MXPA05005270A - Nuevos derivados de piridazinona como productos farmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de piridazinona como productos farmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de piridazinona de formula general (I) (ver formula (I)) en la que A es A1 o A2 (ver formula); R es alquilo C1-C10, arilo, aril-(alquilo C1-C10)-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-C10)-, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C10)-, cicloalquilo C3-C10-, policicloalquilo, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, no sustituido o al menos monosustituido, y Ar es arilo o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido.

Description

Nuevos derivados de piridazinona como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los contienen La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), con las definiciones de los sustituyentes A y Ar dadas a continuación en el texto, así como a sus sales fisiológicamente aceptables, métodos para producir estos compuestos y a su uso como productos farmacéuticos.
Estos compuestos son inhibidores de quinasa, en particular inhibidores de la quinasa GSK-3P (giucógeno-sintasa-quinasa-3p). Se conoce de la bibliografía que en e! caso de enfermedades metabólicas tales como diabetes o enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer, hay una relación entre la terapia de dichas enfermedades y la inhibición de la GSK-3p o la fosforilación de la proteína tau (S.E. Nikoulina, Diabetes 51 , 2190-2198, 2002; Henrikson, Am. J. Physiol. 284, E892-900, 2003). Ya se conocen muchos compuestos o productos farmacéuticos, respectivamente, para usar para el tratamiento de dichas enfermedades, cuyos compuestos interfieren en diferentes sitios _ de los procesos bioquímicos que producen la respectiva enfermedad. Sin embargo, no se conocen compuestos, hasta ahora, que produzcan la inhibición de la GSK-3{5. Los derivados de piridazinona son productos farmacéuticos conocidos, pero hasta ahora no se ha descrito que los derivados .de piridazinona se puedan usar para inhibir la GSK-3P o la fosforilación de tau, respectivamente. Los derivados de piridazinona descritos en la bibliografía difieren de los de la presente invención debido a un modelo de sustitución diferente e indicaciones (parcialmente) diferentes. El documento WO 03/059891 describe derivados de piridazinona que son útiles para tratar enfermedades y estados producidos o exacerbados por la actividad de la MAP-quinasa p38 y/o actividad del TNF no regulados. Los compuestos descritos en él se pueden usar, por ejemplo, para tratar estados inflamatorios, diabetes, la enfermedad de Alzheimer o cáncer. Difieren de los compuestos de la presente invención en la sustitución del ciclo de piridazinona, puesto que el nitrógeno en la posición 2 del ciclo está en la mayor parte sustituido con alquilo, arilo o heteroarilo y en la posición 4 del ciclo no hay grupo amido definido como sustituyente (equivale al sustituyente A de los compuestos de la presente invención). Los documentos EP-A-075436, US 4.734.415 y US 4.353.905 describen derivados de piridazinona como agentes antihipertensivos y como agentes que aumentan la contractibilidad cardiaca. Estos derivados de piridazinona tienen un resto fenilo en la posición 6 del cido de piridazinona, dicho resto fenilo está adícionalmente sustituido con un heterociclo que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Mientras que los derivados de piridazinona descritos en los documentos EP-A-075436 y US 4.353.905 no tienen un sustituyente en la posición 4 del ciclo de piridazinona, los descritos en el documento US 4.734.415 pueden tener un grupo amido sustituido con alquilo inferior en esta posición. Los compuestos como los descritos explícitamente por el documento US 4.743.415 no son objeto de la presente invención. Por lo tanto, son muy necesarios compuestos que tengan un efecto inhibidor para la GKS-3 y/o la fosforilación de la proteína tau. El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que presenten esta capacidad. Este objetivo se logra con los derivados de piridazinona de acuerdo con la fórmula (I) mencionada a continuación en la que A representa A1 o A2 R es alquilo Ci-C10, arilo, aril-(alquilo Ci-C10)-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C1-C-10)-, heterociclilo, heterociclil-(alquilo Ci-C10)-, cicloalquilo C3-C-10, policicloalquilo, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, alquilo Ci-C10, -NC-2, -0R1 , -C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1R2, -SR1 , -S(0)R1 , -S02R1 , -NHSO2RI , -S02NR1 R2, -C(S)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -O-S02R1 , -SO2-O-RI , oxo, -C(0)R , -C(NH)NH2, heterociciilo, cicloaiquilo C3-C10, aril-(alquilo ?-?-?ß)-, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo y trifiuorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C^Cg, alcoxi C C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; Ar es arilo o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido; donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, NO2, alquilo C C10, -OR1 , -C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -C(S)NR1 R2, -SR1 , -S(0)R1_, -S02R1 , -NHS02R1 , -S02NR1 R2, -O-SO2RI , -SO2-O-R , arilo, heteroarilo, ar¡l-(alquilo C C6)-, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C C6, alcoxi C-i-Ce, halógeno, trifluorometilo, trifiuorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo C-i-C-io, cicloalquilo C3-C 0, arilo, aril-(alquilo Ci-C 0)-, alquenilo C2-C 0, alquinilo C2-Cio, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C-10)- o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido, donde ios sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C-i-C6l alcoxi C1-C6, CN, NO2 , NH2, (alquil C C6)amino-, di(alquil d-CgJamino-, OH, COOH, -COO-(alquilo Ci-C6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; heterociclilo es un heterociclo mono o bicíclico, álifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomo seleccionados de N, O y S; con la condición de que A no sea -C(0)NH(alquilo C†-Ce), en el caso en el que Ar es fenilo que está al menos monosustituido con heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno. Si en los compuestos de fórmula (I), puede haber presentes varias veces grupos, fragmentos, restos o sustituyentes, tales como por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, etc, todos ellos independientemente entre sí, tienen los significados indicados, y por lo tanto, en cada caso individual pueden ser iguales o diferentes entre sí. Los siguientes comentarios se aplican (por ejemplo) a arilo así como a cualquier otro resto independientemente de su clasificación como grupo, sustituyente, fragmento o resto arilo. Un ejemplo es el grupo di-(alquil CrC10)-amino en el que los sustituyentes alquilo pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, 2 x etilo, o 1 x propilo y 1 x heptilo). En las definiciones mencionadas de compuestos de acuerdo con la fórmula (I), un sustituyente, por ejemplo arilo, puede no estar sustituido o estar al menos monosustituido con un grupo de sustituyentes adicionales, por ejemplo, alquilo C C6, alcoxi C1-C5, halógeno, etc., y se aplica, en dichos casos en los que hay una polisustitución de arilo, que la selección del grupo de sustituyentes adicionales es independiente uno de otro. Por lo tanto, están comprendidas todas las combinaciones de sustituyentes adicionales, en el caso, por ejemplo, de una doble sustitución de arilo. Por lo tanto, arifo puede estar sustituido dos veces con etilo, arilo puede estar monosustituido con metilo o etoxi, respectivamente, arilo puede estar monosustituido con etilo o flúor, respectivamente, arilo puede estar sustituido dos veces con metoxi, etc.
Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser lineales o ramificados. Esto también se aplica cuando son parte de otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi (alquilo CrC10-O), grupos alcoxicarbonilo o grupos amino, o cuando están sustituidos. Ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo. Esto comprende tanto los n-isómeros de estos restos como isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, tere-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutiio, etc. Además, salvo que se establezca otra cosa, el término alquilo aquí también incluye restos alquilo no sustituidos, así como restos alquilo que están sustituidos con uno o más, por ejemplo uno, dos tres o cuatro, restos iguales o diferentes, por ejemplo, arilo, heteroarilo, .alcoxi o halógeno. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada del grupo alquilo. Ejemplos de restos cicloalquilo son: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y cíciooctilo. Todos los grupos cicloalquilo pueden no estar sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con uno o más restos adicionales, como se ha ejemplificado antes en el caso de los grupos alquilo. Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son el resto vinilo, el resto 1-propenilo, el resto 2-propenílo (resto alilo), el resto 2-butenilo, el resto 2-metil-2-propenilo, el resto 3-metil-2-butenilo, el resto etinilo, el resto 2-propinilo (resto propargilo), el resto 2-butínilo o el resto 3-butinilo. El término alquenilo aquí también incluye expresamente restos cicloalquenilo y restos cicloalquenil- i - 5 - alquilo (alquilo sustituido con cicioalquenilo) que contienen al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de restos cicioalquenilo son ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los restos alquenilo pueden tener 1 a 3 dobles enlaces conjugados o no 5 conjugados en una cadena lineal o ramificada; ios mismo se aplica a los restos alquinilo con respecto a los triples enlaces. Los restos alquenilo y alquinilo pueden no estar sustituidos o estar opcionalmente sustituidos con uno o más restos adicionales, como se ha ejemplificado antes en el caso de los grupos alquilo. 10 Ejemplos de restos policicloalquilo son: adamantilo, quinudidinilo, bornanilo, norbornanilo, bornenilo y norbornenilo. Si no se establece otra cosa, los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo mencionados pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes indicados en la definición 15 anterior, cuyos sustituyentes pueden estar en cualquier posición deseada. En restos fenilo monosustituidos, por ejemplo, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3, o la posición 4, en restos fenilo disustituidos los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En restos fenilo trisustituidos, los 20 sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición 2,4,6, o posición 3,4,5. En los restos fenilo sustituidos cuatro veces, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4,5, la posición 2,3,4,6, o la posición 2,3,5,6. Las definiciones anteriores así como las siguientes definiciones que se 25 refieren a restos monovalentes se aplican igualmente a los restos divalentes fenileno, naftileno y heteroarileno. Estos restos divalentes (fragmentos) pueden estar unidos a los grupos adyacentes por cualquier átomo de carbono del anillo. En el caso de un resto fenileno, esto puede ser por la posición 1 ,2 (orto- fenileno), posición ,3 (meta-fenileno) o posición ,4 (para-fenileno). En el caso 30 de anillos aromáticos de 5 miembros que contienen un heteroátomo, tal como por ejemplo tiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5 o posición 3,4. Un resto divalentes obtenido de piridina puede ser un resto 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-piridinadiiIo- En el caso de restos divalentes no simétricos, la presente invención incluye todos los 35 isómeros de posición, es decir, en el caso de un resto 2,3-piridinadiilo, por ejemplo, incluye el compuesto en el que hay un grupo adyacente presente en la posición 2 y el otro grupo adyacente está presente en la posición 3, así como el compuesto en el que un grupo adyacente está presente en la posición 3 y el otro grupo adyacente está presente en la posición 2. A menos que se establezca otra cosa, los restos heteroarilo, restos heteroariieno, restos heterociclilo, restos heterociclileno y anillos que están formados por dos grupos unidos a un nitrógeno, preferiblemente se obtienen a partir de heterociclos completamente saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados (es decir, heteroalcanos, heteroalquenos, heteroaromáticos), que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes; más preferiblemente se obtienen de heterociclos que contienen uno, dos o tres, en particular uno o dos heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes. A menos que se establezca otra cosa, los heterociclos pueden ser monocícücos o policíclicos, por ejemplo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Preferiblemente son monocíclicos o bicíclicos. Los anillos preferiblemente son anillos de 5 miembros, anillos de 6 miembros o anillos de 7 . miembros. Ejemplos de sistemas heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos a partir de los cuales se pueden obtener restos que se encuentran en los compuestos de fórmula (I), son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, 1 ,3-dioxol, ,3-oxazol (= oxazol), 1.2- oxazol (= isoxazol), ,3-tiazol (= tiazol), ,2-tiazol (= isotiazol), tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano, 1 ,4-dioxina, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, 1 ,2,3-triazina, ,2,4-triazina, ,3,5-triazina, 1 ,2,4,5-tetrazina, azepina, 1 ,2-diazepina, 1.3- diazepina, 1 ,4-d¡azepina, 1 ,3-oxazepina, 1 ,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, bencimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos, 1 ,8-naftiridina y otras naftiridinas, pteridina, o fenotiazina, cada uno de ellos en forma saturada (forma perhidro) o en forma parcialmente insaturada (por ejemplo, en la forma dihidro o la forma tetrahidro), o en forma insaturada máxima, en el caso de que se conozcan las respectivas formas y sean estables. El término "arilo" y el término "heteroarilo" usados en la presente memoria, comprenden restos bicíclicos en los que ambos ciclos son aromáticos, así como restos bicíclicos en los que sólo un ciclo es aromático. Entre los heterociclos alifáticos adecuados se incluyen, por ejemplo, los heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, piperazina, imidazolidina, pirazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, ¡soxazolidina, oxazolidina, tetrahidrofurano, dioxolano, 2-oxo-azepán, morfolina, y tiomorfolina, así como los heterociclos parcialmente insaturados isocromanilo, cromanilo, ,2,3,4-tetrahidroisoquino!ilo, y 1 ,2,3,4- tetrahidroquinolilo. El grado de saturación de los grupos heterocíclicos se indica en sus definiciones individuales. Los sustituyentes que se pueden obtener de estos heterociclos pueden estar unidos por cualquier átomo de carbono adecuado. Los restos obtenidos a partir de heterociclos con nitrógeno pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente en un átomo de nitrógeno de! anillo, y los ejemplos incluyen restos pirrol, imidazoi, pirrolidina, morfolina, piperazina, etc. Estos restos heterocíclicos con nitrógeno también pueden estar unidos por un átomo de nitrógeno del anillo, en particular si el respectivo resto heterocíclico está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un resto tienilo puede estar presente como 2-tienilo o 3-tienilo, un resto piperidinilo como 1-piperidinilo (= piperidinilo), 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidínilo. Los heterociclos con nitrógeno adecuados también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias que contienen un contraión que se obtiene de un ácido fisiológicamente aceptable. Los restos piridiio, por ejemplo., pueden estar presentes como N-óxidos de piridina. Arilalquilo significa un resto alquilo, que a su vez está sustituido con un resto arilo. Heteroarilalquilo significa un resto alquilo, que a su vez está sustituido con un resto heteroarilo. Heterociclilalquilo significa un resto alquilo, que a su vez está sustituido con un resto heterociclilo. Para las definiciones y posibles sustituciones de alquilo, heteroarilo, heterociclilo y arilo se remite a las definiciones mencionadas. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, más preferiblemente flúor o cloro. La presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula (I). Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de fórmula (I) todos independientemente entre sí, tienen configuración S o configuración R. La invención incluye todos los enantiómeros y diastereoisómeros posibles y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las proporciones. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención que pueden existir como enantiómeros pueden estar presentes en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas levorrotatorios como dextrorrotatorios, en forma de racematos, y en forma de mezclas de dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de una isomería cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. Todas estas formas son objeto de la presente invención. La preparación de estereoisómeros individuales se puede llevar a cabo, si se desea, por separación de una mezcla por métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, usando materias primas estereoquímicamente uniformes para la síntesis, o por síntesis estereoselectiva. Opcionalmente, se puede llevar a cabo una derivatización antes de una separación de estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros se pueden llevar a cabo en la etapa de los compuestos de fórmula (I) o en la etapa de un producto intermedio durante la síntesis. La presente invención también incluye todas las formas tautómeras de los compuestos de fórmula (l), en particular la tautomería ceto-enol, es decir los compuestos respectivos pueden estar presentes en su forma ceto o en su forma enol o en mezclas de éstos en todas las proporciones. En el caso de que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus correspondientes sales fisiológica y toxicológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido a su mayor solubilidad en agua comparado con los compuestos de partida o base. Dichas sales deben tener un anión o catión fisiológicamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención fisiológicamente adecuadas son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico, ácido sulfónico y ácido sulfúrico, y también de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido teofilinacético, ácido metilen-bis-b-oxinaftoico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido mélico, ácido metánosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico, ácido tartárico y ácido trifluoroacético. Sales básicas farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y sales de potasio) y sales de metal alcalinotérreo (tales como sales de magnesio y sales de calcio). Las sales que tienen un anión farmacéuticamente inaceptable están incluidas igualmente dentro del alcance de la presente invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para usar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, aplicaciones in vitro.
