4丨(^硌-4-駟铕桝-3翳一0-尜一:爵瑢l:b命 參呤WIL蹂踝 427.14 13
6-(4-^^-3·-δι^-^κ>)-3-1^-2,3--^^ $,ίβ 37P09
3 丨11^-6-^硌-4-^-2,3--:1^^4-4-^簿 參呤WILSt繆 393.19 ^雜^ 0^翁 Μ+1嗥
命^^珠熬S^}^J ;φ 訂· •線· 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJNS>A4蛻格(210x297公釐) 104- 200418478
B 五、發明說明(103
5; 160 159 1500
3 丨1κ>-6-^^-5-^>-2,3 * 卜,^0^4-4-^^ 4 丨!t-^^>爵r> 6—(4-^^-^^ν3-1κ>ι6-^φ-3-^ι2,3 丨
6丨(3,4 - b^-^^)-3-11^-2,3-卜^^4-4 丨
6-1V舛 iil·^^-5-;&·3-Ι;&-2ν卜
6 丨(3vl· f^-驷。13降,4.^)-3-1^.2,3_· ^翁 •訂· •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
:35509 37606 38407 35S8 M+1嗥 13 41 41 ^^^^^sH^j 本紙張尺度過用中國國冢標準(ONlS>人4規格(210x297公釐) -105- 200418478 A7 B7 五、發明說明(104
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 結構式 簿铲 a ΐ ΐ ά 裙ΐ\ ㈣ 毒 f K> OJ …ί -¾ Os Μ々於 ^ f 翳輙 i 爾P ,· OJ -X. « v卜 ^ 4^ 丨“ t S杂 1 ^ 名稱 351.14 375.1 M+l峰 ㈢ 合成時根據的實例
本紙張尺度過用ΐ國國豕標準(<JNS>A4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(1〇5 1600 167 166 165
6_(6·碯^-嗾^昧【3 vb】p2,4】w^-5·;& )丨 3-1^>-2ν卜^^4-4-難^4-^-^^ β0
^>】l2v卜^0^ατ4-^^(3-^^-3-^>丨a 10-翳瑢
3 丨1^>|6-^^-4-^-2,3 -卜^0^4|4-落^ (2丨【1-2-,-^1^)-翳瑢 ο ο 6-(2-ψ^>ι^^-4-^)-3-Ι^-2ν卜㈣^ 毒·4·錄繆 4-t,-^uir> 訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印贺 40105 13 456.21 13 本紙張尺度適用中國國冢標準(ON:S)A4規格(210x297公釐) 317.12 356000 M+一嗥 13 13 -107- 200418478 A7 B7 五、發明說明(106 〇\
(2-r>^-4·^-^^)-^^
3 丨11^-6-^^-4-^-2,3 -卜^0^^-4-難^ 4-w |L f^^-^^翳瑢 Λ
6·(2-ψ^-^^-4-κ>)-3-Ικ>-2ν卜^'0^ Λ
6 丨(2- f^-EI^i4llo-3ll^.2vblL 永 毒丨4|難繆【2-(4-|^树^)-(>;&】-爵瑢 •訂· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34207 13 391.09 348.14 S.13 M+1# 13 13 13 本紙張尺度過用中國國豕棵準(ΟΜί^Α4規格(21ϋχ297公釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L、發明說明 39605 仁一 Ϊ
本紙張尺度過用T國國冢棵準(UNWA4蛻格(210x297公釐)
6_^^Ξ^φ*3-^-3-Ι^ι2ν-^-^^^ 丨4丨灘繆4-羚-來;&爵瑢
訂----------線! 200418478
A B 5 :、發明說明(l〇8
1700 177
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 : f ^ 難羚 踝f 亡趦 ^St i^t 4> >> 爵S 1 K) U) 1 1' Q灸 ㈣丨 〇灸‘ 毒 1 U) ft k -a 390.03 3丨【5-(4-羚-^^锻^诮翳^)-6-1^二,6- 384.07 41 本紙張尺度過用肀國_豕標準(CJN:S)A4規格(21ϋχ297公釐) 4 丨〔5-(4-^*^^^^^爵^)-6-1^^6丨 6 丨(3 丨芦-atb^l4lK>)丨3 丨11^—2,3_卜芦0?t4 丨4-灘簿4-羚-崇鲥翳铕 .裝丨 訂_ 384.07 35906 &t 線· M+1# 41 41 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 五 〇〇 *—1 oo K> Η—^ OO 實例 P π V=0 Q π ^=0 Q Q \=0 Q 結構式 6-(2-丁胺基-响咬-4-基)-3-嗣基-2,3-二鼠 嗒畊-4-羧酸[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-丙 基]-醯胺 4 A jv w ^ Ψ 繆f 亡遛 p ^ B X 1 to V# U> 1 S f 1 Hu^ 爵粑 >τγ7 1 1 K) U) 1 1' f又 W f 兮趦 p A “ 諱s ^3B 1 1 to SJ U) 1 1» 声t 4> 名稱 390.03 374.06 392.05 390.03 M+l峰 OJ 合成時根據的實例 本紙張尺度過用1f國國家榇準(<JNS)A4規格(210x297公釐) •裝· -\\一口 線· 200418478 —Tit: 五、發明說明 〇〇 〇〇 187 186 衅令J 185
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 丨 1&-6.吴硌-4-^-2,3-卜|1永4,4-雞踝 322·12 13 2丨瑢^-尜蝌爵瑢 3 丨1^-6-atb^—41^12,3-卜㈣^414-^疼 (4-港_-吳病,3-1:)-爵锫 6—(3 - ψ^-^.^ι4-^)-3-11^12,3 -卜。命 皋-4-漭隳4-IL-HJi爵二cr命簦命 3 丨I^-6l^^-4li^-2v卜^0^4.-4-^簿 (2丨^£>爵^-^^)-^^ 裝丨 •訂· 線 309」 13 本紙張尺度適用中國國豕棵準(CJN:S)A4規格(210x297公釐) :35509 342· 19 13 M+1嗥 112- 200418478
A B 五、$务明說明(m
4_7(4|羚-碓輙锯一:瑙爵^)-6-1^.1,6· 卜1^4-3-;&】-焱4-2-灘琛
5丨7(4-羚,^^街桝诮翳輙),6-1;&|1,6丨 卜 Ι^^-3-^】-^φ-2-錄繆 ^4f灘踝4-羚-米_肆瑢二b命穿呤Wεβ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 390.02 390.02 41 41 t, Η—» 〇〇 VO 實例 \ - ί 〇-ϋ=° 〇^° J 結構式 6-(2-乙胺基-11比唆-4-基)-3-嗣基-2,3-二氮 ά Τ ft z >m 1 锻Ρ U) 1 1' ㈣ 1 Siii^ 雞 燁 名稱 385.11 314.15 M+1峰 U) 合成時根據的實例 .裝, 訂· 線· 本紙張尺度適用1Ρ國國豕棵準(UNS)A4規格(2107297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(I!2
195 19払 193
5.鬥5入4-羚-十^靖1^翳10-6-1^-1,6_ h^0^>^-3-^>】-^^薄 6 · (2,6 - b-s^-^^-4-K>)-3-11^-2,3-卜㈣ 永。T4-錄繆4-羚-氷^翳瑢鵰簿鶊 6*【2-(4-^->^^)-ίι^-4-^】·3-1^ι2,3 丨-^ ^^4-4-游^4-^-^^爵裙 6.(4- 1^-2-吴硌-3-;&-^^,5-^)-3.1;& 丨2vl·^永毒—4-灘繆4-羚·^^爵铕 1^ —裝— 訂· 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 428.06 37P1 452.06 43807 Μ+1#
LO 13 13 本紙張尺度適用中國幽豕標準((JNS>A4規格(21Ux29/公g -114- 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 明說 明發 200 199 198
