RU2191021C2 - Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний - Google Patents
Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2191021C2 RU2191021C2 RU97103585/14A RU97103585A RU2191021C2 RU 2191021 C2 RU2191021 C2 RU 2191021C2 RU 97103585/14 A RU97103585/14 A RU 97103585/14A RU 97103585 A RU97103585 A RU 97103585A RU 2191021 C2 RU2191021 C2 RU 2191021C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- active principle
- prodrug
- amino
- formula
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается пролекарства для терапии опухолей и воспалительных заболеваний формулы I: гликозил-Y-W(R)n-Z-C(=y)-активное начало, и/или физиологически переносимые соли соединения формулы I, где Y, W, n, R и Z имеют значения, указанные в тексте описания. 1 з.п.ф-лы., 2 табл.
Description
Действие лекарств очень часто проявляется в том, что ими подавляется деятельность ферментов, цитокинов или других генов, стимулирующих заболевание и патологически избыточно выделяющихся при определенных заболеваниях. Разумеется, подавляющий эффект лекарств распространяется не только на фармакологически целевые структуры (ферменты, цитокины, гены) пораженной ткани, ими также тормозятся процессы, протекающие в здоровых тканях. Поэтому при использовании многих лекарств наблюдаются нежелательные побочные действия. Для снижения побочных эффектов лекарств были разработаны экспериментальные системы, позволяющие выборочное выделение лекарств в пораженной ткани. Ниже приводится краткое описание таких систем.
Система направленной на антитело терапии ферментным пролекарством (далее - АТФП) (Antibody directed enzyme prodrug therapy, Bagshawe, 1987 г., в журнале Вr. J. Cancer., 56, стр. 531-532) представляет собой двухстадийную систему, при которой на первой стадии внутривенно впрыскивают конъюгат антитела и фермента (КАФ). Благодаря своей опухолевой избирательности КАФ остается в опухоли, а из здоровых тканей выводится через 2-7 суток. На второй стадии внутривенно введенное пролекарство (нетоксичная лекарственная предстадия) превращается внутри опухоли в результате ферментной активности КАФ в токсичное лекарство. Как следствие активации такого специфичного противоопухолевого пролекарства наблюдается повышение концентрации лекарства внутри опухоли (в 5-50 раз) и снижение его концентрации в здоровой ткани по сравнению со стандартной терапией. В результате на моделях ксенотрансплантата опухоли человека (Sharma, S.K. и др., 1991 г., в журнале Disease Markers, 9, стр. 225-231) отмечены более легкая переносимость и превосходящие терапевтические эффекты.
Аналогично системе АТФП работает и программа активации пролекарства через слияние белка (далее - АПСБ) (Fusion protein mediated prodrug activation), при которой вместо чужеродного и, следовательно, иммуногенного КАФ используется неиммуногенный слившийся белок человека для активизации избирательного действия на опухоль пролекарства (Bosselet и др., в журнале Cancer Res. 54, стр. 2151-2159).
И в системе терапии зависимым от переносчика ферментным пролекарством (далее - ТЗПФП) (Vector dependent enzyme prodrug therapy, Trinh и др., в журнале Cancer Res., 55, стр. 4808-4812), являющейся двухстадийным генно-терапевтическим приемом, пролекарства активируются избирательно в отношении опухоли после инъекции переносчика и экспрессии структурного гена, кодирующего фермент.
Эндогенная активация пролекарств (глюкуронил-спейсер-антрациклин) (Glucuronyl-Spacer-Anthrazyclin, Jacquessy и др., 1991 г., Международная заявка WO 92/19639) в некротических опухолях и при воспалительных процессах и монотерапия в сочетании с выраженными противоопухолевыми и противовоспалительными фармакологическими эффектами были впервые описаны Bosslet и др., 1994 г., в журнале Cancer Res., 54, стр. 2151-2159 и 1995 г., в журнале Tumor Targeting, 1, стр. 45-50, как монотерапия пролекарствами (МТП) (Prodrug Monotherapie). Во время фармакологического употребления системы МТП было установлено, что решающее значение для эффективности in vivo имеют как химия самоэлиминирующегося спейсера, так и гидрофильность и молярная цитотоксичность лекарственного компонента пролекарства. Дополнительное повышение эффективности МТП наблюдалось в комбинации с веществами, индуцирующими некрозы (Европейский патент ЕР 0696456 А2). Прежде всего применение конъюгатов антител, обладающих специфичностью в отношении рецепторного комплекса VEGF/VEGF и ковалентно связанных с коагулирующими белками, как, например, укороченный фактор ткани, оказалось особенно эффективным в фармакологических моделях in vivo в сочетании с приемлемыми пролекарствами.
Неожиданным образом удалось синтезировать пролекарства, которые после соответствующей эндогенной ферментной активизации оказались in vivo еще более эффективными, чем пролекарства, описанные в Европейских патентах ЕР 0511917 А1 и ЕР 0595133 А2. Такое превосходное действие обусловлено, с одной стороны, специфичной и благоприятной химией спейсера и, с другой стороны, большой молярной цитотоксичностью использованного лекарственного компонента. Новая благоприятная химия спейсера характеризуется тем, что особенно при наличии активных начал, связанных через гидроксильную группу со спейсером, активное начало выделяется после ферментного расщепления глюкозильного остатка путем циклизации и отщепления спейсера. В результате повышается устойчивость пролекарств при одновременной хорошей ферментной расщепляемости. Пролекарства согласно изобретению, кроме того, более устойчивы в физиологических условиях, чем известные пролекарства, поскольку они не так быстро выделяют активное начало.
Изобретение касается пролекарства формулы I:
Гликозил-Y[-С(=Y)-Х-]р-W(R)n-Z-С(=Y)-активное начало (I)
и/или физиологически переносимых солей соединения формулы I, где
гликозил - это ферментно отщепляемый поли-, олиго- или моносахарид;
W - 1) 5-14-членный ароматический остаток,
2) нафтил,
3) инденил,
4) антрил,
5) фенантрил,
6) 5-14-членный гетероциклический остаток с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами из группы: кислород, азот и сера,
7) алкил с 1-6 атомами углерода,
8) алкенил с 2-6 атомами углерода,
9) циклоалкил с 3-6 атомами углерода или
10) фенил;
R - 1) атом водорода,
2) алкил с 1-4 атомами углерода,
3) фенил,
4) метоксил,
5) карбоксил,
6) метилоксикарбонил,
7) циано-группа,
8) гидроксил,
9) нитрогруппа,
10) галоген, например фтор, хлор или бром,
11) сульфонил,
12) сульфонамид или
13) сульфон-алкиламид с 1-4 атомами углерода в алкильной части;
р - ноль или 1;
n - ноль, 1, 2 или 3;
X - 1) атом кислорода,
2) группа -NH-,
3) метиленоксил,
4) метиленамино-группа,
5) метилен-алкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части,
6) алкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части, или
7) циклоалкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части;
Y - атом кислорода или имино-группа;
Z - 1) алкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части,
2) группа -N(СН3)-,
3) группа -С(СН3)2-NН-,
4) группа -СН(СН3)-NН-,
5) группа -С(СН3)2-N(R2)-, где R2 означает алкил с 1-4 атомами углерода, или
6) имино-группа, если W означает алкил с 1-4 атомами углерода, и активное начало - биологически активное соединение, связанное через атом кислорода, первичную или вторичную аминогруппу или иминогруппу.