Si los compuestos de fórmula (I) contienen grupos ácidos y básicos simultáneamente en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (iones híbridos). Las sales respectivas de acuerdo con la fórmula (I) se pueden obtener por métodos habituales que son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, poniendo en contacto éstos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo hidratos o aducios con alcoholes, metabolitos activos de los compuestos de fórmula (I), y también derivados, que contienen grupos que se pueden escindir y fisiológicamente tolerables, por ejemplo ésteres o amidas. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usado en la presente memoria, se refiere a cualquier derivado fisiológicamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) de la invención, por ejemplo un éster que cuando se administra a un mamífero, por ejemplo seres humanos, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o uno de sus metabolitos activos. Los derivados fisiológicamente funcionales también incluyen profármacos de los compuestos de la invención. Dichos profármacos pueden ser metabolizados in vivo a un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser o no ser activos por sí mismos, y también son objeto de la presente invención. Los compuestos de la invención también pueden estar presentes en diferentes formas polimórficas, por ejemplo como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención están incluidas dentro del alcance de la invención, y son otro aspecto de la invención. Se prefieren los compuestos de fórmula (I), en la que A es A1 ; R es alquilo C-i-C-io, arilo, aril-(alquilo C-¡-C10)-, heteroarilo, heteroaril-(alquilo C Ci0)-, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C-i-C10)-, cicloalquilo C3-C-10, policicloalquilo, alquenilo C2-Ci0 o alquinilo C2-Ci0, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, alquilo C-1-C10, -NO2, -OR1 , -C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -SR1 , -S(0)R1 , -S02R1 , -NHSO2R , -S02NR1 R2, -C(S)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -O-S02R , -SO2-O-RI , oxo, -C(0)R1 , -C(NH)NH2, heterociclilo, cicloa!quilo C3-C10, aril-(alquilo CrC6)-, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo y trifluorometoxi, y arilo, heferociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo Ci-C6, alcoxi C C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo C1-C-10, cicloalquilo C3-C10, arilo, aril-(alquilo C Cio)-, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-Cio, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C C o)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustítuyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C-i~C6, alcoxi C-1-C6, CN, N02 , NH2, (alquil C C6)amino-, di(alquil Ci-C6)amino-, OH, COOH, -COO-(alquilo C -C6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; heterociclilo es un heterociclo mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula (I), en la que R es alquilo C1-C10 arilo, aril-(alquilo C-i-C-io)-, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C10)-, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo o heteroaril-(alquilo Ci-C10)-, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, alquilo Ci-C-io, -NO2, -OR1 , -C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -SR1 , -S(0)R1 , -SO2R , -NHSO2RI , -S02NR1 R2, -C(S)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -O-S02R1 , -SO2-O-RI , oxo, -C(0)R1 , -C(NH)NH2, heterociclilo; cicloalquilo C3-C10, aril-(alquilo CrC6)-, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo y trifluorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C-i-C6, alcoxi C^-Ce, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, aril-(alquilo CrC10)-, alquenilo C2-C-10, alquinilo C2-C10, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C-1-C10)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C C6, alcoxi CrC6, CN, N02 , NH2, (alquil C C6)amino-, di(alquil d-CeJamino-, OH, COOH, -COO-(alquilo C-rC6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arílo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; heterociciilo es un heterociclo mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. En otra realización, se prefieren los compuestos de fórmula (I), en la que Ar es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, isoxaloilo, benzo[b]tiofenilo, benzodioxolilo o tiazoio[3,2-b][1 ,2,4]-tiazolilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, N02, alquilo C Cio, -OR1 , -C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -C(S)NR1 R2, -SR1 , -S(0)R1 , -S02R1 , -NHS02R1 , -S02NR1 R2, -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, aril-(alquilo CrC6)-, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo C Ci0, cicloalquilo C3-C10, arilo, aril-(alquilo C1-C10)-, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2-C 0, heterociciilo, heterociclil-(alquilo C1-C10)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C C6, CN, N02, NH2, (alquil Ciclamino-, di(alquil CrC6)amino-, OH, COOH, -COO-(alquilo C C6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; heterociciilo es un heterociclo mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomo seleccionados de N, O y S; Son más preferidos los compuestos de fórmula (I), en la que A es A1 ; R es alquilo CfC-10, arilo, aril-(alquilo Ci-C10)-; heterociciilo, heterociclil-(alquilo C1-C10)-, cicloalquilo Ca-C-io, heteroarilo o heteroaril-(alquilo C Ci0)-, no i sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C-1-C10, -OR1 , -C(0)OR1, -NR1 R2, -C(0)NR1 R2, -SR1 , -S02R1 , -S02NR1 R2, oxo, -C(0)R1 , -C(NH)NH2, heterociclilo, cicloalquilo C3-C10, aril-(alquilo C C6-)-, 5 arilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez ai menos monosustituidos con alquilo C-¡-C6, alcoxi C-i-Ce, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; Ar es fenilo, pindiniio, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, isoxaloilo, 10 benzo[b]tiofenilo, benzodioxolilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-tiazoíilo, no sustituido o al menos monosustituido; donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C10, -OR1 , -C(0)OR1 , -NR1 R2, -C(0)NR1 R2, arilo, heteroarilo, aril-(alquilo C C6K trifluorometilo y trifluorometoxi, 15 y arilo y heteroarilo pueden estar a su vez monosustituidos con alquila Ci-C6, alcoxi Cf-C6, halógeno, trifluorometilo u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí -<¾ hidrógeno; alquilo C-|-C 0, cicloalquilo C3-C 0, arilo, aril-(alquíl Ci-C10)-, heterociclilo, 20 heterociclil-(alquilo C-i-C10)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo CrC6, alcoxi Ci-C6, NH2, (alquil Ci-C6)amino-, di(alquil Ci-C6)amino-, OH, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclíco, aromático, de 5 a 10 25 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; heteroarilo preferiblemente es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, isoxazolilo, , pindiniio, pirimidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoimídazolilo, indoülo o benzodioxolilo; arilo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; arilo es preferiblemente fenilo o 30 naftilo. heterociclilo es un heterociclo mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; heterociclilo preferiblemente es 2-oxo-azepanilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3- dioxolanilo, morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo; 35 Son incluso más preferidos los compuestos de fórmula (I), en la que A es A1 ; R es alquilo Ci-C10, arilo, aril-(alquilo C1-C10)-, heterociclilo, heterociclil- (alquilo Ci-C 0)-, cicloalquilo C3-Ci0, heteroarilo o heteroaril-(alquilo C1-C-10)-, no sustituidos o al menos monosustituidos,x donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo Ci-C10, -OR1 , -C(0)OR1 , -NR1 R2, -C(0)NR1 R2, -SR1 , -S02R1 , -S02NR1 R2, oxo, -C(0)R1 , -C(NH)NH2, heterociclilo, cicloalquilo C3-C10l aril-(alquilo C C6)-; arilo, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo Ci-C6, alcoxi C C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; Ar es fenilo piridinilo o pirimidinilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C-i-C-to, -OR1 , -C(0)OR1 , -NR1 R2, -C(0)NR1 R2, arilo, heteroarilo, aril-(alquilo d-Ce)-, trifluorometilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C-i-Ce, alcoxi C-i-C-e, halógeno, trifluorometilo u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo d-do, cicloalquilo C3-do> arilo, aril-(alquilo C1-C-10)-, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C10)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de haiógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, NH2, (alquil d-C6)amino-, di(alquil C-i-C6)amino-, OH, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; heteroarilo preferiblemente es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, benzoimidazolilo, indolilo o benzodioxolilo; arilo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; arilo preferiblemente es fenilo o naftilo, heterociclilo es un heterociclo mono o bicíclico, al ¡f ático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; heterociclilo preferiblemente es 2-oxo-azepanilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dioxolanilo, morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo; Son incluso mucho más preferidos los compuestos de fórmula (I), en la que A es A1 ; R es ari!-(alquilo C C6)- o heteroari!-(alqu¡l Ci-C6)-, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustítuyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C C6j -OH, -O-arilo, alcoxi d-C6, -0-(alquilen Ci-C6-)-N(alquilo C C6)2, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo C C6), -NH2, -N(alquilo C1-C6)2, -NH(alquilo C C6), -NH(cicloalquilo C C10), -C(0)NH2, -C(0)NH-heteroarilo, -C(0)NH-(alquilo CrC5-), -S02(alquilo C C6-), -SO2NH2, -C(0)-heterociclilo, -C(NH)NH2, heterociclilo, aril-(alquilo C1-C6)-, arilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustítuidos con alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; heteroarilo es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, -isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, benzoímidazolilo, indolilo o benzodioxolilo; arilo es fenilo o naftilo; heterociclilo es morfolinilo, pipera-zinilo o piperidinilo. En otra realización, son incluso mucho más preferidos los compuestos de fórmula (I), en la que A es A1 ; Ar es fenilo, piridin-4-ilo o pirimidin-4-ilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo Ci-C6, -OH, alcoxi C C6, -C(0)OH, -C(0)0-(alquilo CrC6), -NH2, -N(aiquilo C C6)2, -NH(alquilo d-C6-), -NH(cicloalquilo C C10), -NH(heterociclil-(alquilo d-C6)), -NH(aril-(alquilo C.,-C6)), -C(0)NH2, -C(0)NH-(alquilo C-i-C6-), arilo, y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustítuidos con alquilo C1-C3, ÷ alcoxi C C3, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; heteroarilo es piridinilo o pirimidinilo; arilo es fenilo o naftilo; heterociclilo es morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I), en la que A es A1 ; R es bencilo, piridinilmetílo-, piridiniletilo- o piridinilpropilo-, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de cloro, bromo, flúor, trifluorometilo y carboxi; Ar es piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo o fenilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyeníes se seleccionan de metilamino-, etilamino-, propilamino-, butilamino-, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo, bencilamino- y (morfoliniletil)amino-. Se prefieren excepcionalmente los compuestos de fórmula (1), que se seleccionan del grupo que consta de: (3-piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(2-butilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo-2 , 3-dih idro-pi rid azina-4-carboxíi ico , . (3-piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, (3-piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-3,5-dimeíil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, (3-piridin-3-il-propii)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico ácido, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(2-etilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, ácido 4-({[6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil]-amino}-metil)-benzo¡co ácido 4-({[6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-p¡ridazina-4-carbonil]-amino}-metil)-benzoico, (piridin-3-iImetil)-amida del ácido 6-(2-butilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-[2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(2-metilamino-pirimidin-4-ii)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, (3-fenil-propil)-amida del ácido R-3-oxo-6-[2-(1-fenil-etilamino)-pirimidin- 4-il]-2 , 3-d ih id ro-pi rid azina-4-carboxíl ico , 4-cioro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 3- oxo-6-piridin-4-il-N-[4-(trifluorometiI)bencil]-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, 4- bromo-bencilamida dei ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxiiico, 3- oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-3-ilmetiI)-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, 4- cloro-2-fluoro-benciIamida del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, y N-(4-clorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida.
Hay que indicar otra vez explícitamente que también en el caso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) preferidos, más preferidos, incluso más preferidos, incluso mucho más preferidos, particularmente preferidos, y excepcionalmente preferidos, también se aplican las explicaciones mencionadas con respecto a las sales, estereoisómeros, profármaco, N-óxidos etc.; En particular, están incluidas las respectivas sales fisiológicamente aceptables. Los derivados de fórmula (I) para los cuales A = A1 = CONHR se pueden obtener a partir de compuestos de acuerdo con la fórmula (II), donde X es un grupo funcional, preferiblemente OH, alcoxi Ci-C10, cloro o -O-C(O)-(alquilo C-i-C-jo)- La conversión con la amina (III) se puede llevar a cabo usando un disolvente inerte, de 0 a 150°C. En el caso en el que X es OH, los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por acilación de los derivados de amina, usando "un cloruro de ácido que hay que añadir de antemano, o por reacción en presencia de un agente activante.
La reacción se puede llevar a cabo formando un cloruro de ácido de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos por ios expertos en ia técnica, o más exactamente por acción de cloruro de oxalilo en tolueno, diclorometano (R.D.MILLER, J. Org. Chem, 56, (4) 1453, (1991 )), el cual así formado, reaccionará con la amina (III) en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina; la reacción puede empezar a 0°C, y cuando se ha completado la adición del cloruro de ácido, el medio se mantiene agitando a temperatura ambiente (G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (1 1 ), 2385- 96, (1996)), o se calienta si es necesario. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de un agente activante de tipo carbodiimida solo (DCC, EDAC) (M. C. DESAl, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)), o en presencia de hidroxibenzotriazol y dimetilaminopiridina (J. P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)), o de acuerdo con métodos de acoplamiento conocidos en la química de péptidos (M. BODANSZKY, Principies of Peptide Svnthesis; Springer-Verlag, New York, NY, pages 9-58, (1984)), o de formación del enlace amida. Los derivados de fórmula (II) se obtienen por el método descrito en la patente FR 2481284 y por Y. Shojiro. Chem. Pharm. Bull.; 19 (1 ) p 2354. Es necesario proteger los grupos funcionales reactivos. Los grupos protectores se introducen de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica, y en particular los descritos por T.W. GREENE, Protective groups in Orqanic Svnthesis, J. Wiley-lnterscience Publication (1991). Para los fenoles, preferiblemente se elegirá más particularmente un grupo benciio introducido en presencia de una base inorgánica tal como carbonato sódico a la temperatura de reflujo de acetona y acetonitrilo (A. R Mac enzie, Tetrahedron, 42, 3259, ( 986)), el cual después se puede eliminar por hidrogenación catalítica o más particularmente usando ácido trifluoroacético a reflujo, descrito en la patente WO 9727846. Los productos de fórmula general (III) se pueden obtener en el comercio o por funcionalización y protección de los grupos funcionales reactivos de productos disponibles en el comercio, de acuerdo con los métodos descritos por Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1999. Los grupos funcionales nitrito se reducen con hidrógeno en presencia de catalizadores, BH3 o más exactamente con hidruro de litio y aluminio en disolventes tales como dioxano o THF (T.M. Koening, Tetrahedron Letters, 35, 1339, (1994)). Los grupos funcionales fenol se protegen con trimetilsililetoximetilo, haciendo reaccionar el compuesto de partida con cloruro de trimetilsililetoximetilo en presencia de hidruro sódico en un disolvente tal como dimetilformamida a temperatura ambiente (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51 1891 , (1986); M. P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723, (1986)). La desprotección se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, y descritos por T.W. GREENE, Protective qroups in Orqanic Svnthesis, J, Wiley-lnterscience Publication (1991). Los derivados de fórmula (I) para los cuales el grupo protector es trimetilsililetoximetilo, se pueden desproteger por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio a reflujo, en disolvente tales como tetrahidrofurano, dioxano. (J. P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51., 1891 , (1986); B. H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Letí., 4095, (1986)). Los derivados de fórmula (I) para los cuales el grupo protector es un éster, se pueden saponificar de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica, y en particular por la acción de hidróxido sódico a reflujo (L. Anzalone, J. Org. Chem., 50, 2128, (1985). Para los derivados de fórmula (I) para ¡os cuales A = A2 = NHCOR, es necesario someter los derivados de fórmula (II) a una transposición de acuerdo con los métodos descritos por Larock, Comprehensive Orqanic Transformations, VCH, New York, 1999, o más .particularmente por B. Singh, HETEROC Los derivados de fórmula (I) se pueden obtener de acuerdo con la ruta a) por acilación de derivados de fórmula (IV) usando un cloruro de ácido, o de acuerdo con la ruta b) por acilación de los derivados de fórmula (IV) o usando un anhídrido, o de acuerdo con la ruta c) mediante reacción de un ácido en presencia de un agente activante. nto Por la ruta (a), la reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina; la reacción puede empezar a 0°C, y cuando se ha completado ¡a adición del cloruro de ácido, el medio se mantiene con agitación a temperatura ambiente (G. DAIDONE, Heterocycles, 43, (11 ), 2385-96, (1996), o se calienta si es necesario. Por la ruta (b), la reacción se lleva a cabo a la temepratura de reflujo de un disolvente inerte tal como xileno o tetrahidrofurano (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 31 , (2), 225-32, (2001 )) o diclorometano, (G. PROCTER, Tetrahedron, 51 , (47), 12837-842, (1995)), o en el propio anhídrido. Por la ruta (c), la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente activante de tipo cabodiimida solo (DCC, EDAC) ( . C. DESAl, Tetrahedron Lett., 34, 7685, (1993)) o en presencia de hidroxibenzotriazol y dimetilaminopiridina (J. P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995, (1984), K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696, (1985)), o de acuerdo con métodos de acoplamiento conocidos en la química de péptidos (M. BODANSZKY, Principies of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, NY, pages 9-58, ( 984)), o de formación de anlace amida. Además, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), se pueden preparar por acoplamiento catalizado con paladio, de acuerdo con una reacción de Suzuki (I. Parrot et al., Synthesis; 7; 1999; 1163-1168). Un compuesto de fórmula (IV), donde Y1 es halógeno, B(OH)2 o Sn(alquilo C C10) e Y2 es H o un grupo protector, se convierte de esta forma con un compuesto de fórmula (V).