3 丨1^-6-^^-4-1^-2,3-卜^0^^-4-^簿 【2 丨(1--^^-^^^^-4-^)-(>^】-爵^ 3 丨11^-6-ctb^—4-1^-2,3 -卜^0^ατ4-^^ 【3 丨(4-ψ^-^^^^-1·^)-^^】-^^ 418·22 13 357·2 325·13 13 197 5-【5.?|^米眯瑢^-«翳駟)|6-1蝌-1,6 丨 420.03 41 實例 結構式 名稱 M+1峰 合成時根據的實例 裝丨 計· •線丨丨丨禱_ -115- 本紙張尺度過用中國國豕棵準((JNS)A4規格Ul〇xW/公®) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(114
-116- 本紙張尺度過用宁國國冢標準((JMS>A4規格(210x297—公_髮) 200418478 A7 B7 五、發明說明(Π5 〇〇 to 〇 π μ
6 丨(2--3^.吴硌-4-;so-3-l^i2vhlL^ qT4-雜繆4-羚-^1:翳爵Mb命棼命
6l(5-r>K>-s^i^-4--a^^-^4-3-^)丨 3 丨 1^-2ν^ίι0^4-4-難隳 4-羚-尜;&爵瑢
6 丨(2-ψ^^-^^ι4-κ>)-3-Ι^-2ν-^-.^ ^0半-4-難簿 4-^-ΜΛν^爵爵
6人2-^^锘^-吳硌-4.^>3-1^-2,3-· Α^ατ4-難簿 4-辦-^^爵恭 •訂· 線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35509 41 41905 41 本紙張尺度過用甲國國豕標準(UNS)A4規格(210x297公爱) 37Ρ1 446.13 Μ+1# 41 41 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明發 211 210 209
6_(4-r>^>-«p^-^^)-3-I^-2,3-卜㈣^ 38308 41 -118-
6-(3- f ;&萌;& f 爵;舛;io,3.I^.2vb 397」
6丨?诮^瑢1^爵^|舛^)-3-1^.2,3丨· 裝丨 訂· $ 線· 397·1 41 M+l# 命^mts^s^^ 本紙張尺度過用1P國國豕標準((JNS)A4規格(21ϋχ2〇7公釐) 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明發五 214 to OJ 212 % 1 W5 〆 Q 。柯: Q 結構式 冗S U) 1 1 哩 f S 手欠 铲r Η ^ Μ V A f U) ? 讓 @ 11還 手欠 亡r ^ c> £ X l| f 2 繆_ 私-s 淨爵 B ft 1 锻 LO k V# U) 1 1' 4> 名稱 461.14 461.14 383.08 M+1蜂 U) 合成時根據的實例 訂----------線! ·up 本紙張尺度過用宁國幽冢標準(CJNS)A4規格(210x297公S )
200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說 明 乂又| 考I 、五 K) 〇〇 217 216 K) 5; P Q % 1 結構式 味t永9 v ^ ^ | t Η d t α> V £l 命-δ t hi ^ ^ ^ λ ^ 碟芦t臂 痗泽味t f V ‘1、 V ^ 4- {[(3-嗣基-6-ϋ比唆-4-基-2,3-二氣塔口井-4· 羰基)-胺基]-曱基}-苯甲酸甲酯;化合物含 三氟醋酸 ^ ψ t 4 笋硌 A f 翳乞 im 1 W 食 1 K) NJ U) 1 l· τ s U) 1 1 @ h ^ t S 手欠 亡r V" 〇 舛萌 ά I k f % ^ 名稱 429.27 365.12 413.14 455.21 M+1峰 合成時根據的實例 本紙張尺度過用中國國冢標準(CJNS)A4規格(210x29/公釐) 訂· 線· 200418478 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 五
-121- 本紙張尺度過用中國國家標準(CJNS)A4規格UiUx 297公a )
200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(120)
to to 223
6 丨({【6.(4-磔1:.3-瑙抻^-舛^).3-1^ 丨 2,3--^^^4-4-難^】-萌^}--^^)-^-« 騍 6-(2-(^r>^-^Al4-^)-3-11^-2,3-卜㈣ ^UT4-難隳4-羚-米^翳翁 6 丨【2 - (2-^^^-4-^-^^^^)-^^141^ 】丨3-1^-2,3-卜跸仓毒f雜薄4·笋.^^ β0 訂· 線· 396.11 41 -122- 本紙張欠度過用中國國冢標準(〇SliS)A4規格(210x297公釐) 384.12 469.17 M+一嗥 41 200418478 A7 B7 五、發明說明(12!) 實例41 6-(4-¾基-3-曱氧基-笨基)-3-S同基-2,3-二鼠塔17井-4-魏酸 4-氣-苄基醯胺 a) 3,6-二氯-嗒畊-4-羧酸 5 將24.9克之3,6-二氯-4-甲基嗒畊及56.7克二鉻酸 曱在250毫升濃硫酸之溶液在4(TC攪拌2小時,將反 應混合物倒入1.5升冰-水中並用醋酸乙酯萃取,將有機 層用水及飽和的NaCl溶液萃取,經由MgS04乾燥並蒸 發,將粗產物不再純化而使用。 10 產量:27.1克 MS: M+l = 193.1 b) 6-氣-3-¾ 基-2,3-二鼠-17荅1:7井-4-竣酸 將27克之3,6-二氯-塔11井-4-竣酸在濃硫酸與水之 1:1混合物中在50°C攪拌6小時,純的產物在反應混合 15 物冷卻後結晶並過濾。 產量:12.48克 MS: Μ+1 = 175·1 c) 6-氯-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將草醯氣添加至8.73克之6-氣-3-酮基-2,3-二氩-嗒 20 畊-4-羧酸及1毫升DMF在250毫升THF在5-10°C之 溶液並將混合物在室溫攪拌2小時,然後將其蒸乾,將 殘留物溶解在450毫升THF並加入13.8克碳酸鉀及7.2 克之4-氣-卞基酿胺在THF之溶液,在室溫擅;掉2小時 後將溶劑蒸餾去除,使殘留物懸浮在100毫升水中並調 -123- 本紙張尺度過用中國國豕標準(ONA人4規格(210x297公釐) 200418478 A7 B7 五、發明說明(122) 整至pH 6.4,將所得的沈澱物吸除,再度懸浮在50毫 升水中並調整至pH3,然後將沈澱物吸除並在乾燥器 内經由五氧化二構乾燥。 產量:9.3克 5 MS: M+l=298 d) 6 -氣- 3-¾基-2-(2-二曱基%烧基-乙氧基甲基)-2,3-二 氫_嗒畊-4-羧酸4-氯··苄基醯胺 將8.6克之6-氣-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氯-苄基醯胺溶解在100毫升無水DMF並加入4.8克之 10 N,N-二異丙基乙基胺,然後將其在室溫攪拌30分鐘, 逐滴加入5.9克三曱基矽烷基乙氧基甲基氯並在室溫攪 拌5小時,將混合物加入1000毫升水中處理,用醋酸 乙酯萃取,將有機層用飽和的NaCl溶液清洗並經由 MgS04乾燥,將溶劑去除後,將殘留物層析純化(矽 15 膠,正庚烷/醋酸乙酯)。 產量:7.6克 MS: M+l=428.18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) 6-(4-羥基-3-曱氧基-苯基)-3-酮基-2-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基)-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氯-苄基醯胺 20 將128·5宅克之6 -氣-3-嗣基- 2-(2-二曱基碎烧基-乙 氧基曱基)-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺、91.8 毫克之2-曱氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二哼硼烷-2-基)-酚、82·9毫克之K2C〇3及32.1毫克之三苯基膦在 3.2毫升DME/H2〇(2/1)之溶液用氬氣脫氣,然後將混 -124- 本紙張尺度過用中國國豕棕準(ONS)A4規格UlOx297公® ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印焚 200418478 Α7 Β7 五、發明說明(m) 合物用醋酸乙酯稀釋並用〇·5當量濃度HC1清洗,經由 MgS04乾燥後,將溶劑蒸餾去除並將粗產物經由HPLC (管柱 125x25,PurospherStarRP18 封端,5 微米;溶 劑:A:水(0.05%HCOOH),B:乙腈(〇.