Гликозил-Y[-С(=Y)-Х-]р-W(R)n-Z-С(=Y)-активное начало (I)
и/или физиологически переносимых солей соединения формулы I, где
гликозил - это ферментно отщепляемый поли-, олиго- или моносахарид;
W - 1) 5-14-членный ароматический остаток,
2) нафтил,
3) инденил,
4) антрил,
5) фенантрил,
6) 5-14-членный гетероциклический остаток с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами из группы: кислород, азот и сера,
7) алкил с 1-6 атомами углерода,
8) алкенил с 2-6 атомами углерода,
9) циклоалкил с 3-6 атомами углерода или
10) фенил;
R - 1) атом водорода,
2) алкил с 1-4 атомами углерода,
3) фенил,
4) метоксил,
5) карбоксил,
6) метилоксикарбонил,
7) циано-группа,
8) гидроксил,
9) нитрогруппа,
10) галоген, например фтор, хлор или бром,
11) сульфонил,
12) сульфонамид или
13) сульфон-алкиламид с 1-4 атомами углерода в алкильной части;
р - ноль или 1;
n - ноль, 1, 2 или 3;
X - 1) атом кислорода,
2) группа -NH-,
3) метиленоксил,
4) метиленамино-группа,
5) метилен-алкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части,
6) алкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части, или
7) циклоалкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части;
Y - атом кислорода или имино-группа;
Z - 1) алкиламино-группа с 1-4 атомами углерода в алкильной части,
2) группа -N(СН3)-,
3) группа -С(СН3)2-NН-,
4) группа -СН(СН3)-NН-,
5) группа -С(СН3)2-N(R2)-, где R2 означает алкил с 1-4 атомами углерода, или
6) имино-группа, если W означает алкил с 1-4 атомами углерода, и активное начало - биологически активное соединение, связанное через атом кислорода, первичную или вторичную аминогруппу или иминогруппу.
Если n означает целое число 2 или 3, то в этом случае остатки R имеют независимо друг от друга значения, приведенные в пунктах R1)-R13). Под понятием "алкил" или "алкенил" понимаются радикалы, углеродная цепь которых может быть линейной, разветвленной или цикличной; двойные связи могут быть многократными. Цикличными алкильными радикалами могут быть, например, 3-6-членные моноциклы, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. К понятию "5-14-членный гетероцикличный радикал с 1, 2, 3 или 4 гетероатомами из группы: кислород, азот и сера" относятся, например, радикалы, производные от пиррола, азепина, пиридина, имидазола, пиримидина, триазина, фурана, 1,2-диазепина, оксазола, пиразина, изоксазола, изоксазолина, тиазола, изотиазола, изотиазолидина, индола, хинолина, изохинолина, бензимидазола, индазола, пурина, птеридина, тиопирана или тиофена.
Приемлемыми, физиологически переносимыми солями соединения формулы I являются, например, соли щелочных, щелочноземельных металлов и аммония, в том числе соли органических аммониевых оснований.
Под "моносахаридом" понимаются остатки, такие как, например, D-глюкуронил, L-идуронил, D-глюкопиранозил-, D-галактопиранозил, N-ацетил-D-глюкозаминил-, N-ацетил-D-галактозаминил-, D-маннопиранозил- или L-фукопиранозил. Олиго- или полисахариды состоят из 2-20 указанных выше моносахаридов, связанных между собой альфа- или бета-O-гликозидами. Связь между моносахаридом и остатком Y является альфа- или бета-O-гликозидной. Приемлемыми ферментами, вызывающими отщепление гликозильного остатка от остатка Y, являются индуронидаза, глюкозидаза, галактозидаза, N-ацетил-D-глюкозаминидаза, N-ацетил-D-галактозаминидаза, маннозидаза, фукозидаза или глюкуронидаза, предпочтительно β-глюкуронидаза.
В качестве активного начала приемлемы такие соединения, как, например, антрациклин, преимущественно доксорубицин, 4'-эпидоксорубицин, 4- или 4'-дезоксидоксорубицин или соединение, предпочтительно выбранное из группы: этопосид, N-бис(2-хлорэтил)-4-гидроксианилин, 4-гидроксициклофосфамид, виндезин, винбластин, винкристин, терфенадин, тербуталин, фенотерол, сальбутамол, мускарин, оксифенбутазон, салициловая кислота, пара-аминосалициловая кислота, 5-фтороурацил, 5-фтороцитидин, 5-фтороуридин, метотрексат, диклофенак, флуфоаминовая кислота, 4-метиламинофеназон, теофиллин, нифедипин, митомицин С, митоксантрон, камптотецин, мета-АМСА, таксол, нокодазол, колчицин, циклофосфамид, рашелмицин, цисплатин, мелфалан, беломицин, азот-горчичный газ, фосфорамид-горчичный газ, кверцетин, геништейн, эрбстатин, тирфостин, роитукин-производное((-)-цис-5,7-дигидрокси-2-(2-хлорфенил)-8-[4-(3-гидрокси-1-метил)-пиперидинил] -4Н-1-бензопиран-4-он; см. Европейский патент ЕР 0 366 061), ретинолевая кислота, масляная кислота, форбольный эфир, аклациномицин, прогестерон, бузерелин, тамоксифен, мифепристон, онапристон, N-(4-аминобутил)-5-хлоро-2-нафтален-сульфонамид, пиридинилоксазол-2-он, квинолилоксазолон-2-он, изоквинолилоксазолон-2-он, стауроспорин, верапамил, форсколин, 1,9-дидеоксифорсколин, хинин, хинидин, резерпин, 18-О-(3,5-диметокси-4-гидроксибензоил)-резерпат, лонидамин, бутионинсульфоксимин, диэтилдитиокарбамат, циклоспорин А, азатиоприн, хлорамбуцил, амид N-(4-трифторметил)-фенил-2-циано-3-гидроксикротоновой кислоты (см. Международную заявку WO 91 17748), 15-деоксиспергуалин, FK 506, ибупрофен, индометацин, аспирин, сульфазалазин, пенициллинамин, хлорохин, дексаметазон, преднизолон, лидокаин, пропафенон, прокаин, мефенаминовая кислота, парацетамол, 4-аминофеназон, мускозин, орципреналин, изопреналин, амилорид, пара-нитрофенилгуанидинбензоат или их производные, дополнительно замещенные одной или несколькими гидрокси-, амино- или имино-группами.
Предпочтительно используются пролекарства, в которых активным началом является цитостатический препарат, антиметаболит, 5-фтороуразил, 5-фтороцитидин, 5-фтороуридин, цитозинарабинозид или метотрексат, активным началом является вещество, встриваемое в ДНК, активным началом является доксорубицин, дауномицин, идарубицин, эпирубицин или митоксантрон, в которых активное начало подавляет топоизомеразу I и II, в которых активным началом является камптотезин, этопозид или мета-АМСА, активным началом является ингибитор тубулин, активным началом являются винкристин, винбластин, виндестин, таксол, нокодазол или колчицин, активным началом является алкиланц, активным началом является циклофосфамид, митомицин С, рашелмицин, цисплатин, фосфорамид-горчичный газ, мефалан, блеомицин, азот-горчичный газ или N-бис-(2-хлорэтил)-4-гидроксианилин, активным началом является неокарзиностатин, калихеамицин, динемицин или эсперармицин А, соединение, инактивирующее рибосомы, активным началом является веррукарин А, активным началом является ингибитор тирозин-фосфокиназа, активным началом является кверцетин, геништейн, эрбстатин, тирфостин или производное руитукина, активным началом является диференцирующий индуктор, активным началом является рутиноловая кислота, масляная кислота, форболэфир или аклациномицин, активным началом является гормон, гормон-агонист или гормон-антагонист, активным началом является прогестерон, бузерелин, тамоксифен, мифепристон или онапристон, активным началом является вещество, изменяющее плейотропную сопротивляемость по отношению к цитостатическим препаратам, активным началом является ингибитор калмодулина, активным началом является ингибитор протеинкиназы С, активным началом является ингибитор Р-гликопротеина, активным началом является модулятор митохондриально связанной гексокиназы, активным началом является ингибитор y-глютамил-цистейнсинтетазы или глютатион-S-трансферазы, активным началом является ингибитор супероксид-дисмутазы, активным началом является ингибитор пролифератно-ассоциированного, задаваемого посредством MAk Ki67 белка в ядре делящейся клетки, активным началом является вещество, вызывающее иммунно-подавляющие эффекты, активным началом является стандартное подавляющее средство, активным началом является макролид, активным началом является циклоспорин А, рапамицин, FK 506, активным началом является азатиоприн, метотрексат, циклофосфамид или хлорамбуцил, активным началом является вещество, обладающее противовоспалительным действием, активным началом является нестереоидальное противовоспалительное вещество, активным началом является противоревматическое лекарство медленного действия ("slow acting antirheumatic drug"), активным началом является стероид, активным началом является субстанция, обладающая противовоспалительным, обезболивающим или жаропонижающим действием, активным началом является производное органической кислоты, активным началом является некислое обезболивающее/противовоспалительное средство, активным началом является оксифенбутазон, активным началом является средство местного обезболивания, активным началом является средство против аритмии, активным началом является антагонист Са++, активным началом является противогистаминное средство, активным началом является симпатомиметическое средство или активным средством является вещество с ингибиторным действием на урокиназу человека, и производные перечисленных выше активных начал, причем активное начало через атом кислорода, группу -NH- или иминогруппу связано с остатком Y соединения формулы I.