Z puede ser, por ejemplo, B(OH)2, B(alquilo C1-C10), Sn(alquilo CrC-io)3, Zn(aIquilo Ci-C10) o halógeno. En el caso en el que Y2 sea un grupo protector, dicho grupo se elimina después de la reacción de (IV) y (V) usando métodos conocidos por un experto en la técnica. Todos los grupos protectores conocidos por un experto en la técnica se pueden usar como grupos protectores, preferiblemente trimetilsililetoximetilo. Para llevar a cabo el acoplamiento catalizado por paladio, se pueden usar todos los complejos de paladio conocidos por un experto en la técnica, preferiblemente se usa Pd(trifenilfosfina)4 (catalizador tetraquis de Pd), que preferiblemente se obtiene in situ a partir de acetato de paladio. Los compuestos de fórmula (I) se aislan y se pueden purificar por métodos conocidos, por ejemplo por cristalización, cromatografía o extracción.
También es objeto de la presente invención el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) como productos farmacéuticos o medicamentos, respectivamente. Con respecto a la definición de los sustituyentes A y Ar (así como todos los sustituyentes adiciopales definidos por los sustituyentes mencionados antes), se aplican las mismas explicaciones expuestas antes en el contexto de los compuestos. El uso de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) como productos farmacéuticos, donde los compuestos tienen el significado mencionado preferido, más preferido, incluso más preferido, incluso mucho más preferido, preferido en particular o excepcionalmenté preferido, también son objeto de la presente invención. Los compuestos de fórmula general (I) son inhibidores de quinasa, y por lo tanto se pueden usar para tratar enfermedades que pueden resultar de una actividad anormal de las quinasas. Como actividad anormal de la quinasa, se pueden mencionar, por ejemplo, las de PI3K, AkT, GSK-3p y similares. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar para inhibir la quinasa GSK-3 . Este efecto es particularmente relevante para tratar enfermedades metabólicas tales como diabetes de tipo II o enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) tienen un efecto inhibidor con respecto a la fosforilación de la proteína tau. Este efecto es particularmente relevante para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Entre los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la presente invención, se incluyen: enfermedades neurodegenerativas, ataques de apoplejía, traumas craneales y espinales y neuropatías periféricas, obesidad, enfermedades metabólicas, diabetes de tipo II, hipertensión esencial, enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, síndrome de ovario poiiquístico, síndrome X, inmunodeficiencia o cáncer. Las enfermedades neurodegenerativas son preferiblemente: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontoparietal, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se usan preferiblemente para tratar enfermedades metabólicas, en particular diabetes de tipo II. En otra realización de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se usan preferiblemente para tratar enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer. En la explicación mencionada, el tratamiento también incluye profilaxis, terapia o cura de las enfermedades mencionadas. Todas las referencias a "compuesto(s) de acuerdo con la fórmula (I)", en lo sucesivo se refieren a un compuesto/compuestos de fórmula (I) como se ha descrito antes, y también a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales como se describe en la presente memoria. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular a seres humanos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar como productos farmacéuticos por sí mismos, en mezclas entre ellos, o en mezclas con otros productos farmacéuticos o en forma de preparaciones farmacéuticas. Por lo tanto, objetos adicionales de la presente invención también son el uso de los compuestos de fórmula (I) para preparar uno o más medicamentos para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas, preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), así como preparaciones farmacéuticas que comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I), para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades mencionadas. La cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es necesaria con el fin de lograr e! efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, por ejemplo, el compuesto específico seleccionado, el uso que se pretende, el tipo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, y se puede administrar de una forma adecuada en forma de una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de compuesto activo. Por lo tanto, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales que se pueden administrar por vía oral tal como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las masas mencionadas se refieren a la masa del compuesto libre en el cual se basa la sal. Los compuestos usados para profilaxis o terapia de los estados mencionados, pueden ser los propios compuestos de acuerdo con la fórmula (I), pero preferiblemente están presentes en forma de una composición farmacéutica junto con un vehículo aceptable. El vehículo debe ser naturalmente aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de dicha composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido o líquido o ambos, y preferiblemente se formula con el compuestos como una dosis individual, por ejemplo en forma de un comprimido que puede contener de 0,05% a 95% en peso del compuesto activo. También puede haber presentes sustancias farmacéuticamente activas adicionales, incluyendo compuestos adicionales de acuerdo con la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar de acuerdo con cualquiera de los métodos farmacéuticos conocidos que comprenden esencialmente mezclar los ingredientes con los vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Además de al menos un compuestos de acuerdo con (a fórmula (I), así como uno o más vehículos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener aditivos. Como aditivos se pueden usar, por ejemplo: cargas, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, agentes de sabor, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tampón, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una pildora, comprimido, pastilla, comprimido revestido, granulo, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanca, solución acuosa, solución en alcohol, solución en aceite, jarabe, emulsión, suspensión, pastilla, supositorio, solución para inyección o infusión, pomada, tintura, crema, loción, polvo, 5 pulverizador, sistemas terapéuticos transdérmicos, pulverizador nasal, mezcla de aerosol, microcápsula, implante, bastoncillo o escayola. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las que son adecuadas para administración oral, rectal, tópica, perora! (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica 10 o intravenosa), aunque la forma de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que se va a tratar y de la naturaleza del compuesto de acuerdo con la fórmula (I) usado en cada caso. Las formulaciones revestidas con azúcar y formulaciones de liberación retardada revestidas con azúcar, también están incluidas en el alcance de la 15 invención. Se da preferencia a las formulaciones ácidorresistentes y entéricas. Entre los revestimientos entéricos adecuados se incluyen acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metilceluiosa y *§¡ polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral 20 pueden estar presentes en unidades separadas, como por ejemplo, cápsulas, pastillas o comprimidos, que en cada caso contienen una cantidad particular del compuesto de acuerdo con la fórmula (I); como polvos (cápsulas de gelatina o sellos) o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. 25 Como ya se ha mencionado, dichas composiciones se pueden preparar de acuerdo con cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el compuesto activo y el vehículo (que puede comprender uno o más componentes adicionales), se ponen en contacto. ; En general, las composiciones se preparan por mezcla uniforme y homogénea del compuesto 30 activo con un líquido y/o vehículo sólido finamente disperso, después de lo cual se le da forma al producto, si es necesario. Por lo tanto, un comprimido, por ejemplo, se puede preparar prensando o dando forma a polvos o gránulos del compuesto, cuando sea adecuado, con uno o más componentes adicionales. Los comprimidos prensados se pueden preparar formando comprimidos del 35 compuesto en forma fluida, por ejemplo polvos o gránulos, mezclados, cuando sea adecuado, con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agentes tensioactivos/dispersantes en una máquina adecuada. Los comprimidos con forma se pueden preparar dando forma al compuesto pulverulento, humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Como diluyentes se pueden usar, por ejemplo, almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo uno o más lubricantes tales como estearato magnésico o talco, un colorante, un agente de revestimiento (comprimidos revestidos con azúcar) o un barniz. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen pastillas que contienen un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con un agente de sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral preferiblemente comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor pretendido. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque también se pueden administrar por vía subcutánea, intramuscular, o intradérmíca en forma de una inyección. Dichas preparaciones preferiblemente se pueden preparar mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución obtenida estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención en general contienen de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo. Estas composiciones estériles para administración parenteral preferiblemente pueden ser soluciones que son suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas. Como disolvente o vehículo se puede usar agua, propiienglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ásteres orgánicos para inyección, por ejemplo oleato de etilo y otros disolventes orgánicos adecuados. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular medios humectantes, de isotonicidad, emulsión, dispersión y estabilización. La esterilización se puede llevar a cabo de varias formas, por ejemplo por una filtración aséptica, incorporando agentes esterilizantes en la composición, por irradiación o calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril, o en cualquier otro medio estéril para inyección. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal preferiblemente están presentes como supositorios de dosis individual. Estos se pueden preparar mezclando un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao y dando forma a la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica en la piel, preferiblemente están presentes como pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. En general, el compuesto activo está presente en una concentración de 0,1 a 15%, por ejemplo de 0,5 a 2% en peso de la composición. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica pueden estar presentes como parches individuales que son adecuados para contacto estrecho con la epidermis del paciente, de larga duración. Dichos .parches contienen adecuadamente el compuesto activo en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración activa adecuada del compuesto activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es la liberación del compuesto activo por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en P armaceutical Research, 2(6): 318 (1986). Los siguientes ejemplos ¡lustran las composiciones de acuerdo con la invención: EJEMPLO A Se preparan cápsulas de gelatina que contienen una dosis de 50 mg de producto activo y que tienen la siguiente composición, de acuerdo con la técnica habitual: - Compuesto de fórmula (I) 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetil-almidón sódico 10 mg - Talco 0 mg - Estearato magnésico 1 mg EJEMPLO B Se preparan comprimidos que contienen una dosis de 50 mg de producto activo y que tienen ia siguiente composición, de acuerdo técnica habitual: - Compuesto de fórmula (1) 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetil-almidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato magnésico 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetil-celulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) es 1 , comprimido revestido con película de acabado de 245 mg EJEMPLO C Se prepara una solución para inyección que contiene 10 mg de producto activo y que tiene la siguiente composición: - Compuesto de fórmula (I) 10 mg - Ácido benzoico 80 mg - Alcohol bencílico 0,06 mi - Benzoato sódico 80 mg - Etanol al 95% 0,4 mi - Hidróxido sódico 24 mg - Propilenglicoi 1 ,6 mi - Agua es 4 mi Otro objetivo de la presente invención es la combinación de compuestos de fórmula (I) con otras sustancias farmacéuticamente activas no cubiertas por la fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) se caracterizan por acciones beneficiosas en el metabolismo de lípidos, y son particularmente adecuados para la reducción de peso, y después de reducir el peso, para mantener un peso reducido en mamíferos y como agentes anorécticos. Los compuestos se caracterizan por su baja toxicidad y sus pocos efectos secundarios. Los compuestos se pueden usar solos o combinados con otros compuestos activos reductores de peso o anorécticos. Se mencionan compuestos activos anorécticos adicionales de este tipo en el Rote Liste, Chapter 01 , con los agentes reductores de peso/supresores de apetito, y también pueden incluir aquellos compuestos activos que aumentan la recuperación de energía del organismo y por lo tanto conducen a la reducción de peso, o también aquellos que influyen en el metabolismo general de dicho organismo de forma que la mayor ingesta de calorías no produce un aumento de los depósitos de grasa, y una ingesta de calorías normal produce una reducción de los depósitos de grasa de dicho organismo. Los compuestos son adecuados para la profilaxis, y en particular, para el tratamiento de problemas de exceso de peso u obesidad. Los compuestos de fórmula (1) tienen un efecto beneficioso en el metabolismo de la glucosa, disminuyen particularmente el nivel de azúcar en la sangre y se pueden usar para tratar la diabetes de tipo I y tipo II. Por lo tanto, los compuestos se pueden usar solos o combinados con otros compuestos activos que reducen el azúcar en la sangre (antidiabéticos). En un aspecto adicional de la invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas que se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo que consta de antidiabéticos, agentes antiadiposos, compuestos activos que reducen la presión sanguínea, reductores de lípidos y compuestos activos para tratar y/o prevenir complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes. Entre los antidiabéticos adecuados se incluyen insulina, amilina, derivados de GLP-1 y GLP-2 tales como por ejemplo, los descritos por Novo Nordisk A/S en el documento WO 98/08871 , y también compuestos activos hipoglucémicos por vía oral. Dichos compuestos activos hipoglucémicos por vía oral preferiblemente incluyen sulfonil-ureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del receptor de glucagón, agonistas de GLP-1 , agentes de apertura del canal de potasio, tales como por ejemplo, los descritos por Novo Nordisk A/S en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 , sensibilizadores de insulina, activadores de la quinasa receptora de insulina, inhibidores de enzimas del hígado implicadas en la estimulación de gluconeogenesis y/o glucogenolisis, por ejemplo inhibidores de la glucógeno-fosforasa, moduladores de la reabsorción de glucosa y eliminación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de lípidos, tales como compuestos activos antihiperlipidémicos y compuestos activos antilipidémicos, por ejemplo inhibidores de la H GOCoA-reductasa, inhibidores del transporte de colesterol/reabsorción de colesterol, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares o inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP), compuestos que reducen la ingestión de comida, agonistas de PPAR y RXR y compuestos activos que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta. En una realización de la presente invención, los presentes compuestos se administran combinados con insulina. En otra realización, los compuestos de la invención se administran combinados con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenciamída, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibornurida o gliclazida. En otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con una biguanídina tal como por ejemplo, metformina. En otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con una megütimida tal como, por ejemplo repaglinida. Todavía en otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con una tiazolidinadiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos por Dr. Reddy's Research Foundation en el documento WO 97/41097, en particular la 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-met¡l-4-oxo-2-quinazol¡nilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona. En otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa tal como por ejemplo, miglito! o acarbosa. En otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con un compuesto activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como por ejemplo, tolbutamida, glibenciamída, glimepirida, glipizida, gliclazida o repaglinida. Todavía en otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con un compuesto activo antihiperlipidémico o un compuesto activo antilipidémico tal como por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, probucol, ezetimiba o dextrotiroxina. En otra realización, los compuestos de la presente invención se administran combinados con más de uno de los compuestos mencionados, por ejemplo combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. Además, los compuestos de la invención se pueden administrar combinados con uno o más agentes antiadiposos o compuestos activos que controlan el apetito. Dichos compuestos activos se pueden seleccionar del grupo que consta de agonistas de CART, antagonistas de NPY, agonistas de MC4, antagonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimulantes de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción mixta de serotonina y noradrenalina, moduladores de 5HT, inhibidores de la MAO, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuesto que liberan ia hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína 2 ó 3 de desacoplamiento, agonistas de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, antagonistas del receptor 1 de cannabinoides, moduladores de la proteína estimulante de acilación (ASP), moduladores de PPAR, moduladores de RXR, miméticos de hCNTF o agonistas de TR-ß. En una realización de la invención, el agente antiadíposo es leptina o - leptina modificada. En otra realización, el agente antiadiposo es dexanfetamina o anfetamina. En otra realización, el agente antiadiposo es fenfluramina o dexenfluramina. Todavía en otra realización, el agente antiadiposo es sibutramina o el metabolito activo mono y bis-desmetilado de sibutramina. En otra realización, el agente antiadiposo es orlistato. En otra realización, el agente antiadiposo es mazindol, dietilpropiona o fentermina. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar combinados con uno o más compuestos activos antihipertensivos. Ejemplos de compuestos activos antihipertensivos son betabloqueadores tales como alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propanolol y metoprolol, ACE (enzima convertidora de angiotensina), inhibidores tales como por ejemplo, benazepril, - captpril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y rampril, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo, y también alfa bloqueadores tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina. Además se puede hacer referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Es evidente que cada combinación adecuada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas, se considera que está cubierta por el alcance de protección de la presente invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Ejemplo 1 N-(2,4-diclorobencif)-3-oxo-6-fen!l-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Se añaden 0,14 g de -hidroxibenzotriazol, 0,14 cm3 de 2,diclorobencilamina y 0,14 cm3 de trietilamina, a 0,2 g de ácido 3-oxo-6-fenil-2r3-dihidropiridazina-4-carboxílico preparado como describen Y. Shojiro et al., Chem. Pharm. Bull. 19, (1 ), p." 2354, en 10 cm3 de diclorometano. Después se añaden 0,2 g de hidrocloruro de 1-(3-dimetiiaminopropil)-3-etílcarbodiimida. La mezcla se agita durante 48 horas a 19°C. Se añaden 10 cm3 de agua destilada. La fase orgánica se lava otra vez con 10 cm3 3 veces de solución acuosa de ácido clorhídrico normal y después con 10 cm3 de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico. La mezcla se filtra por un embudo sinterizado y después se evapora a presión reducida (2 kPa; 45°C). El residuo se recoge con 10 cm3 de éter diisopropíiico. El material insoluble se filtra por un embudo sinterizado y después se aclara otra vez con 10' cm3 de éter diisopropíiico. Después de secar (10 kPa; 20°C), se obtienen 28 g de N-(2,4-diclorobenci!)-3-oxo-6-fenil-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a aproximadamente 258°C. Espectro de H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,64 (d, J = 6 Hz: 2H); de 7,40 a 7,60 (mt: 5H); 7,66 (s ancho: 1 H); 7,92 (mt: 2H); 8,55 (s: 1H); 10,04 (t ancho, J = 6 Hz: 1H); de 13,80 a 14,15 (pico ancho no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 374 Ejemplo 2 N-(2,4-díclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Se añaden 0,02 cm3 de dimetilformamida y después 0, 2 cm3 de cloruro de oxalilo, a 0,3 g de ácido 3-oxo-6-(piridin-4-¡l)-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico preparado como se describe en la patente FR 2.481.284, disuelto en 10 cm3 de diclorometano. El medio de reacción se agita durante 3 horas a 19°C. Después se añaden 0,12 cm3 adicionales de cloruro de oxalilo y la mezcla se agita durante una hora adicional a 19°C. Después la mezcla de reacción se vierte en una solución de 10 cm3 de diclorometano que contiene 0,19 cm3 de trietüamina y 0,21 cm3 de 2,4-diclorobencilamina. El medio de reacción se agita durante 12 horas a 19°C y después se filtra por un embudo sinterizado, se aclara con 10 cm3 de diclorometano, 10 cm3 de agua destilada y con 10 cm3 de solución acuosa de ácido clorhídrico normal. Después de secar (10 kPa; 20°C), se obtienen 0,25 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-díhidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 233°C. Espectro de ? RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,64 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,45 (mt: 2H); 7,66 (s ancho: 1 H); 7,91 (d ancho, J = 5 Hz: 2H); 8,62 (s: 1 H); 8,73 (d ancho, J = 5 Hz: 2H); 9,95 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H); 14,25 (pico no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 375,03 Ejemplo 3 N-benciI-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazma-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidrop¡r¡dazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido S-oxo-e-piridin^-il^.S-dihidropiridazina^-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,17 cm3 de bencilamína y 0,19 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,22 g de N-bencil-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a 258°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,61 (d, J = 6 Hz; 2H); de 7,25 a 7,45 (mt: 5H); 7,92 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,64 (s: 1 H); 8,73 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,93 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H). Pico [M+1]: 307 Ejemplo 4 N-(4-clorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,19 cm3 de 4-clorobencilamina y 0, 9 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,2 g de N-(4-clorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a 250°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,60 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,41 (mt: 4H); 7,92 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,64 (s: 1H); 8,73 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,91 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H). Pico [M+1]: 341 Ejemplo 5 N-(2-clorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-d¡hidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-¡l-2,3-d¡hidropiridazina-4-carboxnico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,19 cm3 de 2-clorobencilamina y 0,19 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,25 g de N-(2-clorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-¡l-2,3-dihídropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 260°C. Espectro" de H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,67 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,35 (mt: 2H); de 7,40 a 7,55 (mt: 2H); 7,92 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,63 (s; 1 H); 8,72 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,95 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H); 14,25 (s: 1 H). Pico [M+1]: 341 Ejemplo 6 N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-3-oxo-6-piridin^-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-pirid¡n-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,23 cm3 de 2,4-diclorofeniletilamina y 0,19 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,23 g de N-[2-(2,4-diclorofenil)etii]-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4- carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a 202°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,00 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,63 (c, J = 7 Hz: 2H); 7,38 (dd, J = 8,5 y 2 Hz: 1 H); 7,44 (d, J = 8 Hz: 1 H); 7,60 (d, J = 2 Hz: 1 H); 7,90 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,49 (s: 1 H); 8,68 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9,96 (pico no resuelto: 1 H); de 13,50 a 14,50 (pico muy ancho no resuelto: 1H). Pico [M+1]: 389 Ejemplo 7 N-(2,4-diclorofenil}-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-iI-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridín-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,036 g de 2,4-dicloroanifina y 0,19 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,16 g de N-(2,4-dicIorofenil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde por encima de 260°C. Espectro de H RMN (400 MHz, (CD3)2SO d6 con adición de unas gotas de CD3COOD d4, d en ppm): 7,52 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz: 1 H); 7,75 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 7,96 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,60 (d, J = 8,5 Hz: H); 8,75 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,77 (s: 1 H). Pico [M+1]: 361 Ejemplo 8 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-4-ilmetil)-2j3-dih¡dropirida2ina-4-carboxamlda Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-dic!orobencil)- 3- oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamída, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxí!ico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,15 cm3 de 4-{aminometii)piridina y 0,19 cm3 de trietiiamina, se obtienen 0,14 g de 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-4-ilmet¡l)-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a 254°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,63 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,35 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 7,92 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,53 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1 H); 8,72 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,99 (t, J = 6 Hz: 1 H); 14,26 (pico no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 308 Ejemplo 9 S-oxo-e-piridin^-ii-N-fS-ítrifluorometi bencíIJ^.S-dihldropiridazína- 4- carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la -(2,4-diclorobenc¡I)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,21 cm3 de 3-(trifluorometil)bencilamina y 0,19 cm3 de trietiiamina, se obtienen 0,22 g de 3-oxo-6-piridin-4-il-N-[3-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que fundé a 224°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,68 (d, J = 6 Hz: 2H); de 7,55 a 7,75 (mt: 3H); 7,74 (s ancho: 1 H); 7,91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,63 (s: 1 H); 8,72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 9,96 (t ancho, J = 6 Hz: 1H); 14,21 (pico no resuelto: 1 ?). Pico [M+1]: 375 Ejemplo 10 3-oxo-6-piridin-4-il-N-[4-(tr¡fluorometil)bencil]-2,3-dihidropiridazina 4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-íl-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazína-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetiiformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,21 cm3 de 4-(trifluorometil)bencilamina y 0,19 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,22 g de 3-oxo-6-piridin-4-il-N-[4-(trifluorometii)bencil]-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a 227°C. Espectro de 1H RMN (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,69 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,59 (d ancho, J = 8 Hz: 2H); 7,73 (d ancho, J = 8 Hz: 2H); 7,91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1 H); 8,72 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 10,04 (veri t ancho, J = 6 . Hz: 1 H); 14,24 (pico no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 375 Ejemplo 11 N-(3,5-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetiiformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,19 cm3 de 3,5-diclorobencilamina y 0,19 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,025 g de N-(3,5-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido blanco que funde por encima de 260°C. Espectro de 1H RMN (300 Hz, {CD3)2SO d6, d en ppm): 4,59 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,43 (mt: 2H); 7,51 (mt: 1 H); 7,91 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 8,57 (s: 1 H); 8,70 (d mt, J = 6 Hz: 2H); 10,14 (pico no resuelto: 1 H); 14,18 (pico ancho no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 375 Ejemplo 12 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(n-butil)-2,3-clihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxí!¡co, 10 cm3 de diclorometano, 0,02 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,15 cm3 de n-butilamina y 0,19 cm3 de trieíilamina, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ?p, con una presión de argón de 150 kPa), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97,5/2,5 en volumen), se obtienen 0,23 g de 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(n-but¡l)-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 209°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 0,93 (t, J = 7 Hz: 3H); 1 ,38 (mt: 2H); 1 ,55 (mt: 2H); 3,37 (mt: 2H); 7,90 (d mt, J = 6 Hz: 2H)¡ 8,60 (s: 1 H); 8,72 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,50 (t, J = 6 Hz: H); 14,20 (pico no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 273 Ejemplo 13 3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropirida2ina-4-carbonil)amlno]-propionato de etilo Se añaden sucesivamente 0,733 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,833 g de hidrocloruro del éster etílico de la ß-alanina, 0,96 cm3 de N,N-diisopropiletilamina y 2,06 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio, a 0,94 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico disuelto en 100 cm3 de ?,?-dimetilformamida. El medio de reacción se agita durante 12 horas a 19°C. El disolvente se evapora a presión reducida (2 kPa; 55°C). El residuo sólido se tritura en 20 cm3 de dicloro metano, se filtra con succión y se seca en horno a presión reducida (10 kPa; 20°C). Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µp?, en atmósfera de argón de 150 kPa) eluyendo con diclorometano, · se obtienen 0,45 g de 3-[(3-oxo-6-piridin-4-ií-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo en forma de un sólido blanco que funde a 180°C. Espectro de 1H RMN (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,22 (t, J = 7 Hz: 3H); 2,63 (t ancho, J = 6,5 Hz: 2H); 3,62 (c, J = 6,5 Hz: 2H); 4,12 (c, J = 7 Hz: 2H); 7,92 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,61 (s: H); 8,73 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,69 (t ancho, J = 6,5 Hz: 1 H). Pico [M+1]: 317 , Ejemplo 14 S-oxo-e^iridin^-il- -Ípjridin-S-ilmeti -ZjS-dihidropiridazina^-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 13 para preparar el 3-[(3-oxo-6-pirid¡n-4-il-2,3-dihidrop¡ridazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílíco, 30 cm3 de ?,?-dimetilformamida, 0,233 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,18 cm3 de 3-(aminoetii)piridina, 0,31 cm3 de ?,?-diisopropiletilamina y 0,65 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, se obtienen 0,046 g de 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-3-ilrnetil)-2,3-dih¡dropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido amarillo que funde a 262°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,62 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,38 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1 H); 7,79 (d muy ancho, J = 8 Hz: 1 H); 7,91 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,48 (d ancho, J = 5 Hz: 1 H); 8,60 (s ancho: 1 H); 8,62 (s: 1 H); 8,72 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,94 (t ancho, J = 6??: 1 H); 14,15 (pico no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 308 Ejemplo 15 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-233-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 13 para preparar el 3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidrop¡ridazina-4-carboxílico, 30 cm3 de N,N-dimetilformamida, 0,233 g de 1 -hidroxibenzotriazoI, 0,18 cm3 de 2-(aminoetil)piridina, 0,31 cm3 de ?,?-diisopropiletilamina y 0,65 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, se' obtienen 0,125 g de 3-oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido blanco que funde a 242°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,71 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,33 (dd ancho, J = 8 y 5,5 Hz: 1 H); 7,42 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 7,81 (t resuelto, J = 8 y 2 Hz: 1 H); 7,93 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,57 (d ancho, J = 5,5 Hz: 1 H); 8,63 (s: 1 H); 8,73 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 10,24 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H); de 14,00 a 14,50 (pico muy ancho no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 308 Ejemplo 16 N-(3,4-diclorobenciI)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidrop¡ridazína-4- carboxamida Trabajando como en el ejemplo 13 para preparar el 3-[(3-oxo-6-piridin-4- ¡l-2,3-d¡ idrop¡ridazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropíridazina-4-carboxílico, 30 cm3 de N,N-dimetilformamida, 0,233 g de -hidroxibenzotriazol, 0,19 cm3 de 3,4-diclorobencilamina, 0,31 cm3 de ?,?-diisopropiletilamina y 0,65 g de hexafluorofosfato de O-ÍT-azabenzotriazol-l-iQ-N.N.N'.N'-tetrametiluronio, se obtienen 0,28 g de N-(3,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dibidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a 265°C. Espectro de 1H RMN (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,58 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,37 (dd, J = 8 y 1 ,5 Hz: 1 H); 7,62 (d, J = 8 Hz: 1 H); 7,64 (mt: 1 H); 7,91 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1H); 8,72 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,92 (t ancho, J = 6 Hz: H); de 14,00 a 14,40 (pico muy ancho no resuelto: 1H). ' Pico [M+1]: 375 Ejemplo 17 N-(4-morfolin^lbencil)-3-oxo-6-pirid¡n^-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 13 para preparar el 3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dih¡dropiridazina-4-carboxílico, 30 cm3 de N,N-dimetilformamidá, 0,233 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,265 g de 4-morfolino-bencilamina, 0,31 cm3 de ?,?-diisopropiletilamina y 0,65 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, ',N,-tetrametiluronio, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ??, con una presión de argón de 150 kPa), eiuyendo con diclorometano, se obtienen 0,13 g de N-(4-morfolin-4-ilbencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido amarillo que funde a 252°C. Espectro de 1H R N (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,09 (t, J = 5 Hz: 4H); 3,74 (t, J = 5 Hz: 4H); 4,48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,93 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,24 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,91 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,62 (s: 1 H); 8,72 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 9,85 (t muy ancho, J = 6 Hz: 1 H); 14,22 (pico no resuelto: 1 H). Pico [M+1]: 392,16 Ejemplo 18 (Trimetilsilil)-2-etoximetoxi-4-benzonitrilo Se añaden sucesivamente 0,085 g de 4-dimetilaminopiridina y 4,9 cm3 de ciorometiletoxi(trimetilsililo), a 3 g de 4-hídroxibenzonitrilo disuelto en 60 cm3 de diclorometano, seguido de la adición de 5,62 cm3 de trietiiamina. El medio de reacción se agita durante 12 horas a 9°C y después se lava tres veces con 10 cm3 de solución acuosa de ácido clorhídrico normal, después con 10 cm3 de agua, después con 10 cm3 de hidróxido sódico normal, y finalmente con 10 cm3 de solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra por un embudo sinterizado y después se evapora a presión reducida (2 kPa; 45°C). Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ?p, con una presión de argón de 150 kPa), eiuyendo con diclorometano, se obtienen 3,5 g de (trimetilsiIil)-2-etoximetox¡-4-benzonitrilo en forma de un aceite incoloro. Espectro de masas: El, m/z = 206 (M - SiCH3)+, m/z = 191 (M -S¡(CH3)2)+, m/z = 176 (M - Si(CH3)3)+ pico base, m/z = 103 (PhCNf, m/z = 73 (Si(CH3)3)+ Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): - 0,03 (s: 9H); 0,89 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,72 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,35 (s: 2H); 7,18 (d, J = 9 Hz: 2H); 7,79 (d, J = 9 Hz: 2H). (TrimetílsiJil)-2-eíoximetoxi-4-bencilamina Se añaden 15,5 cm3 de solución de hidruro de litio y aluminio molar, a una temperatura en la región de 19°C, a 3,5 g de (tr¡metils¡lil)-2-etoximetoxi-4-benzonitrilo disuelto en 70 cm3 de tetrahidrofurano. El medio de reacción se calienta y se mantiene en el punto de reflujo del tetrahidrofurano durante 4 horas. Después de enfriar a una temperatura en la región de 19°C, se añaden 0,6 cm3 de agua al medio de reacción, seguido de 0,6 cm3 de solución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N y 1 ,8 cm3 de agua. La suspensión obtenida se filtra por un embudo sinterizado y el residuo se lava 5 veces con 1 ,8 cm3 de tetrahidrofurano. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra por un embudo sinterizado, y después se evapora a presión reducida (2 kPa; 45°C). Se obtienen 3,3 g de (trimetilsilil)-2-etoximetoxi-4-bencilam¡na en forma de un aceite amarillo. Espectro de masas: El, m/z = 253 M+, m/z = 194 (M - CH3CH2OCH2)+ pico base, m/z = 180 (M - Si(CH3)3+, m/z = 73 (Si(CH3)3)+ Espectro de 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 0,00 (s: 9H); 0,90 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,66 (s: 2H); 3,71 (t, J = 8 Hz: 2H); 5,20 (s: 2H); 6,95 (d ancho, J = 8,5 Hz: 2H); 7,24 (d ancho, J = 8,5 Hz: 2H). N-(4^idroxibencil)-3-oxo-6^iridin^-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 13 para preparar el 3-[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo, pero partiendo de 0,6 g de ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 60 cm3 de N.N-dimetilformamida, 0,466 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,91 g de (trimetilsilil)-2-etoximetoxi-4-bencilamina, 0,6 cm3 de ?,?-diisopropiletilamina y 1 ,31 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, y después de purificar por cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna HyPURlTY® 5 µ??, 00 x 30 mm, eluyendo una mezcla creciente de acetonitrilo/agua (que contiene ácido trifluoroacético al 0,05%) de 25% a 95%, se obtienen 0,16 g de N-(4-hidroxibencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a una temperatura por encima de 260°C. Espectro de 1H RMN (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,48 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,75 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,19 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,05 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); 8,69 (s: 1 H); 8,79 (d ancho, J = 6 Hz: 2H); de 9,00 a 9,60 (pico ancho no resuelto: 1 H); 9,74 (t, J = 6 Hz: H); 14,28 (s ancho: 1 H). Pico [M+1]: 323,11 Ejemplo 19 4-benciloxiacetofenona Se añaden 14,5 cm3 de bromuro de bencilo y 16,75 g de carbonato potásico, a una temperatura en la región de 19°C, a 15 g de 4-hidroxiacetofenona disuelta en 180 cm3 de acetona. El medio de reacción se calienta y mantiene a la temperatura de reflujo de la acetona durante 4 horas. Después de enfriar a una temperatura en la región de 19°C, el medio de reacción se filtra con succión por un embudo sinterizado y el material insoluble se aclara otra vez con 10 cm3 de acetona. La fase orgánica se evapora a presión reducida (2 kPa; 45°C) y el sólido obtenido se disuelve en 300 cm3 de acetato de etilo. La solución orgánica se lava dos veces con 100 cm3 de agua y después con 100 cm3 de solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico, se filtra por un embudo sinterizado y después se evapora a presión reducida (2 kPa; 45°C). El residuo sólido se tritura en 20 cm3 de pentano, se filtra con succión por un embudo sinterizado y se seca en horno a presión reducida (10 kPa; 20°C). Se obtienen 23,1 g de 4-benciloxiacetofenona en forma de un sólido blanco que funde a 99°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 2,52 (s: 3H); 5,21 (s: 2H); 7,13 (d, J = 9 Hz: 2H); from 7,30 to 7,55 (nú: 5H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 2H). Hidroxi[2-(4-benciloxifeni!)-2-oxoetil]maIonato de dietilo Se añaden 19 cm3 de cetomalonato de etilo y 2,5 cm3 de piridina a 23,1 g de 4-benciloxiacetofenona. El medio de reacción se calienta y mantiene a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se purifica por cromatografía en gei de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ??, con una presión de argón de 150 kPa), eluyendo con una mezcla de diciorometano y metanol (99/1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se combinan y después se concentran a presión reducida (45°C; 5 kPa). El. producto obtenido se tritura en 150 cm3 de etanol, se filtra por un embudo sinterizado, se iava dos veces con 50 cm3 de etanol y 50 cm3 de éter isopropílico para dar después de secar a presión reducida (2 kPa; 55°C), 5,6 g de hidroxi[2-(4-bencíloxifenií)-2-oxoetiljmalonato de dietilo que funde a 80°C. Espectro de 1H RMN (300 Hz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3,65 (s: 2H); 4,18 (c, J = 7 Hz: 4H); 5,22 (s: 2?);· 6,25 (s: 1H); 7,14 (d, J = 9 Hz: 2H); de 7,30 a 7,55 (mt: 5H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 2H). 6-[4-(Benciloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dfhídropiridazina-4-carboxilato de etilo Se añaden 1 ,69 g de dihidrocloruro de hidrazina a una temperatura en la región de 19°C, a 5,6 g de hidrox¡[2-(4-benciloxifenil 2-oxoetil]m'alonato de dietilo disueltos en 180 cm3 de etanol. El medio de reacción se calienta y se mantiene a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar, el disolvente se separa a presión reducida (2 kPa; 55°C). El residuo sólido se tritura en 20 cm3 de etanol, se filtra con succión por un embudo sinterizado y se seca en horno a presión reducida (10 kPa; 50°C). Se obtienen 3,85 g de 6-[4-(benci!oxi)fenii]-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido verde que funde a 239°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,32 (t, J = 7 Hz: 3H); 4,32 (c, J = 7 Hz: 2H); 5,19 (s: 2H); 7,14 (d, J = 9 Hz: 2H); de 7,30 a 7,55 (mt: 5H); 7,84 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,30 (s: H); 13,51 (s ancho: H). Ácido 6-[4-(5ß??????)?????]-3-???-2,3,4,5-?ß?G3????G???p?3???3-4-carboxílico Se añaden 33 cm3 de solución de hidróxido sódico uno molar a 3,85 g de 6-[4-(benciloxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo. El medio de reacción se calienta y se mantiene a reflujo durante 30 minutos. Antes de enfriar, se añaden 33 cm3 de solución de ácido clorhídrico uno molar. La suspensión obtenida se filtra por un embudo sinterizado y el residuo se lava dos veces con 25 cm3 de agua y se seca en horno a presión reducida (10 kPa; 50 °C. Se obtienen 3,05 g de ácido 6-[4-(benciloxi)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazina-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo que funde a 260°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 5,20 (s: 2H); 7,15 (d, J = 9 Hz: 2H); de 7,30 a 7,55 (mt: 5H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,42 (s: 1 H). N-(2,4-Diclorobencil)-3-oxo-6-[4-(benciIoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 13 para preparar el 3-[(3-oxo-6-piridin-4-¡l-2,3-di idropir¡dazina-4-carbonil)amino]-propionato de etilo, pero partiendo de 1 g de ácido 6-[4-(benciloxi)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidrop'iridazina-4-carboxílico, 100 cm3 de ?,?-dimetilformamida, 0,523 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,56 cm3 de 2',4-diclorobencilamina, 1 ,1 cm3 de N,N-diisopropiletilamina y 1 ,47 g de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio, se obtienen 1 ,02 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-[4-(benciloxi)fenil]-2,3-dihidropiridazína-4-carboxamida en forma de un sólido amarillo que funde a 225°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,53 (d, J = 6 Hz: 2H); 5,19 (s: 2H); 7,15 (d, J = 9 Hz: 2H); de 7,30 a 7,55 (mt: 7H); 7,66 (s ancho: 1 H); 7,86 (d, J = 9 Hz: 2H); 8,47 (s: 1 H); 10,24 (pico no resuelto: 1 H); de 13,75 a 13,95 (pico ancho no resuelto: 1 H). N-Bencil-3-oxo-6-[4-(hidroxi)fenil]-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Se añaden 0,525 g de formiato amónico y 0,022 g de hidróxido de io a 0,4 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-[4-(benciloxi)fenil]-2,3- dihidropiridazina-4-carboxamida disuelta en 10 cm de metanol. El medio de reacción se calienta y mantiene a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se filtra con succión por un embudo sinterizado y el material insoluble se aclara otra vez con 10 cm3 tres veces de metanol caliente. La fase orgánica se evapora a presión reducida (2 kPa; 45°C). El residuo se recristaliza en metanol. Después de filtrar por un embudo sinterizado, lavar dos veces con 10 cm3 de metanol y secar en horno a presión reducida (10 kPa; 50°C), se obtienen 0,022 g de N-bencil-3-oxo-6-[4-(hidroxi)fenil]-2,3- dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido amarillo que funde a una temperatura por encima de 160°C. Espectro de ? RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,53 (d, J = 6 Hz: 2H)¡ 6,89 (d ancho, J = 9 Hz: 2H); de 7,20 a 7,45 (mt: 5H); 7,75 (d ancho, J = 9 Hz: 2H); 8,50 (s: 1 H); 10,02 (t, J = 6 Hz: 1 H). Pico [M+1]: 322 N-(2,4-Diclorobencil)-3-oxo-6-[4-(hidroxi)fenil3-2,3-dihidropirida ina-4-carboxamida y N-(2,4-díclorobenciI)-3-oxo-6-[3-bencií-4-hidroxifenil]-2,3-dihidrop¡ridazina-4-carboxamida Se añaden 5 cm3 de ácido trifluoroacético a 0,4 g de N-(2,4-diclorobenci!)-3-oxo-6-[4-(benciloxi)fenil]-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida.
El medio de reacción se calienta y se mantiene a reflujo durante 2 horas.
Después de enfriar, el disolvente se separa a presión reducida (2 kPa; 55°C).
El residuo se purifica por cromatografía líquida de alto rendimiento en una columna HyPURlTY® 5 µ?? 100 x 30 mm, eluyendo con una mezcla creciente de acetonitrilo/agua (que contiene ácido trifluoroacético al 0,05%) de 5% a 95%. Se obtienen 0,021 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-[4-(hídroxi)fenil]- 2,3-dihidropir¡dazina-4-carboxam¡da en forma de un sólido amarillo que funde a una temperatura por encima de 260°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,63 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,88 (d, J = 8 Hz: 2H); 7,45 (s: 2H); 7,65 (s: 1 H); 7,75 (d, J = 8 Hz: 2H); 8,47 (s: 1 H); 9,90 (pico no resuelto: 1 H); 10,11 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H); 13,78 (pico ancho no resuelto: 1 H). También se obtienen 0,040 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-[3-bencil-4-hidroxifenil]-2,3-dihidrop¡ridazina-4-carboxam¡da, en forma de un sólido amarillo que funde a una temperatura en la región de 270°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 3,95 (s: 2H); 4,62 (d, J = 6 Hz: 2H); 6,94 (d, J = 8,5 Hz: 1 H); de 7,10 a 7,35 (mt: 5H); 7,44 (mt: 2H); 7,60 (dd, J = 8,5 y 2 Hz: 1 H); 7,65 (mt: 2H); 8,45 (s: 1 H); 9,95 (s ancho: 1 H); 10,07 (t ancho, J = 6 Hz: 1 H); 13,81 (pico no resuelto: H) Ejemplo 20 Hidroxi(piridin-2-oxoetil)malonato de dietílo Trabajando como en el ejemplo 19 para preparar el hidroxi[2-(4-benciloxifenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo, pero partiendo de 13 cm3 2-acetilpiridina, 21 cm3 de cetomalonato de etilo y 2,5 cm3 de piridina, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ??, con una presión de argón de 150 kPa), , eluyendo con diclorometano, se obtienen 31 ,1 g de hídroxi(piridin-2-oxoetil)malonato de dietilo en forma de un aceite marrón. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,20 (t, J = 7 Hz: 6H); 3,90 (s: 2H); 4,19 (c, J = 7 Hz: 4H); 6,38 (s: 1 H); 7,71 (ddd, J = 7,5 - 5 y 1,5 Hz: 1 H); 7,97 (d ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 8,04 (t resuelto, J = 7,5 y 1 ,5 Hz: 1 H); 8,76 (d ancho, J = 5 Hz: 1H). 6-Piridin-2-il-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo Trabajando como en el ejemplo 19 para preparar el 6-[4-(benciloxi)fenil]- 3-0X0-2, 3-dihidropíridazina-4-carboxilato de dietilo, pero partiendo de 31 ,1 g de hidroxi(piridin-2-oxoetil)malonato de dietilo, 11 ,55 g de dihidrocloruro de hidrazina y 700 cm3 de etanol, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ??, con una presión de argón de 150 kPa), eluyendo con diclorometano, seguido de recristalización en etanol, se obtienen 6,9 g de 6-piridin-2-¡l-3-o.xo-2,3-dihidropir¡dazina-4-carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo que funde a 182°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4,33 (c, J = 7 Hz: 2H); 7,50 (ddd, J = 8 - 5 y 1 ,5 Hz: 1H); 7,97 (t resuelto, J = 8 y 2 Hz: 1 H); 8,08 (d ancho, J = 8 Hz: 1 H); 8,67 (s: 1 H); 8,70 (ddd, J = 5 - 2 y 1 ,5 Hz: H); 13,72 (s ancho: H). Ácido 6-pirídin-2-il-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazina-4-carboxíI(co Trabajando como en el ejemplo 19 para preparar el ácido 6-[4-(benciloxi)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazina-4-carboxílico, pero partiendo de 4 g de 6-piridin-2-il-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo, 49 cm3 de solución de hidróxido sódico uno molar y 50 cm3 de solución de ácido clorhídrico uno molar, se obtienen 3,44 g de ácido 6-piridin-2-il-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazína-4-carboxílico en forma de un sólido de color beige que funde a una temperatura por encima de 260°C. Espectro de H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 7,53 (dd ancho, J = 7,5 y 5 Hz: 1 H); 7,99 (t resuelto, J = 7,5 y 1 ,5 Hz: 1H); 8,13 (d ancho, J = 7,5 Hz: H); 8,72 (d ancho, J = 5 Hz: 1 H); 8,83 (s: 1 H); de 13,55 a 14,30 (pico no resuelto: 2H). N-(2,4-Díclorobencil)-3-oxo-6-pirídin-2-n-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencll)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-pir¡din-2-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 1 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,21 cm3 de 2,4-diclorobencilamina y 0,22 cm3 de trietilamina, se obtienen 0,22 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-2-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a una temperatura por encima de 260°C. Espectro de H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,46 (s: 2H); 7,55 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1H); 7,67 (s ancho: 1 H); 8,31 (ddd, J = 8 - 2,5 y 2 Hz: 1 H); 8,59 (s: 1 H); 8,68 (dd, J = 5 y 2 Hz: 1 H); 9,10 (d ancho, J = 2,5 Hz: 1 H); 10,09 (t, J = 6 Hz: 1 H). Pico [M+1]: 375 Ejemplo 21 Hidroxi(piridin-3-oxoetil)malonato de dietilo Trabajando como en el ejemplo 19 para preparar el hidroxi[2-(4- benciloxifenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo, pero partiendo de 8 cm3 3-acetilpiridina, 14 cm3 de cetomalonato de etilo y 2 cm3 de piridina, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ??, con una presión de argón de 150 kPa), eluyendo con diclorometano, se obtienen 8,85 g de hidroxi(piridin-3-oxoetil)malonato de dietilo en forma de un aceite marrón. Espectro de ? RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1 ,21 (t, J = 7 Hz: 6H); 3,76 (s: 2H); 4,20 (c, J = 7 Hz: 4H); 6,44 (s: 1 H); 7,59 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1 H); 8,31 (ddd, J = 8 - 2,5 y 2 Hz: 1 H); 8,83 (dd, J = 5 y 2 Hz: 1 H); 9,12 (d ancho, J = 2,5 Hz: 1 H). 6-Piridin-3-il-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo Trabajando como en el ejemplo 19 para preparar e! 6-[4-(benciloxi)feni!]-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo, pero partiendo de 8,85 g de hidroxi(piridin-3-oxoetil)malonato de dietilo, 3,67 g de dihidrocloruro de hidrazina y 250 cm3 de etanol, y después de recristalizar en etanol, se obtienen 3,6 g de 6-piridin-3-il-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxiIato de etilo en forma de un sólido verde que funde a una temperatura en la región de 150°C Espectro de H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 1,33 (t, J = 7 Hz: 3H); 4,34 (c, J = 7 Hz: 2H); 7,54 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1 H); 8,28 (ddd, J = 8 - 2,5 y 2 Hz: 1 H); 8,41 (s: H); 8,67 (dd, J = 5 y 2 Hz: 1H); 9,09 (d ancho, J = 2,5 Hz: 1 H); 13,75 (pico no resuelto: 1 H). Ácido 6-piridin-3-il-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazina-4-carboxílico Trabajando como en el ejemplo 19 para preparar el ácido 6-[4- (benciloxi)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazina-4-carboxílico, pero partiendo de 2 g de 6-piridin-3-il-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de etilo, 24,5 cm3 de solución de hidróxido sódico uno molar y 25 cm3 de solución de ácido clorhídrico uno molar, se obtienen 1 ,65 g de ácido 6-piridin-3-iI-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazina-4-carboxílico en forma de un sólido de color crema que funde a una temperatura por encima de 260°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 7,55 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: 1 H); 8,33 (ddd, J = 8 - 2,5 y 2 Hz: 1 H); 8,56 (s: 1 H); 8,68 (dd, J = 5 y 2 Hz: 1 H); 9,12 (d ancho, J = 2,5 Hz: H); de 13,50 a 14,80 (pico muy ancho no resuelto: 2H). N-(2,4-Diclorobenc¡l)-3-oxo-6^iridin-3-il-2,3-díhidropiridazma-4-carboxamida H Trabajando como en el ejemplo 2 para preparar la N-(2,4-diclorobencil)- 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, pero partiendo de 0,3 g de ácido 3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico, 10 cm3 de diclorometano, 1 cm3 de dimetilformamida, 0,12 cm3 de cloruro de oxalilo, 0,21 cm3 de 2,4-diclorobencilamina y 0,22 cm3 de trietilamina, y después de purificar por cromatografía en gel de sílice (tamaño de partículas 40-63 µ??, con una presión de argón de 150 kPa), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (90/10 en volumen), se obtienen 0,204 g de N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-3-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida en forma de un sólido de color crema que funde a una temperatura en la región de 260°C. Espectro de 1H RMN (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): 4,65 (d, J = 6 Hz: 2H); 7,46 (s: 2H); 7,55 (dd ancho, J = 8 y 5 Hz: H); 7,67 (s ancho: 1 H); 8,31 (ddd, J = 8 - 2,5 y 2 Hz: 1 H); 8,59 (s: 1 H); 8,68 (dd, J = 5 y 2 Hz: 1H); 9,10 (d ancho, J = 2,5 Hz: 1 H); 10,09 (t, J = 6 Hz: 1 H). Pico [M+1]: 375 Si no se establece otra cosa, los ejemplos listados en la siguiente tabla se sintetizan de acuerdo con los métodos mencionados.
Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 22 Ácido N-(2,4-dic)orbencil)-3-oxo-6-[4- 390 13 (hidrox¡)fenil]-2,3-dihidropiridazina-4- carboxílico 23 [1-(4-Cloro-fenil)-et¡l]-amida del ácido R-3- 355,09 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-d¡hidro-piridaz¡na-4- carboxilico 24 (5- etil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetil)-amida 388,13 13 del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 25 [1-(4-Cloro-fenil)-et¡l]-am¡da del ácido S-3- 355,09 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxíllco 26 [1-(2,4-Dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 389,05 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxílico 27 (1-Bencil-piperidin-4-il)-amida del ácido 3- 390,19 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-d¡hidro-piridazina-4- carboxílico 28 (4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 3- 315,14 13 ,JyU7 oxo-6-piridÍn-4-il-2,3-d¡hidro-piridazina-4- carboxílico Ejemplo fórmula esírucíural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 29 0 0 (3-P¡r¡din-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4- 365,15 13 metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxílico 30 o o t (2-Diisopropilamino-etil)-amida del ácido 344,2 13 •or 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-pirida2ina- 0 ? 4- carboxílico 31 c 0 (4-Hidroxi-butil)-amida del ácido 3-oxo-6- 289,12 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis dé acuerdo M+1 con el ejemplo 32 Ácido 4-({[6-(4-hidroxi-3,5~d¡metil-fenil)-3- 394,13 13 oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil]- amino}- metil)- benzoico 33 4-(4-Metil-piperazina-1-carbonil)- 433,19 bencilamida del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il- 2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 34 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2- 371 ,1 13 metilamino-pinmidin-4-il)-3-oxo-2,3- r ¦ O - dihidro-piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 35 Éster terc-butílico del ácido 4-[(3-oxo-6- 400,19 13 piridin-4-¡l-2,3-dih¡dro~pir¡dazina-4- Oí carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxílico 36 Ciciohexilamida del ácido 3-oxo-6-piridin- 299,14 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico 37 (2-Benciloxi-ciclohex¡l)-amida del ácido 405,19 13 I S,S-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 38 (2-Benciloxi-ciclohex¡l)-amida del ácido 405,19 13 R,R-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- p¡r¡dazina-4-carboxíl¡co 39 4-Cloro-benc¡lamida del ácido 3-oxo-6- 330,07 41 (1 H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-pin'dazina-4~ carboxílico 40 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(4- 356,07 41 hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxílico 41 o o 4-Cloro-bencilamida 6-(4-hidroxi-3-metoxi- 386,08 descripición de la fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- síntesis al final de carboxílico esta tabla Ejemplo , fórmula estructura) nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 46 (2-Oxo-azepan-3-íl)-amida del ácido del 328,13 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dih¡dro- piridaz'ina-4-carboxílico 47 Éster etílico de) ácido 4-[(3-oxo-6-piridin-4- 372,16 13 il-2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil)-amino]- piperidina-1 - carboxílico 48 (3-Piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4- 379,17 13 hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 49 o o (3-Piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4- 381 ,15 13 h ¡d roxi-3-metoxi-f e n ¡I )-3-oxo-2 , 3-d i h id ro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 50 [2-(3-Bromo-4-metoxi-fenil)-etil]-amida del 429,05 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 51 4-CLORO-BENCILAMIDA DEL ÁCIDO 6- 370,09 41 (4-METOXI-FENIL)-3-OXO-2,3-DlHlDRO- PIRIDAZINA-4-CARBOXÍLICO 52 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(4- 384,1 41 hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- p¡r¡dazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 53 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3- 356,07 41 hidroxi-fenil)-3-oxo~2,3-dih¡dro-p¡r¡dazina- 4-carboxílico 54 Propilamida del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il- 259,1 1 13 2,3-dihidro-pirida2ina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 55 (2-Pirid¡n-3-il-etil)-amida del ácido 3-oxo- 322,12 13 6-p¡ridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 56 (2-Piridin-2-il-etil)-amida del ácido 3-oxo- 322,12 13 6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 57 (2-Etoxi-etil)-amida del ácido 3-oxo-6- 289,12 13 piridin-4-il-2,3-d¡hidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 58 (2-Metoxi-etil)-amida del ácido 3-oxo-6- 275,11 13 s pir¡din-4-¡l-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 59 (5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-amida dei ácido 323,12 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-pir¡dazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 60 Ciclopropilmetil-amida del ácido 3-oxo-6- 271 ,11 13 piridin-4-¡l-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 61 [(R)-1-(Tetrahidro-furan-2-il)metil]-amida 301 ,12 13 del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 62 H Ciclopropilamida del ácido 3-oxo-6-piridin- 257,1 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico; "-¦ i compuesto con ácido trifluoroacético 63 Ciclobutilamida del ácido 3-oxo-6-piridin- 271 ,11 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 64 (1 H-Benzoimidazol-2-ilmetil)-am¡da del 347,12 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il~2,3-dihidro- pir¡dazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 65 " (3-Metil-butil)-amida del ácido 3-oxo-6- 287,14 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 66 Pl (3-Feni)-propil)-amida del ácido 3-oxo-6- 335,14 13 piridÍn-4-il-2,3-d'ihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 67 [(R)-1 -(4-Bromo-fen¡l)-etil]-amida de) ácido 399,04 13 3- oxo-6-p¡rid¡n-4-il-2,3-dihidro-pir¡dazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 68 (2-o-Tolil-etil)-amida del ácido 3-oxo-6- 335,14 13 cr piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; ¦ compuesto con ácido trifluoroacético 69 [2-(2-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 351 ,14 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 70 [2-(3-Metox¡-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 351 ,14 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoro acético 71 [2-(3-Hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 337,12 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 72 [2-(4-Bromo-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 399,04 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridaz¡na-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 73 [2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 351 ,14 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 74 [2-(4-Hidroxi-fenií)-etil]-amida del ácido 3- 337,12 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 75 4-Bromo-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 385,02 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-pirida2ina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 76 (2-Fenoxi-etil)-amida del ácido 3-oxo-6- 337,12 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 77 2,4-Dimetil-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 335,14 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-pirida2ina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 78 2- etil-bencüamida del ácido 3-oxo-6- 321,13 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético ¾ Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 79 2-Metoxi-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 337,12 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 80 3,4-Dimetil-bencilamlda del ácido 3-oxo-6- 335,14 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 81 3,5-DÍmetil-bencilamida del ácido 3-oxo:6- 335,14 13 p¡rid¡n-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético A Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 82 4- etil-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 321, 13 13 pir¡din-4-il-2,3-dih¡dro-piridaz¡na-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 83 4- etoxi-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 337,12 13 p¡rid¡n-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 84 (Benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-amida del 351 ,1 13 L ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 85 (5- et/l-furan-2-ilmetfl)-amida del ácido 3- 311 ,11 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 86 (Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 3-oxo-6- 297,09 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 87 Ciclohexilmetil-amida del ácido 3-oxo-6- 313,16 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílíco; compuesto con ácido trifluoroacético 0 Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo + con el ejemplo 88 ((1 S,2R)-2-Fenil-c¡clopropil)-amida del 333,13 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 89 (4-Metil-ciclohexil)-amida del ácido 3-oxo- 313,16 13 6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- LA carboxílico; compuesto con ácido XT ' trifluoroacético 90 9 Ciclopentilamida del ácido 3-oxo-6-pir¡din- 285,13 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxíl¡co; compuesto con ácido trifluoroacético ^^^^^^^ Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 91 lndan-2-ilamida del ácido 3-oxo-6-piridin- 333,13 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 92 [2-(5-Metü-1 H-indol-3-il)-etil]-amida del 374,15 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- pir¡dazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 93 3-Bromo-4-fluoro-bencilamida del ácido 3- 403,01 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético ??.
Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el ejemplo 94 a H o [2-(3,4-Dicloro-fenil)-etil]-am¡da del ácido 389,05 13 3- oxo-6-piridin-4~il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 95 H [2-(1 H-Benzoim¡dazol-2-il)-etil]-amida del 361 ,13 13 ácido 3-oxo-6-p¡ridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 96 [2-(6-Metoxi-1 H-indol-3-¡l)-etil]-amida del 390,15 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 97 [2-(1 H-lindol-3-il)-etil]-amida del ácido 3- 360,14 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-díhidro-pir¡dazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 98 4- etanosuifonil-bencilamida del ácido 3- 385,09 13 oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dihidro-p¡ridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 99 (2-Meti)su)fanil-etil)-amida del ácido 3- 291 ,08 13 S . oxo-6-pirid'in-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 100 (2-Tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 3-oxo- 327,08 13 6-pirid¡n-4-il-2,3-d¡h¡dro-p¡r¡dazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo +1 con el Ejemplo 101 [2-(2,4-Dicloro-fen¡l)-etilJ-am/da de) ácido 389,05 13 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 102 ? 2,3-Dicloro-benciíamida del ácido 3-oxo- 375,03 13 Y 6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 103 I H [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 355,09 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo +1 con el Ejemplo 104 4-Cloro-2-metii-bencilamida del ácido 3- 355,09 13 oxo-6-pirídin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifiuoroacético 105 5-Cloro-2-metil-bencilamida del ácido 3- 355,09 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxíllco; compuesto con ácido trifiuoroacético 106 [1-(4-Cloro-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 355,09 13 oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifiuoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 107 [2-(4-Cloro-fenil)-1 -metil-etilj-amida del 369,1 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihÍdro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 108 [2-(4-Cloro-fenil)-eti!]-amida del ácido 3- 355,09 13 oxo-6-pirid¡n-4-il-2,3-dih¡dro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 109 [2-(5-Cloro-1 H-indoi-3-il)-etil]-amida del 394,1 13 ácido 3-oxo-6-píridín-4-¡l~2,3-d¡h¡dro- piridaz'ina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+ con el Ejemplo 110 [2-(3-Tnfluorometil-fenil)-et¡l]-am¡da del 389,12 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 111 3-Trifluorometil-bencilamida del ácido 3- 375,1 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 112 4-Trifluorometil-bencilamida del ácido 3- 375,1 13 oxo-6-p¡ridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 113 2- Trifluorometoxi-bencilamida del ácido 391 ,09 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 114 3-Trifiuorometoxi-bencilamida del ácido 391 ,09 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxí!ico; compuesto con ácido trifluoroacético 115 3,4-Difluoro-bencilamida del ácido 3-oxo- 343,09 13 6-piridin-4-il-2,3-di idro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 116 4-Cloro-2-fluoro-bencilam¡da del ácido 3- 359,06 13 oxo-6-piridin-4-¡l-2,3-dih¡dro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 117 2,4-Difluoro-bencilamida del ácido 3-oxo- 343,09 13 6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 118 [2-(2-Fiuoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 339,12 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 119 2-Cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido 3- 359,06 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-p¡ridaz¡na-4- carboxílico; compuesto con ácido m o trifluoroacético 120 3,5-Difluoro-bencilamida del ácido 3-oxo- 343,09 13 6-p¡r¡d¡n-4~¡l-2,3-dih¡dro-p¡r¡dazina-4- v carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 121 [2~(3-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 339,12 13 r oxo-6-piridin-4-il-2,3-d¡hidro-piridaz¡na-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 122 3-Flüoro-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 325,1 13 p¡ridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 123 [1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 339,12 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 124 [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 339,12 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 125 4-Fluoro-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 325,1 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxilico; compuesto con ácido trifluoroacético 126 (2-Hidroxi-1 ,1 -dimetil-etil)-amida del ácido 289,12 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-d¡h¡dro-piridazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 127 [2-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-etil]-amida 429,05 13 del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con O* ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural . nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 128 ((R)-1-Fenil-prop¡l)-amida del ácido 3- 335, 14 13 oxo-6-pirid¡n-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 129 ((S)-2-Metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 289,12 13 3- oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxílico¡ compuesto con ácido trifluoroacético 130 I(R)-1 -(3-Metox¡-fenil)-etil]-amida del 351 ,14 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 134 ((R)-1-Naftalen-2-il-eti!)-amida del ácido 371 ,14 13 S-oxo-B-piridin^-il^jS-dihidro-piridazina- 4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 135 Ciciohexilamida del ácido 3-oxo-6-piridin- 299,14 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 136 ((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 337,12 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxíllco; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 137 [2-(3,4-D¡fluoro-fenoxi)-etil]-amida del 373,1 13 y ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- (I ? pir¡dazina-4-carboxíl¡co; compuesto con ácido trifluoroacético 138 4-Butoxi-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 379,17 13 p¡r¡din-4-il-2,3-dihidro-p¡ridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 139 (5-Met¡l-tiofen-2-ilmetil)-amÍda del ácido 327,08 13 3- oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 140 (1-Tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 3-oxo- 327,08 13 6-pirid¡n-4-il-2,3-d¡hidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 141 (3-Metil-tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 327,08 13 3- oxo-6-pir!din-4-i!