〇5%HCOOH))純化。 5 產量:70.7毫克 MS: M+卜516.31 f) 6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧 酸4-氣-苄基醯胺 將70.7毫克之6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-酮基-2· 10 (2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4- 氣_苄基醯胺及60微升之己二硫醇及60微升水溶解在 750微升TFA並在室溫攪拌3小時,將溶劑蒸餾去除並 將粗產物經由 HPLC (管柱 125x25, PurospherStarRP18 封端,5微米;溶劑:A :水(0.05%HCOOH),B :乙腈 15 (0.05%HCOOH))純化。 產量:19.7毫克 MS: M+l=386.14 用於測定IC5〇·值之功能測試 τ-磷酸化作用 20 經由在成年大鼠的皮質部份測量1:_蛋白質磷酸化作 用之抑制而測定活性,從8-10週大的雄性〇FA大鼠 (Iffa-Credo)經由斷頭殺死製備厚度是300微米的皮質部 份,將其在含丙酮酸鹽及葡萄糖4.5克/升之5毫升 DMEM介質中在37°C培養40分鐘,然後將皮質部份用 -125-
200418478 A7
介質清洗兩次,分配至微量試管(50微升在5〇〇微升含 或不含測试化合物之介質)並在3 7 C及授拌下培養兩 小時後,經由離心將實驗停止,清洗皮質部份,超音波 處理並在18300 g在4 C離心15分鐘,經由根據Lowry 5 方法之商業化測試法(BCA Potein Assay,Pierce)測定上 清液中的蛋白質濃度。 將預先在70°C變性10分鐘的樣本在MOPS-SDS緩 衝液存在下在4-12% Bis-Tris垂直膠質中分離並電子轉 移至硝基纖維素膜,使用特異性辨識τ-蛋白質之磷酸化 10 抗原決定基Ser396/404之單克隆抗體AD2進行免疫標 示,經由加入直接針對小白鼠IgG’s並偶合至過氧酶及 化學發光作用物之第二種抗體目視免疫活性蛋白質,最 後使用 Syngene (GeneGnome,Ozyme)之’GeneTools’軟體 將所得的自動輻射圖定量以便測定IC50。 15 式(I)化合物具有非常有利的活性且特別是部份化合 物具有低於100微莫耳濃度之IC50。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂 線 實例 IC5〇 [微莫耳濃度] 2 22 4 13 8 9.0 10 9.5 16 3.5 19 4.1 22 22 -126- 200418478
34 __________ 0.24 40 _____ 0.3 43 -------- _ 2.2 52 ' ~---~~~----- _____ 19 53 ------ _____ 19 66 _ ~-—-I_—--— ------------ - GSK-3 θ 5 ο 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5 1A 尺 張 使用人類再重組的GSK-3沒及引導性(預先磷酸化) 基質肽(衍生自糖原合成酶並含磷酸化部位3a、6及幻 根據AlphaScreen技術在384_槽平板格式(小體積平板, 白色,GREINER)測量GSK-3沒活性,在最終體積 微升下,將2微升的化合物(1毫微莫耳濃度_ 1⑼毫莫 耳》辰度在激酶緩衝液中,DMSO保持固定在〇 9%) 2 微升之GSK-3冷溶液(0.18毫微莫耳濃度)及2微升bi〇t 磷酸-糖原合成酶肽(34毫微莫耳濃度)在激酶緩衝液(2〇 毫莫耳濃度HePes,PH7.4、10毫莫耳濃度MgC1、2〇〇 毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳濃度DTT、〇1毫克/毫升 BSA、10微莫耳濃度ATP)在室溫培養60分鐘,加入 2.5毫升供體珠(20微克/毫升)及2·5毫升抗體(抗_碌酸_ 糖原合成酶1:2000)-包覆的受體珠(4〇微克/毫升)在 AlphaScreen偵測緩衝液(20毫莫耳濃度Hepes,pH 7.4 10毫莫耳濃度MgCl、40毫莫耳濃度EDTA、1毫莫耳 濃度DTT、〇·1毫克/毫升BSA)在室溫下(黑暗中)培養過 仪後放入讀取機(Alphaquest或Fusion)測量最終榮光 -127- 過用〒國N表榡準((JNS>A4規格(210 X M7公釐; -
200418478 A7 B7 五、發明說明(126) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從校正空白值(無GSK-33)並進行三重複之套入曲線計 算IC5〇值。 實例 IC5G [微莫耳濃度] 2 0.72 4 0.18 14 0.097 17 0.251 32 0.005 40 2.8 41 2.3 48 0.036 49 0.001 52 >10 53 4.4 66 0.095 75 0.38 112 0.123 116 0.25 117 0.065 155 10.3 156 0.086 164 0.007 175 0.017 180 0.227 -128- 訂· _線· 本紙張尺度過用中國國冢標準((JNS>A4規格(21ϋχ29 /公釐) 200418478 五、發明說明(127 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- 182 0.17 183 0.039 190 >1 206 0.03 215 0.024 218 0.022 219 0.029 220 0.036 225 0.009 本紙張尺度過用中國國冢標準((JMS>A4規格(210x297公® )
Claims (1)
- 200418478 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 種式(I)之化合物其中 A代表A1或A2 10 ΑΊ= Α2= ΝΗγ^ I R是未經取代或至少單取代之烷基、芳基、芳 基-(CVCht烷基)-、雜芳基、雜芳基-(CrCnr烷基)-、雜環基、雜環基-(CVCw烷基)-、C3-C1(r環烷基 15 、聚壞烧基、C2-C1Q-細基或C2-C10-快基, 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、-20 NHC(S)R1、-0-S02Rl、-S02-0-Rl、酮基、- C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基烷基)-、芳基、雜芳基、三氟曱基、三敗 甲基硫醯基及三氟甲氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基 -130本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公s) 200418478 Λ8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 、烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 〇H單取代; Ar是未經取代或至少單取代之芳基或雜芳基; 其中取代基是選自鹵基、-CN、N02、CVQo-烷基 5 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(〇)Rl、-NRlR2、- NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、-C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS〇2R1 、-S02NR1R2、-o-so2ri、-S〇2-〇-Rl、芳基、雜 芳基、芳基-(G-C6-烷基)-、甲醯基、三氟甲基及三 10 氟甲氧基, 且芳基及雜芳基可另外至少經(^-0:6-烷基、Ci-Cr 烷氧基、鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基或OH單取 代; R1及R2彼此獨立地是 15 氫; 未經取代或至少單取代之crc1()-烷基、c3-c1(r環 烷基、芳基、芳基-(CVCur烷基)-、C2-C1(r烯基、 C2-C10-炔基、雜環基、雜環基-(CVCw-烷基)-或雜 芳基,其中取代基是選自鹵基、Q-C6-烷基、Cr 20 C6-烷氧基、CN、N02、NH2、(CVCV烷基)胺基-、 二(CVCV烷基)胺基·、OH、COOH、-COCKCVCV 烷基)、-CONH2、甲醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基; 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 -131 本纸尺度適用中國國家標準(CNSU4規格(210 X 297公釐)200418478 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ~ 1 〇-員芳族、單-或二環雜環; 芳基是笨基、氫節基、節基或萘基; 雜環基是含一或多個選自N、0及s的雜原子之5至 10 -貝脂族、早-或二壞雜環; 5或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類; 條件是A不是-C(0)NH(CV(V烷基),如果Ar是笨基, 其至少經含氮之雜環基或雜芳基單取代。 