RU2705548C2 - Лечение или профилактика пролиферативных состояний - Google Patents
Лечение или профилактика пролиферативных состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2705548C2 RU2705548C2 RU2011148945A RU2011148945A RU2705548C2 RU 2705548 C2 RU2705548 C2 RU 2705548C2 RU 2011148945 A RU2011148945 A RU 2011148945A RU 2011148945 A RU2011148945 A RU 2011148945A RU 2705548 C2 RU2705548 C2 RU 2705548C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- stirred
- cyp1b1
- methyl
- Prior art date
Links
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 265
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 75
- -1 for example Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 7
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 102
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 43
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 claims description 27
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWZCKOGTHRKRNA-UHFFFAOYSA-N 7-[(5,7-dimethoxy-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCC=3OC4=C(OC)C=C(C=C4C=3)OC)=CC=C21 RWZCKOGTHRKRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XFQYZAFZEOXRBQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-bromo-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2OC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 XFQYZAFZEOXRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BGWJOEMXYCIPIL-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-chloro-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2OC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 BGWJOEMXYCIPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WIHOYPGQQCYZJH-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-fluoro-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound FC1=CC=C2OC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 WIHOYPGQQCYZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FRUOWZFSVZYMNH-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCC=3OC4=CC=C(C=C4C=3)OC)=CC=C21 FRUOWZFSVZYMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DQIHOSDJAVKYAW-UHFFFAOYSA-N CN(C(OC=1OC2=C(C1)C=C(C=C2OC)OC)=O)C2=CC=C1C(=CC(OC1=C2)=O)C Chemical compound CN(C(OC=1OC2=C(C1)C=C(C=C2OC)OC)=O)C2=CC=C1C(=CC(OC1=C2)=O)C DQIHOSDJAVKYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- YZBAXVICWUUHGG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-[dimethyl(oxido)azaniumyl]ethylamino]-5,8-dihydroxy-9,10-dioxoanthracen-1-yl]amino]-n,n-dimethylethanamine oxide Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCC[N+](C)(C)[O-])=CC=C2NCC[N+](C)([O-])C YZBAXVICWUUHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCOSRCZZRRTEQK-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-[(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)methoxy]phenyl]methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCC3=CC=C(C=C3)OCC=3OC4=CC=C(C=C4C=3)OC)=CC=C21 RCOSRCZZRRTEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 3
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 2
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims 2
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims 2
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims 2
- YZMHYJJBGITZER-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-fluoro-7-methyl-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCC3=CC=4C=C(F)C=C(C=4O3)C)=CC=C21 YZMHYJJBGITZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 claims 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 38
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 abstract description 35
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 abstract description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000009739 binding Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 296
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 108050002014 Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 193
- 102000012466 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 191
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 178
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 92
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 84
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 84
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 82
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 66
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl umbelliferone Natural products C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 39
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 37
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 33
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 31
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 31
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 29
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- HAZDVFKNOIHCBQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 HAZDVFKNOIHCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 101100497948 Caenorhabditis elegans cyn-1 gene Proteins 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 18
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 16
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 238000013461 design Methods 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 13
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 13
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- ZOIWVMLIALAPLL-UHFFFAOYSA-N (5,7-dimethoxy-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC(OC)=C2OC(CO)=CC2=C1 ZOIWVMLIALAPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 7,8-Benzoflavone Chemical compound O1C2=C3C=CC=CC3=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 10
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IBIUSSDDOLQPNW-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-1-benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C2OC(C=O)=CC2=C1 IBIUSSDDOLQPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QPVADCWSCSNHJG-UHFFFAOYSA-N 7-[(5,7-difluoro-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound FC1=CC(F)=C2OC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 QPVADCWSCSNHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 8
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- SOKPGTRDTOKLPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(Br)C(C=O)=C1 SOKPGTRDTOKLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLHZARDDJFBGHB-UHFFFAOYSA-N 7-[(7-methoxy-1-benzofuran-2-yl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCC3=CC=4C=CC=C(C=4O3)OC)=CC=C21 GLHZARDDJFBGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 7
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 7
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005377 alkyl thioxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- HSOMHPHYGAQRTF-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 HSOMHPHYGAQRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSNKRNNQPLVZNF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-diaminophosphoryloxyethane Chemical compound NP(N)(=O)OCCCl VSNKRNNQPLVZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XGBZKUHYRUUMRY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=C(OC)C=C(OC)C=C1C=O XGBZKUHYRUUMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZKNKVRCIXKLBQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=C(O)C(C=O)=C1 RZKNKVRCIXKLBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPJUROWPJDXHIS-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)phenyl]methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(COC3=CC=C(C=C3)COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 DPJUROWPJDXHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxyresorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 CRCWUBLTFGOMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100026515 Cytochrome P450 2S1 Human genes 0.000 description 6
- 101000855328 Homo sapiens Cytochrome P450 2S1 Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100168379 Rattus norvegicus Cyp2c6 gene Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- RAEXHGFRGXDBJS-UHFFFAOYSA-N benzhydryl n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1NC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RAEXHGFRGXDBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- AIYJKFSHWUAYDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC2=CC=CC=C2O1 AIYJKFSHWUAYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 6
- RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=CC=CC2=C1 RZJGKPNCYQZFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZJPMYCNMWNWFT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OCC1=CC2=CC=CC=C2O1 PZJPMYCNMWNWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYRQGSYHFRHPCB-UHFFFAOYSA-N 7-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 CYRQGSYHFRHPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100275555 Arabidopsis thaliana CYP19-2 gene Proteins 0.000 description 5
- 101100497958 Crocosmia x crocosmiiflora CYP75B138 gene Proteins 0.000 description 5
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 5
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 5
- 102100026513 Cytochrome P450 2U1 Human genes 0.000 description 5
- 102100026518 Cytochrome P450 2W1 Human genes 0.000 description 5
- 102100022034 Cytochrome P450 4Z1 Human genes 0.000 description 5
- 101100353003 Dictyostelium discoideum cypB gene Proteins 0.000 description 5
- 101000855331 Homo sapiens Cytochrome P450 2U1 Proteins 0.000 description 5
- 101000855334 Homo sapiens Cytochrome P450 2W1 Proteins 0.000 description 5
- 101000896935 Homo sapiens Cytochrome P450 4Z1 Proteins 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 101100276526 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CPR2 gene Proteins 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 101150089050 cyp2 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 5
- 101150031304 ppi1 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N (1-naphthyl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=CC2=C1 PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHQTXCRALYFLKW-UHFFFAOYSA-N (4-benzhydryloxyphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CHQTXCRALYFLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOFVDMIIGNQYOJ-UHFFFAOYSA-N (5,7-dimethoxy-1-benzofuran-2-yl)methyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2OC=1COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOFVDMIIGNQYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTGZJYZILIDGMD-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 ZTGZJYZILIDGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXRUCIQEHYZMSE-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethyl n-[1-[3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound FC1(F)C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=C1 AXRUCIQEHYZMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- ARJOJUQBOMFBDN-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(CBr)=CC2=C1 ARJOJUQBOMFBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIHRXWUDSQPLRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-methoxy-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC=C2OC(CBr)=CC2=C1 JIHRXWUDSQPLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKUKEDZIKYDWPS-UHFFFAOYSA-N 7-(anthracen-9-ylmethoxy)-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 KKUKEDZIKYDWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycoumarin Chemical group C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 4
- 102100036212 Cytochrome P450 2A7 Human genes 0.000 description 4
- 102100032640 Cytochrome P450 2F1 Human genes 0.000 description 4
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 4
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000941738 Homo sapiens Cytochrome P450 2F1 Proteins 0.000 description 4
- 101000855326 Homo sapiens Vitamin D 25-hydroxylase Proteins 0.000 description 4
- 102100021695 Lanosterol 14-alpha demethylase Human genes 0.000 description 4
- 101710146773 Lanosterol 14-alpha demethylase Proteins 0.000 description 4
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 4
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026523 Vitamin D 25-hydroxylase Human genes 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- FUNYDODCWWGJJA-UHFFFAOYSA-N bis(2-bromoethylamino)phosphinic acid Chemical compound BrCCNP(=O)(O)NCCBr FUNYDODCWWGJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- CXUYYZCUKHFTOG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)quinazolin-2-yl]-4,6,7-trimethylquinazolin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(NC=3N=C4C=C(C(=CC4=C(C)N=3)C)C)=NC(OCC=3OC4=CC=CC=C4C=3)=C21 CXUYYZCUKHFTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 108010068815 steroid hormone 7-alpha-hydroxylase Proteins 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- MFGWMAAZYZSWMY-UHFFFAOYSA-N (2-naphthyl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 MFGWMAAZYZSWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBVRSQWDXVHLPC-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylmethyl n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2SC(COC(=O)NC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=NC2=C1 UBVRSQWDXVHLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQBRUODRYMWVAL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-diaminophosphoryloxyethane Chemical compound NP(N)(=O)OCCBr UQBRUODRYMWVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUJGOGIOZFQOAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-fluoro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC=C2OC(CBr)=CC2=C1 HUJGOGIOZFQOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- KJTWWDLKXWRJPO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)-3-[(2-fluorophenyl)methyl]-7-methyltriazolo[4,5-d]pyridazine Chemical compound N1=NC=2C(C)=NN=C(OCC=3OC4=CC=CC=C4C=3)C=2N1CC1=CC=CC=C1F KJTWWDLKXWRJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJZRZJIAVBLQCL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-[(4-thiophen-2-ylphenyl)methoxy]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CS1 DJZRZJIAVBLQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVBWIFJDGKEKIY-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-benzhydryloxyphenyl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1OCC(C=C1)=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVBWIFJDGKEKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCEHPUBNERNXNP-UHFFFAOYSA-N 7-isocyanato-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=C(N=C=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C YCEHPUBNERNXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- 102100039282 Cytochrome P450 26A1 Human genes 0.000 description 3
- 102100039208 Cytochrome P450 3A5 Human genes 0.000 description 3
- 102100039203 Cytochrome P450 3A7 Human genes 0.000 description 3
- 102000015211 Cytochrome P450 Family 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010064439 Cytochrome P450 Family 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000941690 Homo sapiens Cytochrome P450 1A1 Proteins 0.000 description 3
- 101000745715 Homo sapiens Cytochrome P450 3A7 Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010022037 Retinoic Acid 4-Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXVNYXBJFARRGH-UHFFFAOYSA-N [4-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC2=CC=CC=C2O1 BXVNYXBJFARRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 102000052268 human CYP1A1 Human genes 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- HJTYOMZBXZZFIZ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl n-[1-[3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound FC1(F)C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1 HJTYOMZBXZZFIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- XLSKEUSDSZNPLA-UHFFFAOYSA-N (2-chloroquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2N=C(Cl)C(CO)=CC2=C1 XLSKEUSDSZNPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFXRFXAEZVQAHB-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound FC1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 VFXRFXAEZVQAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- SXEGELIPUGIRSF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(bromomethyl)phenoxy]methyl]naphthalene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 SXEGELIPUGIRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMPSUZSYMLTFQV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryloxy-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMPSUZSYMLTFQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOCVKQPLONNYHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylmethyl n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2OC(COC(=O)NC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC2=C1 IOCVKQPLONNYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUVXJTQVUPLBJS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(Br)C)=CC=C21 ZUVXJTQVUPLBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLHNJPIMFNFRPR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)-3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=C(F)C=C(F)C=C1C=O YLHNJPIMFNFRPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJAIVKQMCBDGJY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=C(OC)C=CC=C1C=O NJAIVKQMCBDGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKGVTVRKCZISQL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)-5-fluoro-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=C(C)C=C(F)C=C1C=O SKGVTVRKCZISQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTMCRBIQTPXGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(F)C=C1C=O XTMCRBIQTPXGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHJXRVKHTPOEDS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethoxy)-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(OC)C=C1C=O HHJXRVKHTPOEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUTOIKMUOQZCHG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5,7-difluoro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC(F)=C2OC(CBr)=CC2=C1 LUTOIKMUOQZCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAXVJPLTIWGXJV-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-chloro-1-benzofuran Chemical compound ClC1=CC=C2OC(CBr)=CC2=C1 YAXVJPLTIWGXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTJOIYPWMQJQHS-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-fluoro-7-methyl-1-benzofuran Chemical compound CC1=CC(F)=CC2=C1OC(CBr)=C2 KTJOIYPWMQJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVEHRXXFJVCBAR-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-7-methoxy-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(CBr)=C2 HVEHRXXFJVCBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLSWDQODMJQELU-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(bromomethyl)phenoxy]methyl]-1-benzofuran Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1OCC1=CC2=CC=CC=C2O1 SLSWDQODMJQELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFZKRCJJPNDANX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(bromomethyl)phenoxy]methyl]-5-methoxy-1-benzofuran Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2OC=1COC1=CC=C(CBr)C=C1 ZFZKRCJJPNDANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDEQUHCAZLSDTD-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-hydroxyethyl)-4-nitroanilino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CDEQUHCAZLSDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIJLYNWYKULUHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCCl LIJLYNWYKULUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 3-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C)=CC2=C1 VIIIJFZJKFXOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KCURWTAZOZXKSJ-JBMRGDGGSA-N 0.000 description 2
- RHRXAVMTVDUFFQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[9,9-difluoro-2,2,4,4-tetra(propan-2-yl)-6,6a,8,9a-tetrahydrofuro[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1(F)C2O[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC2OC1N1C=CC(N)=NC1=O RHRXAVMTVDUFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYGAFSYWNZCAJL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(1-naphthalen-2-ylethoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(OC=3C=C4OC(=O)C=C(C)C4=CC=3)C)=CC=C21 DYGAFSYWNZCAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADQCZQRMMFYKEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(naphthalen-1-ylmethoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC=CC2=C1 ADQCZQRMMFYKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYDLPXIWTCDTED-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(naphthalen-2-ylmethoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC=C21 JYDLPXIWTCDTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYMDSEGLAHWJLP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 AYMDSEGLAHWJLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUODCDVBRJTES-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2,2-diethoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O RMUODCDVBRJTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPAYERWEZXLSFC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 OPAYERWEZXLSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VYAQYZARCPGAMD-UHFFFAOYSA-N 6-benzhydrylsulfanyl-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1SC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VYAQYZARCPGAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLCSEHMLCUTJCH-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=NC2=C1 WLCSEHMLCUTJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYQKAPIFJPMSDE-UHFFFAOYSA-N 7-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)-2-methyl-5-[(4-methylpyrimidin-2-yl)sulfanylmethyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(OCC=2OC3=CC=CC=C3C=2)N2N=C(C)N=C2N=C1CSC1=NC=CC(C)=N1 YYQKAPIFJPMSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVWVMBXETQSTNI-UHFFFAOYSA-N 7-(1-benzofuran-2-ylmethoxy)-2-methyl-5-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=C2OC(COC3=CC(=NC4=NC(C)=NN43)C(C)C)=CC2=C1 QVWVMBXETQSTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZHYWOJIJYRAFL-UHFFFAOYSA-N 7-(1h-benzimidazol-2-ylmethoxy)-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(COC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=NC2=C1 PZHYWOJIJYRAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFDGNUDMBVOPV-UHFFFAOYSA-N 7-[bis(4-methoxyphenyl)methoxy]-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)OC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 IJFDGNUDMBVOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWEQTZDMGFQNGN-UHFFFAOYSA-N 7-benzhydryloxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SWEQTZDMGFQNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVPJQWBKNUJXSY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-benzofuran-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC(C=O)=C2 ZVPJQWBKNUJXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOWKPLCVFRHICH-UHFFFAOYSA-N 9-(bromomethyl)anthracene Chemical compound C1=CC=C2C(CBr)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 KOWKPLCVFRHICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- JQFWLTJTTJZVQD-UHFFFAOYSA-N CN(C(OC1=CC2=C(S1)C=CC(=C2)C)=O)C2=CC=C1C(=CC(OC1=C2)=O)C Chemical compound CN(C(OC1=CC2=C(S1)C=CC(=C2)C)=O)C2=CC=C1C(=CC(OC1=C2)=O)C JQFWLTJTTJZVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150022946 CYP3 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 244000110556 Cyclopia subternata Species 0.000 description 2
- 108010077090 Cytochrome P-450 CYP1B1 Proteins 0.000 description 2
- 102000009902 Cytochrome P-450 CYP1B1 Human genes 0.000 description 2
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 2
- 102000009666 Cytochrome P-450 CYP2B6 Human genes 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 101100137368 Dictyostelium discoideum cypD gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000855342 Homo sapiens Cytochrome P450 1A2 Proteins 0.000 description 2
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- DDXVRMJLPFPUMO-UHFFFAOYSA-N N-[amino-(2-chloroethylamino)phosphoryl]-2-chloroethanamine Chemical compound P(=O)(NCCCl)(NCCCl)N DDXVRMJLPFPUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- OBXBJIHTRZQKRZ-UHFFFAOYSA-N P(=O)(NCCBr)(NCCBr)N Chemical compound P(=O)(NCCBr)(NCCBr)N OBXBJIHTRZQKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150009380 PPIF gene Proteins 0.000 description 2
- 102100034943 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100222691 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CPR3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100276454 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYC7 gene Proteins 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- CCFKDUYVEUCZCE-UHFFFAOYSA-N [4-(naphthalen-1-ylmethoxy)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CCFKDUYVEUCZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- GSKVLVXXJRJNAN-UHFFFAOYSA-N [di(propan-2-yl)-$l^{3}-silanyl]oxy-di(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)O[Si](C(C)C)C(C)C GSKVLVXXJRJNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- KFZMOOGZFANFGH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound FC1(F)C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 KFZMOOGZFANFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJEFCMQGSLLTQD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 NJEFCMQGSLLTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000000893 fibroproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- IGGVVGHJSQSLFO-UHFFFAOYSA-N indole-5,6-quinone Chemical compound O=C1C(=O)C=C2C=CNC2=C1 IGGVVGHJSQSLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- AGEBWEJNRUAYDB-UHFFFAOYSA-N n,n-bis[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-nitroaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCN(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AGEBWEJNRUAYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPTBGXQAUDDXSK-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC=CC2=C1 VPTBGXQAUDDXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHAHOOORPOGIRR-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethyl n-[1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=C1 DHAHOOORPOGIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTDARAFENIQRRB-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylmethyl n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(COC(=O)NC3=CC=4OC(=O)C=C(C=4C=C3)C)=CC=C21 VTDARAFENIQRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- DKLSZWSCPZIYAW-UHFFFAOYSA-N (2-oxochromen-7-yl) 4-tert-butylbenzoate Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C(=O)OC2=CC=C3C=CC(OC3=C2)=O)C=C1 DKLSZWSCPZIYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNQZPJLBGRQFDD-ZMSORURPSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N QNQZPJLBGRQFDD-ZMSORURPSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- LXJHDOHHZSZIMJ-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-phenylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound C1=C(CO)C(C)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LXJHDOHHZSZIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- JYYWIDBNICYLBN-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound BrC1=CC=C2OC(CO)=CC2=C1 JYYWIDBNICYLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPSSZIBANMLQHP-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)methanol Chemical compound CC1=CC=C2SC(CO)=CC2=C1 NPSSZIBANMLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXMQZYDBQBWNL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(CO)=NC2=C1 PQXMQZYDBQBWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- PZRZQVBGIZNKET-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-6h-triazolo[4,5-d]pyridazin-7-one Chemical compound N1=NC=2C(C)=NN=C(O)C=2N1CC1=CC=CC=C1F PZRZQVBGIZNKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRKCRWZRKETCK-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(O)C)=CC=C21 AXRKCRWZRKETCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJLTMBBAVVMQO-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2NC(CO)=NC2=C1 IAJLTMBBAVVMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMXEIRYUISJNP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(OC)OC2=C1 GLMXEIRYUISJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAUKSUZOZCCBGG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5,7-dimethoxy-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC(OC)=C2OC(CBr)=CC2=C1 IAUKSUZOZCCBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- COGBXCSQGWUIQI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,6-dimethylquinazolin-2-yl)amino]-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(NC3=NC4=CC=C(C=C4C(C)=N3)C)=NC(=O)C2=C1 COGBXCSQGWUIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- NEFYNJFWPKOSAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxy(methyl)amino]ethyl-methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CCN(C)C(O)=O NEFYNJFWPKOSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCl.NCCCl TWSFIMOMFXKMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RISKINCQRSLFRK-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OCC(C=O)=CC2=C1 RISKINCQRSLFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- BBAMCUINGFEHKE-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-1-benzofuran Chemical group COC1=CC(OC)=C2OC=CC2=C1 BBAMCUINGFEHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVKTJSZEQNSNH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(chloromethyl)-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=C2OC(CCl)=CC2=C1 IGVKTJSZEQNSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUNAMXDKSETQT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C=O)=C1O FDUNAMXDKSETQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C=O FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 5-methylphenazinium methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1=CC=C2[N+](C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 RXGJTUSBYWCRBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WUPOGQMHJCRZAM-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)N2N=C(C)N=C2N=C1CSC1=NC=CC(C)=N1 Chemical compound C1=C(O)N2N=C(C)N=C2N=C1CSC1=NC=CC(C)=N1 WUPOGQMHJCRZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101000921798 Crocosmia x crocosmiiflora Flavonoid 3'-monooxygenase CYP75B137 Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008142 Cytochrome P-450 CYP1A1 Human genes 0.000 description 1
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 1
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 1
- 108010081498 Cytochrome P-450 CYP4A Proteins 0.000 description 1
- 102000005297 Cytochrome P-450 CYP4A Human genes 0.000 description 1
- 102100036194 Cytochrome P450 2A6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024889 Cytochrome P450 2E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022028 Cytochrome P450 4V2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 101000875170 Homo sapiens Cytochrome P450 2A6 Proteins 0.000 description 1
- 101000896951 Homo sapiens Cytochrome P450 4V2 Proteins 0.000 description 1
- 101001112118 Homo sapiens NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100191385 Mus musculus Prkdc gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- LALMRMLRMGVBSY-UHFFFAOYSA-N N1=C(C(C)C)C=C(O)N2N=C(C)N=C21 Chemical compound N1=C(C(C)C)C=C(O)N2N=C(C)N=C21 LALMRMLRMGVBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023897 NADPH-cytochrome P450 reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 101100168377 Oryctolagus cuniculus CYP2C4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000919381 Oryctolagus cuniculus Cytochrome P450 2C5 Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- IKZLKNNNCKXCKP-UHFFFAOYSA-N [4-(furan-2-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CO1 IKZLKNNNCKXCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNUQWOQZATQNR-UHFFFAOYSA-N [4-[(5-methoxy-1-benzofuran-2-yl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2OC=1COC1=CC=C(CO)C=C1 VUNUQWOQZATQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- DUQKHDQDEZOJRI-UHFFFAOYSA-N aniline;isocyanic acid Chemical compound N=C=O.NC1=CC=CC=C1 DUQKHDQDEZOJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJNNHDZTLRSGN-UHFFFAOYSA-N anthracen-9-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 JCJNNHDZTLRSGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001370 bioreducing effect Effects 0.000 description 1
- ZODAOVNETBTTJX-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZODAOVNETBTTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150055214 cyp1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- RQQAJOJDAZNFPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C#N RQQAJOJDAZNFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMWPGNCIUYJRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(naphthalen-1-ylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 LUMWPGNCIUYJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003037 histogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000057459 human CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003909 oxidative deethylation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- LURSQGOJGVDZFI-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)OS(O)(=O)=O LURSQGOJGVDZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
- C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х1 представляет собой связующий атом или двухвалентную связующую составляющую, выбранные из группы, состоящей из –О-, -S-, -SO2-O- и SO2NZ10; -Х2 отсутствует или является таким, что Х1-Х2-эффектор имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из структур (приведенных ниже); каждый n и m независимо означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; Х3 означает кислород или серу и, дополнительно, когда m=0, может представлять собой SO2-O или SO2NZ10; каждый Y1 представляет собой углерод или азот, и каждый Y2 и Y3 представляют собой углерод, где, если Y1 означает азот, Z1 отсутствует; Y4 означает атом кислорода или углерода; -Y5- означает или (i) одинарную связь, (ii) =СН-, где двойная связь = в =СН- связана с Y4; каждый из Z1, Z2 и Z4 означает водород; Z3 выбирают из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и галогена; Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси; или Z3 и Z4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический 6-членный цикл, конденсированный с остатком соединения, при условии, что по меньшей мере один из Z1, Z2 и Z4 означает водород; Z6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила; Y6 означает атом углерода; каждый Z7 независимо означает водород или C1-C6алкил; каждый Z8 независимо означает водород или C1-C6алкил; каждый Z9 независимо означает кислород или серу; Z10 означает водород или алкил, например, С1-4-алкил; и эффектор представляет собой фрагмент, который при высвобождении из соединения формулы (I) обеспечивает флуорофор, выбранный из кумаринов, резофуринов, флуоресцеинов и родаминов; или обеспечивает цитотоксический агент, выбранный из бис(галогенэтил)фосфороамидатов, циклофосфамидов, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, камптотецина, топотекана, и др. Соединения формулы (I) предназначены для лечения пролиферативного состояния, характеризующегося клетками, экспрессирующими цитохром Р450. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл., 5 пр., 5 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям для использования при лечении или профилактике раковых заболеваний и других пролиферативных состояний, которые, например, характеризуются клетками, экспрессирующими цитохром P450 1В1 (CYP1B1) и его аллельные варианты. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более таких соединений, для применения при консервативном лечении, например, при лечении или профилактике раковых заболеваний или других пролиферативных состояний, а также к способам лечения раковых заболеваний или других состояний у людей или животных. Настоящее изобретение также относится к способам идентификации новых соединений для использования при лечении или профилактике раковых заболеваний и других пролиферативных состояний, которые, например, характеризуются клетками, экспрессирующими CYP1B1 и его аллельные варианты. Настоящее изобретение также относится к способу определения эффективности соединения согласно изобретению в лечении рака.
Предпосылки создания изобретения
CYP1B1 является членом семейства диоксин-индуцируемых CYP1-генов, которое также включает CYP1A1 и CYP1A2, как описывается Sutter и др. (J. Biol. Chem., 269(18), 13092-9 (1994, 6 мая)). CYP1B1 представляет собой фермент гем-тиолатмонооксигеназу, который способен метаболизировать и активировать множество субстратов, включая стероиды, ксенобиотики, лекарственные средства и/или пролекарства. CYP1B1-белок экспрессируется с высокой частотой в случае большого ряда первичных и метастатических раковых заболеваний человека различных гистогенных типов и не экспрессируется или экспрессируется в незначительных количествах в нормальной ткани (см., например: McFadyen M.C., Melvin W.T. и Murray G.I., «Cytochrome P450 Enzymes: Novel Options for Cancer Therapeutics», Mol. Cancer Ther., 3(3), 363-71 (2004); McFadyen M.C. и Murray G.I., «Cytochrome P450 1B1: a Novel Anticancer Therapeutic Target», Future Oncol., 1(2), 259-63 (2005); Sissung T.M., Price D.K., Sparreboom A. и Figg W.D., «Pharmacogenetics and Regulation of Human Cytochrome Р450 1B1: Implications in Hormone-Mediated Tumor Metabolism and a Novel Target for Therapeutic Intervention», Mol. Cancer Res., 4(3), 135-50 (2006)).
Более конкретно, показано, что CYP1B1 экспрессируется в случае раковых заболеваний мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, ободочной кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, яичника, простаты и кожи, но не экспрессируется в соответствующей нормальной ткани. Например, авторами Barnet и др., в Clin. Cancer Res., 13(12), 3559-67 (2007), сообщалось, что CYP1B1 сверхэкспрессируется в глиальных опухолях, включая глиобластомы, анапластические астроцитомы, олигодендроглиомы и анапластические олигодендроглиомы, однако, ткань головного мозга не затрагивается; авторами Carnell и др., в Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 58(2), 500-9 (2004), сообщалось, что CYP1B1 сверхэкспрессируется в аденокарциномах простаты, но не в соответствующей нормальной ткани простаты; авторами Carnell и др., (2004) (там же), также показано, что CYP1B1 экспрессируется в (n=22, 100%) карциномах мочевого пузыря; авторами Downie и др., в Clin. Cancer Res., 11(20), 7369-75 (2005), и McFadyen и др., в Br. J. Cancer, 85(2), 242-6 (2001), сообщалось об увеличивающейся экспрессии CYP1B1 в случае первичного и метастатического овариального рака, но не в нормальной ткани яичника; и авторами Gibson и др., в Mol. Cancer Ther., 2(6), 527-34 (2003), и Kumarakulasingham и др., в Clin. Cancer Res., 11(10), 3758-65 (2005), сообщалось, что CYP1B1 сверхэкспрессируется в аденокарциномах ободочной кишки по сравнению с соответствующей нормальной тканью.
В некоторых исследованиях показано, что CYP1B1 сверхэкспрессируется в случае рака молочной железы по сравнению с соответствующей нормальной тканью (см., например: Murray G.I., Taylor M.C., McFadyen M.C., McKay J.A., Greenlee W.F., Burke M.D. и Melvin W.T., «Tumor-Specific Expression of Cytochrome P450 CYP1B1», Cancer Res., 57(14), 3026-31 (1997); Haas S., Piert C., Harth V., Pesch B., Rabstein S., Bruning T., Ko Y., Hamann U., Justenhoven C., Brauch H. и Fischer H.P., «Expression of Xenobiotic and Steroid Hormone Metabolizing Enzymes in Human Breast Carcinomas», Int. J. Cancer, 119(8), 1785-91 (2006); McKay J.A., Murray G.I., Ah-See A.K., Greenlee W.F., Marcus C.B., Burke M.D. и Melvin W.T., «Differential Expression of CYP1A1 и CYP1B1 in Human Breast Cancer», Biochem. Soc. Trans., 24(2), 327S (1996)).
Авторами Everett и др., в J. Clin. Oncology, 25, 18S (2007), сообщалось, что CYP1B1 сверхэкспрессируется в случае злокачественной меланомы и диссеминированного заболевания, но не в случае нормальной кожи. Авторами Chang и др., в Toxicol. Sci., 71(1), 11-9 (2003), сообщалось, что CYP1B1-белок не присутствует в нормальной печени; с другой стороны, Everett и др., (2007) (там же), подтвердили сверхэкспрессию CYP1B1 в случае метастаза меланомы стадии IV в печени, но не в примыкающей нормальной печеночной ткани.
Авторами Greer и др., в Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 45, 3701 (2004), сообщалось, что CYP1B1 сверхэкспрессируется во время злокачественной прогрессии плоскоклеточного рака головы и шеи, но не в нормальном эпителии.
Авторами McFadyen и др., в Br. J. Cancer, 91(5), 966-71 (2004), определен CYP1B1 в почечных карциномах, но не в соответствующей нормальной ткани.
Murray и др., (2004) (там же), использовали иммуногистохимию для обнаружения сверхэкспрессии CYP1B1 в случае клеток рака легкого по сравнению с нормальной тканью легкого. Su и др., в Anti-Cancer Res., 2, 509-15 (2009), использовали иммуногистохимию для обнаружения сверхэкспрессии CYP1B1 в случае продвинутой стадии IV немелкоклеточного рака легкого по сравнению с более ранними стадиями заболевания.
