ES2833157T3 - Amidas políciclicas de unión a aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial (aldh2) y su uso para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Amidas políciclicas de unión a aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial (aldh2) y su uso para el tratamiento del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2833157T3
ES2833157T3 ES15711336T ES15711336T ES2833157T3 ES 2833157 T3 ES2833157 T3 ES 2833157T3 ES 15711336 T ES15711336 T ES 15711336T ES 15711336 T ES15711336 T ES 15711336T ES 2833157 T3 ES2833157 T3 ES 2833157T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
solvate
alcohol
ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15711336T
Other languages
English (en)
Inventor
Wenjin Yang
Teh-Yie Yu
Chun Jiang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aviv Therapeutics Inc
Original Assignee
Aviv Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aviv Therapeutics Inc filed Critical Aviv Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2833157T3 publication Critical patent/ES2833157T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Un compuesto de las Fórmulas Ic o Id: **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde: A es O, S, NH o N- RC; RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8; RB es RC o un carbociclo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido con RC; RC es D o alquilo C1-C6; R1 es -F, R2 es -OCH3, R3 y R4 son -H; Z es una estructura de anillo sustituida que se elige entre **(Ver fórmula)** en donde i es 1, 2 o 3; R5, R6, R7 y R8 se eligen independientemente entre H, F y N(CH3)2; X3, X4, X5 y X6 se eligen independientemente entre N, NO y CH; X7, X8 y X9 se eligen independientemente entre S, O, N, NR9 y CR9; R9 es H o CH3; R10 es R11, -CH=CHR11, **(Ver fórmula)** en donde j es 0, 1, 2 o 3; R11 es -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2, -NHRc, -NRc2, -OCH3,-C(O)CH3, -OPO3H2, -COOH, -CH=NOH, -CH3, -SH, -OH, o -H; y cada R12 es independientemente H o D.

Description

DESCRIPCIÓN
Amidas políciclicas de unión a aldehido deshidrogenasa 2 mitocondrial (ALDH2) y su uso para el tratamiento del cáncer
Campo de la descripción
Esta descripción se refiere a los compuestos que modulan la actividad de la aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH2) y los métodos para preparar y/o usar tales compuestos.
Antecedentes de la descripción
La aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH2) es una enzima que cataliza la conversión de los compuestos aldehídicos xenogénicos y biogénicos en los ácidos correspondientes, tal como el acetaldehído en ácido acético. La ALDH2 es fundamental para el metabolismo del alcohol en los seres humanos porque descompone aún más el producto de la oxidación del etanol a partir de la actividad de la alcohol deshidrogenasa. La enzima de 56 kDa está codificada en el genoma nuclear y se transporta a las mitocondrias. La ALDH2 existe en solución como una proteína tetramérica compuesta por cuatro subunidades idénticas, cada una de las cuales consiste en aproximadamente 517 residuos de aminoácidos. El tetrámero puede considerarse un dímero de dímeros. La interfaz entre los monómeros que forman un dímero es diferente y más extensa que la interfaz entre los dos dímeros que forman el tetrámero. Cada subunidad se compone de tres dominios: el dominio catalítico, el dominio de unión a la coenzima o NAD+ y el dominio de oligomerización.
La anemia de Fanconi (FA) es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por las anomalías congénitas, la insuficiencia de la médula ósea y la predisposición a las neoplasias malignas, que incluyen el síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda. Véase Auerbac y otros, En: The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 8a Edición. Scriver y otros, Editores. Nueva York: McGraw-Hill; 2001. págs. 753-768. La mayoría de los pacientes experimentan insuficiencia de la médula ósea a una edad promedio de cinco años. La pancitopenia progresiva y las malformaciones congénitas, que incluyen la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso en el desarrollo, son síntomas comunes. La anemia de Fanconi se asocia con una predisposición al cáncer, particularmente la leucemia mieloide aguda y un mayor riesgo de desarrollar tumores sólidos.
Las pruebas para la anemia de Fanconi se indican en los pacientes jóvenes con la anemia aplásica, las anomalías del brazo y/o el pulgar, las anomalías cardíacas, del sistema nervioso central, genitourinarias, renales y/o del sistema esquelético, la hiperpigmentación, el tamaño pequeño y/o los trastornos hemorrágicos.
Se han informado varios grupos de complementación de la FA (FA-A a FA-O) (véase, por ejemplo, Joenje y otros, Am J Hum Genet. (2000), 67:759-762), con FA-A (Online Mendelian Inheritance in Man, oMlM no. 227650) que constituyen aproximadamente dos tercios de los pacientes. Los genes FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (PALB2) y FANCO (RAD51C) se han clonado y se sabe que son las mutaciones causantes de la anemia de Fanconi. Véase, por ejemplo, Lo Ten Foe y otros. Nat Genet. (1996), 14:320-323; Fanconi Anemia/Breast Cancer Consortium. Nat Genet. (1996), 14:324-328; Strathdee y otros. Nat Genet. (1992), 1:196-198; de Winter y otros. Am J Hum Genet. (2000), 67:1306-1308; de Winter y otros. Nat Genet. (2000), 24:15-16; y de Winter y otros. Nat Genet. (1998), 20:281-283. Sin embargo, la función específica de estos genes sigue sin estar clara.
Los productos del gen de la FA juegan un papel importante en la protección de la integridad del genoma humano; las mutaciones en cualquiera de los genes de la FA siempre conducen a la inestabilidad genómica debido a que no se repara el daño del ADN. Durante la última década, se ha establecido el papel de los productos del gen de la anemia de Fanconi en la reparación del ADN. Sin embargo, la fuente y los agentes químicos que causan una inestabilidad genómica excesiva que conduce al fenotipo de la anomalía en el desarrollo, el BMF y la predisposición a la malignidad en los pacientes con la FA han sido elusivos. Los contaminantes ambientales, los carcinógenos y las especies químicas reactivas biogénicas, que son capaces de atacar el ADN y causar la inestabilidad del genoma en condiciones fisiológicas, fueron los principales sospechosos de los desencadenantes moleculares de la FA. Los aldehídos reactivos son moléculas tóxicas conocidas que pueden dañar el ADN por la formación del entrecruzamiento de ADN-proteína o ADN-ADN. Véase Brooks, P. J. y Zakhari, S. Acetaldehyde and the genome: Beyond nuclear DNA adducts and carcinogenesis, Environ. Mol. Mutagen., 2014, 55: 77-91. Se ha propuesto que la insuficiencia de la médula ósea en los pacientes con la FA podría resultar de la toxicidad inducida por los aldehídos endógenos, que luego conduce a la reducción de las células madre hematopoyéticas (HSC), como se observó en los ratones Aldh2'/'Tancd2'/'. Véase Langevin F y otros. Fancd2 contrarresta los efectos tóxicos de los aldehídos producidos naturalmente en los ratones, Nature (2011), 475(7354):53-58; Garaycoechea Jl y otros. Genotoxic consequences of endogenous aldehydes on mouse haematopoietic stem cell function. Nature (2012), 489 (7417):571-575. Recientemente se ha descifrado el genotipo ALDH2 de un grupo de pacientes japoneses con la FA. Véase Hira A y otros. Variant ALDH2 is associated with accelerated progression of bone marrow failure in Japanese Fanconi anemia patients, Blood (2013), 122(18):3206-3209. En un estudio con una población de pacientes japoneses, se observó una aceleración dramática de la insuficiencia de la médula ósea y una mayor frecuencia de malformaciones en algunos tejidos con deficiencia de la ALDH2 (estos pacientes portaban mutaciones dobles en el gen ALDH2, es decir, el alelo mutante homocigótico representado como ALDH*2/*2, por tanto, completamente desprovisto de la actividad de la ALDH2). Véase Hira (2013). Lo más sorprendente es que aquellos pacientes con deficiencia total de la ALDH2 desarrollaron la insuficiencia de la médula ósea dentro de los primeros 7 meses de vida, lo que sugiere que los aldehídos reactivos juegan un papel importante en el pronóstico de la anemia de Fanconi. Véase id.
La descripción actual proporciona los compuestos que son agonistas de la ALDH2, útiles para tratar y/o prevenir las enfermedades o los trastornos en los que la ALDH2 desempeña un papel. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar la enfermedad arterial periférica (PAD), el dolor inflamatorio agudo, la lesión y el daño hepático, tal como la fibrosis del hígado, los trastornos relacionados con el alcohol tales como la intolerancia, la adicción, la intoxicación, el consumo, etc. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar la anemia de Fanconi. La descripción actual también proporciona los métodos para tratar y/o prevenir el cáncer, por ejemplo, el cáncer de esófago y el cáncer en pacientes con anemia de Fanconi o aquellos que portan una mutación causante de FANC* para la anemia de Fanconi, así como también la prevención y/o la protección contra las lesiones y los daños provocados por la radiación ionizada o la quimioterapia.
Resumen de la descripción
La presente invención proporciona los compuestos que modulan la actividad de la aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH2) y los métodos para preparar y/o usar dichos compuestos. En un aspecto, la presente descripción presenta un compuesto de las Fórmulas Ic o Id:
Figure imgf000003_0001
o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este,
en donde:
A es O, S, NH o N- RC;
RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8 ;
RB es RC o un carbociclo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido con RC;
RC es D o alquilo C1-C6 ;
R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 y R4 son -H;
Z es una estructura de anillo sustituida que se elige entre
Figure imgf000003_0002
en donde i es 1, 2 o 3;
R5, R6, R7 y R8 se eligen independientemente entre H, F y N(CH3)2;
X3, X4, X5 y X6 se eligen independientemente entre N, NO y CH;
X7, X8 y X9 se eligen independientemente entre S, O, N, nR9 y CR9;
R9 es H o CH3 ;
R10 es R11, -CH=CHR11,
Figure imgf000004_0001
en donde j es 0, 1, 2, o 3;
R11 es -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2 , -NHRC, -NRC2 , -OCH3,-C(O)CH3, -OPO3H2 , -COOH, -CH=NOH, -CH3 , -SH, -OH, o -H; y
cada R12 es independientemente H o D.
La presente descripción proporciona los compuestos en los que RA es alquilo C1 sustituido con RB, donde RB es un ciclopropilo no sustituido. Los compuestos de acuerdo con la descripción actual incluyen aquellos en los que A es O, RA es alquilo C1 sustituido con RB, y RB es ciclopropilo no sustituido. En algunas modalidades, los compuestos de la presente descripción incluyen aquellos en los que A es NH, RA es alquilo C1 sustituido con RB y RB es ciclopropilo no sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene una fórmula en la que A es O. En algunas modalidades, el compuesto tiene una fórmula en la que "i" es 1, R10 es R11 y R11 es -OH. En una modalidad, RA es una cadena hidrocarbonada saturada lineal C1-C6 o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada C3-C6. En otra modalidad, RA es cicloalquilo C3-C8.
La presente descripción proporciona un subconjunto de compuestos en los que la estructura de anillo sustituido Z se elige entre furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinona, 4-piperidinona, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, tetrazolilo, 6 H-1,2,5-tiadiazinilo, 1.2.3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, 1.2.3- triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo.
La presente descripción proporciona los derivados de éster, fosforiloximetilo (POM) y fosforiloximetil oximetilo (PO-MOM) de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la invención es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos AC1-AC166 enumerados en la Tabla 1 a continuación:
Figure imgf000005_0001
Continuación
Figure imgf000006_0001
Continuación
Figure imgf000007_0001
Continuación
Figure imgf000008_0001
Continuación
Figure imgf000009_0001
Continuación
Figure imgf000010_0001
Continuación
Figure imgf000011_0001
Continuación
Figure imgf000012_0001
Continuación
Figure imgf000013_0001
Continuación
Figure imgf000014_0001
Continuación
Figure imgf000015_0001
Continuación
Figure imgf000016_0001
Continuación
Figure imgf000017_0001
Continuación
Figure imgf000018_0001
Continuación
Figure imgf000019_0001
Continuación
Figure imgf000020_0001
Continuación
Figure imgf000021_0001
Continuación
Figure imgf000022_0001
Continuación
Figure imgf000023_0001
Continuación
Figure imgf000024_0001
Continuación
Figure imgf000025_0001
Continuación
Figure imgf000026_0001
Continuación
Figure imgf000027_0001
Continuación
Figure imgf000028_0001
Continuación
Figure imgf000029_0001
Continuación
Figure imgf000030_0001
Continuación
Figure imgf000031_0001
La presente descripción también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y uno o más compuestos que se eligen entre los de cualquier fórmula o compuesto descrito en la presente descripción.
Los profármacos de los compuestos como se describen en la presente descripción no forman parte de la invención.
Otro aspecto es un método para tratar y/o prevenir el cáncer. El método de la presente descripción reduce la incidencia y/o la progresión del cáncer. En una modalidad, la presente descripción proporciona un método para reducir la incidencia y/o la progresión del cáncer oral, el cáncer de pulmón, el cáncer de cabeza, el cáncer de cuello, la leucemia, el linfoma y/o el mieloma múltiple en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que se eligen entre los de cualquier fórmula o compuesto descrito en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
A menos que se indique de cualquier otra manera, cualquier descripción de un método de tratamiento y/o prevención incluye los usos de los compuestos para proporcionar dicho tratamiento y/o prevención como se describe en la especificación, así como también los usos de los compuestos para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir tal afección. El tratamiento incluye los seres humanos o los animales no humanos, que incluyen los roedores y otros animales en los modelos de enfermedades.
En otro aspecto más, la presente descripción se refiere a un método para tratar y/o prevenir la progresión y/o la recurrencia del cáncer en un sujeto que lo necesita, el método incluye administrar: a) un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y b) un agente quimioterapéutico contra el cáncer o la radiación ionizante. El método incluye que el compuesto y el agente quimioterapéutico contra el cáncer, o el compuesto y la radiación ionizante, se administren en cantidades eficaces combinadas para tratar y/o prevenir la progresión y/o la recurrencia del cáncer. El agente quimioterapéutico para la administración con un compuesto, como se describe en la presente descripción, se elige entre un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea.
El agente alquilante para la administración con el compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, se elige entre las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida.
En una modalidad, el método de tratamiento y/o prevención de la progresión y/o la recurrencia del cáncer de la presente descripción implica administrar la radiación ionizante mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En algunas modalidades, la administración del compuesto o la composición farmacéutica reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona de un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea. En una modalidad, el agente alquilante se selecciona de las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la incidencia, la progresión y/o la recurrencia de un cáncer en un sujeto con riesgo de desarrollar el cáncer oral o el cáncer de pulmón, el método incluye administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la incidencia, la progresión y/o la recurrencia del cáncer de cabeza y cuello en un sujeto que lo necesita, el método incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el sujeto es un usuario habitual del betel quid. En una modalidad, el compuesto para tratar y/o prevenir la progresión y/o la recurrencia del cáncer se formula como una pasta de dientes, un gel de dientes, un polvo de dientes, un enjuague bucal, un chicle o una pastilla para chupar.
Otro aspecto de esta invención es un método para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi. El método de la presente descripción reduce la incidencia y/o la progresión de la anemia de Fanconi. El compuesto trata y/o previene uno o más síntomas de la anemia de Fanconi, tales como la pancitopenia progresiva, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo. En una modalidad, la presente descripción proporciona un método para reducir la incidencia y/o la progresión de la anemia de Fanconi en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, que se eligen entre los de cualquier fórmula o compuesto descrito en la presente descripción. La presente descripción también proporciona los métodos de fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la anemia de Fanconi. El medicamento fabricado de este modo se usa para tratar y/o prevenir síntomas de la anemia de Fanconi, tales como la pancitopenia, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo.
El compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, reduce el riesgo de cáncer en el sujeto que necesita tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi; el cáncer se elige entre la leucemia mieloide aguda, los cánceres de células escamosas de la cavidad oral, el esófago, el tracto gastrointestinal, el ano y la vulva, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer de mama.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir el daño inducido por la radiación a las células epiteliales en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar al sujeto un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el daño inducido por la radiación da como resultado una dermatitis por radiación. En una modalidad, el compuesto se administra antes de que el sujeto se exponga a la radiación ionizante. En una modalidad, el compuesto se administra después de que el sujeto se expone a la radiación ionizante. En una modalidad, el compuesto se administra tanto antes como después de que el sujeto se exponga a la radiación ionizante. En una modalidad, el daño inducido por la radiación da como resultado la mucositis. En una modalidad, el compuesto se administra a la superficie de la mucosa del sujeto.
En una modalidad, la radiación ionizante se administra mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En una modalidad, la administración del compuesto reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para secuestrar los aldehidos en un sujeto que lo necesita expuesto al alcohol o al aldehído, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir el nivel de un aldehído presente a un nivel tóxico en un sujeto que lo necesita por debajo del nivel tóxico, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en donde el aldehído es un aldehído biogénico o un aldehído xenogénico. En una modalidad, el aldehído biogénico es el acetaldehído, el malondialdehído (MDA), el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), el 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído (DOPEGAL), el hexanal, la acroleína, el glioxal, el crotonaldehído, el trans-2-nonenal, el 4-oxo-2-nonenal o el 4-hidroxi-2-nonenal (4 HNE). En una modalidad, el aldehído xenogénico es un aldehído ambiental que se ingiere o se inhala.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento por metanol. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es un envenenamiento agudo por alcohol. En una modalidad, la intoxicación por alcohol es una intoxicación aguda por alcohol. En una modalidad, el síntoma del consumo de alcohol es un síntoma de resaca. En otra modalidad, el síntoma de resaca se selecciona de un grupo que consiste en la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática, la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad.
En una modalidad, el método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol comprende además la administración de un antagonista del receptor de opioides. En una modalidad, el antagonista del receptor de opioides es la naltrexona.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir una enfermedad arterial periférica en un sujeto que lo necesita. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático a un sujeto que lo necesita. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo en un sujeto que lo necesita. El método comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir la incidencia o la progresión del cáncer oral, el cáncer de esófago y/o el cáncer de pulmón en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir la incidencia o la progresión del cáncer de cabeza y/o cuello en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el sujeto es un usuario habitual del betel quid.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en una terapia combinada para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto es un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster, o profármaco de este, usado en combinación con un agente quimioterapéutico contra el cáncer o la radiación ionizante, en donde el compuesto y el agente quimioterapéutico contra el cáncer, o el compuesto y la radiación ionizante, se administran en cantidades eficaces combinadas para tratar o prevenir el cáncer. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se elige entre un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea. En otra modalidad, el agente alquilante se elige entre las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida. En otra modalidad, la radiación ionizante se administra mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En otra modalidad más, la administración del compuesto reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto trata y/o previene uno o más síntomas de la anemia de Fanconi que se eligen entre la pancitopenia progresiva, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo. En otra modalidad, el compuesto reduce el riesgo de cáncer en el sujeto que necesita tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi, en donde el cáncer se elige entre la leucemia mieloide aguda, los cánceres de células escamosas de la cavidad oral, el esófago, el tracto gastrointestinal, el ano y la vulva, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer de mama.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para secuestrar los aldehídos en un sujeto expuesto al alcohol o al aldehído, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir un nivel de un aldehído presente a un nivel tóxico en un sujeto por debajo del nivel tóxico, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el aldehído es un aldehído biogénico o un aldehído xenogénico. En otra modalidad, el aldehído biogénico es el acetaldehído, el malondialdehído (MDA), el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), el 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído (DOPEGAL), el hexanal, la acroleína, el glioxal, el crotonaldehído, el trans-2-nonenal, el 4-oxo-2-nonenal, o el 4-hidroxi-2-nonenal (4 HNE). En otra modalidad más, el aldehído xenogénico es un aldehído ambiental que se ingiere o se inhala.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento por metanol. En otra modalidad, el envenenamiento por alcohol es un envenenamiento agudo por alcohol. En otra modalidad más, la intoxicación por alcohol es la intoxicación aguda por alcohol. En otra modalidad, el síntoma del consumo de alcohol es un síntoma de resaca. En otra modalidad más, el síntoma de resaca se selecciona de un grupo que consiste en la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática, la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en una terapia de combinación para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, en donde el compuesto es un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, usado en combinación con un antagonista del receptor de opioides. En una modalidad, el antagonista del receptor de opioides es la naltrexona.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, la lesión y/o el daño hepático es la fibrosis del hígado.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir la incidencia o la progresión del cáncer oral, el cáncer de esófago y/o el cáncer de pulmón en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir la incidencia o la progresión del cáncer de cabeza y/o cuello en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el sujeto es un usuario habitual del betel quid.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde la combinación comprende: a) un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y b) un agente quimioterapéutico contra el cáncer o la radiación ionizante, en donde el compuesto y el agente quimioterapéutico contra el cáncer, o el compuesto y la radiación ionizante, se administran en cantidades eficaces combinadas para tratar o prevenir el cáncer. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se elige entre un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea. En otra modalidad, el agente alquilante se elige entre las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida. En otra modalidad más, la radiación ionizante se administra mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En otra modalidad, la administración del compuesto reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto trata y/o previene uno o más síntomas de la anemia de Fanconi que se eligen entre la pancitopenia progresiva, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo. En otra modalidad, el compuesto reduce el riesgo de cáncer en el sujeto que necesita tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi, en donde el cáncer se elige entre la leucemia mieloide aguda, los cánceres de células escamosas de la cavidad oral, el esófago, el tracto gastrointestinal, el ano y la vulva, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer de mama.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para secuestrar los aldehídos en un sujeto expuesto al alcohol o al aldehído, en donde el compuesto se selecciona un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir el nivel de un aldehído presente a un nivel tóxico en un sujeto por debajo del nivel tóxico, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el aldehído es un aldehído biogénico o un aldehído xenogénico. En otra modalidad, el aldehído biogénico es el acetaldehído, el malondialdehído (MDA), el
3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), el 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído (DOPEGAL), el hexanal, la acroleína, el glioxal, el crotonaldehído, el trans-2-nonenal, el 4-oxo-2-nonenal, o el 4-hidroxi-2-nonenal (4 HNE). En otra modalidad más, el aldehído xenogénico es un aldehído ambiental que se ingiere o se inhala.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento por metanol. En otra modalidad, el envenenamiento por alcohol es un envenenamiento agudo por alcohol. En otra modalidad más, la intoxicación por alcohol es la intoxicación aguda por alcohol. En otra modalidad, el síntoma del consumo de alcohol es un síntoma de resaca. En otra modalidad, el síntoma de resaca se selecciona de un grupo que consiste en la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática, la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, en donde la combinación comprende un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este y un antagonista del receptor de opioides. En una modalidad, el antagonista del receptor de opioides es la naltrexona.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, la lesión y/o el daño hepático es la fibrosis del hígado.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de la invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
Breve descripción de los dibujos
Para comprender la invención y demostrar cómo puede llevarse a cabo en la práctica, se describen a continuación las modalidades, únicamente a modo de ejemplo no limitante, con referencia a los dibujos adjuntos en los que:
Las Figuras 1(A)-(B) representan los gráficos de líneas que muestran la inhibición del crecimiento de las células con deficiencia de FANCa a lo largo del tiempo a las concentraciones de 4 HNE (frans-4-hidroxinonenal (4 HNE) es un producto de la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados w-6) que varían de cero a 30 pM, 1(A) crecimiento celular medido por fluorescencia, 1(B), crecimiento celular relativo.
Las Figuras 2(A)-(B) representan los gráficos de líneas que muestran la inhibición del crecimiento de las células con deficiencia de FANCA a lo largo del tiempo por el 4 HNE 3,5 pM en presencia de los activadores de la ALDH2, las concentraciones de AC32 y AC6 varían de 2 a 10 pM. Las células tratadas con 10 pM de AC6 y AC32 mostraron un crecimiento más eficaz que el control hasta 48 horas, 2(A) crecimiento celular medido por fluorescencia, 2(B) crecimiento celular relativo.
Las Figuras 3(A)-(B) representan los gráficos de líneas que muestran la inhibición del crecimiento de las células con deficiencia de FANCA a lo largo del tiempo por el 4 HNE 6 pM en presencia de los activadores de la ALDH2, AC32 a una concentración de 10 pM y AC6 a concentraciones de 5 pM y 10 pM. La Figura 3B representa los gráficos de líneas que muestran el rescate de AC32 y AC6 de las células con deficiencia de FANCA de la inhibición del crecimiento por el 4 HNE 6 pM, 3(A) crecimiento celular medido por fluorescencia, 3(B) crecimiento celular relativo.
La Figura 4(A) representa un gráfico de barras que muestra los umbrales de retirada de la pata ipsilateral para el valor de referencia y el tratamiento posterior con Alda-1 o el compuesto AC151. La Figura 4(B) representa un gráfico de barras que muestra los umbrales de retirada de la pata ipsilateral después del tratamiento con Alda-1 o el compuesto AC151. Los datos se presentan como la media ± SEM. Los asteriscos (*p<0,05) indican una diferencia significativa en comparación con el vehículo.
La Figura 5 representa un gráfico de barras que muestra los umbrales de retirada de la pata contralateral para el valor de referencia y el tratamiento posterior con Alda-1 o el compuesto AC151. Los datos se presentan como la media ± SEM.
La Figura 6 representa un gráfico de barras que muestra los niveles de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) en los ratones cuando se trataron con el AC151, el imatinib, un vehículo (solución salina) y un control simulado (aceite de oliva).
La Figura 7 es una representación esquemática de la isquemia de extremidades: diseño de estudio en animales murinos usado como modelo sustituto para la enfermedad arterial periférica.
Las Figuras 8(A) y 8(B) son gráficos de barras que muestran los efectos sobre el tiempo y la distancia de carrera observados en los animales tratados con AC112 o Alda-1.
Las Figuras 9(A) y 9(B) son gráficos de barras que muestran los efectos sobre el umbral del dolor y el músculo esquelético observados en los animales tratados con AC112 o Alda-1.
Las Figuras 10(A) y 10(B) son gráficos de barras que muestran los efectos sobre las mediciones del músculo esquelético (por ejemplo, la contractilidad del músculo esquelético y la resistencia del músculo esquelético) y la actividad de la ALDH2 del tejido muscular observado en los animales tratados con AC112 o Alda-1.
Descripción detallada de la descripción
Los detalles de una o más modalidades de la presente descripción se han establecido en la descripción adjunta a continuación. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente descripción pueden usarse en la práctica o el ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y los materiales preferidos. Otras características, objetos y ventajas de la descripción serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.
Por conveniencia, en la presente descripción se recopilan ciertos términos usados en la especificación, los ejemplos y las reivindicaciones. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
La presente invención proporciona los compuestos que modulan la aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH2) y los métodos para preparar y/o usar dichos compuestos.
Compuestos
La presente invención se refiere a un compuesto de las Fórmulas (Ic) o (Id):
Figure imgf000037_0001
o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este,
en donde:
A es O, S, NH o N- RC;
RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8 ;
RB es RC o un carbociclo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido con RC;
RC es D o alquilo C1-C6 ;
R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 y R4 son -H;
Z es una estructura de anillo sustituida que se elige entre
Figure imgf000037_0002
1, 2 o 3;
en donde i es
R5, R6, R7 y R8 se eligen independientemente entre H, F y N(CH3)2;
X3, X4, X5 y X6 se eligen independientemente entre N, NO y CH;
X7, X8 y X9 se eligen independientemente entre S, O, N, n R9 y CR9;
R9 es H o CH3;
R10 es R11, -CH=CHR11,
Figure imgf000038_0001
en donde j es 0, 1, 2, o 3;
R11 es -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2 , -NHRC, -NRC2 , -OCH3,-C(O)CH3, -OPO3H2 , -COOH, -CH=NOH, -CH3 , -SH, -OH, o -H; y cada R12 es independientemente H o D.
En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que RC es metilo o etilo. En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que R11 es metilo o etilo. En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que R11 es metilo o etilo y RC es metilo o etilo. En modalidades adicionales, los compuestos incluyen aquellos en los que R11 es -N(CH3)2, - NHCH2CH3 -NHCH3.
Un subconjunto de los compuestos incluye aquellos en los que tanto X1 como X2 son CH. Otro subconjunto de los compuestos incluye aquellos en los que uno de X1 o X2 es CH. Por ejemplo, X2 no es CH, y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es F o OCH3. En una modalidad, X2 es N, y uno de R1 es F y R2 es OCH3.
En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que RA es cicloalquilo C3-C8.
En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que RA es cicloalquilo C3-C8.
En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que RA es cicloalquilo C7-C8.
En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que RA es cicloalquilo C3-C6.
En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que RC es D, metilo o etilo. En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que R11 es metilo o etilo. En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que R11 es metilo o etilo y RC es D, metilo o etilo. En modalidades adicionales, los compuestos incluyen aquellos en los que R11 es -N(CH3)2, -NHCH2CH3 -NHCH3. En otras modalidades, los compuestos incluyen aquellos en los que R12 es H o D.