2.根據申清專利範圍弟1項之化合物,其中在式(I) 10 Α 是 Α1, R是未經取代或至少單取代之Cl-ClG_烷基、芳基、芳 基-(C^-Cur烷基)-、雜芳基、雜芳基彳烷基)_ 、雜 %1基、雜 烧基)-、C3-C1(r環烧基 、聚環烷基、C2-C1(r烯基或c2-C1(r炔基, 15 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、-0Rl、-C(0)0Rl、-0-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1、-S02NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-0-S02Rl、_S02-0-Rl、酮基、-20 C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1(r環烷基、芳 基-(C!-C6-烧基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟 甲基硫醯基及三氟甲氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經crc6-烷基 、Ci_C6_烧氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 -132 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 200418478 六 申凊專利範圍 Λ8 B8 C8 D8 OH單取代; R1及R2彼此獨立地是 氮; 未經取代或至少單取代之Ci_Ci(r烷基、C3_Ci〇、環 烧基、芳基、芳基-(Q-Cio-烧基)-、C2-C1(r稀基 C^C1(r炔基、雜環基、雜環基_(Ci<v烷基)_或雜 芳基,其中取代基是選自鹵基、Ci-C6-烷基、 (V烧氧基、CN、N〇2、顯2、(Cl<v烷基)胺基、 二(CrCV烷基)胺基_、〇H、COOH、_c〇〇-(Ci C_ 烧基)、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟甲氧 基; 雜芳基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 io-員芳族、單-或二環雜環; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 15雜環基是含一或多個選自N、0及S的雜原子之5至 10-員脂族、單-或二環雜環; 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中在式Q) 20 R是未經取代或至少單取代之C!-C1G-烷基、芳基、芳 烷基)-、雜環基、雜環基_(C1-C1(r烷基)_ 、C3_C1(r環烷基、雜芳基或雜芳基-(Ci_Ci()-烷基)_ 其中取代基是選自鹵基、-CN、CVCw烷基、-N02 -133 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公爱) 200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 、-〇Rl、-C(0)0Rl、-〇-C(0)Rl、-NRlR2、-NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-SR1、-S(0)R1、-S〇2R1、-NHS〇2R1、-S〇2NR1R2、-C(S)NR1R2、-NHC(S)R1、-0-S〇2Rl、-S〇2-〇-Rl、酮基、-5 C(0)R1、-C(NH)NH2、雜環基、C3-C1()-環烷基、芳 基烷基)-、芳基、雜芳基、三氟甲基、三氟 甲基硫醯基及三氟甲氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經C^-Cr烷基 、烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或 10 OH單取代; R1及R2彼此獨立地是 氫; 未經取代或至少單取代之CVCh·烷基、C3_C1()-環 烧基、芳基、芳基-(Ci-Ci〇-烧基)-、C2-C10-稀基、 15 C2-C1(r炔基、雜環基、雜環基-(CVCur烷基)-或雜 芳基,其中取代基是選自齒基、G-C6-烷基、Cr c6-烷氧基、CN、N02、NH2、(CVCV烷基)胺基-、 二(CVCV烷基)胺基-、OH、COOH、-COCKCVCV 烷基)、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 20 基; 雜芳基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 10-員芳族、單-或二環雜環; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至 -134 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)200418478 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10-員脂族、單-或二環雜環; 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中在式(I) 5 Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶基、嘧啶基 、吡唑基、苯硫基、異哼唑基、苯並[b]苯硫基、苯 並二噚茂基或噻唑並[3,2-b][l,2,4]-三唑基, 其中取代基是選自鹵基、-CN、N02、CVCw-烷基 、-〇R1、-C(0)0R1、-0-C(〇)Rl、-NR1R2、- 10 NHC(0)R1、-C(0)NR1R2、-NHC(S)R1、- C(S)NR1R2、-SRI、-S(0)R1、-S02R1、-NHS02R1 、-S〇2NR1R2、-o-s〇2ri、-S02-0-Rl、芳基、雜 芳基、芳基-(C^Cr烷基)-、甲醯基、三氟甲基及三 氟甲氧基, 15 且芳基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基、Ci-Cr 烷氧基、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基或OH單取 代; R1及R2彼此獨立地是 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 氮; 20 未經取代或至少單取代之Ci-C1G-烷基、C3-C1(r環 烧基、方基、务基-(Ci-Ci〇-烧基)-、C2-C1G-細基、 c2-c10-炔基、雜環基、雜環基-(CVCio-烷基)-或雜 芳基,其中取代基是選自鹵基、crc6-烷基、cr c6-烷氧基、CN、N02、NH2、(CVCV烷基)胺基-、 -135 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x297公釐) 200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 二(Ci-C6-烷基)胺基-、OH、COOH、-COCKCi-CV 烷基)、-CONH2、曱醯基、三氟曱基及三氟曱氧 基; 雜芳基是含一或多個選自N、〇及S的雜原子之5至 5 10-員芳族、單-或二環雜環; 芳基是苯基、氫茚基、茚基或萘基; 雜環基是含一或多個選自Ν、Ο及S的雜原子之5至10-員 脂族、單-或二環雜環; 