Из цитированных выше многочисленных раскрытий очевидно, что экспрессия CYP1B1 является характерной в случае ряда различных раковых заболеваний и других пролиферативных состояний и что экспрессия CYP1B1 может быть использована для определения такого ряда раковых заболеваний и других состояний. Так как нормальные (не являющиеся раковыми) клетки не экспрессируют значительные уровни CYP1B1, можно также обоснованно ожидать, что соединения, которые проявляют цитотоксичность в клетках, экспрессирующих CYP1B1, но являются посуществу не цитотоксическими в случае нормальных клеток, могут быть полезными в качестве целенаправленных противораковых агентов в случае раковых заболеваний, характеризующихся экспрессией CYP1B1. Под термином «целенаправленный» понимают, что такие соединения могут быть системно доставляемыми и могут быть активированы только в присутствии раковых клеток, экспрессирующих CYP1B1, оставаясь посуществу нетоксичными в отношении остальной части организма.
Кроме того, целый ряд ферментов цитохромов Р450 известен в отношении метаболизации и детоксификации множества противораковых лекарственных средств. Авторами McFadyen и др. (Biochem. Pharmacol., 62(2), 207-12 (2001, 15 июля)) продемонстрировано значительное уменьшение в отношении чувствительности доцетаксела в клетках, экспрессирующих CYP1B1, по сравнению с не экспрессирующими CYP1B1 клетками. Это обнаружение указывает на то, что наличие CYP1B1 в клетках может уменьшать их чувствительность к некоторым цитотоксическим лекарственным средствам. CYP1B1-активируемые пролекарства, следовательно, могут быть пригодны для лечения раковых заболеваний, лекарственная резистентность которых опосредуется CYP1B1.
Кроме того, CYP1B1-ген является высокополиморфным в случае рака и идентифицированы некоторые отдельные нуклеотидные полиморфизмы, содержащиеся в CYP1B1-гене, которые изменяют экспрессию и/или активность кодируемого белка. Из них аллель CYP1B1*3 (4326C>G; L432V) характеризуется как увеличивающейся экспрессией, так и кинетиками фермента CYP1B1 по отношению к некоторым субстратам, как описывается Sissung и др. в Mol. Cancer Ther., 7(1), 19-26 (2008) и в приведенных там ссылках. Это обнаружение указывает на то, что не только CYP1B1, но и аллельные варианты фермента также могут способствовать активации пролекарства и целенаправленности на рак.
Пролекарства исследовали в качестве средства для уменьшения нежелательной токсичности или какого-либо другого нежелательного свойства лекарственного средства без потери эффективности. Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое химически модифицировано для превращения его в неактивную форму, но которое после введения метаболизируется или другим образом превращается в активную форму лекарственного средства в организме. Сверхэкспрессия CYP1B1 в первичных опухолях и при метастатическом заболевании по сравнению с нормальной тканью является великолепной возможностью для создания активируемых CYP1B1 пролекарств в отношении целенаправленной раковой терапии, как рассматривается McFadyen и др., Mol. Cancer Ther., 3(3), 363-71 (2004). В самом деле, обнаружение и создание активируемых CYP1B1 пролекарств для целенаправленной раковой терапии, вероятно, представляет собой значительные фармакологические преимущества над существующими нецеленаправленными, активируемыми цитохромом Р450, клинически используемыми пролекарствами, как, например, алкилирующие пролекарство агенты циклофосфамид, ифосфамид, дакарбазин, прокарбазин, которые активируются цитохромами Р450, экспрессируемыми в нормальной ткани, как рассмотрено Patterson L.H. и Murray G.I. в Curr. Pharm. Des., 8(15), 1335-47 (2002).
Семейство цитохромов Р450 человека содержит 57 активных изоферментов, которые функционируют при нормальном метаболизме, фармакокинетиках влияния лекарственного средства и отрицательных результатах эффекта у пациентов через посредство взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство. Цитохром-Р450-изоферменты метаболизируют приблизительно две трети известных лекарственных средств у людей, с 80% из них, приписываемых пяти изоферментам, а именно CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, как описывается в книге Ortiz de Montellano P.R. (ред.) «Cytochrome P450: structure, mechanism and biochemistry», Kluwer Academic/Plenum Publichers, New York, 2005.
Среди генов, обнаруженных в плане человеческого генома, имеются CYP2R1, CYP2W1, CYP2S1, CYP2S1, CYP2U1, но функция, полиморфизм и регуляция этих генов еще должны быть полностью выяснены, как рассматривается Ingelman-Sundberg M., «Toxicol. Appl. Pharmacol., 207, 52-6 (2005). В дополнение к CYP1B1, некоторое количество этих цитохром-Р450-оксидоредуктаз, включая CYP1B1, CYP2A/2B, CYP2F1, CYP2R1, CYP2U1, Cyp3A5, CYP3A7, CYP4Z1, CYP26A1 и CYP51, присутствуют на значительно более высоком уровне интенсивности, чем в случае нормального яичника, как определено путем иммуногистохимии и оптической микроскопии, как описано Downie и др., Clin. Cancer Res., 11(20), 7369-75 (2005). Кроме того, используя подобные методы определения в случае первичного колоректального рака, некоторые цитохромы Р450, включая CYP1B1, CYP2S1, CYP2U1, CYP3A5 и CYP51, часто сверхэкспрессируются по сравнению с нормальной ободочной кишкой, как описывается Kumarakulasingham и др., Clin. Cancer Res., 11(10), 3758-65 (2005). При том же самом исследовании, некоторые цитохромы Р450, включая CYP1B1, CYP2A/2B, CYP2F1, CYP4V2 и CYP39, коррелируют с их присутствием в первичной опухоли. Также показано, что CYP2W1 сверхэкспрессируется в случае колоректального рака, согласно Elder и др., Eur. J. Cancer, 45(4), 705-12. CYP4Z1 сверхэкспрессируется в случае рака молочной железы, представляет собой ген, ассоциированный с промотированием и прогрессированием немелкоклеточного рака легкого, как описывается Reiger и др., Cancer Res., 64(7), 2357-64 (2004), и Bankovic и др., Lung Cancer, 67(2), 151-9 (2010), соответственно.
Главной проблемой в данной области является выяснение функции человеческих цитохромов Р450, так называемого «сиротского» статуса, в отношении специфичности к неизвестному субстрату, как рассматривается Stark K. Guengerich F.P. в Drug. Metab. Rev., 39(2-3), 627-37 (2007). Некоторое количество субстратов известно для CYP1B1, немногие из которых специфически метаболизируются ферментом, например, 7-этоксирезоруфин подвергается окислительному деэтилированию, когда активируется всеми членами семейства CYP1, включая CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1, как описывается Chang T.K. и Waxman D.J. в Method Mol. Biol., 320, 85-90 (2006). Некоторое количество флюорогенных и люминогенных субстратов-образцов доступно для оценки активности цитохрома Р450 с высокой чувствительностью, но они проявляют широкую специфичность и как таковые метаболизируются рядом цитохромов Р450 в случае семейств CYP1, CYP2 и CYP3. Например, авторами Cali и др., Expert Opin. Drug. Toxicol., 2(4), 62-45 (2006), описывается использование люминогенных субстратов, которые ассоциируются с люминесценцией люциферазы светляка, по технологии, называемой Р450-Glo. Другим примером является 7-этоксикумарин, который подвергается катализируемому цитохромом Р450 О-деэтилированию с высвобождением высокофлуоресцентного аниона, как описывается Waxman D.J. и Change T.K.H. в «The use 7-ethoxycoumarin to minitor multiple enzymes in the human CYP1, CYP2, CYP3 families» в Methods in Molecular Biology, том 320, Cytochrome P450 Protocols, второе издание, под редакцией Phillips I.R. и Shephard E.A., 2006.
Everett и др., Biochem. Pharmacol., 63, 1629-39 (2002), описывают восстановительную фрагментацию модельных индолхиноновых пролекарств с помощью цитохром-Р450-редуктазы (не путать с цитохромами Р450) при гипоксии с высвобождением 7-гидрокси-4-метилкумарин-аниона. Модельное пролекарство является не флуоресцентным при предварительно выбранной длине волны эмиссии и восстановительная фрагментация может быть точно определена путем мониторинга продуцирования кумарин-аниона (λ=380 нм/λem=450 нм), используя кинетическую спектрофлуориметрию.
Взаимодействия между ограниченным количеством соединений (типично <100) и изоферментами цитохромами Р450 описаны, но результаты таких исследований затруднительны для сравнения из-за различий в технологиях, условиях анализа и методах анализа данных, как описывается Rendic S. «Summary of information on human CYP enzymes: human P450 mttabolism data» в Drug Metab. Rev., 34, 83-448 (2002). Развиты главным образом вычислительные стратегии для создания моделей предиктивной активности субстрата к изоферменту цитохрому Р450, но они ограничены за счет отсутствия единого большого набора различных данных в отношении активностей изофермента цитохрома Р450, как описывается Veith и др., Nature Biotechnology, 27, 1050-55 (2009). Авторы описывают создание базы данных по биоактивности цитохрома 450, используя количественный высокопроизводительный скрининг (HTS) с биолюминесцентным анализом в отношении ингибирования субстрата фермента, для скрининга 17143 химических соединений по отношению к пяти изоферментам цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4), экспрессируемым в нормальных тканях главным образом печени и ответственным за так называемый метаболизм фазы 1 лекарственных средств. Сделан вывод, что база данных должна содействовать созданию и тестированию новых предиктивных моделей в отношении активности цитохрома Р450 для способствования достижениям ранней стадии обнаружения лекарственного средства.
Jensen и др., J. Med. Chem., 50, 501-11 (2007), описывают способы для in silico прогнозирования ингибирования CYP2D6 и CYP3A4, базирующиеся на новом Gaussion Kernel позиционном алгоритме «k-ближайшего соседа (k-NN)», в свою очередь, базирующемся на поисках подобия по Tanimoto согласно расширенному методу «отпечатков пальцев». Набор данных включает моделирование 1153 и 1182 лекарственных «кандидатов», тестируемых в отношении ингибирования CYP2D6 и CYP3A4 в случае человеческих печеночных микросом. В случае CYP2D6, 82% классифицированных тест-соединений предсказаны в отношении точного класса и, в случае CYP3A4, 88% классифицированных тест-соединений точно классифицированы.
Теоретически может быть возможным использование цитохрома Р450 HTS для создания большой базы данных в отношении биоактивностей цитохромов Р450 в случае опухоли и нормальной ткани и затем для разработки модели предсказания субстрата в качестве базиса для дизайна и синтеза селективных CYP1B1-активируемых пролекарств, тогда как скрининг в отношении фармакологических «склонностей» ассоциирован с метаболизмом фазы 1 за счет цитохромов Р450 нормальной ткани. Однако доведение до практики не является очевидным из уровня техники и должно быть рационалистически объяснено в отношении структуры пролекарства и механизма конверсии в активное лекарственное средство как только происходит активация за счет экспрессирующихся опухолью цитохромов Р450.
Использование так называемой «триггер-линкер-эффектор»-химии при дизайне лекарственного средства требует активации триггера для инициации фрагментации линкера в целях высвобождения эффектора (типично активное лекарственное средство), биологическая активность которого замаскирована в пролекарственной форме. Модульный дизайн селективных пролекарств, направленных на экспрессирующиеся опухолью цитохромы Р450, как например CYP1B1, требует (1) идентификации селективных триггерных составляющих, (2) использования биостабильных линкеров, фрагмент которых рационально следует за активацией триггера (обычно путем ароматического гидроксилирования), и (3) подходящих эффекторов или лекарственных средств, которые не интерферируют с эффективностью процесса триггерирования.
CYP1B1 мРНК экспрессируется конститутивно во всех нормальных экстрагепатических человеческих тканях, хотя белок является недетектируемым. В противоположность, CYP1B1-белок экспрессируется до высоких уровней в опухолях. Предполагают, что в случае большого ряда установленных или иммортилизованных, происходящих от людей, опухолевых клеточных линий (как например клетки MCF-7 рака молочной железы), которые подвергались значительному пассированию in vitro, но не констутитивно, экспрессируется активный CYP1B1-белок. Хотя CYP1B1 не конститутивно экспрессируется в опухолевых клетках MCF-7 молочной железы, он способен индуцировать экспрессию CYP1-фермента, как в случае мРНК, так и в случае уровня белка, путем обработки арилуглеводородными агонистами, такими как диоксин TCDD.
В международной заявке WO 99/40944 описываются пролекарства, которые включают лекарственную составляющую, связанную с основой-носителем, причем описано, что пролекарство активируется даже во время гидроксилирования с помощью CYP1B1 при высвобождении лекарственной составляющей.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторами настоящей заявки неожиданно найдено, что описанные в данном контексте соединения, отличные от соединений, описанных в международной заявке WO 99/40944, разрушаются в некоторых клетках, в частности, в клетках, которые экспрессируют цитохром Р450 1В1 (ниже обозначается как CYP1B1), но не в нормальных клетках, как результат соединений, разрушающихся при гидроксилировании (например, осуществляемым экспрессирующими CYP1B1 клетками) и, в особенности, раковыми клетками.
В соответствии с первым аспектом, следовательно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
(где
Х1 является таким, что -Х1-Х2 означает -О-Х2-, -S-X2, -SO2-O-X2, -SO2NZ10-X2, конъюгированный алкенметилокси, конъюгированный алкенметилтио, конъюгированный алкенметил-SO2-O, конъюгированный алкенметил-SO2NZ10 или формулу:
-Х2 отсутствует или является таким, что Х1-Х2-эффектор означает один из:
каждый n и m независимо означает 0 или 1;
р означает 0, 1 или 2;
Х3 означает кислород или серу и, дополнительно, когда m=0, может представлять собой SO2-O, SO2NZ10, конъюгированный алкенметилокси, конъюгированный алкенметилтио, конъюгированный алкенметил-SO2-O или конъюгированный алкенметил-SO2NZ10;
каждый из Y1, Y2 и Y3 независимо означает углерод или азот, где, если Y1 означает азот, Z1 отсутствует, если Y2 означает азот, Z3 отсутствует, и, если Y3 означает азот, Z5 отсутствует;
Y4 означает атом кислорода, углерода или азота, сульфоксид или сульфон;
-Y5- означает или (i) одинарную связь, (ii) =СН-, где двойная связь = в =СН- связана с Y4, или (iii) -СН2- или -СН2СН2-, или один из (ii)-(iii), где атом водорода в (ii) или один или более атомов водорода в (iii) заменены заместителем Z11, где Z11 независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, галогена, карбокси, формила, нитро и циано;
каждый из Z1-Z4, когда присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, галогена, карбокси, формила, нитро и циано; и Z5, когда присутствует, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила, аралкила, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, карбокси, формила, нитро и циано, или один из Z2 и Z3, Z3 и Z4 и Z4 и Z5, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический цикл, конденсированный с остатком соединения, при условии, что по меньшей мере один из Z1, Z2 и Z4 означает водород;
Z6 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила и аралкила;
ни один, один или два из Y6 могут означать атомы азота с остаточными атомами углерода;
каждый Z7 независимо означает водород, алкил или арил;
каждый Z8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, электроноакцепторной группы, незамещенного С1-С6-алкила, замещенного С1-С6-алкила, незамещенного С1-С6-алкокси и замещенного С1-С6-алкокси, где замещенный алкил или алкокси замещен одной или более группами, выбираемыми из группы, состоящей из простого эфира, амино, моно- или дизамещенного амино, циклического С1-С5-алкиламино, имидазолила, С1-С6-алкилпиперазинила, морфолино, тиола, простого тиоэфира, тетразола, карбоновой кислоты, сложного эфира, амидо, моно- или дизамещенного амидо, N-связанного амида, N-связанного сульфонамида, сульфокси, сульфоната, сульфонила, сульфокси, сульфината, сульфинила, фосфоноокси, фосфата и сульфонамида;
каждый Z9 независимо означает кислород или серу;
Z10 означает водород или алкил, например, С1-4-алкил;
эффектор представляет собой молекулу, обладающую фармакологической, диагностической или скрининговой функцией),
или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или сольвату.
Согласно второму аспекту, данное изобретение относится к композиции, содержащей соединение в соответствии с первым аспектом данного изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид или сольват, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Согласно третьему аспекту, данное изобретение относится к соединению согласно первому аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или сольвату для применения в качестве лекарственного средства.
Согласно четвертому аспекту, данное изобретение относится к соединению согласно первому аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или сольвату для применения в способе лечения или профилактики пролиферативного состояния.
Согласно пятому аспекту, данное изобретение относится к способу лечения или профилактики пролиферативного состояния, причем вышеуказанный способ включает введение терапевтически или профилактически пригодного количества соединения согласно первому аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или сольвата, субъекту, нуждающемуся в этом.
Согласно шестому аспекту, данное изобретение относится к применению соединения согласно первому аспекту данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или сольвата для получения лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики пролиферативного состояния.
Согласно седьмому аспекту, данное изобретение относится к способу идентификации соединения, которое специфически активируется ферментом цитохромом Р450, причем вышеуказанный способ включает стадии:
(а) введение в контакт ряда соединений, в соответствии с первым аспектом данного изобретения, в которых эффектор представляет собой флуорофор, с вышеуказанным ферментом цитохромом Р450, и определение, приводит ли вышеуказанный контакт к высвобождению вышеуказанного флуорофора из одного или более соединений вышеуказанного ряда;
(b) введение в контакт вышеуказанного ряда соединений с контрольной тканью, тканевым или клеточным экстрактом, или с ферментом, и определение, приводит ли вышеуказанный контакт к высвобождению вышеуказанного флуорофора из одного или более соединений вышеуказанного ряда; и
(с) идентификация вышеуказанного соединения, специфически активируемого вышеуказанным цитохромом Р450, в качестве любого соединения из вышеуказанного ряда соединений, которое высвобождает вышеуказанный флуорофор на стадии (а), но не высвобождает или только в гораздо меньшей степени высвобождает на стадии (b).
Согласно восьмому аспекту, данное изобретение относится к способу определения, является ли соединение согласно данному изобретению, где эффектор представляет собой молекулу, обладающую фармакологической функцией, эффективным при лечении ракового заболевания, причем вышеуказанный способ включает введение вышеуказанного соединения животному с раковым заболеванием, где вышеуказанное раковое заболевание является проистекающим от имплантации любой рекомбинантной клетки, модифицированной таким образом, чтобы конститутивно экспрессировать фермент цитохром Р450, ткани, взятой непосредственно из опухоли или карциномы, или клетки из клеточной линии раннего пассирования, происходящей из ткани, взятой непосредственно из опухоли или карциномы, которая экспрессирует вышеуказанный фермент цитохром Р450 на уровнях, подобных таковым в случае опухоли или карциномы, из которых она происходит.
Дальнейшие аспекты и воплощение данного изобретения следуют из обсуждения, которое следует ниже.
Краткое описание фигур
Фиг.1 представляет собой вестерн-блоттинг, показывающий детектирование экспрессии CYP1B1 в трансфицированной клеточной линии СНО/CYP1B1/CPR (панель А) и экспрессии CYP1A1 в трансфицированной клеточной линии СНО/CYP1A1/CPR (панель В). Подробное описание приведено в нижеприводимой экспериментальной части.
Фиг.2а демонстрирует механизм индуцируемого CYP1B1 3-гидроксилирования соединения согласно данному изобретению (ссылаются в данном контексте как на SU025-04), с последующим спонтанным высвобождением цитотоксической молекулы эффектора (N,N’-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат (также называемый как IPM-хлорид)) путем 1,4-элиминирования.
Фиг.2b демонстрирует механизм индуцируемого CYP1B1 4-гидроксилирования соединения согласно данному изобретению (ссылаются в данном контексте как на SU025-04), с последующим спонтанным высвобождением цитотоксической молекулы эффектора (N,N’-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат (также называемый как IPM-хлорид)) путем 1,6-элиминирования.
Фиг.2с демонстрирует механизм индуцируемого CYP1B1 6-гидроксилирования соединения согласно данному изобретению (ссылаются в данном контексте как на SU025-04), с последующим спонтанным высвобождением цитотоксической молекулы эффектора (N,N’-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат (также называемый как IPM-хлорид)) путем 1,8-элиминирования.
Фиг.3 демонстрирует механизм индуцируемого CYP1B1 6-гидроксилирования соединения согласно данному изобретению (ссылаются в данном контексте как на SU024-1-03), с последующим спонтанным высвобождением молекулы эффектора путем 1,8-элиминирования.
Подробное описание данного изобретения
Настоящее изобретение является результатом получения пролекарств, в которых так называемая молекула эффектора, которая может быть цитостатической, цитотоксической, диагностической или скрининговой молекулой, как описано более подробно в дальнейшем, химически модифицирована путем введения ее во взаимодействие, посредством чего образуется соединение формулы (I). Авторами данного изобретения найдено, что гидроксилирование соединений формулы (I), в особенности, гидроксилирование, индуцируемое CYP1B1, дает возможность высвобождать молекулы эффектора путем разрушения соединений формулы (I), которое происходит спонтанно при непосредственном гидроксилировании или гидроксилировании через образование эпоксида.
В общих чертах, структуру соединений формулы (I) можно рассматривать как включающую три части: триггерная область, линкер и молекула эффектора. Триггер служит в качестве субстрата для типичного гидроксилирования, индуцируемого CYP1B1, и может вообще подразумевать включение бициклической составляющей, изображенной с левой стороны формулы (I), и ее заместителей, т.е. включение части соединений, содержащей Y1-Y5, Z1-Z6, и остающихся атомов углерода, к которым некоторые из этих составляющих присоединены. Триггерная область соединений присоединена через связывающую область, включающую элемент С(Z7)-X1-X2, к молекуле эффектора, которая помечена, как таковая.
Состав и вариабельность этих трех областей - триггера, линкера и эффектора - соединений формулы (I) теперь описываются.
При последующем обсуждении ссылку делают на некоторое количество терминов, под которыми нужно понимать, что они имеют нижеприводимое значение, за исключением противоположного предписанному согласно данному контексту.
Под алкилом подразумевают, согласно данному контексту, насыщенный углеводородный радикал, который может иметь линейную, циклическую или разветвленную цепь (обычно, линейную цепь, за исключением противоположного предписанному согласно данному контексту). Когда алкильная группа имеет один или более участков ненасыщенности, то они могут быть образованы двойными углерод-углеродными связями или тройными углерод-углеродными связями. Когда алкильная группа включает двойную углерод-углеродную связь, это приводит к образованию алкенильной группы; присутствие тройной углерод-углеродной связи приводит к образованию алкинильной группы. Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные группы включают 1-25 атомов углерода, более конкретно, 1-10 атомов углерода, еще более конкретно, 1-6 атомов углерода, при этом, конечно, подразумевают, что нижний предел в случае алкенильных и алкинильных групп составляет 2 атома углерода и в случае циклоалкильных групп - 3 атома углерода.
Алкильные, алкенильные или алкинильные группы могут быть замещены, например, одно-, двух- или трехкратно, например, однократно, т.е. формально заменены один или более атомов водорода алкильной группы. Примерами таких заместителей являются галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), арил, гидрокси, нитро, амино, алкокси, алкилтио, карбокси, циано, тио, формил, сложный эфир, ацил, тиоацил, амидо, сульфонамидо, карбамат и т.п.
Под карбокси подразумевают, согласно данному контексту, функциональную группу СО2Н, которая может быть в депротонированной форме (СО2 -).
Галоген означает фтор, бром, хлор или йод.
Под ацилом и тиоацилом подразумевают функциональные группы формул -С(О)-алкил или -С(S)-алкил, соответственно, где алкил имеет значение, как описано выше.
Под сложным эфиром подразумевают функциональную группу, содержащую остаток -ОС(=О)-.
Под амидо подразумевают функциональную группу, содержащую остаток -N(H)C(=O)-; под карбаматом подразумевают функциональную группу, содержащую остаток -N(H)C(=O)О-; и под сульфонамидо подразумевают функциональную группу, содержащую остаток -SO2N(H)2-, в которой каждый указанный атом водорода может быть заменен (независимо, в сульфонамидо) алкилом или арилом.
Алкилокси (синоним алкокси) и алкилтио имеют формулы -О-алкил и -S-алкил, соответственно, где алкил имеет значение, как описано выше.
Также алкенилокси, алкинилокси, алкенилтио и алкинилтио являются таковыми формул -О-алкенил, -О-алкинил, -S-алкенил и -S-алкинил, где алкенил и алкинил имеют значения, как описано выше.
Под аминогруппой подразумевают, согласно данному контексту, группу формулы -N(R)2, в которой каждый R независимо означает водород, алкил или арил, например, ненасыщенный, незамещенный С1-6-алкил, такой как метил или этил, или в котором два R, присоединенные к атому азота N, связаны. Одним примером этого является то, каким образом -R-R- образует алкиленовый дирадикал, формально происходящий от алкана, из которого удалены два атома водорода, типично, от концевых атомов углерода, с образованием цикла вместе с атомом азота амина. Как известно, дирадикал в циклических аминах необязательно должен быть алкиленом: морфолин (в котором -R-R- означает -(СН2)2О(СН2)2-) представляет собой один такой пример, согласно которому может быть получен циклический аминозаместитель.
Ссылки на аминогруппы, согласно данному контексту, также должны подразумеваться как охватывающие в их пределах кватернизированные или протонированные производные аминов, проистекающие от соединений, содержащих такие аминогруппы. Под примерами последних могут подразумеваться соли, такие как гидрохлоридные соли.
Под арилом подразумевают, согласно данному контексту, радикал, формально образованный за счет удаления атома водорода из ароматического соединения.
Ариленовые дирадикалы происходят от ароматических остатков, формально, путем удаления двух атомов водорода, и могут быть и типично являются, за исключением противоположного предписанному согласно данному контексту, моноциклическими, например, фенилен. Как известно квалифицированному специалисту в данной области, гетероароматические составляющие являются подмножеством ароматических составляющих, которые содержат один или более гетероатомов, обычно О, N или S, вместо одного или более атомов углерода, и туда присоединены любые атомы водорода. Примеры гетероароматических составляющих, например, включают пиридин, фуран, пиррол и пиримидин. Дальнейшие примеры гетероароматических циклов включают пиридил, пиридазин (в котором 2 атома азота являются смежными в ароматическом 6-членном цикле); пиразин (в котором 2 атома азота находятся в 1,4-положении в 6-членном ароматическом цикле); пиримидин (в котором 2 атома азота находятся в 1,3-положении в 6-членном цикле); или 1,3,5-триазин (в котором 3 атома азота находятся в 1,3,5-положении в 6-членном ароматическом цикле).
Арил или арилен могут быть замещены один или более раз электроноакцепторной группой (например, группой, выбираемой из группы, состоящей из галогена, циано (-CN), галогеналкила, амида, нитро, кето (-COR), алкенила, алкинила, четвертичного амино (-N+R3), сложного эфира, амидо (-CONR2), N-связанного амидо (-NR-C(=O)-R), N-связанного сульфонамидо (-NR-S(=O)2-R), сульфокси (-S(=O)2-ОН), сульфоната (S(=O)2OR), сульфонила (S(=O)2R) и сульфонамида (S(=O)2-NR2), где (каждый) R независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкильной группы, С3-С20-гетероциклической группы или С3-С20-арильной группы, обычно, С1-С6-алкильной группы, незамещенной С1-С6-алкоксильной группы и замещенной С1-С6-алкоксильной группы, где замещенный алкил или алкокси замещены одной или более группами, выбираемыми из группы, состоящей из простого эфира, амино, моно- или дизамещенного амино, циклического С1-С5-алкиламино, имидазолила, С1-С6-алкилпиперазинила, морфолино, тиола, тиоэфира, тетразола, карбоновой кислоты, сложного эфира, амида, моно- или дизамещенного амида, N-связанного амида (-NR-C(=O)-R), N-связанного сульфонамида (-NR-S(=O)2-R), сульфокси (-S(=O)2-ОН), сульфоната (S(=O)2OR), сульфонила (S(=O)2R), сульфокси (S(=O)OH), сульфината (S(=O)OR), сульфинила (S(=O)R), фосфоноокси (-ОР(=О)(ОН)2), фосфата (ОР(=О)(OR)2) и сульфонамида (-S(=O)2-NR2), где (каждый) R независимо выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкильной группы, С3-С20-гетероциклической группы или С3-С20-арильной группы.
Триггерная область соединений формулы (I) обычно включает бициклическую составляющую, содержащую ароматический цикл (который включает Y2 и Y3, как указано), конденсированную со вторым циклом (который включает Y1, Y4 и Y5, которые могут быть ароматическими или неароматическими).
Без связывания с теорией, полагают, что активность соединений формулы (I) в качестве субстратов для гидроксилирования, например, производимого за счет CYP1B1, достигается частично за счет структуры триггерной составляющей, чувствительной к гидроксилированию, когда Z2 или Z4 означает водород или когда Y1-Z1 означает С-Н, причем гидроксилирование, таким образом, имеет место по одному из их трех атомов углерода, с которыми связаны Z2 и Z4, и Y1, где Y1 означает углерод. Как изображено на фиг.2, гидроксилирование, в случае любого из этих положений в типичном соединении согласно данному изобретению, меченном SU025-04, приводит к спонтанному разрушению соединения путем процесса элиминирования, или 1,4-, 1,6- или 1,8-элиминирование, в зависимости от того, в случае какого из этих положений имеет место гидроксилирование.
В отношении структуры соединений формулы (I) следует заметить, что, благодаря конъюгации атомов углерода, к которым присоединены Z2 и Z4, через Y1, для линкерной составляющей, может иметь место любой из трех механизмов спонтанного разрушения соединения, независимо от природы области Z6-Y4-Y5 соединений. Таким образом, может быть допустимо большое разнообразие природы этой области соединений формулы (I), как обсуждается ниже. Также, продолжение области конъюгации достигается, между прочим, за счет использования конъюгированных составляющих Х1, как описывается в данном контексте.
В соединениях формулы (I) каждый из атомов, указанных как Y1, Y2 и Y3, может независимо представлять собой атом углерода или атом азота. Когда связанный атом представляет собой атом азота, то должен отсутствовать соответствующий заместитель (Z1, Z3 или Z5, соответственно). Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, Y2 или Y3 означает атом углерода. Согласно конкретным воплощениям данного изобретения, Y2 и Y3 означают атомы углерода. Согласно любому из этих воплощений - в которых оба Y2 или Y3 означает атом углерода или в которых Y2 и Y3 означают атомы углерода - или в которых ни тот, ни другой из Y2 или Y3 не означает атом углерода, Y1 может быть атомом углерода.
Заместители Z1, Z2 и Z4 могут обычно представлять собой такие, как описанные в п.1 формулы изобретения. Однако по меньшей мере одна из этих составляющих означает атом водорода, для того, чтобы иметь участок для гидроксилирования соединения. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, или Z2 или Z4 означает водород. Согласно другим воплощениям, Z2 и Z4 означают водород. Согласно любому из этих воплощений - в которых Z2 или Z4 означает атом водорода или в которых как Z2, так и Z4 означают атомы водорода - или в которых ни тот, ни другой из Z2 или Z4 не означает атом водорода, Z1 может означать водород. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, каждый из Z1, Z2 и Z4 означает атом водорода.