En otro subconjunto, los compuestos incluyen aquellos en los que al menos dos de X3, X4, X5 y X6 son CH. En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos que tienen tanto X1 como X2 como CH. En otras modalidades, los compuestos incluyen aquellos que tienen uno de X1 o X2 como CH. Los compuestos de la presente descripción incluyen los compuestos en los que uno o dos de X3, X4, X5 y X6 es N o NO.
La presente descripción proporciona los compuestos en los que RA es alquilo C1 sustituido con RB, donde RB es un ciclopropilo no sustituido. Los compuestos de acuerdo con la descripción actual incluyen aquellos en los que A es O, RA es alquilo C1 sustituido con RB, y RB es ciclopropilo no sustituido. En algunas modalidades, los compuestos de la presente descripción incluyen aquellos en los que A es NH, RA es alquilo C1 sustituido con RB y RB es ciclopropilo no sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene una fórmula en la que A es O. En algunas modalidades, el compuesto tiene una fórmula en la que "i" es 1, R10 es R11 y R11 es -OH. En una modalidad, RA es una cadena hidrocarbonada saturada lineal C1-C6 o una cadena hidrocarbonada saturada ramificada C3-C6.
La presente descripción proporciona un subconjunto de compuestos en los que la estructura de anillo sustituido Z se elige entre furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, isooxazolilo, pirazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinona, 4-piperidinona, piridinilo (o piridilo), pirimidinilo, tetrazolilo, 6 H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo y 1,3,4-triazolilo.
La presente descripción proporciona los derivados de éster, fosforiloximetilo (POM) y fosforiloximetil oximetilo (PO-MOM) de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es CH, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, y R4 es -H. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es CH, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H y Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es cH, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isoxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es CH, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isoxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es N, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H y R4 es -H. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es N, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H y Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad más, X 1 es CH, X2 es N, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8. En otra modalidad, X1 es Ch, X2 es N, A es O, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es CH, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H y R4 es -H. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es CH, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H y Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad más, X 1 es CH, X2 es CH, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es CH, A es S, R1 es -F, R2 es-OCH3, R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es N, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H y R4 es -H. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es N, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H y Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad más, X 1 es CH, X2 es N, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8. En otra modalidad, X1 es Ch, X2 es N, A es S, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es CH, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H y R4 es -H. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es CH, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H y Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es CH, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es CH, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C6.
En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es N, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H y R4 es -H. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es N, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H y Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad más, X1 es CH, X2 es N, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8. En otra modalidad, X1 es CH, X2 es N, A es NH, R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 es -H, R4 es -H, Z es fenilo opcionalmente sustituido, un piridinilo opcionalmente sustituido, un óxido de piridinilo opcionalmente sustituido, un tiofenilo opcionalmente sustituido, un pirazolilo opcionalmente sustituido, un tiazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolilo opcionalmente sustituido, un imidazolil furanilo opcionalmente sustituido, o un isooxazolilo opcionalmente sustituido, y RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C6.
Un conjunto de compuestos incluye los compuestos AC1-AC166 enumerados en la Tabla 1. La invención también se refiere a las sales de tales compuestos. Por ejemplo, la sal de adición de ácido, como el clorhidrato. Por ejemplo, la sal es una sal diclorhidrato.
En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención son selectivos sobre los otros miembros de la familia ALDH. Como se usa en la presente descripción, "selectivo", "activador selectivo de la ALDH2" o "compuesto selectivo de la ALDH2" se refiere a un compuesto, por ejemplo, un compuesto de la invención, que activa eficazmente a la ALDH2 en mayor medida que cualquier otro miembro de la familia ALDH, (es decir, ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH1B1, ALDH1L1, ALDH1L2, ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1, ALDH3B2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDH8A1, ALDH9A1, ALDH16A1 y/o ALDH18A).
Puede identificarse un "activador selectivo de la ALDH2", por ejemplo, mediante la comparación de la capacidad de un compuesto para activar a la ALDH2 con su capacidad para activar a los otros miembros de la familia ALDH. Por ejemplo, puede analizarse una sustancia para determinar su capacidad para activar la actividad de la ALDH2, así como también ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, ALDH1B1, ALDH1L1, ALDH1L2, ALDH3A1, ALDH3A2, ALDH3B1, ALDH3B2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDH8A1, ALDH9A1, ALDH16A1 y/o ALDH18A.
En ciertas modalidades, los compuestos de la invención exhiben al menos 2 veces, 3 veces, 5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces o 100 veces una selectividad sobre los otros miembros de la familia ALDH. En varias modalidades, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces sobre los otros miembros de la familia ALDH.
Composición farmacéutica (no incluida en la presente invención)
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la presente descripción, por ejemplo, los compuestos AC1 - AC166, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un compuesto como se describe en la presente descripción puede formularse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables. Se han descrito ampliamente los excipientes farmacéuticamente aceptables en una variedad de publicaciones, que incluyen, por ejemplo, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edición, Lippincott, Williams y Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel y otros, Eds., 7a edición, Lippincott, Williams y Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe y otros, eds., 3a edición Amer. Pharmaceutical Assoc.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como los vehículos, los adyuvantes, los portadores o los diluyentes, están fácilmente disponibles para el público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes amortiguadores y reguladores del pH, los agentes reguladores de la tonicidad, los estabilizadores, los agentes humectantes y similares, están fácilmente disponibles para el público.
El "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y no es biológicamente, ni de otra manera, indeseable, e incluye un excipiente que es aceptable para el uso veterinario; así como también para el uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de tales excipientes.
La presente descripción proporciona además una composición, que incluye un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. Los compuestos de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, los compuestos AC1 - AC 16 6 enumerados en la Tabla 1.
Una "composición farmacéutica" de un compuesto como se describe en la presente descripción es una formulación que contiene los compuestos descritos en una forma adecuada para la administración a un sujeto. En una modalidad, la composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción es a granel o en forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, por ejemplo, una cápsula, una bolsa intravenosa, un comprimido, una bomba simple en un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulación del compuesto descrito o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este) en una dosis unitaria de la composición es una cantidad eficaz y varía de acuerdo con el tratamiento particular implicado. En las formas de dosificación farmacéuticas, un agente activo en cuestión puede administrarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un agente activo en cuestión puede usarse solo o en asociación apropiada, así como también en combinación, con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ilustrativos y no son limitantes de ninguna manera.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, puede formularse en las composiciones farmacéuticas mediante la combinación con los portadores o los diluyentes apropiados farmacéuticamente aceptables, y puede formularse en las preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los aerosoles, los ungüentos, las pastas, las cremas, las lociones, los geles, las soluciones, los parches y los inhalantes. En una modalidad, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se requiera.
Para las preparaciones orales, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede usarse solo o en combinación con los aditivos apropiados para fabricar los comprimidos, los polvos, los gránulos o las cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como la lactosa, el manitol, el almidón de maíz o el almidón de patata; con aglutinantes, tales como la celulosa cristalina, los derivados de celulosa, la goma arábiga, el almidón de maíz o las gelatinas; con desintegradores, tales como el almidón de maíz, el almidón de patata o la carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como el talco o el estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservantes y agentes aromatizantes.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, puede formularse en las preparaciones para inyección disolviéndolas, suspendiéndolas o emulsionándolas en un disolvente acuoso o no acuoso, tales como los aceites vegetales u otros similares, los glicéridos ácidos alifáticos sintéticos, los ésteres de ácidos alifáticos superiores o el propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales, tales como los solubilizantes, los agentes isotónicos, los agentes de suspensión, los agentes emulsionantes, los estabilizadores y los conservantes.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede usarse en una formulación de aerosol para administrar por inhalación. Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede formularse en propelentes aceptables presurizados, tales como el diclorodifluorometano, el propano, el nitrógeno y similares.
Además, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede prepararse en supositorios mediante la mezcla con una variedad de bases, tales como las bases emulsionantes o las bases solubles en agua. Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse por vía rectal mediante un supositorio. El supositorio puede incluir los vehículos tales como la manteca de cacao, los carboceras y los éteres monometílicos de polietilenglicol, que se funden a temperatura corporal, pero se solidifican a temperatura ambiente.
Pueden proporcionarse formas de dosificación unitarias para la administración oral o rectal, tales como los jarabes, los elixires y las suspensiones en donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, una cucharadita, cucharada, comprimido o supositorio, contiene una cantidad predeterminada del agente activo en cuestión. De manera similar, las formas de dosificación unitaria para la inyección o la administración intravenosa pueden comprender un agente activo en cuestión en una composición como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable.
El término "forma de dosificación unitaria", como se usa en la presente descripción, se refiere a las unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos humanos y los animales, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de un agente activo en cuestión calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para un agente activo en cuestión dependen del compuesto particular empleado y el efecto que va a lograrse, y la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped.
Puede formularse un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para la administración por inyección. Típicamente, las composiciones inyectables se preparan como soluciones o suspensiones líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en vehículos líquidos antes de la inyección. La preparación también puede emulsionarse o el ingrediente activo encapsularse en vehículos liposómicos.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra mediante un sistema de administración continua. El término "sistema de administración continua" se usa indistintamente en la presente descripción con "sistema de administración controlada" y abarca los dispositivos de administración continua (por ejemplo, controlados) (por ejemplo, bombas) en combinación con catéteres, dispositivos de inyección y similares, una amplia variedad de los cuales se conocen en la técnica.
Los vehículos excipientes adecuados son, por ejemplo, el agua, la solución salina, la dextrosa, el glicerol, el etanol o similares, y las combinaciones de estos. Además, si se desea, el vehículo puede contener cantidades menores de las sustancias auxiliares, tales como los agentes humectantes o emulsionantes o los agentes amortiguadores del pH. Los métodos reales para preparar tales formas de dosificación se conocen o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 17a edición, 1985. La composición o la formulación a administrar contendrán, en cualquier caso, una cantidad del agente adecuado para lograr el estado deseado en el sujeto que se está tratando.
Dependiendo del sujeto y la afección que se esté tratando y de la vía de administración, el compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, puede administrarse en dosis de, por ejemplo, 0,1 pg a 10 mg/kg de peso corporal por día. El intervalo es amplio, ya que, en general, la eficacia de un efecto terapéutico para diferentes mamíferos varía ampliamente con dosis típicamente de 20, 30 o incluso 40 veces menores (por unidad de peso corporal) en el hombre que en la rata. De manera similar, el modo de administración puede tener un gran efecto sobre la dosis. De este modo, por ejemplo, las dosis orales pueden ser aproximadamente diez veces la dosis inyectable. Pueden usarse dosis más altas para las vías de administración localizadas.
Una dosis ilustrativa puede ser una solución adecuada para la administración intravenosa; un comprimido que se toma de dos a seis veces al día, o una cápsula o comprimido de liberación prolongada que se toma una vez al día y que contiene un contenido proporcionalmente mayor de ingrediente activo, etc. El efecto de liberación prolongada puede obtenerse mediante los materiales de cápsula que se disuelven a diferentes valores de pH, mediante cápsulas que se liberan lentamente por presión osmótica, o por cualquier otro medio conocido de liberación controlada.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la gravedad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis preferidas para un compuesto dado mediante una variedad de medios.
Pueden proporcionarse las formas de dosificación unitarias para la administración oral o rectal, tales como los jarabes, los elixires y las suspensiones, en donde cada unidad de dosificación, por ejemplo, una cucharadita, una cucharada, un comprimido o un supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más compuestos de la invención. De manera similar, las formas de dosificación unitaria para la inyección o la administración intravenosa pueden comprender el compuesto o los compuestos en una composición como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, se administran múltiples dosis de un compuesto en cuestión. La frecuencia de administración de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, la gravedad de los síntomas, etc. Por ejemplo, en algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada dos semanas (qow), una vez a la semana (qw), dos veces a la semana (biw), tres veces a la semana (tiw), cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, cada dos días (qod), diariamente (qd), dos veces al día (qid), o tres veces al día (tid). Como se discutió anteriormente, en algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra de forma continua.
La duración de la administración de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, por ejemplo, el período de tiempo durante el cual un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra, puede variar, dependiendo de cualquiera de una variedad de factores, por ejemplo, la respuesta del paciente, etc. Por ejemplo, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse durante un período de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra durante la vida del sujeto.
Un modulador de la actividad de la ALDH2 en cuestión, de acuerdo con un compuesto descrito en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, se administra a un sujeto mediante el uso de cualquier método disponible y vía adecuada para la administración de fármacos, que incluye los métodos in vivo y ex vivo, así como también las vías de administración sistémicas y localizadas. La administración puede ser aguda (por ejemplo, de corta duración, por ejemplo, una administración única, una administración de un día a una semana) o crónica (por ejemplo, de larga duración, por ejemplo, la administración durante más de una semana, por ejemplo, la administración durante un período de tiempo de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente un mes, de aproximadamente un mes a aproximadamente 3 meses, de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 6 meses, de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 1 año, o más de un año).
Las vías de administración convencionales y farmacéuticamente aceptables incluyen las vías de administración intranasal, intramuscular, intratraqueal, subcutánea, intradérmica, transdérmica, sublingual, tópica, intravenosa, rectal, nasal, oral y otras vías de administración enteral y parenteral. Las vías de administración pueden combinarse, si se desea, o ajustarse dependiendo del agente y/o el efecto deseado. El compuesto puede administrarse en una sola dosis o en múltiples dosis.
Un agente activo de acuerdo con un compuesto descrito en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse a un huésped mediante el uso de cualquier método convencional disponible y las vías adecuadas para la administración de los fármacos convencionales, que incluyen las vías sistémicas o localizadas. En general, las vías de administración contempladas por la invención incluyen, pero no se limitan necesariamente a, las vías enteral, parenteral o inhalatoria.
Las vías de administración parenterales distintas de la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan necesariamente a, las vías tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraorbital, intracapsular, intraespinal, intraesternal e intravenosa, es decir, cualquier vía de administración distinta a la del tubo digestivo. La administración parenteral puede llevarse a cabo para efectuar la administración sistémica o local del agente. Cuando se desea la administración sistémica, la administración típicamente implica la administración mucosa o tópica invasiva o absorbida sistémicamente de las preparaciones farmacéuticas.
El compuesto o el agente de acuerdo con un compuesto descrito en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este también puede administrarse al sujeto por la administración enteral. Las vías de administración enterales incluyen, pero no se limitan necesariamente a, la administración oral y rectal (por ejemplo, mediante el uso de un supositorio).
Los métodos de administración del compuesto o el agente de acuerdo con un compuesto descrito en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este a través de la piel o la mucosa incluyen, pero no se limitan necesariamente a, la aplicación tópica de una preparación farmacéutica adecuada, la transmisión transdérmica, la inyección y la administración epidérmica. Para la transmisión transdérmica, los promotores de la absorción o la iontoforesis son métodos adecuados. La transmisión iontoforética puede lograrse mediante el uso de "parches" disponibles comercialmente que suministran su producto de manera continua a través de pulsos eléctricos a través de la piel intacta durante períodos de varios días o más.
Sales y excipientes farmacéuticos
Los compuestos descritos en la presente descripción son capaces de formar sales. Todas estas formas también se contemplan dentro del alcance de la invención reivindicada. La presente descripción proporciona las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto como se describe en la presente descripción, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos AC1 - AC166. La "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
Como se usa en la presente descripción, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a los derivados de los compuestos descritos en la presente descripción, por ejemplo, los compuestos AC1 - AC166, en donde el compuesto original se modifica mediante la preparación de las sales ácidas o básicas de este. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto como se describe en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, las sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos, tales como las aminas, las sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como los ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos que se seleccionan de 2- acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etano disulfónico, 1,2-etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico laurílico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluenosulfónico y los aminoácidos más comunes, por ejemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina, etc.
Otros ejemplos incluyen ácido hexanoico, ácido ciclopentano propiónico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4- toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido mucónico y similares. La invención también abarca las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica, tal como la etanolamina, la dietanolamina, la trietanolamina, la trometamina, la N-metilglucamina y similares.
Debe entenderse que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolventes (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfos) como se define en la presente descripción, de la misma sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente descripción pueden sintetizarse a partir de un compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante los métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; pueden usarse los medios no acuosos como el éter, el acetato de etilo, el etanol, el isopropanol o el acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición. (Mack Publishing Company, 1990). Por ejemplo, las sales pueden incluir, pero no se limitan a, las sales de clorhidrato y acetato de los compuestos de la presente invención que contienen amina alifática, que contienen hidroxilamina y que contienen imina.
Ésteres y profármacos (que no forman parte de la invención)
Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse como ésteres, por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, un grupo funcional de ácido carboxílico en un compuesto puede convertirse en su correspondiente éster, por ejemplo, un metilo, etilo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato. Además, un grupo alcohol en un compuesto puede convertirse en su correspondiente éster, por ejemplo, acetato, propionato u otros ésteres.
Los compuestos como se describen en la presente descripción también pueden prepararse como profármacos, por ejemplo, profármacos farmacéuticamente aceptables. Los términos "pro-fármaco" y "profármaco" se usan indistintamente en la presente descripción y se refieren a cualquier compuesto que libere un fármaco original activo in vivo. Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, la solubilidad, la biodisponibilidad, la fabricación, etc.), los compuestos pueden administrarse en la forma de profármacos. Se pretende que los "profármacos" incluyan cualquier portador unido covalentemente que libere un fármaco original activo de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto. Los profármacos se preparan mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto original. Los profármacos incluyen los compuestos en donde un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxilo libre o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, grupos ésteres (por ejemplo, ésteres de etilo, ésteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetil), bases N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de grupos funcionales cetona y aldehído en los compuestos de la Fórmula I y similares, Véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" págs. 1-92, Elesevier, Nueva York-Oxford (1985).
Métodos generales de tratamiento y prevención
La presente invención proporciona varios métodos de tratamiento y prevención, que generalmente implican la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Las enfermedades y las afecciones asociadas con la ALDH2 incluyen el cáncer, la anemia de Fanconi y los trastornos relacionados, la enfermedad arterial periférica, el dolor inflamatorio agudo, las lesiones y/o los daños hepáticos, el alcoholismo, la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol, los síntomas del consumo de alcohol y la adicción a los narcóticos.
Métodos de tratamiento y/o prevención del cáncer
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto con un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este junto con una terapia estándar contra el cáncer. Las terapias estándar contra el cáncer incluyen la cirugía (por ejemplo, la extirpación quirúrgica del tejido canceroso), la radioterapia, el trasplante de médula ósea, el tratamiento quimioterapéutico, el tratamiento modificador de la respuesta biológica y ciertas combinaciones de los anteriores.
La presente invención proporciona los métodos para reducir los daños y/o las lesiones debido a los tratamientos contra el cáncer que incluyen la cirugía, la quimioterapia y/o la radiación ionizante mediante el aumento del nivel y/o la actividad de la ALDH2. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto que tiene un tumor sólido y/o un tumor líquido una cantidad eficaz de un agente que aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2.
En algunas modalidades, se administra un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este que aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2 como terapia adyuvante a una terapia estándar contra el cáncer. Las terapias estándar contra el cáncer incluyen la cirugía (por ejemplo, la extirpación quirúrgica del tejido canceroso), la radioterapia, el trasplante de médula ósea, el tratamiento quimioterapéutico, el tratamiento modificador de la respuesta biológica y ciertas combinaciones de los anteriores.
La radioterapia incluye, pero no se limita a, los rayos X o los rayos gamma que se emiten desde una fuente aplicada externamente, tal como un haz, o mediante la implantación de pequeñas fuentes radiactivas.
Los agentes quimioterapéuticos son compuestos no peptídicos (es decir, no proteicos) que reducen la proliferación de las células cancerosas y abarcan los agentes citotóxicos y los agentes citostáticos. Los ejemplos no limitantes de los agentes quimioterapéuticos incluyen los agentes alquilantes, las nitrosoureas, los antimetabolitos, los antibióticos antitumorales, los alcaloides vegetales (vinca) y las hormonas esteroides.
Los agentes que actúan para reducir la proliferación celular se conocen en la técnica y se usan ampliamente. Dichos agentes incluyen los agentes alquilantes, tales como las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida (Cytoxan®), el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BcnU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida.
Los agentes antimetabolitos incluyen los análogos de ácido fólico, los análogos de pirimidina, los análogos de purina y los inhibidores de la adenosina desaminasa, que incluyen, pero no se limitan a, la citarabina (CYTOSAR-U), la citosina arabinósido, el fluorouracilo (5-FU), la floxuridina (FudR), la 6-tioguanina, la 6-mercaptopurina (6-MP), la pentostatina, el 5-fluorouracilo (5-FU), el metotrexato, el 10-propargil-5,8-dideazafolato (PDDF, CB3717), el ácido 5,8-dideazatetrahidrofólico (DDATHF), la leucovorina, el fosfato de fludarabina, la pentostatina y la gemcitabina.
Los productos naturales adecuados y sus derivados (por ejemplo, los alcaloides de la vinca, los antibióticos antitumorales, las enzimas, las linfoquinas y las epipodofilotoxinas) incluyen, pero no se limitan a, Ara-C, paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®), desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, azatioprina; brequinar; alcaloides, por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etc.; podofilotoxinas, por ejemplo, etopósido, tenipósido, etc.; antibióticos, por ejemplo, antraciclina, hidrocloruro de daunorrubicina (daunomicina, rubidomicina, cerubidina), idarrubicina, doxorrubicina, epirrubicina y derivados de morfolino, etc.; bisciclopéptidos de fenoxizona, por ejemplo, dactinomicina; glicopéptidos básicos, por ejemplo, bleomicina; glucósidos de antraquinona, por ejemplo, plicamicina (mitramicina); antracenodionas, por ejemplo, mitoxantrona; indoledionas de azirinopirrolo, por ejemplo, mitomicina; inmunosupresores macrocíclicos, por ejemplo, ciclosporina, FK-506 (tacrolimus, prograf), rapamicina, etc.; y similares.
Otros agentes citotóxicos antiproliferativos son el navelbeno, el CPT-11, el anastrazol, el letrazol, la capecitabina, la reloxafina, la ciclofosfamida, la ifosamida y la droloxafina.
Los agentes que afectan a los microtúbulos que tienen actividad antiproliferativa también son adecuados para su uso e incluyen, pero no se limitan a, alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolstatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®), derivados de Taxol®, docetaxel (Taxotere®), tiocolchicina (NSC 361792), tritil cisteína, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, epotilonas sintéticas y naturales que incluyen, pero no se limitan a, epotilona A, epotilona B, discodermolida; estramustina, nocodazol y similares.
Los esteroides y los moduladores hormonales (que incluyen los análogos sintéticos) que son adecuados para su uso incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides, por ejemplo, prednisona, dexametasona, etc.; estrógenos y progestinas, por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, estradiol, clomifeno, tamoxifeno; etc.; y supresores adrenocorticales, por ejemplo, aminoglutetimida, 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, Flutamida (Drogenil), Toremifeno (Fareston), y Zoladex®. Los estrógenos estimulan la proliferación y la diferenciación, por lo tanto, los compuestos que se unen al receptor de estrógenos se usan para bloquear esta actividad. Los corticosteroides pueden inhibir la proliferación de células T.
Otros agentes quimioterapéuticos incluyen los complejos metálicos, por ejemplo, cisplatino (cis-DDP), carboplatino, etc.; ureas, por ejemplo, hidroxiurea; e hidrazinas, por ejemplo, N-metilhidrazina; epidofilotoxina; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; leucovorina; tegafur; etc. Otros agentes antiproliferativos de interés incluyen los inmunosupresores, por ejemplo, ácido micofenólico, talidomida, desoxispergualina, azasporina, leflunomida, mizoribina, azaspirano (SKF 105685); Iressa® (ZD 1839, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-(3-(4-morfolinil)propoxi)quinazolina); etc.
Los "taxanos" incluyen el paclitaxel, así como también cualquier derivado o profármaco de taxano activo. El "paclitaxel" (que debe entenderse en la presente descripción que incluye los análogos, las formulaciones y los derivados, tales como, por ejemplo, docetaxel, TAXOL®, TAXOTERE® (una formulación de docetaxel), análogos de 10-desacetil de paclitaxel y análogos de 3N-desbenzoil-3'N-t-butoxicarbonil de paclitaxel) pueden prepararse fácilmente mediante el uso de las técnicas conocidas por los expertos en la técnica (véase también los documentos núms. WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; las patentes de los Estados Unidos núms.
5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; y el documento núm. EP 590,267), u obtenerse de una variedad de fuentes comerciales, que incluyen, por ejemplo, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 de Taxus brevifolia; o T-1912 de Taxus yannanensis).
Debe entenderse que el paclitaxel se refiere no solo a la forma común del paclitaxel disponible químicamente, sino también a los análogos y los derivados (por ejemplo, docetaxel TAXOTERE®, como se indicó anteriormente) y los conjugados de paclitaxel (por ejemplo, Paclitaxel-PEG, paclitaxel-dextrano o paclitaxel-xilosa).
También se incluyen dentro del término "taxano" una variedad de derivados conocidos, que incluyen tanto los derivados hidrófilos como los derivados hidrófobos. Los derivados de taxano incluyen, pero no se limitan a, los derivados de galactosa y manosa descritos en la solicitud de patente internacional núm. WO 99/18113; el piperazino y otros derivados descritos en el documento núm. WO 99/14209; los derivados de taxano descritos en los documentos núms. WO 99/09021 y WO 98/22451 y la patente de los Estados Unidos núm. 5,869,680; los derivados de 6-tio descritos en el documento núm. WO 98/28288; los derivados de sulfenamida descritos en la patente de los Estados Unidos núm. 5,821,263; y el derivado de taxol descrito en la patente de los Estados Unidos núm. 5,415,869. Incluye además los profármacos de paclitaxel que incluyen, pero no se limitan a, los descritos en los documentos núms. WO 98/58927 y Wo 98/13059; y la patente de los Estados Unidos núm. 5,824,701.
Los modificadores de la respuesta biológica adecuados para su uso en conexión con los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, (1) los inhibidores de la actividad de la tirosina quinasa (RTK); (2) los inhibidores de la actividad de la serina/treonina quinasa; (3) los antagonistas de los antígenos asociados a tumores, tales como los anticuerpos que se unen específicamente a un antígeno tumoral; (4) los agonistas del receptor de la apoptosis; (5) la interleucina-2; (6) el IFN-alfa; (7) el IFN-gamma; (8) los factores estimulantes de colonias; (9) los inhibidores de la angiogénesis; y (10) los antagonistas del factor de necrosis tumoral.
El cáncer es un grupo de enfermedades que pueden causar casi cualquier signo o síntoma. Los signos y los síntomas dependerán de dónde esté el cáncer, el tamaño del cáncer y cuánto afecte a los órganos o las estructuras cercanas. Si un cáncer se propaga (hace metástasis), los síntomas pueden aparecer en diferentes partes del cuerpo.
A medida que el cáncer crece, comienza a presionar los órganos, los vasos sanguíneos y los nervios cercanos. Esta presión genera algunos de los signos y los síntomas del cáncer. Si el cáncer está en un área crítica, como ciertas partes del cerebro, incluso el tumor más pequeño puede causar síntomas tempranos.
Pero a veces los cánceres comienzan en lugares donde no causan ningún síntoma hasta que el cáncer ha crecido bastante. Los cánceres de páncreas, por ejemplo, generalmente no crecen lo suficiente como para sentirse desde el exterior del cuerpo. Algunos cánceres de páncreas no causan síntomas hasta que comienzan a crecer alrededor de los nervios cercanos (esto causa dolor de espalda). Otros crecen alrededor del conducto biliar, lo que bloquea el flujo de la bilis y provoca una coloración amarillenta de la piel conocida como la ictericia. Para cuando un cáncer de páncreas causa estos signos o síntomas, generalmente ha alcanzado una etapa avanzada.
Un cáncer también puede causar síntomas como la fiebre, la fatiga o la pérdida de peso. Esto puede deberse a que las células cancerosas consumen gran parte del suministro de energía del cuerpo o liberan sustancias que cambian el metabolismo del cuerpo. O el cáncer puede hacer que el sistema inmunitario reaccione de manera que produzca estos síntomas.
A veces, las células cancerosas liberan sustancias en el torrente sanguíneo que causan síntomas que generalmente no se cree que son el resultado de cánceres. Por ejemplo, algunos cánceres de páncreas pueden liberar sustancias que provocan la formación de coágulos de sangre en las venas de las piernas. Algunos cánceres de pulmón producen sustancias similares a las hormonas que afectan los niveles de calcio en sangre, lo que afecta los nervios y los músculos y provoca debilidad y mareos.