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 10 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中在式(I) A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之芳基-(Ci-Cr烷基)-或雜芳 基-(Ci-C6_ 烧基)-, 15 其中取代基是選自鹵基、CVCV烷基、-OH、-Ο-芳 基、Ci_C6-烧乳基、-0-(Ci_C6-伸烧基)-N(Ci_C6-烧 基)2、-C(0)0H、-CXCOCKCVCV烷基)、-NH2、-NCCVCV烷基)2、-NHO^-CV烷基)、-NHO^-Cw-環 烷基)、-C(0)NH2、-C(〇)NH-雜芳基、-C(0)NH-20 (CVCV烷基)、-SOJCi-Q-烷基)、-S02NH2、-C(O)- 雜環基、-C(NH)NH2、雜環基、芳基-(Ci-CV烷基)-、芳基、三氟甲基及三氟曱氧基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經Ci-Cr烷基 、Ci-C3-烷氧基、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲 -136 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x297公釐)200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 氧基或0H單取代; 雜芳基是咪唑基、苯硫基、呋喃基、異哼唑基、吡啶 基、嘧啶基、苯並咪唑基、吲哚基或笨並二呤茂基; 芳基是苯基或萘基; 5 雜環基是嗎福σ林基、六氫吼σ井基或六氫批σ定基; 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中在式(I) Α 是 Α1 ; 10 Ar是未經取代或至少單取代之苯基、吡啶-4-基或嘧啶-4-基, 其中取代基是選自鹵基、CrCV烷基、-OH、CVCV 烷氧基、-c(o)〇H、-CCCOCKCVCV烷基)、-ΝΗ2、-N(CrC6-烷基)2、-NHCCrCV烷基)、-NHCCVCw-環 15 烷基)、-NH(雜環基-(CVCV烷基-))、-NH(芳基-(C〗- c6-烷基-))、-C(0)NH2、-C^CONH-O^-CV烷基)、芳 基及雜芳基, 且芳基、雜環基及雜芳基可另外至少經CrCr烷基 、Ci-C3-烷氧基、氟、氣、溴、三氟甲基、三氟甲 20 氧基或OH單取代; 雜芳基是0比σ定基或嘴σ定基; 芳基是苯基或萘基; 雜環基是嗎福咁基、六氫吡畊基或六氫吡σ定基; 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 .-137 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中在式(I) A 是 A1 ; R是未經取代或至少單取代之苄基、苯基乙基-、苯基 5 丙基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-或吡啶基丙基- , 其中取代基是選自氯、溴、氟、三氟甲基及羧基, Ar是未經取代或至少單取代之吡啶-4-基、嘧啶-4-基或 苯基, 10 其中取代基是選自甲胺基-、乙胺基-、丙胺基-、丁 胺基-、羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、丙 基、(苯基乙基)胺基、苄基胺基-及(嗎福咁基乙基) 胺基_, 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 15 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: 6-(2 - 丁胺基-喊咬-4-基)-3-嗣基-2,3-二氮-。荅17井-4 -竣酸(3-0比ϋ定-3 -基-丙基)-酿胺, 6-(4-經基-3-甲氧基-笨基)-3-嗣基- 2,3-二氮-塔ϋ井·-4-竣酸 20 ( 3 -ϋ比0定-3 -基-丙基)-酿胺, 6-(4-¾基-3,5-二曱基-苯基)-3-嗣基- 2,3-二氮-塔17井-4-竣 酸(3 - ^比ϋ定-3 -基-丙基)-酿胺, 6 - (4- :¾ 基-本基)-3 *•嗣基-2,3 -二鼠-°备 口井-4-酸(3 - 口比咬-3 -基-丙基)-酿胺, -138 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐)200418478 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 6 - (2 **乙胺基_ °岔°定-4 -基)-3 - S同基-2,3 -—氣-σ井-4 -竣_酸4_ 氣-午基酿胺, 6-(3-氣-4-羥基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣- 苄基醯胺, 5 6-(4-羥基-3,5-二曱基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧 酸4 -氣-卞基酿胺, 4-({[6-(4 -經基-3,5 -二曱基-本基)-3 -嗣基-2,3 -二鼠-σ荅口井_ 4-羰基]-胺基卜曱基)-苯曱酸, 4-({[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-10 羰基]-胺基卜曱基)-苯曱酸, 6-(2 -丁胺基-嘴咬-4-基)-3-嗣基-2,3-二鼠-塔σ井-4 -竣酸(3-吡啶-3-基甲基)-醯胺, 6-(3 -氣-4-經基-苯基)-3 -嗣基-2,3-二氮-塔。井-4-竣酸4 -氯_ 苄基醯胺, 15 6-(4-羥基-3-甲基-苯基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4- 氣-午基醯胺, 6 -[2-(2 -嗎福σ林-4-基-乙胺基)-吻、σ定-4 -基]-3-嗣基-2,3-二 氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺, 6-(4 -經基-3-甲氧基-苯基)-3 -酉同基-2,3 -二鼠塔^井-4-竣酸 20 4-氯-苄基醯胺, 6 - (2 -曱胺基-。密咬_ - 4 -基)-3 -嗣基-2,3 -二氣-塔。井-4 -竣酸4 ~ 氣-苄基醯胺, R-3-嗣基- 6- [2-(l -苯基-乙胺基)-°密σ定-4-基]-2,3-二鼠-塔 ϋ井-4-竣酸(3 -苯基-丙基)-驢胺, -139 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x 297公釐)200418478 /N 申明專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 (‘羥基—笨基)-3-酮基-2,3-二氫-嗒畊-4-羧酸4-氣-苄基醯胺, 土 3’基-6』比啶-心基善[心(三氟曱基)午基]_2,3·二氫嗒 喷-4-酿胺, 5 3 _基-6-吡咬-4-基-2,3-二氫-塔畊冰羧酸4-漠_辛基醯胺, ’ 3’基-6-吡啶I基善卜比啶_3-基甲基)-2,3_二氫嗒口井冰 醯胺,N-(2,4-二氯苄基)_3_酮基-6_吡啶-4_基_2,3_二氫嗒畊_4_ 1〇 胺, 3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫-嗒啡_4_羧酸‘氣-2-氟-苄 基醯胺,及 N-(4-氯苄基)-3-酮基-6-吡啶-4-基-2,3-二氫嗒畊-4-醯 胺; 或其外消旋異構物、對掌異構物、非對掌異構物及其混 合物、互變異構物或生理上可接受的鹽類。 9·根據申請專利範圍第1至8項任一項之化合物或其生 理上可接受的鹽類,其係作為醫藥品使用。 10. —種方法,其係使用根據申請專利範圍第丨至8項 任一項之化合物或其生理上可接受的鹽製造藥劑,用於 預防及/或治療其中觀察到τ-蛋白質鱗酸化作用之疾 病。 11·一種方法,其係使用根據申請專利範圍第丨至8項 任一項之化合物或其生理上可接受的鹽製造是GSK_3沒 -140 15 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公沒) 裝 訂 線 200418478 Λ8 B8 C8ίο 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 y、j办P市ij筲丨j之藥齊〇 12·種方法,其係使用根據申請專利範圍第i至8項 員之化口物或其生理上可接受的鹽製造藥劑,用於 預防及/或/口療神經變性疾病、中風、顧及脊驗創傷盘 末梢神_變、肥胖、代謝性疾病、帛π型糖尿病、、 原七11网血壓、動脈粥#硬化性心*管疾病、彡囊性卵 巢症候群、X症候群、免疫缺陷或癌症。 