Как Z3, так и Z4, вместе со смежным заместителем у ароматического цикла (т.е. Z2 или Z4, или Z3 или Z5, соответственно), вместе с атомами ароматического цикла, с которыми эти заместители связаны, могут образовывать ароматический цикл, конденсированный с остатком соединения. Таким образом, Z2 и Z3, вместе с атомом углерода, с которым связан Z2, и Y2 могут образовывать ароматический цикл. Подобным образом, например, Z4, Z5 и атом углерода, с которым связан Z4, и Y3 вместе могут образовывать ароматический цикл.
Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, ни одна или только две из пары заместителей Z2 и Z3, Z3 и Z4 и Z4 и Z5, вместе образуют конденсированный ароматический цикл. Таким образом, согласно некоторым воплощениям, нет ароматических циклов, конденсированных с ароматическим циклом, содержащим Y2 и Y3.
Конкретно, заместители Z3 и Z5 обычно не являются частью ароматического цикла, конденсированного с остатком соединения формулы (I). Там, где это имеет место, т.е. где эти составляющие представляют собой индивидуальные заместители, Z3 может означать алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, галоген, карбокси, формил, нитро и циано, и Z5 может означать алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, карбокси, формил, нитро и циано. В отдельных воплощениях данного изобретения, Z3 может означать алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, арилокси, аралкилокси, алкилтиокси, алкенилтиокси, алкинилтиокси, арилтиокси, аралкилтиокси, амино, гидрокси, тио, галоген, карбокси, формил, нитро и циано.
Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, Z3 и Z5 представляют собой индивидуальные заместители, другие, чем атомы водорода. Когда Z3 и Z5 являются одними и теми же заместителями или другими, Z3 и Z5, в соответствии с некоторыми воплощениями данного изобретения, являются электронодонорными группами, такими как алкокси, алкилтиокси, арилокси, арилтиокси. Согласно конкретным воплощениям данного изобретения, Z3 или Z5, оба, означают амино или алкокси, например, С1-С6-алкокси. Примеры таких алкоксильных групп включают метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси и т.п. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, или Z3 или Z5, или Z3 и Z5, означают метокси. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, Z3 и Z5 являются одинаковыми и представляют собой любой из непосредственно вышеуказанных заместителей, или классов заместителей. Как указано выше, соединения формулы (I) могут значительно изменяться в отношении их структуры, в части, которая включают Z6-Y4-Y5. Таким образом, Y4 может означать кислород, серу, сульфоксид или сульфон, вследствие чего не присутствует заместитель Z6 (р=0), атом азота (где р=0 или 1) или атом углерода, вследствие чего р=1 или 2. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, р=0 и Y4 означает кислород, серу, сульфон или сульфоксид. Согласно конкретным воплощениям данного изобретения, р=0 и Y4 означает кислород или серу. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, р=0 и Y4 означает кислород.
-Y5- может представлять собой одну из (i) одинарной связи, в случае которой триггерная составляющая базируется на 6-членном ароматическом цикле, содержащем Y2- и Y3-, конденсированном с 5-членным циклом, так как, согласно этому воплощению, Y5 действительно отсутствует; или (ii) =СН-, где двойная связь = связана с Y4. Согласно этим воплощениям данного изобретения, триггерная составляющая, таким образом, образована из двух конденсированных ароматических циклов и квалифицированному специалисту понятно, что, когда -Y5- означает =СН-, тогда Y4 означает или атом азота и р=0, или атом углерода и р=1. Наконец, -Y5- может представлять собой (iii) -СН2- или -СН2СН2-, в случае которых триггерная составляющая включает бициклическую систему, содержащую 6- или 7-членный цикл, конденсированный с ароматическим 6-членным циклом, замещенным Y2 и Y3. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, или один или более водородов или атомов водорода, указанных в пунктах (ii) и (iii) для -Y5-, могут быть заменены Z11, например, алкилом или галогеном. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, Z11 не присутствует. Согласно конкретным воплощениям данного изобретения, -Y5- представляет собой одинарную связь, например, когда р=0 и Y4 означает кислород, серу, сульфон или сульфоксид, р=0 и Y4 означает кислород или серу, и, в особенности, когда р=0 и Y4 означает кислород.
Теперь описывается связующая составляющая СН(Z7)-X1-X2.
Z7 означает водород или алкильную или арильную группу, которая, согласно некоторым воплощениям данного изобретения, является незамещенной. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, Z7 или каждый Z7 означает алкильную группу, например, незамещенную алкильную группу, такую как незамещенная С1-С6-алкильная группа. Примеры Z7 включают метил и этил. Согласно конкретным воплощениям данного изобретения, Z7 означает водород, так что -СН(Z7)- означает метилен. Согласно другим воплощениям, Z7 или каждый Z7 представляет собой замещенную алкильную группу, например, замещенную метильную или этильную группу. Примеры таких воплощений включают аминозамещенные алкильные группы, например, морфолино- или пиперидинилалкильные группы, или другие группы, которые позволяют повышаться растворимости в воде. Альтернативно, Z7, каждый, или по меньшей мере один Z7, может быть необязательно замещен гетероарилом, таким как пиридил.
Х1 может представлять собой различные связующие атомы или двухвалентные связующие составляющие, например, Х1 может означать кислород, серу, сульфонамид или сульфонатный эфир. В дополнение, Х1 может означать этан-1,2-диилбис(метилкарбамат) или конъюгированный алкенметилокси остаток.
Под конъюгированным алкенметилокси остатком подразумевают остаток формулы (=СН-СН)q=CH-CH2-O-, где q представляет собой целое число от 0 до 6, например, от 0 до 3, например, 0 или 1. Квалифицированному специалисту понятно, что атом кислорода, указанный в алкенметилокси остатках, может быть замещен атомом серы, SO2-O или SO2NZ10, для образования конъюгированных алкенметилсульфонатных остатков или конъюгированных алкенметилсульфонамидных остатков, как изложено выше, где атомы кислорода или серы, или сульфонатные или сульфонамидные остатки (SO2-O или SO2-NZ10) присоединены к Х2 или, если он отсутствует, к эффектору.
В соответствии с некоторыми воплощениями данного изобретения, Х1 означает кислород или серу. Во множестве воплощений данного изобретения Х1 означает кислород.
Х2 представляет собой необязательную дополнительную связующую составляющую, которая или отсутствует или введена между Х1 и эффектором.
Х2 может включать множество остатков, как описано в данном контексте, или может отсутствовать. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, Х2 отсутствует, или Х1-Х2-эффектор является одним из:
Например, Х2 может включать остаток арилен-СН(Z7)Х3 (в дальнейшем, остаток -ArCH(Z7)Х3-) и/или амид. Когда присутствует, остаток -Ar-CH(Z7)Х3- может быть фланкирован одним или двумя амидными или тиоамидными группами (С(Z9)NH). Если он фланкирован одной амидной или тиоамидной группой, он может быть расположен непосредственно между Х1 и ароматическим циклом остатка -Ar-CH(Z7)Х3 (где n=1), или введен между Х3 и эффекторной составляющей (где m=1). Альтернативно, амидная или тиоамидная группа могут присутствовать в обоих положениях или ни в одном из этих положений. Согласно некоторым воплощениям данного изобретения, n=0 и m=1. Когда Х2 включает остаток -Ar-CH(Z7)Х3-, фланкирован ли он или нет одним или двумя амидными или тиоамидными остатками, остаток Х1, который присоединен к ароматическому циклу или прямо или непрямо через амидный или тиоамидный остаток, может быть присоединен в любом из двух положений в ароматическом цикле, которые находится в орто-положении к остатку СН(Z7)X3 системы -Ar-CH(Z7)Х3-, или в пара-положении. Создание этих точек присоединения в ароматических циклах в случае остатков Х2, которые включают остатки Ar-CH(Z7)Х3-, позволяющие осуществляться 1,4-, 1,6- или 1,8-элиминированию молекулы эффектора. Должно быть понятно, что ариленовая группа, присутствующая, согласно некоторым воплощениям, в случае Х2, может быть гетероароматической, т.е. говорят о том, что один или два или атомы Y6 могут означать атомы азота с остаточными атомами углерода. Примером такого гетероариленового остатка является пиридилен, в котором один Y6 означает атом азота. В случае множества воплощений данного изобретения, каждый Y6, где присутствует, означает атом углерода.
Когда ариленовая группа присутствует в остатке Х2, она может быть замещена, как указано, в одном из четырех положений можно замещать, как указано в любом из четырех положений (не связывая ариленовую группу с эффекторным и триггерным концами соединений формулы (I), т.е. за счет заместителей Z8, которые могут быть независимо выбраны, как указано в п.1 формулы изобретения.
Когда Х2 включает один или более амидных или тиоамидных остатков -СН(Z9)NH, типично, где присутствует, (каждый) Z9 означает кислород, посредством чего получается один или более амидных остатков, хотя, где присутствует более чем один Z9, каждый Z9 может быть выбран независимо.
В заключение, эффекторная часть соединений формулы (I) представляет собой остаток, который обеспечивает желательное целенаправленное действие в клетках, обычно таких, в которых экспрессируется CYP1B1. Эффекторный компонент может быть любой молекулой, обладающей фармакологической, диагностической или скрининговой функцией, когда высвобождается из соединения формулы (I). Под фармакологической или диагностической функцией подразумевают, что эффекторный компонент, когда высвобождается, оказывает распознаваемое фармакологическое или диагностическое действие на клетки, в которых он высвобождается.
Специалисту в данной области должно быть понятно, что эффекторный компонент (эффектор) в соединениях формулы (I), когда высвобождается, может включать атом, описываемый в данном случае как часть Х1 - например, как атом кислорода или серы, или часть Х2, например, Х3, например, атом кислорода или серы. Однако, должно быть понятно, что различия между триггерной, линкерной и эффекторной частями соединений формулы (I) сделаны просто для содействия описанию соединений согласно изобретению; специалисту в данной области должно быть известно, что эффекторная часть в соединениях согласно изобретению составляет большую часть эффекторной молекулы, которая высвобождается после индуцируемого гидроксилированием разрушения, но что один или несколько из атомов в эффекторной молекуле, которая высвобождается, могут быть обеспечены атомами, описанными в данном контексте, как в случае Х1, части Х1 или Х2, и, безусловно, где-нибудь в другом месте (например, атомы водорода, происходящие от молекул воды). Альтернативно, эффекторная молекула может быть присоединена к остальной части соединений формулы (I), например, через посредство кетогрупп или формильных групп.
Эффекторная молекула, там, где она проявляет фармакологическое действие, может быть, например, любым химическим продуктом, который оказывает цитостатическое или цитотоксическое действие на клетку, которая служит для осуществления его высвобождения (например, CYP1B1-экспрессирующие клетки). Как известно, цитотоксической молекулой является молекула, которая является токсичной для клеток, тогда как цитостатический агент представляет собой агент, который подавляет рост и/или репликацию клеток.
Согласно некоторым воплощениям изобретения, эффекторная молекула представляет собой цитотоксический агент. Примеры цитотоксических агентов, которые могут быть использованы, включают, но не исчерпывающим образом, алкилирующие агенты, антимитотические агенты, антифолаты, антиметаболиты, ДНК-повреждающие агенты и ингибиторы ферментов (например, ингибиторы тирозинкиназы). Конкретные примеры возможных цитотоксических составляющих лекарственных средств включают, но не исчерпывающим образом, бис(галогенэтил)фосфороамидаты, циклофосфамиды, гемцитабин, цитарабин, 5-фторурацил, 6-меркаптопурин, камптотецин, топотекан, доксорубицин, даунорубицин, дуокармицин, этопозид, диетопозид, комбретастатин А-4, винбластин, винкристин, AQ4N, гидроксимочевину, маитансины, энедийены, эпотилоны, таксаны, блеомицины, калихеамицины, колхицин, дакарбазин, дактиномицин, эпирубицин, производные эпирубицина, флударабин, гидроксимочевинопентатостатин, метотраксат, митомицин, митоксантрон, карбоплатин, цисплатин, такселы, 6-тиогуанин, винка-алкалоиды, координационные комплексы платины, антрацендионы, замещенные мочевины, производные метилгидразина и хлорметины.
Согласно некоторым воплощениям изобретения, эффекторная молекула представляет собой фосфорамидиприт, т.е. производное фосфорной кислоты, в котором одна или две, обычно две, гидроксильные группы фосфорной кислоты заменены на хлорметин, или его кислород- или серосодержащий аналог, и необязательно группа Р(=О) заменена на Р(=S). Хлорметин, согласно данному контексту, определяется как неспецифически алкилирующий амин, структурно родственный горчичному газу (1,5-дихлор-3-тиапентан), в котором атом серы заменен атомом азота и, необязательно, одна хлорэтильная боковая цепь заменена атомом водорода или алкильной группой, или один или оба концевых хлорзаместителей заменены удаляемой группой, такой как бром, йод или мезилат (-OSO2CH3). Примеры фосфорамидипритов включают соединения, известные как фосфорамидиприт (РМ) и изофосфорамидиприт (IPM):
Таким образом, нужно заметить, что соединение РМ представляет собой пример, а также классическое название соединений, известных как фосфорамидиприты, так как его можно рассматривать как производное фосфорной кислоты, в котором одна или две гидроксильные группы заменены хлорметином (причем другая гидроксильная группа заменена на аминогруппу (NH2)).
Согласно этим воплощениям изобретения, в случае которых эффекторная молекула представляет собой фосфорамидиприт, в котором одна или две, обычно две, гидроксильные группы производного фосфорной кислоты заменены на кислородсодержащий или серосодержащий аналог хлорметина, под которым подразумевают аналоги фосфорамидипритов, в которых хлорметин заменен на аналог, в котором одна хлорэтильная боковая группа отсутствует и атом азота заменен на атом серы или атом кислорода.
Согласно конкретному воплощению настоящего изобретения, эффекторная молекула связана с остальной частью соединения через атом кислорода или серы и -эффектор отвечает формуле (II):
(где
Z12 означает кислород или серу;
каждый Х4 независимо означает кислород, серу или NZ13, где каждый -Z13 независимо означает -(СН2)2-Z14, -алкил или -водород; и
каждый Z14 независимо означает хлор, бром, йод или мезилат).
Согласно некоторым воплощениям изобретения, Z12 означает кислород. Согласно этим и другим конкретным воплощениям, каждый Х4 имеет одно и то же значение. Согласно этим и другим конкретным воплощениям, каждый Х4 означает NZ13. Согласно этим и другим конкретным воплощениям, каждый Z13 означает водород. Согласно этим и другим конкретным воплощениям настоящего изобретения, каждый имеющийся Z14 такой же и/или означает бром или хлор. В частности, согласно воплощениям изобретения каждый Z14 (который может представлять собой два, три или четыре Z14-остатка) означает бром.
Альтернативно, эффекторная молекула может представлять собой молекулу, которая выполняет диагностическую функцию, например, позволяющую осуществлять идентификацию или полное понимание природы, опухоли, в которой, например, экспрессируется CYP1B1. Примером класса эффекторных молекул, которые являются диагностическими молекулами, являются флуорофорные молекулы. Они могут быть пригодны в случае диагноза раковых клеток. Примеры флуорофорных соединений включают кумарины, резорцины, флуоресцеины и родамины и, на самом деле, через посредство ряда экспериментов, проводимых при использовании соединений согласно настоящему изобретению, включающих кумарины в качестве эффекторной молекулы, продемонстрирована «жизнеспособность» настоящего изобретения (см. примеры ниже).
Таким образом, должно быть понятно, что соединения формулы (I), где эффектор выполняет диагностическую функцию, могут быть использованы в методах диагноза и такие методы составляют дальнейшие аспекты настоящего изобретения. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или сольвату, для применения в методе диагноза пролиферативного состояния, как например, предраковая или злокачественная клеточная пролиферация, рак, лейкоз, псориаз, костное заболевание, фибропролиферативное нарушение или артеросклероз, например, пролиферативное состояние, выбираемое из ракового заболевания мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, ободочной кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, яичника, простаты и кожи, причем вышеуказанный метод включает введение количества соединения, или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида или сольвата формулы (I) субъекту, имеющему или у которого подозревают, что имеет, такое пролиферативное состояние, и мониторинге в отношении распределения высвобождающихся эффекторных молекул у субъекта, на основании чего может быть сделан диагноз.
Альтернативно, эффектор может представлять собой эффектор, который выполняет скрининговую функцию, например, в качестве части коллекции библиотеки модельных пролекарств, чтобы идентифицировать комбинации триггера и линкера, фрагмент которых затем активируется с помощью CYP1B1 и его аллельных вариантов. Примером класса эффекторных молекул являются флуорофорные молекулы. Примеры флуорофорных соединений включают хорошо известные кумарины, резоруфины, флуоресцеины и родамины. На самом деле, через посредство ряда экспериментов, проводимых при использовании соединений согласно изобретению, включающих кумарины в качестве эффекторной молекулы, продемонстрирована «жизнеспособность» настоящего изобретения (см. пример 1 в нижеприводимом разделе). Таким образом, должно быть понятно, что соединения формулы (I), в которых эффектор выполняет скрининговую функцию, могут быть использованы в случае идентификации комбинаций триггера и линкера для дизайна и синтеза пролекарств, активируемых с помощью CYP1B1, и такие методы составляют дальнейшие аспекты настоящего изобретения.
Таким образом, может быть признано, что соединения формулы (I), в которых эффектор выполняет скрининговую функцию, в качестве части коллекции библиотеки модельных пролекарств, могут быть использованы в комбинации с моделями прогнозирования субстрата цитохрома Р450 для руководствования в отношении дизайна и синтеза пролекарств с селективностью к, например, CYP1B1, и его аллельным вариантам, как, например, CYP1B1*3. В целях ясности, комбинация пролекарства из библиотеки модельного пролекарства с моделью прогнозирования субстрата специфически связывает субстрат с активацией пролекарства и фрагментацией с помощью CYP1B1, что представляет собой фундаментальный принцип дизайна. Кроме того, таким образом может быть признано, что соединения формулы (I), в которых эффектор выполняет скрининговую функцию, могут быть использованы в комбинации с моделями прогнозирования субстрата цитохрома Р450 для руководствования в отношении дизайна и синтеза пролекарств, которые не активируются цитохромами Р450 нормальной ткани, например, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Примером модели прогнозирования субстрата является позиционированный Gaussian Kernel k-NN алгоритм, базирующийся на поисках подобия согласно Tanimoto по, но не ограничиваясь этим, дескрипторам, как, например, расширенная связность по методу «отпечатков пальцев». Модели прогнозирования субстрата цитохрома Р450 для дизайна пролекарства могут быть созданы при использовании баз данных по биоактивности, происходящих от цитохрома Р450 HTS из коллекций структурно различных соединений. На самом деле, через посредство ряда экспериментов, осуществляемых при использовании соединений согласно изобретению, включающих кумарины в качестве эффекторной молекулы, используемых в комбинации с моделью прогнозирования CYP1B1-субстрата, продемонстрирована «жизнеспособность» настоящего изобретения (см. примеры 1 и 2).
Альтернативно, эффектор может быть эффектором, который выполняет скрининговую функцию, в качестве части коллекции библиотеки модельных пролекарств, в целях идентификации комбинаций триггера и линкера, фрагмент которых, когда активируется с помощью CYP1B1 и/или других цитохромов Р450 и его аллельных вариантов, сверхэкспрессируется в случае рака и других пролиферативных состояний. Примером класса эффекторных молекул являются флуорофорные молекулы. Примеры флуорофорных соединений включают кумарины, резоруфины, флуоресцеины и родамины. Примеры цитохромов Р450, других, чем CYP1B1, которые сверхэкспрессируются в случае рака, включают CYP2A/2B, CYP2F1, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A5, CYP3A7, CYP4Z1, CYP26A1 и CYP51.
Таким образом, может быть признано, что соединения формулы (I), в которых эффектор выполняет скрининговую функцию, в качестве части коллекции библиотеки модельных пролекарств, могут быть использованы в комбинации с моделями прогнозирования субстрата цитохрома Р450 для руководствования в отношении дизайна и синтеза пролекарств с селективностью к CYP1B1 и/или другим цитохромам Р450 и его аллельным вариантам, сверхэкспрессируемым в случае рака и других пролиферативных состояний. Примером класса эффекторных молекул являются флуорофорные молекулы. Примеры флуорофорных соединений включают кумарины, резоруфины, флуоресцеины и родамины. Примеры цитохромов Р450, других, чем CYP1B1, которые сверхэкспрессируются в случае рака, включают CYP2A/2B, CYP2F1, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A5, CYP3A7, CYP4Z1, CYP26A1 и CYP51. Примером модели прогнозирования субстрата является позиционированный Gaussian Kernel k-NN алгоритм, базирующийся на поисках подобия согласно Tanimoto по, но не ограничиваясь этим, дескрипторам, как, например, расширенная связность по методу «отпечатков пальцев». Модели прогнозирования субстрата цитохрома Р450 для дизайна пролекарства могут быть созданы при использовании баз данных по биоактивности, происходящих от цитохрома Р450 HTS, из коллекций структурно различных соединений.
Согласно аспектам и воплощениям настоящего изобретения, когда эффектор выполняет скрининговую функцию, например, в соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения, набор соединений типично включает множество соединений, например, включает по меньшей мере 10, например по меньшей мере 20 соединений. В случае некоторых воплощений, набор может включать вплоть до 100, 1000, 10000 или даже 100000 соединений. Такие наборы соединений, т.е. множества соединений согласно первому аспекту изобретения, где эффектор представляет собой флуорофор, а также другие множества соединений, в случае которых эффектор не является таким образом ограниченным и/или соединения могут быть фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами, амидами или сольватами, составляют еще дальнейший аспект настоящего изобретения.
Согласно воплощениям седьмого аспекта настоящего изобретения, где соединение высвобождает флуорофор на стадии (а), но не высвобождает или высвобождает только в гораздо меньшей степени на стадии (b), под этим понимают, что фермент Р450 обычно высвобождает по меньшей мере в 10 раз, например по меньшей мере в 20 раз, больше вышеуказанного флуорофора на стадии (а) по сравнению со стадией (b).
Где действует скрининг, например, согласно воплощениям седьмого аспекта настоящего изобретения, например и обычно, соединение, которое высвобождает флуорофор на стадии (а), но не высвобождает или высвобождает только в гораздо меньшей степени на стадии (b), метод согласно седьмому аспекту настоящего изобретения необязательно включает дополнительно стадии:
(d) моделирование соединений, идентичных по структуре таковым, идентифицированным на стадии (с), за исключением того, что флуорофор заменяют молекулой, имеющей фармакологическую функцию в отношении связывания с активным участком вышеуказанного фермента цитохрома Р450; и
(е) синтез соединений, моделированных на стадии (d), которые должны прогнозировать субстраты для вышеуказанного фермента цитохрома Р450.
Альтернативно, эти стадии ((d) и (e)) могут быть использованы независимо от обязательных стадий согласно седьмому аспекту данного изобретения (т.е. (а)-(с)) и, следовательно, составляют еще дальнейшее воплощение настоящего изобретения.
Типично, фермент цитохром Р450 выбирают из группы, состоящей из CYP1B1, CYP2S1, CYP2W1, CYP4Z1 и их аллельных вариантов, например, CYP1B1 и его аллельного варианта, например, CYP1B1.
Аспектом настоящего изобретения является использование первичных человеческих опухолевых клеточных линий с числом раннего пассирования <20 in vitro, получаемых из резицированных раковых препаратов. Первичные клеточные линии плоскоклеточного рака головы и шеи UT-SCC, описанные в нижеприводимых примерах 4 и 5, конститутивно экспрессируют CYP1B1 на уровне мРНК и белка и могут быть подкожно трансплантированы мышам с иммунодефицитом (например, «голые» или с сильным комбинированным иммунодефицитом SCID мыши) с высокими скоростями приживления трансплантата для генерирования первичных человеческих опухолевых ксенотрансплантатов, где конститутивная экспрессия белка цитохрома Р450 соответствует экспрессии его в возникающей опухоли у пациента. Эти модели кесенотрансплантата первичной человеческой опухоли, путем поддерживания экспрессии цитохром Р450 мРНК/белок, подобной в возникающей у пациента опухоли, следовательно, могут быть использованы для оценки эффективности соединения согласно изобретению, где эффекторным остатком является агент, обладающий фармакологической активностью, при лечении рака. Кроме того, в клиническом контексте, эти модели первичного человеческого опухолевого ксенотрансплантата могут быть использованы для контроля, если ответные реакции на соединение согласно изобретению, где эффекторным остатком является обладающий фармакологической активностью агент, коррелируют с клиническими ответными реакциями и последствиями, что указывает на пригодность для персональной химиотерапии. Модели первичной человеческой опухоли также могут быть использованы для сравнения эффективности соединения по п.1 формулы изобретения, где эффекторный остаток представляет собой обладающий фармакологической активностью агент со стандартными химиотерапевтическими режимами и, следовательно, для идентификации наиболее эффективных режимов для соединений по п.1 формулы изобретения, индивидуально или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.
Кроме того, в качестве части настоящего изобретения можно получать ксенотрансплантаты первичной человеческой опухоли путем осуществления прямой имплантации опухолевой ткани, получаемой прямой резекцией от пациентов, имплантации подкожно, например, «голым», SCID и «nonobese» диабетическим/с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD/SCID) мышам. Можно генерировать сначала человеческие опухолевые ксенотрансплантаты первого поколения в случае ряда различных раковых заболеваний, которые сохраняют гистологические и генетические характеристики возникающей опухоли и в качестве таковых конститутивно экспрессируют CYP1B1 мРНК/белок на уровне, подобном возникающей опухоли. Эти модели первичного человеческого опухолевого ксенотрансплантата, за счет сохранения экспрессии CYP1B1 мРНК/белок, подобно как в случае возникающей у пациента опухоли, следовательно, могут быть использованы для оценки эффективности соединения согласно изобретению, где эффекторным остатком является обладающий фармакологической активностью агент, при лечении рака. Кроме того, в клиническом контексте, эти модели первичного человеческого опухолевого ксенотрансплантата могут быть использованы для контроля, если ответные реакции на соединение по п.1 формулы изобретения, где эффекторным остатком является обладающий фармакологической активностью агент, коррелируют с клиническими ответными реакциями и последствиями, что указывает на пригодность для персональной химиотерапии. Модели первичной человеческой опухоли также могут быть использованы для сравнения эффективности соединения согласно изобретению, где эффекторный остаток представляет собой обладающий фармакологической активностью агент, со стандартными химиотерапевтическими режимами и, следовательно, для идентификации наиболее эффективных режимов для соединений согласно изобретению, индивидуально или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.
Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения, рак возникает в результате имплантации клетки из клеточной линии раннего пассирования, получаемой из ткани, которую берут прямо из опухоли или рака, которые экспрессируют вышеуказанный фермент цитохром Р450 при уровнях, подобных таковым в случае опухоли или карциномы, в которых он возникает, уровни могут быть рассмотрены как подобные, если они составляют в пределах 10% от таковых в случае опухоли или карциномы, от которой он происходит, например, в пределах 5%.
Для использования согласно настоящему изобретению, соединения или их физиологически приемлемая соль, сольват, сложный эфир или амид, описанные в данном контексте, могут быть представлены в виде фармацевтической композиции, включающей соединение или его физиологически приемлемую соль, сложный эфир, амид или его иное физиологически функциональное производное, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями для этой цели и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Любые носители приемлемы в том смысле, что являются совместимыми с другими ингредиентами композиции и не вредными для их реципиента.
Примеры физиологически приемлемых солей соединений согласно изобретению включают соли, образованные с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, молочная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, пирувиновая кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, щавелевоуксусная кислота, изетионовая кислота, лактобионовая кислота и янтарная кислота; органическими сульфокислотами, такими как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота и п-толуолсульфокислота, и неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и сульфаминовая кислота.
Определение физиологически приемлемых сложных эфиров или амидов, особенно сложных эфиров, хорошо известно квалифицированным специалистам в данной области.
Может быть подходящим или желательным получение, очистка и/или манипулирование в отношении соответствующих сольватов соединений, описанных в данном контексте, которые могут быть использованы в любом из описанных применений/методов. Термин «сольват» используется в данном контексте в отношении комплекса растворенного вещества, такого как соединение или соль соединения, и растворителя. Если растворителем является вода, сольват может быть назван гидратом, таким как, например, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.д., в зависимости от количества молекул воды, имеющихся на молекулу субстрата.
Должно быть понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах и соединения согласно настоящему изобретению, как указано выше, включают все стереоизомерные формы и их смеси, включая энантиомеры и рацемические смеси. Настоящее изобретение включает, в пределах его объема, использование любой такой стереоизомерной формы или смеси стереоизомеров, включая индивидуальные энантиомеры соединений формулы (I) или (II), а также полностью или частично рацемические смеси таких энантиомеров.
Специалисту в данной области также должно быть понятно, что противораковые пролекарства, как например таковые, описанные в данном контексте, могут быть направлены на конкретные опухоли путем присоединения направленной на опухоль составляющей, такой как нацеливаемый на опухоль пептид, например, малые пептиды, идентифицируемые через посредство развития фагообнаруживаемых пептидных библиотек. Такие пептиды или другие составляющие могут содействовать в нацеливании конъюгатов, которые включают их, на конкретную карциному, особенно, на солидную опухоль. Таким образом, обеспечение такими конъюгатами, т.е. соединением согласно изобретению, конъюгированным с нацеленной на опухоль составляющей, составляет дальнейший аспект данного изобретения, как и получение композиций, применения и методы, описанные в данном контексте, которые включают или влекут за собой использование таких конъюгатов.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены при использовании реагентов и способов, без труда доступных согласно уровню техники, и/или типичных способов, таких как описанные в дальнейшем. Найдено, что соединения согласно настоящему изобретению проявляют цитотоксичность в случае клеток, экспрессирующих фермент CYP1B1, но по существу являются нетоксичными в случае нормальных клеток, которые не экспрессируют CYP1B1. Соединения согласно изобретению также проявляют цитотоксичность в случае клеток, экспрессирующих фермент CYP1A1. На практике, следовательно, соединения согласно изобретению являются нетоксическими пролекарствами, которые превращаются (обычно за счет CYP1B1) в цитотоксические агенты.
Соответственно, соединения согласно изобретению имеют значение цитотоксичности IC50, как определено ниже, или менее чем 10 мкМ, преимущественно менее чем 5 мкМ, например, менее чем 1,0 мкМ, или 0,5 мкМ.
Согласно некоторым воплощениям, цитотоксичность соединения согласно изобретению может быть определена путем инкубации соединения, при различных последовательных разведениях, с клетками, сконструированными путем генной инженерии для экспрессирования CYP1B1. Соответственно, вышеуказанные клетки могут быть клетками яичника китайского хомячка (СНО), которые могут содержать рекомбинантный CYP1B1 и цитохром-Р450-редуктазу (CPR). Высокие уровни функционального фермента, когда происходит коэкспрессия с человеческой Р-450-редуктазой, могут быть достигнуты при использовании амплификации гена дигидрофолатредуктазы (DHFR). Типично, генноинженерные клетки могут быть инкубированы с соединением и, спустя соответствующий период времени (например, 96 часов), инкубированы далее (например, в течение 1,5 часов) с подходящим реагентом для анализа в целях обеспечения указания на число живых клеток в культуре. Подходящим реагентом для анализа является MTS (см. ниже), который биовосстанавливается клетками до формазана, продукта, который растворим в тканевой культуральной среде. Абсорбция формазана может быть прямо измерена при длине волны 510 нм и количественный формазановый продукт, как определенный по величине оптической плотности при длине волны 490 нм или 510 нм, прямо пропорционален числу живых клеток в культуре. Подробные способы определения значения IC50 соединения согласно изобретению описываются ниже в примере 3.