El cáncer presenta varios signos o síntomas generales que ocurren cuando hay una variedad de subtipos de células cancerosas. La mayoría de las personas con cáncer perderán peso en algún momento debido a su enfermedad. Una pérdida de peso inexplicable (involuntaria) de 10 libras o más puede ser el primer signo de cáncer, en particular los cánceres de páncreas, estómago, esófago o pulmón.
La fiebre es muy común con el cáncer, pero se observa con mayor frecuencia en la enfermedad avanzada. Casi todos los pacientes con cáncer tendrán fiebre en algún momento, especialmente si el cáncer o su tratamiento afectan el sistema inmunitario y dificultan que el cuerpo combata las infecciones. Con menos frecuencia, la fiebre puede ser un signo temprano de cáncer, como con la leucemia o el linfoma.
La fatiga puede ser un síntoma importante a medida que avanza el cáncer. Sin embargo, puede ocurrir temprano en los cánceres como el de la leucemia, o si el cáncer está causando una pérdida continua de sangre, como en algunos cánceres de colon o estómago.
El dolor puede ser un síntoma temprano de algunos cánceres, tales como los cánceres de huesos o de testículo. Pero la mayoría de las veces el dolor es un síntoma de enfermedad avanzada.
Junto con los cánceres de piel, algunos cánceres internos pueden provocar signos cutáneos visibles. Estos cambios incluyen la piel más oscura (hiperpigmentación), amarilla (ictericia) o roja (eritema); picor; o el crecimiento excesivo del cabello. Alternativamente, o además, los subtipos de cáncer presentan signos o síntomas específicos. Los cambios en los hábitos intestinales o en la función de la vejiga podrían indicar el cáncer. El estreñimiento prolongado, la diarrea o un cambio en el tamaño de las heces pueden ser un signo de cáncer de colon. El dolor al orinar, la sangre en la orina o un cambio en la función de la vejiga (tal como orinar con mayor o menor frecuencia) pueden estar relacionados con el cáncer de vejiga o próstata. Los cambios en la condición de la piel o la apariencia de una nueva condición de la piel podrían indicar el cáncer. Los cánceres de piel pueden sangrar y verse como llagas que no sanan. Una llaga prolongada en la boca podría ser un cáncer oral, especialmente en pacientes que fuman, mastican tabaco o beben alcohol con frecuencia. Las llagas en el pene o la vagina pueden ser signos de infección o un cáncer temprano.
El sangrado o la secreción inusuales podrían indicar el cáncer. El sangrado inusual puede ocurrir en el cáncer temprano o avanzado. La sangre en el esputo (flema) puede ser un signo de cáncer de pulmón. La sangre en las heces (o unas heces oscuras o negras) podría ser un signo de cáncer de colon o recto. El cáncer de cuello uterino o de endometrio (revestimiento del útero) puede causar sangrado vaginal. La sangre en la orina puede ser un signo de cáncer de vejiga o riñón. Una secreción sanguinolenta del pezón puede ser un signo de cáncer de mama.
Un engrosamiento o un bulto en la mama o en otras partes del cuerpo podrían indicar la presencia de un cáncer. Muchos cánceres pueden sentirse a través de la piel, principalmente en la mama, los testículos, los ganglios linfáticos (glándulas) y los tejidos blandos del cuerpo. Un bulto o engrosamiento puede ser un signo temprano o tardío de cáncer. Cualquier bulto o engrosamiento podría ser indicativo de cáncer, especialmente si la formación es nueva o ha aumentado de tamaño.
La indigestión o la dificultad para tragar pueden indicar el cáncer. Si bien estos síntomas comúnmente tienen otras causas, la indigestión o los problemas para tragar pueden ser un signo de cáncer de esófago, estómago o faringe (garganta). Los cambios recientes en una verruga o un lunar podrían ser indicativos de cáncer. Cualquier verruga, lunar o peca que cambie de color, tamaño o forma, o que pierda sus bordes definidos, indica el desarrollo potencial de cáncer. Por ejemplo, la lesión cutánea puede ser un melanoma. Una tos persistente o ronquera podrían ser indicativos de cáncer. Una tos que no desaparece puede ser un signo de cáncer de pulmón. La ronquera puede ser un signo de cáncer de laringe (caja de la voz) o tiroides. Si bien los signos y los síntomas enumerados anteriormente son los más comunes que se observan con el cáncer, hay muchos otros que son menos comunes y no se enumeran en la presente descripción. Sin embargo, todos los signos y los síntomas del cáncer reconocidos en la técnica se contemplan y abarcan por la presente invención.
El tratamiento del cáncer puede resultar en una reducción del tamaño de un tumor. Una reducción en el tamaño de un tumor también puede denominarse "regresión del tumor". Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce en un 5 % o más en relación con su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, el tamaño del tumor se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; incluso con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 % o más. El tamaño de un tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El tamaño de un tumor puede medirse según el diámetro del tumor.
El tratamiento del cáncer puede resultar en una reducción del volumen del tumor. Preferentemente, después del tratamiento, el volumen del tumor se reduce en un 5 % o más en relación con su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, el volumen del tumor se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; incluso con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 % o más. El volumen del tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible.
El tratamiento del cáncer produce una disminución del número de tumores. Preferentemente, después del tratamiento, el número de tumores se reduce en un 5 % o más en relación con el número antes del tratamiento; con mayor preferencia, el número de tumores se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; incluso con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El número de tumores puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El número de tumores puede medirse contando los tumores visibles a simple vista o con un aumento específico. Preferentemente, el aumento específico es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
El tratamiento del cáncer puede resultar en una disminución en el número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes del sitio del tumor primario. Preferentemente, después del tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 5 % o más en relación con el número antes del tratamiento; con mayor preferencia, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; incluso con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El número de lesiones metastásicas puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El número de lesiones metastásicas puede medirse contando las lesiones metastásicas visibles a simple vista o con un aumento específico. Preferentemente, el aumento específico es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
El tratamiento del cáncer puede resultar en un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población que solo recibe el portador. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, por más de 60 días; con mayor preferencia, por más de 90 días; y con la máxima preferencia, por más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población de la duración promedio de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población de la duración promedio de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede resultar en un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos sin tratar. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, por más de 60 días; con mayor preferencia, por más de 90 días; y con la máxima preferencia, por más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población de la duración promedio de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población de la duración promedio de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede resultar en un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe la monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de este. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, por más de 60 días; con mayor preferencia, por más de 90 días; y con la máxima preferencia, por más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población de la duración promedio de supervivencia tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población de la duración promedio de supervivencia tras la finalización de una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede dar como resultado una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que solo recibe el portador. El tratamiento del cáncer puede resultar en una disminución de la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población sin tratar. El tratamiento del cáncer puede resultar en una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe la monoterapia con un fármaco que no es un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de este. Preferentemente, la tasa de mortalidad se reduce en más del 2 %; con mayor preferencia, en más del 5 %; con mayor preferencia, en más del 10 %; y con la máxima preferencia, en más del 25 %. Una disminución en la tasa de mortalidad de una población de sujetos tratados puede medirse por cualquier medio reproducible. Puede medirse una disminución en la tasa de mortalidad de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población del número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo tras el inicio del tratamiento con un compuesto activo. También puede medirse una disminución en la tasa de mortalidad de una población, por ejemplo, mediante el cálculo para una población del número promedio de muertes relacionadas con la enfermedad por unidad de tiempo después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto activo.
El tratamiento del cáncer puede provocar una disminución en la tasa de crecimiento del tumor. Preferentemente, después del tratamiento, la tasa de crecimiento del tumor se reduce en al menos un 5 % en relación con el número antes del tratamiento; con mayor preferencia, la tasa de crecimiento del tumor se reduce en al menos un 10 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 20 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 30 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 40 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 50 %; incluso con mayor preferencia, se reduce en al menos un 50 %; y con la máxima preferencia, se reduce en al menos un 75 %. La tasa de crecimiento del tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. La tasa de crecimiento del tumor puede medirse de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
El tratamiento del cáncer puede resultar en una disminución del recrecimiento del tumor. Preferentemente, después del tratamiento, el recrecimiento del tumor es menor del 5 %; con mayor preferencia, el recrecimiento del tumor es menor del 10 %; con mayor preferencia, menor del 20 %; con mayor preferencia, menor del 30 %; con mayor preferencia, menor del 40 %; con mayor preferencia, menor del 50 %; incluso con mayor preferencia, menor del 50 %; y con la máxima preferencia, menor del 75 %. El recrecimiento del tumor puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El recrecimiento del tumor se mide, por ejemplo, mediante la medición de un aumento en el diámetro de un tumor después de una reducción del tumor previa que siguió al tratamiento. Una disminución en el recrecimiento del tumor se indica por la falta de reaparición de los tumores después de que se haya detenido el tratamiento.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular pueden resultar en una reducción de la tasa de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, la tasa de proliferación celular se reduce en al menos un 5 %; con mayor preferencia, en al menos un 10 %; con mayor preferencia, en al menos un 20 %; con mayor preferencia, en al menos un 30 %; con mayor preferencia, en al menos un 40 %; con mayor preferencia, en al menos un 50 %; incluso con mayor preferencia, en al menos un 50 %; y con la máxima preferencia, en al menos un 75 %. La tasa de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. La tasa de proliferación celular se mide, por ejemplo, mediante la medición del número de células en división en una muestra de tejido por unidad de tiempo.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular pueden resultar en una reducción en la proporción de las células en proliferación. Preferentemente, después del tratamiento, la proporción de las células en proliferación se reduce en al menos un 5 %; con mayor preferencia, en al menos un 10 %; con mayor preferencia, en al menos un 20 %; con mayor preferencia, en al menos un 30 %; con mayor preferencia, en al menos un 40 %; con mayor preferencia, en al menos un 50 %; incluso con mayor preferencia, en al menos un 50 %; y con la máxima preferencia, en al menos un 75 %. La proporción de las células en proliferación puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. Preferentemente, la proporción de las células en proliferación se mide, por ejemplo, mediante la cuantificación del número de células en división en relación al número de células que no se dividen en una muestra de tejido. La proporción de las células en proliferación puede ser equivalente al índice mitótico.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular pueden resultar en una disminución del tamaño de un área o zona de proliferación celular. Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño de un área o zona de proliferación celular se reduce en al menos un 5 % en relación a su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 10 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 20 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 30 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 40 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 50 %; incluso con mayor preferencia, se reduce en al menos un 50 %; y con la máxima preferencia, se reduce en al menos un 75 %. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. El tamaño de un área o zona de proliferación celular puede medirse como un diámetro o ancho de un área o zona de proliferación celular.
El tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular pueden resultar en una disminución en el número o la proporción de células que tienen una apariencia o morfología anormales. Preferentemente, después del tratamiento, el número de células que tienen una morfología anormal se reduce en al menos un 5 % en relación a su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 10 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 20 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 30 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 40 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos un 50 %; incluso con mayor preferencia, se reduce en al menos un 50 %; y con la máxima preferencia, se reduce en al menos un 75 %. Una apariencia o morfología celular anormal puede medirse mediante cualquier medio de medición reproducible. Pude medirse una morfología celular anormal mediante la microscopía, por ejemplo, mediante el uso de un microscopio invertido para cultivo de tejidos. Una morfología celular anormal puede adoptar la forma de pleomorfismo nuclear.
Puede determinarse si una carga tumoral ha disminuido mediante el uso de cualquier método conocido, que incluye, pero no se limita a, medir la masa tumoral sólida; contar el número de células tumorales mediante el uso de ensayos citológicos; clasificar las células activadas por fluorescencia (por ejemplo, mediante el uso de un anticuerpo específico para un antígeno asociado al tumor); explorar por la tomografía computarizada, la formación de imágenes por resonancia magnética y/o la formación de imágenes por rayos X del tumor para estimar y/o controlar el tamaño del tumor; medir la cantidad de antígeno asociado al tumor en una muestra biológica, por ejemplo, la sangre; y similares.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle el cáncer de cabeza y cuello, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención. En una modalidad, el sujeto es un usuario habitual del betel quid. En una modalidad, la composición es una pasta de dientes, un gel de dientes, un polvo de dientes, un enjuague bucal, una goma de mascar o una pastilla para chupar.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar: a) un compuesto o una composición farmacéutica de la invención; y b) un agente quimioterapéutico contra el cáncer o la radiación ionizante, en donde el compuesto o la composición y el agente quimioterapéutico contra el cáncer, o el compuesto o la composición y la radiación ionizante, se administran en cantidades eficaces combinadas para tratar o prevenir el cáncer. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona de un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea. En una modalidad, la radiación ionizante se administra mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En una modalidad, la administración del compuesto o la composición farmacéutica reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle el cáncer oral o el cáncer de pulmón, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir la incidencia o la progresión del cáncer oral, el cáncer de esófago y/o el cáncer de pulmón en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir la incidencia o la progresión del cáncer de cabeza y/o cuello en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el sujeto es un usuario habitual del betel quid.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en una terapia combinada para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto es un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster, o profármaco de este, o una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, usado en combinación con un agente quimioterapéutico contra el cáncer o la radiación ionizante, en donde el compuesto o la composición y el agente quimioterapéutico contra el cáncer, o el compuesto o la composición y la radiación ionizante, se administran en cantidades eficaces combinadas para tratar o prevenir el cáncer. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se elige entre un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea. En otra modalidad, el agente alquilante se elige entre las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida. En otra modalidad, la radiación ionizante se administra mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En otra modalidad más, la administración del compuesto reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir la incidencia o la progresión del cáncer oral, el cáncer de esófago y/o el cáncer de pulmón en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir la incidencia o la progresión del cáncer de cabeza y/o cuello en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el sujeto es un usuario habitual del betel quid.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el cáncer en un sujeto que lo necesita, en donde la combinación comprende: a) un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este; y b) un agente quimioterapéutico contra el cáncer o la radiación ionizante, en donde el compuesto o la composición y el agente quimioterapéutico contra el cáncer, o el compuesto o la composición y la radiación ionizante, se administran en cantidades eficaces combinadas para tratar o prevenir el cáncer. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se elige entre un agente alquilante, una nitrosourea, un antimetabolito, un antibiótico antitumoral, un alcaloide vegetal (vinca) y una hormona esteroidea. En otra modalidad, el agente alquilante se elige entre las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los derivados de etilenimina, los alquilsulfonatos y los triazenos, que incluyen, pero no se limitan a, la mecloretamina, la ciclofosfamida, el melfalán (L-sarcolisina), la carmustina (BCNU), la lomustina (CCNU), la semustina (metil-CCNU), la estreptozocina, la clorozotocina, la mostaza de uracilo, la clormetina, la ifosfamida, el clorambucilo, el pipobromán, la trietilenemelamina, la trietilenetiofosforamina, el busulfán, la dacarbazina, y la temozolomida. En otra modalidad más, la radiación ionizante se administra mediante la radioterapia de haz externo o la braquiterapia. En otra modalidad, la administración del compuesto reduce la cantidad del agente quimioterapéutico o la radiación ionizante requerida para tratar o prevenir el cáncer.
Métodos de tratamiento y/o prevención de la anemia de Fanconi
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi y los trastornos relacionados en un sujeto con un compuesto o una composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. El método de la descripción actual trata y/o previene la incidencia y/o la progresión del cáncer en un sujeto diagnosticado con la anemia de Fanconi y/o un sujeto predispuesto a la anemia de Fanconi basado en la presencia de mutaciones genéticas causales, por ejemplo, fA n C (A-O).
Los métodos de la presente descripción incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi y/o las enfermedades o los trastornos relacionados, por ejemplo, el cáncer. La dosis y el método de administración del compuesto o la composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Por ejemplo, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi y/o los trastornos y/o las enfermedades relacionadas puede formularse en las composiciones farmacéuticas mediante la combinación con los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en las preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los aerosoles, los ungüentos, las pastas, las cremas, las lociones, los geles, las soluciones, los parches y los inhalantes. En una modalidad, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se requiera.
Los métodos de la presente descripción también incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este junto con un tratamiento estándar para la anemia de Fanconi. Los tratamientos estándar para la anemia de Fanconi incluyen el trasplante de células madre de la médula ósea y la sangre, la terapia con andrógenos, la terapia con factor de crecimiento sintético, la terapia génica y ciertas combinaciones de estos. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi, en combinación con una terapia estándar, se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Las proteínas de la anemia de Fanconi participan en la reparación del ADN. Las proteínas de la anemia de Fanconi son productos de la expresión de los genes de la anemia de Fanconi A, B, C, D1 (BRCA2), D2, E, F, G, I, J (BRIP1), L, M, N (PALB2) y P (SLX4). La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi mediante el aumento del nivel y/o la actividad de la ALDH2. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto afectado por la anemia de Fanconi una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para aumentar el nivel y/o la actividad de la ALDH2. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, que aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2, se administra como terapia adyuvante a un sujeto con trasplante de células madre de la médula ósea y/o la sangre. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en combinación con el trasplante de células madre de la médula ósea y/o la sangre se basan en la dosis especificada en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
El trasplante de células madre de la médula ósea y la sangre implica extraer la médula ósea de un donante sano (trasplante alogénico) o del paciente (trasplante autólogo), suprimir el sistema inmunitario del paciente y, posteriormente, administrar al paciente la médula ósea extraída. El trasplante alogénico implica un donante sano y un paciente afectado, y requiere que el donante tenga un tipo de tejido que coincida con el del paciente. El trasplante autólogo implica extraer las células madre hematopoyéticas del paciente, almacenarlas a temperaturas bajo cero, destruir las células malignas y el sistema inmunitario del paciente y, finalmente, administrar al paciente las células madre extraídas.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, que aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2, se administra como terapia adyuvante a un sujeto que recibe la terapia con andrógenos. La dosis y el método de administración del compuesto o la composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en combinación con la terapia con andrógenos se basan en la dosis especificada en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
La terapia con andrógenos implica la administración de hormonas masculinas naturales o preparadas sintéticamente a los pacientes con anemia de Fanconi para afectar un aumento en la producción de células sanguíneas. Las hormonas andrógenas se preparan sintéticamente o se obtienen como extractos naturales. La oximetolona es un andrógeno 17-a-alquilado que se usa con mayor frecuencia en la terapia con andrógenos para los pacientes con anemia de Fanconi.
En algunas modalidades, se administra un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este que aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2 como terapia adyuvante a un sujeto que recibe la terapia con factor de crecimiento sintético. La dosis y el método de administración del compuesto o la composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en combinación con la terapia con factor de crecimiento se basan en la dosis especificada en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
La terapia con factor de crecimiento sintético implica la administración de las proteínas del factor de crecimiento hematopoyético preparadas sintéticamente a los pacientes con anemia de Fanconi para afectar un aumento en la producción de las células sanguíneas.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, que aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2, se administra como terapia adyuvante a un sujeto que recibe la terapia génica. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en combinación con la terapia génica se basan en la dosis especificada en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
La terapia génica implica la administración del ADN preparado sintéticamente a los pacientes con anemia de Fanconi para afectar un aumento en la producción de las células sanguíneas. El ADN preparado sintéticamente, tal como el vector retroviral que contiene el ADNc para FANC(AO), codifica las proteínas saludables de la anemia de Fanconi cuando se introduce correctamente en un paciente.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este que se administra para reducir la incidencia de los tumores sólidos y la leucemia en los pacientes con anemia de Fanconi.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra junto con los agentes de la reticulación del ADN para tratar o prevenir tanto la anemia de Fanconi como el cáncer.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra junto con otras moléculas pequeñas farmacéuticamente activas para retrasar la aparición del tumor en los pacientes con anemia de Fanconi. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en combinación con moléculas pequeñas se basan en la dosis especificada en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra a los pacientes con anemia de Fanconi con recuentos bajos de células sanguíneas.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra a los pacientes con anemia de Fanconi con recuentos de células sanguíneas saludables.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra a los pacientes con anemia de Fanconi junto con las células madre pluripotentes inducidas específicas del paciente para la terapia génica y la terapia celular.
En algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra para tratar el trastorno autosómico recesivo.
Los factores de crecimiento son proteínas o esteroides de origen natural que promueven el crecimiento o la diferenciación celular. Los factores de crecimiento sintéticos son factores de crecimiento que se han preparado o aislado en un laboratorio para uso médico. Los ejemplos de las proteínas del factor de crecimiento incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y la interleucina recombinante.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un agente en cuestión y/o un método en cuestión, donde el agente aumenta un nivel y/o la actividad de la ALDH2, incluyen los sujetos que padecen la anemia de Fanconi.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle la anemia de Fanconi, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto afectado por la anemia de Fanconi desarrolle el cáncer, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en un sujeto, comprendiendo el método administrar: a) un compuesto o una composición farmacéutica de la invención; y b) una hormona o un factor de crecimiento.
En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
La presente descripción proporciona los métodos para rescatar la proliferación celular de las células, por ejemplo, los linfocitos, expuestos a un aducto de ADN, con una mutación genética en cualquiera de los genes relacionados a la anemia de Fanconi, por ejemplo, FANCA - FANCO, con un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. Los métodos descritos proporcionan una reducción de la proliferación celular con un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, de una manera dependiente de la concentración.
La presente descripción proporciona un método para administrar un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para rescatar la proliferación celular de las células expuestas al aducto de ADN, por ejemplo, los linfocitos.
El frans-4-hidroxinonenal (4 HNE) se produce a partir del metabolismo de los lípidos de la membrana. Véase Huang y otros. Environ. Mol. Mutagen, (2011), 51(6): 625-634. Este es el principal producto de la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados w-6 in vivo. Véase Huang (2011). Se han descrito varias vías para la formación de1HNE a partir de los ácidos grasos poliinsaturados w-6. Véase Huang (2011). Las exposiciones al 4 HNE modulan la expresión génica, la señalización celular, la proliferación celular y la apoptosis. Véase Huang (2011). Las exposiciones humanas se asocian con el estrés oxidativo, y el 4 HNE se ha relacionado con las etiologías de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la arteriosclerosis y la lesión hepática por isquemia-reperfusión. Véase Huang (2011). Se observan aberraciones cromosómicas tras las exposiciones en una variedad de células de mamíferos, que incluyen los linfocitos humanos. Véase Huang (2011). El 4 HNE es mutagénico en las células humanas y de roedores. La genotoxicidad en los mamíferos depende del glutatión, que es quimioprotector contra la formación de aductos de 4 HNE-ADN. Véase Huang (2011).
La presente descripción proporciona el tratamiento previo de las células con deficiencia de FANCA, por ejemplo, los linfocitos, con un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, por ejemplo, con AC32 o AC6, durante aproximadamente 2 horas antes de aproximadamente el 4 HNE 1-5 pM, por ejemplo, 4 HNE 3,5 pM, exposición que da como resultado niveles más altos de crecimiento celular que los de las células sin ningún activador de la ALDH2 (solo 4 HNE). Esta protección del crecimiento celular por los activadores de la ALDH2 depende de la concentración. Las modalidades también proporcionan que el AC6 tiene una eficacia más alta que el AC32 a concentraciones similares. La descripción actual proporciona un rescate completo de la inhibición de la proliferación celular por un aducto de ADN, por ejemplo, el 4 HNE, por un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en aproximadamente 1 hora, en aproximadamente 2 horas, en aproximadamente 3 horas, en aproximadamente 4 horas, en aproximadamente 5 horas, en aproximadamente 6 horas, en aproximadamente 7 horas, en aproximadamente 8 horas, en aproximadamente 9 horas, en aproximadamente 10 horas, en aproximadamente 11 horas, en aproximadamente 12 horas, en aproximadamente 13 horas, en aproximadamente 14 horas, en aproximadamente 15 horas, en aproximadamente 16 horas, en aproximadamente 17 horas, en aproximadamente 18 horas, en aproximadamente 19 horas, en aproximadamente 20 horas, en aproximadamente 25 horas, en aproximadamente 30 horas, en aproximadamente 35 horas, en aproximadamente 40 horas, en aproximadamente 45 horas, en aproximadamente 46 horas, en aproximadamente 47 horas, en aproximadamente 48 horas, en aproximadamente 1-10 horas, en aproximadamente 2-15 horas, en aproximadamente 3-20 horas, en aproximadamente 4-25 horas, en aproximadamente 5-30 horas, o en aproximadamente 10-50 horas después del tratamiento con 4 HNE.
La presente descripción proporciona un rescate dependiente de la concentración de la proliferación celular de las células con FANCA, por ejemplo, los linfocitos con FANCA, de la inhibición del crecimiento por una concentración más alta de 4 HNE, por un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, por ejemplo, AC6 y AC32. El tratamiento previo de los linfocitos con deficiencia de FANCA con 10 pM de AC32 o AC6 durante aproximadamente 2 horas antes de la exposición a aproximadamente 6 pM de 4 HNE da como resultado niveles más altos de crecimiento celular que los de las células sin ningún activador de la ALDH2 (solo 4 HNE) o con activadores de la ALDH2 a 2 pM. Solo las actividades de la ALDH2 más altas en las células con FANCA resultantes del tratamiento con AC6 10 pm o AC32 10 pM pudieron rescatar la inhibición del crecimiento de las células con FANCA por 4 HNE 6 pM.
Otro aspecto de esta invención es un método para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi. El método de la presente descripción reduce la incidencia y/o la progresión de la anemia de Fanconi. El compuesto o la composición trata y/o previene uno o más síntomas de la anemia de Fanconi, tales como la pancitopenia progresiva, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo. En una modalidad, la presente descripción proporciona un método para reducir la incidencia y/o la progresión de la anemia de Fanconi en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que se eligen entre los de cualquier fórmula o compuesto descrito en la presente descripción o una composición farmacéutica de una o más de tales fórmulas o compuestos. La presente descripción también proporciona los métodos de fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la anemia de Fanconi. El medicamento fabricado de este modo se usa para tratar y/o prevenir síntomas de la anemia de Fanconi, tales como la pancitopenia, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo.
El compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, reduce el riesgo de cáncer en el sujeto que necesita tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi; el cáncer se elige entre la leucemia mieloide aguda, los cánceres de células escamosas de la cavidad oral, el esófago, el tracto gastrointestinal, el ano y la vulva, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer de mama.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto descrito en la presente descripción o la composición trata y/o previene uno o más síntomas de la anemia de Fanconi que se eligen entre la pancitopenia progresiva, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo. En otra modalidad, el compuesto o la composición reduce el riesgo de cáncer en el sujeto que necesita tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi, en donde el cáncer se elige entre la leucemia mieloide aguda, los cánceres de células escamosas de la cavidad oral, el esófago, el tracto gastrointestinal, el ano y la vulva, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer de mama.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto trata y/o previene uno o más síntomas de la anemia de Fanconi que se eligen entre la pancitopenia progresiva, la baja estatura, la aplasia radial, las anomalías del tracto urinario, la hiperpigmentación y el retraso congénito del desarrollo. En otra modalidad, el compuesto reduce el riesgo de cáncer en el sujeto que necesita tratar y/o prevenir la anemia de Fanconi, en donde el cáncer se elige entre la leucemia mieloide aguda, los cánceres de células escamosas de la cavidad oral, el esófago, el tracto gastrointestinal, el ano y la vulva, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) y el cáncer de mama.
Métodos de tratamiento y/o prevención de la enfermedad arterial periférica
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica y los trastornos relacionados en un sujeto con un compuesto descrito en la presente descripción o una composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. El método de la descripción actual trata y/o previene la incidencia y/o la progresión de la enfermedad arterial periférica.
La activación de la ALDH2 aumenta la eliminación de los aldehídos reactivos en la extremidad isquémica. La activación de la ALDH2 también preserva la estructura y la función mitocondrial, lo que mejora de este modo la viabilidad y la función del músculo esquelético. Dado que los aldehídos reactivos, tales como el 4-hidroxi-nonenal (4-HNE) y el malondialdehído (MDA), dañan las mitocondrias, la eliminación acelerada de 4-HNE y otros aldehídos tóxicos reducirá la carga del estrés carbonílico y las especies reactivas del oxígeno (RO), por lo tanto, reduce el daño tisular. Los compuestos de la presente invención mediante la activación de la ALDH2 mejoran la capacidad funcional en PAD.
Los métodos de la presente descripción incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción o una composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Por ejemplo, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica puede formularse en las composiciones farmacéuticas mediante la combinación con los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en las preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los aerosoles, los ungüentos, las pastas, las cremas, las lociones, los geles, las soluciones, los parches y los inhalantes. En una modalidad, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se requiera.