13·,據巾%專利㈣第12項之方法,其中神經變性疾 病是阿爾兹海默氏症、巴金森氏症、額頂癡呆、皮質基 底變性或Pick氏症。 14·根據巾請專利範圍第12項之方法,其制於預防及 或治療第II型糖尿病或阿爾兹海默氏症。 15;種醫藥製劑,其含有效劑量至少—種根據申請專 利耗圍第1至8項任-項定義之化合物或其藥學上可接 受的鹽及生理上可接受的載劑。 16·根據^專利_第15項之醫藥製劑,該醫藥製劑 之形式疋丸劑、片劑、上漆片劑、糖衣片劑、粒劑膠 f劑、硬錄腎膠囊劑、水性歸、醇“液、油性 令液、水劑、錢、料液、㈣、栓劑、用於注射或 輸注之溶液、軟膏、酉丁劑、乳膏、洗劑、粉劑、喷霧 d、、、二皮酉療系統、鼻噴劑、氣溶膠混合物、微膠囊 劑、植入物、桿劑或硬膏劑。 17·種用於合成根據申請專利範圍第1至8項任-項 式⑴化合物之方法,其中本纸張尺度剌巾酬家鮮(CNs)A4^^^200418478 Λ8 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 a) 將式(IV)化合物 0 '^Va 5 I (IV) Y1 其中Y1是鹵基、BCOHhSSnCCVCio-烷基),且 Y2是Η或保護基, 在鈀複合物存在下,用Ar-Z轉化,其中Ζ是Β(ΟΗ)2、 10 BCCVCnr烷基)2、SnO^-Cnr烷基)3、ZnOKur烷基)或 鹵基, 或 b) 條件是在式(I)中的A是A1,將式(II)化合物Ar 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X是·ΟΗ、CVCw烷氧基、氣或-O-C^COO-CVCio 烷基,用RNH2轉化。 -142 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x297公釐) 200418478 (一) 、本案指定代表圖爲:第 圖(無) (二) 、本代表圖之元件代表符號簡單說明··益 本案若有化學式時,,請揭發明特徵的 ' ) 、:、、’、 v ,、Ο) 第2-2頁
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0214443A FR2847253B1 (fr) | 2002-11-19 | 2002-11-19 | Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW200418478A true TW200418478A (en) | 2004-10-01 |
Family
ID=32187711
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW092132459A TW200503727A (en) | 2002-11-19 | 2003-11-19 | Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
TW092132354A TW200418478A (en) | 2002-11-19 | 2003-11-19 | Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW092132459A TW200503727A (en) | 2002-11-19 | 2003-11-19 | Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1611121B1 (zh) |
JP (1) | JP2006509748A (zh) |
KR (1) | KR20050083918A (zh) |
CN (1) | CN1741999A (zh) |
AR (2) | AR042089A1 (zh) |
AT (2) | ATE369356T1 (zh) |
AU (2) | AU2003283414A1 (zh) |
BR (1) | BR0316720A (zh) |
CA (2) | CA2518917A1 (zh) |
CO (1) | CO5700722A2 (zh) |
DE (2) | DE60315354T2 (zh) |
FR (1) | FR2847253B1 (zh) |
MA (1) | MA27814A1 (zh) |
MX (1) | MXPA05005270A (zh) |
NO (1) | NO20052887L (zh) |
PL (1) | PL376129A1 (zh) |
RU (1) | RU2005119151A (zh) |
TW (2) | TW200503727A (zh) |
WO (2) | WO2004046117A1 (zh) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003018563A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Northwestern University | Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor composition and method of use |
DE102004010194A1 (de) * | 2004-03-02 | 2005-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
DE102004010207A1 (de) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Aventis Pharma S.A. | Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate |
EP1604988A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-14 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals |
EP1598348A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Novel pyridazinone derivatives as inhibitors of CDK2 |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
AR051090A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
US7829712B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-11-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
CN101084207A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
CN101083993A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途 |
CN101087766B (zh) | 2004-11-02 | 2011-09-07 | 西北大学 | 哒嗪化合物、组合物和方法 |
JP2008518955A (ja) | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ノースウェスタン ユニバーシティ | ピリダジン化合物および方法 |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
BRPI0710938A2 (pt) | 2006-04-28 | 2012-06-26 | Univ Northwestern | formulações contendo compostos de piridazina para o tratamento de doenças neuroinflamatórias |
WO2007127475A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain |
CA2650711A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN101538245B (zh) | 2008-03-18 | 2011-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和制备药物的用途 |