С целью сравнения, значения IC50 соединений согласно изобретению также могут быть определены в клетках (например, клетки яичника китайского хомячка), которые не содержат CYP1B1, например, СНО-клетки дикого типа. Соединения согласно изобретению, соответственно, могут иметь кратную селективность в случае CYP1B1-экспрессирующих клеток по меньшей мере 200, где термин «кратная селективность» определяют как частное от деления значения IC50 данного соединения в не экспрессирующих CYP1 клетках на значение IC50 того же самого соединения в экспрессирующих CYP1B1 клетках.
Согласно некоторым воплощениям, цитотоксичность соединения согласно изобретению может быть также определена путем инкубации соединения, при различных последовательных разведениях, с клетками первичной опухоли головы и шеи, происходящими от пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, как описывается в примере 4.
Согласно некоторым воплощениям, in vivo эффективность соединения согласно изобретению может быть определена путем имплантации клеток первичной опухоли плоскоклеточного рака головы и шеи, которые конститутивно экспрессируют CYP1B1, подкожно, в бок «голой» мыши для создания моделей первичного человеческого опухолевого ксенотрансплантата и определения действия обработки пролекарством на рост опухоли, как описывается в примере 5.
Как таковое, настоящее изобретение также относится к применению одного или более из соединений согласно изобретению, включая вышеуказанные фармацевтически приемлемые сложные эфиры, амиды, соли, сольваты и пролекарства, для использования при обработке человеческого или животного организма путем терапии, особенно, для лечения или профилактики пролиферативных состояний, таких, как, например, пролиферативные нарушения или заболевания, у людей и животных, включая пролиферативные состояния, которые указаны в случае некоторых воплощений данного изобретения, характеризующиеся клетками, которые экспрессируют CYP1B1. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению одного или более из соединений согласно изобретению для лечения раковых заболеваний, характеризующихся, согласно некоторым воплощениям настоящего изобретения, экспрессией CYP1B1.
Под «пролиферативным состоянием», согласно данному контексту, понимают заболевание или нарушение, которое характеризуется нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферацией избыточных или анормальных клеток, которые нежелательны, как например непластический или гиперпластический рост, происходящий или in vivo, или in vitro. Примерами пролиферативных состояний являются предраковая или злокачественная клеточная пролиферация, включая злокачественные неоплазмы и опухоли, карциномы, лейкозы, псориаз, костные заболевания, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз.
Вышеуказанное пролиферативное состояние может характеризоваться, согласно некоторым воплощениям данного изобретения, клетками, которые экспрессируют CYP1B1.
Вышеуказанное пролиферативное состояние может быть выбрано из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, ободочной кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, яичника, простаты и кожи. Согласно некоторым воплощениям, вышеуказанное пролиферативное состояние может включать солидную опухоль.
Под термином «лечение», согласно данному контексту, понимают обработку путем терапии, осуществляется ли она в случае человека или животного (например, при применениях в ветеринарии), при которой достигают некоторого желательного терапевтического воздействия на пролиферативное состояние, например, ингибирование прогрессирования нарушения, включая снижение скорости прогрессирования, прекращение прогрессирования, уменьшение интенсивности нарушения или излечивание состояния. Также включается лечение как профилактическая мера. Ссылки, согласно данному контексту, на предотвращение или профилактику, как указывается в данном контексте, не обозначают или не свидетельствуют о необходимом условии полного предотвращения состояния; его проявление, взамен, может быть ослаблено или замедлено за счет профилактики или предотвращения согласно настоящему изобретению. Под термином «терапевтически эффективное количество», согласно данному контексту, понимают количество одного или более соединений согласно изобретению или фармацевтической композиции, включающей такое одно или более соединений, которое является эффективным для продуцирования такого терапевтического эффекта, соразмерного с допустимым соотношение польза/риск.
Соединения согласно настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы в качестве противораковых агентов. Под термином «противораковый агент», согласно данному контексту, понимают соединение, которое лечит рак (т.е. соединение, которое пригодно в терапии рака). Противораковый эффект соединений согласно изобретению может возникать через посредство одного или более механизмов, включая регуляцию клеточной пролиферации, ингибирование ангиогенеза, ингибирование метастаз, ингибирование инвазии или промотирование апоптоза.
Должно быть понятно, что соответствующие дозы соединений согласно изобретению могут изменяться от пациента к пациенту. Определение оптимальной дозы обычно предполагает балансировку уровня терапевтической пользы против любого риска или вредных побочных эффектов лечений согласно настоящему изобретению. Выбираемый уровень дозы зависит от множества факторов, включая активность конкретного соединения, путь введения, время введения, скорость экскреции соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения или материалы, используемые в комбинации, и возраст, пол, массу, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую историю болезни пациента. Количество соединения(ий) и путь введения, в конечном счете, должны быть по усмотрению врача, хотя обычно доза должна достигать локальных концентраций в месте действия с тем, чтобы достигать желательного эффекта.
Введение in vivo может быть осуществлено в виде одной дозы, непрерывно или периодически, в продолжение курса лечения. Способы определения наиболее эффективного средства и дозы введения хорошо известны специалисту в данной области и могут изменяться в зависимости от готовой лекарственной формы, используемой для терапии, цели терапии, подвергаемой обработке клетки-мишени и подвергаемого лечению субъекта. Одинарные или многократные введения могут быть осуществлены в соответствии с уровнем дозы и схемами приема, выбираемыми лечащим врачом.
Фармацевтические композиции включают таковые, подходящие для перорального, местного (включая дермальное, буккальное и сублингвальное), ректальное и парентеральное (включая подкожное, интрадермальное, внутримышечное и внутривенное), назальное и пульмонарное введение, например, путем ингаляции. Композиция, где соответствует, может быть подходящим образом представлена в виде дискретных дозированных единиц и может быть получена любым из способов, хорошо известных в фармацевтике. Способы обычно включают стадию введения в ассоциацию активного соединения с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими и затем, если необходимо, формирования продукта до получения желательной готовой лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, где носителем является твердое вещество, наиболее предпочтительно представлены в виде композиций в унифицированной дозе, таких как болюсы, капсулы или таблетки, содержащие предопределенное количество активного соединения. Таблетка может быть получена путем прессования или литья под давлением, необязательно с одним или более добавочными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активного соединения в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазкой, инертным разбавителем, смазывающим веществом, поверхностно-активным веществом или диспергатором. Отлитые под давлением таблетки могут быть получены путем отливки в форме активного соединения с инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть необязательно снабжены покрытием и, если не имеют покрытия, необязательно могут быть снабжены насечкой. Капсулы могут быть получены путем насыпания активного соединения, либо индивидуально, либо в смеси с одним или более добавочными ингредиентами, в капсульные оболочки и затем герметизации капсулы обычным образом. Крахмальные облатки аналогичны капсулам, где активное вещество вместе с любым(и) добавочным(и) ингредиентом(ами) герметизировано в обертке из рисовой бумаги. Активное соединение также может быть представлено в виде диспергируемых гранул, которые могут быть, например, суспендированы в воде перед введением или насыпаны на пищу. Гранулы могут быть упакованы, например, в саше. Готовые лекарственные формы для перорального введения, где носителем является жидкость, могут быть представлены в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде.
Готовые лекарственные формы для перорального введения включают лекарственные формы с контролируемым высвобождением, например, таблетки, где активное соединение находится в соответствующей, контролирующей высвобождение, матрице или покрыто подходящей, контролирующей высвобождение, пленкой. Такие готовые лекарственные формы могут быть особенно подходящими для профилактического использования.
Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, где носителем является твердое вещество, наиболее предпочтительно представлены в виде суппозиториев с разовой дозой. Подходящие носители включают масло какао и другие вещества, обычно используемые в уровне техники. Суппозитории могут быть подходящим образом получены путем смешения активного соединения с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формированием в формах.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают стерильные растворы или суспензии активного соединения в водных или маслянистых эксципиентах.
Инъецируемые препараты могут быть адаптированы для болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Такие препараты пригодным образом представлены в виде контейнеров с разовой дозой или с многократной дозой, которые герметически закрыты после введения композиции вплоть до необходимости для использования. Альтернативно, активное соединение может находиться в порошкообразной форме, которая перед использованием структурируется с помощью подходящего эксципиента, такого как, например, стерильная непирогенная вода.
Активное соединение также может быть представлено в виде пролонгированных депо-препаратов, которые могут быть введены путем внутримышечной инъекции или путем имплантации, например, подкожно или внутримышечно. Депо-препараты могут включать, например, подходящие полимерные или гидрофобные вещества или ионобменные смолы. Такие готовые лекарственные формы пролонгированного действия особенно пригодны для профилактического использования.
Готовые лекарственные формы, подходящие для пульмонарного введения через щечный карман, представляют собой такие, частицы которых, содержащие активное соединение и желательно имеющие диаметр в пределах 0,5-7 микрон, доставляются по бронхиальному дереву реципиента.
В качестве одной возможности, такие готовые лекарственные формы находятся в виде тонко измельченных порошков, которые могут быть подходящим образом представлены либо в прокалываемой капсуле, соответственно, из, например, желатина, для использования в устройстве для ингаляции, или, альтернативно, в виде самоприводящейся в движение композиции, включающей активное соединение, подходящий жидкий или газообразный пропеллент и, необязательно, другие ингредиенты, как, например, поверхностно-активное вещество и/или твердый разбавитель. Подходящие жидкие пропелленты включают пропан и хлорфторуглеводороды и подходящие газообразные пропелленты включают диоксид углерода. Самоприводящиеся в движение композиции также могут быть применены там, где активное соединение распределяется в форме капель раствора или суспензии.
Такие самоприводящиеся в движение композиции аналогичны таковым, известным в уровне техники, и могут быть получены известными способами. Подходящим образом, они находятся в контейнере, снабженном либо управляемым вручную или функционирующим автоматически клапаном, имеющем желательные характеристики получения спрея; преимущественно клапан представляет собой таковой измерительного типа, доставляющий фиксированный объем, например, от 25 до 100 микролитров, во время каждого его действия.
В качестве дальнейшей возможности, активное соединение может быть в форме раствора или суспензии для использования в распыливателе или аэрозольном аппарате, где используют ускоренный ток воздуха или ультразвуковое перемешивание для получения мелкокапельного тумана для ингаляции.
Готовые лекарственные формы, подходящие для назального введения, включают препараты, обычно подобные таковым, описанным выше для пульмонарного введения. Когда приготавливают, такие готовые лекарственные формы должны иметь желательно диаметр частицы в пределах от 10 микрон до 200 микрон для создания возможности удерживания в полости носа; они могут быть успешно получены путем, как соответствует, использования порошка с подходящим размером частиц или выбора соответствующего клапана. Другие подходящие готовые лекарственные формы включают «крупные» порошки, имеющие диаметр частицы в пределах от 20 микрон до 500 микрон, для введения путем быстрой ингаляции через носовой вход из контейнера, удерживаемого закрытым вплоть до носа, и капли в нос включают 0,2-5% масс./об. активного соединения в водном или масляном растворе или суспензии.
Должно быть понятно, что в дополнение к вышеуказанным ингредиентам носителей, вышеописанные фармацевтические композиции могут включать, подходящие, один или более, дополнительных ингредиентов носителей, как например разбавители, буферы, ароматизаторы, связующие, поверхностно-активные вещества, загустители, смазочные вещества, консерванты (включая антиоксиданты) и т.п., и вещества, включаемые для цели получения композиции, изотонической с кровью подразумеваемого реципиента.
Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалисту в данной области и включают, но не исчерпывающим образом, 0,1 М и, предпочтительно, 0,05 М фосфатный буфер или 0,8% солевой раствор. Дополнительно, фармацевтически приемлемые носители могут быть водными или неводными растворами, суспензиями и эмульсиями. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые сложные органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спирто/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая солевой раствор и забуферивающие среды. Парентеральные наполнители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактат Рингера или нелетучие масла. Консерванты и другие добавки также могут присутствовать, такие как, например, антимикробные средства, антиоксиданты, хелатирующие агенты, инертные газы и т.п.
Композиции, подходящие для локальной готовой лекарственной формы, могут быть предусмотрены в виде гелей, кремов или мазей.
Также могут быть предусмотрены жидкие или порошкообразные композиции, которые могут наноситься путем пульверизации или посыпания прямо на обрабатываемое место, например, рану или язву. Альтернативно, носитель, такой как повязка, марля, сетка или т.п., может быть опрыскан или посыпан композицией и затем нанесен на подвергаемое лечению место.
Терапевтические композиции для использования в ветеринарии могут быть подходящим образом в форме либо порошкообразного, либо жидкого концентрата. В соответствии со стандартной ветеринарной практикой получения готовой лекарственной формы, подходящие водорастворимые эксципиенты, такие как лактоза или сахароза, могут быть включены в порошки для улучшения их физических свойств. Так, особенно подходящие порошки согласно настоящему изобретению включают 50-100% масс./масс. и, предпочтительно, 60-80% масс./масс., активного(ых) ингредиента(ов) и 0-50% масс./масс. и, предпочтительно, 20-40% масс./масс. обычных эксципиентов в случае ветеринарии. Эти порошки могут быть добавлены либо к животному корму, например, путем промежуточного предварительного смешивания, либо разведены в воде для питья животного.
Жидкие концентраты согласно настоящему изобретению подходящим образом содержат соединение, или его производное, или его соль и, необязательно, могут включать приемлемый в ветеринарии смешивающийся с водой растворитель, например, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, глицеринформаль или такой растворитель, смешанный с количеством вплоть до 30% об./об. этанола. Жидкие концентраты могут быть введены в воду для питья животных.
Обычно подходящая доза одного или более соединений согласно изобретению может находиться в диапазоне от 1 мкг до примерно 5000 мкг/кг массы тела субъекта в сутки, например, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 250, 1000, 2500 или 5000 мкг/кг в сутки. Когда соединение(я) представляет(ют) собой соль, сольват, пролекарство или т.п., вводимое количество может быть рассчитано на основе исходного соединения и таким образом используемая действительная масса может быть пропорционально увеличена.
Согласно некоторым воплощениям, одно или более соединений согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированных терапиях для лечения пролиферативных состояний рода, описанного выше, т.е. в сочетании с другими терапевтическими агентами. Примеры таких других терапевтических агентов включают, но не исчерпывающим образом, ингибиторы топоизомеразы, алкилирующие агенты, антиметаболиты, ДНК-связующие и ингибиторы микротрубочек (нацеленные на тубулин агенты), такие как цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин, этопозид, иринотекан, флударабин, 5FU, таксаны и митомицин С. Другие терапевтические агенты должны быть очевидны специалисту в данной области. В случае активных соединений, комбинируемых с другими терапиями, две или более обработок можно осуществлять по графикам индивидуально изменяющейся дозы и посредством различных путей.
Комбинация вышеперечисленных агентов с соединением согласно настоящему изобретению должна быть определена по усмотрению врача, который обычно выбирает дозировки, используя свое общее знание и режимы дозировки, известные квалифицированному практику.
Когда соединение согласно данному изобретению вводят согласно комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более, предпочтительно одним или двумя, предпочтительно одним другим, терапевтическими агентами, то соединения можно вводить одновременно или последовательно. Когда вводят последовательно, то их можно вводить через близко расположенные интервалы (например, через период времени 5-10 минут) или через более длительные интервалы (например, 1, 2, 3, 4 или более часов, раздельно, или даже более длительный период, раздельно, когда необходимо), причем точная схема приема соразмерна со свойствами терапевтического(их) агента(ов).
Соединения согласно данному изобретению также можно вводить в сочетании с нехимиотерапевтическими видами лечения, такими как радиотерапия, фотодинамическая терапия, генная терапия, хирургия и контролируемые диеты.
Данное изобретение теперь поясняется со ссылкой на следующие, не ограничивающие объема охраны изобретения, примеры.
Получение соединений
Общее
Спектры 1Н-, 13С- и 31Р-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали в указанном растворителе при использовании или спектрометра Bruker Avance DPX 500 МГц или спектрометра Bruker Avance 300 МГц. Химические сдвиги выражали в миллионных долях (м.д.). Изображение расщепления сигнала описывали как синглет (s), уширенный синглет (bs), дублет (d), триплет (t), квартет (q), мультиплет (m) или их комбинация. Масс-спектры низкого разрешения с ионизацией электронным распылением (ES) регистрировали на масс-спектрометре Bruker MicroTof, работая по методу образования положительных ионов с использованием или смеси метанол/вода (95:5) или смеси вода/ацетонитрил (1:1) + 0,1% муравьиной кислоты в качестве подвижной фазы. Измерения при использовании прибора высокого разрешения с ионизацией электронным распылением осуществляли на масс-спектрометре Bruker Microtof. Анализы LC-MS осуществляли с помощью Agilent HPLC 1100 (колонка Phenomenex Gemini, 5 мкм, С18, 110 Å, размером 50×3,0 мм, элюируя с помощью (0-20% МеОН/Н2О), и последовательно с помощью масс-спектрометра Bruker Microtof, при использовании детектора с диодной матрицей. Колоночную хроматографию осуществляли при использовании колонок, предварительно заполненных силикагелем (230-400 меш) или 4, 12, 40 или 80 г кремнезема RediSep®. Все исходные вещества являлись коммерчески доступными и использовались без дальнейшей очистки. Все взаимодействия осуществляли в безводных или инертных условиях, за исключением иначе указанного.
[Соединения, указанные ниже с указанным в скобках крестиком (†), не являются примерами соединений согласно данному изобретению, но включены для лучшего его понимания].
1. Фосфороамидатмустиновые пролекарства
Синтез фосфороамидатных пролекарств SU025-04 и SU046-04
1. Синтез триггерного компонента пролекарств
2-Бром-3,5-диметоксибензальдегид (1)
3,5-Диметоксибензальдегид (12,6 г, 76 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (350 мл). Полученный бесцветный раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют раствор брома (3,9 мл), в уксусной кислоте (50 мл) в течение 1 часа. После завершения добавления убирают ледяную баню и полученный раствор бледно-зеленого цвета перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляют холодную воду. Полученное твердое вещество белого цвета собирают путем вакуумной фильтрации и промывают водой. Твердое вещество затем повторно растворяют в EtOAc и адсорбируют на силикагеле. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 1 (12,5 г, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 345,98 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,43 (1H, с, CHO), 7,06 (1H, с, ArH), 6,73 (1H, с, ArH), 3,93 (3H, с, CH
3
O), 3,86 (3H, с, CH
3
O).
13 С-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 192,09 (СНО), 159,92 (С-5), 157,02 (С-3), 134,67 (С-1), 109,12 (С-2), 105,83, 103,37 (С-4 и С-6), 56,60 (ОМе), 55,82 (ОМе).
2-Гидрокси-3,5-диметоксибензальдегид (2)
Морфолин (2,05 г, 24 ммоль) и ТГФ (40 мл) вводят в трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, мембранным колпачком, капельной воронкой, термометром и вводом для аргона. Колбу охлаждают на бане со смесью сухой лед-ацетон до температуры -50°С и добавляют весь раствор n-BuLi в гексане (1,6 М раствор, 15 мл, 24 ммоль), за один раз. Спустя 10 минут, по каплям, добавляют раствор соединения 1 (4,9 г, 20 ммоль) в ТГФ (30 мл) посредством шприца, в течение периода времени 4 минуты, и смесь охлаждают до температуры ~ -75°С в течение 20 минут. Затем по каплям добавляют н-BuLi в гексане (1,6 М раствор, 20 мл, 32 ммоль) в течение 45 минут, поддерживая температуру равной -75°С. После завершения добавления н-BuLi, раствор перемешивают в течение 35 минут. Из капельной воронки добавляют раствор нитробензола (6,90 г, 46 ммоль) в 10 мл ТГФ, поддерживая температуру равной -75°С. Полученную смесь темного цвета перемешивают при температуре -75°С в течение 4 часов и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Эту смесь подкисляют до рН=1 с помощью 6 н HCl и перемешивают в течение 15 минут. После разбавления насыщенным солевым раствором (100 мл), ТГФ удаляют в вакууме. Водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (4×40 мл). Объединенные органические слои экстрагируют 2 н раствором NaOH (3×40 мл). Объединенные NaOH-экстракты промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл) и затем подкисляют до рН=1 с помощью концентрированной HCl. Полученную смесь экстрагируют CH2Cl2 (3×20 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4) и адсорбируют на силикагеле. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан (1:2). Чистое соединение 2 получают (2,0 г, выход 55%) в виде твердого вещества желтого цвета. m/z = 183,06 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,71 (1H, с, OH), 9,91 (1H, с, CHO), 6,77 (1H, д, J
4,6
=2,8 Гц, H-6), 6,61 (1H, д, J
4,6
=2,8 Гц, Н-4), 3,92 (3H, с, OMe), 3,84 (3H, с, OMe).
13 С-ЯМР CDEPT135 (500 МГц, CDCl3): δ: 196,11 (СНО), 107,93 (С-6), 103,90 (С-4), 56,29 (ОМе), 55,83 (ОМе).
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-3,5-диметоксибензальдегид (3)
К перемешиваемой суспензии, содержащей соединение 2 (1,1 г, 6,0 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,2 ммоль), в ДМФА (100 мл), по каплям, добавляют бромацетальдегиддиэтилацеталь (0,93 мл, 6,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 3 (1,2 г, выход 67%) в виде прозрачного масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,50 (1H, с, CHO), 6,88 (1H, д, J
4,6
=2,9 Гц, H-6), 6,74 (1H, д, J
4,6
=2,9 Гц, H-4), 4,83 (1H, т, J
4,6
=5,3 Гц, CH), 4,14 (2H, д, J
4,6
=5,3 Гц, CH
2
), 3,88 (3H, с, OMe), 3,83 (3H, с, OMe), 3,77-3,71 (2H, м, C
H
2
CH
3
), 3,63-3,58 (2H, м, C
H
2
CH
3
), 1,24 (6H, т, J= 7,1 Гц, 2 ×·CH
3
).
5,7-Диметоксибензофуран-2-карбальдегид (4)
Перемешиваемый раствор соединения 3 (1,2 г, 4,0 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения раствор выпаривают досуха. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (2:1), получая соединение 4 (230 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 9,89 (1H, с, CHO), 7,50 (1H, с, H-3), 6,69 (1H, д, J
4,6
=2,2 Гц, H-6), 6,64 (1H, д, J
4,6
=2,2 Гц, H-4), 4,01 (3H, с, OMe), 3,87 (3H, с, OMe).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 179,91 (СНО), 153,37 (С-2), 116,10 (С-3), 101,80 (С-6), 94,90 (С-4), 56,20 (ОМе), 55,88 (ОМе).
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метанол (5)
Соединение 4 (460 мг, 2,23 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и EtOH (1 мл). Порциями добавляют NaBH4 (102 мг, 2,68 ммоль) при температуре 0°С при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут, и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (1:1), получая соединение 5 (388 мг, выход 82%) в виде масла. m/z = 209,08 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 6,62 (1H, с, H-3), 6,60 (1H, с, H-6), 6,46 (1H, с, H-4), 4,76 (2H, с, 2-CH
2
), 3,99 (3H, с, OMe), 3,85 (3H, с, OMe).
13 С-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 157,23 (С-5), 156,72 (С-1), 145,36 (С-7), 139,50 (С-1а), 129,38 (С-4а), 104,62 (С-3), 96,96 (С-6), 94,58 (С-4), 57,98 (2-СН2), 55,95 (ОМе), 55,83 (ОМе).
2. Синтез эффекторных компонентов пролекарств
N,N-бис(2-Хлорэтил)фосфонамидокислота (6)
К суспензии 2-хлорэтиламингидрохлорида (7,2 г, 62 ммоль) в CH2Cl2 (110 мл) добавляют POCl3 (2,84 мл, 31 ммоль) в течение 15 минут при температуре -78°С, при энергичном перемешивании, затем добавляют раствор ТЕА (17,5 мл, 124 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) в течение 4 часов. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 часа и потом оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным EtOAc. Твердое вещество удаляют. Фильтрат концентрируют в вакууме до объема примерно 5 мл и добавляют EtOAc (10 мл). Полученную суспензию отфильтровывают и промывают EtOAc (2×10 мл). Твердое вещество снова удаляют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток затем растворяют в ТГФ (7 мл), потом добавляют водный раствор NaBr (NaBr (5 г) в 100 мл воды) при температуре 0°С в течение 20 мин. Смесь затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 часов на водяной бане. Из реакционной смеси осаждается твердое вещество белого цвета. Смесь затем выдерживают в морозильной камере при температуре -20°С в течение 2 часов. Кристаллическое твердое вещество отфильтровывают и промывают холодной водой (2×50 мл, температура 0°С) и холодным EtOAc (2×50 мл, температура 0°С). После высушивания при комнатной температуре в вакууме в течение ночи получают продукт 6 (1,8 г, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ: 5,29 (3H, ушир., OH и NH), 3,55 (4H, т, J=7,0 Гц, 2 × CH2), 3,01 (4H, дт, J=12,2, 7,0 Гц, 2 × CH2).
31 P ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,28 ppm.
N,N-бис(2-бромэтил)фосфонамидная кислота (7)
Соединение 7 синтезируют, используя подобную методику, как описано выше. Получают соединение с выходом 18% (1,64 г).
1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ: 6,08 (3H, с, OH и NH), 3,46 (4H, т, J=7,0 Гц, 2 × CH2), 3,01 (4H, дт, J=12,2, 7,0 Гц, 2 × CH2).
31 P ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,23 ppm.
3. Реакция связывания для синтеза SU025-04 и SU046-04
5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-N,N’-бис(2-хлорэтил)фосфордиамидат (8) SU025-04
К суспензии соединения 5 (300 мг, 1,44 ммоль), соединения 6 (479 мг, 2,16 ммоль) и PPh3 (565 мг, 2,16 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляют DIAD (0,426 мл, 2,16 ммоль), при температуре 0°С. Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (70% ацетона в толуоле), получая соединение 8 (250 мг, выход 42%) в виде масла. m/z = 823,08 (2М+Н).
1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,27 (2H, с, 2 × NH), 6,75 (1H, с, ArH-3), 6,62 (1H, д, J4,6=2,3 Гц, ArH-4), 6,49 (1H, д, J4,6=2,3 Гц, ArH-6), 5,13 (2H, д, J=9,3 Гц, 2H), 3,99 (3H, с, OMe), 3,86 (3H, с, OMe), 3,29 (4H, м, 2 × CH2).
31 Р-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), δ: 14,76 м.д.
HRMS: рассчитано для C15H21N2O5PCl2Na, 433,0463; найдено 433,0471.
5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-N,N’-бис(2-бромэтил)фосфордиамидат (9) SU046-04
Соединение 9 (SU046-04) синтезируют, используя подобную методику, как описано выше. Получают соединение с выходом 25% (10 мг). m/z = 500,96 (М+Н), 1000,93 (2М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ 6,76 (1H, с, ArH-3), 6,61 (1H, д, J
4,6
=2,2 Гц, ArH-4), 6,48 (1H, д, J
4,6
=2,2 Гц, ArH-6), 5,13 (2H, д, J=9,4 Гц, 2H), 3,99 (3H, с, OMe), 3,86 (3H, с, OMe), 3,49-3,45 (4H, м, 2 × CH
2
), 3,40-3,33 (4H, м, 2 × CH
2
), 3,23 (2H, ушир.с, NH).
13 С-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 156,98, 152,91, 145,58, 139,97, 129,06, 128,24, 107,45, 97,70, 94,56, 59,73, 56,00, 42,90, 34,76, 30,98.
HRMS: рассчитано для C15H21N2O5PBr2Na, 520,9453; найдено 520,9454.
2. Модельные, связанные через образование простого эфира и тиоэфира пролекарства
Синтез связанных через образование простого эфира и тиоэфира пролекарств
7-(Бензофуран-2-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (10) TLE-M2-SU010A
2-(Бромметил)бензофуран (10)
Бензофуран-2-илметанол (1,0 г, 6,7 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и добавляют пиридин (653 мкл, 8,1 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (760 мкл, 8,1 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Этилацетатный слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (4:1), получая соединение 10 (780 мг, выход 55%) в виде масла.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 7,57 (1H, д, J=7,75 Гц, H-4), 7,52 (1H, д, J=8,40 Гц, H-7), 7,35 (1H, т, J=8,90 Гц, H-4), 7,27 (1H, т, J=8,9 Гц, H-5), 6,79 (1H, с, H-3), 4,64 (2H, с, 2-CH2).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 155,34 (С-2), 152,65 (С-7а), 129,08 (С-3а), 125,20 (С-6), 123,16 (С-5), 121,34 (С-С-4), 111,46 (С-7), 106,30 (С-3), 23,61 (СН2-Br).
7-(Бензофуран-2-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (11) TLE-M2-SU010A
Этоксид натрия (77 мг, 1,13 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (200 мг, 1,13 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют соединение 10 (200 мг, 0,94 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором, водой и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 11 (35 мг, выход 12%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 307 (М+Н).
1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ=7,75-7,60 (2H, м, ArH), 7,40-7,25 (2H, м, ArH), 7,23 (1H, с, ArH), 7,12 (2H, д, CH), 6,25 (1H, с, CH), 5,41 (2H, с, CH2), 2,38 (3H, с, CH3).
7-((5-Фторбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (16) VG015-05
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-5-фторбензальдегид (12)
К перемешиваемой суспензии, содержащей 2-гидрокси-5-фторбензальдегид (500 мг, 3,57 ммоль) и К2СО3 (524 мг, 13,79 ммоль), в ДМФА (10 мл) по каплям добавляют бромацетальдегид-диэтилацеталь (0,6 мл, 3,93 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 12 (300 мг, выход 33%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,30 (1H, с, CHO), 7,31 (1H, д, J=7,85 Гц), 7,10 (1H, т, J=7,80 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,86 Гц), 4,75 (1H, с, CH), 3,97 (2H, д, J=2,35 Гц, CH
2
), 3,67-3,64 (2H, м, CH
2
CH
3
), 3,53-3,50 (2H, м, CH
2
CH
3
), 1,11 (6H, т, J=6,00 Гц, 2 × CH
3
).
5-Фторбензофуран-2-карбальдегид (13)
Перемешиваемый раствор соединения 12 (300 мг, 4,0 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения раствор выпаривают досуха. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 13 (180 мг, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 9,89 (1H, с, CHO), 7,57 (2H, м, ArH), 7,41 (1H, д, J=7,20 Гц), 7,26 (1H, д, J=6,94 Гц, H-4).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 179,74 (СНО), 117,73 (С-3), 117,25 (С-7), 113,81 (С-6), 108,68 (С-4).