Активным началом являются предпочтительно указанные в примерах соединение азотистого иприта, хинин или дипиридамол.
Предпочтительны пролекарства, в которых гликозил означает ферментно-отщепляемую глюкуроновую кислоту,
W означает фенил,
R означает атом водорода, циан-группу, нитро-группу, фтор, хлор, бром,
р равно 0,
n означает целое число 0, 1 или 2,
Y означает атом кислорода,
Z означает группу -N(СН3)-, -С(СН3)2-NН-, -СН(СН3)-NН-, -С(СН3)2-N(С1-С4)алкил)-, -СН(СН3)-N(С1-С4)алкил и
активным началом является соединение, обладающее биологическим действием, связанное через гидроскил, амино- или иминогруппу.
W означает фенил,
R означает атом водорода, циан-группу, нитро-группу, фтор, хлор, бром,
р равно 0,
n означает целое число 0, 1 или 2,
Y означает атом кислорода,
Z означает группу -N(СН3)-, -С(СН3)2-NН-, -СН(СН3)-NН-, -С(СН3)2-N(С1-С4)алкил)-, -СН(СН3)-N(С1-С4)алкил и
активным началом является соединение, обладающее биологическим действием, связанное через гидроскил, амино- или иминогруппу.
Особо предпочтительны соединения:
2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-хлороэтил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота,
2-[N-метил-N-[N, N'-бис-(2-йодоэтил)амино)фенилоксикарбонил]амино]-4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота,
или
Изобретение касается также способа получения пролекарства формулы I, отличающегося тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II
гликозил-Y[-C(=Y)-X-]p-W(R)n-Z (II)
в которой радикалы гликозил, Y, X, р, W, R, n и Z имеют значения, указанные в формуле I,
с активным началом, содержащим активированную карбоксильную, амино- или имино-группу, причем это взаимодействие протекает в присутствии растворителя, выбранного из группы: ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид, ацетон, и затем гидролитически отщепляют защитные группы.
2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-хлороэтил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота,
2-[N-метил-N-[N, N'-бис-(2-йодоэтил)амино)фенилоксикарбонил]амино]-4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота,
или
Изобретение касается также способа получения пролекарства формулы I, отличающегося тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы II
гликозил-Y[-C(=Y)-X-]p-W(R)n-Z (II)
в которой радикалы гликозил, Y, X, р, W, R, n и Z имеют значения, указанные в формуле I,
с активным началом, содержащим активированную карбоксильную, амино- или имино-группу, причем это взаимодействие протекает в присутствии растворителя, выбранного из группы: ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилформамид, ацетон, и затем гидролитически отщепляют защитные группы.
Активация активного начала проводится, например, по методу, описанному H.J. Marley в журнале Chem. Soc. Chem. Communication (1987 г.), стр. 112-113 или описанному Н. Hagemann в журнале Angew. Chem., 93, (1981 г.), стр. 813-814. Отщепление защитных групп производится, например, посредством раствора едкой щелочи, карбоната щелочного металла, цианида щелочного металла, окиси бария, пиперидина или морфолина в присутствии метанола, этанола или воды.
Изобретение относится также к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I и/или физиологически переносимой соли соединения I, причем радикалы гликозил, Y, X, p, W, R, n, Z и активное начало имеют значения, указанные выше, вместе с физиологически приемлемым и физиологически переносимым веществом-носителем, добавкой и/или другими активными и вспомогательными веществами.
Благодаря фармакологическим свойствам соединения согласно изобретению превосходно пригодны для профилактики и терапии всех видов заболеваний или нарушений, при протекании которых внутриклеточные ферменты, которые способны расщеплять гликозильный остаток, интенсивно множатся и/или выделяются, или к которым в результате разрушения клетки открывается доступ. Такими болезнями являются в первую очередь рак, аутоиммунные заболевания или воспалительные, иммунологические или вызванные нарушением обмена веществ острые или хронические артритиды и артропатии, преимущественно опухолевые заболевания и ревматический артрит.
Изобретение касается также применения соединения формулы I для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и терапии раковых заболеваний, аутоиммунных заболеваний и хронических воспалительных заболеваний типа ревматического артрита.
Изобретение касается, кроме того, способа получения лекарственного средства, отличающегося тем, что, по меньшей мере, одно соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым и физиологически переносимым носителем и при необходимости вместе с другими приемлемыми активными, целевыми или вспомогательными веществами переводят в пригодную для употребления форму.
Приемлемыми лекарственными формами являются, например, инъецируемые растворы, для приготовления которых используются традиционные вспомогательные средства, как, например, вещества-носители, связывающие средства, средства, вызывающие набухание, или смазочные средства и агенты растворения. Часто используемыми вспомогательными веществами являются карбонат магния, двуокись титана, лактоза, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатина, крахмал, целлюлоза и их производные, животные и растительные масла, как, например, рыбий жир, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, и растворители, как, например, стерильная вода и одно- или многовалентные спирты, как, например, глицерин. Могут также применяться в качестве носителей и липосомы или белки человека.
Фармацевтические препараты предпочтительно приготавливают и дают для приема в дозировочных единицах, причем в каждой единице в качестве активного компонента содержится определенная доза соединения формулы I согласно изобретению. Для инъекцируемых растворов такая доза для взрослого пациента весом около 70 кг может составлять до приблизительно 10 г, однако предпочтительно от 3 до 5 г. При определенных условиях могут употребляться и более высокие или низкие суточные дозы. Прием суточной дозы может происходить либо за один раз в виде отдельной дозировочной единицы, либо в виде нескольких небольших дозировочных единиц, либо несколько раз через определенные интервалы времени с разбивкой доз.
Пролекарства согласно изобретению могут применяться и при любых заболеваниях неонкологического характера, при которых макрофаги, гранулоциты и тромбоциты находятся, в частности, в активированном состоянии. В активированном состоянии упомянутые клетки выделяют главным образом внутриклеточные ферменты, обеспечивающие местную специфичную активацию пролекарств согласно изобретению.
При лечении онкологических заболеваний активация пролекарств согласно изобретению вызывается внутриклеточными ферментами, выделившимися из отмирающих опухолевых клеток. Такое явление наблюдается, прежде всего, при значительных опухолях (диаметром свыше 0,3 см), но и после повреждения опухоли в результате лечения с применением иммунных токсинов, цитостатических средств, облучения, слившихся белков или конъюгатов антител и ферментов. Ввиду того, что гликозильная часть в пролекарствах согласно изобретению выбрана такой, что она отщепляется только в патофизиологических условиях локально выделившимися ферментами, то липофильное лекарство может выделяться также только в целевой ткани и проявлять в ней свое цитотоксичное действие.
Превосходное действие пролекарства согласно изобретению, содержащего цитотоксичный лекарственный компонент, может быть улучшено за счет того, что его комбинируют с другим цитотоксичным лекарственным компонентом. При этом преимуществом обладают те из комбинаций пролекарств, в которых используются цитотоксичные компоненты с разными механизмами действия в соответствии с полихимиотерапией. Особенно показано применение активных начал, которые очень эффективно вызывают разрыв одной или двух нитей в ДНК, например калихеамицин. Особенно предпочтительны, разумеется, комбинации пролекарств, в которых одно пролекарство обладает цитотоксичным потенциалом, а другое блокирует мультилекарственную сопротивляемость.
Кроме того, изобретение касается фармацевтических композиций с содержанием соединения формулы I и конъюгатов антител с ферментами.
Под конъюгатами антител с ферментами понимаются соединения, которые через антитела специфически связываются с опухлевой или воспаленной тканью и содержат часть ферментов, способных расщеплять гликозильный остаток соединения формулы I. Примеры таких соединений описаны в Европейских патентах ЕР 0 501 215, ЕР 0 390 530 и ЕР 0 623 352.
Пример 1
Производное азотистого иприта в качестве пролекарства (F373; соединение 11)
синтезировали следующим образом (см. схему).
Производное азотистого иприта в качестве пролекарства (F373; соединение 11)
синтезировали следующим образом (см. схему).
В качестве исходного вещества брали 2-амино-4-нитрофенол (соединение 1). Сначала соединение 1 монометилировали с помощью йодистого метила (соединение 2), а амино-группу защитили как БОК-производное (БОК - трет.бутилоксикарбонил) (соединение 3). Защищенную глюкуроновую кислоту вводили посредством соединения 3 и бромида (соединение 4), связанных окисью серебра, с получением соединения 5. После отщепления БОК-защитной группы действием соляной кислоты получали амин (соединение 6). Соединение 7 превращали в хлороформат (соединение 8) и конденсировали с соединением 6 с получением соединения 9. После расщепления сложных эфиров глюкуроновокислой части соединения 3 в две стадии (метилат натрия/метиловый спирт, затем водная гидроокись натрия) через соединение 10 получили пролекарство (соединение 11).
Соединение 2:
2-(N-метиламино)-4-нитрофенол (2).
2-(N-метиламино)-4-нитрофенол (2).
В раствор 2-амино-4-нитрофенола (1) (1,54 г, 10 ммолей) и йодистого метила (1 мл, 16 ммолей) в метаноле (10 мл) добавляли триэтиламин (2 мл, 14,4 ммоля). Через час при 40oС дополнительно добавляли йодистый метил (1 мл) и триэтиламин (1 мл) и перемешивали при 40oС в течение 2 часов. В вакууме реакционную смесь сгущали до сухого остатка, добавляли в водный 2Н раствор ацетата натрия и экстрагировали уксусным эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и хроматографировали (носитель: дихлорметан/ метанол, 95:5). Выход целевого продукта: 880 мг (52%).
C7H8N2O3
Расчет: C:50,0; H:4,76; N:16,73.
Расчет: C:50,0; H:4,76; N:16,73.
Найдено: C:50,00; H:4,80; N:16,66.
Температура плавления: 148oС (толуол)
1H ЯМР (250 МГц, диметилсульфоксид):
δ 7.44(дд, Jopтo=9 Гц, Jмета=3.0 Гц, 1 Н),
7.13 (д,J=3 Гц, 1Н),
6.77 (д, J=9 Гц, 1Н),
2.76 (с, 3Н).
1H ЯМР (250 МГц, диметилсульфоксид):
δ 7.44(дд, Jopтo=9 Гц, Jмета=3.0 Гц, 1 Н),
7.13 (д,J=3 Гц, 1Н),
6.77 (д, J=9 Гц, 1Н),
2.76 (с, 3Н).
ИКС (бромид калия): v(cm-1) 3363(ОН), 1538, 1338(NO2).
МС(десорбц.-хим. ионизация, аммиак): m/z [M+H]+:169
Соединение 3:
2-(N-БОК,N-метиламино)-4-нитрофенол(3);
(БОК-трет.бутилоксикарбонил)
В раствор 2-N-метиламино-4-нитрофенола (2) (4,18 г, 24,9 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли ди-трет.бутилдикарбонат (14 г, 64,15 ммолей), карбонат калия (17 г, 123 ммоля) и воду (50 мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали уксусным эфиром, сушили сульфатом натрия и сгущали в вакууме. Сырой продукт в течение 2 часов перемешивали в метаноле (100 мл) с карбонатом калия (17 г, 123 ммоля), подкисляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали уксусным эфиром, сушили над сульфатом натрия и сгущали в вакууме. Продукт хроматографировали на силикагеле (носитель: дихлорметан/метанол, 97.5:2.5). Выход целевого продукта составил 6,2 г (93 %).
Соединение 3:
2-(N-БОК,N-метиламино)-4-нитрофенол(3);
(БОК-трет.бутилоксикарбонил)
В раствор 2-N-метиламино-4-нитрофенола (2) (4,18 г, 24,9 ммоля) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли ди-трет.бутилдикарбонат (14 г, 64,15 ммолей), карбонат калия (17 г, 123 ммоля) и воду (50 мл) и в течение ночи перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали уксусным эфиром, сушили сульфатом натрия и сгущали в вакууме. Сырой продукт в течение 2 часов перемешивали в метаноле (100 мл) с карбонатом калия (17 г, 123 ммоля), подкисляли насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали уксусным эфиром, сушили над сульфатом натрия и сгущали в вакууме. Продукт хроматографировали на силикагеле (носитель: дихлорметан/метанол, 97.5:2.5). Выход целевого продукта составил 6,2 г (93 %).
C12H16N2O5
Расчет: C:53,72; H:6,01; N:10,44.
Расчет: C:53,72; H:6,01; N:10,44.
Найдено: C:53,64; H:6,20; N:10,36.
Температура плавления: 197oС (толуол/петролейный эфир)
1H ЯМР (250 МГц, диметилсульфоксид):
δ 8,10-8,00 (2Н),
7,03 (д, J+8.5 Гц, 1Н),
3,04 (с, 3Н),
1,40-1,30 (9Н).
1H ЯМР (250 МГц, диметилсульфоксид):
δ 8,10-8,00 (2Н),
7,03 (д, J+8.5 Гц, 1Н),
3,04 (с, 3Н),
1,40-1,30 (9Н).
ИКС (бромид калия): ν(см-1) 3129 (ОН), 1672 (СО), 1529, 1339 (NO2)
MC (десорбц.-хим. ионизация, аммиак);
м/е [M+H]+:269,
[М+Н-С4Н8]+:213,
[М+Н-C4Н8ОСО]+:169
Соединение 5:
Метиловый сложный эфир 2-(N-БОК,N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-О-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (5).
MC (десорбц.-хим. ионизация, аммиак);
м/е [M+H]+:269,
[М+Н-С4Н8]+:213,
[М+Н-C4Н8ОСО]+:169
Соединение 5:
Метиловый сложный эфир 2-(N-БОК,N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-О-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (5).
В раствор бромида сложного метилового эфира 2,3,4-три-O-ацетил--α-D-глюкуроновой кислоты (4) (126 мг, 0,317 ммоля) в ацетонитриле (5 мл) добавили окись серебра (0,23 г, 0,992 ммоля) и 2-(N-БОК,N-метиламино)-4-нитрофенол (3). Реакционную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, фильтровали через целит и сгущали в вакууме. Продукт хроматографировали на силикагеле (растворитель: дихлорметан/метанол, 97,5:2,5). Выход целевого продукта составил 165 мг (89%).
C25H32N2O14
Расчет: C:51,37; H:5,52; N:4,79.
Расчет: C:51,37; H:5,52; N:4,79.
Найдено: C:51,79; H:5,72; N:4,66.
Температура плавления: 80oС (толуол/петролейный эфир)
[α]D 20 = -39o (с=1,02 в хлороформе).
[α]D 20 = -39o (с=1,02 в хлороформе).
1H ЯМР (250 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 8,14 (дд, Jopтo=9 Гц, Jмета=2,5 Гц, 1Н),
8,15-8,05 (1Н),
7,30-7,20 (1Н),
5,45-5,30 (4Н),
4,25 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,73 (с, 3Н),
3,13 (с, 3Н),
2,15-2,05 (9Н),
1,65-1,40 (9Н).
δ 8,14 (дд, Jopтo=9 Гц, Jмета=2,5 Гц, 1Н),
8,15-8,05 (1Н),
7,30-7,20 (1Н),
5,45-5,30 (4Н),
4,25 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,73 (с, 3Н),
3,13 (с, 3Н),
2,15-2,05 (9Н),
1,65-1,40 (9Н).
ИКС (дейтерир. хлороформ): ν(cм-1) 1760 (СО, эфир), 1699 (СО, карбамат), 1529, 1349 (NO2).
МС (десорбц.-хим.ионизация, аммиак): м/е [М+NН4]+:602.
Соединение 6:
Сложный метиловый эфир 2-(N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (6).
Сложный метиловый эфир 2-(N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (6).
Раствор сложного метилового эфира 2-(N-БОК,N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (5) (3 г, 5,13 ммоли) в 2,12 М соляной кислоте и уксусном эфире (60 ммолей) перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор добавляли в избыточный водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали уксусным эфиром. Органическая фаза просушивалась сульфатом натрия и сгущалась. Продукт хроматографировали на силикагеле (носитель: дихлорметан/метанол = 97.5:2.5). Выход целевого продукта: 2,14 г (86%), твердое вещество желтого цвета.
C20H24N2O12
Расчет: C:49,59; H:4,99; N:5,78.
Расчет: C:49,59; H:4,99; N:5,78.
Найдено: C:49,81; H:5,12; N:4,80.
Температура плавления: 120oС (толуол)
[α]D 20 = -58o (с=1,04 в СНСl3).
[α]D 20 = -58o (с=1,04 в СНСl3).
1H ЯМР (300 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 7,53 (дд, Jopтo=8.5 Гц, Jмeтa=2,5 Гц, 1Н),
7,37(д, J=2,5 Гц, 1Н),
6,91 (д, J=8,5 Гц, 1Н),
5,45-5,30 (4Н),
5,16 (д, J=7 Гц, ушир.,1Н),
4,50 (д, J=5 Гц, 1Н),
4,24 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,75 (с, 3Н),
2,90 (д, J=5 Гц, 1Н),
2,10-2,05 (9Н)
ИКС (дейтерир. хлороформ): ν(см-1) 3443 (NH), 1758 (СО), 1553, 1346 (NO2).
δ 7,53 (дд, Jopтo=8.5 Гц, Jмeтa=2,5 Гц, 1Н),
7,37(д, J=2,5 Гц, 1Н),
6,91 (д, J=8,5 Гц, 1Н),
5,45-5,30 (4Н),
5,16 (д, J=7 Гц, ушир.,1Н),
4,50 (д, J=5 Гц, 1Н),
4,24 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,75 (с, 3Н),
2,90 (д, J=5 Гц, 1Н),
2,10-2,05 (9Н)
ИКС (дейтерир. хлороформ): ν(см-1) 3443 (NH), 1758 (СО), 1553, 1346 (NO2).
МС(десорбц.-хим.ионизация, аммиак):м/е [M+H]+:485.
Соединение 8:
4-[N,N-бис-(2-хлороэтил)-амино]-фенил-хлороформат (8)
Фосген в толуоле (1,93 М) (8 мл, 15,4 ммоля) добавляли в суспензию гидрохлорида 4-[N,N-бис-(2-хлороэтил)амино]фенола (7) (1,85 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин при 0oС. После добавки триэтиламина (1 мл, 7,17 ммоля) продолжали перемешивать в течение одного часа при 0oС. Затем суспензию фильтровали и сгущали в условиях вакуума при комнатной температуре. Путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве носителя был получен продукт в виде бесцветной жидкости, которую тут же использовали в последующей реакции. Выход продукта составил 70%.
4-[N,N-бис-(2-хлороэтил)-амино]-фенил-хлороформат (8)
Фосген в толуоле (1,93 М) (8 мл, 15,4 ммоля) добавляли в суспензию гидрохлорида 4-[N,N-бис-(2-хлороэтил)амино]фенола (7) (1,85 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин при 0oС. После добавки триэтиламина (1 мл, 7,17 ммоля) продолжали перемешивать в течение одного часа при 0oС. Затем суспензию фильтровали и сгущали в условиях вакуума при комнатной температуре. Путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве носителя был получен продукт в виде бесцветной жидкости, которую тут же использовали в последующей реакции. Выход продукта составил 70%.
1H ЯМР (250 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 7,10 (д, J=9 Гц, 2Н),
6,66 (д, J=9 Гц, 2Н),
3,73 (т, J=6.5 Гц, 4Н),
3,63 (т, J=6.5 Гц, 4Н).
δ 7,10 (д, J=9 Гц, 2Н),
6,66 (д, J=9 Гц, 2Н),
3,73 (т, J=6.5 Гц, 4Н),
3,63 (т, J=6.5 Гц, 4Н).
ИКС (дейтерир. хлороформ): ν(см-1) 1779 (СО), 1514 (ароматика).
МС(десорбц.-хим.ионизация, аммиак): м/е
[М+Н]+:296,
[M+2+H]+:298.
[М+Н]+:296,
[M+2+H]+:298.
Соединение 9:
Сложный метиловый эфир 2-[N-метил-N-[4-(N,N'-бис-(2-хлороэтил)-амино]-фенилоксикарбонил] -амино] -4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (9).
Сложный метиловый эфир 2-[N-метил-N-[4-(N,N'-бис-(2-хлороэтил)-амино]-фенилоксикарбонил] -амино] -4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (9).
В раствор хлороформата 4-[N,N-бис-(2-хлороэтил)амино)фенила (8) (0,31 г, 1,04 ммоля) в тетрагидрофуране (15 мл) и диизопропилэтиламине (0,25 мл, 1,44 ммоля) добавляли метиловый эфир 2-(N-метиламино)-4-нитрофенил-2,3,4-три-О-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (6) (0,50 г, 1,03 ммоля) и выдерживали при кипении в течение двух часов с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную массу сгущали. Продукт хроматографировали на силикагеле (носитель: дихлорметан/метанол, 97.5/2.5). Выход продукта составил 487 мг (64%).
C31H35O14Cl2:
Расчет: C:50,00; H:4,74; N:5,64; Cl:9,52.
Расчет: C:50,00; H:4,74; N:5,64; Cl:9,52.
Найдено: C:49,90; H:4,82; N:5,62; Cl:9,78.
Температура плавления: 101oС (метанол)
[α]D 20 = -47o (с=1.10 в хлороформе).
[α]D 20 = -47o (с=1.10 в хлороформе).
1H ЯМР (300 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 8,25-8,15 (2Н),
7,45-7,35 (1Н),
7,25-7,05 (1Н),
6,95-6,85 (1Н),
6,70-6,55 (2Н),
5,45-5,25 (4Н),
4,28 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,80-3,55 (11Н),
338 (с) 2 диастереомерных карбамата (40/60) 3Н,
3,27 (с),
2,20-2,00 (9Н).
δ 8,25-8,15 (2Н),
7,45-7,35 (1Н),
7,25-7,05 (1Н),
6,95-6,85 (1Н),
6,70-6,55 (2Н),
5,45-5,25 (4Н),
4,28 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,80-3,55 (11Н),
338 (с) 2 диастереомерных карбамата (40/60) 3Н,
3,27 (с),
2,20-2,00 (9Н).
ИКС (дейтерир. хлороформ): ν(см-1) 1760 (СО, эфир), 1722 (СО, карбамат), 1530, 1350 (NO2).
МС(десорбц.-хим.ионизация, аммиак): м/е
[M+H]+: 744;
[M+2+H]+:746,
[M+Na]+:766,
[M+2+Na]+:768.
[M+H]+: 744;
[M+2+H]+:746,
[M+Na]+:766,
[M+2+Na]+:768.
Соединение 10:
Сложный метиловый эфир 2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-хлороэтил)-амино)-фенилоксикарбонил]-амино]-4-нитрофенил-β-D-глюкуроновой кислоты (10)
В суспензию сложного метилового эфира 2-[N-метил-N-[(4-(N,N'-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилоксикарбонил] -амино] -4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (9) (68 мг, 0,0915 ммоля) в метаноле (5 мл), добавляли метилат натрия (2 мг, 0,037 ммоля) при -15oС и перемешивали в течение 6 часов при -15oС. После нейтрализации ионитом (Амберлит IRC-50 S) и фильтрации раствор сгущали и хроматографировали на силикагеле с уксусным эфиром в качестве носителя. Выход продукта составил 50 мг (89%).
Сложный метиловый эфир 2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-хлороэтил)-амино)-фенилоксикарбонил]-амино]-4-нитрофенил-β-D-глюкуроновой кислоты (10)
В суспензию сложного метилового эфира 2-[N-метил-N-[(4-(N,N'-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилоксикарбонил] -амино] -4-нитрофенил-2,3,4-три-O-ацетил-β-D-глюкуроновой кислоты (9) (68 мг, 0,0915 ммоля) в метаноле (5 мл), добавляли метилат натрия (2 мг, 0,037 ммоля) при -15oС и перемешивали в течение 6 часов при -15oС. После нейтрализации ионитом (Амберлит IRC-50 S) и фильтрации раствор сгущали и хроматографировали на силикагеле с уксусным эфиром в качестве носителя. Выход продукта составил 50 мг (89%).
C25H29N3O11Cl2
1H ЯМР (300 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 8,22 (с, 1Н),
8,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н),
7,25 (д, 1Н),
7,15-6,90 (2Н),
6,80-6,45 (2Н),
5,06 (1Н),
4,09 (1Н),
4,20-3,15 (17Н).
1H ЯМР (300 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 8,22 (с, 1Н),
8,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н),
7,25 (д, 1Н),
7,15-6,90 (2Н),
6,80-6,45 (2Н),
5,06 (1Н),
4,09 (1Н),
4,20-3,15 (17Н).
ИКС (дейтерир. хлороформ): ν(cм-1) 3601, 3448 (ОН), 1714 (СО), 1528, 1349 (NO2).
МС (ионизация электронным распылением):
м/е [M+Na]+: 640, [М+2+Nа]+:642.
м/е [M+Na]+: 640, [М+2+Nа]+:642.
Соединение 11:
2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-хлороэтил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота (11).
2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-хлороэтил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота (11).
В раствор соединения 10 (50 мг, 0,0809 ммоля) в ацетоне (4 мл), добавляли при -15oС 0,3 мл водного 1 Н раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивали в течение 2 часов при -15oС, нейтрализовали водной 1Н соляной кислотой и сгущали в вакууме (температура ниже 40oС). Продукт хроматографировали на силикагеле с применением смеси ацетонитрила/воды (9/1). Выход продукта составил 45 мг (89%).
С24Н27N3О11Сl2
1H ЯМР (250 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 8,30 (с, 1Н),
8,24 (дд, Jopтo=9 Гц, Jмeтa=2,5 Гц, 1Н),
7,52 (д, J=9 Гц, 1Н),
6,99 (д, J=9 Гц, 2Н),
6,69 (д, J=9 Гц, 2Н),
5,23 (1Н),
3,89 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,80-3,33 (1Н).
1H ЯМР (250 МГц, дейтерир. хлороформ):
δ 8,30 (с, 1Н),
8,24 (дд, Jopтo=9 Гц, Jмeтa=2,5 Гц, 1Н),
7,52 (д, J=9 Гц, 1Н),
6,99 (д, J=9 Гц, 2Н),
6,69 (д, J=9 Гц, 2Н),
5,23 (1Н),
3,89 (д, J=9 Гц, 1Н),
3,80-3,33 (1Н).
ИКС (бромид калия): ν(см-1) 3418 (ОН), 1705(СО), 1516, 1349 (NO2).
МС (ионизация электронным распылением):
м/е [М-Н]+: 603
[М+2-Н]+:605.
м/е [М-Н]+: 603
[М+2-Н]+:605.
Пример 2
2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-йодоэтил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота (12).
2-[N-метил-N-[(4-(N, N'-бис-(2-йодоэтил)амино)фенилоксикарбонил] амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота (12).
(Соединение 12):
Синтез проводился аналогично описанному в примере 1.
Синтез проводился аналогично описанному в примере 1.
Пример 3
(Соединение 13): пролекарство хинина (F 391).
Синтез проводился аналогично описанному в примере 1.
(Соединение 13): пролекарство хинина (F 391).
Синтез проводился аналогично описанному в примере 1.
Пример 4
(Соединение 14): пролекарство дипиридамола (F 392)
Синтез выполнялся аналогично описанному в примере 1.
(Соединение 14): пролекарство дипиридамола (F 392)
Синтез выполнялся аналогично описанному в примере 1.
Пример 5
Ферментное расщепление пролекарства F 373.
Ферментное расщепление пролекарства F 373.
Пролекарство F 373 (соединение 11) при инкубации ферментно расщепляли с помощью β-глюкуронидазы с получением ароматического производного азотистого иприта (4-[N, N-бис-(2-[хлороэтил)амино]фенол) (соединение 7), глюкуроновой кислоты и спейсера.
F 373 - глюкуроновая кислота +
Пролекарство F 373 при хранении в растворе безводного диметилсульфоксида сохраняет стабильность. Для исследования расщепляемости раствор F 373 10 мкл (5 мг/мл в диметилсульфоксиде) разводили 180 мкл 0.02 М фосфатного буферного раствора с величиной рН 7.2 и 10 мкл E.coli β-глюкуронидаза (Sigma) (330 мкг/мл) и инкубировали при 37oС. 25 мкл исходной смеси разбавляли 225 мкл 0.1 М фосфатного буферного раствора с величиной рН 3.0 (85%) и ацетонитрилом (15%) и сразу же проводили анализ с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Пролекарство F 373 при хранении в растворе безводного диметилсульфоксида сохраняет стабильность. Для исследования расщепляемости раствор F 373 10 мкл (5 мг/мл в диметилсульфоксиде) разводили 180 мкл 0.02 М фосфатного буферного раствора с величиной рН 7.2 и 10 мкл E.coli β-глюкуронидаза (Sigma) (330 мкг/мл) и инкубировали при 37oС. 25 мкл исходной смеси разбавляли 225 мкл 0.1 М фосфатного буферного раствора с величиной рН 3.0 (85%) и ацетонитрилом (15%) и сразу же проводили анализ с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Система высокоэффективной жидкостной хроматографии
Применявшаяся система высокоэффективной жидкостной хроматографии включала в себя градиентный насос (Gynkotek, модель 480), автоматический пробоотборник (Abimed, модель 231/401), ультрафиолетовый детектор (Beckman, модель 166, длина волны детектирования: 212 нм) и анализаторный блок (Beckman, система Gold). Разделения производились на колонке RP (Zorbax SB-C 18, 5 микрон, 125* 4.6 мм). Подвижную фазу образовывали из двух компонентов по следующей схеме:
А - ацетонитрил
В - 0.02 М фосфатный буферный раствор, рН 3.0
0 мин - 15% А, 85% В
15 мин - 75% А, 25% В
25 мин - 75 % А, 25% В
27 мин - 15% А, 85% В
35 мин - 15% А, 85% В
Были найдены следующие величины площадей пиков (см. таблицу 1).
Применявшаяся система высокоэффективной жидкостной хроматографии включала в себя градиентный насос (Gynkotek, модель 480), автоматический пробоотборник (Abimed, модель 231/401), ультрафиолетовый детектор (Beckman, модель 166, длина волны детектирования: 212 нм) и анализаторный блок (Beckman, система Gold). Разделения производились на колонке RP (Zorbax SB-C 18, 5 микрон, 125* 4.6 мм). Подвижную фазу образовывали из двух компонентов по следующей схеме:
А - ацетонитрил
В - 0.02 М фосфатный буферный раствор, рН 3.0
0 мин - 15% А, 85% В
15 мин - 75% А, 25% В
25 мин - 75 % А, 25% В
27 мин - 15% А, 85% В
35 мин - 15% А, 85% В
Были найдены следующие величины площадей пиков (см. таблицу 1).
Пример 6: Цитотоксичность соединений F 373, 391, 392 по отношению к опухолевым клеткам в присутствии и при отсутствии β-глюкуронидазы.
На пластину для микротитрования с 96 ячейками в среду из 100 мкл минимальной поддерживающей среды +10% сыворотки плода коровы высеивали LoVo-клетки в расчете 2•103 на 1 ячейку. Через сутки тестируемые вещества помещали в 100 мкл среды с необходимой концентрацией и при необходимости добавляли дополнительно β-глюкуронидазу (50 мкг/мл конечной концентрации; Sigma G 7896). Каждая группа состояла из 4 ячеек, контроль осуществлялся только инкубацией в среде. Через 65 часов добавляли 50 мкл 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолий-бромида мг/мл в физиологическом растворе с фосфатным буфером), а через 3 часа удаляли надосадочную жидкость. Краситель, образованный живыми клетками, растворяли добавкой 100 мкл диметилсульфоксида на ячейку. Для каждой ячейки экстинкцию измеряли на универсальном сканирующем фотометре 340 СС (фирмы Flow) при 492 нм. Показатели 4 ячеек каждой группы усредняли и использовали при расчете кривой эффективности дозы и ИК50 с использованием программного обеспечения GraFit 3.0 (см. таблицу 2).
Токсичным соединением в пролекарстве F 373 было соединение 7 (пример 1) и при отдельном тестировании показатель ИК50 составил 5 мкмолей. Токсичным соединением в пролекарстве F 391 был хинин и при отдельном тестировании показатель ИK50 составил 103 мкмоли. Токсичным соединением в пролекарстве F 393 был дипиридамол и при отдельном тестировании показатель ИК50 был равен 43 мкмолям.
Claims (2)
1. Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний общей формулы (I)
гликозил-Y-W(R)n-Z-C(=Y)-активное начало,
и/или физиологически переносимые соли соединения формулы I, где гликозил - ферментно отщепляемый моносахарид, предпочтительно ферментно отщепляемая глюкуроновая кислота;
W означает фенил;
R означает атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, фтор, хлор или бром;
n означает целое число 0, 1 или 2;
Y означает атом кислорода;
Z означает группы -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C1-C4)-алкил или -CH(CH3)-N(C1-C4)-алкил;
активное начало - биологически активное соединение, связанное через радикал кислорода, первичный или вторичный аминорадикал или иминорадикал.
гликозил-Y-W(R)n-Z-C(=Y)-активное начало,
и/или физиологически переносимые соли соединения формулы I, где гликозил - ферментно отщепляемый моносахарид, предпочтительно ферментно отщепляемая глюкуроновая кислота;
W означает фенил;
R означает атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, фтор, хлор или бром;
n означает целое число 0, 1 или 2;
Y означает атом кислорода;
Z означает группы -N(CH3)-, -C(CH3)2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-N(C1-C4)-алкил или -CH(CH3)-N(C1-C4)-алкил;
активное начало - биологически активное соединение, связанное через радикал кислорода, первичный или вторичный аминорадикал или иминорадикал.
2. Пролекарство формулы I по п.1, отличающееся тем, что соединением формулы I является:
2-[N-метил-N-[(4(N,N -бис-(2-хлороэтил)-амино)-фенилоксикарбонил]-амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота,
2-[N-метил-N-[(4(N, N -бис-(2-йодоэтил)-амино)-фенилоксикарбонил]-амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота
или
2-[N-метил-N-[(4(N,N -бис-(2-хлороэтил)-амино)-фенилоксикарбонил]-амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота,
2-[N-метил-N-[(4(N, N -бис-(2-йодоэтил)-амино)-фенилоксикарбонил]-амино] -4-нитрофенил-β-D-глюкуроновая кислота
или
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96103866 | 1996-03-12 | ||
| EP96103866.8 | 1996-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97103585A RU97103585A (ru) | 1999-04-20 |
| RU2191021C2 true RU2191021C2 (ru) | 2002-10-20 |
Family
ID=8222555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97103585/14A RU2191021C2 (ru) | 1996-03-12 | 1997-03-06 | Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935995A (ru) |
| EP (1) | EP0795334B1 (ru) |
| JP (1) | JP4392065B2 (ru) |
| KR (1) | KR100466467B1 (ru) |
| CN (1) | CN1168733C (ru) |
| AT (1) | ATE316799T1 (ru) |
| AU (1) | AU708202B2 (ru) |
| BG (1) | BG61900B1 (ru) |
| BR (1) | BRPI9701248B1 (ru) |
| CA (1) | CA2199664C (ru) |
| CZ (1) | CZ297994B6 (ru) |
| DE (1) | DE59712561D1 (ru) |
| DK (1) | DK0795334T3 (ru) |
| ES (1) | ES2257756T3 (ru) |
| HU (1) | HU228764B1 (ru) |
| NO (1) | NO320322B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ314368A (ru) |
| PL (1) | PL189604B1 (ru) |
| RO (1) | RO120951B1 (ru) |
| RU (1) | RU2191021C2 (ru) |
| SG (1) | SG50011A1 (ru) |
| SI (1) | SI0795334T1 (ru) |
| TR (1) | TR199700178A2 (ru) |
| UA (1) | UA50719C2 (ru) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2527531C2 (ru) * | 2007-04-06 | 2014-09-10 | Зайофарм Онколоджи, Инк. | Соли изофосфорамидного иприта и его аналогов |
| RU2568639C2 (ru) * | 2009-09-02 | 2015-11-20 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии |
| US10383949B2 (en) | 2014-05-28 | 2019-08-20 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds comprising self-immolative group |
| RU2705548C2 (ru) * | 2009-05-01 | 2019-11-08 | Юниверсити Корт Оф Дзе Юниверсити Оф Данди | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
| US11167040B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-11-09 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
| US11173214B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-11-16 | Legochem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto |
| US11413353B2 (en) | 2015-11-25 | 2022-08-16 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising self-immolative groups and methods related thereto |
| US11654197B2 (en) | 2017-03-29 | 2023-05-23 | Legochem Biosciences, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same |
| US11707533B2 (en) | 2019-09-04 | 2023-07-25 | Legochem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugate comprising antibody against human ROR1 and use for the same |
| US11760773B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-09-19 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| US11827703B2 (en) | 2018-05-09 | 2023-11-28 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-CD19 antibody drug conjugates |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5525606A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| US6395299B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-05-28 | Biostream, Inc. | Matrices for drug delivery and methods for making and using the same |
| US6716452B1 (en) * | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
| US6191119B1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-02-20 | Supergen, Inc. | Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| DE10058596A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-06-06 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zum Screening von chemischen Verbindungen zur Modulierung der Wechselwirkung einer EVH1-Domäne oder eines Proteins mit einer EVH1-Domäne mit einer EVH1-Bindedomäne oder einem Protein mit einer EVH1-Bindedomäne sowie ein Verfahren zum Nachweis besagter Wechselwirkung |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| WO2003018549A2 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-06 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic compounds as inhibitors of chemokine binding to us28 |
| CN1671724A (zh) * | 2002-06-20 | 2005-09-21 | 日本水产株式会社 | 前药、其作为医药的应用及其制法 |
| US8133881B2 (en) | 2003-01-13 | 2012-03-13 | Shire Llc | Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances |
| US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| US20070004680A1 (en) * | 2004-03-30 | 2007-01-04 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
| US7825096B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs |
| KR101253399B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-04-11 | 영남대학교 산학협력단 | 아포지단백질 ａ－ｉ 및 그 변이체를 포함한 재조합 고밀도지단백질을 이용한 라파마이신 제형 |
| WO2017096311A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
| US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3836676A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
| US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
| ES2075893T3 (es) * | 1989-01-23 | 1995-10-16 | Akzo Nobel Nv | Activacion in vivo especifica de sede de farmacos terapeuticos. |
| DE4106389A1 (de) * | 1991-02-28 | 1992-09-03 | Behringwerke Ag | Fusionsproteine zur prodrug-aktivierung, ihre herstellung und verwendung |
| AU649421B2 (en) * | 1990-05-18 | 1994-05-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and use of such drugs |
| FR2676058B1 (fr) * | 1991-04-30 | 1994-02-25 | Hoechst Lab | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
| EP0538799B1 (en) * | 1991-10-25 | 1995-03-15 | TUNGSRAM Részvénytársaság | Single-capped low-pressure discharge lamp |
| DE4233152A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Behringwerke Ag | Antikörper-Enzym-Konjugate zur Prodrug-Aktivierung |
| CA2081281A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-04-24 | Shing-Ming Wang | Activation of glucuronide prodrugs by ligand-beta-glucuronidase conjugates for chemotherapy |
| DE4236237A1 (de) * | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE4314556A1 (de) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Behringwerke Ag | Modifizierte Antikörperenzymkonjugate und Fusionsproteine sowie ihre Anwendung zur tumorselektiven Therapie |
| EP0647450A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
| DE4417865A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Behringwerke Ag | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
-
1997
- 1997-02-27 ES ES97103162T patent/ES2257756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 SI SI9730727T patent/SI0795334T1/sl unknown
- 1997-02-27 EP EP97103162A patent/EP0795334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 DK DK97103162T patent/DK0795334T3/da active
- 1997-02-27 DE DE59712561T patent/DE59712561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 AT AT97103162T patent/ATE316799T1/de active
- 1997-03-03 RO RO97-00402A patent/RO120951B1/ro unknown
- 1997-03-06 BG BG101290A patent/BG61900B1/bg unknown
- 1997-03-06 RU RU97103585/14A patent/RU2191021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 AU AU16205/97A patent/AU708202B2/en not_active Ceased
- 1997-03-10 NZ NZ314368A patent/NZ314368A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-10 TR TR97/00178A patent/TR199700178A2/xx unknown
- 1997-03-10 PL PL97318878A patent/PL189604B1/pl unknown
- 1997-03-11 US US08/814,655 patent/US5935995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 UA UA97031095A patent/UA50719C2/ru unknown
- 1997-03-11 JP JP05598397A patent/JP4392065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 NO NO19971116A patent/NO320322B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 BR BRPI9701248A patent/BRPI9701248B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CA CA002199664A patent/CA2199664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 CN CNB971034656A patent/CN1168733C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 CZ CZ0074297A patent/CZ297994B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 KR KR1019970008174A patent/KR100466467B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 SG SG1997000702A patent/SG50011A1/en unknown
- 1997-03-12 HU HU9700579A patent/HU228764B1/hu not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч. 2, с. 534-535. * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2527531C2 (ru) * | 2007-04-06 | 2014-09-10 | Зайофарм Онколоджи, Инк. | Соли изофосфорамидного иприта и его аналогов |
| RU2705548C2 (ru) * | 2009-05-01 | 2019-11-08 | Юниверсити Корт Оф Дзе Юниверсити Оф Данди | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
| RU2568639C2 (ru) * | 2009-09-02 | 2015-11-20 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Ингибиторы киназы, их пролекарственные формы и их применение в терапии |
| US10383949B2 (en) | 2014-05-28 | 2019-08-20 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds comprising self-immolative group |
| RU2712744C2 (ru) * | 2014-05-28 | 2020-01-30 | Легокем Байосайенсез, Инк. | Соединения, включающие саморасщепляющуюся группу |
| US10980890B2 (en) | 2014-05-28 | 2021-04-20 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds comprising self-immolative group |
| US11167040B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-11-09 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising peptide groups and methods related thereto |
| US11173214B2 (en) | 2015-11-25 | 2021-11-16 | Legochem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto |
| US11413353B2 (en) | 2015-11-25 | 2022-08-16 | Legochem Biosciences, Inc. | Conjugates comprising self-immolative groups and methods related thereto |
| US11975076B2 (en) | 2015-11-25 | 2024-05-07 | Legochem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto |
| US11654197B2 (en) | 2017-03-29 | 2023-05-23 | Legochem Biosciences, Inc. | Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same |
| US11760773B2 (en) | 2018-02-02 | 2023-09-19 | Maverix Oncology, Inc. | Small molecule drug conjugates of gemcitabine monophosphate |
| US11827703B2 (en) | 2018-05-09 | 2023-11-28 | Legochem Biosciences, Inc. | Compositions and methods related to anti-CD19 antibody drug conjugates |
| US11707533B2 (en) | 2019-09-04 | 2023-07-25 | Legochem Biosciences, Inc. | Antibody-drug conjugate comprising antibody against human ROR1 and use for the same |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2191021C2 (ru) | Пролекарство для терапии опухолей и воспалительных заболеваний | |
| JP3841311B2 (ja) | プロドラッグ、その製造および医薬としての使用 | |
| US6355805B1 (en) | β3-adrenergic receptor agonists | |
| JP4965489B2 (ja) | カチオン脂質複合体 | |
| TW201420119A (zh) | 藥物傳送結合物、治療由表現ｐｓｍａ之細胞所引起疾病之方法 | |
| JP3004297B2 (ja) | リゾスフィンゴ脂質誘導体 | |
| KR20190126314A (ko) | 암-선택적 표지화 및 표적화를 위한 트리거 활성화 가능한 당 접합체 | |
| KR20020059398A (ko) | 양성 친화성 프로드럭 | |
| JP2010132692A (ja) | βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト | |
| US6593497B1 (en) | β2-adrenergic receptor agonists | |
| US6420560B1 (en) | H1—histamine receptor antagonists | |
| MXPA97001832A (en) | New profarmacos for inflamator tumors and disease therapy | |
| CA2318745A1 (en) | Novel potassium channel drugs and their uses | |
| US20200171016A1 (en) | Multi-targeting agents for alzheimer's disease therapy | |
| JP2002326962A (ja) | 送達性物質およびそれを利用した薬物デリバリーシステム | |
| EA041296B1 (ru) | Конъюгаты для доставки лекарственных средств и способы лечения заболеваний, вызванных клетками, экспрессирующими psma | |
| ZA200004087B (en) | Novel therapeutic agents that modulate alpha-1A adrenergic receptors. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150307 |