US9212146B2 (en) | 2008-03-18 | 2015-12-15 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Substituted pyridazinones for the treatment of tumors |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
AU2012203023C1 (en) * | 2009-03-02 | 2013-11-07 | Novartis Ag | N-(hetero)aryl, 2- (hetero)aryl-substituted acetamides for use as Wnt signaling modulators |
UA103918C2 (en) * | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
UY33469A (es) * | 2010-06-29 | 2012-01-31 | Irm Llc Y Novartis Ag | Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
GB201201100D0 (en) * | 2012-01-20 | 2012-03-07 | Medical Res Council | Polypeptides and methods |
SI3640241T1 (sl) * | 2013-10-18 | 2023-01-31 | Celgene Quanticel Research, Inc. | Inhibitorji bromodomene |
WO2015127137A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aldea Pharmaceuticals, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
CA3025227A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides |
JOP20190193A1 (ar) * | 2017-02-09 | 2019-08-08 | Bayer Pharma AG | ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان |
CA3082856A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides |
CN111533697B (zh) * | 2020-05-07 | 2023-03-31 | 成都大学 | 4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法 |
CN111533735A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-08-14 | 张建蒙 | 氧代二氢哒嗪噻唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
CN111393374A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-07-10 | 张建蒙 | 氧代二氢哒嗪类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 |
TW202237585A (zh) | 2020-11-27 | 2022-10-01 | 瑞士商瑞森製藥公司 | Cdk抑制劑 |
WO2022149057A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Cdk inhibitors |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4134467A1 (de) * | 1991-10-18 | 1993-04-22 | Thomae Gmbh Dr K | Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
JPH09216883A (ja) * | 1996-02-09 | 1997-08-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬 |
EP1042509A1 (en) * | 1997-12-24 | 2000-10-11 | The Regents of the University of California | Methods of using oligonucleotide arrays to search for new kinase inhibitors |
TWI241295B (en) * | 1998-03-02 | 2005-10-11 | Kowa Co | Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component |
US6440959B1 (en) * | 1999-04-21 | 2002-08-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrazolobenzodiazepines |
KR100770327B1 (ko) * | 2000-09-18 | 2007-10-25 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 피리다지논 및 트리아지논 화합물류 및 그들의 의약 용도 |
EP1345922B1 (en) * | 2000-12-21 | 2006-05-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
-
2002
- 2002-11-19 FR FR0214443A patent/FR2847253B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-19 WO PCT/EP2003/012950 patent/WO2004046117A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-19 TW TW092132459A patent/TW200503727A/zh unknown
- 2003-11-19 CA CA002518917A patent/CA2518917A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-19 DE DE60315354T patent/DE60315354T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 EP EP03811383A patent/EP1611121B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 MX MXPA05005270A patent/MXPA05005270A/es unknown
- 2003-11-19 AR ARP030104280A patent/AR042089A1/es unknown
- 2003-11-19 DE DE60315516T patent/DE60315516T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 EP EP03775372A patent/EP1581505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-19 TW TW092132354A patent/TW200418478A/zh unknown
- 2003-11-19 WO PCT/EP2003/012949 patent/WO2004046130A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-19 RU RU2005119151/04A patent/RU2005119151A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 AT AT03811383T patent/ATE369356T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 BR BR0316720-8A patent/BR0316720A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 AR ARP030104278A patent/AR042202A1/es unknown