(5-Фторбензофуран-2-ил)метанол (14)
Соединение 13 (180 мг, 1,10 ммоль) растворяют в EtOH (12 мл). Порциями добавляют NaBH4 (45 мг, 1,21 ммоль) при температуре 0°С при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворители выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (3:1), получая соединение 14 (150 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 7,36 (1H, д, J=8,35 Гц, H-7), 7,19 (1H, д, J=7,80 Гц, H-4), 7,00 (1H, т, J=8,75 Гц, H-6), 6,60 (1H, с, H-3), 4,75 (2H, с, CH
2
).
2-(Бромметил)-5-фторбензофуран (15)
Соединение 14 (150 мг, 0,90 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (102 мкл, 1,08 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 15 (150 мг, выход 72%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 7,43 (1H, д, J=7,60 Гц, H-7), 7,21 (1H, т, J=8,10 Гц, H-4), 7,06 (1H, т, J=8,90 Гц, H-4), 6,75 (1H, с, H-3), 4,60 (2H, с, 2-CH
2
).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 113,08 (С-7), 112,08 (С-6), 106,87 (С-4), 106,34 (С-3), 60,42 (СН2-Br).
7-((5-Фторбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (16) VG015-05
Этоксид натрия (8,9 мг, 0,13 ммоль) добавляют к ДМФА (3 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (25,4 мг, 0,14 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют соединение 15 (30 мг, 0,13 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 16 (9,0 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 325,20 (М+Н).
7-((5,7-Дифторбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (19) VG016-05
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-3,5-дифторбензальдегид (17)
К перемешиваемой суспензии, содержащей 2-гидрокси-3,5-фторбензальдегид (1,0 г, 6,32 ммоль) и К2СО3 (960 мг, 6,95 ммоль) в ДМФА (10 мл), по каплям добавляют бромацетальдегиддиэтилацеталь (1,07 мл, 6,95 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 17 (380 мг, выход 22%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,41 (1H, с, CHO), 7,29 (1H, д, J=6,80 Гц), 7,10 (1H, т, J=8,30 Гц), 4,80 (1H, с, CH), 4,20 (2H, д, J=3,25 Гц, CH
2
), 3,71 (2H, т, J=7,10 Гц, CH
2
CH
3
), 3,57 (2H, т, J=7,45 Гц, CH
2
CH
3
), 1,19 (6H, т, J=6,25 Гц, 2 × CH
3
).
2-(Бромметил)-5,7-дифторбензофуран (18)
Перемешиваемый раствор соединения 17 (380 мг, 1,39 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения, раствор выпаривают досуха. Сырой продукт (300 мг) растворяют в EtOH (5 мл). Порциями, добавляют NaBH4 (73 мг, 1,98 ммоль), при температуре 0°С, при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворители выпаривают в вакууме. Сырой остаток (280 мг) растворяют в толуоле (20 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (142 мкл, 1,52 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 18 (210 мг, выход 61%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 7,03 (1H, д, J=7,50 Гц, H-4), 6,87 (1H, т, J=9,80 Гц, H-5), 6,79 (1H, с, H-3), 4,59 (2H, с, 2-CH2).
7-((5,7-Дифторбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (19) VG016-05
Этоксид натрия (8,9 мг, 0,13 ммоль) добавляют к ДМФА (3 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (25,4 мг, 0,14 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-(бромметил)-5-фторбензофуран (30 мг, 0,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 19 (8,8 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 343,12 (М+Н).
7-((5,7-Дифторбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (22) VG017-05
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-5-фтор-3-метилбензальдегид (20)
К перемешиваемой суспензии, содержащей 5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензальдегид (1,0 г, 6,49 ммоль) и К2СО3 (980 мг, 7,10 ммоль), в ДМФА (8 мл), по каплям добавляют бромацетальдегид-диэтилацеталь (1,10 мл, 7,15 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения, осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии. Продукт элюируют смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 20 (350 мг, выход 20%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,40 (1H, с, CHO), 7,32 (1H, д, J=7,30 Гц, ArH), 7,14 (1H, д, J=7,75 Гц, ArH), 4,85 (1H, с, CH), 3,95 (2H, с, CH
2
), 3,75 (2H, т, J=7,15 Гц, CH
2
CH
3
), 3,61 (2H, т, J=7,20 Гц, CH
2
CH
3
), 2,36 (3H, с, CH
3
), 1,24 (6H, т, J=5,65 Гц, 2 × CH
3
).
2-(Бромметил)-5-фтор-7-метилбензофуран (21)
Перемешиваемый раствор соединения 20 (350 мг, 1,30 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения, раствор выпаривают досуха. Сырой продукт (300 мг) растворяют в ТГФ (5 мл). Порциями добавляют NaBH4 (78 мг, 2,02 ммоль) при температуре 0°С при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворители выпаривают в вакууме. Сырой остаток (260 мг) растворяют в толуоле (20 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (135 мкл, 1,44 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 21 (200 мг, выход 36%).
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 7,03 (1H, д, J=7,50 Гц, H-4), 6,88 (1H, т, J=9,80 Гц, H-5), 6,75 (1H, с, H-3), 4,69 (2H, с, 2-CH2), 2,54 (3H, с, CH3).
7-((5,7-Дифторбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (22) VG017-05
Этоксид натрия (8,9 мг, 0,13 ммоль) добавляют к ДМФА (3 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (25,4 мг, 0,14 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют соединение 21 (30 мг, 0,12 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 22 в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, выход 26%). m/z = 33,20 (М+Н).
7-((5-Метоксибензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (27) VG027-05
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-5-метоксибензальдегид (23)
К перемешиваемой суспензии, содержащей 2-гидрокси-5-метоксибензальдегид (2,0 г, 13,16 ммоль) и К2СО3 (2,18 г, 15,79 ммоль), в ДМФА (20 мл), по каплям, добавляют бромацетальдегид-диэтилацеталь (2,43 мл, 15,79 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии. Продукт элюируют смесью гексан/EtOAc (4:1), получая целевое соединение 23 (1,10 г, выход 31%) в виде масла.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 10,49 (1H, с, CHO), 7,33 (1H, д, J=3,30 Гц, ArH), 7,12 (1H, дд, J=5,75 и 3,30 Гц, ArH), 6,97 (1H, д, J=9,05 Гц), 4,87 (1H, т, J=5,25 Гц, CH), 4,09 (2H, д, J=5,25 Гц, CH2), 3,81-3,78 (2H, м, CH2CH3), 3,67-3,64 (2H, м, CH2CH3), 1,26 (6H, т, J=7,05 Гц, 2 × CH3).
5-Метоксибензофуран-2-карбальдегид (24)
Перемешиваемый раствор соединения 23 (1,0 г, 3,74 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения раствор выпаривают досуха. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 24 (160 мг, выход 24%) в виде твердого вещества белого цвета.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 9,80 (1H, с, CHO), 7,49-7,45 (2H, м, ArH), 7,12-7,09 (2H, м, ArH), 3,85 (3H, с, OCH3).
(5-Метоксибензофуран-2-ил)метанол (25)
Соединение 24 (3,5 г, 19,9 ммоль) растворяют в EtOH (20 мл). Порциями добавляют NaBH4 (957 мг, 25,87 ммоль) при температуре 0°С при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (2:1), получая соединение 25 (3,0 г, выход 85%), в виде твердого вещества белого цвета.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 7,36 (1H, д, J=8,90 Гц, H-7), 7,02 (1H, д, J=2,6 Гц, H-4), 6,90 (1H, дд, J=6,30 и 2,60 Гц, H-6), 6,61 (1H, с, H-3), 4,76 (2H, с, 2-CH2), 3,86 (3H, с, OCH3), 2,16 (1H, ушир.с, OH).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 113,07 (С-7), 111,69 (С-6), 104,34 (С-4), 103,60 (С-3), 58,24 (СН2), 55,92 (ОСН3).
2-(Бромметил)-5-метоксибензофуран (26)
Соединение 25 (40 мг, 0,22 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (21 мкл, 0,22 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 26 (40 мг, выход 74%) в виде масла.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 7,39 (1H, д, J=8,90 Гц, H-7), 7,01 (1H, д, J=2,55 Гц, H-4), 6,94 (1H, дд, J=6,35 и 2,60 Гц, H-6), 6,72 (1H, с, H-3), 4,61 (2H, с, 2-CH2), 3,86 (3H, с, OCH3).
7-((5-Метоксибензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (27) VG027-05
Этоксид натрия (12 мг, 0,18 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (32 мг, 0,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют соединение 26 (40 мг, 0,17 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 27 (17 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 337,04 (М+Н), 673,13 (2М+Н).
7-((7-Метоксибензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (31) VG029-05
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-3-метоксибензальдегид (28)
К перемешиваемой суспензии, содержащей 2-гидрокси-3-метоксибензальдегид (4,0 г, 26,3 ммоль) и К2СО3 (4,36 г, 31,60 ммоль) в ДМФА (15 мл), по каплям, добавляют бромацетальдегиддиэтилацеталь (4,86 мл, 31,60 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 28 (2,60 г, выход 36%).
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 10,53 (1H, с, CHO), 7,42 (1H, м, ArH), 7,14-7,12 (2H, м, ArH), 4,83 (1H, т, J=5,30 Гц, CH), 4,21 (2H, д, J=5,35 Гц, CH2), 3,90 (3H, с, OCH3), 3,74-3,71 (2H, м, CH2CH3), 3,60-3,57 (2H, м, CH2CH3), 1,22 (6H, т, J=7,05 Гц, 2 × CH3).
7-Метоксибензофуран-2-карбальдегид (29)
Перемешиваемый раствор соединения 28 (2,0 г, 7,46 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения раствор выпаривают досуха. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 29 (450 мг, выход 34%) в виде твердого вещества белого цвета.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 9,89 (1H, с, CHO), 7,55 (1H, с, ArH), 7,30 (1H, д, J=6,95 Гц, ArH), 7,24 (1H, т, J=7,85 Гц, ArH), 6,97 (1H, д, J=6,90 Гц), 4,02 (3H, с, OCH3).
2-(Бромметил)-7-метоксибензофуран (30)
Соединение 29 (450 мг, 2,56 ммоль) растворяют в EtOH (10 мл). Порциями добавляют NaBH4 (104 мг, 2,81 ммоль) при температуре 0°С при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают в вакууме. Полученный сырой спиртовой остаток растворяют в толуоле (5 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (240 мкл, 2,56 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 30 (150 мг, выход 24%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 7,19-7,17 (2H, м, ArH), 6,85 (1H, д, J=5,60 Гц, ArH), 6,78 (1H, с, ArH), 4,62 (2H, с, 2-CH
2
), 4,04 (3H, с, OCH
3
).
7-((7-Метоксибензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (31) VG029-05
Этоксид натрия (12 мг, 0,18 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 мин. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (32 мг, 0,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют соединение 30 (40 мг, 0,17 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 31 (14 мг, выход 25%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 337,04 (М+Н), 673,13 (2М+Н).
7-((5-Бромбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (32) VG035-04
7-((5-Бромбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (VG035-04)
Этоксид натрия (76 мг, 1,10 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (215 мг, 1,22 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 5-бром-2-(хлорметил)бензофуран (250 мг, 1,02 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 32 (120 мг, выход 31%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 386 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d
6
): δ=7,91 (1H, д, J=2,0 Гц, ArH), 7,71 (1H, д, J=8,80 Гц, ArH), 7,61 (1H, д, J=8,75 Гц, ArH), 7,49 (1H, дд, J=6,70 и 2,05 Гц, ArH), 7,20 (1H, д, J=2,45 Гц, ArH), 7,13 (1H, с, ArH), 7,09 (1H, дд, J=6,30 и 2,50 Гц, ArH), 6,25 (1H, с, CH), 5,43 (2H, с, CH
2
), 2,41 (3H, с, CH
3
).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 127,55 (ArCH), 126,59 (ArCH), 124,04 (ArCH), 113,32 (ArCH), 112,56 (ArCH), 111,44 (ArCH), 106,87 (ArCH), 101,66 (ArCH), 62,40 (СН2), 16,11 (CH3).
7-((5-Хлорбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (36) VG028-05
5-Хлор-2-(2,2-диэтоксиэтокси)бензальдегид (33)
К перемешиваемой суспензии 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (5,0 г, 32,1 ммоль) и К2СО3 (4,87 г, 35,3 ммоль) в ДМФА (20 мл), по каплям, добавляют бромацетальдегиддиэтилацеталь (5,43 мл, 35,3 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии. Продукт элюируют смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 33 (4,10 г, выход 38%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,42 (1H, с, CHO), 7,76 (1H, д, J=2,8 Гц, ArH), 7,46 (1H, дд, J=6,15 и 2,75 Гц, ArH), 6,96 (1H, д, J=8,90 Гц, ArH), 4,87 (1H, т, J=5,25 Гц, CH), 4,10 (2H, д, J=5,25 Гц, CH
2
), 3,80-3,77 (2H, м, C
H
2
CH
3
), 3,67-3,62 (2H, м, C
H
2
CH
3
), 1,24 (6H, т, J=7,05 Гц, 2 × CH
3
).
5-Хлорбензофуран-2-карбальдегид (34)
Перемешиваемый раствор соединения 33 (4,10 г, 15,07 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения раствор выпаривают досуха. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 34 (550 мг, выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 9,91 (1H, с, CHO), 7,76 (1H, д, J=1,85 Гц, ArH), 7,57 (1H, д, J=8,90 Гц, ArH), 7,53 (1H, с, ArH), 7,50 (1H, дд, J=8,90 и 2,10 Гц, ArH).
2-(Бромметил)-5-хлорбензофуран (35)
Соединение 34 (160 мг, 0,89 ммоль) растворяют в EtOH (5 мл). Порциями добавляют NaBH4 (36 мг, 0,98 ммоль) при температуре 0°С при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают в вакууме. Полученный сырой спиртовой остаток растворяют в толуоле (5 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (92 мкл, 0,98 ммоль) в течение 10 минут. Смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 35 (128 мг, выход 57%) в виде масла.
1 H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 7,48 (1H, д, J=2,05 Гц, ArH), 7,37 (1H, д, J=8,70 Гц, ArH), 7,25 (1H, дд, J=8,80 и 2,05 Гц, ArH), 6,68 (1H, с, ArH), 4,55 (2H, с, 2-CH2).
7-((5-Хлорбензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (36) VG028-05
Этоксид натрия (60 мг, 0,24 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (47 мг, 0,27 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-(бромметил)-5-метоксибензофуран (40 мг, 0,17 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (2,7 мг, выход 3%). m/z = 341,10 (М+Н).
7-((5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (42) VG035-05
2-Бром-3,5-диметоксибензальдегид (37)
3,5-Диметоксибензальдегид (12,6 г, 76 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (350 мл). Полученный бесцветный раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют раствор брома (3,9 мл) в уксусной кислоте (50 мл) в течение 1 часа. После завершения добавления ледяную баню убирают и полученный раствор бледно-зеленого цвета перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляют холодную воду. Полученное твердое вещество белого цвета собирают путем вакуумной фильтрации и промывают водой. Твердое вещество затем повторно растворяют в EtOAc и адсорбируют на силикагеле. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (4:1), получая соединение 37 (12,5 г, выход 66%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 344,98 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,43 (1H, с, CHO), 7,06 (1H, с, ArH), 6,73 (1H, с, ArH), 3,93 (3H, с, CH
3
O), 3,86 (3H, с, CH
3
O).
13 С-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 192,09 (СНО), 159,92 (С-5), 157,02 (С-3), 134,67 (С-1), 109,12 (С-2), 105,83, 103,37 (С-4 и С-6), 56,60 (ОМе), 55,82 (ОМе).
2-Гидрокси-3,5-диметоксибензальдегид (38)
Морфолин (2,05 г, 24 ммоль) и ТГФ (40 мл) вводят в сухую, трехгорлую, круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, мембранным колпачком, капельной воронкой, термометром и вводом для аргона. Колбу охлаждают на бане со смесью сухой лед-ацетон до температуры -50°С и добавляют весь раствор н-BuLi в гексане (1,6 М раствор, 15 мл, 24 ммоль), за один раз. Спустя 10 минут, по каплям, добавляют раствор 2-бром-3,5-диметоксибензальдегида, соединения 37 (4,9 г, 20 ммоль) в ТГФ (30 мл) посредством шприца в течение периода времени 4 минуты и смесь охлаждают при температуре ~ -75°С в течение 20 минут. Затем по каплям добавляют н-BuLi в гексане (1,6 М раствор, 20 мл, 32 ммоль) в течение 45 минут, поддерживая температуру равной -75°С. После завершения добавления н-BuLi, раствор перемешивают в течение 35 минут. Из капельной воронки добавляют раствор нитробензола (6,90 г, 46 ммоль) в 10 мл ТГФ, поддерживая температуру равной -75°С. Полученную смесь темного цвета перемешивают при температуре -75°С в течение 4 часов и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь подкисляют до рН=1 с помощью 6 н HCl и перемешивают в течение 15 минут. После разбавления насыщенным солевым раствором (100 мл), ТГФ удаляют в вакууме. Водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (4×40 мл). Объединенные органические слои экстрагируют 2 н раствором NaOH (3×40 мл). Объединенные NaOH-экстракты промывают диэтиловым эфиром (3×20 мл) и затем подкисляют до рН=1 с помощью концентрированной HCl. Полученную смесь экстрагируют CH2Cl2 (3×20 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4) и адсорбируют на силикагеле. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью EtOAc/гексан (1:2), получая соединение 38 (2,0 г, выход 55%) в виде твердого вещества желтого цвета. m/z = 183,06 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,71 (1H, с, OH), 9,91 (1H, с, CHO), 6,77 (1H, д, J
4
,
6
=2,8 Гц, H-6), 6,61 (1H, д, J
4
,
6
=2,8 Гц, H-4), 3,92 (3H, с, OMe), 3,84 (3H, с, OMe).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 196,11 (СНО), 107,93 (С-6), 103,90 (С-4), 56,29 (ОМе), 55,83 (ОМе).
2-(2,2-Диэтоксиэтокси)-3,5-диметоксибензальдегид (39)
К перемешиваемой суспензии, содержащей соединение 38 (1,1 г, 6,0 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,2 ммоль) в ДМФА (100 мл), по каплям, добавляют бромацетальдегиддиэтилацеталь (0,93 мл, 6,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии. Продукт элюируют смесью гексан/EtOAc (4:1), получая соединение 39 (1,2 г, выход 67%) в виде масла.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 10,50 (1H, с, CHO), 6,88 (1H, д, J
4
,
6
=2,9 Гц, H-6), 6,74 (1H, д, J
4
,
6
=2,9 Гц, H-4), 4,83 (1H, т, J
4
,
6
=5,3 Гц, CH), 4,14 (2H, д, J
4
,
6
=5,3 Гц, CH
2
), 3,88 (3H, с, OMe), 3,83 (3H, с, OMe), 3,77-3,71 (2H, м, C
H
2
CH
3
), 3,63-3,58 (2H, м, C
H
2
CH
3
), 1,24 (6H, т, J=7,1 Гц, 2 × CH
3
).
5,7-Диметоксибензофуран-2-карбальдегид (40)
Перемешиваемый раствор соединения 39 (1,2 г, 4,0 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. После охлаждения раствор выпаривают досуха. Сырой продукт адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (2:1), получая соединение 40 (230 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 9,89 (1H, с, CHO), 7,50 (1H, с, H-3), 6,69 (1H, д, J
4
,
6
=2,2 Гц, H-6), 6,64 (1H, д, J
4
,
6
=2,2 Гц, H-4), 4,01 (3H, с, OMe), 3,87 (3H, с, OMe).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 179,91 (СНО), 153,37 (С-2), 116,10 (С-3), 101,80 (С-6), 94,90 (С-4), 56,20 (ОМе), 55,88 (ОМе).
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метанол (41)
Соединение 39 (460 мг, 2,23 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и EtOH (1 мл). Порциями добавляют NaBH4 (102 мг, 2,68 ммоль), при температуре 0°С, при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0оС в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором, и сушат (MgSO4). Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (1:1), получая соединение 41 (388 мг, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 209,08 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ: 6,62 (1H, с, H-3), 6,60 (1H, с, H-6), 6,46 (1H, с, H-4), 4,76 (2H, с, 2-CH
2
), 3,99 (3H, с, OMe), 3,85 (3H, с, OMe).
13 С-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 157,23 (С-5), 156,72 (С-1), 145,36 (С-7), 139,50 (С-1а), 129,38 (С-4а), 104,62 (С-3), 96,96 (С-6), 94,58 (С-4), 57,98 (2-СН2), 55,95 (ОМе), 55,83 (ОМе).
7-((5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (42) VG035-05
Соединение 41 (130 мг, 0,63 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (64 мкл, 0,69 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток используют на следующей стадии.
Этоксид натрия (80 мг, 0,24 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (47 мг, 0,27 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-(бромметил)-5-метоксибензофуран (40 мг, 0,17 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 42 (2,7 мг, выход 3%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 367,05 (М+Н), 733,15 (2М+Н).
4-Метил-7-(нафталин-1-илметокси)-2Н-хромен-2-он (43)
TLE-M1-SU001A
1-Нафталинметанол (2,0 г, 12,7 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют пиридин (1,02 мл, 12,7 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (1,19 мл, 12,7 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Слой EtOAc промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая 1-(бромметил)нафталин (1,5 г, выход 53%) в виде бесцветного масла. Этот промежуточный продукт используют в следующей реакции.
Этоксид натрия (169 мг, 2,49 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (438 мг, 2,49 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют 1-(бромметил)нафталин (500 мг, 2,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 43 (200 мг, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 181-183°С.
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 8,10 (1H, д, ArH), 8,00-7,99 (2H, м, Ar), 7,97-7,71 (2H, м, ArH), 7,70-7,53 (3H, м, ArH), 7,24 (1H, с, ArH), 7,09 (1H, д, CH), 6,23 (1H, с, CH), 5,68 (2H, с, CH
2
), 2,40 (3H, с, CH
3
).
4-Метил-7-(нафталин-2-илметокси)-2Н-хромен-2-он (44)
VG040-03
Нафталин-2-илметанол (2,0 г, 12,7 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют пиридин (1,02 мл, 12,7 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (1,19 мл, 12,7 ммоль) в течение 15 минут. Смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Слой EtOAc промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой 1-(бромметил)нафталин. Этот промежуточный продукт используют в следующих реакциях.
Этоксид натрия (169 мг, 2,49 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (438 мг, 2,49 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют 1-(бромметил)нафталин (500 мг, 2,26 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 44 (1,44 г, выход 36%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 317,12 (М+Н), 633,24 (2М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 7,93-7,87 (4H, м, ArH), 7,58-7,52 (4H, м, Ar), 6,97 (1H, т, J=2,43 Гц, ArH), 6,16 (1H, с, ArH), 5,32 (2H, с, CH
2
), 2,41 (3H, с, CH
3
).
7-(Бензгидрилокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (45) TLE-M1-SU004A
Этоксид натрия (165 мг, 2,43 ммоль) добавляют к ДМФА, при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (428 мг, 2,43 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют дифенилметилбромид (500 мг, 2,02 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×30 мл), водой (2×30 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 45 (200 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 146-148ºС.
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d
6
): δ = 7,63 (1H, д, ArH), 7,53 (4H, д, ArH), 7,38 (4H, т, ArH), 7,29 (2H, т, ArH), 7,09 (2H, д, ArH), 7,04 (1H, д, ArH), 6,75 (1H, с, ArH), 6,18 (1H, с, CH), 2,37 (3H, с, CH
3
).
13 С-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, DEPT135): δ = 160,2, 154,4, 153,2, 140,8, 129,90, 128,0, 126,8, 113,7, 111,4, 111,2, 102,9, 80,2, 18,2.
4-Метил-7-(1-(нафталин-2-ил)этокси)-2Н-хромен-2-он (46) VG039-03
1-(Нафталин-2-ил)этанол (2,0 г, 11,6 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (1,09 мл, 11,6 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Слой EtOAc промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой 2-(1-бромэтил)нафталин. Этот промежуточный продукт используют на следующей стадии.
Этоксид натрия (63,4 мг, 0,93 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (147 мг, 0,84 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют 2-(1-бромэтил)нафталин (200 мг, 0,85 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 46 (60 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 331,15 (М+Н), 661,29 (2М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d
6
): δ = 7,97 (1H, с, ArH), 7,93-7,86 (3H, м, ArH), 7,60-7,50 (4H, м, Ar), 6,99 (1H, кв., J=6,45 и 2,35 Гц, ArH), 6,96 (1H, д, J=2,40 Гц, ArH), 6,13 (1H, с, ArH), 5,84 (1H, кв., J=6,35 Гц, CH), 2,26 (3H, с, CH
3
), 1,67 (3H, д, J=6,35 Гц, CH
3
).
7-(Антрацен-9-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (48) SU06-02
9-(Бромметил)антрацен (47)
К перемешиваемой суспензии 9-антраценметанола (2,0 г, 9,6 ммоль), при температуре 0°С, в толуоле (100 мл), добавляют PBr3 (1,2 мл, 12,51 ммоль) и суспензию перемешивают при температуре 0ºС в течение 1 часа. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение следующего часа. Смесь превращается в раствор желтого цвета. Добавляют К2СО3 (10 мл), для того, чтобы погасить реакцию. Толуол выпаривают в вакууме. Остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным водным раствором К2СО3, водой и насыщенным солевым раствором, и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 47 (1,4 г, выход 54%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 8,45 (1H, с, Ar-10H), 8,27 (2H, д, Ar-1, 8H), 8,00 (2H, д, Ar-4, 6H), 7,62 (2H, д, Ar-2, 7H), 7,48 (2H, д, Ar-3, H), 5,50 (2H, с, CH
2
).
7-(Антрацен-9-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (48) SU06-02
Этоксид натрия (151 мг, 2,21 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 мин. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (390 мг, 2,21 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют соединение 47 (500 мг, 1,85 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором, водой и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 48 (200 мг, выход 30%) в виде твердого вещества желтого цвета. Температура плавления: 216-218°С.
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d
6
): δ = 8,10 (1H, д, ArH), 8,00-7,99 (2H, м, Ar), 7,97-7,71 (2H, м, ArH), 7,70-7,53 (3H, м, ArH), 7,24 (1H, с, ArH), 7,09 (1H, д, CH), 6,23 (1H, с, CH), 5,68 (2H, с, CH
2
), 2,40 (3H, с, CH
3
).
13 С-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, DEPT135): δ = 160,8 (qC), 152,0 (2 × qC), 129,0 (2 × CH), 128,9 (2 × CH), 126,8 (2 × CH), 126,8 (Ar, CH), 126,5 (Ar, CH), 125,3 (Ar, CH), 124,1 (Ar, CH), 112,9 (кумарин 3-СН), 111,2 (кумарин 6-СН), 101,7 (кумарин 8-CH), 62,9 (СН2), 18,2 (СН3).
7-(бис(4-Метоксифенил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (49) SU010-02
бис(4-Метоксифенил)метанол (2,0 г, 8,2 ммоль) растворяют в толуоле (60 мл) и добавляют пиридин (661 мкл, 8,2 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (768 мкл, 8,2 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Слой EtOAc промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, 4,4’-(бромметилен)бис(метоксибензол) (780 мг, выход 31%), в виде бесцветного масла. Этот продукт используют на следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки.
Этоксид натрия (133 мг, 1,96 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (345 мг, 1,96 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 4,4’-(бромметилен)бис(метоксибензол) (500 мг, 1,63 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором, водой и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 49 (100 мг, выход 15%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления: 142-145°С. m/z = 403 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 7,60 (1H, д, ArH), 7,45 (4H, д, ArH), 7,04 (1H, д, ArH), 6,94 (5H, д, ArH), 6,56 (1H, с, ArH), 6,10 (1H, с, qCH), 3,78 (6H, с, 2 × CH
3
O), 2,39 (3H, с, CH
3
).
13 С-ЯМР (500 МГц, ацетон-d6, DEPT135): δ = 206,3 (qC), 134,1 (2 × qC), 129,3 (2 × CH), 129,2 (2 × CH), 129,0 (2 × CH), 126,9 (Ar, CH), 114,4 (Ar, CH), 114,7 (Ar, CH), 115,1 (Ar, CH), 112,5 (Ar, СН), 104,0 (Ar, СН), 81,7 (CH), 55,6 (2 × СН3), 18,2 (СН3).
7-((1Н-Бензо[d]имидазол-2-ил)метокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (50) VG033-03
Этоксид натрия (82 мг, 1,20 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (253 мг, 1,44 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-(хлорметил)-1Н-бензо[d]имидазол (200 мг, 1,20 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 50 (200 мг, выход 54%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 307,11 (М+Н), 613,22 (2М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d
6
): δ = 12,75 (1H, ушир.с, NH), 7,74 (1H, д, J=8,85 Гц, ArH), 7,60-7,59 (2H, м, ArH), 7,23-7,12 (4H, м, ArH), 6,25 (1H, с, ArH), 5,48 (2H, с, CH
2
), 2,40 (3H, с, CH
3
).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ: 206,52 (qC), 160,80, 160,03, 154,52, 153,33, 149,27, 126,57, 126,28, 122,04, 119,42, 113,64, 112,50, 111,47, 101,86, 101,77, 64,23, 30,67, 18,10.
7-(Бензо[d]тиазол-2-илметокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (51) VG014-04
Этоксид натрия (30 мг, 0,44 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (77 мг, 0,44 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-(хлорметил)-1Н-бензо[d]имидазол (100 мг, 0,44 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 51 (25 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 324,06 (М+Н), 647,12 (2М+Н).
4-Метил-7-(4-(тиофен-2-ил)бензилокси)-2Н-хромен-2-он (52)
VG015-04
Этоксид натрия (27 мг, 0,40 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (70 мг, 0,40 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-(хлорметил)-1Н-бензо[d]имидазол (100 мг, 0,40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 52 (30 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 349,09 (М+Н), 697,16 (2М+Н).
6-(Бензгидрилтио)-9Н-пурин (53) (VG015-02)
6-Меркаптопурин (151 мг, 0,88 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл). К полученной суспензии добавляют К2СО3 (122 мг, 1,2 ммоль) и дифенилметилбромид (200 мг, 0,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливают на лед и полученный осадок отделяют путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая соединение 53 (35 мг, выход 14%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 319 (М+Н).
1
Н ЯМР (500 МГц, ацетон): δ = 8,46 (1Н, с, СН), 8,2 (1Н, с, СН), 7,4 (4Н, м, СН, J=3 Гц), 7,2 (4Н, м, СН, J=3,83 Гц), 7,1 (2Н, м, СН, J=2,12 Гц), 6,7 (1Н, с, СН).
3. Карбамат-связанные нуклеозидные аналогичные пролекарства
Нафталин-1-илметил-1-(3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (55) SU001-03
Нафталин-1-илметанол (3,0 г, 19,0 ммоль) добавляют, в виде одной порции, к COCl2 (13,3 мл, в виде 20%-ного раствора COCl2 в толуоле), в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток COCl2 и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в горячем гексане и отфильтровывают. Гексан затем медленно выпаривают в вакууме, получая промежуточный хлорформиат 54 в виде твердого вещества белого цвета. Это вещество непосредственно используют на следующей стадии.