-2,3-dihidro-piridazina~ 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M-M con el Ejemplo 142 a (5-Cloro-t¡ofen-2-¡lmetil)-arnida del ácido 347,03 -13 3- oxo-6-pind!n-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 143 (5-Et¡l-tiofen-2-i!metil)-amida del ácido 3- 341 ,1 13 oxo-6-piridin-4-¡l-2,3-dihidro-piridazína-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 144 Ester butílico del ácido 1-[(3-oxo-6-piridin- 433,18 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil)- amino]-indan-5-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético I Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 145 [2-(3-Bromo-fen¡l)-etil]-ami'da del ácido 3- 399,04 13 oxo-6-piridin-4-¡l-2,3-dihidro-pindazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trlfluoroacético 146 (1 ,2,3,4-Tetrahidro-quinolln-4-il)-amida 348,14 13 del ácido 3-oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trlfluoroacético 147 [2-Etil-2-(3-metoxi-fenil)-butil]~amida del 407,2 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trlfluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 148 (3-Morfol¡n-4-il-butil)-amida del ácido 3- 358,18 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 149 [2-(1 H-lndol-3-il)- ,1 -dimetil-etil]-amida 388,17 13 del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxtlico; compuesto con ácido trifluoroacético 150 [2-(5-Metoxi-1 H-indol-3-il)-etil]-amida del 390,15 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro~ piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 151 3-Cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido 3- 359,06 13 Y " ¦ oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-p¡r¡dazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 152 [(R)-1 -(4- etox¡-fenil)-etil3-amida del 351 ,14 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 153 N [2-(3-lsopropil~fenoxi)-etil]-am¡da del 379,17 13 ácido 3-oxo-6-p¡r¡din-4-il-2,3-d¡hidro- piridazina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 154 [2-(2-terc-Butil-fenoxi)-etil]-amida del 393,19 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-¡)-2,3-d¡hidro- pirida2ina-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 155 0 0 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(4- 370,09 41 hidroxi-3-metil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxilico ai Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 156 4-(P¡ridin-4-ilcarbamc¡l)-bencilamida del 427,14 13 ácido 3-oxo-6-p¡ridin-4-il-2,3-dih¡dro- p¡r¡daz¡na-4-carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 157 4-Cloro-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 346,03 41 tiofen-3-il-2,3-dihidro-pindazina-4- carboxiüco 158 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3,5- 359,08 41 dimetil-isoxazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 159 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-1 ,3- 384,07 41 benzod ¡oxol-5-il-3-oxo-2 ,3-d i h id ro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 160 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3,4- 376,06 41 d¡fluoro-fen¡!)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxilico 161 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(4- 355,09 13 amino-fenil)-3-oxo-2,3-d¡hidro-piridazina- 4-carboxílico 62 o o 4-Cioro-bencilam¡da del ácido 3-oxo-6- 342,07 13 p¡rimidin-5-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 163 2-Trifluorometll-bencilamlda del ácido 3- 375,1 13 oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido .m o trifluoroacético 164 0 0 (3-Piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4- 351 ,14 13 hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxílico "^^^^ Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 165 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2-metil- 356,08 13 pirimidrn-4-íl)-3-oxo-2,3-d(hidro-piridazina-4- carboxílico 166 (2-[1 ,3]Dioxolan-2-il-etÍI)-amida del ácido 3- 317,12 13 oxo-6-pindin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 167 QUIRAL o o (3-Piridin-3-il-propil)-amida del ácido R-3- 456,21 13 oxo-6-[2-(1 -fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]- 2,3-dihidro-p¡ridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 168 0 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(6-metil- 401 ,05 13 jpi. tiazolo[3,2-b]I1,2,4]triazol-5-il)-3-oxo-2,3- -tr q dihidro-piridazina-4- carboxílico 169 0 0 [2-(4-Fluoro-fenil)-etiI]-amÍda del ácido 6-(2- 354,13 13 metil-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 170 o o !ndan-2-ilamida del ácido 6-(2-metil- 348,14 13 pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 171 0 0 ' 4-Trifluorometoxi-bencilamida del ácido 3- 391 ,09 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 172 (2-Amino-4-cloro-fenil)-am¡da del ácido 3- 342,07 13 oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dih¡dro-piridazina-4- carboxílico 173 [2-(4-Sulfamoíl-fenil)-etil]-amida del ácido 3- 400,1 13 oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 174 - (2-Carbamoil-4-cloro-fenil)-amida del ácido 370,06 13 3-oxo-6-pirid¡n-4-il-2,3-dihidro-pirÍda2Ína-4- carboxíiico 75 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-[2-(2- 470,16 13 morfolin-4-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-oxo- ?» 2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico; — ^ — ^ compuesto con ácido trifluoroacético Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 176 4-Cloro-bencilamida del ácido 6- 396,05 41 benzo[b]tiofen-3-il-3-oxo-2,3-dih¡dro- piridazlna-4-carboxílico 177 4-Cloro-benc¡lam¡da del ácido 6-(3-fluoro- 359,06 41 piridin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 78 Ácido 4-[5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-6-oxo- 384,07 41 1 ,6~dihidro-piridazin-3-il]- benzoico 179 Ácido 3-[5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-6-oxo- 384,07 41 1 ,6-dihidro-piridazin-3-il]- benzoico (¡V · Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 180 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3-cloro-4- 390,03 41 hídroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 181 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2-cloro-4- 390,03 41 hidroxi-fen¡l)-3-oxo~2,3-dihidro-piridaz¡na~4- carboxíiico 182 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3,5- 392,05 41 difluoro-4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 183 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3-f!uoro-4- 374.0G 41 hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 184 [3-(4- eííl-piperazin-1-ií)-propilJ-amída de! 429,27 13 ácido 6-(2-butilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo- 2,3-d'ih'idro-piridazina-4-carboxílico 185 (2-Ciclohexilamino-et¡l)-amida del ácido 3- 342,19 13 oxo-6-pir¡din-4-il-2,3-dih¡dro-piridaz¡na-4- carboxílico 186 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3-metil- 355,09 13 ?*?> piridin-4-ii)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 187 (4-Amino-piridin-3-il)-amida del ácido 3-oxo- 309,1 13 B-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 188 o 2-Amino-bencilamida del ácido 3-oxo-6- 322,12 13 piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 189 (2-Amino-ciclohexil)-amida del ácido 3-oxo- 314,15 13 6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico 190 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2- 385, 1 13 etilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 191 Ácido 5-[5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-6-oxo- 390,02 41 1 ,6-dihidro-piridazin-3-il]-tiofeno-2- carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo +1 con el Ejemplo 192 Ácido 4-[5-(4-cloro-benc¡lcarbamoil)-6-oxo- 390,02 41 1 ,6-dihidro-piridazin-3-il]-tiofeno-2- carboxílico 193 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(4-metil-2- 438,07 13 piridin-3-il-tiazol-5-il)-3-oxo-2,3-d¡hidro- piridazina-4-carboxílico 194 4-Cloro-bencllamida del ácido 6-[2-(4-cloro- 452,06 13 fenil)-pirim¡din-4-il]-3-oxo-2,3-dih¡dro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 195 Hidrocloruro de la 4-cloro-benc¡lamida del 370,1 13 ácido 6-(2,6-dimetil-pirimidin-4~il)-3-oxo-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxíIico 196 Ácido 5-[5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-6-oxo- 428,06 13 1 ,6-dihidro-piridazin~3-il]-isoftálico 197 Ácido 4-[5-(4-cloro-bencilcarbamoil)-6-oxo- 420,03 41 1 ,6-dihidro-piridazin-3-il]-3-metox¡-tiofeno-2- carboxílico 198 (3-lmidazol-1-il-propil)-amida del ácido 3- 325,13 13 oxo-6-piridin-4-ii-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico K? Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 199 [3-( -M e tíf- p íp o ra zí n - 1 - i I )-p ro pi l]-a m Id a del 357,2 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- 0 piridazina-4-carboxílico 200 [2-(1 -Bencil-piperidin-4-il)-etil]-amida del 418,22 13 ¦ ¦¿Axno ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dih¡dro- piridazina-4-carboxílico 201 a o 4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benc¡lamida del 394,18 13 ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- 0 <> piridazina-4-carboxílico 202 0 0 (1-CarbamimidoiI-piperidin-4-ilmetil)-amida 356,18 13 Y i del ácido 3-oxo-6-p¡ridin-4-il-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 203 (3-Ciclohexilamino-propil)-amida del ácido 356,2 13 3-oxo~6-piridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina-4~ carboxílico 204 o Ácido 4-{[(3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidro- 351 ,1 13 piridaz¡na-4-carbonil)-amino]-metil}- benzoico 205 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2- 446,13 41 bencilamino-piridin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico . 206 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2- 370,1 41 metilamino-piridín-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxilico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 207 4-Cloro-bencilam¡da del ácido 6-(5- 419,05 41 carbamoil-4-metoxi-tiofen-3-il)-3-oxo-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxílico 208 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2-metil- 355,09 41 p¡ridin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético 209 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(4- 397,1 41 metilcarbamoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- pi rid azin a-4-carboxí I ico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 210 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3- 397,1 41 metilcarbamoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- piridaz'ma-4-carboxílico 21 4-Cloro-benc¡lam¡da del ácido 6-(4- 383,08 41 carbamoil-fen¡l)-3-oxo~2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxílico 212 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(3- 383,08 41 carbamoil-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo +1 con el Ejemplo 213 4-Cloro-bencilamida del ácido R-3-oxo-6-[2- 461 ,14 13 (1 -fenil-etilamino)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 214 Butilamida del ácido R-3-oxo-6-[2-(1-fenil- 461 ,14 13 etilamino)-pirimidin-4-il]-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 215 (3-Fenil-propil)-amida del ácido R-3-oxo-6- 455,21 13 [2-(1 -fenil-etilamino)-pir¡mid¡n-4-¡l]-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo +1 con el Ejemplo 216 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2- 413,14 13 butílam¡no-pirimidin-4-¡l)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico 217 Ester metílico del ácido 4-{[(3-oxo-6-piridin- 365,12 13 4-il-2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil)-amino]- metil}-benzoico; compuesto con ácido 0 trifluoroacético 218 [3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propil]-amida del 429,27 13 ácido 6-(2-butilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo- 2,3-dihidro-p¡ridazina-4-carboxíl¡co; compuesto con ácido trifluoroacético 219 (Piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 6-(2- 380,18 13 butilamino-pir¡midin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo 220 (3-P¡rid¡n-3-¡l-propil)-am¡da del ácido 6-(2- 408,21 13 butilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dih¡dro- piridazina-4-carboxílico 221 (3-Ciclohexilamino-propil)-amida del ácido 400,24 13 v 6-(2-etilam'mo-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxílico 222 4-Cloro-bencilamida del ácido 3-oxo-6-(2- 460,15 41 fenetilamino-piridin-4-il)-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxllico 223 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-[2-(2- 469,17 41 morfolin-4-il-etilamino)-piridin-4-il]-3-oxo-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxilico Ejemplo fórmula estructural nombre pico síntesis de acuerdo M+1 con el Ejemplo ~ 224 4-Cloro-bencilamida del ácido 6-(2- 384,12 41 etilamino-piridin-4-il)-3-oxo-2,3-dih¡dro- piridazina-4-carboxilico 225 Ácido 4-({[6-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo- 396,1 41 2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil]-amino}- metil)- benzoico Ejemplo 41 4-Cloro-benciI-amida del ácido 6-(4-hidroxi-3-meíoxi-fenil)-3-oxo- 2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico 5 a) Ácido 3,6-dicloro-piridazina-4-carboxílico Una solución de 24,9 g de 3,6-dicloro-4-metilpiridaz¡na y 56,7 g de dicromato potásico en 250 mi de ácido sulfúrico concentrado se agita a 40°C durante 2 h, y la mezcla de reacción se vierte en 1 ,5 litros de agua helada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con agua y una 10 solución saturada de NaCI, se seca sobre gS04 y se evapora. El producto bruto se usa sin ninguna purificación adicional. >¾·:] Rendimiento: 27,1 g EM: +1 = 193,1 b) Ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico 15 Se mezclan 27 g de ácido 3,6-dicloro-piridaz¡na-4-carboxílico a 50°C durante 6 h en una mezcla 1 :1 de ácido sulfúrico concentrado y agua. El producto puro cristaliza después de enfriar la mezcla de reacción y se filtra. Rendimiento: 12,48 g EM: M+1 = 175,1 20 c) 4-Clorobencilamida del ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico Se añade cloruro de oxalilo a una solución de 8,73 g de ácido 6-cloro-3- oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxíIico y 1 mi de DMF en 250 mi de THF a 5- 10°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se '' 25 evapora a sequedad, el residuo se disuelve en 450 mi de THF y se añaden 13,8 g de carbonato potásico y una solución de 7,2 g de 4-cloro-bencil-amida en THF. El disolvente se destila después de agitar 2 h a temperatura ambiente, el residuo se suspende en 100 mi de agua y se ajusta a un pH de 6,4. El precipitado obtenido se filtra con succión, se suspende otra vez en 50 mi de 30 agua y el pH se ajusta a 3. Después, ei precipitado se filtra con succión y se seca sobre pentóxido de fósforo en un Excicator. Rendimiento: 9,3 g EM: M+1 = 298 d) 4-Cloro-bencil-amida del ácido 6-cloro-3-oxo-2-(2-trimtilsHil- 35 etoximetil)-2,3-dih¡dro-p¡ridazina-4-carboxílico Se disuelven 8,6 g de 4-cloro-bencil-amida del ácido 6-cloro-3-oxo-2,3- dihidro-piridazína-4-carboxílico en 100 mi de DMF absoluta y se añaden 4,8 g de ?,?-diisopropiletil-amina, y después se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añaden gota a gota 5,9 g de cloruro de trimetilsiliietoximetii y se agita a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se añade a 1000 mi de agua para tratamiento, se extrae con acetato de etilo, la capa orgánica se lava con una solución saturada de NaCI y se seca sobre MgS04. Después de destilar el disolvente, el residuo se purifica por cromatografía (gel de sílice, n-heptano/acetato de etilo). Rendimiento: 7,6 g EM: M+1 = 428,18 e) 4-Clorobencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2- (2-trimetilsiIanü-etoximetil)-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico Una solución de 128,5 mg de 4-cloro-bencil-amida del ácido 6-cloro-3-oxo-2-(24rimetilsrlil-etoximetil)-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxnico, 91 ,8 mg de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolan-2-íl)-fenol, 82,9 mg de K2C03 y 32,1 mg de trifenilfosfina en 3,2 mi de DME/H20 (2/1 ), se desgasifica mediante conducción de argón. Después, la mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con HCI 0,5 N. Después de secar sobre MgS04 el disolvente se destila y el producto bruto se purifica por HPLC (columna 125x25, PurospherStar RP18 protegida terminal mente, 5 µ?t?; disolvente: A: agua (HCOOH al 0,05%), B: acetonitrilo (HCOOH al 0,05%)). Rendimiento: 70,7 mg EM: M+1 = 516,31 f) 4-Cloro-bencil-amida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico Se disuelven 70,7 mg de 4-cloro-bencil-amida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2-(2-trimetilsilaníl-etoximetil)-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico y 60 µ? de etanditiol y 60 µ? de agua en 750 µ? de TFA, y se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Después, el disolvente se destila y el producto bruto se purifica por HPLC (columna 125x25, PurospherStar RP18 protegida terminalmente, 5 µ??; disolvente: A: agua (HCOOH al 0,05%), B: acetonitrilo (HCOOH al 0,05%)). Rendimiento: 19,7 mg EM: M+1 = 386,14 Mediciones funcionales para determinar los valores de Cl50 Fosforilación de Tau Sus actividades se determinaron midiendo la inhibición de la fosforilación de la proteína Tau en secciones de córtex de rata adulta. Se preparan secciones de córtex que tienen un grosor de 300 µ?? de ratas OFA (iffa-Credo) macho de 8-10 semanas de edad, sacrificadas por decapitación. Se incuban en 5 mi de medio DMEM que contiene piruvato y glucosa 4,5 g/l a 37°C durante 40 min. Después las secciones se lavan dos veces con el medio, se distribuyen en microtubos (50 µ? en 500 µ? de medio con o sin compuestos de ensayo), y se incuban a 37°C, con agitación. Dos horas más tarde, el experimento se para por centrifugación. Las secciones se lavan, se tratan con ultrasonidos y se centrifugan a 18.300 g, durante 15 min a 4°C. La concentración de proteínas en el líquido sobrenadante se determina por un ensayo comercial (Ensayo de proteínas de BCA, Pierce) basado en el método de Lo ry. Las muestras, desnaturalizadas previamente durante 10 min a 70°C, se separan en un gel vertical Bis-Tris al 4-12%, en presencia de tampón MOPS-SDS, y se electrotransfieren a membrana de nitrocelulosa. Se lleva a cabo inmunomarcaje con su anticuerpo monoc!onal AD2 que reconoce específicamente los epítopos fosforilados Ser396/404 de la proteína Tau. Las proteínas inmunoactivas se visualizan por adición de un segundo anticuerpo dirigido contra la IgG de ratón y acoplado a peroxidasa y un sustrato quimioluminiscente. Los autorradiogramas obtenidos finalmente se cuantifican usando el software "Gene Tools" de Syngene (GeneGenome, Ozyme) con el fin de determinar una CI50. Los compuestos de fórmula (I) tienen una actividad muy ventajosa, y en particular algunos compuestos tienen una Cl50 menor que 100 µ?.