- 2003-11-19 CN CNA2003801050578A patent/CN1741999A/zh active Pending
- 2003-11-19 AU AU2003283414A patent/AU2003283414A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-19 PL PL03376129A patent/PL376129A1/xx unknown
- 2003-11-19 AU AU2003296586A patent/AU2003296586A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-19 AT AT03775372T patent/ATE368651T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 KR KR1020057009083A patent/KR20050083918A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-11-19 JP JP2004552660A patent/JP2006509748A/ja active Pending
- 2003-11-19 CA CA002506022A patent/CA2506022A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-17 MA MA28287A patent/MA27814A1/fr unknown
- 2005-05-18 CO CO05048069A patent/CO5700722A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-06-14 NO NO20052887A patent/NO20052887L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1581505A1 (en) | 2005-10-05 |
AR042089A1 (es) | 2005-06-08 |
BR0316720A (pt) | 2005-10-18 |
CA2506022A1 (en) | 2004-06-03 |
MXPA05005270A (es) | 2005-07-25 |
ATE368651T1 (de) | 2007-08-15 |
ATE369356T1 (de) | 2007-08-15 |
DE60315354T2 (de) | 2008-05-08 |
NO20052887D0 (no) | 2005-06-14 |
EP1611121A1 (en) | 2006-01-04 |
CO5700722A2 (es) | 2006-11-30 |
NO20052887L (no) | 2005-07-29 |
CN1741999A (zh) | 2006-03-01 |
AU2003296586A1 (en) | 2004-06-15 |
RU2005119151A (ru) | 2006-01-20 |
FR2847253B1 (fr) | 2007-05-18 |
DE60315354D1 (de) | 2007-09-13 |
JP2006509748A (ja) | 2006-03-23 |
TW200503727A (en) | 2005-02-01 |
AR042202A1 (es) | 2005-06-15 |
EP1611121B1 (en) | 2007-08-08 |
FR2847253A1 (fr) | 2004-05-21 |
WO2004046117A1 (en) | 2004-06-03 |
MA27814A1 (fr) | 2006-04-03 |
EP1581505B1 (en) | 2007-08-01 |
KR20050083918A (ko) | 2005-08-26 |
PL376129A1 (en) | 2005-12-12 |
CA2518917A1 (en) | 2004-06-03 |
WO2004046130A1 (en) | 2004-06-03 |
DE60315516T2 (de) | 2008-04-17 |
DE60315516D1 (de) | 2007-09-20 |
AU2003283414A1 (en) | 2004-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW200418478A (en) | Novel pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
AU2014298051B2 (en) | Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors | |
JP5658664B2 (ja) | 1,2−二置換複素環式化合物 | |
CN118290357A (zh) | 可用于治疗疾病的杂环化合物 | |
JP7074903B2 (ja) | イミダゾピリダジン化合物 | |
US7825264B2 (en) | Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
TW200413331A (en) | Small molecule PI 3-kinase inhibitors and methods of their use | |
JPH06506447A (ja) | Egfレセプターチロシンキナーゼを阻害するスチリル置換ヘテロアリール化合物 | |
TW200540170A (en) | 4-Benzimidazol-2-ylpyridazin-3-one derivatives, their preparation and use in medicaments | |
KR101009554B1 (ko) | Pde7 억제제로서 스피로시클릭 퀴나졸린 유도체 | |
WO1999032122A1 (fr) | Suppresseurs de la reponse immunitaire selectifs par rapport aux lymphocytes t auxiliaires de type 2 | |
JP4475869B2 (ja) | 新規なピリミジン化合物 | |
KR20030076688A (ko) | Gsk3-관련 장애의 치료를 위한 2-아릴아미노-피리미딘 | |
CA2397633A1 (en) | Corticotropin releasing factor antagonists | |
JP2005510472A (ja) | 3−置換−4−ピリミドン誘導体 | |
JPWO2005087749A1 (ja) | 2−アミノキナゾリン誘導体 | |
EP4146348B1 (en) | Inhibitors of nek7 kinase | |
JPH09511758A (ja) | 二環式テトラヒドロピラゾロピリジンおよび医薬としてのその使用 | |
WO2005035501A1 (ja) | 新規オレフィン誘導体 | |
KR20050120711A (ko) | 알레르기 및 세포 과다증식 질병의 치료를 위한 이미다졸유도체 | |
US8044074B2 (en) | Substituted heterocycles, their use as medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
WO1999027965A1 (fr) | Agents anti-hyperlipemiques | |
KR102228034B1 (ko) | 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도 | |
US20120289518A1 (en) | Derivatives of 2-oxoalkyl-1-piperazin-2-one, preparation method thereof and therapeutic use of same | |
EP1595869A1 (en) | Pyrimidine derivatives |