Соединение 54 (330 мг, 1,5 ммоль) и КНСО3 (252 мг, 2,52 ммоль) добавляют к раствору цитарабин⋅HCl (243 мг, 0,87 ммоль) в диметилацетамиде (5 мл) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя градиентом 2,5-12% МеОН в DCM, получая соединение 55 (38 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 428,15 (М+Н).
Нафталин-1-илметил-1-(3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (56) SU0023-02
Нафталин-1-илметанол (1,0 г, 6,3 ммоль) добавляют, в виде одной порции, к COCl2 (4,4 мл, в виде 20%-ного раствора COCl2 в толуоле), в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток COCl2 и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Твердый остаток растворяют в горячем гексане и отфильтровывают. Растворитель, гексан, затем медленно выпаривают в вакууме, получая промежуточный хлорформиат 54 в виде твердого вещества белого цвета. Это вещество непосредственно используют на следующей стадии.
Гемцитабин⋅HCl (200 мг, 0,67 ммоль) растворяют в Н2О (2 мл). К этому раствору добавляют КНСО3 (67 мг, 0,67 ммоль) и соединение 54 (147 мг, 0,67 ммоль), предварительно растворенное в этилацетате (5 мл). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 3% МеОН в этилацетате, получая соединение 56 (15 мг, выход 5%) в виде масла. m/z = 448,13 (М+Н).
Бензил-1-(3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (57) SU0044-2а/02
Гемцитабин⋅HCl (200 мг, 0,67 ммоль) растворяют в Н2О (2 мл). К этому раствору добавляют КНСО3 (67 мг, 0,67 ммоль) и бензилкарбонохлоридат (95 мкл, 0,67 ммоль), предварительно растворенный в этилацетате (5 мл). Смесь перемешивают при температуре 80оС в течение 16 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 3% МеОН в этилацетате, получая соединение 57 (40 мг, выход 15%) в виде масла. m/z = 398,12 (М+Н).
Бензил-1-(3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (58) SU0044-3а/02
Цитарабин⋅HCl (200 мг, 0,72 ммоль) растворяют в Н2О (2 мл). К этому раствору добавляют КНСО3 (72 мг, 0,72 ммоль) и бензилкарбонохлоридат (107 мкл, 0,72 ммоль), предварительно растворенный в этилацетате (5 мл). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 16 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 3% МеОН в этилацетате, получая соединение 58 (40 мг, выход 15%) в виде масла. m/z = 378,13 (М+Н).
Бензофуран-2-илметил-4-нитрофенилкарбонат (60)
и
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-4-нитрофенилкарбонат (61)
Бензофуран-2-илметил-4-нитрофенилкарбонат (60)
Раствор бензофуран-2-илметанола 59 (300 мг, 2,03 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют ТЕА (280 мкл, 2,03 ммоль), затем порциями добавляют п-нитрофенилхлорформиат (282 мг, 3,05 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 60 (350 мг, выход 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 8,31 (2H, м, ArH), 7,62 (1H, д, J=7,70 Гц, ArH), 7,54 (1H, д, J=7,70 Гц, ArH), 7,43-7,27 (3H, м, ArH), 7,29 (1H, т, J=7,72 Гц, ArH), 6,93 (1H, с, ArH), 5,43 (2H, с, CH
2
).
13 С-ЯМР CDEPT 135 (500 МГц, CDCl3): δ = 125,47, 125,37, 123,23, 121,80, 121,66, 111,60, 108,53, 62,95.
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-4-нитрофенилкарбонат (61)
Раствор (5,7-диметоксибензофуран-2-ил)метанола 6 (100 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют ТЕА (69 мкл, 0,48 ммоль), затем порциями п-нитрофенилхлорформиат (100 мг, 0,72 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 61 (120 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 8,29 (2H, д, J=9,0 Гц, ArH), 7,40 (2H, д, J=9,0 Гц, ArH), 6,82 (1H, с, ArH), 6,63 (1H, с, ArH), 6,52 (1H, с, ArH), 5,39 (2H, с, CH
2
), 4,00 (3H, с, OCH
3
), 3,85 (3H, с, OCH
3
).
Бензофуран-2-илметил-1-(3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (65) SU050-03
и
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-1-(3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (66) SU048-04
4-Амино-1-(9,9-дифтор-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6Н-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)пиримидин-2(1Н)-он (62)
Гемцитабин⋅HCl (1,0 г, 3,3 ммоль) перемешивают в пиридине (10 мл) в течение 10 минут (2×5 мл). Пиридин выпаривают. Добавляют пиридин (10 мл) и, по каплям, 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан (1,17 мл, 3,63 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 100оС в течение 16 часов. Добавляют еще порцию 1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана (1 мл) и смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Полученное сырое твердое вещество перекристаллизуют из смеси EtOAc/диэтиловый эфир (1:1), получая соединение 62 (600 мг, выход 36%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 506,23 (М+Н).
Бензофуран-2-илметил-1-(9,9-дифтор-2,2,4,4-тетраизопропилтетрагидро-6Н-фуро[3,2-f][1,3,5,2,4]триоксадисилоцин-8-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (63)
К перемешиваемому раствору соединения 62 (300 мг, 0,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют бензофуран-2-илметил-4-нитрофенилкарбонат (223 мг, 0,71 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре 100°С в течение 4 дней. Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая соединение 63 (350 мг, выход 87%) в виде масла. m/z = 680,0 (М+Н), 1359,49 (2М+Н).
Бензофуран-2-илметил-1-(3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (65) SU050-03
Соединение 63 (200 мг, 0,29 ммоль) растворяют в ТГФ (1,5 мл). К этому раствору добавляют тетра-н-бутиламмонийфторид и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривают в вакууме. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 5% МеОН в EtOAc, получая соединение 65 (30 мг, выход 23%) в виде масла. m/z = 438,14 (М+Н), 874,24 (2М+Н).
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-1-(3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илкарбамат (66) SU048-04
К перемешиваемому раствору соединения 62 (108 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют соединение 61 (100 мг, 0,27 ммоль). Полученный раствор перемешивают при температуре 100°С в течение 4 дней. Растворитель выпаривают в вакууме, получая соединение 64 в виде масла. Это соединение используют на следующей стадии, без дальнейшей очистки.
Соединение 64 (100 мг, 0,14 ммоль) растворяют в ТГФ (1,5 мл). К этому раствору добавляют тетра-н-бутиламмонийфторид и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель выпаривают в вакууме. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 5% МеОН в EtOAc, получая соединение 66 (18 мг, выход 26%) в виде масла. m/z = 498,14 (М+Н), 995,29 (2М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 9,60 (1H, ушир.с, NH), 8,34 (1H, д, J=7,62 Гц, ArH), 7,26 (1H, д, J=9,00 Гц, ArH), 6,92 (1H, с, ArH), 6,71 (1H, д, J=2,20 Гц, ArH), 6,56 (1H, д, J=2,20 Гц, ArH), 6,26 (1H, т, J=7,56 Гц, CH), 5,64 (2H, с, CH
2
), 4,55-4,45 (1H, м, CH), 4,05-4,02 (2H, м, CH
2
), 3,97 (3H, с, OCH
3
), 3,91-3,3,87 (1H, м, CH), 3,82 (3H, с, OCH
3
), 2,92 (2H, ушир.с, OH).
4. Карбамат-связанные азот- и анилинмустиновые пролекарства
Бензофуран-2-илметил-4-(бис(2-хлорэтил)амино)фенилкарбамат (VG042-04)
2,2’-(4-Нитрофенилазанедиил)диэтанол (67)
Диэтаноламин (2,70 мл, 2,5 ммоль) добавляют к 1-фтор-4-нитробензолу (1,0 г, 7,09 ммоль) в ДМФА (30 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 140°С в течение 3,5 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc (30 мл) и промывают водой (3×10 мл) и насыщенным солевым раствором (3×20 мл) и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc, получая соединение 67 (400 мг, выход 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 8,06 (2H, д, J=9,50 Гц, ArH), 6,87 (2H, д, J=9,50 Гц, ArH), 4,27 (2H, т, J=5,35 Гц, 2 × OH), 3,83 (4H, кв., J=5,55 и 5,45 Гц, 2 × CH
2
), 3,74 (4H, т, J=5,62 Гц, 2 × CH
2
).
N,N-бис(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-4-нитроанилин (68)
К охлажденному раствору соединения 67 (400 мг, 1,77 ммоль) и имидазола (481 мг, 7,08 ммоль) в ДМФА (10 мл), по каплям, добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,72 мг, 3,54 ммоль). Смесь оставляют достигать комнатной температуры и перемешивают в течение 48 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10% EtOAc в диэтиловом эфире, получая соединение 68 (200 мг, выход 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 8,06 (2H, д, J=9,45 Гц, ArH), 6,65 (2H, д, J=9,45 Гц, ArH), 3,80 (4H, т, J=5,80 Гц, 2 × CH
2
), 3,62 (4H, т, J=5,80 Гц, 2 × CH
2
), 0,85 (18H, с, 6 × CH
3
), -0,01 (12H, с, 4 × CH
3
).
Бензофуран-2-илметил-4-(бис(2-хлорэтил)амино)фенилкарбамат (69) VG042-04
Соединение 68 (200 мг, 0,44 ммоль) обрабатывают водородом в присутствии 10% палладия-на-угле (20 мг). После перемешивания в течение 16 часов смесь отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают в вакууме, получая промежуточный аминоанилиновый продукт. Его затем вводят во взаимодействие с трифосгеном (195 мг, 0,70 ммоль) в присутствии триэтиламина (260 мкл, 0,70 ммоль) в ТГФ (15 мл). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, осадок белого цвета отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой остаток анилинизоцианата. Этот остаток непосредственно используют на следующей стадии.
Промежуточный изоцианат растворяют в ТГФ (10 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. Добавляют бензофуран-2-илметанол 59 (100 мг, 1,35 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь охлаждают на льду и, по каплям, добавляют TBAF (996 мкл, 3,38 ммоль) в течение 5 минут. Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 20 минут. ТГФ выпаривают в вакууме. Промежуточный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и к этому раствору добавляют метансульфонилхлорид (12,5 мкл, 0,16 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Пиридин выпаривают в вакууме и сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (3:1), получая соединение 69 (5 мг, выход 2%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 408,07 (М+Н), 837,16 (2М+Н).
Бензофуран-2-илметилбис(2-хлорэтил)карбамат (70) VG045-04
Раствор соединения 60 (200 мг, 0,64 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляют к раствору бис(2-хлорэтиламин)гидрохлорида (227 мг, 1,28 ммоль) в пиридине (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют DCM (10 мл) и смесь промывают 2% раствором лимонной кислоты (2×50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме и продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2:гексан (2:1), получая соединение 70 (125 мг, выход 62%) в виде масла. m/z = 338,05 (М+Na).
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 7,60 (1H, д, J=7,70 Гц, ArH), 7,51 (1H, д, J=8,05 Гц, ArH), 7,33 (1H, т, J=6,80 Гц, ArH), 7,26 (1H, т, J=6,80 Гц, ArH), 6,79 (1H, с, ArH), 5,28 (2H, с, CH
2
), 3,72-3,63 (8H, м, 4 × CH
2
).
5. Связанное через образование простого эфира пролекарство, ингибитор топоизомеразы I
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метилкамптотецин (71) SU037-04
Соединение 41 (100 мг, 0,48 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям, добавляют PBr3 (46 мкл, 0,48 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме. Сырой остаток используют на следующей стадии.
Этоксид натрия (15 мг, 0,22 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют камптотецин (81 мг, 0,22 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют сырой остаток с предыдущей стадии, 2-(бромметил)-5,7-диметоксибензофуран (50 мг, 0,18 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью DCM:EtOAc (2:1), получая целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (10 мг, выход 10%). m/z = 555,19 (М+Н).
6. Связанное через образование простого эфира пролекарство, ингибитор тирозинкиназы
N-(4-(Бензофуран-2-илметокси)хиназолин-2-ил)-4,6,7-триметилхиназолин-2-амин (72) VG048-04
Этоксид натрия (3 мг, 0,05 ммоль) добавляют к ДМФА (2 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 5 минут. Медленно добавляют 2-(4,6-диметилхиназолин-2-иламино)хиназолин-4-ол (15 мг, 0,05 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси добавляют 2-(бромметил)бензофуран (16 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ДМФА выпаривают в вакууме, получая сырое твердое вещество белого цвета. Это вещество очищают путем промывки холодным диэтиловым эфиром и EtOAc, получая соединение 72 (3 мг, выход 11%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 462,2 (М+Н).
7-(Бензофуран-2-илметокси)-5-изопропил-2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин (73) SU01-А-04
Этоксид натрия (7,2 мг, 0,10 ммоль) добавляют к ДМФА (2 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 5 минут. Медленно добавляют 5-изопропил-2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ол (20 мг, 0,10 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси добавляют 2-(бромметил)бензофуран (16 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ДМФА выпаривают в вакууме, получая сырое твердое вещество белого цвета. Это вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, получая соединение 73 (6,3 мг, выход 19%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 323,13 (М+Н), 645,27 (2М+Н).
7-(Бензофуран-2-илметокси)-2-метил-5-((4-метилпиримидин-2-илтио)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин (74) SU01-В-04
Этоксид натрия (4,7 мг, 0,07 ммоль) добавляют к ДМФА (2 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 5 минут. Медленно добавляют 2-метил-5-((4-метилпиримидин-2-илтио)метил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-7-ол (20 мг, 0,07 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси добавляют соединение 10 (16 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ДМФА выпаривают в вакууме, получая сырое твердое вещество белого цвета. Это вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, получая соединение 74 (5,2 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 419,09 (М+Н), 837,23 (2М+Н).
7-(Бензофуран-2-илметокси)-1-(2-фторбензил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридазин (75) SU01-С-04
Этоксид натрия (5,2 мг, 0,08 ммоль) добавляют к ДМФА (2 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 5 минут. Медленно добавляют 1-(2-фторбензил)-4-метил-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиридазин-7-ол (20 мг, 0,08 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси добавляют 2-(бромметил)бензофуран (16 мг, 0,08 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ДМФА выпаривают в вакууме, получая сырое твердое вещество белого цвета. Это вещество очищают с помощью полупрепаративной ВЭЖХ, получая соединение 75 (3 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 390,07 (М+Н), 801,12 (2М+Na).
7. Карбамат-связанные модельные кумариновые пролекарства
7-Изоцианато-4-метилкумарин (76)
В трехгорлую колбу емкостью 200 мл, оснащенную конденсатором с охлаждением сухим льдом и магнитной мешалкой, вводят раствор 20%-ного фосгена в толуоле (2,0 мл) и диоксан (80 мл). К этой смеси добавляют 7-амино-4-метил-2Н-хромен-2-он (2,00 г, 11,4 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 12 часов. Первоначальный желтый цвет исчезает и осаждается твердое вещество белого цвета. Добавляют еще раствор 20%-ного фосгена в толуоле (7,0 мл) и смесь нагревают в течение дополнительных 5 часов, после чего раствор осветляется. Избыток фосгена и следы HCl удаляют путем барботирования газообразного азота через раствор. Мутный раствор отфильтровывают, удаляя непрореагировавший 7-амино-4-метил-2Н-хромен-2-он, и концентрируют, получая соединение 76 (0,5 г, выход 25%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
H ЯМР (500 МГц, CDCl
3
): δ = 7,50 (1H, д, J=7,40 Гц, ArH), 7,46 (2H, с, ArH), 6,20 (1H, с, ArH), 2,35 (3H, с, CH
3
): ir (CH
2
Cl
2
) 2314 (N=C=O), 1726 и 1615.
Нафталин-1-илметил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (77) VG020-02
Нафталин-1-илметанол (56 мг, 0,28 ммоль) и соединение 76 (200 мг, 1,27 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/гексан/EtOAc (1:1:1), получая соединение 77 (3 мг, выход 5%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 360,14 (М+Н), 719,27 (2М+Н).
(2-Хлорхинолин-3-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (78) SU030-7-03
(2-Хлорхинолин-3-ил)метанол (100 мг, 0,52 ммоль) и соединение 76 (155 мг, 0,77 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 78 (38 мг, выход 19%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 395,08 (М+Н).
Бензгидрил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (79) SU0021-02
(2-Хлорхинолин-3-ил)метанол (119 мг, 0,65 ммоль) и соединение 76 (70 мг, 0,35 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 79 (50 мг, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 386,16 (М+Н).
Бензгидрил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (80) SU0021-02
(4-Метил-2-фенилпиримидин-5-ил)метанол (100 мг, 0,50 ммоль) и соединение 76 (151 мг, 0,75 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 80 (70 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 402,15 (М+Н).
(1Н-Бензо[d]имидазол-2-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (81) VG032-03
(1Н-Бензо[d]имидазол-2-ил)метанол (200 мг, 1,35 ммоль) и соединение 76 (272 мг, 1,35 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 81 (80 мг, выход 17%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 350,12 (М+Н).
(2Н-Хромен-3-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (82) SU033-03
2Н-Хромен-3-карбальдегид (500 мг, 3,13 ммоль) растворяют в EtOH (10 мл). Порциями добавляют NaBH4 (119 мг, 3,13 ммоль), при температуре 0°С, при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, получая промежуточный спирт в виде масла. Этот спирт растворяют в ТГФ (5 мл) и добавляют соединение 76 (155 мг, 0,77 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80оС в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 82 (80 мг, выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 364,12 (М+Н), 727,23 (2М+Н).
Нафталин-2-илметил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (83) VG037-03
Нафталин-2-илметанол (200 мг, 1,27 ммоль) и соединение 76 (279 мг, 1,39 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 83 (26 мг, выход 6%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 360,13 (М+Н), 719,25 (2М+Н).
Бензофуран-2-илметил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (84) SU018-03
Бензофуран-2-илметанол (300 мг, 2,03 ммоль) и соединение 76 (407 мг, 2,03 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 84 (130 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 350,09 (М+Н), 699,17 (2М+Н).
Бензо[d]тиазол-2-илметил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (85) SU024-3-03
Бензо[d]тиазол-2-илметанол (200 мг, 1,21 ммоль) и соединение 76 (365 мг, 1,8 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 85 (90 мг, выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 367,02 (М+Н), 733,13 (2М+Н).
4-(Фуран-2-ил)бензил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (86) SU024-3-03
(4-(Фуран-2-ил)фенил)метанол (100 мг, 0,57 ммоль) и соединение 76 (139 мг, 0,69 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре, в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая целевое соединение (20 мг, выход 9%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 376,11 (М+Н), 751,22 (2М+Н).
(5-Метилбензо[d]тиофен-2-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (87) SU030-4-03
(5-Метилбензо[d]тиофен-2-ил)метанол (100 мг, 0,56 ммоль) и соединение 76 (136 мг, 0,67 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 50°С в течение 3 часов. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 87 (38 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 380,09 (М+Н), 759,17 (2М+Н).
(5-Метоксибензофуран-2-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (88) VG032-05
(5-Метоксибензофуран-2-ил)метанол 25 (200 мг, 1,12 ммоль) и соединение 76 (190 мг, 0,95 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан/EtOAc (1:1), получая соединение 88 (20 мг, выход 5%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 380,13 (М+Н), 759,26 (2М+Н).
(5-Бромбензофуран-2-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (89) VG036-05
(5-Бромбензофуран-2-ил)метанол (100 мг, 0,44 ммоль) и соединение 76 (106 мг, 0,52 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и затем при температуре 80°С в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 89 (5,0 мг, выход 3%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 429,10 (М+Н).
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (90) VG041-05
(5,7-Диметоксибензофуран-2-ил)метанол 5 (50 мг, 0,24 ммоль) и 7-изоцианато-4-метилкумарин (58 мг, 0,29 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ТГФ выпаривают в вакууме. Остаток адсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью CH2Cl2/EtOAc (1:1), получая соединение 90 (5,0 мг, выход 3%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 410,04 (М+Н).
8. Удлиненные линкеры: простой оксибензиловый эфир, простой карбаматбензиловый эфир, оксибензилкарбамат
4-Метил-7-(4-нафталин-1-илметокси)бензилокси)-2Н-хромен-2-он (91) TLE-M1-SU001B
Суспензию этоксида натрия (924 мг, 13,6 ммоль) в ДМФА перемешивают при температуре 0°С в течение 10 минут. Медленно добавляют этил-4-гидроксибензоат (2,26 г, 13,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси по каплям добавляют 1-(бромметил)нафталин (2,0 г, 9,0 ммоль) [(предварительно растворенный в ДМФА (5 мл)]. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором, водой и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают в вакууме, получая этил-4-(нафталин-1-илметокси)бензоат (1,7 г, 5,55 ммоль). Этот продукт затем растворяют в ТГФ и порциями добавляют LiAlH4 (211 мг, 5,55 ммоль), при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). EtOAc выпаривают в вакууме, получая (4-(нафталин-1-илметокси)фенил)метанол (1,3 г, 4,9 ммоль) в виде сырого продукта. Этот продукт используют на следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки.
(4-(Нафталин-1-илметокси)фенил)метанол (1,0 г, 3,8 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл) и добавляют пиридин (305 мкл, 3,8 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (359 мкл, 3,8 ммоль) в течение 15 минут. Смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Эту смесь промывают раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Этилацетатный слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая 1-((4-(бромметил)фенокси)метил)нафталин (660 мг, выход 53%). Этот промежуточный продукт используют в следующей реакции.
Этоксид натрия (156 мг, 2,29 ммоль) добавляют к ДМФА, при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (403 мг, 2,29 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 часа и затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют 1-((4-(бромметил)фенокси)метил)нафталин (500 мг, 1,53 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 91 (200 мг, выход 31%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления = 154-156°С.
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 8,10 (1H, д, ArH), 8,00-7,99 (2H, м, Ar), 7,97-7,71 (2H, м, ArH), 7,70-7,53 (3H, м, ArH), 7,24 (1H, с, ArH), 7,09 (1H, д, CH), 6,23 (1H, с, CH), 5,68 (2H, с, CH
2
), 2,40 (3H, с, CH
3
).
13 С-ЯМР (500 МГц, ацетон-d6, DEPT135): δ = 154,6 (qC), 153,4 (qC), 133,3 (qC), 131,1, 129,8, 128,9, 128,7, 128,5, 126,9, 126,7, 126,5, 126,4, 126,0, 125,9 (11 × Ar, CH), 125,3 (Ar, CH), 123,8 (Ar, CH), 114,8 (Ar, CH), 113,1 (Ar, CH), 112,7 (Ar, CH), 111,2 (Ar, CH), 111,1 (Ar, CH), 101,7 (СН), 69,6 и 67,9 (2 × СН2), 18,1 (СН3).
7-(4-(Бензгидрилокси)бензилокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (92) TLE-M1-SU004B
Этоксид натрия (661 мг, 9,7 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), при температуре 0°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 15 минут. Медленно добавляют этил-4-гидроксибензоат (1,61 г, 9,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют дифенилметилбромид (2,0 г, 8,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором, водой и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают в вакууме, получая этил-4-(бензгидрилокси)бензоат (1,0 г, 3,0 ммоль). Это соединение затем растворяют в ТГФ (5 мл) и порциями добавляют LiAlH4 (114 мг, 3,0 ммоль), при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). EtOAc выпаривают в вакууме, получая (4-(бензгидрилокси)фенил)метанол (760 мг, 2,62 ммоль) в виде сырого продукта. Этот продукт используют на следующей реакционной стадии без дальнейшей очистки.
(4-(Бензгидрилокси)фенил)метанол (500 мг, 1,72 ммоль) растворяют в толуоле (20 мл) и добавляют пиридин (139 мкл, 1,72 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (163 мкл, 1,72 ммоль) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь затем промывают насыщенным раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Этилацетатный слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая ((4-(бромметил)фенокси)метилен)дибензол в виде масла (450 мг, выход 74%). Этот промежуточный продукт используют в следующей реакции.
Этоксид натрия (87 мг, 1,28 ммоль) добавляют к ДМФА (3 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (225 мг, 1,28 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют ((4-(бромметил)фенокси)метилен)дибензол (300 мг, 1,53 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 92 (80 мг, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления = 179-181°С.
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 7,66 (1H, д, ArH), 7,56 (4H, д, ArH), 7,39-7,34 (6H, м, ArH), 7,08 (2H, д, ArH), 6,97 (2H, д, ArH), 6,93 (2H, д, ArH), 6,51 (1H, с, CH), 6,12 (1H, с, CH), 5,12 (2H, с, CH
2
), 2,42 (3H, с, CH
3
).
7-(4-(Бензофуран-2-илметокси)бензилокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (94) SU010B-02
Этил-4-(бензофуран-2-илметокси)бензоат (93)
Этоксид натрия (580 мг, 8,5 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 15 минут. Медленно добавляют этил-4-гидроксибензоат (1,4 г, 8,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси, по каплям, добавляют соединение 10 (1,5 г, 7,1 ммоль), предварительно растворенное в ДМФА (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором, водой и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают в вакууме, получая соединение 93 в виде твердого вещества белого цвета (920 мг, выход 44%). m/z = 423,18 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 8,0 (2H, д, ArH), 7,60 (1H, д, ArH), 7,30-7,15 (2H, м, ArH), 7,27-7,19 (1H, м, CH), 7,00 (2H, д, ArH), 6,80 (1H, с, CH), 5,20 (2H, с, CH
2
), 4,10 (2H, кв., CH
2
), 1,25 (3H, т, CH
3
).
7-(4-(Бензофуран-2-илметокси)бензилокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (94) SU010B-02
Соединение 93 (400 мг, 1,29 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл) и порциями добавляют LiAlH4 (49 мг, 1,29 ммоль), при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). EtOAc выпаривают в вакууме, получая (4-(бензофуран-2-илметокси)фенил)метанол (220 мг, выход 67%) в виде сырого продукта. Этот продукт растворяют в толуоле (10 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (98 мкл, 1,04 ммоль) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь затем промывают насыщенным раствором К2СО3 и экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Этилацетатный слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). Растворитель выпаривают в вакууме, получая 2-((4-(бромметил)фенокси)метил)бензофуран в виде бесцветного масла (132 мг). Этот промежуточный продукт используют в следующей реакции.
Этоксид натрия (43 мг, 0,63 ммоль) добавляют к ДМФА, при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (110 мг, 0,63 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют соединение 93 (132 мг, 0,42 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 94 (80 мг, выход 47%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления = 153-155°С. m/z = 413 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 7,56-7,46 (2H, м, CH), 7,40 (1H, т, J=8,2 Гц, CH), 7,34 (2H, д, J=8,50 Гц, CH), 7,27-7,19 (1H, м, CH), 7,14-7,09 (1H, м, CH), 7,00-6,98 (2H, д, CH, 7=11,8 Гц), 6,86-6,80 (3H, м, CH), 5,99 (1H, с, CH), 5,14 (2H, с, CH
2
), 5,03 (2H, с, CH
2
), 2,28 (3H, с, CH
3
).
Нафталин-1-илметил-4-((4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илокси)метил)фенилкарбамат (95) VG021-03
К перемешиваемому раствору нафталинметанола (4,0 г, 25,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют ТЕА (100 мкл). К этому раствору, по каплям, добавляют этилцианобензоат (4,0 г, 21,0 ммоль), предварительно растворенный в ТГФ (10 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривают, получая сырой промежуточный продукт, этил-4-((нафталин-1-илметокси)карбониламино)бензоат (1,3 г). Этот продукт затем растворяют в ТГФ (15 мл) и порциями добавляют LiAlH4 (141 мг, 3,75 ммоль), при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). EtOAc выпаривают в вакууме, получая (нафталин-1-илметил-4-(гидроксиметил)фенилкарбамат (500 мг, 1,62 ммоль) в виде сырого продукта. Этот продукт растворяют в толуоле (10 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (154 мкл, 1,62 ммоль) в течение 15 минут. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме, получая нафталин-1-илметил-4-(бромметил)фенилкарбамат в виде масла (300 мг). Этот промежуточный продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Этоксид натрия (44 мг, 0,65 ммоль) добавляют к ДМФА, при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (114 мг, 0,70 ммоль) и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют 2-((4-(бромметил)фенокси)метил)бензофуран (200 мг, 0,42 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают EtOAc и промывают насыщенным солевым раствором (2×50 мл), водой (2×50 мл) и 1 М раствором NaOH (2×30 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая соединение 95 (160 мг, выход 63%) в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления = 153-155°С. m/z = 488,2 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ацетон-d
6
): δ = 7,56-7,46 (2H, м, CH), 7,40 (1H, т, J=8,2 Гц, CH), 7,34 (2H, д, J=8,50 Гц, CH), 7,27-7,19 (1H, м, CH), 7,14-7,09 (1H, м, CH), 7,00-6,98 (2H, д, CH, J=11,8 Гц), 6,86-6,80 (3H, м, CH), 5,99 (1H, с, CH), 5,14 (2H, с, CH
2
), 5,03 (2H, с, CH
2
), 2,28 (3H, с, CH
3
).
4-(Бензофуран-2-илметокси)бензил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (96) (SU024-1-03)
Соединение 93 (300 мг, 1,01 ммоль) растворяют в ТГФ (15 мл) и порциями добавляют LiAlH4 (38 мг, 1,01 ммоль), при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). EtOAc выпаривают в вакууме, получая (4-(бензофуран-2-илметокси)фенил)метанол (150 мг, 0,59 ммоль) в виде сырого продукта. Этот продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Этоксид натрия (40 мг, 0,59 ммоль) добавляют к ДМФА, при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Добавляют (4-(бензофуран-2-илметокси)фенил)метанол (150 мг, 0,59 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси порциями добавляют соединение 76 (130 мг, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. ДМФА выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (2:1), получая целевое соединение (20 мг, выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z=456,10 (М+Н).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d
6
): δ = 10,22 (1H, ушир.с, NH), 7,69-7,64 (2H, м, ArH), 7,58 (1H, д, J=8,15 Гц, ArH), 7,55 (1H, с, ArH), 7,42 (2H, д, J=8,00 Гц, ArH), 7,33 (1H, т, J=7,70 Гц, ArH), 7,26 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 7,11 (2H, д, J=8,28 Гц, ArH), 7,06 (1H, с, ArH), 6,23 (1H, с, ArH), 5,29 (2H, с, CH
2
), 5,12 (2H, с, CH
2
), 2,37 (3H, с, CH
3
).
7-(4-((5-Метоксибензофуран-2-ил)метокси)бензилокси)-4-метил-2Н-хромен-2-он (97) VG040-05
Этоксид натрия (62 мг, 0,90 ммоль) добавляют к ДМФА (3 мл), при температуре 0°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 15 минут. Медленно добавляют этил-4-гидроксибензоат (148 мг, 0,90 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа, затем оставляют достигать комнатной температуры. К этой смеси добавляют соединение 26 (180 мг, 0,75 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ДМФА выпаривают в вакууме, получая сырой промежуточный продукт (150 мг). Этот продукт затем растворяют в ТГФ (5 мл) и порциями добавляют LiAlH4 (34 мг, 0,90 ммоль), при энергичном перемешивании. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают EtOAc и промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат (MgSO4). EtOAc выпаривают в вакууме, получая (4-((5-метоксибензофуран-2-ил)метокси)фенил)метанол (120 мг) в виде сырого продукта. Этот продукт растворяют в толуоле (4 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С. По каплям добавляют PBr3 (84 мкл, 1,04 ммоль) в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают в вакууме, получая 2-((4-(бромметил)фенокси)метил)-5-метоксибензофуран в виде бесцветного масла (90 мг). Этот промежуточный продукт используют в следующей реакции.