Ejemplo Clso [µ ] 2 22 4 13 8 9,0 10 9,5 16 3,5 19 4,1 22 22 34 0,24 40 0,3 43 2,2 52 19 53 19 66 1 ,1 GSK-3B La actividad de GSK-3p se mide usando GSK-3p recombinante humana y un péptido sustrato (derivado de glucógeno-sintasa y que contiene los sitios de fosforilación 3a, b y c) cebado (previamente fosforilado) basándose en la tecnología AiphaScreen en formato de placa de 384 pocilios (placa de pequeño volumen, blanca, GREINER). En un volumen final de 1 µ?, se incuban 2 µ? de compuesto (1 nfvl-100 mM en tampón de quinasa, DMSO mantenido constante a 0,9%), 2 µ? de solución de GSK-3p (0,18 nM) y 2 µ? de péptido fosfo-glucógeno-sintasa biot. (34 nM) en tampón de quinasa (Hepes 20 mM, pH 7,4, MgCI 10 mM, EDTA 200 mM, DTT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml, ATP 10 µ?), a temperatura ambiente durante 60 min. Después de añadir 2,5 mi de perlas de Donador (20 µQ/m\) y 2,5 mi de perlas de receptor recubiertas con anticuerpo (anti-fosfo-glucógeno-sintasa 1 :2000) (40 g/ml) en tampón de detección AiphaScreen (Hepes 20 mM, pH 7,4, MgCI 10 mM, EDTA 40 mM, DTT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml), las placas se incuban a temperatura ambiente (en la oscuridad) toda la noche y después se ponen en un lector de placa (Alphaquest o Fusión) para medir la fluorescencia final. Se calculan los valores de CI50 a partir de la curva ajustada corregida para los valores blanco (ausencia de GSK-3p), y se llevan a cabo, por triplicado. ' Ejemplo Cl50 [µ?] 2 0,72 4 0,18 14 0,097 17 0,251 32 0,005 40 2,8 41 2,3 48 0,036 49 0,001 52 > 10 53 4,4 66 0,095 75 0,38 112 0,123 116 0,25 117 0,065 155 10,3 156 0,086 164 0,007 175 0,017 180 0,227 182 0,17 83 0,039 190 > 1 206 0,03 215 0,024 218 0,022 219 0,029 220 0,036 225 0,009

Claims (17)

- 121 - REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmu en la que A representa A1 o A2 O A1= A2= H^R H R es alquilo C1-C10, arüo, aril-(alquilo C1-C10)-, heteroarilo, heteroaril-(alquílo C1-C10)-, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C10)-, cicloalquilo C3-C10, policicloalquilo, alqueniio C2-Cfo o alquinilo C2-Cio> no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustiíuyentes se seleccionan de halógeno, -CN, alquilo C-i-C-io, -NO2, -OR1, -C(0)OR1,-0-C(0)R1, -NR1R2, -NHC(0)R1, -C(0)NR1R2, -SR1, -S(0)R1, -SO2RI, -NHS02R1, -S02NR1R2, -C(S)NR1R2, -NHC(S)R1, -O-S02R1 -S02-0-R1, oxo, -C(0)R1, -C(NH)NH2, heterociclilo, cicloalquilo C3-C10, aril-(alquilo C-rC6)-, arilo, heteroarilo, trifluorometiio, trifluorometilsulfanilo y trifluorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con- alquilo Ci-C6, alcoxi C-i~C6, halógeno, trifluorometiio, trifluorometoxi u OH; Ar es arilo o heteroarilo no sustituido o al menos monosustituido; donde ¡os sustiíuyentes se seleccionan de halógeno, -CN, N02, alquilo d-Cio, -OR1, -C(0)OR1, -0-C(0)R1, -NR1R2, -NHC(0)R1, -C(0)NR1R2, -NHC(S)R1r -C(S)NR1R2, -SR1, -S(0)R1, -S02R1, -NHS02R1, -S02NR1R2, -O-SO2RI, -SO2-O-RI, arilo, heteroarilo, aril-(alquilo C-rCe)-, formilo, trifluorometiio y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, trifluorometiio, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; - 122- alquilo C-1-C10, cic!oalquilo C3-C10, arilo, aril-(alqui!o C1-C10)-, alquenilo C2- C 0, alquinilo C2-C10, heterocicíilo, heteroc¡cl¡l-(alquilo C-|-C10)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci~C6, CN, N02 , NH2, (alquil d- C6)amjno-) di(alquil CrC6)amino-, OH, COOH, -COO-(alquilo CrCe-), - CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, ¡ndanilo, indenilo o naftilo; 10 heterocicíilo es un heterociclo mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomo seleccionados de N, O y S; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, ios tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables; con la condición de que A no es -C(0)NH(alquilo Ci-C6), en el caso en el 15 que Ar sea fenilo que está al menos monosustituido con heterocicíilo o heteroarilo que contiene nitrógeno y en donde los siguientes compuestos se excluyen: piridina 3-{4-(3,4,5-trimetoxianilino-carbonilo)-3-oxo-2,3-dihidrpiridasina-6-ílo}-2-fenil-pirasolo[1 ,5-a], piridina 3-{4-(N-carboximetilo)-carbamoilo-3-oxo-2,3-dihidro-pir¡das¡na-6-ilo}-2-fenilo-pirazolo[1 ,5-a], piridasina-3-ona 6-(4-cianofenilo)-4[(4-carboxybutiio)-aminocarbonilo]-(2H) y piridasina-3-ona 6-(4-metoxyfenilo)4-metilcarbamoilo-(2H).
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que en la fórmula (I) 20 AesA ; R es alquilo C1-C-10, arilo, aril-(alquílo C1-C-10)-, heteroarilo, heteroaril- (alquilo d-C-io)-, heterocicíilo, heterociclil-(alquilo C Cio)-, cicloalquilo C3- -122A -
Cío, policicloalquilo, alquenllo Q2-C 0 o alquinilo C2-C10, no sustituido o al menos monosustituido, 25 donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, alquilo C -NO2, -OR1 , -C(0)OR1 , -0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -SR1 , -S(0)R1, -SO2RI, -NHSO2RI, -S02NR1 R2, -C(S)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -0-S02R1 , -SO2-O-RI, oxo, -C(0)R1 , -C(NH)NH2, heterocidilo, clcioalquilo C3-C10, aril-(alquilo Ci-Ce)-, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfanilo y 30 trifluorometoxi, y arilo, heterocidilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí 35 hidrógeno; alquilo C Cio, cicloalquilo C3-C10, arilo, aril-(a!quilo C C10)-, alquenilo C2 alquinilo C2-C10, heterocidilo, heterociclil-(alquiio Ci-C10)- o heteroarilo, - 1 23 - no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C-i-C6, CN, N02 , NH2, (alquil d- C6)amino-, di(alquii C1-C6)amino-, OH, COOH, -COO-(alquiIo Ci-C6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; 5 heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, indaniio, ¡ndenilo o naftilo; heterocicliio es un heterociclo mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; 10 o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, los tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables. ·--' .· -. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que en la fórmula (I) 1 5 R es alquilo CrC 0, arilo, aril-(alquilo C1-C10)-, heterocicliio, heterociclil- (alquilo C1-C-10)-, cicloalquilo C3-C10, heteroarilo o heteroaril-(alquilo Ct-CiQ)-, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, alquilo C1-C10, -NO2, -OR1 , -C(0)OR1 , ~0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -SR1 , 20 -S(0)R1 , -SO2RI , -NHS02R1 , -S02NR1 R2, -C(S)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -O- S02R1 , -SO2-O-RI , oxo, -C(0)R1 , -C(NH)NH2, heterocidilo, cicloalquilo C3-C10, aril-(aIquilo CrCg)-, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfaniio y trifluorometoxi, y arilo, heterocicliio y heteroarilo pueden estar a su vez al menos 25 monosustituidos con alquilo C-i-Ce, alcoxi C-1-C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo Ci-C 0, cicloalquilo C3-C10, arilo, aril-(alquilo C Cio)-. alquenilo 30 C2-C10, alquinilo C2-C10, heterocicliio, heterociclil-(alquíIo C1-C10)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C-j-Ce, alcoxi C-1-C6, CN, N02 , NH2, (alquil C-j- C6)amino-, di(alquil CrC6)amino-, OH, COOH, -COO-(alquilo Ci-C6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; 35 heteroarilo es un heterociclo mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, indaniio, indenilo o naftilo; - 124 - ? heterociclilo es un heterocicio mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomo seleccionados de N, O y S; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, ios tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la fórmula (I) Ar es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, isoxaloilo, benzo[b]tiofenilo, benzodioxolilo o tiazolo[3,2-b][1 ,2,4]-tiazolilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, -CN, N02, alquilo C do, -OR1 , -C(0)OR1 , ~0-C(0)R1 , -NR1 R2, -NHC(0)R1 , -C(0)NR1 R2, -NHC(S)R1 , -C(S)NR1R2, -SR1 , -S(0)R1 , -S02R1 , -NHS02R1 , -S02NR1 R2, -0-S02R1 , -S02-0-R1 , arilo, heteroarilo, aril-(alquilo Ci-C6)-, formilo, trifluoro-metilo y trifluorometoxi, y arilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C-1-C6, alcoxi C C6, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; R1 y R2 son independientemente entre sí hidrógeno; alquilo C-i~Cio, cicloalquilo C3-C10, arilo, aril-(alquilo C1-C10)-, alquenilo C2-Cio, alquinilo C2-Cio, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C-i-C-io)- o heteroarilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C-t-C6, CN, N02, NH2) (alquil C C6)amino-, di(alquil C C6)amino-, OH, COOH, -COO-(alquilo Ci-C6-), -CONH2, formilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;, heteroarilo es un heterocicio mono o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; arilo es fenilo, indanilo, indenilo o naftilo; heterociclilo es un heterocicio mono o bicíclico, alifático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomo seleccionados de N, O y S; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, los tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la fórmula (I) A es A1 ; R es aril-(alquilo C-i-Ce)- o heteroaril-(a!quil C1-G6)-, no sustituido o al - 125 - menos monosusíituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo C-1-C6, -OH, -O-arilo, alcoxi C C6, -0-(alquilen Ci-C6-)-N(alquilo Ci-C6)2, -C(0)OH, -C(0)0- (alquilo Ci-C6), -NH2, -N(alquilo Ci-C6)2, -NH(alquilo CrC6), -NH(cicloalquilo C C10), -C(0)NH2, -C(0)NH-heteroarilo, -C(0)NH-(alquilo d-Ce-), -S02(alquilo d- C6-), -SO2NH2, -C(0)-heterociclilo, -C(NH)NH , heterociclilo, aril-(alquilo d- Cs)-, arilo, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo CrC3, alcoxi C-1-C3, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; heteroarilo es imidazolilo, tiofenilo, furanilo, isoxazolilo, piridiniio, pirimidinilo, benzoimidazolilo, indolilo o benzodioxolilo; arilo es fenilo o naftilo; heterociclilo es morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, los tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (I) A es A1 ; Ar es fenilo, piridin-4-ilo o pirimidin-4-ilo, no sustituido o al menos monosusíituido, donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo d-C6> -OH, alcoxi C1-C-6, -C(O)OH, -C(0)0-(alquilo C C6), -NH2> -N(alquilo C C6)2, -NH(a!quílo Ci-C6-), -NH(cicloalquilo CrC10), -NH(heterociclil-(alquilo Ci-C6)), -NH(aril-(alquil d-d)), -C(0)NH2, -C(0)NH-(alquilo Ci-C6-), arilo, y heteroarilo, y arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar a su vez al menos monosustituidos con alquilo C1-C3, alcoxi Ci~C3, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi u OH; heteroarilo es piridiniio o pirimidinilo; arilo es fenilo o naftilo; heterociclilo es morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, los tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ¦ 6, en el que en la fórmula (I) -126- A es A1 ; R es bencilo, feniletilo, fenilpropilo -'piridinílmetilo-, piridiniletüo- o piridinilpropilo-, no sustituido o al menos monosustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de cloro, bromo, flúor, 5 trifluorometilo y carboxi; Ar es piridin-4-ilo, pirimidín-4-ilo o fenilo, no sustituido o al menos monosustituido, donde os sustituyentes se seleccionan de metilamino-, etilamino-, propilamino-, butilamino-, hidroxi, metoxi, etoxi, metilo, etilo, propilo (fenilpropil) amina 10 bencilam¡no-y (morfolíniletil)amino-; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, -ios tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 7 seleccionado del grupo que consta de (3-piridin-3-¡l-propil)-amida del ácido 6-(2-butiiamino-pirimidin-4-íl)-3-oxo- 2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, (3-piridin-3-il-propii)-amida del ácido 6-(4-hidroxí-3-metoxi-fenil)-3-oxo- 2,3-d¡hidro-píridazina-4-carboxílico, 0 (3-piridin-3-il-propil)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-oxo- 2,3-d¡hidro-p¡ridazina-4-carboxílico, (3-piridin-3-il-prop¡l)-amida del ácido 6-(4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico ácido, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(2-etilamino-pir¡midin-4-il)-3-oxo-2,3-5 d¡hidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(3-cloro-4-hidroxí-fenil)-3-oxo-2,3- dihidro-pirídazina-4-carboxíIico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-oxo-2,3- -126A- dihidro-piridazina-4-carboxílico, ácido 4-({[6-(4-hidroxi-3I5-dimeti!-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carbonil]-amino}-metil)-benzoico ácido 4-({[6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboníl]-amino}-metil)-benzo¡co, (pirid¡n-3-ilmetil)-amida del ácido 6-(2-butiIamino-pirimid¡n-4-il)-3-oxo-2,3- dih¡dro-p¡ridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida de! ácido 6-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, - 127 - 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-3-oxo-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-[2-(2-morfolin-4-il-et¡lamino)-pirimidin-4- il]-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4- carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-2,3- dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-3-oxo-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, (3-fenil-propiI)-amida del ácido R-3-oxo-6-[2~(1-fenil-etilamino)-pirimidin-4-i!]-2,3-dihidro-piridazina-4-carboxílico, 4-cloro-bencilamida del ácido 6-(4-hidroxi-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro- piridazina-4-carboxílico, 3-oxo-6-piridin-4-¡l-N-[4-(trifluoromet¡l)bencilJ-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, 4-bromo-bencilamida del ácido 3-oxo-6rpiridin-4-il-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxíiico, 3- oxo-6-piridin-4-il-N-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, N-(2,4-diclorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-il-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida, 4- cloro-2-fluoro-bencilamida del ácido 3-oxo-6-piridin-4-il-2,3~dihidro-piridazina-4-carboxílico, y N-(4-clorobencil)-3-oxo-6-piridin-4-íl-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida; o los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, los tautómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de (as reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, para usar como producto farmacéutico.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, para fabricar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades en las que se observa fosforilación de la proteína Tau.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, para - 128 -fabricar un medicamento que es un inhibidor de la GSK-3 .
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales fisiológicamente aceptable, para fabricar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, ataques de apoplejía, traumas craneales y espinales y neuropatías periféricas, obesidad, enfermedades metabólicas, diabetes de tipo II, hipertensión esencial, enfermedades cardiovasculares ateroescleróticas, síndrome del ovario poliquístico, síndrome X, inmunodeficiencia o cáncer.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia frontoparietal, degeneración corticobasal o enfermedad de Pick.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, para la profilaxis y/o tratamiento de la diabetes de tipo II o la enfermedad de Alzheimer.
15. Una preparación farmacéutica que comprende una dosis eficaz de al menos un compuesto o una de sus sales fisiológicamente aceptable, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
16. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, cuya preparación farmacéutica está en forma de una pildora, comprimido, pastilla, comprimido revestido, granulo, cápsula, cápsula de gelatina dura o blanda, solución acuosa, solución en alcohol, solución en aceite, jarabe, emulsión, suspensión, pastilla, supositorio, solución para inyección o infusión, pomada, tintura, crema, loción, polvo, pulverizador, sistemas terapéuticos transdérmicos, pulverizador nasal, mezcla de aerosol, microcáspula, implante, bastoncillo y escayola.
17. Un método para sintetizar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que a) un compuesto de fórmula (IV) donde Y1 es halógeno, B(OH)2 o Sn(alquilo Ct-C10), e Y2 es H o un grupo protector, se convierte con Ar-Z en presencia de complejo de paladio, donde Z es B(OH)2, B(alcoxi C -C10)2, Sn(alquilo C-!-Ci0)3. Zn-(alquilo C Cio) o halógeno, o b) con la condición de que en la fórmula (I) A sea A1 , un compuesto de fórmula (II) donde X es -OH, alcoxi C1-C10, cloro o -0-C(0)0-(alquiio C-,-Cio), se convierte con RNH2. - 130 - RESU EN La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridazinona fórmula general (I) en la que A es A1 o A2; R es alquilo C-pC-io, arilo, aril-(alquilo C1-C10)-, heteroariio, heteroaril-(alquilo CrC-m)-, heterociclílo, heterociclil-(alquilo C1-C10)-, cicloalquilo C3-C10-, policicloalquilo, alquenilo C -C10 o alquinilo C2-C10, no sustituido o al menos monosustituido, y Ar es arilo o heteroariio no sustituido o al menos monosustituido.
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