Los métodos de la presente descripción también incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este junto con un tratamiento estándar de la enfermedad arterial periférica. Los tratamientos estándar de la enfermedad arterial periférica incluyen, pero no se limitan a, los agentes antiplaquetarios, las estatinas, los inhibidores de ACE y los betabloqueadores. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica, en combinación con una terapia estándar, se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica mediante el aumento de la actividad y/o el nivel de la ALDH2. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto que padece la enfermedad arterial periférica una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para reducir el nivel y/o la actividad de la ALDH2. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un agente en cuestión y/o un método en cuestión, donde el agente aumenta el nivel y/o la actividad de la ALDH2, incluyen los sujetos que padecen la enfermedad arterial periférica.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle la enfermedad arterial periférica, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la enfermedad arterial periférica en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Métodos para tratar y/o prevenir las lesiones y/o los daños hepáticos
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir las lesiones y/o los daños hepáticos, tales como la fibrosis del hígado en un sujeto con un compuesto descrito en la presente descripción o una composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. El método de la descripción actual trata y/o previene la incidencia y/o la progresión de la fibrosis del hígado.
Las lesiones y/o los daños hepáticos agudos ocurren debido a una lesión tóxica aguda en el hígado, tales como un envenenamiento agudo por alcohol y una sobredosis de acetaminofén. La sobredosis de acetaminofén causa lesión hepática después de la ingestión de una cantidad potencialmente hepatotóxica de acetaminofén. Las incidencias de sobredosis de acetaminofén se dividen en dos tipos; la ingestión aguda o la ingestión supraterapéutica repetida (RSI).
La lesión y/o daño hepático también ocurre debido a una lesión tóxica crónica en el hígado, tales como la infección por el virus de la hepatitis C (HCN) o el virus de la hepatitis B (HBV), la lesión autoinmunitaria y la exposición crónica a toxinas tales como el alcohol. La lesión tóxica crónica conduce a ciclos repetidos de lesión y reparación de los hepatocitos acompañados de la inflamación crónica. Durante un período de tiempo variable, la matriz extracelular anormal se acumula progresivamente como consecuencia de la respuesta de la reparación de las lesiones del huésped. Si no se controla, esto conduce a una mayor deposición del material fibroso hasta que la arquitectura del hígado se distorsiona y la capacidad de regeneración del hígado se ve comprometida. La acumulación progresiva del tejido cicatricial dentro del hígado finalmente da como resultado el cuadro histopatológico de cirrosis, definido como la formación de tabiques fibrosos en todo el hígado con la formación de micronódulos.
Como se usa en la presente descripción, el término "fibrosis hepática", que se usa indistintamente en la presente descripción con "fibrosis del hígado", se refiere al crecimiento de tejido cicatricial en el hígado debido a cualquiera de una variedad de lesiones tóxicas crónicas, que incluyen, pero no se limitan a, el consumo crónico de alcohol; la exposición crónica a fármacos, que incluyen, pero no se limitan a, acetaminofén, amiodarona, aspirina, azatioprina, isoniazida, metildopa, metotrexato, nitrofurantoína, propiltiouracilo y sulfonamidas; la exposición crónica a ciertos agentes químicos, que incluyen, pero no se limitan a, tetracloruro de carbono, dimetilnitrosamina, cloruro de vinilo, bifenilos policlorados, aflatoxinas y pesticidas; la infección por Schistosoma mansoni; la diabetes; los trastornos autoinmunitarios, que incluyen, pero no se limitan a, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis lupoide y enfermedad inflamatoria del intestino; la hemocromatosis; la deficiencia de alfa-1-antitrisina; la hepatitis colestásica crónica; la esteatohepatitis no alcohólica; la obstrucción biliar crónica; la enfermedad de Wilson; y otras afecciones que se sabe que causan cirrosis.
Los métodos de la presente descripción incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción o una composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir las lesiones y/o los daños hepáticos. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción. En una modalidad, la lesión y/o el daño hepático es la fibrosis del hígado.
Por ejemplo, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático, por ejemplo, la fibrosis del hígado, puede formularse en la composiciones farmacéuticas mediante la combinación con los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en las preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los aerosoles, los ungüentos, las pastas, las cremas, las lociones, los geles, las soluciones, los parches y los inhalantes. En una modalidad, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se requiera.
Los métodos de la presente descripción también incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este junto con un tratamiento estándar de la fibrosis del hígado.
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir la fibrosis del hígado mediante el aumento de la actividad y/o el nivel de la ALDH2. Los métodos implican generalmente administrar a un sujeto que padece la fibrosis del hígado una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para aumentar el nivel y/o la actividad de la ALDH2. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir la fibrosis del hígado se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un agente en cuestión y/o un método en cuestión, donde el agente aumenta un nivel y/o la actividad de la ALDH2, incluyen los sujetos que padecen la fibrosis del hígado.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle la fibrosis del hígado, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
La fibrosis del hígado es un precursor de las complicaciones asociadas con la cirrosis hepática, tales como la hipertensión portal, la insuficiencia hepática progresiva y el carcinoma hepatocelular. Una reducción de la fibrosis del hígado reduce así la incidencia de tales complicaciones. Por consiguiente, la presente invención proporciona además los métodos para reducir la probabilidad de que un individuo desarrolle las complicaciones asociadas con la cirrosis del hígado.
La infección por virus y parásitos puede provocar la inflamación y la fibrosis hepática. Algunos ejemplos son los Hepadnaviridae (virus de la hepatitis A y B); el virus de la hepatitis D, el virus de la hepatitis E y los virus no clasificados (por ejemplo, los agentes etiológicos de las encefalopatías espongiformes, el agente de la hepatitis delta (que se cree que es un satélite defectuoso del virus de la hepatitis B), los agentes de la hepatitis no A, no B (clase 1=transmisión enteral; clase 2=transmisión parenteral (es decir, hepatitis C); el virus de Norwalk y afines, y los astrovirus). Los parásitos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a: Entamoeba histolytica; el parásito de la malaria especie Plasmodium (Plasmodium falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax), el nematodo Trichinella spiralis, los trematodos Clonorchis sinensis, Schistosoma mansoni, S. haematobium y S. japonicum y cualquier combinación de estos.
En otras modalidades, la administración de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, se realiza en combinación con un medicamento o agente antiviral. Los agentes antivirales ilustrativos útiles para los métodos descritos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, las inmunoglobulinas, la amantadina, el interferón, los análogos de nucleósidos y los inhibidores de proteasa. Los ejemplos específicos de los agentes antivirales incluyen pero no se limitan a acemanano; aciclovir; aciclovir sódico; adefovir; alovudina; alvircept sudotox; clorhidrato de amantadina; aranotina; arildona; mesilato de atevirdina; avridina; cidofovir; cipamfilina; clorhidrato de citarabina; mesilato de delavirdina; desciclovir; didanosina; disoxaril; edoxudina; enviradeno; enviroxima; famciclovir; clorhidrato de famotina; fiacitabina; fialuridina; fosarilato; foscarnet sódico; fosfonet sódico; ganciclovir; ganciclovir sódico; idoxuridina; ketoxal; lamivudina; lobucavir; clorhidrato de memotina; metisazona; nevirapina; penciclovir; pirodavir; ribavirina; clorhidrato de rimantadina; mesilato de saquinavir; clorhidrato de somantadina; sorivudina; estatolon; estavudina; clorhidrato de tilorona; trifluridina; clorhidrato de valaciclovir; vidarabina; fosfato de vidarabina; fosfato sódico de vidarabina; viroxima; zalcitabina; zidovudina; y zinviroxima.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o un sal, solvato, éster o profármaco aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, la lesión y/o el daño hepático es la fibrosis del hígado.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la lesión y/o el daño hepático en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, la lesión y/o el daño hepático es la fibrosis del hígado.
Métodos para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo y los trastornos relacionados en un sujeto con un compuesto o una composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. El método de la descripción actual trata y/o previene la incidencia y/o progresión del dolor inflamatorio agudo.
Los métodos de la presente descripción incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción o una composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Por ejemplo, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo puede formularse en las composiciones farmacéuticas mediante la combinación con los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en las preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los aerosoles, los ungüentos, las pastas, las cremas, las lociones, los geles, las soluciones, los parches y los inhalantes. En una modalidad, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se requiera.
Los métodos de la presente descripción también incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este junto con agentes adicionales útiles en el tratamiento del dolor. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este pueden administrarse con uno o más antidepresivos, analgésicos, relajantes musculares, anoréxicos, estimulantes, fármacos antiepilépticos, sedantes/hipnóticos y las combinaciones de estos. Los ejemplos específicos de los compuestos que pueden administrarse con el compuesto como se describe en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, milnaciprán, gabapentina, pregabalina, pramipexol, 1-DOPA, anfetamina, tizanidina, clonidina, tramadol, morfina, antidepresivos tricíclicos, codeína, carbamazepina, sibutramina, anfetamina, valium, trazodona y las combinaciones de estos (que incluyen las sales y/o solvatos de estos). La dosis y el método de administración del compuesto o la composición de la Fórmula (I) o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo, en combinación con agentes adicionales útiles en el tratamiento del dolor se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo mediante el aumento de la actividad y/o el nivel de la ALDH2. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto que padece el dolor inflamatorio agudo una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para reducir el nivel y/o la actividad de la ALDH2. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un agente en cuestión y/o un método en cuestión, donde el agente aumenta un nivel y/o la actividad de la ALDH2, incluyen los sujetos que padecen el dolor inflamatorio agudo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle el dolor inflamatorio agudo, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el dolor inflamatorio agudo en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Métodos para tratar y/o prevenir las enfermedades o las afecciones relacionadas con el alcohol
La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad eficaz de compuesto descrito en la presente descripción o la composición farmacéutica o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse a un sujeto de forma regular para tratar o prevenir la adicción al alcohol. Por ejemplo, en algunas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este se administra a un sujeto dos veces al día, diariamente, cada dos días, dos veces a la semana, una vez a la semana o dos veces al mes. Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en forma de un "parche" transdérmico para tratar o prevenir la adicción al alcohol.
"Tratar la adicción al alcohol", como se usa en la presente descripción, incluye lograr uno o más de los siguientes: una reducción en la cantidad de alcohol consumido; una reducción en la frecuencia con la que se consume alcohol; una reducción en el deseo de beber alcohol; y una reducción de uno o más de los síntomas del consumo excesivo de alcohol. "Alcohol", como se usa en la presente descripción en el contexto de la adicción al alcohol, se refiere al etanol, por ejemplo, las bebidas que contienen 2 %, 3 %, 4 %, 5 % o más, en volumen, de etanol, por ejemplo, el vino, la cerveza, el vodka, el whisky y similares.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este incluyen los sujetos que tienen adicción al alcohol, que incluyen los sujetos que se consideran alcohólicos (por ejemplo, los sujetos que tienen una enfermedad crónica primaria caracterizada por uno o más de: el control deficiente sobre el consumo de alcohol, la preocupación por la droga alcohol, el uso de alcohol a pesar de las consecuencias adversas y las distorsiones en el pensamiento después del consumo de alcohol); los sujetos que padecen los síntomas de la abstinencia tras el cese del consumo de alcohol; los sujetos que experimentan dependencia del alcohol (por ejemplo, el consumo de alcohol combinado con tolerancia, abstinencia y un impulso incontrolable de beber alcohol); y similares.
La intoxicación por alcohol (también conocida como embriaguez o ebriedad) se refiere al estado fisiológico de un sujeto inducido por el consumo de alcohol, cuando se acumula en el torrente sanguíneo más rápido de lo que puede metabolizarse por el hígado. Los efectos comunes son la euforia y la disminución de las inhibiciones sociales. Los síntomas comunes de la intoxicación por alcohol incluyen la dificultad para hablar, la euforia, el deterioro del equilibrio, la pérdida de la coordinación muscular (ataxia), la cara enrojecida, la deshidratación, los vómitos, los ojos enrojecidos, las inhibiciones reducidas y el comportamiento errático. Los niveles suficientemente altos de alcohol en la sangre causarán el coma y la muerte por los efectos depresivos del alcohol sobre el sistema nervioso central.
Los compuestos descritos en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de estos también pueden tratar o prevenir el envenenamiento por alcohol, tales como el envenenamiento agudo por alcohol, que se refiere a una alta concentración de alcohol en la sangre, por ejemplo, lo suficientemente alta como para inducir el coma o la depresión respiratoria. El envenenamiento agudo por alcohol se considera una emergencia médica. Los síntomas del envenenamiento agudo por alcohol incluyen, por ejemplo, la confusión grave, el comportamiento impredecible, el estupor, los lapsos repentinos de inconsciencia o semiconsciencia (con amnesia alcohólica posterior), los vómitos mientras está con convulsiones inconscientes o semiconscientes, la depresión respiratoria (menos de ocho respiraciones en un minuto), y la piel pálida, azulada, fría y húmeda por falta de oxígeno.
En una modalidad, el tratamiento o la prevención de la intoxicación por alcohol o el envenenamiento por alcohol comprende administrar un compuesto de la invención a un sujeto en una sala de emergencias. En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de estos pueden usarse para tratar o prevenir los síntomas de la intoxicación por alcohol, el envenenamiento por alcohol o el consumo de alcohol en un sujeto. Algunos ejemplos de los síntomas de la intoxicación por alcohol y el envenenamiento por alcohol se enumeran arriba. Los síntomas como resultado del consumo de alcohol incluyen, por ejemplo, la resaca. La resaca (también conocida como veisalgia) es la experiencia de varios efectos fisiológicos desagradables después del consumo de alcohol. Las características de la resaca incluyen, por ejemplo, el dolor de cabeza, las náuseas, la sensibilidad a la luz y al ruido, el letargo, la disforia, la diarrea y la sed, típicamente después de que el efecto intoxicante del alcohol comienza a desaparecer. Si bien la resaca puede experimentarse en cualquier momento, generalmente se experimenta una resaca la mañana siguiente a una noche de consumo excesivo de alcohol. Además de los síntomas físicos, una resaca también puede inducir síntomas psicológicos que incluyen una mayor sensación de depresión y ansiedad.
Los síntomas de la resaca pueden persistir durante varios días después de la última vez que se consumió alcohol. Algunos aspectos de una resaca se consideran síntomas de la abstinencia aguda de etanol. Una resaca de alcohol se asocia con una variedad de síntomas que pueden incluir la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática (incluido el temblor), la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad. Algunos sujetos también pueden sentir repulsión por el pensamiento, el sabor o el olor del alcohol durante una resaca. Los síntomas varían significativamente de un sujeto a otro.
La presente invención proporciona los métodos para proporcionar el mantenimiento a un sujeto con un gen de la deficiencia de la ALDH2 para eliminar el acetaldehído en el sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, antes, después o al mismo tiempo que el consumo de alcohol.
En algunas modalidades, el sujeto tiene dos alelos ALDH2 "de tipo salvaje", por ejemplo, la ALDH2 codificada por los dos alelos ALDH2 de tipo salvaje tiene un ácido glutámico en la posición 487. En otras modalidades, el sujeto tiene uno o dos alelos "ALDH2*2", por ejemplo, la ALDH2 codificada por uno o ambos alelos ALDH2 comprende una lisina como aminoácido en la posición 487. El polimorfismo E487K es un polimorfismo semidominante y da como resultado un tetrámero de la ALDH2 que tiene una actividad enzimática significativamente menor que la ALDH2 "de tipo salvaje". Por tanto, los sujetos que son heterocigotos u homocigotos para el alelo ALDH2*2 tienen niveles de actividad de la ALDH2 in vivo mucho más bajos que los sujetos que son homocigotos para el alelo ALDH2 de tipo salvaje. Se espera que los sujetos con tal gen de la deficiencia de la ALDH2, por ejemplo, los heterocigotos o los homocigotos para el alelo ALDH2*2, se beneficien del tratamiento con un compuesto de la invención, porque el nivel de actividad de la ALDH2 en tal sujeto es particularmente baja, y cualquier aumento de los niveles de actividad de la ALDH2 se esperaría que proporcionara un efecto terapéutico.
Aproximadamente el 40 % de la población de Asia oriental porta el alelo ALDH2*2 semidominante. Dichos sujetos pueden caracterizarse por una respuesta al consumo de etanol que incluye uno o más de enrojecimiento facial, náuseas y taquicardia. Los sujetos que son heterocigotos u homocigotos para el alelo ALDH2*2 son adecuados para el tratamiento con un método en cuestión que implica la administración de un compuesto de la invención.
Los compuestos descritos en la presente descripción o las sales, solvatos, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos pueden usarse para secuestrar aldehídos en un sujeto expuesto a alcohol o aldehído. Los compuestos de la invención pueden usarse como agentes secuestrantes de aldehídos. El agente secuestrante puede administrarse antes, después o al mismo tiempo que el consumo de alcohol y la exposición al aldehído. Un compuesto de la invención puede secuestrar el aldehído en un sujeto, por ejemplo, mediante la unión o la reacción con el aldehído para formar una forma estable y no tóxica, y lo que evita de este modo que el aldehído cause efectos dañinos en el sujeto.
En algunas modalidades, el compuesto tal como se describe en la presente descripción o las sales, solvatos, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de este pueden administrarse en combinación con un antagonista del receptor de opioides para tratar o prevenir las enfermedades y/o las afecciones relacionadas con el alcohol. El antagonista opioide incluye, por ejemplo, la naltrexona, que es un antagonista competitivo que se une a los receptores de opioides con mayor afinidad que los agonistas, pero no activa los receptores. Esto bloquea eficazmente el receptor, lo que evita que el cuerpo responda a los opiáceos y las endorfinas. La naltrexona también es un agonista inverso parcial, que puede usarse para el tratamiento o la prevención de la adicción a los opioides.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, comprendiendo el método administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción o una composición farmacéutica o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento por metanol. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es un envenenamiento agudo por alcohol. En una modalidad, la intoxicación por alcohol es una intoxicación aguda por alcohol. En una modalidad, el síntoma del consumo de alcohol es un síntoma de resaca. En otra modalidad, el síntoma de resaca se selecciona de un grupo que consiste en la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática, la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad.
En una modalidad, el método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol comprende además la administración de un antagonista del receptor de opioides. En una modalidad, el antagonista del receptor de opioides es la naltrexona.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para secuestrar los aldehídos en un sujeto expuesto al alcohol o al aldehído, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción o la composición farmacéutica o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir el nivel de un aldehído presente a un nivel tóxico en un sujeto por debajo del nivel tóxico, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención, en donde el aldehído es un aldehído biogénico o un aldehído xenogénico. En una modalidad, el aldehído biogénico es el acetaldehído, el malondialdehído (MDA), el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), el 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído (DOPEGAL), el hexanal, la acroleína, el glioxal, el crotonaldehído, el trans-2-nonenal, el 4-oxo-2-nonenal, o el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE). En una modalidad, el aldehído xenogénico es un aldehído ambiental que se ingiere o se inhala.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para secuestrar los aldehídos en un sujeto que lo necesita expuesto al alcohol o al aldehído, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir el nivel de un aldehído presente a un nivel tóxico en un sujeto que lo necesita por debajo del nivel tóxico, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en donde el aldehído es un aldehído biogénico o un aldehído xenogénico. En una modalidad, el aldehído biogénico es el acetaldehído, el malondialdehído (MDA), el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), el 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído (DOPEGAL), el hexanal, la acroleína, el glioxal, el crotonaldehído, el trans-2-nonenal, el 4-oxo-2-nonenal o el 4-hidroxi-2-nonenal (4 HNE). En una modalidad, el aldehído xenogénico es un aldehído ambiental que se ingiere o se inhala.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento por metanol. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es un envenenamiento agudo por alcohol. En una modalidad, la intoxicación por alcohol es una intoxicación aguda por alcohol. En una modalidad, el síntoma del consumo de alcohol es un síntoma de resaca. En otra modalidad, el síntoma de resaca se selecciona de un grupo que consiste en la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática, la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad.
En una modalidad, el método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol comprende además la administración de un antagonista del receptor de opioides. En una modalidad, el antagonista del receptor de opioides es la naltrexona.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para secuestrar los aldehídos en un sujeto expuesto al alcohol o al aldehído, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir un nivel de un aldehído presente a un nivel tóxico en un sujeto por debajo del nivel tóxico, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el aldehído es un aldehído biogénico o un aldehído xenogénico. En otra modalidad, el aldehído biogénico es el acetaldehído, el malondialdehído (MDA), el 3,4-dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL), el 3,4-dihidroxifenilglicolaldehído (DOPEGAL), el hexanal, la acroleína, el glioxal, el crotonaldehído, el trans-2-nonenal, el 4-oxo-2-nonenal, o el 4-hidroxi-2-nonenal (4 HNE). En otra modalidad más, el aldehído xenogénico es un aldehído ambiental que se ingiere o se inhala.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento por metanol. En otra modalidad, el envenenamiento por alcohol es un envenenamiento agudo por alcohol. En otra modalidad más, la intoxicación por alcohol es la intoxicación aguda por alcohol. En otra modalidad, el síntoma del consumo de alcohol es un síntoma de resaca. En otra modalidad más, el síntoma de resaca se selecciona de un grupo que consiste en la deshidratación, la fatiga, el dolor de cabeza, los dolores corporales, los vómitos, la diarrea, la flatulencia, la debilidad, la temperatura corporal y la frecuencia cardíaca elevadas, la sialorrea, la dificultad para concentrarse, la sudoración, la ansiedad, la disforia, la irritabilidad, la sensibilidad a la luz y al ruido, la función motora errática, la dificultad para dormir, el hambre intensa, la halitosis y la falta de percepción de la profundidad.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en una terapia de combinación para tratar y/o prevenir la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol, en donde el compuesto es un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, o una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, usado en combinación con un antagonista del receptor de opioides. En una modalidad, el antagonista del receptor de opioides es la naltrexona.
Métodos de desintoxicación
La presente invención proporciona los métodos para reducir los niveles de un compuesto tóxico en un sujeto, los métodos implican generalmente administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir un trastorno asociado o resultante de un nivel tóxico de un compuesto (por ejemplo, un aldehído xenogénico; un aldehído biogénico; o un compuesto que, cuando se ingiere, se absorbe o se inhala, da lugar a un sustrato de aldehído para la ALDH2), los métodos implican generalmente administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, donde el nivel del compuesto en el sujeto se reduce a un nivel no tóxico.
Los compuestos tóxicos cuyos niveles pueden reducirse en un sujeto mediante el uso de un método en cuestión incluyen, pero no se limitan a, el etanol, el metanol, el éter monometílico de etilenglicol, los aldehídos xenogénicos, los aldehídos biogénicos y un aldehído producido por el metabolismo in vivo de un compuesto que se ingiere, se absorbe o se inhala. Un compuesto de la invención se administra en una cantidad que es eficaz, cuando se administra en una o más dosis, para reducir un nivel tóxico de un compuesto como el etanol, el metanol, el éter monometílico de etilenglicol, los aldehídos xenogénicos, los aldehídos biogénicos o un aldehído producido por el metabolismo in vivo de un compuesto que se ingiere, se absorbe o se inhala. En algunas modalidades, el aldehído es el acetaldehído.
La presente invención proporciona los métodos para reducir la toxicidad por aldehídos, los métodos implican generalmente administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En algunas modalidades, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad que es eficaz para reducir uno o más síntomas de la toxicidad por aldehídos. Por ejemplo, en algunas modalidades, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad que es eficaz para reducir uno o más síntomas del consumo excesivo de etanol, donde tales síntomas incluyen, por ejemplo, el dolor de cabeza, la deshidratación, la fatiga, las náuseas, los vómitos, la diarrea, la debilidad, la ansiedad, la irritabilidad, la fotofobia, la fonofobia, etc.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para reducir la toxicidad por aldehídos en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para reducir la toxicidad por aldehídos en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un compuesto de la invención incluyen los sujetos que tienen niveles tóxicos de un aldehído, por ejemplo, mediante la ingestión de un compuesto tóxico, mediante la inhalación de un compuesto tóxico, mediante la ingestión o la inhalación de niveles tóxicos de un compuesto o mediante la producción del aldehído durante el metabolismo normal. Dichos sujetos incluyen, pero no se limitan a, los sujetos que han ingerido o inhalado etanol, metanol, éter monometílico de etilenglicol u otros compuestos aldehídos xenogénicos o biogénicos. Por ejemplo, tales sujetos incluyen los sujetos que han ingerido o inhalado pesticidas, fungicidas u otros compuestos similares; los sujetos que han consumido niveles excesivos de etanol; y similares.
Métodos para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico, que incluyen los métodos profilácticos, en un individuo, los métodos implican generalmente administrar a un individuo que lo necesite una cantidad eficaz de un agonista de la ALDH2 en cuestión. Las afecciones que implican el estrés isquémico incluyen las afecciones isquémicas, los eventos isquémicos, las afecciones que pueden dar lugar a la isquemia y las afecciones que resultan de un evento isquémico. Las afecciones que implican el estrés isquémico que son susceptibles de tratamiento con un método en cuestión incluyen la isquemia que resulta de cualquier afección o evento, que incluye, pero no se limita a, el infarto del miocardio (por ejemplo, el infarto agudo de miocardio), la cirugía cardíaca, el traumatismo cerebral, la enfermedad cerebrovascular, el accidente cerebrovascular, la lesión de la médula espinal, la hemorragia subaracnoidea, la cirugía mayor en la que se produce isquemia en una variedad de órganos, el trasplante de órganos, la isquemia de extremidades (por ejemplo, resultante de la diabetes de tipo 1 o de tipo 2) y similares.
Los métodos de la presente descripción incluyen administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente descripción o una composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción. En una modalidad, las afecciones que implican el estrés isquémico se seleccionan de la isquemia resultante de la cirugía cardíaca, la isquemia resultante del accidente cerebrovascular, la isquemia resultante de traumatismo cerebral, la isquemia resultante de la cirugía prolongada y la isquemia resultante del trasplante de órganos.
Por ejemplo, un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproxi
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg a aproxim aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg a aproxim aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 75 mg a aproxim aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 damente 150 aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 175 damente 200 aproximadamente 200 mg a aproximadamente 225 mg, de aproximadamente 225 damente 250 aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 300 damente 350 aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 damente 450 aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 500 mg a aproxi
Figure imgf000065_0001
de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg por dosis.
Un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico puede formularse en las composiciones farmacéuticas mediante la combinación con los portadores o los diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en las preparaciones en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles. Se contemplan una variedad de vías, que incluyen tópica, oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, inhalatoria, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal y similares. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los aerosoles, los ungüentos, las pastas, las cremas, las lociones, los geles, las soluciones, los parches y los inhalantes. En una modalidad, el compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se requiera.
Los métodos de la presente descripción también incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este junto con agentes adicionales útiles en el tratamiento de las afecciones que implican el estrés isquémico. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico, en combinación con agentes adicionales útiles en el tratamiento de las afecciones que implican el estrés isquémico se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
La presente invención proporciona los métodos para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico mediante el aumento de la actividad y/o el nivel de la ALDH2. Los métodos generalmente implican administrar a un sujeto que padece las afecciones que implican el estrés isquémico una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente descripción o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, para aumentar el nivel y/o la actividad de la ALDH2. La dosis y el método de administración del compuesto descrito en la presente descripción o la composición o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico se especifican en esta descripción y se incorporan como referencia en la presente descripción.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para reducir la probabilidad de que un sujeto desarrolle las afecciones que implican el estrés isquémico, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
En una modalidad, el compuesto o la composición farmacéutica se administra mediante una vía que se selecciona de intramuscular, intravenosa, subcutánea, oral y tópica.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en un método para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, las afecciones que implican el estrés isquémico se seleccionan de la isquemia resultante de la cirugía cardíaca, la isquemia resultante del accidente cerebrovascular, la isquemia resultante de traumatismo cerebral, la isquemia resultante de la cirugía prolongada y la isquemia resultante del trasplante de órganos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir las afecciones que implican el estrés isquémico en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, y una composición farmacéutica de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, las afecciones que implican el estrés isquémico se seleccionan de la isquemia resultante de la cirugía cardíaca, la isquemia resultante del accidente cerebrovascular, la isquemia resultante de traumatismo cerebral, la isquemia resultante de la cirugía prolongada y la isquemia resultante del trasplante de órganos.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un agente en cuestión y/o un método en cuestión, donde el agente aumenta un nivel y/o la actividad de la ALDH2, incluyen los sujetos que padecen las afecciones que implican el estrés isquémico.
Los sujetos adecuados para el tratamiento con un agente en cuestión y/o un método en cuestión, donde el agente aumenta un nivel y/o la actividad de la ALDH2, incluyen los sujetos que están programados para someterse a la cirugía cardíaca o que se sometieron a la cirugía cardíaca; los sujetos que han sufrido un accidente cerebrovascular; los sujetos que han sufrido un traumatismo cerebral; los sujetos que tienen una cirugía prolongada; y los sujetos que se someterán al trasplante de órganos.
Métodos de síntesis
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de la invención, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este.
Procedimiento general para la preparación de bencil aminas:
Las bencil aminas aplicadas en esta invención están disponibles comercialmente o se preparan como se describe en el esquema a continuación a partir de los siguientes materiales de partida disponibles comercialmente: 1) benzonitrilos; 2) benzaldehídos; 3) cloruros de bencilo; y 4) ácidos benzoicos.
1)
Figure imgf000066_0001
2)
Figure imgf000066_0002
3)
Figure imgf000066_0003
4)
Figure imgf000066_0004
Procedimiento general para la preparación de los compuestos de la Fórmula (II):
Figure imgf000067_0001
Esquema 1:
Figure imgf000067_0002
Preparación del compuesto AC1 de acuerdo con el Esquema 1
Figure imgf000067_0003
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio ICb. El ICb se prepara mediante la adición a una solución de ICa disponible comercialmente en un alcohol, por ejemplo, el metanol, un catalizador tal como un material compuesto sólido de grano fino, por ejemplo, una aleación de níquel-aluminio tal como Raney-Nickel (Raney-Ni). La reacción se agita a temperatura ambiente durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. El producto sólido de la reacción se elimina por filtración y se lava con un alcohol, por ejemplo, el metanol. Se recoge una solución transparente como el filtrado, que luego se concentra a presión reducida para obtener un aceite amarillo de ICb.
La presente descripción proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio (IC2). En este procedimiento, una solución del compuesto intermedio (IC1) en un compuesto organoclorado, por ejemplo, el cloruro de tionilo (SOCL), se calienta a reflujo durante aproximadamente 1-2 horas y luego se concentra para obtener un producto intermedio de cloruro de acetilo crudo. A una solución de ICb, una base, por ejemplo, la trietilamina, en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano (DCM), se le añade el producto intermedio de cloruro de acetilo obtenido previamente en diclorometano. Después de agitar durante varias horas, por ejemplo, durante la noche a temperatura ambiente (TA), la reacción se diluye con agua. La porción acuosa se separa y se usa un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, para la extracción. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio (Na2SO4), se concentran y se trituran para obtener el IC2 como un sólido blanco.
La presente descripción proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio (IC3). A temperatura ambiente, se añade una base insoluble, por ejemplo, el hidruro de sodio (NaH), a una solución de un alcohol, por ejemplo, el ciclopropanometanol, en un disolvente orgánico aprótico polar, por ejemplo, la dimetilformamida (DMF). Después de agitar aproximadamente una hora, la reacción se enfría hasta aproximadamente 0 °C antes de añadir el IC2 disuelto en un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, la DMF. Después de agitar varias horas, por ejemplo, durante la noche, a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua y se extrae con un disolvente/diluyente, por ejemplo, el acetato de etilo (EA). La capa orgánica combinada que se genera se lava con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio (Na2SO4), se concentra y se tritura para producir el IC3 como un sólido blanco.
La presente descripción proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio 4 (IC4). A una solución de IC3 y un ácido borónico, por ejemplo, el ácido (2-formilfenil)borónico, en un disolvente no polar, por ejemplo, el tolueno, se le añade una solución de base acuosa, por ejemplo, una solución de carbonato de sodio y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)CL). Luego, la reacción se calienta durante aproximadamente 3 horas. La reacción se apaga con el agua. La porción acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio (Na2SO4), y se concentran para producir un producto crudo, que se purifica por cromatografía en gel de sílice para obtener el IC4 como un sólido blanco.
La presente descripción proporciona un procedimiento para la preparación del AC1. A una solución de IC4 en un primer disolvente orgánico, por ejemplo, el tetrahidrofurano (THF), y un segundo disolvente orgánico, por ejemplo, el metanol, se le añade un agente reductor, por ejemplo, el borohidruro de sodio (NaBH4). Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la reacción se apaga con agua fría y el pH de la mezcla de reacción se ajusta a un valor de pH de aproximadamente 5 con un ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos más, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio (Na2SO4), y se concentran para producir el AC1 como un sólido blanco.
Esquema 2: Esquema alternativo para sintetizar los compuestos de la Fórmula (II)
Figure imgf000068_0001
Procedimiento general para la preparación de los compuestos de la Fórmula (III):
Figure imgf000069_0001
Formula (III)
Esquema 3:
Figure imgf000069_0002
Preparación del AC2 mediante el Esquema 3:
Figure imgf000069_0003
Figure imgf000069_0004
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio ICb. El ICb se prepara mediante la adición a una solución de ICa disponible comercialmente en un alcohol, por ejemplo, el metanol, un catalizador tal como un material compuesto sólido de grano fino, por ejemplo, una aleación de níquel-aluminio tal como Raney-Nickel (Raney-Ni). La reacción se agita a temperatura ambiente durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. El producto sólido de la reacción se elimina por filtración y se lava con un alcohol, por ejemplo, el metanol. Se recoge una solución transparente como el filtrado, que luego se concentra a presión reducida para obtener un aceite amarillo de ICb.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC6. A una solución de un alcohol, por ejemplo, el ciclopropanometanol disuelto en un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, la dimetilformamida, a aproximadamente 0 °C se le añade una base insoluble, por ejemplo, el hidruro de sodio (NaH). La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora. Luego se añade una solución de ICa en un disolvente orgánico, por ejemplo, la dimetilformamida (DMF). La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 75 °C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se acidifica a un valor de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 0 °C con ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico, y se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico polar, por ejemplo, el acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentra para obtener un material crudo que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto IC6.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC7. Una mezcla del compuesto IC6 en un compuesto organoclorado, por ejemplo, el cloruro de tionilo (SOCh), se calienta a reflujo durante aproximadamente 1-2 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra. El residuo resultante se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano y la solución se añade gota a gota a una mezcla de (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (ICb) y una base, por ejemplo, la trietilamina, disuelta en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, a aproximadamente 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante varias horas, por ejemplo, durante la noche, aproximadamente a temperatura ambiente. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano. La capa orgánica se separa y se lava con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto IC7 como un sólido.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC8. A una solución de IC7 y un ácido borónico, por ejemplo, el ácido (2-formilfenil)borónico, en un disolvente no polar, por ejemplo, el tolueno, se le añade una base, por ejemplo, el carbonato de sodio, y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch). A continuación, la mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 90 °C y se agita durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con un disolvente polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentran para producir el producto crudo, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con una mezcla PE:EA=5:1 para obtener el IC8 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto AC2. A una solución del IC8 en dos disolventes orgánicos, por ejemplo, el tetrahidrofurano y el metanol, se le añade un agente reductor, por ejemplo, el borohidruro de sodio. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la reacción se inactiva con agua fría y el pH de la mezcla de reacción se ajusta a un valor de valor de pH de aproximadamente 5 con ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos más, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentran para producir el producto crudo que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el AC2.
Esquema 4: Un esquema alternativo para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (III)
Figure imgf000070_0004
Figure imgf000070_0001
NaBHj, MeOHnHF
PdChidppf), N32C03, tolue
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0002
Formula III Preparación del AC6 de acuerdo con el Esquema 4:
Figure imgf000071_0001
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio ICb. Una mezcla de ICa y un catalizador tal como un compuesto sólido de grano fino, por ejemplo, una aleación de níquel-aluminio tal como Raney-Nickel en un disolvente alcohólico, por ejemplo, el metanol, se agita durante varias horas, por ejemplo, durante la noche, aproximadamente a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Al día siguiente, la mezcla se filtra y se concentra para obtener el compuesto ICb, que se usa para la siguiente etapa sin purificación adicional.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC6. A una solución de un alcohol, por ejemplo, el ciclopropanometanol, un disolvente orgánico no polar, por ejemplo, la dimetilformamida, a aproximadamente 0 °C se le añade una base insoluble, por ejemplo, el hidruro de sodio. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora. Luego se añade una solución del compuesto ICb en un disolvente apolar, por ejemplo, la dimetilformamida. La mezcla se agita a aproximadamente 75 °C durante la noche y se controla mediante TLC. Después de enfriar a temperatura ambiente al día siguiente, la mezcla de reacción se acidifica a un valor de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 0 °C con un ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico, y se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. La capa orgánica separada se lava con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, se concentra y se purifica por cristalización en acetato de etilo para dar el compuesto IC6 como un sólido amarillo claro.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC7. Una mezcla de IC6 en un compuesto organoclorado, por ejemplo, el cloruro de tionilo (SOCb), se calienta a reflujo durante aproximadamente 1,5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra directamente. El residuo resultante se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, y la solución se añade gota a gota a una mezcla del compuesto IC6 y una base, por ejemplo, la trietilamina, disuelta en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, a aproximadamente 0 °C. A continuación, la mezcla se agita aproximadamente a temperatura ambiente durante varias horas, por ejemplo, durante la noche, y se controla mediante TLC. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactiva con agua y la capa acuosa separada se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentran. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (mezcla PE:EA= 2:1) para producir el compuesto IC7 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC10. A una solución del IC7 y un ligando de paladio, por ejemplo, el bis(pinacolato)diboro, un disolvente orgánico, por ejemplo, el dioxano, y una base débil, por ejemplo, el acetato de potasio, se le añade un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cb). La mezcla resultante se calienta hasta aproximadamente 95 °C. Después de calentar a reflujo durante aproximadamente 3 horas, la reacción se diluye con agua. La capa acuosa se extrae con un disolvente polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentran para producir el compuesto IC9, que se usa para la siguiente etapa sin purificación. El compuesto crudo IC9 se vuelve a disolver en un disolvente no polar, por ejemplo, el tolueno y la 3-bromo-4-formilpiridina, y se le añade un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cl2 ), una base débil, por ejemplo, el carbonato de sodio (Na2CO3 ). La mezcla se calienta hasta aproximadamente 95 °C. Después de calentar a reflujo durante aproximadamente 5 horas, la reacción se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente polar, por ejemplo, el acetato de etilo se lava con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, y se concentra. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice y la recristalización posterior para producir el IC10 como un polvo blanquecino.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto AC6. A una solución del IC10 disuelta en un disolvente alcohólico, por ejemplo, el metanol, y un segundo disolvente orgánico, por ejemplo, el tetrahidrofurano, se le añade un agente reductor, por ejemplo, el borohidruro de sodio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se diluye con agua helada y el pH de la mezcla de reacción se ajusta a un valor de pH de aproximadamente 6 con ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. La capa orgánica se separa y se lava con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, y se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentra. El material crudo se recristaliza para obtener el AC6 como un sólido blanco.
Esquema 5: Preparación del AC14
Figure imgf000072_0001
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC11. Se agita una mezcla del AC6, un cloruro de sililo, por ejemplo, el cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSC1), un catalizador, por ejemplo, la dimetilaminopiridina (DMAP) y una base débil, por ejemplo, el imidazol en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 2 horas. La reacción se controla mediante TLC. A continuación, la mezcla se inactiva con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico polar, por ejemplo, el diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, se concentran y se purifican mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto IC11 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC12. A una solución del IC11 disuelta en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, se le añade un agente oxidante, por ejemplo, el ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA). La mezcla de reacción se agita aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 3,5 horas y luego se inactiva con un sulfito, por ejemplo, el sulfito de sodio (Na2SO3). La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una base, por ejemplo, el carbonato de sodio, un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para obtener el IC12, que se usa sin purificación adicional.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto AC14. A una solución del IC12 en un disolvente orgánico, por ejemplo, el tetrahidrofurano, se le añade una solución de fluoruro de tetrabutilamonio. La mezcla se agita aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. El progreso de la reacción se controla mediante TLC. La mezcla de reacción se diluye con agua. La capa acuosa se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se seca sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio se concentra y se purifica mediante la cromatografía preparativa de capa fina para obtener el AC14 como un sólido blanco.
Esquema 6: Preparación del AC24
Figure imgf000073_0001
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio ICb. A una solución del compuesto ICa en un disolvente alcohólico, por ejemplo, el metanol, se le añade un catalizador tal como un material compuesto sólido de grano fino, por ejemplo, una aleación de níquel-aluminio tal como Raney-Nickel. La mezcla de reacción se agita aproximadamente a temperatura ambiente durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. Al día siguiente, el sólido se elimina por filtración y se lava con un disolvente polar, por ejemplo, el metanol. La solución de filtrado transparente se concentra a presión reducida para obtener el compuesto ICb como un aceite amarillo.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC2. Una solución del IC1 en un compuesto organoclorado, por ejemplo, el cloruro de tionilo (SOCh), se calienta a reflujo durante aproximadamente 1,5 horas, y después se concentra para obtener el producto intermedio de cloruro de acetilo crudo. A una solución del compuesto ICb, una base, por ejemplo, la trietilamina, en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, se le añade el producto intermedio de cloruro de acetilo preparado anteriormente disuelto en un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano, a aproximadamente 0 °C. Después de agitar durante varias horas, por ejemplo, durante la noche, aproximadamente a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, se concentran y se trituran para obtener el IC2 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC3. A una solución de un alcohol, por ejemplo, el ciclopropanometanol, en un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, la dimetilformamida, se le añade una base insoluble, por ejemplo, el hidruro de sodio, aproximadamente a temperatura ambiente. Después de agitar aproximadamente 1 h, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 0 °C y se le añade el compuesto IC2 disuelto en un disolvente aprótico no polar, por ejemplo, la dimetilformamida. Después de agitar durante varias horas, por ejemplo, durante la noche, aproximadamente a temperatura ambiente, la reacción se inactiva con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio, se concentran y se trituran para obtener el IC3 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC13. A una solución del IC3 y un ácido borónico, por ejemplo, el ácido (4-formiltiofen-3-il)borónico, disuelto en un disolvente no polar, por ejemplo, el tolueno, se le añade una base, por ejemplo, el carbonato de sodio, y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M) (Pd(dppf)Ch). La mezcla de reacción se calienta luego hasta aproximadamente 90 °C y se agita durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. Al día siguiente, la reacción se inactiva con agua. La capa acuosa se extrae con un disolvente orgánico polar, por ejemplo, acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para producir el producto crudo, que se purifica mediante la cromatografía preparativa en capa fina para obtener el IC13 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto AC24. A una solución del IC13 disuelta en un primer disolvente orgánico, por ejemplo, el tetrahidrofurano, y a un segundo disolvente orgánico, por ejemplo, el metanol, se le añade un agente reductor, por ejemplo, el borohidruro de sodio. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la reacción se inactiva con agua fría y el pH de la mezcla de reacción se ajusta a un valor de pH de 5 con ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Después de agitar durante 15 minutos más, la capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para producir el AC24 como un sólido blanco.
Esquema 7: Preparación del AC25
Figure imgf000074_0001
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC14. A una solución del compuesto IC3 y un ácido borónico, por ejemplo, el ácido (2-formiltiofen-3-il)borónico en un disolvente no polar, por ejemplo, el tolueno, se le añade una base, por ejemplo, el carbonato de sodio, y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf). A continuación, la reacción se calienta hasta aproximadamente 90°C y se agita durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se inactiva con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para producir el producto crudo que se purifica por la cromatografía preparativa en capa fina para obtener el IC14 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto AC25. A una solución del compuesto IC14 disuelto en un primer disolvente orgánico, por ejemplo, el tetrahidrofurano y un segundo disolvente orgánico, por ejemplo, el metanol, se le añade un agente reductor, por ejemplo, el borohidruro de sodio. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la reacción se inactiva con agua fría y luego el pH de la mezcla de reacción se ajusta a un valor de pH de aproximadamente 5 con ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos más, la mezcla de reacción se reparte y la capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente orgánico polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para producir el IC14 como un sólido blanco.
Esquema 8: Preparación del AC26
Figure imgf000075_0001
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio IC15. A una solución del compuesto IC3 y un ácido borónico, por ejemplo, el ácido (3-formiltiofen-2-il) borónico, disuelto en un disolvente no polar, por ejemplo, el tolueno, se le añade una base, por ejemplo, el carbonato de sodio, y un catalizador de paladio (II), por ejemplo, el [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch. Luego, la reacción se calienta hasta aproximadamente 90 °C y se agita durante varias horas, por ejemplo, durante la noche. Al día siguiente, la reacción se inactiva con agua. La capa acuosa se separa y se extrae con un disolvente polar, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para producir un producto crudo que se purifica mediante la cromatografía preparativa en capa fina para obtener el IC15 como un sólido blanco.
La presente descripción incluye un procedimiento para la preparación del compuesto IC15. AC26. A una solución del compuesto IC15 disuelto en un primer disolvente orgánico, por ejemplo, el tetrahidrofurano y un segundo disolvente orgánico, por ejemplo, el metanol, se le añade un agente reductor, por ejemplo, el borohidruro de sodio. Después de agitar durante aproximadamente 30 minutos, la mezcla de reacción se inactiva con agua fría y el pH de la reacción se ajusta a un valor de pH de aproximadamente 5 con ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico. Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos más, se deja repartir la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrae con un disolvente orgánico, por ejemplo, el acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con un soluto de sal, por ejemplo, la salmuera, se secan sobre un agente desecante, por ejemplo, el sulfato de sodio y se concentran para producir el AC26 como un sólido blanco.
Métodos para modular la actividad enzimática
Los compuestos de la invención funcionan como moduladores de la actividad de la aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial (ALDH2). Los agonistas de la ALDH2 son útiles para tratar y/o prevenir una variedad de trastornos, que incluyen las enfermedades y los trastornos relacionados con el alcohol, el cáncer y la anemia de Fanconi. Los agonistas de la ALDH2 también son útiles para reducir el nivel en un sujeto de un compuesto tal como el etanol, el metanol, el éter monometílico de etilenglicol, el cloruro de polivinilo, los aldehídos xenogénicos y los aldehídos biogénicos. Los agonistas de la ALDH2 también son útiles para reducir el nivel en un sujeto de un compuesto que, cuando se ingiere, se absorbe o se inhala, da lugar a un sustrato de aldehído para la ALDH2. Los antagonistas de la ALDH2 son útiles para tratar y/o prevenir los trastornos, tales como el cáncer, donde el antagonista de la ALDH2 se usa como un adyuvante de una terapia estándar del cáncer. Los antagonistas de la ALDH2 también son útiles para tratar y/o prevenir el alcoholismo. Los antagonistas de la ALDH2 también son útiles para tratar y/o prevenir la adicción a los narcóticos. La presente invención proporciona los métodos terapéuticos que implican la administración de un compuesto en cuestión o una composición farmacéutica en cuestión.
En algunas modalidades, los sujetos a tratar son seres humanos. En algunas modalidades, un ser humano que se va a tratar de acuerdo con un método en cuestión es uno que tiene dos alelos ALDH2 "de tipo salvaje", por ejemplo, la ALDH2 codificada por los dos alelos ALDH2 de tipo salvaje tiene un ácido glutámico en la posición 487. En otras modalidades, un ser humano que se va a tratar de acuerdo con un método en cuestión es uno que tiene uno o dos alelos "ALDH2*2", por ejemplo, la ALDH2 codificada por uno o ambos alelos ALDH2 comprende una lisina como aminoácido en la posición 487. El documento núm. US 2011/0105602 proporciona los detalles de la secuencia de aminoácidos. El polimorfismo E487K es un polimorfismo semidominante y da como resultado un tetrámero de la ALDH2 que tiene una actividad enzimática significativamente menor que la ALDH2 "de tipo salvaje". Por tanto, los sujetos que son heterocigotos u homocigotos para el alelo ALDH2*2 tienen niveles de actividad de la ALDH2 in vivo mucho más bajos que los sujetos que son homocigotos para el alelo ALDH2 "de tipo salvaje". Se espera que los sujetos heterocigotos u homocigotos para el alelo ALDH2*2 se beneficien del tratamiento con un compuesto de la invención, porque el nivel de actividad de la ALDH2 en dichos sujetos es particularmente bajo, y se esperaría que cualquier aumento de los niveles de actividad de la ALDH2 proporcione un efecto terapéutico. Cualquier aumento en la actividad de la ALDH2 sería beneficioso para tratar las afecciones tales como los trastornos isquémicos, para aumentar la capacidad de respuesta de dichos sujetos a la nitroglicerina, etc.
También se proporciona el uso de las variantes de la ALDH2, tales como una variante de la ALDH2 E487K, en los métodos de cribado para identificar los activadores (agonistas) de la ALDH2. Debido a que la variante de la ALDH2 E487K tiene menor actividad enzimática que la ALDH2 "de tipo salvaje", la lectura de la actividad agonista de un compuesto de prueba es más sensible. El tipo salvaje se representa en esta descripción como ALDH*1/*1. El alelo mutante homocigoto se representa como ALDH*2/*2, y el heterocigoto se representa como ALDH*1/*2.
En algunas modalidades, un compuesto que modula la actividad de la ALDH2 modula una actividad deshidrogenasa de la ALDH2, por ejemplo, el compuesto modula la actividad deshidrogenasa al oxidar un aldehído (por ejemplo, un aldehído xenogénico, un aldehído biogénico o un aldehído producido a partir de un compuesto que se ingiere, se inhala o se absorbe) al ácido correspondiente. En otras modalidades, un compuesto que modula la actividad de la ALDH2 modula una actividad esterasa de la ALDH2. En otras modalidades, un compuesto que modula la actividad de la ALDH2 modula una actividad reductasa de la ALDH2. Por ejemplo, la ALDH2 puede convertir la nitroglicerina en óxido nítrico (NO) a través de su actividad reductasa.
En algunas modalidades, un compuesto que modula la actividad de la ALDH2 modula una actividad deshidrogenasa de la ALDH2, por ejemplo, al oxidar un aldehído (por ejemplo, un aldehído xenogénico, un aldehído biogénico o un aldehído producido a partir de un compuesto que se ingiere, se inhala o se absorbe) al ácido correspondiente. Una variedad de compuestos puede dar lugar a los sustratos de aldehído para la ALDH2. Los ejemplos no limitantes de los compuestos que pueden dar lugar a los sustratos de aldehído para la ALDH2 incluyen el etanol; una variedad de insecticidas; las toxinas industriales tales como los cloruros de vinilo (por ejemplo, el cloruro de polivinilo); y el piruvato. Por ejemplo, un mamífero ingiere, absorbe (por ejemplo, a través de la piel) o inhala un compuesto y posteriormente se convierte en un sustrato de aldehído para la ALDH2 en el mamífero.
Los aldehídos biogénicos incluyen los aldehídos que se producen por un mamífero, por ejemplo, se producen metabólicamente por un mamífero. Los ejemplos no limitantes de los aldehídos biogénicos incluyen los ácidos grasos poliinsaturados omega-6, tales como el malondialdehído (MDA); el hexanal; la acroleína; el glioxal; el crotonaldehído; el trans-2-nonenal; el 4-oxo-2-nonenal; y el 4-hidroxi-2-no-enal (HNE) (véase, por ejemplo, Ellis, Pharmacology & Therapeutics (2007) 115:13, Picklo y Montine (2007) J. Alzheimer's Dis. 12:185); el 3-aminopropanal (3-AP), un producto de la poliamina oxidasa; y los productos de aldehído de tirosina, serina y treonina (véase Wood y otros, Brain Res (2006)1095; 190).
Los aldehídos xenogénicos incluyen los aldehídos ingeridos, absorbidos o inhalados por un mamífero de una fuente externa al mamífero. Los aldehídos xenogénicos incluyen, por ejemplo, el formaldehído y el glutaraldehído (por ejemplo, McGregor y otros, Crit. Rev Toxicol (2006) 36:821 y Pandey y otros, Hum Exp. Toxicol. (2000) 19:360); el cloroacetaldehído (véase, por ejemplo, Richardson y otros, Mutat. Research (2007) 636:178); y los aldehídos reactivos presentes en el humo del cigarrillo (véase Smith y otros, Inhal. Toxicol. (2006) 18:667).
Los ensayos usados para estudiar la eficacia de los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo mediante el uso de los métodos conocidos en la técnica. La ALDH2 cataliza la reacción oxidativa del sustrato acetaldehído a ácido acético mediante el uso de NAD+ como cofactor. La actividad enzimática, o la velocidad catalítica, de la aldehído deshidrogenasa (ALDH2) se mide espectrofotométricamente a una longitud de onda UV A340 nm mediante la acumulación del producto reducido NADH derivado de NAD+. La absorbancia a A340 nm es cuantitativamente proporcional a la cantidad de NADH que se produce a lo largo del tiempo (6,22 unidades de DO = 1 mmol de NADH, medida en una cubeta estándar de 1 cm de ancho). Este método está bien establecido en la literatura [por ejemplo, Rex y otros, Alcohol Clin. Exp. Res. 9, 147 (1985)].
El ADNc de la ALDH2 humana de tipo salvaje de longitud completa puede adquirirse en ATCC (No. MGC-1806. ID de GenBank: BC002967). La secuencia señal del transporte de mitocondrias de 18 aminoácidos puede eliminarse mediante PCR y clonarse en los sitios NheI/HindIII de un vector con cola de His, pTrcHis, mediante el uso de las técnicas de clonación molecular estándar. El constructo de ADNc de ALDH2* humana que contiene la mutación asiática E487K puede obtenerse mediante mutagénesis dirigida al sitio para generar la sustitución E487K de la ALDH2 de tipo salvaje. Ambos clones humanos pueden diseñarse para expresar una proteína recombinante con la cola de His en el extremo N de la proteína. Para los experimentos de coexpresión de los heterotetrámeros de la ALDH2 de tipo salvaje y la ALDH2*2 humana, pueden insertarse un gen ALDH2 de tipo salvaje y un gen ALDH2 E487K por separado en los dos sitios de clonación múltiples del vector pETDuet-1. (Novagen, c A, Estados Unidos). Todos los vectores pueden transformarse en las células huésped de E. coli BL21 y someterse a la inducción con IPTG 0,5 mM para la expresión de proteínas a 30 °C. Las purificaciones de las proteínas recombinantes mediante columnas de afinidad de níquel (HisTrap, GE Healthy Science, Estados Unidos) pueden llevarse a cabo mediante el uso de protocolos estándar de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Novagen, Estados Unidos).
La ALDH2 cataliza la reacción oxidativa del sustrato acetaldehído a ácido acético mediante el uso de NAD+ como cofactor. La actividad enzimática, o la velocidad catalítica, de la aldehído deshidrogenasa (ALDH2) puede medirse espectrofotométricamente a una longitud de onda UV A340 nm mediante la acumulación del producto reducido NADH derivado de NAD+. La absorbancia a A340 nm es cuantitativamente proporcional a la cantidad de NADH que se produce a lo largo del tiempo (6,22 unidades de DO = 1 mmol de NADH, medida en una cubeta estándar de 1 cm de ancho). Este método está bien establecido en la literatura [por ejemplo, Rex y otros, Alcohol Clin. Exp. Res. 9, 147 (1985)].
La clonación, la expresión y la purificación de las enzimas mutantes recombinantes ALDH2 de tipo salvaje y ALDH2*2 humana: Se adquirió el ADNc de la ALDH2 humana de tipo salvaje de longitud completa de ATCC (No. Mg C-1806. ID de GenBank: BC002967). La secuencia señal del transporte de mitocondrias de 18 aminoácidos se eliminó mediante PCR y se clonó en los sitios NheI/HindIII de un vector con cola de His, pTrcHis, mediante el uso de las técnicas de clonación molecular estándar. El constructo de ADNc de ALDH2* humana que contiene la mutación asiática E487K se obtuvo mediante la mutagénesis dirigida al sitio para generar la sustitución E487K de la ALDH2 de tipo salvaje. Ambos clones humanos se diseñaron para expresar una proteína recombinante con la cola de His en el extremo N de la proteína. Para los experimentos de coexpresión de los heterotetrámeros de la ALDH2 de tipo salvaje y ALDH2*2 humana, se insertaron un gen ALDH2 de tipo salvaje y un gen ALDH2 E487K por separado en los dos sitios de clonación múltiples del vector pETDuet-1. (Novagen, CA, Estados Unidos). Todos los vectores pueden transformarse en las células huésped de E. coli BL21 y someterse a la inducción con IPTG 0,5 mM para la expresión de proteínas a 30 °C. Las purificaciones de las proteínas recombinantes mediante las columnas de afinidad de níquel (HisTrap, GE Healthy Science, Estados Unidos) se llevaron a cabo mediante el uso de protocolos estándar de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Novagen, Estados Unidos).
La presente descripción proporciona un compuesto o una sal, éster, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de este para modular la actividad de la ALDH2.