Этоксид натрия (22 мг, 0,31 ммоль) добавляют к ДМФА (2 мл), при температуре 0°С, и суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют 7-гидрокси-4-метилкумарин (54 мг, 0,31 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 0,5 часа. К этой смеси порциями добавляют 2-((4-(бромметил)фенокси)метил)-5-метоксибензофуран (90 мг, 0,23 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью гексан:EtOAc (1:1), получая соединение 94 (22 мг, выход 7%), в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 443 (М+Н).
4-(Бензгидрилокси)бензил-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-илкарбамат (98) SU032-02
Этоксид натрия (300 мг, 4,05 ммоль) добавляют к ДМФА (10 мл), при температуре 0°С. Полученную суспензию перемешивают в течение 10 минут. Медленно добавляют этил-4-гидроксибензоат (739 мг, 4,05 ммоль) и полученную смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 минут. К этой смеси порциями добавляют дифенилметилбромид (1,0 г, 4,05 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. ДМФА выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой и солевым раствором. Органический слой сушат (MgSO4) и растворитель выпаривают в вакууме, получая 4-(бензгидрилокси)бензоат (830 мг). Его затем растворяют в ТГФ (5 мл) и порциями при интенсивном перемешивании добавляют LiAlH4 (114 мг, 3,0 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. ТГФ выпаривают в вакууме. Сырой остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой, солевым раствором и сушат (MgSO4). Этилацетат выпаривают в вакууме, получая (4-(бензгидрилокси)фенил)метанол (760 мг, 2,62 ммоль) в виде сырого продукта. Его используют на ближайшей реакционной стадии без дальнейшей очистки.
Раствор (4-(бензгидрилокси)фенил)метанола (100 мг, 0,34 ммоль) и соединения 76 в толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавший в результате осадок отфильтровывают и промывают холодным диэтиловым эфиром и этилацетатом, получая соединение 98 (100 мг, 60%) в виде твердого вещества белого цвета. m/z = 491,55 (М+Н).
Биологическая активность
Пример 1: CYP1B1-метаболизм пролекарств
Воздействие заместителя на фрагментацию связанных через посредство бензофуран-простой эфир-карбамат кумаринов с помощью CYP1-изоферментов и человеческих печеночных микросом (HLM)
Коммерчески доступный SupersomalTM CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 и объединенные в общий фонд человеческие печеночные микросомы (выпускаются фирмой BD Gentest, Оксфорд, Великобритания) включены в ферментативный скрининг в отношении идентификации взаимосвязей активности со структурой (SAR), лежащих в основе структурных свойств, которые контролируют эффективность и селективность пролекарственной фрагментации с помощью CYP1B1, экспрессирующегося в карциноме, по сравнению с ферментами цитохром Р450, экспрессирующимися в нормальных тканях, включая печень. HLM происходят от печени человека и, согласно поставщику, содержат комплект цитохромов Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A, но не CYP1A1 или CYP1B1.
В случае типичных исследований метаболизма фермента SupersomalTM CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 использут 10 пмоль фермента, 100 мкмоль/дм3 NADPH в 10 ммоль/дм3 калийфосфатного буфера с рН 7,4 и температуру 37°С. Метаболизм фермента SupersomalTM инициируют добавлением исходного раствора пролекарства, растворенного в ДМСО, с получением конечной концентрации 10 мкмоль/дм3 пролекарства и 0,5% ДМСО. Для скрининга HLM используют 60 микролитров микросом, 100 мкмоль/дм3 NADPH в 10 ммоль/дм3 калийфосфатного буфера с рН 7,4 и температуру 37°С, в общем реакционном объеме 1,5 мл.
Соединения согласно изобретению включают ряд гетероароматических триггеров, связанных простыми эфирными и карбаматными линкерами с гидроксильной группой 7-гидрокси-4-метилкумарина и 7-амино-4-метилкумарина, соответственно. Дальнейшие примеры согласно изобретению включают соединения, где гетероароматические триггеры связаны через так называемый расширенный оксибензил-простой эфир - линкер (-Ar-CH(Z7)X3- = -фенил-СН2О-) с гидроксильной группой 7-гидрокси-4-метилкумарина. Дальнейшие примеры согласно изобретению включают соединения, где гетероароматические триггеры связаны через так называемый расширенный оксибензилкарбаматный линкер с аминогруппой 7-амино-4-метилкумарина. Дальнейшие примеры согласно изобретению включают соединения, где гетероароматические триггеры связаны через карбамат-бензил-простой эфир - линкер с гидроксильной группой 7-гидрокси-4-метилкумарина.
Как 7-гидрокси-4-метилкумарин, так и 7-амино-4-метилкумарин частично депротонированы при физиологическом значении рН 7,4 и оба кумаринаниона являются высокофлуоресцентными с эмиссией флуоресценции с максимумами при длине волны 450 и 445 нм, соответственно. Когда кумарины связаны с гетероароматическими триггерами через линкеры, описанные согласно данному изобретению, флуоресценция кумарин-аниона гасится. Следовательно, ферментативное гидроксилирование гетероароматического триггера и получаемая фрагментация линкера могут быть контролируемы в реальное время за счет высвобождения кумарин-аниона путем кинетической флуориметрии. Эту стратегию дизайна пролекарства удачно использовали для мониторинга фрагментации так называемых биовосстановительных, активируемых гипоксией, пролекарств с помощью Р450-редуктазы, не смешиваемой с CYP1B1, которая представляет собой фермент монооксигеназу (см., например, Everett S.A. и др. «Modifying rates of reductive elimination of leaving groups from indolequinone prodrugs: a key factor in controlling hypoxia-selective drug release», Biochem. Pharmacol., 63, 1629-39 (2002)).
Высвобождение кумарин-аниона, указывающее на фрагментацию линкера, контролируют, используя флуоресцентную ячейку с длиной пути 1 см, в кинетическом флуориметре Cary Eclipse c набором щелей возбуждения и эмиссии по 5 нм. Высвобождение кумарин-аниона из соединений согласно изобретению детектировали при длине волны возбуждения λех=350 нм и длине волны эмиссии λem=450 нм. Изменение интенсивности флуоресценции количественно определяли по линейной калибровочной кривой интенсивности флуоресценции в отношении концентрации кумарина (0-3,5 мкмоль/дм3) в 10 ммоль/дм3 калийфосфатном буфере с рН 7,4, используя те же самые установочные параметры, как в случае метаболизма фермента.
Удельные активности в отношении фрагментации (на пмоль кумарина мин-1 пмоль цитохрома Р450-1) для CYP1-изофермента и HLM-активируемой фрагментации и высвобождение кумарина из бензофуран-простой эфир-карбамат-связанных кумаринов представлены в таблице 3. Электронодонорный заместитель (Ме, МеО) или электроноакцепторные заместители (Cl, Br, F) в одном или обоих из положений 5 и 7 бензофурана оказывают значительное воздействие как на специфичность, так и эффективность фрагментации. Положения 4 и 6 в бензофуране остаются незамещенными (R4 и R6 = Н), так как они, вероятно, представляют собой положения для ферментативного гидроксилирования, необходимого для индуцирования фрагментации простого эфирного или карбаматного линкера согласно предлагаемому механизму. Взаимосвязь активности со структурой (SAR), определяющая влияние заместителя в положениях 5 и 7 бензофурана на эффективность и селективность индуцируемой CYP1-изоферментом фрагментации, не прогнозируема для фрагментации как простого эфирного, так и карбаматного линкера.
SU10A (см. нижеприводимую таблицу 3), где Z3 = H, Z5 = H, которые несет связанный через образование простого эфира кумарин, фрагментируется с помощью CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1, а также HLM. В случае HLM, включение 10 мкмоль/дм3 α-нафтофлавона (CYP1-селективный ингибитор фермента) ингибирует фрагментацию, что указывает на то, что CYP1A2 является ответственным за опосредуемое HLM высвобождение кумарина. Следовательно, бензофуран является генетической триггерной составляющей, которая может облегчать фрагментацию связанных простой эфирной связью пролекарств с помощью CYP1-изоферментов.
Электроноакцепторные заместители у бензофурана в VGO16-04 (см. также нижеприводимую таблицу 3), где Z3 = F, Z5 = F, ингибируют индуцируемую CYP1-изоферментом и HLM фрагментацию простого эфирного линкера. Однако, электронодонорные заместители в VG035-05 (см. также нижеприводимую таблицу 3), где Z3 = МеО, Z5 = МеО, приводят к CYP1B1-специфической фрагментации простой эфирной связи, так как не обнаруживают фрагментации линкера в случае CYP1A или HLM. Удельная активность в отношении фрагментации в случае VG035-05 с помощью CYP1B1 составляет 13,65±1,00 пмоль кумарина мин-1 на пмоль цитохрома Р450-1, представляет собой самую высокую эффективность различных связанных с бензофураном простой эфирной связью кумаринов, которая исследована (см. нижеприводимую таблицу 3, ниже). Следовательно, 5,7-диметоксибензофурановый остаток может быть использован для специфического триггера фрагментации связанных через посредство образования простого эфира пролекарств с помощью CYP1B1-фермента, который сверхэкспрессируется в карциноме.
В противоположность VG035-04 (который содержит связанный через посредство образования простого эфира кумарин), VG041-05 (который содержит соответствующий, связанный через посредство карбамата, кумарин), где Z3 = MeO, Z5 = MeO, селективно фрагментируется с помощью CYP1A1 (но не CYP1A2 или CYP1B1) с удельной активностью в отношении фрагментации, составляющей 5,51±0,06 пмоль кумарина мин-1 на пмоль цитохрома Р450-1. Согласно нижеприводимой таблице 3, все приведенные в качестве примеров соединений структуры В, содержащие карбаматный линкер, фрагментируются с помощью CYP1A1, но не CYP1B1. Единственное исключение составляет VG032-05, где Х3 = МеО, Z5 = МеО, показывающий удельную активность в отношении фрагментации за счет CYP1B1, составляющую 1,53±0,09 пмоль кумарина мин-1 на пмоль цитохрома Р450-1, которая приблизительно в 6 раз ниже, чем в случае VG027-05, который содержит линкер в виде простого эфира.
Пример 2: Комбинация библиотеки модельного пролекарства с моделью прогнозирования CYP1B1-субстрата соединяет специфичность субстрата с активацией и фрагментацией пролекарства
Выполнение высокоспецифичного исследования для построения базы данных для CYP1B1
Фермент-мишень CYP1B1 подвергали скринингу при использовании двух коммерчески доступных библиотек, включая коллекцию 50000 тест-соединений ChemDiv Diversity и коллекцию 10000 тест-соединений ChemDiv Kinase Targeted, c целью идентификации активности дифференцирующих субструктур и большого набора данных по биоактивности, из которых создается модель специфичности субстрата. HTS выполняли при использовании миниатюризованного 384-луночного планшета, используя жидкостной манипулятор (Beckman FXp), дозаторы массы (Matrix Wellmate) и многоканальный люминесцентный спектрофотометр для прочтения планшетов (Molecular Devices Analyst AD plate Reader). Р450-GloTM-анализы выполняются люминесцентным методом для измерения активности цитохрома Р450. Стандартную реакцию осуществляли путем инкубации рекомбинантного фермента человеческого суперсомального CYP1B1 плюс редуктаза (BD GentestTM, Великобритания) вместе с люминогенным субстратом цитохрома Р450, а именно 6’-хлорэтиловый простой эфир люциферина (люциферин-CEE), который представляет собой субстрат для CYP1B1, но не для люциферазы. Люциферин-СЕЕ превращается в продукт люциферин, который детектируют по второй реакции с реагентом для детектирования люциферина (набор для люминесцентного анализа CYP1B1, P450-GloTM, выпускается фирмой Promega, Мэдисон, США). Реагент одновременно прекращает реакцию цитохрома Р450 и инициирует люминесцентный сигнал с периодом полупревращения >2 часов. Количество свечения, продуцируемое во второй реакции, пропорционально активности CYP1B1. Биохимической конечной точкой являлось ингибирование субстрата фермента (0,5 пмоль/лунка), достигаемое при кажущейся Km для люциферина-СЕЕ (20 мкмоль/дм3). Анализ характеризуется превосходными Z’-факторами, обычно больше, чем 0,6 (где Z’=1,0 означает вполне надежный высоковоспроизводимый анализ), когда работают с использованием 384-луночного планшета. Отрицательным контролем являлся уровень активности, который определяет немодифицированное состояние мишени-фермента, тогда как положительный контроль представлял собой уровень активности, который определяет попадание. Отрицательный контроль содержит реакционную смесь CYP1B1/KPO4/NADPH/субстрат и эквивалентную концентрацию 1% ДМСО, используемую для солюбилизации тест-соединений. Положительный контроль в случае анализа содержит реакционную смесь CYP1B1/KPO4/NADPH/субстрат с α-нафтофлавоном, который полностью ингибирует активность CYP1B1-фермента при конечной концентрации 5 мкмоль/дм3. Положительный и отрицательный контроли помещают в наружные колонки каждого 384-луночного планшета с тест-соединениями, помещенными в остающиеся 320 лунок. Определением попадания является тест-соединение, которое представляет собой субстратный ингибитор активности CYP1B1 на 80-100% при концентрации 0,5 мкмоль/дм3.
Конвейерный пилот (Scitegic, Сан-Диего, США) использовали для упрощения и интеграции большого количества данных по идентичности SAR из CYP1B1 HTS, подтверждаемых специалистами в области вычислительной техники в случае UCF SMDC. Программное обеспечение использовали для идентификации (1) предварительных SAR результатов попаданий против непопаданий, (2) определения физико-химических свойств, как, например, молекулярная масса, вычисленный log P, взаимодействия донор/акцептор популяции попаданий, (3) определения частоты циклических фрагментов и функциональных групп и (4) определения in silico модели для прогнозирования ингибирования CYP1B1-субстрата в качестве базиса дизайна будущего пролекарства. Важным является то, что s, значительное число попаданий, ~10% допускает молекулярную массу 400-500, последняя является максимальной молекулярной массой тест-соединений, пригодной в обеих коллекциях соединений. Эта информация определяет максимальную молекулярную массу пролекарства, допустимую, пока сохраняется специфичность CYP1B1-субстрата. Структурный анализ клеточных каркасов попадания в SARvision v2 из CHEMAPPSTM (La Jolla, CA, США) подтверждает, что тест-соединения не содержат соответствующую функциональную группу (например, триггерный гироксиметильный заместитель) для прямой интеграции в химию связывания, указанную на схеме 1. Однако, в случае идентификации циклических фрагментов, с высокой частотой в случае попаданий против непопаданий, можно идентифицировать образцы для триггерных частей, которые затем могут быть функционализированы подходящим образом для реакций связывания.
Модель
in silico
для прогнозирования ингибирования субстрата цитохрома Р450 в подтверждение дизайна пролекарства
Главной проблемой в дизайне пролекарства является определение стратегии интеграции с точки зрения химии триггера, линкера и эффектора, пока поддерживается специфичность субстрата к ферменту-мишени. CYP1B1 HTS является в высшей степени ценным в случае идентификации потенциальных триггерных составляющих, но при последующей химии «управляемого попадания», включая линкерное и эффекторное лекарственное средство, следует иметь в виду, что конечная пролекарственная структура не должна быть оптимальной для активации фермента-мишени. Оптимальное использование большого количества структурных данных из скринингов HTS (равняющегося 60000 тест-соединений) достигнуто за счет разработки in silico модели прогнозирования ингибирования субстрата цитохрома P4501B1, используя Gaussian Kernel позиционный алгоритм «k-ближайшего соседа (k-NN)», базирующийся на поисках подобия согласно Tanimoto по расширенному методу «отпечатков пальцев». Оптимальные параметры позиционной k-NN ядра CYP1B1 модели выбирали, используя подтверждение правильности «leave-one-out-cross» в случае специальной совокупности, выбираемой из 45000 и 9000 тест-соединений из библиотек «ChemDiv Diverse and Kinase». Остальную часть тест-соединений, в целом 6000, использовали в качестве набора для внутреннего теста в целях подтверждения правильности модели для прогнозируемого субстратного ингибирования. Любые тест-соединения, проявляющие >20%, но <80% ингибирования, обозначали неклассифицированными. Правильная модель прогнозировала 89% неклассифицированных субстратных ингибиторов и 95% классифицированных субстратных ингибиторов. Протокол модели прогнозирования CYP1B1-субстрата загружали в главную систему «Scitegic Web Port» для облегчения стыковки предполагаемых пролекарственных структур через интерфейс с пакетом чертежей стандартной химии, таких как, например, ChemDraw/IsisDraw.
Подтверждение правильности модели прогнозирования CYP1B1-субстрата, используя набор для внутреннего теста соединений
384-луночный исходный планшет, предназначаемый для набора в отношении внутреннего теста для модели прогнозирования CYP1B1-субстрата, конструировали и включали (1) известные ингибиторы CYP1B1-субстрата, включающие, например, тетраметоксистильбен, β-эстрадиол, α-нафтофлавон, этоксирезоруфин, ресвератрол, (2) соединения, которые не являются ингибиторами CYP1B1-субстрата, включая, например, хинидин (эффективный специфический ингибитор CYP2D6), сульфафеназол (эффективный специфический ингибитор CYP2C9), и (3) модельные пролекарства VG016-05 и VG035-05 и (4) мустинфосфорамидатные пролекарства SU025-04 и SU046-04. Исходная концентрация набора для внутреннего теста составляла 10 ммоль/дм3 в ДМСО и процент ингибирования CYP1B1-субстрата в конечной концентрации 0,5 ммоль/дм3 определяли, используя те же самые методы, как описанные для основного CYP1B1 HTS. Эксперименты осуществляли в тройном повторении для получения среднего % субстратного ингибирования активности CYP1B1 ± стандартное отклонение. Все структуры набора для внутреннего теста представляли на рассмотрение в виде запросов в отношении модели прогнозирования CYP1B1-субстрата через Scitegic Web Port для генерирования прогнозируемых значений % субстратного ингибирования CYP1B1 для сравнения с действительным биохимическим измерением % ингибирования субстрата.
Сравнительные действительные и прогнозированные значения % ингибирования субстрата для CYP1B1 были следующими:
Соединение | % ингибирования CYP1B1-субстрата | ||
Действительный | Прогнозированный | Правильность | |
Тетраметоксистильбен | 95,76±0,33 | 97,34 | 98% |
β-эстрадиол | 72,34±0,45 | 76,12 | 95% |
α-нафтофлавон | 99,12±0,23 | 92,45 | 93% |
Этоксирезоруфин | 92,13±0,56 | 87,23 | 95% |
Ресвератрол | 72,34±0,56 | 76,45 | 95% |
Сульфафеназол | 2,89±0,15 | 4,25 | 68% |
Хинидин | 1,63±0,34 | 2,56 | 64% |
VG016-05 | 2,45±0,32 | 2,98 | 82% |
VG035-05 | 97,34±0,32 | 93,56 | 96% |
SU025-04 | 91,22±0,48 | 87,36 | 96% |
SU046-04 | 96,45±0,22 | 92,34 | 96% |
Модель прогнозирования CYP1B1-субстрата являлась правильной в случае прогнозируемого % субстратного ингибирования CYP1B1 многочисленными классами соединений с широким диапазоном активности, что подтверждает правильность модели при использовании набора для внутреннего теста соединений. Является важным, с точки зрения уровня изобретения, что модель точно способна прогнозировать активность двух моделей пролекарств VG016-05 и VG035-05 с точки зрения ингибирования CYP1B1-субстрата, которое может быть прямо связано с эффективностью фрагментации пролекарства и высвобождения аниона 7-гидрокси-4-метилкумарина. Согласно таблице 3, электронодонорные или электроноакцепторные заместители в случае R5 и R7 бензофуранового триггера активируют эти модельные пролекарства до ароматического гидроксилирования и фрагментации. Когда R5 и R7 означают F, т.е. электроноакцепторные заместители, как в VG016-05, модельное пролекарство не активируется CYP1B1, как правильно прогнозировано, и, как следствие, не происходит фрагментации линкера. Заметной противоположностью является то, что, когда R5 и R7 означают МеО, т.е. электронодонорные заместители, как в случае VG035-05, модельное пролекарство активируется CYP1B1, как точно прогнозировано, приводя к фрагментации линкера с высокой эффективностью. Включение диметоксибензофурановой триггерной составляющей в мустинфосфорамидатные пролекарства SU025-04 и SU046-04 генерирует соединения, которые должны быть точно прогнозированы как хорошие ингибиторы субстрата CYP1B1. В заключение, комбинация библиотек модельных пролекарств и моделей прогнозирования CYP1B1-субстрата, базирующаяся на базе данных по биоактивности CYP1B1, облегчает дизайн специфически активируемых CYP1B1 пролекарств.
Пример 3: Цитотоксичность пролекарства в случае клеток СНО дикого типа и генноинженерных клеток СНО для экспрессирования изоферментов CYP1A1 и CYP1B1
Генноинженерные СНО-клетки использовали для демонстрации селективного клеточного киллинга, опосредуемого экспрессией CYP1. В нижеописываемых экспериментах соединения подвергали воздействию на генноинженерные клетки СНО дикого типа для экспрессирования либо CYP1A1 (CHO/CYP1A1), либо CYP1B1 (CHO/CYP1B1) ферментов.
СНО-клетки: клетки яичника китайского хомячка (СНО) DUKXB11 выращивали в стандартных условиях культивирования клеток в α-МЕМ, дополненной 10% FCS, 1 Ед/мл каждого из гипоксантина и тимидина, и пенициллином (100 Межд.Ед./мл) и стрептомицином (100 мкг/мл), в соответствии с известными из литературы методами (Ding S. и др., Arch. Biochem. Biophys., 348, 403-410 (1997), содержание которых включено в данный контекст путем ссылки). Клетки выращивали при температуре 37°С в увлажненной атмосфере плюс 5% СО2.
Клетки CHO/CYP1A1 и CHO/CYP1B1: СНО-клетки, содержащие рекомбинантный CYP1A1 и рекомбинантный CYP1B1, коэкспрессирующие Р450-редуктазу, а именно (CHO/CYP1A1) и (CHO/CYP1B1), соответственно, культивировали, используя стандартную культуральную среду для СНО-клеток, дополненную с помощью 0,4 мг/мл G418-дисульфата и 0,3 мкМ метотрексата (Sigma/Aldrich Co., Gillingham, Dorset, Великобритания), согласно описанным в литературе методам (см. выше). Клетки выращивали при температуре 37°С в увлажненной атмосфере плюс 5% СО2.
Экспрессия рекомбинантного CYP1A1 и CYP1B1
Амплификацию гена дигидрофолатредуктазы (DHFR) либо человеческого кДНК-CYP1A1, либо кДНК-CYP1B1 в СНО-клетках использовали для достижения высоких уровней функционального фермента, когда коэкспрессируют с человеческой Р450-редуктазой (там же; Ding S. и др., Biochem. J., 356 (часть 2), 613-619 (2001)). Модифицированную CYP1A1- или CYP1B1-кДНК рестриктировали и лигировали с вектором экспрессии млекопитающего pDHFR с генерированием плазмид pDHFR/1A1 и pDHFR/1B1, соответственно (там же). Трансфекцию клеточной культуры и ДНК до CHO-DUKXB11 осуществляли согласно методам, описанным в литературе, и трансфицированные клетки селекционировали для фенотипа DHFR+ путем культивирования в среде с дефицитом нуклеозида (там же). Клоны DHFR+ группировали и культивировали при возрастающих концентрациях МТХ (0,02-1 мкМ) для амплификации тренсфицированной CYP1A1- или CYP1B1-кДНК. Клеточные клоны, которые пережили селекцию в 0,1 МТХ, выделяли, затем селекционировали далее с помощью 0,3 мкМ МТХ. Полученные клеточные линии анализировали в отношении экспрессии CYP1A1 и CYP1B1 путем иммуноблоттинга. Клеточные линии, экспрессирующие высокий уровень каждого фермента, стабильно трансфицировали с помощью плазмиды pcDNA/HR, содержащей полной длины человеческий цитохром-Р450-редуктаза(CPR)-кДНК, и селекционировали с помощью G418 (0,8 мг/мл) и МТХ (0,3 мкМ) согласно методам, описанным в литературе (там же). После выделения резистентных клонов концентрацию G418 уменьшали до 0,4 мг/мл и гомогенность клеточных линий обеспечивали путем повторяющегося клонирования. СНО-клеточную линию трансфицировали с помощью несущего плазмиду кДНК-CYP1A1, затем трансфицировали с помощью CPR-кДНК, обозначали СНО/CYP1A1 и СНО-клеточную линию трансфицировали с помощью несущего плазмиду кДНК-CYP1B1, затем трансфицировали с помощью CPR-кДНК, обозначали СНО/CYP1B1.
Иммунохимическое детектирование CYP1A1 и CYP1B1
Клетки собирали и лизировали путем обработки ультразвуком, используя стандартные методы, известные в литературе (Ding S. и др., 1997, содержание которых включено в данный контекст путем ссылки). Белки (обычно 50 мкг лизата) подвергали разделению путем электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS/PAGE), переносили на нитроцеллюлозную мембрану и зондировали, используя стандартные методы (Paine M.J. и др., Arch. Biochem. Biophys., 328, 380-388 (1996), содержания которых включены в данный контекст путем ссылки). Человеческий CYP1A1 плюс редуктаза SupersomesTM, человеческий CYP1A2 плюс редуктаза SupersomesTM и CYP1B1 плюс редуктаза SupersomesTM (BD Biosciences, Оксфорд, Великобритания) использовали в качестве положительных контролей (типично 0,03-0,3 пмоль) для иммунохимического детектирования экспрессии фермента в клеточных линиях. Первичное антитело WB-1B1 (разведение 1:1500, BD Biosciences, Оксфорд, Великобритания) и анти-CYP1A2-антитело, которое перекрестно реагирует с CYP1A1 (разведение 1:2000, Cancer Research Technology, Лондон, Великобритания) использовали для детектирования экспрессии CYP1B1 и CYP1A1, соответственно. Вторичное антитело представляло собой козье антитело против кроличьего IgG, используемое при разведении 1:500. Иммуноблоты обнаруживали, используя набор для детектирования по методу Вестерн-блоттинга с использованием усиленной хемилюминесценции (ECL) (GE Healthcare Life Sciences, Amersham, Buckinghamshire, Великобритания).
Характеристика путем Вестерн-блоттинга экспрессии CYP1A1 и CYP1B1 в случае генноинженерных СНО-клеток
Фиг.1а из сопровождаемых чертежей представляет собой типичный вестерн-блоттинг, показывающий детектирование экспрессии CYP1B1-белка в лизате из СНО/CYP1B1-клеточной линии, которая не детектируема ни в каких нетрансфицированных СНО DUKXB11-клетках, а также не в клеточной линии СНО/CYP1A1. Полоса соответствует молекулярной массе 56 кДа и подходит полосе человеческого фермента CYP1B1 SupersomalTM. Полоса 1b представляет собой типичный вестерн-блоттинг, показывающий детектирование экспрессии CYP1A1-белка в лизате из СНО/CYP1A1-клеточной линии, которая не детектируема ни в каких нетрансфицированных СНО DUKXB11-клетках, а также не в клеточной линии СНО/CYP1B1. Полоса соответствует молекулярной массе 60 кДа и подходит полосе человеческого фермента CYP1A1 SupersomalTM, детектируемого путем перекрестной реактивности анти-CYP1A2 антитела.
Функциональная активность фермента CYP1
Анализ в отношении О-деэтилирования этоксирезоруфина (EROD) широко используется для подтверждения функциональной активности CYP1 (Chang T.K. and Waxman D.J. «Enzymatic Analysis of cDNA-Expressed Human CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 with 7-Ethoxyresorufin as Substrate», Methods Mol. Biol., 320, 85-90 (2006), содержания которого включены в данный контекст путем ссылки). Анализ определяет О-деалкилирование 7-этоксирезоруфина за счет CYP1A1, CYP1A2 и CYP1B1 с образованием ферментативного продукта резоруфина, который непрерывно контролируют по эмиссии флуоресценции при длине волны 580 нм. Альтернативный анализ для определения активности фермента представляет собой коммерчески доступный анализ Promega P450-GloTM, при котором используют люциферин-СЕЕ в качестве люминогенного субстрата для CYP1-ферментов, согласно Cali J.J. и др., Expert. Opin. Drug Metabolism Toxicol., 2(4), 629-45 (2006), содержания которого включены в данный контекст путем ссылки. EROD-анализ и Promega P450-GloTM-анализ с селективным и неселективным ингибиторами CYP1 использовали для подтверждения того, что СНО-клеточные линии, упомянутые выше, экспрессируют ожидаемые CYP1-ферменты в функциональной форме.
В отсутствие ингибиторов, СНО/CYP1A1 и СНО/CYP1B1 (но не клетки СНО дикого типа) превращают 7-этоксирезофурин в резофурин или люциферин-СЕЕ в люциферин, таким образом подтверждая функциональную экспрессию CYP1 в этих клетках (см. нижеприводимую таблицу 1).
Как ожидалось, добавление ингибитора CYP1 широкого спектра, α-нафтофлавона, уничтожает активность в случае обеих CYP1-экспрессирующих клеточных линий (см. нижеприводимую таблицу 1). Селективный ингибитор, тетраметоксистильбен, является в 30 раз селективнее для CYP1B1 относительно CYP1A1 (Chun Y.J., Kim S., Kim D., Lee S.K. и Guengerich F.P. «A New Selective and Potent Inhibitor of Human Cytochrome P450 1B1 and its Application to Antimutagenesis», Cancer Res., 61(22), 8164-70 (2001)). Тетраметоксистильбен уничтожает активность при высоких концентрациях в случае обеих клеточных линий, экспрессирующих CYP1, и, предпочтительно, уменьшает активность в случае экспрессирующих CYP1B1 клеток (по сравнению с CYP1A1-экспрессирующими клетками) при низких концентрациях (см. нижеприводимую таблицу 1).
Эти результаты независимо обеспечивают подтверждение того, что уровни экспрессии CYP1A1 и CYP1B1 являются такими, как ожидаемые.