La ALDH2 cataliza la reacción oxidativa del sustrato acetaldehído a ácido acético mediante el uso de NAD+ como cofactor. La actividad enzimática, o la velocidad catalítica, de la aldehído deshidrogenasa (ALDH2) puede medirse espectrofotométricamente a una longitud de onda UV A340 nm mediante la acumulación del producto reducido NADH derivado de NAD+. Debido a que los compuestos descritos en la presente descripción se consideran agonistas o "activadores" de la ALDH2, la actividad enzimática medida superará el 100 % de la actividad enzimática de referencia de la enzima en su estado de activación normal. A medida que la concentración de los compuestos descritos en la presente descripción disminuye de 20 micromolar a 0,16 micromolar en presencia de la ALDH, se observa una disminución en la activación de la actividad enzimática para la ALDH2*1/*1 de tipo salvaje y la forma heterocigota ALDH2*1/*2. La Tabla 2 muestra las diversas actividades para varios compuestos representativos descritos en la presente descripción. Por ejemplo, los compuestos que exhiben actividades en el intervalo de aproximadamente 100-150 % se designan como , los compuestos con actividades que varían de aproximadamente 150-250 % se designan como + y los compuestos con actividades de más de aproximadamente 250 % se designan con ++ para los compuestos AC1-29 (ver Tabla 2).
Tabla 2:
Figure imgf000078_0001
Sustratos de la ALDH2 mitocondrial
Los ejemplos no limitantes de los compuestos que son sustratos para la ALDH2 mitocondrial incluyen 3.4- dihidroxifenilacetaldehído (DOPAL); formaldehído; acetaldehído; propionaldehído; n-butiraldehído; capronaldehído; heptaldehído; pentaldehído; octilaldehído; decildehído; retinaldehído; 3-hidroxibenzaldehído; 2.5- dihidroxibenzaldehído; fenilacetaldehído; 3-fenilpropionaldehído (véase, por ejemplo, Want y otros (2002) Drug Metabolism and Disposition 30:69); aldehídos de cinamoilo e hidrocinamoilo y sus aldehídos derivados (por ejemplo, p-nitrocinamaldehído, p-(dimetilamino)cinamaldehído, hidrocinamaldehído, a-fenilpropionaldehído); benzaldehído y sus aldehídos derivados (por ejemplo, 2,4-dinitrobenzaldehído, o-nitro-benzaldehído, p-nitro-benzaldehído, p-metil-benzaldehído, m-metil-benzaldehído, p-metoxi-benzaldehído, p-(dimetilamino)-benzaldehído, m-metoxi-benzaldehído, m-hidroxi-benzaldehído, 3,4-dimetoxi-benzaldehído, o-metoxi-benzaldehído); naftaldehído y sus aldehídos derivados (por ejemplo, 5-bromo-1-naftaldehído, 5-nitro-1-naftaldehído, 6- [O--(CH2)5--COOH]-2-naftaldehído, 6-(dimetilamino)-2-naftaldehído); cumarina-4-carboxaldehído y sus aldehídos derivados (por ejemplo, 7-acetoxi-cumarina-4-carboxaldehído, 7-(dimetilamino)-cumarina-4-carboxaldehído, 7- metoxi-cumarina-4-carboxaldehído, 6,7-dimetoxi-cumarina-4-carboxaldehído); quinolina, quinolinonacarboxaldehído y sus aldehídos derivados (por ejemplo, quinolina-3-carboxaldehído, 7-(dimetilamino)-2-quinolinona-4-carboxaldehído, quinolina-4-carboxaldehído, 6-metoxi-2-quinolinona-4-carboxaldehído); fenantreno-9-carboxaldehído; indol-3-aldehído, indol-3-acetaldehído; 5-metoxiindol-3-carboxaldehído; 3-piridincarboxaldehído; fluoreno-2-carboxaldehído (véase, por ejemplo, Klyosov, (1996) Biochemstry 35:4457); 4-hidroxinonal; malondialdehído; 3,4-dihidroxifenilacetaldehído; y 5-hidroxilindol-3-acetaldehído. Véase también, por ejemplo, Williams y otros, (2005), Anal. Chem. 77:3383; Marchitti y otros (2007), Pharmacol. Rev. 59:125; y Hoffman y Maser (2007), Drug Metab. Rev. 39:87.
Agonistas de la ALDH2
La presente invención proporciona los agonistas de la ALDH2 (también denominados "activadores"); y las composiciones farmacéuticas que comprenden los agonistas de la ALDH2. Los agonistas de la ALDH2 son útiles para tratar y/o prevenir una variedad de trastornos, que incluyen, por ejemplo, las afecciones que implican el estrés isquémico, las enfermedades crónicas asociadas a radicales libres, las enfermedades agudas asociadas a radicales libres, la insensibilidad a la nitroglicerina (por ejemplo, en la angina y la insuficiencia cardíaca), la hipertensión, la diabetes y la osteoporosis. Los agonistas también son útiles en la desintoxicación por consumo de alcohol, el envenenamiento por metanol, el envenenamiento por éter monometílico de etilenglicol y el envenenamiento debido a otros compuestos de aldehídos xenogénicos o biogénicos.
Puede determinarse fácilmente si un compuesto es un agonista de la ALDH2. Los ensayos para la actividad deshidrogenasa de la ALDH2 se conocen en la técnica y puede usarse cualquier ensayo conocido. Los ejemplos de los ensayos de la deshidrogenasa se encuentran en diversas publicaciones, que incluyen, por ejemplo, Sheikh y otros ((1997) J. Biol. Chem. 272:18817-18822); Vallari y Pietruszko (1984) J. Biol. Chem. 259:4922; y Farres y otros ((1994) J. Biol. Chem. 269:13854-13860).
La presente invención proporciona los antagonistas de la ALDH2 (también denominados "inhibidores de la ALDH2") y las composiciones farmacéuticas que comprenden los antagonistas de la ALDH2. En algunas modalidades, los antagonistas de la ALDH2 son útiles para tratar y/o prevenir la adicción al alcohol. En otras modalidades, los antagonistas de la ALDH2 aumentan la sensibilidad de una célula cancerosa a un agente quimioterapéutico contra el cáncer. Por tanto, en algunas modalidades, los antagonistas de la ALDH2 son útiles como adyuvantes de las terapias estándar del cáncer, en el tratamiento o la prevención del cáncer.
Puede determinarse fácilmente si un compuesto es un antagonista de la ALDH2. Los ensayos para la ALDH2 se conocen en la técnica y puede usarse cualquier ensayo conocido. Los ejemplos de los ensayos se encuentran en diversas publicaciones, que incluyen, por ejemplo, Sheikh y otros ((1997) J. Biol. Chem. 272:18817-18822) y Farres y otros ((1994) J. Biol. Chem. 269:13854-13860). Por ejemplo, la A l Dh 2 se analiza a 25 °C en el amortiguador de pirofosfato de sodio HCl 50 mM, pH 9,0, el amortiguador fosfato de sodio 100 mM, pH 7,4, o el amortiguador fosfato de sodio 50 mM, pH 7,4, donde el amortiguador incluye NAD+ (por ejemplo, NAD+ 0,8 mM o superior, por ejemplo, NAD+ 1 mM, 2 mM, o 5 mM) y un sustrato, tal como el propionaldehído 14 pM. La reducción de NAD+ se controla a 340 nm mediante el uso de un espectrofotómetro, o por el aumento de la fluorescencia mediante el uso de un fluoromicrofotómetro. La actividad enzimática puede ensayarse mediante el uso de un método espectrofotométrico estándar, por ejemplo, mediante la medición de una reacción reductora de la forma oxidada del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) a su forma reducida, NADH, a 340 nm, como se describe en los documentos núms. US 2005/0171043 y WO 2005/057213. En un ensayo ilustrativo, la reacción se lleva a cabo a 25 °C en amortiguador NaPPi 0,1, pH 9,5, NAD+ 2,4 mM y acetaldehído 10 mM como sustrato. La actividad enzimática se mide mediante una reacción reductora de NAD+ a NADH a 340 nm, como se describe en los documentos núms. US 2005/0171043 y WO 2005/057213. Alternativamente, la producción de NADH puede acoplarse con otra reacción enzimática que consume el NADH y que proporciona una señal detectable. Un ejemplo de tal reacción enzimática es una reacción basada en la diaforasa, que reduce la resazurina a su compuesto fluorescente oxidado resorufina, como se describe en los documentos núms. US 2005/0171043 y WO 2005/057213. La detección de la resorufina fluorescente a 590 nm proporciona las señales amplificadas y más sensibles para cualquier cambio en la actividad enzimática de la ALDH2.
Ensayo de actividad deshidrogenasa
Como un ejemplo de un ensayo para la actividad deshidrogenasa, la ALDH2 se analiza a 25 °C en el amortiguador de pirofosfato de sodio HCl 50 mM, pH 9,0, el amortiguador de fosfato de sodio 100 mM, pH 7,4, o el amortiguador de fosfato de sodio 50 mM, pH 7,4, donde el amortiguador incluye NAD+ (por ejemplo, NAD+ 0,8 mM o superior, por ejemplo, NAD+ 1 mM, 2 mM, o 5 mM) y un sustrato aldehido, tal como el propionaldehído 14 pM. La reducción de nA d se controla a 340 nm mediante el uso de un espectrofotómetro, o por el aumento de la fluorescencia mediante el uso de un fluoromicrofotómetro. La actividad enzimática puede ensayarse mediante el uso de un método espectrofotométrico estándar, por ejemplo, mediante la medición de una reacción reductora de la forma oxidada del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) a su forma reducida, NADH, a 340 nm, como se describe en los documentos núms. US 2005/0171043 y WO 2005/057213. En un ensayo ilustrativo, la reacción se lleva a cabo a 25 °C en amortiguador NaPPi 0,1, pH 9,5, NAD+ 2,4 mM y acetaldehído 10 mM como sustrato. La actividad enzimática se mide mediante una reacción reductora de NAD+ a NADH a 340 nm, como se describe en los documentos núms. US 2005/0171043 y WO 2005/057213. Alternativamente, la producción de NADH puede acoplarse con otra reacción enzimática que consume el NADH y que proporciona una señal detectable. Un ejemplo de tal reacción enzimática es una reacción basada en la diaforasa, que reduce la resazurina a su compuesto fluorescente oxidado resorufina, como se describe en los documentos núms. US 2005/0171043 y WO 2005/057213. La detección de la resorufina fluorescente a 590 nm proporciona las señales amplificadas y más sensibles para cualquier cambio en la actividad enzimática de la ALDH2.
Si un compuesto aumenta la actividad esterasa de la ALDH2 puede determinarse mediante el uso de cualquier ensayo conocido para la actividad esterasa. Por ejemplo, la actividad esterasa de la ALDH2 puede determinarse mediante el control de la velocidad de formación del p-nitrofenol a 400 nm en ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-amino etanosulfónico (BES) 25 mM (pH 7,5) con acetato de p-nitrofenilo 800 pM como el sustrato a temperatura ambiente en ausencia o presencia de NAD+ añadido. Puede usarse un coeficiente de extinción molar dependiente del pH de 16 mM'1cm'1 a 400 nm para el nitrofenol. Véase, por ejemplo, Larson y otros (2007) J. Biol. Chem. 282:12940). La actividad esterasa de la ALDH2 puede determinarse mediante la medición de la velocidad de formación del p-nitrofenol a 400 nm en Pipes 50 mM (pH 7,4) con el p-nitrofenilacetato 1 mM como sustrato. Puede usarse un coeficiente de extinción molar de 18,3x103 M-1cm-1 a 400 nm para el p-nitrofenolato para calcular su velocidad de formación. Véase, por ejemplo, Ho y otros (2005) Biochemistry 44:8022).
Puede determinarse si un compuesto aumenta la actividad reductasa de la ALDH2 mediante el uso de cualquier ensayo conocido para la actividad reductasa. La actividad reductasa de la ALDH2 puede determinarse mediante la medición de la velocidad de formación del dinitrato de 1,2-glicerilo y el dinitrato de 1,3-glicerilo mediante el uso de un método de cromatografía en capa fina (TLC) o espectrometría de centelleo líquido, mediante el uso de un sustrato marcado radiactivamente. Por ejemplo, se incuba GTN (trinitrato de glicerilo) 0,1 mM o 1 mM con la mezcla de ensayo (1 ml) que contiene KPi 100 mM (pH 7,5), EDTA 0,5 mM, NADH 1 mM, NADPH 1 mM en presencia de la ALDH2. Después de la incubación a 37 °C durante de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, la reacción se detiene y el GTN y sus metabolitos se extraen con 3x4 ml de éter y se combinan, y el disolvente se evapora mediante una corriente de nitrógeno. El volumen final se mantiene a menos de 100 ml en etanol para la posterior separación por TLC y recuento de centelleo. Véase, por ejemplo, Zhang y Stamler (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:8306.
Modelo del dolor inflamatorio por la carragenina
Los ratones se aclimatan a la habitación de la colonia y se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas. Para inducir la sensibilidad plantar a los estímulos táctiles, se administra una única inyección de carragenina en la pata trasera plantar de los ratones y se mide la retirada de un estímulo mecánico mediante la aplicación de filamentos de Von Frey de fuerza de flexión ascendente a la superficie plantar de las patas traseras.
Un compuesto como se describe en la presente descripción se disuelve y se administra por la vía subcutánea (sc) u oral (po) antes de la administración de la carragenina y después de las inyecciones de la carragenina. Los datos se analizan mediante el análisis de la varianza (ANOVA) seguido de comparaciones post-hoc con las pruebas de Fisher cuando sea apropiado.
Modelo de la fibrosis inducida por el tetracloruro de carbono
Los ratones se aclimatan a la habitación de la colonia y se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas. Después del período de aclimatación, se administra CCU a los ratones durante un período total de 8 semanas para establecer una fibrosis del hígado. Desde el día 0, todos los animales excepto los animales del grupo de control simulado se inyectan por vía intraperitoneal (ip) con CCU en aceite de oliva dos veces por semana durante un período total de 8 semanas. Al final de la semana 3, los ratones tratados con CCU se agrupan aleatoriamente en 4 grupos de acuerdo con los valores de ALT y AST y el peso corporal en segundo lugar. A partir de la semana 4, los animales se tratan con el vehículo o los compuestos de prueba correspondientemente. Cada dosificación se administró desde antes de la administración de CCU.
Las muestras de sangre se recogen para preparar las muestras de suero para el análisis de la química sanguínea (por ejemplo, los niveles séricos de ALT y AST, los niveles de TGF-beta). El tejido hepático completo se recoge y se disecciona en pedazos para el análisis histopatológico e inmunohistoquímico (IHC). El lóbulo izquierdo y el lóbulo medio se congelan por choque por separado en nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C para su posterior análisis.
Modelo de la isquemia de extremidades para la enfermedad arterial periférica (PAD).
Los ratones se anestesian y el pelo se elimina por completo del área quirúrgica. Una incisión longitudinal es un pliegue inguinal a lo largo de los vasos femorales y se diseca cuidadosamente la lámina del tejido conectivo entre la vena y la arteria femoral. Se hace una abertura entre la vena y la arteria femoral y se ocluye la arteria femoral mediante el uso de nudos quirúrgicos triples. Luego se cierra la incisión.
Los animales sometidos a la oclusión permanente de la arteria femoral se tratan con los compuestos descritos en la presente descripción y se evalúan los efectos de los compuestos sobre la capacidad funcional en los ratones mediante el uso del ejercicio en la cinta rodante en una cámara metabólica.
Las relaciones del VO2máx y el intercambio respiratorio se miden, así como también el umbral anaeróbico mediante los ensayos de lactato sérico. Se accede también a la regularidad de cristales, la condensación intraorganelo, la irregularidad de la membrana mitocondrial y la vacuolización/lisosomas asociados). Los biomarcadores del daño mitocondrial, que incluyen los aductos de proteínas mitocondriales con los aldehídos reactivos (es decir, 4-HNE) y la estructura mitocondrial, se miden mediante la microscopía electrónica de transmisión (TEM).
También se accede a la función mitocondrial mediante la medición del potencial de la membrana mitocondrial y las actividades de los complejos de la cadena respiratoria, así como también mediante el empleo de un electrodo de Clark para medir el consumo de O2 del músculo esquelético. Además, se accede al efecto de la modulación farmacológica o genética de la actividad de la ALDH2 sobre la estructura muscular por LM y TEM, la fragmentación de los filamentos de actina dentro de la miofibrilla con faloidina fluorescente y la apoptosis con tinción TUNEL/Caspasa-3; y se cuantifica la función contráctil del músculo gastrocnemio in vitro mediante el uso de la estimulación eléctrica y un microtransductor de fuerza.
Definiciones
El término los "compuestos de la invención" se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ic) y la Fórmula (Id), y a un compuesto AC1-AC166 listado en la Tabla 1.
Con respecto a los compuestos químicos útiles en la presente invención, los siguientes términos pueden ser aplicables: Como se usa en la presente descripción, "alquilo" pretende incluir los grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono.
El término "sustituido", como se usa en la presente descripción, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en la presente descripción, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Los "alquilos sustituidos" se refieren a los restos alquilo que tienen sustituyentes que reemplazan uno o más hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto hidrocarbonado. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (que incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los cicloalquilos pueden sustituirse adicionalmente, por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente. Un resto "alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, RC) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos RC, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos RC y en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de RC. Además, se permiten las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables, pero solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Los "solvatos" significan las formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del disolvente. Algunos compuestos tienden a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, lo que forma de este modo un solvato. Si el disolvente es el agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, pudiendo dicha combinación formar uno o más hidratos.
Un "sujeto" incluye los mamíferos, por ejemplo, los seres humanos, los animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, pájaros y similares), los animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y similares) y los animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, pájaros y similares). En una modalidad, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en la presente descripción, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, portadores y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en la presente descripción, el término "aldehído deshidrogenasa-2 mitocondrial" o "ALDH2" se refiere a una enzima que oxida un aldehído (por ejemplo, un aldehído xenogénico, un aldehído biogénico o un aldehído producido a partir de un compuesto que se ingiere, se inhala o se absorbe) a su ácido correspondiente en una reacción dependiente de NAD+. Por ejemplo, la ALDH2 oxida los aldehídos derivados de la descomposición de compuestos, por ejemplo, los compuestos tóxicos que se ingieren, que se absorben, que se inhalan o que se producen durante el metabolismo normal.
"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular o eliminar, que dé como resultado la mejora de la afección, enfermedad, trastorno, etc. "Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye: (1) inhibir el estado patológico, es decir, detener el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos; (2) aliviar el estado patológico, es decir, provocar una regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos; o (3) reducir o disminuir los síntomas del estado patológico. Como se usa en la presente descripción, "tratar" describe el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de este, para aliviar los síntomas o las complicaciones de una enfermedad, afección o trastorno, o para eliminar la enfermedad, la afección o el trastorno. El término "tratar" también puede incluir el tratamiento de una célula in vitro o un modelo animal.
"Prevenir" incluye cualquier efecto en, por ejemplo, hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas del estado patológico. Un compuesto de la presente invención, o una sal, metabolito, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de este, también puede usarse para prevenir una enfermedad, afección o trastorno, o usarse para identificar los candidatos adecuados para tales propósitos. Como se usa en la presente descripción, "prevención" o "prevenir" describe reducir o eliminar la aparición de los síntomas o las complicaciones de la enfermedad, la afección o el trastorno.
Como se usa en la presente descripción, el término "aliviar" pretende describir un proceso mediante el cual se reduce la gravedad de un signo o síntoma de un trastorno. Es importante destacar que un signo o síntoma puede aliviarse sin eliminarse. En una modalidad preferida, la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención conduce a la eliminación de un signo o síntoma, sin embargo, no se requiere la eliminación. Se espera que las dosis eficaces disminuyan la gravedad de un signo o síntoma. Por ejemplo, un signo o síntoma de un trastorno tal como el cáncer, que puede ocurrir en múltiples ubicaciones, se alivia si la gravedad del cáncer disminuye en al menos una de las múltiples ubicaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "gravedad" pretende describir el potencial del cáncer para transformarse de un estado precanceroso o benigno a un estado maligno. Alternativamente, o además, la gravedad pretende describir un estadio del cáncer, por ejemplo, de acuerdo con el sistema TNM (aceptado por la International Union Against Cancer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC)) o por otros métodos reconocidos en la técnica. El estadio del cáncer se refiere a la extensión o la gravedad del cáncer, según los factores como la ubicación del tumor primario, el tamaño del tumor, la cantidad de tumores y la afectación de los ganglios linfáticos (diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos). Alternativamente, o además, la gravedad pretende describir el grado del tumor mediante los métodos reconocidos en la técnica (ver, National Cancer Institute, www.cancer.gov). El grado del tumor es un sistema que se usa para clasificar las células cancerosas en términos de qué tan anormales se ven bajo un microscopio y qué tan rápido es probable que el tumor crezca y se disemine. Se tienen en cuenta muchos factores al determinar el grado del tumor, que incluyen la estructura y el patrón de crecimiento de las células. Los factores específicos que se usan para determinar el grado del tumor varían con cada tipo de cáncer. La gravedad también describe un grado histológico, también llamado diferenciación, que se refiere a cuánto se parecen las células tumorales a las células normales de este tipo de tejido (ver National Cancer Institute, www.cancer.gov). Además, la gravedad describe un grado nuclear, que se refiere al tamaño y la forma del núcleo de las células tumorales y al porcentaje de células tumorales que se están dividiendo (ver National Cancer Institute, www.cancer.gov).
En otro aspecto de la invención, la gravedad describe el grado en el que un tumor ha secretado los factores de crecimiento, ha degradado la matriz extracelular, se ha vascularizado, ha perdido adhesión a los tejidos yuxtapuestos o ha hecho metástasis. Además, la gravedad describe el número de ubicaciones a las que un tumor primario ha hecho metástasis. Finalmente, la gravedad incluye la dificultad de tratar los tumores de diversos tipos y ubicaciones. Por ejemplo, los tumores inoperables, aquellos cánceres que tienen mayor acceso a múltiples sistemas corporales (tumores hematológicos e inmunológicos), y aquellos que son más resistentes a los tratamientos tradicionales se consideran más severos. En estas situaciones, prolongar la esperanza de vida del sujeto y/o reducir el dolor, disminuir la proporción de las células cancerosas o restringir las células a un sistema, y mejorar el estadio del cáncer/grado tumoral/grado histológico/grado nuclear se considera aliviar un signo o síntoma del cáncer.
Como se usa en la presente descripción, el término "síntoma" se define como una indicación de enfermedad, dolencia, lesión o que algo no está bien en el cuerpo. La persona que experimenta el síntoma siente o nota los síntomas, pero es posible que otros no los noten fácilmente. Otros se definen como no profesionales de la salud.
Como se usa en la presente descripción, el término "signo" también se define como una indicación de que algo no está bien en el cuerpo. Pero los signos se definen como las cosas que pueden verse por un médico, una enfermera u otro profesional de la salud.
Como se usa en la presente descripción, una "célula normal" es una célula que no puede clasificarse como parte de un "trastorno de proliferación celular". Una célula normal carece de un crecimiento anormal o no regulado, o de ambos, que pueden conducir al desarrollo de una enfermedad o afección no deseada. Preferentemente, una célula normal posee los mecanismos de control de punto de control del ciclo celular que funcionan normalmente.
Como se usa en la presente descripción, "poner en contacto una célula" se refiere a una condición en la que un compuesto u otra composición de materia están en contacto directo con una célula, o está lo suficientemente cerca como para inducir un efecto biológico deseado en una célula.
Como se usa en la presente descripción, el "compuesto candidato" se refiere a un compuesto de la presente invención, o una sal, éster, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de este, que se ha probado o se probará en uno o más ensayos biológicos in vitro o in vivo, con el fin de determinar si es probable que ese compuesto provoque una respuesta biológica o médica deseada en una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando por un investigador o médico. Un compuesto candidato es un compuesto de la presente invención, o una sal, éster, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de este. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento del cáncer. La respuesta biológica o médica puede ser el tratamiento o la prevención de un trastorno de proliferación celular. La respuesta o el efecto biológico también pueden incluir un cambio en el crecimiento o la proliferación celular que ocurre in vitro o en un modelo animal, así como también otros cambios biológicos que se observan in vitro. Los ensayos biológicos in vitro o in vivo pueden incluir, pero no se limitan a, los ensayos de actividad enzimática, los ensayos de cambio de movilidad electroforética, los ensayos de genes reporteros, los ensayos de viabilidad celular in vitro y los ensayos descritos en la presente descripción.
Como se usa en la presente descripción, la "monoterapia" se refiere a la administración de un único compuesto activo o terapéutico a un sujeto que lo necesita. Preferentemente, la monoterapia implicará la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo. Por ejemplo, la monoterapia contra el cáncer con uno de los compuestos de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable de este, para un sujeto que necesite un tratamiento del cáncer. La monoterapia puede contrastarse con la terapia de combinación, en la que se administra una combinación de múltiples compuestos activos, preferentemente con cada componente de la combinación presente en una cantidad terapéuticamente eficaz. En un aspecto, la monoterapia con un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de este, es más eficaz que la terapia de combinación para inducir un efecto biológico deseado.
El término "ALDH2" abarca la ALDH2 de varias especies. Las secuencias de aminoácidos de la ALDH2 de varias especies están disponibles públicamente. Por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de la ALDH2 humana se encuentra bajo los números de acceso de GenBank AAH02967 y NP_000681; una secuencia de aminoácidos de la ALDH2 de ratón se encuentra bajo el número de acceso de GenBank NP_033786; y una secuencia de aminoácidos de la ALDH2 de rata se encuentra bajo el número de acceso de GenBank NP_115792. El término "ALDH2" como se usa en la presente descripción también abarca los fragmentos, las proteínas de fusión y las variantes (por ejemplo, las variantes que tienen una o más sustituciones, adiciones, deleciones y/o inserciones de aminoácidos) que retienen la actividad enzimática de la ALDH2. Las variantes, los fragmentos, las proteínas de fusión y similares de la ALDH2 enzimáticamente activas específicas pueden verificarse mediante la adaptación de los métodos descritos en la presente descripción. Un ejemplo de una variante de la ALDH2 es un polipéptido de la ALDH2 que comprende una sustitución de Glu a Lys en la posición del aminoácido 487 de la ALDH2 humana o en una posición correspondiente al aminoácido 487 de la ALDH2 humana. Esta mutación se denomina "mutación E487K"; la "variante E487K"; o el "polimorfismo Glu504Lys". Véase, por ejemplo, Larson y otros (2005) J. Biol. Chem. 280:30550; y Li y otros (2006) J. Clin. Invest. 116:506. Una variante de la ALDH2 retiene al menos aproximadamente el 1 % de la actividad enzimática de una enzima ALDH2 de tipo salvaje correspondiente.
Todos los porcentajes y las relaciones usadas en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, son en peso.
"Alda-1" se refiere a M-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,6-diclorobenzamida que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000083_0001
Ejemplos
Ejemplo 1: Procedimiento general para la preparación de aminas de bencilo:
1)
Figure imgf000084_0001
2)
Figure imgf000084_0002
3)
Figure imgf000084_0003
4)
Figure imgf000084_0004
Las aminas de bencilo usadas en esta invención están disponibles comercialmente o se prepararon como se describió en el esquema anterior. Las reacciones están basadas en materiales de partida disponibles comercialmente tal como 1) benzonitrilos; 2) benzaldehídos; 3) cloruros de bencilo; y 4) ácidos benzoicos.
Ejemplo 2: Procedimientos generales para la preparación de compuestos de fórmula (II):
Figure imgf000084_0005
Formula (II)
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse usando dos secuencias de reacción diferentes, que se muestran a continuación en el esquema 1 y 2.
Esquema 1
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 2,1: Preparación del compuesto AC1 de acuerdo con el esquema 1
Figure imgf000085_0002
Ejemplo 2.1.1: Preparación de (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (ICb).
A una solución de 3-fluoro-4-metoxibenzonitrilo ICa (68,0 g, 450 mmol, 1 eq) en metanol (2 L) se añadió níquel Raney (Raney, Ni; 70,0 g). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se formó un sólido, que se eliminó por filtración, y se lavó con metanol. El filtrado claro se concentró a presión reducida para obtener (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (62,8 g, 90%) como un aceite amarillo. Ejemplo 2.1.2: Preparación de 5-bromo-2-cloro-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (IC2)
Una solución de IC1 (40 g, 0,169 mol, 1 eq) en cloruro de tionilo (SOCI2 ; 400 mL) se sometió a reflujo por 1,5 H, y luego se concentró para obtener el producto intermedio crudo de cloruro de acetilo, que se disolvió en diclorometano (DCM; 100 mL) y posteriormente se añadió a una solución de ICb fría (0 °C) (28,8 g, 0,186 mol, 1,1 eq) y trietilamina (TEA; 51,35 g, 0,508 mmol, 3 eq) disuelta en diclorometano (600 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, agua se añadió a la mezcla de reacción y las capas de la mezcla resultante se dejaron particionar. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4), se concentraron, y se trituraron con PE:EA=10:1 para obtener 5-bromo-2-cloro-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (40,8 g, 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo 2.1.3: Preparación de 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (IC3)
A una solución de ciclopropanometanol (9,45 g, 0,131 mol, 1,2 eq) en dimetilformamida (DMF; 500 mL) se añadió hidruro de sodio (NaH; 6,55 g, 0,164 mol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar por 1h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y se añadió IC2 (40,8 g, 0,109 mol, 1 eq) disuelta en dimetilformamida (100 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se apagó con agua. La porción acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se trituraron con PE:EA=10:1 para obtener 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (35 g, 79%) como un sólido blanco.
Ejemplo 2.1.4: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-formilfenil)nicotinamida (IC4)
A una solución de IC3 (4,0 g, 9,78 mmol, 1 eq) y ácido (2-formilfenil)borónico (1,76 g, 11,7 mmol, 1,1 eq) en tolueno se añadió 2N(ac.) carbonato de sodio (Na2COa; 8 mL, 1,64 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cl2;400 mg, 0,490 mmol, 0,05 eq). Después de que se completó la adición la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, y se agitó por 3 h antes de apagarse con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE:EA=5:1) para obtener compuesto 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-formilfenil)nicotinamida (3,0 g, 6,91 mmol, 70%) como un sólido blanco.
Ejemplo 2.1.5: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-(hidroximetil)fenil)nicotinamida (AC1)
A una solución del compuesto IC4 (1,1 g, 2,53 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano y metanol (20 mL: 20 mL) se añadió borohidruro de sodio (NaBH4; 0,48 g, 12,6 mmol, 5 eq). Después de agitar por 30 min, la reacción se apagó con agua fría y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a un valor de pH de 5 con en (ac.) ácido hidroclórico. Después de agitar por unos 15 min adicionales, la mezcla de reacción luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxi-benzil)-5-(2-(hidroximetil)fenil)nicotinamida (1,0 g, 90%) como un sólido blanco.
Esquema 2: Esquema alternativo para sintetizar los compuestos de la Fórmula (II)
Figure imgf000086_0001
Ejemplo 3: Procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula (III):
Figure imgf000087_0001
Formula (III)
Esquema 3
Figure imgf000087_0002
Ejemplo 3,1: Preparación de compuesto AC2 de acuerdo con el esquema 3
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000087_0004
Ejemplo 3.1.1: Preparación de (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (ICb)
A una solución de 3-fluoro-4-metoxibenzonitrilo ICa (68,0 g, 450 mmol, 1 eq) en metanol (2 L) se añadió níquel Raney (Raney, Ni; 70,0 g). Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se formó un sólido, que se eliminó por filtración, y se lavó con metanol. El filtrado claro se concentró a presión reducida para obtener (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (62,8 g, 90%) como un aceite amarillo.
E je m p lo 3.1.2 : P re p a ra c ió n de á c ido 5 -b ro m o -2 -(c ic lo p ro p ilm e to x i)b e n z o ic o (IC 6)
A una solución de ciclopropanometanol (7,9 g, 0,011 mol) en dimetilformamida a 0 °C se añadió hidruro de sodio (4,87 g, 0,2 mol, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó por 1h antes de añadir una solución de IC5 (20,0 g, 0,092 mol) disuelta en dimetilformamida. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante toda la noche. El día siguiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se acidificó hasta a pH = 5, y se diluyó con agua. La porción acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para proporcionar un material crudo. El material crudo se purificó usando cromatografía de gel de sílice (PE:EA = 1:1, Rf= 0,2) para producir ácido 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzoico (20,0 g, 80 %).
Ejemplo 3.1.3: Preparación de 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)benzamida (IC7)
Una solución del compuesto IC6 (20,0 g, 0,07 mol) en cloruro de tionilo se calentó hasta reflujo por 1,5 H, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un residuo crudo, que se disolvió en diclorometano (20 mL) y se añadió en forma de gotas a una solución de (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (ICb) (11,5 g, 0,07 mol) y trietilamina (22,4 g, 0,22 mol) disuelta en diclorometano (70 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se monitoreó por cromatografía de capa fina (TLC). El día siguiente, la mezcla de reacción se apagó con agua. La porción acuosa se extrajo con diclorometano. Todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para proporcionar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE:EA=2:1, Rf=0,6) para proporcionar 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)benzamida (21,0 g, 70 %) como un sólido.
Ejemplo 3.1.4: Preparación de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2'-formil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (IC8)
A una solución del compuesto IC7 (3,0 g, 7,35 mmol, 1 eq) y ácido (2-formilfenil)borónico (1,21 g, 8,08 mmol, 1,1 eq) en tolueno se añadió 2N(ac.) carbonato de sodio (9,6 mL, 2,61 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (300 mg, 0,36 mmol, 0,05 eq). La reacción luego se calentó hasta 90 °C, y se agitó durante toda la noche. El día siguiente, la reacción se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un producto crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE:EA=5:1) para obtener 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2'-formil-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (2,0 g, 4,62 mmol, 63%) como un sólido blanco.
Ejemplo 3.1.5: Preparación de 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (AC2)
A una solución del compuesto IC8 (550 mg, 1,27 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano y metanol (10 mL: 10 mL) se añadió borohidruro de sodio (240 mg, 6,34 mmol, 5 eq). Después de agitar por 30 min, la reacción se apagó con agua fría y el pH de la mezcla resultante se ajustó a pH=5 con 1N(ac.) ácido hidroclórico. Después de agitar por unos 15 min adicionales, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un producto crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice para obtener 4-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-2'-(hidroximetil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida (400 mg, 73%) como un sólido blanco.
Esquema 4: Esquema alternativo para sintetizar compuestos de fórmula (III)
Figure imgf000088_0001
E je m p lo 3,2: P re p a ra c ió n de c o m p u e s to A C 6 de a cu e rd o con el e sq u e m a 4
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0003
Figure imgf000089_0002
Ejemplo 3.2.1: Preparación de (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (ICb)
Una mezcla del compuesto ICa (50,0 g, 0,33 mol) y níquel Raney (55,0 g, 50% en agua) en metanol (400 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. El progreso de la reacción se monitoreó usando cromatografía de capa fina (TLC). Después del completamiento de la reacción, la mezcla se filtró y el filtrado recogido se concentró para obtener (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (47,0 g, 91,6 %), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 3.2.2.: Preparación de ácido 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzoico (IC6)
A una solución de ciclopropanometanol (13,1 g, 0,181 mol) en dimetilformamida (200 mL) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (7,98 g, 0,20 mol, 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó por 1 h antes de la adición de una solución de IC5 (36,0 g, 0,165 mol) disuelta en dimetilformamida (60 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 75 °C durante toda la noche y se monitoreó por cromatografía de capa fina (TLC). El día siguiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se acidificó hasta a pH=5 con 1N(ac.) ácido hidroclórico y posteriormente se diluyó con agua. La porción acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para obtener un material crudo. El material crudo se purificó por cristalización a partir de acetato de etilo para dar ácido 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzoico (40,0 g, 90%) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 3.2.3: Preparación de 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)benzamida (IC7)
Una mezcla del compuesto IC6 (40,0 g, 0,150 mol) en cloruro de tionilo (80 mL) se calentó hasta reflujo por 1,5 H, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (60 mL) y la solución se añadió en forma de gotas en una solución fría (0 °C) del compuesto ICb (23,3 g, 0,15 mol) y trietilamina (22,8 g, 0,225 mol) disuelta en diclorometano (80 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El día siguiente, la reacción se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener un material crudo. El material crudo se purificó usando cromatografía de columna de gel de sílice (PE: EA= 2:1, Rf= 0,6) para proporcionar 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)benzamida (40,0 g, 65%) como un sólido blanco.
Ejemplo 3.2.4: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-formilpiridina-2-il)benzamida (IC10)
A una solución del compuesto IC7 (35 g, 0,086 mol, 1 eq) y bis (pinacolato)diboro (PinB; 26,2 g, 0,103 mol) en Dioxano (500 mL), acetato de potasio (KOAc; 25,3 g, 0,258 mol) se añadió seguido por [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch; 7,0 g, 0,0086 mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 95 °C. Después de someter a reflujo por 3 h, la reacción se diluyó con agua. La porción acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (IC9), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. El compuesto crudo IC9 se disolvió nuevamente en tolueno (500 mL) y se añadieron 3-bromo-4-formilpiridina (ICc) (19,1 g, 0,101 mol), Pd(dppf)Cl2 (3,5 g, 0,0043 mol), 2N(ac.) y carbonato de sodio (86 ml, 0,172 mol). La mezcla resultante se calentó hasta 95 °C. Después de someter a reflujo por 5 H, la reacción se diluyó con agua. La porción acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener un material crudo, que se purificó por cromatografía de gel de sílice y posterior recristalización para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-formilpiridina-2-il)benzamida (24 g, 65%) como un polvo blancuzco.
Ejemplo 3.2.5: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il)benzamida (AC6)
A una mezcla del compuesto IC10 (24 g, 0,055 mol, 1 eq) en metanol (300 mL) y se añadió tetrahidrofurano (300 mL) borohidruro de sodio (10,46 g, 0,276 mol, 5 eq). Después de la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente por 0,5 H. La mezcla de reacción luego se diluyó con hielo-agua y el pH de la mezcla se ajustó a un valor de pH de 6 con 2N(ac.) ácido hidroclórico. La capa acuosa resultante se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un material crudo, que se recristalizó a partir de PE y EA (v/ v= 2:1) para obtener 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il)benzamida (22 g, 91%) como un sólido blanco.
Ejemplo 4: Preparación de 2-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-((3-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoil)fenil)-3-(hidroximetil)piridina 1-óxido (AC14)
Esquema 5
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 4.1.0: Preparación de
5-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina-2-il)-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)benzamida (IC11)
Una mezcla del compuesto AC6 (2,8 g, 6,53 mmol), cloruro de ferc-butildimetilsililo (TBSCl; 1,47 g, 9,79 mmol), dimetilamino piridina (DMAP; 0,08 g, 0,65 mmol) y imidazol (1,33 g, 19,6 mmol) en diclorometano (50 mL) se agitó a 25 °C por 2 h. La mezcla se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (PE: EA=4:1, Rf= 0,5) para obtener 5-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina-2-il)-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)benzamida (3,2 g, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 4.1.1: Preparación de 1-óxido 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-((3-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoil)fenil)piridina (IC12) A una solución del compuesto IC11 (3,2 g, 5,8 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA; 4,05 g, 23,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3,5 H antes de apagarse con sulfito de sodio (Na2SO3; ac.). La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio (Na2CO3;ac.) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 1-óxido 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-((3-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoil)fenil)piridina (3,2 g, crudo), que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 4.1.2: Preparación de 1-óxido 2-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-((3-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoil)fenil)-3-(hidroximetil)piridina (AC14)
A una solución del compuesto IC12 (3,0 g, 5,47 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF; 10 mL. 10,0 mmol, 1M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 min. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC. Once la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La porción acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (diclorometano: metanol (15:1), Rf= 0,35) para producir 1-óxido 2-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-((3-fluoro-4-metoxibenzil)carbamoil)fenil)-3-(hidroximetil)piridina (750 mg, 30%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(4-hidroximetil)tiofen-3-il)nicotinamida (AC24)
Esquema 6
Figure imgf000091_0001
E je m p lo 5.1.0 : P re p a ra c ió n de (3 -flu o ro -4 -m e to x ife n il)m e ta n a m in a (IC b).
A una solución del compuesto ICa (68,0 g, 450 mmol, 1 eq) en metanol (2 L) se añadió níquel Raney (70,0 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se formó un sólido, que se eliminó por filtración y se lavó con metanol. El filtrado recogido era una solución clara, que se concentró a presión reducida para producir (3-fluoro-4-metoxifenil)metanamina (62,8 g, 90%) como un aceite amarillo.
Ejemplo 5.1.1. (no cae dentro de la presente invención): Preparación de 5-bromo-2-cloro-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (IC2)
Una solución del compuesto IC1 (40 g, 0,169 mol, 1 eq) en cloruro de tionilo (400 mL) se sometió a reflujo por 1,5 H, y luego se concentró para obtener producto intermedio crudo de cloruro de acetilo, que se disolvió en diclorometano (100 mL) y se añadió a una solución fría (0 °C) del compuesto ICb (28,8 g, 0,186 mol, 1,1 eq), trietilamina (51,35 g, 0,508 mmol, 3 eq) en diclorometano (600 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se trituraron con PE:EA=10:1 para proporcionar 5-bromo-2-cloro-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (40,8 g, 60%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5.1.2. (no cae dentro de la presente invención): Preparación de 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (IC3)
A una solución de ciclopropanometanol (9,45 g, 0,131 mol, 1,2 eq) en dimetilformamida (500 mL) se añadió hidruro de sodio (6,55 g, 0,164 mol, 1,5 eq) a temperatura ambiente. Después de agitar por 1h, la reacción se enfrió hasta 0 °C, y se añadió el compuesto IC2 (40,8 g, 0,109 mol, 1 eq) en dimetilformamida (100 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron, y se trituraron con PE:EA=10:1 para proporcionar 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)nicotinamida (35 g, 79%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5.1.3 (no cae dentro de la presente invención): Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(4-formiltiofen-3-il)nicotinamida (IC13)
A una solución del compuesto IC3 (200 mg, 0,489 mmol, 1 eq) y ácido (4-formiltiofen-3-il)borónico (84 mg, 0,538 mmol, 1,1 eq) en tolueno se añadió 2N(ac.) carbonato de sodio (0,5 mL, 2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Cb; 20 mg, 0,0244 mmol, 0,05 eq). La mezcla de reacción luego se calentó hasta 90°C, y se agitó durante toda la noche. El día siguiente, la reacción se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un producto crudo, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (PE:EA=1:1) para producir 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(4-formiltiofen-3-il)nicotinamida (100 mg, 46%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5.1.4.: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(4-hidroximetil)tiofen-3-il)nicotinamida (AC24)
A una solución del compuesto IC13 (100 mg, 0,227 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (5 mL) se añadió borohidruro de sodio (43 mg, 1,136 mmol, 5 eq). Después de agitar por 30 min, la reacción se apagó con agua fría y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a un pH=5 con 1N(ac.) ácido hidroclórico. Después de agitar por unos 15 min adicionales, la mezcla de reacción se particionó. La capa acuosa se eliminó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(4-hidroximetil)tiofen-3-il)nicotinamida (90 mg, 90%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5.2.0: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-(hidroximetil)tiofen-3-il)nicotinamida (AC25)
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 5.2.1. (no cae dentro de la presente invención): Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-formiltiofen-3-il)nicotinamida (IC14)
A una solución del compuesto IC3 (200 mg, 0,489 mmol, 1 eq) y ácido (2-formiltiofen-3-il)borónico (84 mg, 0,538 mmol, 1,1 eq) en tolueno se añadió 2N(ac.) carbonato de sodio (0,5 mL, 2N, 2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch; 20 mg, 0,0244 mmol, 0,05 eq). La reacción luego se calentó hasta 90 °C, y se agitó durante toda la noche. El día siguiente, la mezcla de reacción se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto crudo, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (PE:EA=1:1) para obtener 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-formiltiofen-3-il)nicotinamida (27 mg, 12%) como un sólido blanco.
Ejemplo 5.2.2.: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-(hidroximetil)tiofen-3-il)nicotinamida (AC25)
A una solución del compuesto IC14 (20 mg, 0,045 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL) se añadió borohidruro de sodio (9 mg, 0,227 mmol, 5 eq.). Después de agitar por 30 min, la reacción se apagó con agua fría y luego el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH=5 con 1N(ac.) ácido hidroclórico. Después de agitar por unos 15 min adicionales, la mezcla de reacción se particionó y la capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(2-(hidroximetil)tiofen-3-il)nicotinamida (15 mg, 75%) como un sólido blanco.
Ejemplo 6: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-(hidroximetil)tiofen-2-il)nicotinamida (AC26)
Figure imgf000093_0002
Ejemplo 6.1.0. (no cae dentro de la presente invención): Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-formiltiofen-2-il)nicotinamida (IC15)
A una solución del compuesto IC3 (200 mg, 0,489 mmol, 1 eq) y ácido (3-formiltiofen-2-il)borónico (84 mg, 0,538 mmol, 1,1 eq) en tolueno se añadió carbonato de sodio (0,5 mL, 2N, 2 eq) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (Pd(dppf)Ch; 20 mg, 0,0244 mmol, 0,05 eq). La reacción luego se calentó hasta 90 °C, y se agitó durante toda la noche. El día siguiente, la reacción se apagó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar un producto crudo, que se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (PE:EA=1:1) para obtener 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-formiltiofen-2-il)nicotinamida (23 mg, 10%) como un sólido blanco.
Ejemplo 6.1.1.: Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-(hidroximetil)tiofen-2-il)nicotinamida (AC26)
A una solución del compuesto IC15 (18 mg, 0,041 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL) se añadió borohidruro de sodio (9 mg, 0,227 mmol, 5 eq). Después de agitar por 30 min, la reacción se apagó con agua fría y el pH de la reacción se ajustó a un pH=5 con 1N(ac.) HCl. Después de agitar por unos 15 min adicionales, la mezcla de reacción se dejó particionar. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-N-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-5-(3-(hidroximetil)tiofen-2-il)nicotinamida (AC26) (15 mg, 83%) como un sólido blanco.
Tabla 3: Datos analíticos de Compuestos
Figure imgf000095_0001
Continuación
Figure imgf000096_0001
Continuación
Figure imgf000097_0001
Continuación
Figure imgf000098_0001
Continuación
Figure imgf000099_0001
Continuación
Figure imgf000100_0001
Continuación
Figure imgf000101_0001
Continuación
Figure imgf000102_0001
Continuación
Figure imgf000103_0001
Continuación
Figure imgf000104_0001
Continuación
Figure imgf000105_0001
Continuación
Figure imgf000106_0001
Continuación
Figure imgf000107_0001
Continuación
Figure imgf000108_0001
Continuación
Figure imgf000109_0001
Continuación
Figure imgf000110_0001
Continuación
Figure imgf000111_0001
Continuación
Figure imgf000112_0001
Continuación
Figure imgf000113_0001
Continuación
Figure imgf000114_0001
Continuación
Figure imgf000115_0001
Continuación
Figure imgf000116_0001
Continuación
Figure imgf000117_0001
Continuación
Figure imgf000118_0001
Continuación
Figure imgf000119_0001
Continuación
Figure imgf000120_0001
Continuación
Figure imgf000121_0001
Continuación
Figure imgf000122_0001
Continuación
Figure imgf000123_0001
Continuación
Figure imgf000124_0001
Continuación
Figure imgf000125_0001
Continuación
Figure imgf000126_0001
Continuación
Figure imgf000127_0001
Ejemplo 7: Proliferación de los linfocitos deficientes de FANCA
La línea celular de linfocitos con deficiencia de FANCA (Anemia de Fanconi, Grupo de complementación A, linfocitos B con FANCA, GM13022) se adquirió en Coriell Cell Repositories (403 Haddon Ave, Camden, New Jersey 08103).
Cultivo de linfocitos con FANCA
En este experimento se usaron las condiciones estándar de cultivo celular. El medio de cultivo (CM) consistía en el medio de cultivo RPMI1640, FBS inactivado por calor al 15 %, L-glutamina 2 mM, Pen/Estrep al 1 %. Las células se suspendieron en 10-20 ml de CM en el matraz de cultivo de tejido T25 en una posición vertical y se incubaron en una incubadora a 37 °C, 5 % de CO2. Las células se contaron diariamente y se diluyeron con CM fresco a 3x105 células/ml. En estos estudios se usaron las células descongeladas y se mantuvieron en el cultivo durante 3-12 días.
Protocolo general para colocar las células en la placa negra/transparente de 96 pocillos recubierta con poli-D-lisina
Se determinaron las densidades celulares de los linfocitos con FANCA y las células se diluyeron en el medio RPMI1640 que contenía FBS al 15 %, L-glutamina 2 mM, Pen/Strep al 1 % hasta la densidad celular deseada. Se sembraron 4000 células en 50-75 pl en cada pocillo en un total de 48 pocillos en las columnas 3-10 y filas B-G. Esta disposición de la placa proporcionó 6 repeticiones por columna para cada condición experimental. A continuación, la placa se centrifugó a 500 rpm durante 2 min para garantizar la mejor distribución de las células en el pocillo. Para los controles del medio de fondo, se añadió un volumen igual (50-75 pl) del medio de dilución a los pocillos B2, C2, D2.
Para minimizar el secado de células/medio en los pocilios de muestra, se añadieron 150 |jl de 1XDPBS a cada pocilio de los 45 pocilios que rodean la muestra y los pocilios de control. A continuación, la placa se incubó en una incubadora a 37 °C y 5 % de CO2 durante al menos 4 horas antes de la adición del nuevo reactivo.
Los compuestos se diluyeron a partir de las soluciones concentradas de 20 mM en DMSO con el medio RPMI1640 que contenía FBS al 15 %. Se usó como controles el medio RPMI1640 que contenía FBS al 15 % y el volumen correspondiente de DMSO.
Se diluyó el 4 HNE (64 mM en etanol al 100 %) a las concentraciones deseadas con el medio base RPMI1640.
Se añadió alamarBlue a cada pocillo hasta un 9,1 o 10 % final del volumen total en cada pocillo. La placa se incubó adicionalmente en la incubadora a 37 °C y 5 % de CO2. El ensayo alamarBlue está diseñado para medir cuantitativamente la proliferación de las líneas celulares humanas y animales en cultivo frente al período de tiempo de incubación.
La placa se retiró de la incubadora de CO2 en un momento preestablecido y se colocó en el lector de microplacas. El nivel de fluorescencia en cada pocillo se controló a Ex 554 nm y Em 590 nm. Posteriormente, se usaron los números/unidades numéricos para el análisis de datos.
Análisis de datos
A) Evolución temporal de la tasa de proliferación celular
Las unidades de fluorescencia en todos los pocillos se adquirieron por el lector de microplacas en cada momento. Luego, los datos se exportaron a la computadora del científico equipada con el software SoftMax Pro5. Se determinaron el promedio de las unidades de fondo (Blk, 3x) y el promedio de cada conjunto de la muestra (6 repeticiones). Para los datos recopilados en cada punto de tiempo (período de incubación del cultivo celular), el promedio de unidades Blk se restó del promedio de cada conjunto de unidades de la muestra. Estos datos de la "unidad de fluorescencia neta" se presentaron a continuación en un gráfico que consistía en diferentes períodos de tiempo de incubación del cultivo (eje x) frente a las correspondientes unidades de fluorescencia neta (eje y).
B) Evolución temporal de la proliferación celular como los porcentajes en relación con la muestra de control sin ningún tratamiento
Las "unidades de fluorescencia neta" de cada conjunto de la muestra también se compararon con las del "control" en cada momento. Se consideró que las "unidades de fluorescencia del control" eran el 100 % en todos los puntos de tiempo. Cada conjunto de las "unidades de fluorescencia neta" se dividió por las "unidades de fluorescencia del control " y se multiplicó por 100 para obtener los porcentajes correspondientes. Estos datos de "porcentaje relativo" se presentaron luego en un gráfico que consistía en puntos de tiempo (el eje x) frente a los porcentajes relativos correspondientes al control de 100 (eje y).
La inhibición del crecimiento de las células con deficiencia de FANCA en el cultivo mediante el tratamiento con 4 HNE depende de la concentración de 4 HNE
Se examinó el efecto inhibidor de 4 HNE sobre la proliferación de los linfocitos con FANCA. Se sembraron 4000 células en 75 j l del medio RPMI1640 que contenía FBS al 15 % en cada pocillo de muestra en una placa de cultivo celular negra/transparente recubierta con poli D-lisina de 96 pocillos y la placa se incubó en una incubadora a 37 °C y 5% de CO2 durante 7 horas.
La solución concentrada de 4 HNE a 64 mM se diluyó con el medio RPMI1640 a 10 pM, 20 pM, 30 pM, 40 pM, 60 pM, 80 pM y 120 pM. Se añadieron 25 j l de 4 HNE diluido en cada concentración a los pocillos designados en 6 réplicas para las concentraciones finales de 4 HNE de 2,5 jM , 5 jM , 7,5 jM , 10 jM , 15 jM , 2o jM o 30 jM . En los pocillos de control, se añadieron 25 j l de medio de cultivo RPMI1640. Las células se incubaron adicionalmente en la incubadora a 37 °C y 5% de CO2 durante 16 horas. Se añadieron 10 pl de alamarBlue a cada pocillo como un indicador del crecimiento celular cuantitativo. En puntos de tiempo seleccionados, las unidades de fluorescencia en todos los pocillos se determinaron por el lector de microplacas. Los datos se analizaron como se describe en la sección "Análisis de datos" anterior.
Como se muestra en las Figuras 1A y 1B, el tratamiento de las células con FANCA con 4 HNE dio como resultado la reducción del nivel de proliferación celular en una manera dependiente de la concentración.
Ejemplo 8: Los activadores de la ALDH2 rescataron el crecimiento de las células con deficiencia de FANCA en presencia de 4 HNE 3,5 uM o 4 HNE 6 uM
Se examinaron los compuestos AC32 y AC6 para determinar su capacidad para rescatar el crecimiento de los linfocitos con deficiencia de FANCA en presencia de un tratamiento con 4 HNE. Se sembraron 4000 células en 50 pl de medio de cultivo RPMI1640 que contenía FBS al 15 % en cada pocilio de muestra y luego se incubaron en la incubadora durante 4 horas.
Se diluyeron AC32 y AC6 de una solución concentrada de 20 mM en DMSO con el medio de cultivo RPMI1640 que contenía FBS al 15 % a 8 pM, 20 pM o 40 pM. A continuación, se añadió AC32 o AC6 diluido de aproximadamente 25 pl a los pocillos designados en 6 repeticiones para obtener las concentraciones finales de los compuesto de 2 pM, 5 pM o 10 pM. Para las muestras de control, se añadieron a cada pocillo 25 pl de volumen equivalente de DMSO diluido con el medio de cultivo RPMI1640 que contenía FBS al 15 %. Se añadieron 25 pl de 4 HNE 14 pM o 24 pM diluido en el medio base RPMI16402 horas después a los pocillos designados en 6 repeticiones para 4 HNE final de 3,5 pM o 6 pM. Después de la incubación durante la noche, se añadieron 10 pl de alamarBlue a cada pocillo. En puntos de tiempo seleccionados, las unidades de fluorescencia en todos los pocillos se determinaron por el lector de microplacas. Los datos se analizaron como se describe en la sección "Análisis de datos" anterior.
Los C6 y AC32 rescataron a las células con deficiencia de FANCA de la inhibición del crecimiento por 4 HNE de 3,5 pM
Como se muestra en la Figura 2, el tratamiento previo de los linfocitos con deficiencia de FANCA con AC32 o AC6 durante 2 horas antes de la exposición a 4 HNE 3,5 pM dio como resultado niveles más altos de crecimiento celular que los de las células sin ningún activador de la ALDH2 (solo 4 HNE). Esta protección del crecimiento celular por los activadores de la ALDH2 depende de la concentración. Además, el AC6 mostró una eficacia más alta que el AC32 a concentraciones similares. Como se muestra en la Figura 2B, el efecto inhibidor del 4 HNE 3,5 pM exógeno en las células con FANCA ya no se detectó en la muestra "solo 4 HNE" 20 horas después del tratamiento con 4 HNE. Las tasas de proliferación celular relativas para las células con "solo 4 HNE" y las células de "control" no se cambiaron de 25 horas a 48 horas (83 % frente a 100 %) después del tratamiento con 4 HNE.
Las tasas relativas de proliferación celular en las células tratadas con AC6 5pM y 10pM así como también en las células tratadas con AC32 10pM mostraron niveles más altos de crecimiento celular que el "control" sin los compuestos AC desde 25 horas a 48 horas después del tratamiento con 4 HNE. Estos resultados coincidieron con nuestros hallazgos internos anteriores de que el tratamiento de los linfocitos con FANCA con los activadores de la ALDH2 promovió el crecimiento celular durante al menos 48 horas.
Ejemplo 9: Se requieren concentraciones más altas de AC6 y AC32 para rescatar a las células con deficiencia de FAn Ca de la inhibición del crecimiento por 4 HNE 6 pM
También se examinaron las capacidades de AC6 y AC32 para rescatar a los linfocitos con FANCA de la inhibición del crecimiento mediante la exposición a 4 HNE a concentraciones más altas de 4 HNE. Como se muestra en la Figura 3, el tratamiento previo de los linfocitos con deficiencia de FANCA con 10 pM de AC32 o AC6 durante 2 horas antes de la exposición a 4 HNE 6 pM dio como resultado niveles más altos de crecimiento celular que los de las células sin ningún activador de la ALDH2 (solo 4 HNE) o con 2 pM de los activadores de la ALDH2. Estos resultados apoyaron fuertemente la noción de que la actividad de la ALDH2 estaba directamente involucrada en la reducción de la toxicidad de 4 HNE en los linfocitos con FANCA a concentraciones más altas de 4 HNE. Solo las actividades de la ALDH2 más altas en las células con FANCA resultantes del tratamiento con AC6 10 pm o AC32 10 pM pudieron rescatar la inhibición del crecimiento de las células con FANCA por 4 HNE 6 pM.
La capacidad de AC6 para promover el crecimiento de las células con FANCA detectada en la Figura 2B también se mostró en la Figura 3B. Las células con FANCA tratadas con AC6 10 pM mostraron un aumento en la tasa de proliferación celular entre 25 y 48 horas después del tratamiento con 4 HNE. Estos resultados sugirieron que el efecto protector celular de AC6 está activo durante al menos 48 horas en las células con FANCA.
Ejemplo 10: Efectos analgésicos de los compuestos descritos en la presente descripción en un modelo de dolor inflamatorio por carragenina
Los efectos analgésicos de AC151 y Alda-1 se evaluaron mediante el uso del modelo de dolor inflamatorio por carragenina en ratones macho C57BL/6. A los ratones se les administró AC151, Alda-1 y un vehículo (solución salina) como control.
En este estudio se usaron ratones macho C57BL/6J de Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Los ratones se recibieron a las 6-7 semanas de edad. Tras la recepción, a los ratones se les asignaron números de identificación únicos (con la cola marcada) y se alojaron en grupos en jaulas OPTImice. Todos los animales se aclimataron a la sala de la colonia durante al menos 1 semana antes de la prueba. Durante el período de aclimatación, los animales se examinaron con regularidad, se manipularon y se pesaron para asegurar una salud e idoneidad adecuadas. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 °C y 23 °C con una humedad relativa mantenida entre el 30 % y el 70 %. Se proporcionaron la comida y el agua ad libitum durante la duración del estudio. Todas las pruebas se realizaron durante la fase del ciclo de luz del animal.
Para inducir la sensibilidad plantar a los estímulos táctiles, se administró una sola inyección de carragenina a la pata trasera plantar de los ratones y tres horas después se midió la retirada de un estímulo mecánico mediante la aplicación de filamentos de Von Frey de fuerza de flexión ascendente (0,02 a 6 gramos) a la superficie plantar de las patas traseras (ipsilateral y contralateral a la inyección). Una respuesta positiva se definió como la retirada del filamento de Von Frey. La confirmación del umbral se prueba mediante el examen del filamento por encima y por debajo de la respuesta de retirada. Una disminución significativa del umbral de retirada se interpreta como una hiperalgesia mecánica. Antes del tratamiento con el fármaco o la carragenina, se tomaron medidas de Von Frey de referencia y se usaron para equilibrar a los animales entre los grupos de tratamiento.
Se disolvió Alda-1 (1,2 y 5 mg/kg) en DMSO al 50 %/PEG al 50 % y se administró por vía subcutánea (sc), 15 minutos antes de la administración de carragenina y dos veces más 30 y 150 minutos después de las inyecciones de carragenina a una dosis volumen de 5 ml/kg. Se disolvió AC151 (40 y 80 mg/kg) en solución salina y se administró por vía oral (po), 30 minutos después de la administración de carragenina. Para un grupo, el AC151 (80 mg/kg) se administró 15 minutos antes de las inyecciones de carragenina. El volumen de dosis de este compuesto fue de 10 ml/kg.
Las inyecciones iniciales de AC151 (80 mg/kg) y Alda-1 se realizaron 15 minutos antes de las inyecciones de carragenina. A continuación, se administró una única inyección de 3,5 pl de carragenina al 3 % en la pata trasera plantar derecha. A continuación, se administró Alda-1 dos veces, una vez 30 minutos después del carragenina y de nuevo 150 minutos después de la carragenina. En grupos de tratamiento separados, se administraron el AC151 (40 mg/kg y 80 mg/kg) así como también un vehículo de solución salina 30 minutos después de la inyección de carragenina. Las medidas de Von Frey se tomaron 180 minutos después de la inyección de carragenina.
Los datos se analizaron mediante el análisis de varianza (ANOVA) seguido de las comparaciones post-hoc con las pruebas de Fisher cuando fue apropiado. Un efecto se consideró significativo si p < 0,05. Un efecto se consideró significativo si p < 0,05.
Se midieron los pesos corporales promedios de los animales antes de la prueba. La ANOVA no encontró diferencias significativas entre los diversos grupos de tratamiento antes de la prueba.
Los efectos del compuesto AC151 o Alda-1 sobre la inflamación de la pata inducida por la carragenina se muestran en la Figura 4A y la Figura 4B. El ANOVA de una vía mostró un efecto significativo del tratamiento. (Figura 4A y Figura 4B) El análisis post hoc demostró que el AC151 (todos los grupos) así como también el Alda-1 (5 mg/kg) aumentaron significativamente el umbral de retirada de la pata en comparación con el vehículo, lo que indica una hipersensibilidad disminuida a los estímulos táctiles. Con fines de comparación, los efectos del compuesto AC151 y Alda-1 sobre la inflamación de la pata contralateral inducida por la carragenina se muestran en la Figura 5. No se observaron efectos del tratamiento con esta medida. (Figura 5)
El AC151 y el Alda-1 atenuaron la hiperalgesia mecánica inducida por la carragenina, medida por el aumento significativo en el umbral de retirada de la pata ipsilateral. No se encontraron diferencias significativas entre el AC151 y el Alda-1, lo que sugiere una eficacia similar de ambos compuestos. (Figura 4A y Figura 4B) La respuesta observada fue específica ya que ambos compuestos solo afectaron los umbrales de retirada de la pata ipsilateral, pero no contralateral.
Ejemplo 11: Efectos de los compuestos descritos en la presente descripción sobre la fibrosis y la cirrosis hepática en un modelo de la fibrosis inducida por el tetracloruro de carbono
Se evaluó la eficacia de AC151 sobre la fibrosis del hígado inducida por la administración del tetracloruro de carbono (CCl4) en ratones BALB/c. A los ratones se les administró el AC151, el mesilato de imatinib y un vehículo (solución salina) como control. La cirrosis y la fibrosis hepática inducida por el CCU en roedores es un modelo experimental ampliamente aceptado para el estudio de la fibrosis y la cirrosis hepática. En muchos aspectos, este modelo refleja el patrón de progresión de la enfermedad humana asociada con daños tóxicos, tales como la hepatitis viral, el consumo de alcohol, las enfermedades metabólicas por sobrecarga de hierro o cobre, etc. La propuesta actual es establecer la fibrosis crónica del hígado inducida por el CCU en los ratones BALB/c y evaluar la eficacia del compuesto de prueba en este modelo animal.
Reactivos: Aceite de oliva (Sinopharm Chemical), tetracloruro de carbono (China-reagent Co., Ltd) e isoflurano (Hebei Jiupai Pharmaceutical Co., Ltd). Se preparó una solución de CCU al 25 % en aceite de oliva mediante la mezcla de 1 ml de CCl4 con 3 ml de aceite de oliva.
En este estudio se usaron 45 ratones macho BALB/c de Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd. Los ratones se recibieron a las 6-7 semanas de edad con un peso corporal entre 18 y 25 g. Tras la recepción, a los ratones se les asignaron números de identificación únicos y se alojaron en grupo en jaulas de plástico de policarbonato transparente. Todos los animales se aclimataron a la sala de la colonia durante al menos 1 semana antes de la prueba. Durante el período de aclimatación, los animales se examinaron con regularidad, se manipularon y se pesaron para asegurar una salud e idoneidad adecuadas. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas/12 horas. La temperatura ambiente se mantuvo entre 20 °C y 26 °C con una humedad relativa mantenida entre el 40 % y el 70 %. Se proporcionaron la comida y el agua adlibitum durante la duración del estudio. Todas las pruebas se realizaron durante la fase del ciclo de luz del animal.
Después del período de aclimatación, se administró el CCl4 a los ratones durante un período total de 8 semanas para establecer la fibrosis del hígado. Desde el día 0, todos los animales excepto el grupo 1 (grupo de control simulado) se inyectaron por vía intraperitoneal con el CCU (i.p.) 2 ml/kg de CCU al 25 % en aceite de oliva (50 pl para un ratón normal con un peso corporal de 25 g), dos veces por semana durante un período total de 8 semanas. Al final de la semana 3, cuarenta ratones tratados con el CCl4 se agruparon al azar en 4 grupos (n =10/grupo antes del inicio del tratamiento) de acuerdo con los valores de ALT y AST en primer lugar y el peso corporal en segundo lugar. A partir de la semana 4, los animales de los grupos 2-5 se trataron con el vehículo o los compuestos de prueba correspondientemente (el tratamiento con CCl4 continúa según lo requiera el modelo). Cada dosis se administró de 30 a 60 minutos antes de la administración de CCU. Los grupos de tratamiento se muestran a continuación en la Tabla 4.
Tabla 4: Grupos de tratamiento
Figure imgf000131_0001
A los animales del grupo 1 se les administró un tratamiento con el vehículo durante 5 semanas, p.o. q.d., (3 semanas con el aceite de oliva seguido de 5 semanas con el aceite de oliva más el vehículo). A los animales del grupo 2 se les administró el CCU 1 ml/kg (2 ml/kg de una solución de oliva con el CCU al 25 %, dos veces a la semana, i.p.) durante 3 semanas seguido de 5 semanas de tratamiento con el CCU más el vehículo. A los animales del grupo 3 se les administró el CCU 1 ml/kg (2 ml/kg de una solución de oliva con el CCU al 25 %, dos veces por semana, i.p.) durante 8 semanas. El tratamiento con el imatinib coincidió con el inicio de la administración de CCU y durante todo el estudio (25 mg/kg, bid, p.o.).
A los animales del grupo 4 se les administró el CCU 1 ml/kg (2 ml/kg de una solución de oliva con el CCU al 25 %, dos veces a la semana, i.p.) durante 3 semanas, seguido de 5 semanas de CCU más un tratamiento de dosis baja del compuesto de prueba (40 mg/kg, q.d, p.o.). A los animales del grupo 5 se les administró el CCU 1 ml/kg (2 ml/kg de una solución de oliva con el CCU al 25 %, dos veces por semana, i.p.) durante 3 semanas, seguido de 5 semanas de un tratamiento de dosis alta del compuesto de prueba más CCU (80 mg/kg, q.d, p.o.).
Se recogen 300 pl de muestras de sangre (sin ayuno) al final de la semana 3 y de la semana 8 para preparar las muestras de suero para el análisis de la química sanguínea (ALT y AST). Las muestras de sangre se obtuvieron mediante la punción retroorbital bajo anestesia con el isoflurano (3-5 % de isoflurano durante 3-5 min) en campana extractora 24 horas después de la administración de CCU. Después de la recolección, la sangre se dejó coagular a temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos y luego se refrigeró a 4 °C durante 30 minutos para permitir que el coágulo se contrajera. Las muestras de suero se prepararon mediante la centrifugación a 4 °C, 3500 x g durante 10 minutos. Los niveles séricos de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) se midieron al final de la semana 3 y la semana 8 mediante el uso de un analizador bioquímico automático (HITACHI 7020). Las muestras de suero se colocaron entre -70 °C y -80 °C para su almacenamiento. Para las muestras de suero finales, el TGF-beta se detecta mediante el kit de ELISA de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los animales se sacrificaron 48 horas después de la última administración de CCU seguido de la toma de las muestras de sangre.
El tejido hepático completo se lava rápidamente con PBS helado, se seca brevemente sobre una toalla de papel y se pesa. El tejido hepático se diseca en pedazos para su uso posterior. El lóbulo derecho se fija en formalina neutra al 10 % para el análisis histopatológico e inmunohistoquímico (IHC). El lóbulo izquierdo y el lóbulo medio se congelan por choque por separado en nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C para su posterior análisis.
Los niveles séricos de TGF-beta se miden al final de la semana 8 y también se miden el peso corporal (dos veces por semana) y el peso del hígado. La tinción con HE de las secciones de hígado con puntuación de inflamación, la cuantificación del tejido fibrótico en el hígado (tinción con rojo sirio con cuantificación), alfa-SMA (IHC) en las secciones de hígado con la cuantificación y la infiltración hepática de macrófagos (tinción con anticuerpo F4/80 para IHC con cuantificación) también se realizaron para todos los animales tratados en el estudio.
Los datos se presentarán como la media ± SEM y se analizaron mediante el uso de las pruebas correspondientes, p <0,05 se considera estadísticamente significativo. Las estadísticas se realizarán sobre los datos sin procesar después de la eliminación de los valores atípicos. Los valores atípicos se definirán como los superiores a 2SD de la media.
Ejemplo 12: Efectos sobre la modulación de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial en el modelo de la isquemia de extremidades para la enfermedad arterial periférica (PAD).
Los efectos de la modulación de la ALDH2 se evaluaron en ratones genéticamente modificados para ALDH2*2. Se trataron ratones genéticamente modificados para ALDH2*2 con el AC151 y el vehículo como control. Los ratones genéticamente modificados para ALDH2*2 tienen solo el 10 % de la actividad de la ALDH2 en comparación con los ratones de tipo salvaje.
El modelo animal murino de la isquemia de extremidades se usó como modelo sustituto para la enfermedad arterial periférica como se describe en Nature Protocols, 4, 1737 - 1748 (2009). (Limbourg, A. y otros, Evaluation of postnatal arteriogenesis and angiogenesis in a mouse model of hind-limb ischemia, Nature Protocols, 4, 1737 - 1748 (2009)). El diseño del estudio se resume en la Figura 1. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con las regulaciones nacionales e institucionales sobre el uso de animales con fines de investigación y deben obtenerse los permisos para realizar los experimentos.
Los animales, los ratones WT de 18 a 22 semanas de edad, se anestesiaron con una inyección intraperitoneal (IP) de esketamina (100 mg/ml), dosis 80-100 mg/kg, y xilazina (20 mg/ml), dosis 4-6 mg/kg. Se eliminó completamente el cabello del área quirúrgica y se realizó una incisión longitudinal comenzando en el pliegue inguinal a lo largo de los vasos femorales. A continuación, se disecó cuidadosamente la lámina del tejido conectivo entre la vena y la arteria femoral y se hizo una abertura entre la vena y la arteria femoral. A continuación, se usó hilo de ligadura de la arteria para ocluir la arteria femoral mediante el uso de nudos quirúrgicos triples. Luego se cerró la incisión y se administró a los animales una única dosis de buprenorfina (0,1 mg/kg) por vía subcutánea para controlar el dolor isquémico.
Los animales bajo oclusión permanente de la arteria femoral en el día cero se trataron con los activadores de la ALDH2, el Alda-1 y el AC112, mediante la bomba osmótica durante 28 días. Los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la capacidad funcional se evaluaron en los ratones mediante el uso del ejercicio en la cinta rodante en una cámara metabólica.
Las relaciones del VO2máx y el intercambio respiratorio se miden mediante las mediciones dinámicas de O2 y CO2 , así como también el umbral anaeróbico mediante los ensayos de lactato sérico. Se accede también a la regularidad de cristales, la condensación intraorganelo, la irregularidad de la membrana mitocondrial y la vacuolización/lisosomas asociados). Los biomarcadores del daño mitocondrial, que incluyen los aductos de proteínas mitocondriales con los aldehídos reactivos (es decir, 4-HNE) y la estructura mitocondrial se miden mediante la microscopía electrónica de transmisión (TEM) (es decir, el volumen y la ubicación mitocondrial (subsarcolema/sarcomérico).
También se accede a la función mitocondrial mediante la medición del potencial de la membrana mitocondrial y las actividades de los complejos de la cadena respiratoria, así como también mediante el empleo de un electrodo de Clark para medir el consumo de O2 del músculo esquelético. Además, se accede al efecto de la modulación farmacológica o genética de la actividad de la ALDH2 sobre la estructura muscular por LM y TEM, la fragmentación de los filamentos de actina dentro de la miofibrilla con faloidina fluorescente y la apoptosis con tinción TUNEL/Caspasa-3; y se cuantifica la función contráctil del músculo gastrocnemio in vitro mediante el uso de la estimulación eléctrica y un microtransductor de fuerza.
Se ha demostrado que los agonistas de la ALDH2 AC112 mejoran tanto la distancia de carrera como el tiempo de carrera en los ratones de tipo salvaje con PAD (Figuras 8A y 8B). El AC112 también mejora el umbral de dolor en los ratones con PAD (Figura 9A) y minimiza la atrofia del músculo esquelético inducida por PAD en los ratones WT (Figura 9B). La contractilidad del músculo esquelético se ha medido ex vivo, el resultado ha demostrado que el tratamiento de AC112 puede mejorar la resistencia del músculo esquelético a la fatiga en los ratones con PAD (Figura 10A). En este estudio también hemos determinado la actividad de la ALDH2 en el tejido muscular. El tratamiento con AC112 aumentó la actividad de la ALDH2 del tejido muscular en los ratones con PAD (Figura 10B).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de las Fórmulas Ic o Id:
    Figure imgf000133_0001
    o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este,
    en donde:
    A es O, S, NH o N- RC;
    RA es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más RB, o cicloalquilo C3-C8 ; RB es RC o un carbociclo de 3-14 miembros opcionalmente sustituido con RC;
    RC es D o alquilo C1-C6 ;
    R1 es -F, R2 es -OCH3 , R3 y R4 son -H;
    Z es una estructura de anillo sustituida que se elige entre
    Figure imgf000133_0002
    en donde i es 1, 2 o 3;
    R5, R6, R7 y R8 se eligen independientemente entre H, F y N(CH3)2;
    X3, X4, X5 y X6 se eligen independientemente entre N, NO y CH;
    X7, X8 y X9 se eligen independientemente entre S, O, N, n R9 y CR9;
    R9 es H o CH3;
    R10 es R11, -CH=CHR11,
    Figure imgf000134_0001
    , o
    Figure imgf000134_0002
    en donde j es 0, 1, 2 o 3;
    R11 es -C(CH3)2NH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -NH2 , -NHRc, -NRc2 , -OCH3,-C(O)CH3, -OPO3H2 , -COOH, -CH=NOH, -CH3 , -SH, -OH, o -H; y
    cada R12 es independientemente H o D.
    Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000134_0003
    Continuación
    Figure imgf000135_0001
    Continuación
    Figure imgf000136_0001
    Continuación
    Figure imgf000137_0001
    Continuación
    Figure imgf000138_0001
    Continuación
    Figure imgf000139_0001
    Continuación
    Figure imgf000140_0001
    Continuación
    Figure imgf000141_0001
    Continuación
    Figure imgf000142_0001
    Continuación
    Figure imgf000143_0001
    Continuación
    Figure imgf000144_0001
    Continuación
    Figure imgf000145_0001
    Continuación
    Figure imgf000146_0001
    Continuación
    Figure imgf000147_0001
    Continuación
    Figure imgf000148_0001
    Continuación
    Figure imgf000149_0001
    Continuación
    Figure imgf000150_0001
    Continuación
    Figure imgf000151_0001
    Continuación
    Figure imgf000152_0001
    Continuación
    Figure imgf000153_0001
    Continuación
    Figure imgf000154_0001
    Continuación
    Figure imgf000155_0001
    Continuación
    Figure imgf000156_0001
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000158_0001
    Figure imgf000161_0001
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000163_0001
    Figure imgf000164_0001
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000166_0001
    6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este para su uso como un medicamento.
    7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la anemia de Fanconi, la enfermedad arterial periférica, la lesión y/o el daño hepático, el dolor inflamatorio agudo y/o la intolerancia al alcohol, la adicción al alcohol, un trastorno por consumo de alcohol, la intoxicación por alcohol, la dependencia del alcohol, el envenenamiento por alcohol o los síntomas del consumo de alcohol.
    8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-5 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la lesión y/o el daño hepático es la fibrosis del hígado.
    9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-5 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable de este para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el envenenamiento por alcohol es el envenenamiento agudo por alcohol, o en donde la intoxicación por alcohol es la intoxicación aguda por alcohol.
ES15711336T 2014-02-19 2015-02-19 Amidas políciclicas de unión a aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial (aldh2) y su uso para el tratamiento del cáncer Active ES2833157T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461941909P 2014-02-19 2014-02-19
PCT/US2015/016703 WO2015127137A1 (en) 2014-02-19 2015-02-19 Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2833157T3 true ES2833157T3 (es) 2021-06-14

Family

ID=52697520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15711336T Active ES2833157T3 (es) 2014-02-19 2015-02-19 Amidas políciclicas de unión a aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial (aldh2) y su uso para el tratamiento del cáncer

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9879036B2 (es)
EP (1) EP3107899B1 (es)
JP (1) JP6615769B2 (es)
KR (1) KR102319882B1 (es)
CN (1) CN106458910B (es)
CA (1) CA2940269C (es)
DK (1) DK3107899T3 (es)
ES (1) ES2833157T3 (es)
HU (1) HUE051255T2 (es)
PL (1) PL3107899T3 (es)
PT (1) PT3107899T (es)
WO (1) WO2015127137A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3490613A4 (en) * 2016-07-26 2020-03-04 Cornell University GENE THERAPY FOR THE TREATMENT OF ALDEHYDE DEHYDROGENASE DEFICIT
WO2018204673A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating endometriosis and endometriosis associated symptoms
CN108929263B (zh) * 2017-05-26 2022-07-22 中国医学科学院药物研究所 芳酰胺类Kv2.1抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途
WO2019055169A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University MITOCHONDRIAL ALDEHYDE DEHYDROGENASE 2 MODULATORS FOR THE PROTECTION, EXPANSION AND INCREASE IN THE POWER OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS
WO2019079209A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Amygdala Neurosciences, Inc. POLYTHERAPY FOR THE PREVENTION OF AN ADDICTION
CN108376559B (zh) * 2018-02-28 2020-10-16 复旦大学附属中山医院 乙醛脱氢酶2基因型在麻醉剂量计算中的应用
CN112638881A (zh) * 2018-07-31 2021-04-09 普林斯顿大学托管委员会 用于治疗转移性和化疗耐受性癌症的四氢喹啉衍生物
CA3168533A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 The Trustees Of Princeton University Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102460570B1 (ko) 2020-02-18 2022-10-28 주식회사 피코엔텍 신규한 돌연변이 효모를 함유하는 아토피 억제 조성물
AR123971A1 (es) * 2020-11-02 2023-02-01 Alchemedicine Inc Compuesto, agente de activación de aldehído deshidrogenasa 2, composición farmacéutica y fármaco terapéutico y/o profiláctico
WO2022226383A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Kayothera Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2023146274A1 (ko) 2022-01-26 2023-08-03 서울대학교병원 알데히드 탈수소효소 2 조절을 통한 탈모 또는 백모의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물
CN118591526A (zh) * 2022-04-22 2024-09-03 亚克医药株式会社 化合物、乙醛脱氢酶2激活剂、药物组合物以及治疗及/或预防药
WO2023244574A1 (en) 2022-06-14 2023-12-21 Amygdala Neurosciences, Inc. Aldh-2 inhibitor compounds and methods of use

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW197439B (es) 1991-04-04 1993-01-01 Ueno Pharmaceutics Applic Res Co Ltd
US5283253A (en) 1991-09-23 1994-02-01 Florida State University Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
WO1993010076A1 (en) 1991-11-22 1993-05-27 The University Of Mississippi Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds
US5200534A (en) 1992-03-13 1993-04-06 University Of Florida Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
JPH08500973A (ja) 1992-05-21 1996-02-06 ザ ペン ステイト リサーチ ファウンデーション タキソール、関連タキサン及び他の新規な抗癌／抗ウイルス性化合物原料としてのイチイ培養組織
US5274137A (en) 1992-06-23 1993-12-28 Nicolaou K C Intermediates for preparation of taxols
US5294637A (en) 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5202448A (en) 1992-08-14 1993-04-13 Napro Biotherapeutics, Inc. Processes of converting taxanes into baccatin III
CA2100808A1 (en) 1992-10-01 1994-04-02 Vittorio Farina Deoxy paclitaxels
FR2696461B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
FR2696458B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696464B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5279949A (en) 1992-12-07 1994-01-18 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp
US5824701A (en) 1993-10-20 1998-10-20 Enzon, Inc. Taxane-based prodrugs
US5415869A (en) 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation
WO1998008833A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfenamide taxane derivatives
AU739028B2 (en) 1996-09-27 2001-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells
WO1998022451A1 (fr) 1996-11-19 1998-05-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives taxol
US5977386A (en) 1996-12-24 1999-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 6-thio-substituted paclitaxels
WO1998058927A1 (en) 1997-06-20 1998-12-30 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Soluble prodrugs of paclitaxel
US7288665B1 (en) 1997-08-18 2007-10-30 Florida State University Process for selective derivatization of taxanes
JPH1192468A (ja) 1997-09-17 1999-04-06 Yakult Honsha Co Ltd 新規なタキサン誘導体
WO1999018113A1 (fr) 1997-10-08 1999-04-15 Bio Research Corporation Of Yokohama Derives taxoides et leur procede de production
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2548254A1 (en) 2003-12-09 2005-06-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for modulating mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2
CN101111479A (zh) * 2004-12-16 2008-01-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的吡啶酮
RU2423351C2 (ru) * 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
KR20090117950A (ko) * 2007-03-08 2009-11-16 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절자 및 그것의 사용 방법
KR20110082180A (ko) * 2008-10-28 2011-07-18 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법
CN102600182B (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 浙江工业大学 苯乙酰氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用
CN102614198B (zh) * 2012-03-05 2014-05-14 浙江工业大学 (4-取代苯甲酰)氟苯水杨酰胺类化合物在制备抗肺癌药物中的应用
US9670162B2 (en) * 2013-03-14 2017-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof
CN103880700B (zh) * 2014-03-14 2016-05-18 浙江工业大学 O-肉桂酰-氟苯水杨酰胺类化合物及其在制备抗宫颈癌药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017507147A (ja) 2017-03-16
WO2015127137A1 (en) 2015-08-27
EP3107899A1 (en) 2016-12-28
CN106458910B (zh) 2020-11-06
HUE051255T2 (hu) 2021-03-01
DK3107899T3 (da) 2020-11-16
KR20180135129A (ko) 2018-12-20
JP6615769B2 (ja) 2019-12-04
EP3107899B1 (en) 2020-08-12
KR102319882B1 (ko) 2021-11-03
US20170057982A1 (en) 2017-03-02
PL3107899T3 (pl) 2021-01-25
CA2940269C (en) 2022-08-16
US9879036B2 (en) 2018-01-30
PT3107899T (pt) 2020-11-16
CA2940269A1 (en) 2015-08-27
CN106458910A (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2833157T3 (es) Amidas políciclicas de unión a aldehído deshidrogenasa 2 mitocondrial (aldh2) y su uso para el tratamiento del cáncer
CN105358531B (zh) 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
RU2705548C2 (ru) Лечение или профилактика пролиферативных состояний
US8183282B2 (en) Therapeutic uses of urolithins
CN102177153B (zh) 治疗酒精使用障碍，疼痛和其他疾病的药物组合与方法
TW201026676A (en) A method of inhibiting hepatitis C virus by combination of a 5,6-dihydro-1H-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
US20080182860A1 (en) Pyrimidine Compounds as Purine Receptor Antagonist
ES2477552T3 (es) Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos
CN104520268A (zh) Ssao的取代的3-卤代烯丙基胺抑制剂及其用途
PL180874B1 (pl) Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby, której mediatorem jest VCAM-1
US9988343B2 (en) Inhibitors of histone deacetylase
PT1928454E (pt) Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
TW200902539A (en) Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
CN103502219A (zh) 作为治疗剂的新型小分子
EP4410785A1 (en) Dihydropyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof
EP3200792A2 (en) Poly (adp-ribose) polymerase 1 inhibitors structurally unrelated to nad
BR112013031121B1 (pt) Composto para modulação de uma quinase
ES2550959T3 (es) Compuestos antineoplásicos y composiciones farmacéuticas de los mismos
ES2471190T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de tipo cannabicromeno
KR20180103846A (ko) 항불안제 제조시 치환된 신남아미드 유도체의 적용
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN104327046A (zh) 三氮唑-n-乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
Chen et al. Exploration of inhibitors targeting KIF18A with ploidy-specific lethality
WO2024026540A1 (en) Inhibitors and uses therefor
AU2022271403A1 (en) Treatment or prophylaxis of proliferative conditions