Определяющие цитотоксичность значения IC
50
в случае клеточных линий CHO, CHO/CYP1A1 и CHO/CYP1B1
Единую клеточную суспензию CHO, CHO/CYP1A1 и CHO/CYP1B1 в 100 мкл необходимой клеточной культуральной среды высевали на 96-луночные планшеты при клеточной плотности 1500 клеток на лунку и помещали в инкубатор на 24 часа при температуре 37°С. Затем добавляли исходный раствор тест-соединения в ДМСО для получения концентрационного ряда 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0 мкМ. Найдено, что конечная концентрация 0,2% ДМСО не влияет на характеристики роста различных СНО-клеточных линий. Клетки инкубировали вместе с тест-соединением в течение 72 часов или 96 часов, спустя которые всю среду удаляли и заменяли с помощью 100 мкл свежей среды для возмещения потери среды вследствие испарения. Клетки инкубировали с 20 мкл реагента для MTS-анализа в течение 1,5 часов и оптическую плотность на лунку определяли при длине волны 510 нм, используя планшет-ридер. Среднюю оптическую плотность и стандартное отклонение для каждой концентрации тест-соединения рассчитывали в сравнении с серией контролей, включающих (а) клетки плюс среда, (b) клетка плюс среда, содержащая 0,2% ДМСО, (с) одна среда и (d) среда, содержащая 0,2% ДМСО, и рядом концентраций соединения от 0 мкмоль/дм3 до 100 мкмоль/дм3. Значение цитотоксичности IC50 рассчитывали из графика зависимости процента клеточного роста (где 100% клеточного роста соответствует необработанным контрольным клеткам) от концентрации тест-соединения.
Значения цитотоксичности IC50 согласно данному контексту определяли в виде концентрации соединения, которая ликвидирует 50% клеток, и общую селективность рассчитывали путем деления IC50 в случае неэкспрессирующих CYP1 клеткок на IC50 в случае экспрессирующих CYP1A1 или CYP1B1 клеток. Соотношения дифференциальной цитотоксичности IC50 рассчитывали, исходя из IC50 соединения в случае нормальных клеток, деленной на IC50 в случае трансфицированных CYP1A1 или CYP1B1 СНО-клеток.
Promega
TM
CellTiter 96
®
Aqueous нерадиоактивный (MTS)-анализ клеточной пролиферации
Коммерчески доступный MTS-анализ представляет собой гомогенный колориметрический метод определения количества жизнеспособных клеток в случае анализов в отношении пролиферации, цитотоксичности или чувствительности к химиотерапии. Анализ заключается в использовании растворов тетразолиевого соединения [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолий, внутренняя соль; MTS] и электроносвязывающего реагента (феназинметосульфат) PMS. MTS биовосстанавливается клетками до продукта формазана, который растворим в тканевой культуральной среде. Оптическая плотность формазана при длине волны 510 нм может быть прямо определена из 96-луночных аналитических планшетов. Количество формазана, которое измеряется по величине оптической плотности при 490 нм или 510 нм, прямо пропорционально количеству живых клеток в культуре.
Два соединения согласно изобретению (SU025-04 и SU046-04) предназначены для высвобождения мустинфосфорамидатов, N,N-бис(2-хлорэтил)фосфорамида (CI-IPM) и N,N-бис(2-бромэтил)фосфорамида (Br-IPM), соответственно, когда активируются CYP1B1. Высокие токсичности двух мустинфосфорамидатов CI-IPM и Br-IPM значительно снижены, когда включены в пролекарства SU025-04 и SU046-04, соответственно. Как SU025-04, так и SU046-04 имеют значения цитотоксичности IC50 не менее чем 10 мкмоль/дм3 в случае СНО-клеток дикого типа при экспонировании в течение 72 часов или 96 часов в заметной противоположности CI-IPM и Br-IPM, которые имеют значения цитотоксичности IC50 ниже 0,007 мкмоль/дм3 в случае СНО-клеток дикого типа после экспонирования в течение 72 часов (см. нижеприводимую таблицу 2). Механизм активации обоих пролекарств может быть выведен из их сравнительных значений цитотоксичности IC50 в случае СНО-клеток дикого типа (в которых отсутствует экспрессия CYP1-фермента), клеток СНО/1А1 и СНО/CYP1B1. Например, SUO25 и SUO46 проявляют низкую токсичность в случае СНО-клеток дикого типа, но являются высокотоксичными в отношении CHO/1B1-клеток, давая дифференциальные соотношения цитотоксичности IC50 1689 и 5075, соответственно, при экспонировании в течение 72 часов. При более продолжительном времени экспонирования 96 часов, CYP1B1-селективные пролекарства SU025-04 и SU046-04 являются в 3367 и 5400 раз более токсичными по отношению к экспрессирующим CYP1B1 клеткам, чем в случае не экспрессирующих CYP1B1 клеток (см. нижеприводимую таблицу 2). Соединения SU025-04 и SU046-04 поэтому являются доказуемо CYP1B1-активируемыми пролекарствами. SU025-04 и SU046-04 проявляют подобным образом низкую цитотоксичность в отношении СНО-клеток дикого типа и СНО/CYP1A1-клеток с соотношениями дифференциальной цитотоксичности IC50<1 при экспонировании в течение 72 часов, что указывает на то, что высокотоксичные мустинфосфорамидаты не высвобождаются CYP1A1-активацией (см. нижеприводимую таблицу 2). Как следует из литературы, два клинически используемых пролекарства, ифосамид и циклофосфамид, которые также генерируют алкилирующие мустинизофосфамидаты, когда активируются ферментами CYP2B6 и CYP3A4, но не CYP1 (например, McFadyen M.C., Melvin W.T. и Murray G.I. «Cytochrome P450 Enzymes: Novel Options for Cancer Therapeutics», Mol. Cancer Ther., 3(3), 363-71 (2004)), оба являются нетоксичными при самой высокой концентрации 100 мкмоль/дм3 и самых длительных временах экспонирования 96 часов, используемых в этом анализе по цитотоксичности (см. снова нижеприводимую таблицу 2).
Пример 4: Цитотоксичность пролекарства в случае человеческих первичных опухолевых клеточных линий
Цитотоксичность пролекарства в случае человеческой первичной опухолевой клеточной линии плоскоклеточного рака головы и шеи (UT-SCC-14), которая конститутивно экспрессирует CYP1B1
Авторами Greer и др., в Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 45, 3701 (2004), сообщалось, что CYP1B1 сверхэкспрессируется во время злокачественной прогрессии плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC), но не в случае нормального эпителия. Первичную UT-SCC-14 опухолевую клеточную линию получали от ракового больного с HNSCC (см., например, Yaromina и др., Radiother. Oncol., 83, 304-10 (2007), и Hessel и др., Int. J. Radiat. Biol., 80, 719-727 (2004)). Пациентом являлся мужчина в возрасте 25 лет с HNSCC, который характеризовался следующими клиникопатологическими параметрами: локация, пораженный плоскоклеточным раком язык; T3 N1, M0; место, язык; патологическое изменение, первичность; стадия G2. Клеточная линия UT-SCC-14 конститутивно экспрессирует CYP1B1 на уровне мРНК и белка и была использована для демонстрирования цитотоксичности соединения в случае раковой клетки, происходящей от рака человека, характеризующегося сверхэкспрессией CYP1B1 (Greer и др., в Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 45, 3701 (2004)).
Опухолевые клетки UT-SCC-14: клеточную линию HNSCC культивировали в условиях стандартного клеточного культивирования в ЕМЕМ (500 мл), дополненной фетальной телячьей сывороткой (50 мл), не являющимися незаменимыми аминокислотами (100Х, 5 мл), пируватом натрия (100 ммоль/дм3, 5 мл), L-глутамином (200 ммоль/дм3, 5 мл), вместе с пенициллином 100 Межд.Ед./мл/стрептомицином (100 мкг/мл, 5 мл), согласно известным из литературы методам (Hessel и др., Int. J. Radiat. Biol., 80, 719-27 (2004), содержания которых включены в данный контекст путем ссылки).
Определение значений цитотоксичности пролекарства IC
50
в первичных опухолевых клеточных линиях головы и шеи
Использовали суспензию опухолевых клеток UT-SCC-14 по 2000 клеток на лунку на 96-луночном планшете и, если необходимо, добавляли свежую среду для получения общего объема на лунку 100 мкл. Клетки оставляли фиксироваться в течение 4 часов в инкубаторе. Спустя 4 часа, подтверждали, при использовании микроскопа, что клетки прилипли ко дну 96-луночного планшета, затем среду удаляли и заменяли свежей средой, содержащей исходный раствор тест-соединения в этаноле для получения следующих конечных концентраций: 0, 0,001, 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10, 30, 100 мкмоль/дм3 при конечном объеме 100 мкл на лунку. Обнаружено, что конечная концентрация этанола 0,2% не действует на характеристики роста клеточной линии UT-SCC-14. Клетки UT-SCC-14 инкубировали с тест-соединением в течение 72 часов, спустя которые всю среду удаляли и заменяли 100 мкл свежей среды для компенсации потери среды вследствие испарения. Клетки инкубировали с 20 мкл реагента для MTS-анализа в течение 1,5 часов и измеряли оптическую плотность на лунку при 510 нм, используя планшет-ридер. Среднюю оптическую плотность и стандартное отклонение для каждой концентрации тест-соединения рассчитывали при использовании серии контролей, включая (а) клетки плюс среда, (b) клетка плюс среда, содержащая 0,2% этанола, (с) одна среда и (d) среда, содержащая 0,2% этанола, и ряд концентраций тест-соединения от 0 мкмоль/дм3 до 100 мкмоль/дм3. Значение цитотоксичности IC50 рассчитывали из графика зависимости роста клеток в процентах (где рост клеток 100% соответствует необработанным контрольным клеткам) от концентрации тест-соединения.
Значения цитотоксичности IC50 определяли, согласно данному контексту, в виде концентрации соединения, которая ликсидирует 50% опухолевых клеток UT-SCC-14. Коммерчески доступный MTS-анализ представляет собой гомогенный колориметрический метод определения количества жизнеспособных клеток в случае анализов по пролиферации, цитотоксичности и чувствительности к химиотерапии и использовали, как описано ранее в вышеприведенном примере 3.
Два соединения согласно изобретению (SU025-04 и SU046-04) предназначены для высвобождения мустинфосфорамидатов, N,N-бис(2-хлорэтил)фосфорамида (CI-IPM) и N,N-бис(2-бромэтил)фосфорамида (Br-IPM), соответственно, когда активируются CYP1B1. Значения цитотоксичности IC50 для SU025-04 и SU046-04 в случае опухолевых клеток UT-SCC14 после экспонирования в течение 72 часов составляли 0,05±0,01 мкмоль/дм3 и 0,02±0,01 мкмоль/дм3, соответственно. Данные показывают сильную цитотоксичность SU025-04 и SU046-04 в случае клеточной линии UT-SCC-14 от ракового пациента с HNSCC, которая сверхэкспрессирует CYP1B1.
SU025-04 и SU046-04 оценивали в 3 дополнительных первичных клеточных линиях головы и шеи, включая UT-SCC-8, UT-SCC-9 и UT-SCC-10, культивируемых при тех же самых условиях, как в случае UT-SCC-14. В случае SU025-04 цитотоксичность IC50 в мкмоль/дм3 составляла для UT-SCC-8 (0,31±0,06), UT-SCC-9 (0,43±0,07), UT-SCC-10 (0,22±0,03) после экспонирования в течение 72 часов. В случае SU046-04 цитотоксичность IC50 в мкмоль/дм3 составляла для UT-SCC-8 (0,06±0,02), UT-SCC-9 (0,15±0,02), UT-SCC-10 (0,09±0,03) после экспонирования в течение 72 часов. Данные показывают, что SU046-04 является более сильным цитотоксином, чем SU025-04, в случае ряда первичных клеточных линий головы и шеи, которые конститутивно экспрессируют CYP1B1.
Одно соединение согласно изобретению, SU037-04, предназначено для высвобождения камптотецина, когда активируется CYP1B1. В случае SU037-04 цитотоксичность IC50 в мкмоль/дм3 для каждой первичной опухолевой клеточной линии составляла UT-SCC-8 (0,56±0,04), UT-SCC-9 (0,22±0,08), UT-SCC-10 (0,21±0,04), UT-SCC-14 (0,12±0,07) после экспонирования в течение 72 часов.
Одно соединение согласно изобретению, SU048-04, предназначено для высвобождения гемцитабина, когда активируется CYP1B1. В случае SU048-04 цитотоксичность IC50 в отношении опухолевой клеточной линии UT-SCC-14 составляла 0,94±0,02 мкмоль/дм3 после экспонирования в течение 72 часов. Совместная инкубация с α-нафтофлавоном (сильный ингибитор CYP1B1) в количестве 10 мкмоль/дм3 значительно снижала токсичность SU048-04 до 12,2±0,2 мкмоль/дм3, посредством этого обеспечивая непрямо доказательство активации пролекарства за счет CYP1B1, конститутивно экспрессирующегося в клетках.
Пример 5: Противоопухолевая активность SU046-04 в случае модели первичного человеческого опухолевого ксенотрансплантата, который конститутивно экспрессирует CYP1B1
Первичные клеточные линии UTSCC-14 3×106 имплантировали подкожно в бок «голых» мышей. Мышей рандомизировали по 10 животных на группу, когда объем опухоли составлял от 100 мм3 до 150 мм3. SU046-04 вводили интраперитонеально по 12, 25 и 50 мг/кг в PBS против только эксципиента в 2 цикла: ежедневно в течение 5 дней/2 дня без. Объем опухоли измеряли каждые 4 дня, используя штангенциркули. Значительное ингибирование роста опухоли наблюдали в случае всех трех обработанных передних лап по сравнению с использованием только эксципиента. Замедление роста опухоли на 28 дней составляло 31% при 12 мг/кг, 56% при 25 мг/кг и 90% при 50 мг/кг с 4/10 полными ответами. Не наблюдали вредных эффектов или значительного уменьшения массы тела после самого высокого воздействия 250 мг/кг.
Claims (46)
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Х1 представляет собой связующий атом или двухвалентную связующую составляющую, выбранные из группы, состоящей из –О-, -S-, -SO2-O- и SO2NZ10;
-Х2 отсутствует или является таким, что Х1-Х2-эффектор имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из:
каждый n и m независимо означает 0 или 1;
р означает 0, 1 или 2;
Х3 означает кислород или серу и, дополнительно, когда m=0, может представлять собой SO2-O или SO2NZ10;
каждый Y1 представляет собой углерод или азот, и каждый Y2 и Y3 представляют собой углерод, где, если Y1 означает азот, Z1 отсутствует;
Y4 означает атом кислорода или углерода;
-Y5- означает или (i) одинарную связь, (ii) =СН-, где двойная связь = в =СН- связана с Y4;
каждый из Z1, Z2 и Z4 означает водород;
Z3 выбирают из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и галогена;
Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси; или
Z3 и Z4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический 6-членный цикл, конденсированный с остатком соединения, при условии, что по меньшей мере один из Z1, Z2 и Z4 означает водород;
Z6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила;
Y6 означает атом углерода;
каждый Z7 независимо означает водород или C1-C6алкил;
каждый Z8 независимо означает водород или C1-C6алкил;
каждый Z9 независимо означает кислород или серу;
Z10 означает водород или алкил, например, С1-4-алкил; и
эффектор представляет собой фрагмент, который при высвобождении из соединения формулы (I) обеспечивает флуорофор, выбранный из кумаринов, резофуринов, флуоресцеинов и родаминов; или обеспечивает цитотоксический агент, выбранный из бис(галогенэтил)фосфороамидатов, циклофосфамидов, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, камптотецина, топотекана, доксорубицина, даунорубицина, дуокармицина, этопозида, диетопозида, комбретастатина А-4, винбластина, винкристина, AQ4N, гидроксимочевины, маитансинов, энедийенов, эпотилонов, таксанов, блеомицинов, калихеамицинов, колхицина, дакарбазина, дактиномицина, эпирубицина, производных эпирубицина, флударабина, гидроксимочевинопентатостатина, метотраксата, митомицина, митоксантрона, карбоплатина, цисплатина, такселов, 6-тиогуанина, винка-алкалоидов, координационных комплексов платины, антрацендионов, гидроксимочевины, метилгидразина и хлорметинов.
2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где каждый Z7 означает водород и Х1 означает кислород.
3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где Y1 означает углерод, Z1 означает водород.
4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-3, где Z2 и/или Z4 означает водород.
5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-4, где Y4 означает кислород и р=0.
6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль пп.1-5, где Y4 означает кислород и -Y5- представляет собой одинарную связь.
7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-6, где Z3 и Z5, каждый, означают метокси.
8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-7, где Х1 представляет собой О.
9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-8, где Х2 отсутствует или -Х1-Х2-эффектор отвечает формуле:
10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п. 9, где один из n и m представляет собой 0, или оба n и m представляют собой 0 и где каждый Z9 означает кислород.
11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где эффектор представляет собой цитотоксический или цитостатический агент, где цитотоксический агент выбран из бис(галогенэтил)фосфороамидата, циклофосфамида, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, камптотецина, топотекана, доксорубицина, даунорубицина, дуокармицина, этопозида, диетопозида, комбретастатина А-4, винбластина, винкристина, AQ4N, гидроксимочевины, маитансина, энедийена, эпотилона, таксана, блеомициныа калихеамицина, колхицина, дакарбазина, дактиномицина, эпирубицина, производных эпирубицина, флударабина, гидроксимочевинопентатостатина, метотраксата, митомицина, митоксантрона, карбоплатина, цисплатина, таксела, 6-тиогуанина, винка-алкалоидов, координационных комплексов платины, антрацендиона, гидроксимочевины, метилгидразина и хлорметинов.
12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-10, где эффектор связан с остатком соединения через атом кислорода или серы и эффектор представляет собой бис(галогенэтил)фосфорамидат формулы (II):
где
Z12 означает кислород или серу;
каждый Х4 независимо означает кислород, серу или NZ13, где каждый -Z13 независимо означает -(СН2)2-Z14, алкил или водород; и
каждый Z14 независимо означает хлор, бром, йод или мезилат.
13. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения пролиферативного состояния, характеризующегося клетками, экспрессирующими цитохром Р450, содержащая эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по пп.1-12, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по пп.1-12 для применения в способе лечения или профилактики пролиферативного состояния, где пролиферативное состояние представляет собой предраковую или злокачественную клеточную пролиферацию или рак, и где рак выбран из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, ободочной кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, яичника, простаты и кожи.
15.Соединение по п.1, выбранное из
или его фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17488409P | 2009-05-01 | 2009-05-01 | |
US61/174,884 | 2009-05-01 | ||
GB0907551.6 | 2009-05-01 | ||
GBGB0907551.6A GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-05-01 | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
PCT/GB2010/000860 WO2010125350A1 (en) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019133319A Division RU2019133319A (ru) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011148945A RU2011148945A (ru) | 2013-06-10 |
RU2705548C2 true RU2705548C2 (ru) | 2019-11-08 |
Family
ID=40792133
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011148945A RU2705548C2 (ru) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
RU2019133319A RU2019133319A (ru) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019133319A RU2019133319A (ru) | 2009-05-01 | 2010-04-30 | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8283340B2 (ru) |
EP (2) | EP2857018A1 (ru) |
JP (6) | JP2012525364A (ru) |
KR (4) | KR20220025949A (ru) |
CN (1) | CN102458394A (ru) |
AU (1) | AU2010243388A1 (ru) |
CA (1) | CA2759883C (ru) |
GB (1) | GB0907551D0 (ru) |
HK (1) | HK1209056A1 (ru) |
RU (2) | RU2705548C2 (ru) |
WO (1) | WO2010125350A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0907551D0 (en) | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
PL223225B1 (pl) * | 2012-02-21 | 2016-10-31 | Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk | Halogenopochodne benzo[b]furanów, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz zastosowanie halogenopochodnych benzo[b]furanów |
CN102993157B (zh) * | 2012-11-21 | 2015-04-01 | 上海交通大学 | α-萘黄酮衍生物及其制备方法、用途 |
RU2662298C2 (ru) * | 2013-10-11 | 2018-07-25 | Бьёндспринг Инк. | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана |
WO2015160664A1 (en) | 2014-04-15 | 2015-10-22 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides |
CA2945674A1 (en) | 2014-04-15 | 2015-10-22 | Dow Agrosciences Llc | Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides |
CA2978679A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
BR112017018954A2 (pt) | 2015-03-06 | 2018-05-15 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | uso de forma mutante de proteína ras e método para tratar câncer |
CN113735834B (zh) | 2015-07-13 | 2023-06-13 | 大连万春布林医药有限公司 | 普那布林组合物 |
IL260933B2 (en) | 2016-02-08 | 2023-04-01 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Preparations containing tocorsol or its analogues |
KR20190015361A (ko) | 2016-06-06 | 2019-02-13 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법 |
EP3525786A4 (en) * | 2016-10-12 | 2020-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 INHIBITORS |
WO2018129381A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Tubulin binding compounds and therapeutic use thereof |
SG11201907023UA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | Method of reducing neutropenia |
KR20200112881A (ko) | 2018-01-24 | 2020-10-05 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법 |
EP3746134A1 (en) * | 2018-02-02 | 2020-12-09 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
EP3746133A1 (en) * | 2018-02-02 | 2020-12-09 | Maverix Oncology, Inc. | Novel small molecule drug conjugates of gemcitabine derivatives |
GR1009958B (el) * | 2019-04-24 | 2021-03-18 | ΕΝΟΡΑΣΙΣ ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΥΛΙΚΩΝ ΚΑΙ ΜΗΧΑΝΗΜΑΤΩΝ με δ.τ. "ΕΝΟΡΑΣΙΣ Α.Ε." | Παραγωγα γεμσιταβινης και μεθοδοι δημιουργιας παραγωγων γεμσιταβινης |
JP2021195368A (ja) * | 2020-06-10 | 2021-12-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 |
WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11753413B2 (en) | 2020-06-19 | 2023-09-12 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
AU2021300429A1 (en) | 2020-07-02 | 2023-02-16 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
WO2022006456A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors |
US11661422B2 (en) | 2020-08-27 | 2023-05-30 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
CN112409368B (zh) * | 2020-11-23 | 2021-10-01 | 昆明医科大学 | 一类c-4位取代香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
TW202302589A (zh) | 2021-02-25 | 2023-01-16 | 美商英塞特公司 | 作為jak2 v617f抑制劑之螺環內醯胺 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU389090A1 (ru) * | 1971-05-17 | 1973-07-05 | Ташкентский государственный медицинский институт | Библиотека |
EP0247381A2 (en) * | 1986-04-30 | 1987-12-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-flurorouracil derivatives |
EP0363796A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-18 | BASF Aktiengesellschaft | Heterocyclische substituierte Alkoxycumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
WO2002046193A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
RU2191021C2 (ru) * | 1996-03-12 | 2002-10-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний |
US20050130973A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Wyeth | Biaryl sulfonamides and methods for using same |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
EP1676834A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4526988A (en) | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US5229272A (en) | 1989-04-25 | 1993-07-20 | Igen, Inc. | Catalytic antibody components |
IL77133A (en) | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
ZA859008B (en) | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
US6702705B1 (en) | 1988-05-04 | 2004-03-09 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
EP0418292A4 (en) * | 1988-05-25 | 1991-09-25 | Research Corporation Technologies, Inc | Phosphoramides useful as antitumor agents |
DE3834861A1 (de) | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Basf Ag | Arylalkoxycumarine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
US6258360B1 (en) | 1989-05-04 | 2001-07-10 | Igen International, Inc. | Prodrugs activated by targeted catalytic proteins |
US6060592A (en) | 1990-01-11 | 2000-05-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same |
US5401838A (en) | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
ATE250060T1 (de) | 1993-06-08 | 2003-10-15 | Cancer Rec Tech Ltd | O6-substituierte guaninederivate, verfahren zu ihre herstellung und ihre anwendung für behandlung von tumorzellen |
WO1998011484A1 (fr) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Hitachi, Ltd. | Processeur de commande a memoire d'historique |
JP4352115B2 (ja) | 1997-01-24 | 2009-10-28 | クラヴィス・ファルマ・アーエスアー | ゲムシタビン誘導体 |
NZ330360A (en) | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
TW434252B (en) | 1997-07-23 | 2001-05-16 | Univ Georgia Res Found | Process for the preparation of 2'-fluoro-5-methyl-β-L-arabino-furanosyluridine |
ES2226332T3 (es) | 1998-02-06 | 2005-03-16 | De Montfort University | Profarmacos activados mediante hidroxilacion. |
ATE243520T1 (de) | 1998-02-12 | 2003-07-15 | Univ Montfort | Durch hydroxylierung aktivierte wirkstofffreigabe |
DE19834751A1 (de) * | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US6175001B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-01-16 | The Scripps Research Institute | Functionalized pyrimidine nucleosides and nucleotides and DNA's incorporating same |
WO2001068591A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carboxylic acid derivatives as ip antagonists |
GB0007401D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Cancer Res Campaign Tech | Substituted chalcones as therapeeutic compounds |
US6875751B2 (en) | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
US7115585B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
JP3692927B2 (ja) | 2000-11-07 | 2005-09-07 | 日本電気株式会社 | ファクシミリ装置 |
MXPA03007865A (es) * | 2001-03-02 | 2003-12-04 | Hoffmann La Roche | Derivados de acido alcoxicarbonilamino benzoico y alcoxicarbonilamino tetrazolil fenilo como antagonistas ip. |
US6780859B2 (en) * | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists |
EP1300403A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-09 | Aventis Pharma S.A. | Process for the manufacture of hypoxyxylerone derivatives |
GB0123780D0 (en) | 2001-10-03 | 2001-11-21 | Cancer Res Ventures Ltd | Substituted chalcones as therapeutic agents |
GB0123777D0 (en) | 2001-10-03 | 2001-11-21 | Cancer Res Ventures Ltd | Substituted chalcones as therapeutic agents |
AU2003291726A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-06-07 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CA2514466C (en) | 2003-02-19 | 2015-05-26 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections |
ZA200507752B (en) * | 2003-03-28 | 2007-01-31 | Threshold Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating cancer |
CA2550299C (en) | 2003-12-22 | 2010-03-30 | Christopher R. Roberts | Process for fluorocytidine derivatives |
WO2005072061A2 (en) | 2004-02-02 | 2005-08-11 | Biosight Ltd. | Conjugates for cancer therapy and diagnosis |
GB0421294D0 (en) | 2004-09-24 | 2004-10-27 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively-activated prodrugs |
EP1831237B1 (en) | 2004-12-17 | 2008-08-20 | Eli Lilly And Company | Amide prodrug of gemcitabine, compositions and use thereof |
NO322682B1 (no) | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
EP1937658A1 (en) | 2005-10-06 | 2008-07-02 | Sanofi-Aventis | 4-oxy-n-[1 ,3,4]-thiadiazol-2-yl-benzene sulfonamides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP1994042A4 (en) | 2006-02-06 | 2009-03-18 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF GEMCITABINE |
US20080004237A1 (en) | 2006-02-23 | 2008-01-03 | Tam Joemy C | Polysacchocride prodrug of 5-fluorouracil (5-FU) with enhanced target specificity for galectin-3 expressing cancers |
US20070225248A1 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Clavis Pharma As | Oral dosage forms of gemcitabine derivatives |
GB0722769D0 (en) * | 2007-11-21 | 2008-01-02 | Biolipox Ab | New compounds |
EP2136626A4 (en) | 2007-03-19 | 2011-02-23 | Oregon State | MANNICH N-OXIDE BASED MEDICINES |
CN100475832C (zh) | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
JO2778B1 (en) | 2007-10-16 | 2014-03-15 | ايساي انك | Certain vehicles, installations and methods |
CN101883570B (zh) | 2007-11-06 | 2013-06-19 | 药华医药股份有限公司 | β-核苷的新颖合成 |
GB0907551D0 (en) * | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
-
2009
- 2009-05-01 GB GBGB0907551.6A patent/GB0907551D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-30 US US12/771,923 patent/US8283340B2/en active Active - Reinstated
- 2010-04-30 KR KR1020227005644A patent/KR20220025949A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-04-30 AU AU2010243388A patent/AU2010243388A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-30 WO PCT/GB2010/000860 patent/WO2010125350A1/en active Application Filing
- 2010-04-30 RU RU2011148945A patent/RU2705548C2/ru active
- 2010-04-30 KR KR1020177012122A patent/KR102248044B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-30 US US13/318,321 patent/US20120190639A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-30 EP EP20140194445 patent/EP2857018A1/en active Pending
- 2010-04-30 KR KR1020217012850A patent/KR20210100598A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-04-30 KR KR1020117026418A patent/KR20120042733A/ko active Application Filing
- 2010-04-30 CN CN2010800288714A patent/CN102458394A/zh active Pending
- 2010-04-30 JP JP2012507812A patent/JP2012525364A/ja not_active Withdrawn
- 2010-04-30 EP EP10719367A patent/EP2424524A1/en not_active Withdrawn
- 2010-04-30 CA CA2759883A patent/CA2759883C/en active Active
- 2010-04-30 RU RU2019133319A patent/RU2019133319A/ru unknown
-
2012
- 2012-02-28 US US13/407,436 patent/US20120302748A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-09-12 US US14/485,122 patent/US20150011512A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-23 JP JP2015032957A patent/JP2015117248A/ja active Pending
- 2015-10-08 HK HK15109841.5A patent/HK1209056A1/xx unknown
-
2016
- 2016-05-26 JP JP2016104884A patent/JP2016153428A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-02-06 US US15/425,758 patent/US9919060B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-19 US US15/924,520 patent/US20190060472A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-22 JP JP2018098050A patent/JP2018141007A/ja active Pending
-
2019
- 2019-12-11 US US16/710,711 patent/US20200360521A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-10-14 JP JP2020173553A patent/JP2021006583A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-03-12 US US17/200,065 patent/US20220031852A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-01-27 JP JP2023010993A patent/JP2023038370A/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU389090A1 (ru) * | 1971-05-17 | 1973-07-05 | Ташкентский государственный медицинский институт | Библиотека |
EP0247381A2 (en) * | 1986-04-30 | 1987-12-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-flurorouracil derivatives |
EP0363796A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-18 | BASF Aktiengesellschaft | Heterocyclische substituierte Alkoxycumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel |
RU2191021C2 (ru) * | 1996-03-12 | 2002-10-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний |
WO2002046193A2 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
US20050130973A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Wyeth | Biaryl sulfonamides and methods for using same |
WO2006009826A1 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
EP1676834A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
FLADER C. et al.: "Development of novel quinone phosphorodiamidate prodrugs targeted to DT-diaphorase" Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol.43, p.3157-3167. * |
FLADER C. et al.: "Development of novel quinone phosphorodiamidate prodrugs targeted to DT-diaphorase" Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol.43, p.3157-3167. HERNICK MARCY et al.: "Design, synthesis, and biological evaluation of indolequinone phosphoramidate prodrugs targeted to DT-diaphorase" Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol.45, p.3540-3548. * |
HERNICK MARCY * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2705548C2 (ru) | Лечение или профилактика пролиферативных состояний | |
Lu et al. | An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site | |
CN101932569A (zh) | 吲哚、其衍生物和类似物及其用途 | |
CN101472920A (zh) | Rock蛋白激酶的选择性抑制剂及其用途 | |
Li et al. | Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives as novel dual-target inhibitors of ABCB1 and ABCG2 for reversing multidrug resistance | |
US20130023567A1 (en) | Novel Compounds | |
EP3746133A1 (en) | Novel small molecule drug conjugates of gemcitabine derivatives | |
AU2013203591B2 (en) | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions | |
US11760773B2 (en) | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |