KR20020059398A - 양성 친화성 프로드럭 - Google Patents

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KR20020059398A
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익크유리브녹키리엔.
댜꼬노프타찌아나아.
프라이스크리스토퍼에이치.
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추후기재
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Abstract

본 발명은 PEG-올리고머/폴리머에 접합된 치료 화합물을 포함하는 양성 친화성 프로드럭 및 상기 프로드럭을 경구 투여를 가능하게 하고/하거나 뇌혈액관문을 가로질러 중추 신경계로 약물을 전달하는 방법을 제공한다.

Description

양성 친화성 프로드럭{Amphiphilic prodrugs}
1.2 관련 기술
다음은 본 발명과 관련된 기술의 논의이다.
1.2.1 중추신경계(CNS)의 암
미국 암 협회(American Cancer Society)는 1999년에 미국에서 16,800 명의 사람이 중추신경계(CNS)의 원발성 종양으로 진단될 것이며, 그중 13,100명이 그 질환으로 결국에는 사망할 것이라고 평가하였다(American Cancer Sociey, 1999). 원발성 CNS 종양은 치료하기 가장 힘든 암에 속한다. 그러한 종양은 거의 전이하지 않는 반면에, 그들의 해부학적 위치로 말미암아 그러한 종양에 의해 침범되는 조직의 파괴 뿐 아니라 주변 조직의 압박으로 인하여 이환율 및 사망률이 높다. 게다가, CNS 종양세포는 종종 뇌의 다른 위치로 이동할 수 있다. 이러한 이동성 세포는 결국에는 재발 종양을 형성한다. 다발성 CNS 종양은 또한 비-CNS 신생물의 전이에서 기인할 수 있다.
CNS 종양의 표준적인 치료에는 외과수술 및 방사선 요법이 있다. 그러나, 외과수술에 있어서 완전한 외과적 절제가 종종 불가능하다. 종양과 인접한 정상적인 뇌 조직은 종종 환자의 생명 또는 삶의 질에 종종 치명적이다. 결과적으로, 외과수술에 의해 치료된 환자의 생존은 낮다. 방사선 요법과 관련된 문제점들은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다.
전신적인 화학요법은 방사선 및 외과수술에 의해서는 놓쳐 버린 세포를 포함하여 종양세포의 미세한 침착을 표적으로 할 수 있는 능력으로 인하여 CNS 종양의 가치있는 치료법의 선택이라고 할 것이다. 그러나, 그러한 약물은 BBB를 통과하도록 할 수 없기 때문에 CNS에서의 화학요법의 사용에 커다른 제한이 있다고 판명되었다. 종양에 대해 활성을 갖는 많은 약물이 BBB를 통과하지 못해 뇌 실질에 들어갈 수 없다. 더욱이, 에토포사이드를 포함한 많은 입증된 항신생물 약물이 뇌 종양에 축적된다고 할지라도(Kiya, Uozumi 등, 1992), 이러한 약물의 농도는 종양으로부터의 거리에 따라 신속하게 감소한다(Donelli, Zucchetti 등, 1992). 모든 뇌의 효과적인 치료를 이루고 종양세포의 미세침착을 약물에 노출시키기 위해, 치료 농도의 항암약물을 뇌의 모든 부피에 전달하기 위한 수단이 바람직하다.
1.2.2 CNS 약물 전달의 장벽
뇌에는 치료 약물을 CNS로 전달하도록 하기 위해 가로질러야 하는 장벽 시스템이 갖추어져 있다. 이 뇌 장벽 시스템은 두 개의 주요 성분을 갖는다: 맥락막총 및 뇌혈액관문(BBB). 맥락막총은 뇌척수액을 혈류와 나누고, BBB는 뇌 간질액(ISF)을 혈액과 나눈다.
상기 BBB는 맥락막총보다 표면적이 100배 더 커서 치료 화합물을 CNS로 전달하는데 있어 주요한 장애이다. 상기 BBB는 CNS 및 말초순환 사이에서 물질의 교환을 조절하는 선택적인 격막으로서 작용한다. BBB의 주요 구조는 뇌의 모세 내피벽이다. 뇌 모세 내피벽의 폐쇄막(tight junction)은 파라셀룰러(paracellular) 경로에 의해 순환하는 화합물이 뇌 ISF에 도달하는 것을 억제한다. 더욱이, 최근의 연구는 기저막의 수준에서 분리된 생리학적 장벽의 존재를 제안한다(Kroll 등, 1998). BBB의 다른 특이적 특성에는 세포내 기창술(fenestration) 및 음세포 소포가 결여되어 있다는 것과 내피의 관강 표면에서 순수 음전하를 띤다는 것이 있다(Kroll 등, 1998).
물질이 BBB를 가로지르는 기전은 일반적으로 능동수송기전 및 수동수송기전으로 나누어진다. 친지성 분자는 쉽게 내피 원형질막을을 통해 수송수송 또는 확산에 의해 BBB를 가로지르는데 반해, 친수성 분자는 전형적으로 능동수송체계를 필요로 한다. 많은 치료 화합물의 BBB를 가로지르는 확산은 또한 크기에 의해 억제된다.
현재 존재하는 많은 의약 물질은 효과가 있기 위한 충분한 양만큼 BBB에 들어가기 위해 구조적 그리고 대사적 장벽을 극복할 수 없다. 그러므로, 효과가 있기위해 충분한 양 및 충분한 속도로 BBB를 통해 항암 약물의 침투를 가능하게 할 수 있는 약제학적 화합물이 필요하다. 더욱이, 많은 물질은 이론적으로 그들의 친지성으로 인해 BBB를 통과할 수 있어야 하며, 강력한 알레르기 형성 성분의 부재 하에서 비경구 투여 또는 경구투여에 적절하지 않다. 약물의 용해도를 증가시켜서 바람직하게는 경구적으로 사용 가능하고 혈류에서 용해할 수 있고, 그리고 그러한 약물이 CNS로 들어가는 능력을 향상시키는 양성 친화성 약물에 이르는 프로드럭이 당해 기술분야에서 필요하다. 반대로는, 친수성 약물의 친지성을 증가시켜 양성 친화성 프로드럭을 생산하는 프로드럭에 대한 기술이 필요하다.
1.2.3 CNS로의 치료 화합물의 전달 전략
치료약물을 다양한 수준의 성공률로 CNS에 전달하기 위한 많은 시도들이 행해졌다. 그러한 시도는 일반적으로 두 개의 카테고리; 침습적 그리고 약리적인 것으로 나눌 수 있다.
침습적인 전달 전략에는 예를 들어 뇌실 내 카테터의 이식 및 이후의 뇌실 부분으로의 약물의 주입과 같은 기계적 방법이 있다. 기계적 방법의 침습과 관련한 일반적인 고려 이외에, 기계적 접근이 갖는 주요 문제점은 약물 분포의 결여이다. 예를 들어, 약물을 CSF 부분으로 주사하면 일반적으로 뇌의 표면을 넘어서는 매우 협소한 분포에 이르게 된다. 이러한 분포의 결여는 말초 순환으로 약물을 빨리 배출시키기 때문이다.
CNS로 치료 약물을 전달하기 위한 또 다른 침습적 전략은 만니톨 또는 아라비노오스와 같은 고농도의 삼투압적으로 활성인 물질을 경동맥 내에 주입하는 것이다. 그들의 높은 국소적 농도는 뇌의 모세 내피세포의 수축을 일으키고, 결과적으로 폐쇄막의 일시적인 개방에 이르게 되어 분자들이 BBB를 가로지를 수 있게 된다. 그러한 방법은 감염, 뇌염 등을 포함하여 상당한 독성 효과를 갖는다. 더욱이, 그러한 방법은 비선택적이다: BBB의 폐쇄막의 개방은 많은 바람직하지 않은 물질이 치료학적으로 유익한 분자와 함께 BBB를 통과하는 것을 허여한다. 삼투적 개방 및 BBB를 가로지르기 위한 다른 침습적인 수단의 최근 연구에 대해서는 Kroll, Neurosurgery, 42권, No. 5, 1998. 5를 참조.
그러므로, 제어된 방법으로 펩티드와 같은 치료 약물이 선택적으로 BBB를 통과하도록 하여 충분한 양의 치료 약물이 뇌에 축적되도록 함으로써 원하는 치료효과를 유도할 수 있는 수단이 당해 기술분야에서는 필요하다.
본 발명자들은 놀랍게도 작은 양성 친화성 폴리머의 에토포사이드와 같은 약물과의 접합이 상기한 많은 어려움을 해결한다는 것을 발견하였다. 이러한 접근은 친수성 성분과 함께 소수성 성분을 사용하여 모분자의 물리화학적 특성을 균형 있게 하는 합리적인 올리고머 디자인에 의존한다. 소수성 및 친수성 올리고머 성분의 분자량 및/또는 올리고머의 양성 친화성 부분의 분자량을 변화시킴으로써, 접합된 분자의 전체적인 물리화학적 프로파일을 전체적으로 조정함으로써 용해도 및 약물동태학에 있어 공존하는 변화를 갖는 원하는 정도의 양성 친화성이 생성된다.
본 발명의 에토포사이드 프로드럭은 효과적으로 혈액뇌관문을 통과할 수 있다. 여기에 나타낸 경험상의 데이터 및"혈액뇌관문 치료학"이라는 제목의 미국특허출원 09/134,803에 기재된 우리의 선행 연구의 결과에 의하면, 상기 에토포사이드프로드럭은 향상된 경구 생체이용율 또한 갖는다고 예상되었다. 의약 화합물로부터의 프로드럭의 가수분해 속도를 제어하는 능력과 결합된 이러한 두 가지 요소는 CNS 암 및 다른 약성종양의 치료에 대하여 장기적인 투약요법의 사용을 촉진시킨다.
1.2.4 CNS 종양의 치료
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 소수성 약물을 올리고머로 공유적으로 조작 시 모화합물의 소수성 특성을 억제하고 혈액뇌관문을 침투하는 능력을 현저하게 향상시킨다는 것을 발견하였다. 더욱이, 발명자들은 예를 들어 in vivo에서 가수분해되어 생활성의 모약물을 완전히 유리하는 불안정한 화학결합을 사용하여 에토포사사이드와 같은 친지성 모약물을 본 발명의 올리고머와 함께 접합시키면 혈류에서의 약물의 용해도를 향상시키고 CNS로의 약물의 전달을 허여한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 프로드럭은 다음의 유용한 특성을 나타낸다:
■ 불활성의 프로드럭 형태는 투여와 관련된 독성을 완화시키는데 도움이 된다;
■ 치료학적으로 유의한 양의 유리 약물이 CNS에 도달한다;
■ 프로드럭을 경구로 CNS에 전달시킬 수 있다고 예상된다;
■ 프로드럭은 친수성 제제로 보다 쉽게 제제화 된다;
■ 에토포사이드 제거의 반감기가 연장된다; 그리고
■ 접합물은 장으로부터 혈류로 통과하는 능력이 향상된다.
1.2.5 CNS 종양의 치료로서의 에토포사이드
에토포사이드는 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin)군 화합물 중의 하나이며 교종 및 성상세포종을 포함하여 광범위한 스펙트럼의 종양 유형에 대해 in vitro에서 활성이 있다(Giaccone, Gazdar 등, 1992; Kasahara, Fujiwara 등 1992; Brown, McPherson 등, 1995; Chresta, Masters 등, 1996; Beauchesne, Bertrand 등, 1998). 에토포사이드는 589 달톤의 분자량을 가지며, 친지성이고 물에 거의 불용성이다(Hande 1998). 결과적으로, 전형적으로 벤질알콜, 폴리소르베이트 80/트윈 80, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 에탄올의 혼합물로 제제화 된다(VePeidR, Bristol Myers Squibb). 투여를 위해 Vepesid를 생리학적으로 양립 가능한 용액으로 희석하여 0.2mg/mL 내지 0.4mg/mL로 한다. 100mg/m2내지 600mg/m2의 투여량 수준으로 정맥내로 주입하기 위해서는 0.4L 내지 5.1L의 부피를 필요로 한다.
에토포사이드가 소수성이라고 하여도, 혈액뇌관문을 쉽게 침투하지는 못한다. 그 결과, 뇌 실질 내의 에토포사이드의 농도는 전신적으로 투여할 경우 낮다(Haned, Wedlund 등, 1984; Donelli, Zucchetti 등, 1992; Kiya, Uozumi 등, 1992). 게다가, 에토포사이드가 뇌 종양으로 도달할 수 있다고 하여도 종양 및 주위 조직에서의 에토포사이드의 농도는 치료 농도에 미치지 못한다(Donelli, Zucchetti 등, 1992). 교종 및 성상세포종의 침습적 특성 및 외과적 절제의 어려움으로 인하여, 에토포사이드와 같은 약물을 잔여 종양세포를 은닉하는 뇌의 부위에 전달하기 위한 수단이 긴급히 필요하다.
에토포사이드의 소수성을 극복하기 위한 하나의 방법은 화학적으로 모화합물을 변경하여 친수성을 증가시키는 것이다. 그러나, 종종 그러한 변경은 원하는 생물학적 활성을 파괴한다. 따라서, BBB로 프로드럭의 침투를 증가시키고 그럼으로써 활성 에토포사이드를 CNS에 제공하는 양성 친화성 에토포사이드 프로드럭이 당해 기술분야에서 필요하다. 부가적으로, 경구투여를 포함한 다른 투여 경로에 의해 CNS로 에토포사이드의 전달을 촉진시키는 프로드럭이 필요하다. 설치류 생분포 연구에서, I.V. 에토포사이드는 대부분의 비-CNS 조직, 특히 간 및 신장에서 현저한 농도가 나타났다. 그러나, CNS에서의 축적은 매우 낮았다(Hande, Wedlund 등, 1984; Donelli, Zucchetti 등, 1992). 에토포사이드의 소수성으로 인해 CNS 혈관의 내피에서 발견되는 P-당단백 다중약물(multidrug) 펌프 또는 관련 약물 수송체에 에 대한 좋은 기질이 된다(Schinkel, Smit 등, 1994; Schinkel, Wagenaar 등, 1996). 이러한 약물 수송체가 CNS로부터 약물을 능동적으로 차단하는데 책임이 있는 혈액뇌관문의 요소로서 작용한다는 것이 실험적 증거로 제시되었다(Abe, hasegawa 등, 1994). 이러한 약물 수송체는 또한 장벽을 통한 관강으로의 직접적인 분출을 경유하여 혈액으로부터 에토포사이드 및 다른 약물의 제거하는 것에 부분적으로 책임이 있는 것 같다(Leu 및 Huang 1995; Mayer, Wagenaar 등, 1997; Sparreboom, van Asperen 등, 1997). 에토포사이드 프로드럭을 변경하여 P-당단백 다중단백 펌프 및 CNS 내피의 관련 약물 수송에 의한 약물의 배출을 불가능하게 함으로써 치료농도의 에토포사이드를 CNS로 전달하도록 하는 것이 당해 기술분야에서 매우 필요하다.
상당한 노력을 기울여서 에토포사이드의 연장 투여요법을 개발하였다(Greco, Johnson 등, 1991; Hande 1998). 이러한 노력은 하루에 비하여 3 내지 5일 계획의 투여로 얻어진 우수한 반응율을 증명하는 임상연구에 근거하였다(Cavalli, Sontag 등, 1978). 따라서, 에토포사이드의 대사 반감기를 연장하는 에토포사이드의 프로드럭 버전이 당해 기술분야에서 필요하다.
에토포사이드는 in vitro에서 0.1g/mL 만큼 낮은 농도에서 유효하다고 나타났다(Kasahara, Fujiwara 등, 1992). 그러나, 에토포사이드를 제거하면 토포아이소머라제 Ⅱ의 억제가 뒤집어져 세포가 회복된다(Joel 1996). 게다가, 에토포사이드의 토포아이소머라제 Ⅱ에 대한 효과는 일차적으로는 세포주기 중 G2 상에서 독성이 있다. 그 결과, 에토포사이드에 의한 상대적으로 간단한 치료가 G2 상의 세포를 죽일 것이지만 다른 상의 세포주기에 있는 세포는 회복하도록 할 것이다. 따라서, 장기적 투여를 허여하고 그럼으로써 분열하는 세포 집단의 처리를 연장하여 훨씬 더 많은 비율의 집단의 세포를 죽이도록 하는 에토포사이드 프로드럭의 기술이 필요하다.
상대적으로 짧은 에토포사이드의 반감기로 인하여, 치료범위로 혈장의 에토포사이드 농도를 유지하기 위해 매일(혹은 더 자주) I.V. 주입을 할 필요가 있다. 그러므로, 편리하게 저비용으로 경구투여요법을 가능하게 하는 에토포사이드 프로드럭이 필요하다. 상기한 바와 같이, 경구 에토포사이드 연구는 그것의 생체이용율이 불안정하다는 것을 결정하여, 내과의사들에게 적절한 투여량이 전달된다는 확신을 거의 주지 못했다. 따라서, 보다 일관성 있는 생체 이용율을 갖는 에토포사이드프로드럭이 필요하다.
요약하면, 여러 번의 연장된 I.V.주입의 필요성이 없이 에토포사이드와 같은 약물에 일관성 있는 생체이용율을 부여하는 수단이 당해 기술분야에 필요하다. 더욱이, 치료범위로 in vivo 농도를 유지하기 위해 충분히 연장된 혈장 반감기를 갖는, 에토포사이드와 같은 항암제를 제공하는 프로드럭이 필요하다. 마지막으로, 에토포사이드와 같은 약물의 경구 투여가 유효하도록 하고 경구로 투여되는 프로드럭이 BBB를 통과하여 CNS에 들어가도록 하는 프로드럭이 당해 기술분야에서 필요하다.
1.2.6 에토포사이드와 연관된 독성 및 제제화 문제
연구원들은 에토포사이드를 화학적 부분을 공유적으로 부착시킴으로써 물리화학적 및 약리학적 특성을 변경하였다. 에토포사이드 포스페이트(EtopophosR, Bristol Myers Squibb)는 에토토사이드의 4'-위치에서 포스페이트 그룹을 함유하여, 수용성이 증가된 프로드럭이 된다. 포스페이트 그룹은 in vivo에서 신속히 가수분해하여, 상기 화합물은 에토포사이드와 동일한 약리학적 프로파일을 갖는다. 향상된 수용성을 갖는 이런 에토포사이드 유사체는 정맥투여를 편리하게 한다; 그러나, 경구 생체이용율은 단지 미미하게 개선될 뿐이며, 아마도 에토포사이드 포스페이트가 소화관에서 신속하게 에토포사이드로 전환되기 때문에, 생체이용율의 변수가 여전히 높다.
여러 연구원들은 파클리탁셀, 아드리아마이신, 및 독소루비신과 같은 세포독성 약물을 리포좀 또는 미셀 형으로 제제화 하는 것을 연구하였다. 이런 전략의 첫째 목적은 "지속성 방출"의 에토포사이드를 만들어 내어 연장된 기간동안 혈장 에토포사이드 치료농도를 유지하도록 하기 위한 것이다. 두 번째 목적은 약물을 이러한 소포에 격리시켜서 비표적 조직에 접근하는 것을 제한하기 위한 것이다. 그러나, 이러한 입자의 크기가 크기 때문에 이런 연구가 경구 생체이용율의 향상 또는 BBB로의 침투를 촉진시키지는 않을 것 같다. 따라서, BBB로의 침투 뿐 아니라 경구 생체이용률의 개선을 촉진시키기 위한 에토포사이드 프로드럭이 여전히 필요하다.
세 번째 접근은 상기 약물을 친수성 폴리머에 접합시켜 그 용해도를 향상시키는 것이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리글루타메이트 모두를 이런 전략의 친수성 폴리머로 사용하였다. 양 폴리머 모두 에토포사이드의 용해도를 증가시켜서 조작 특성을 향상시키는 것 같다. 그러나, 접합된 폴리머가 상대적으로 커서, 약물동태가 변하고 낮은 약물 하중을 갖는 에토포사이드 프로드럭에 이르게 되었다. 그러므로, 상기한 유익한 다른 특성 뿐 아니라 용해도 특성을 향상시키는 더 작은 폴리머를 갖는 에토포사이드 프로드럭이 당해 기술분야에서 필요하다.
본 출원은 1999. 9. 13에 출원한 미국 가특허출원번호 60/153,649의 일부계속출원이며 우선권을 주장한다.
1. 발명의 배경
1.1 발명의 분야
본 발명은 PEG-올리고머/폴리머에 접합된 치료 화합물을 포함하는 양성 친화성 프로드럭 및 경구 약물 전달 및 혈액뇌관문(BBB)을 통한 약물의 약물의 전달을 가능하게 하는 상기 프로드럭의 사용방법을 제공한다.
3. 도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 올리고머의 부착부위로서 사용될 수 있는 반응성 히드록실 그룹을 보여주는 에토포사이드의 구조이다.
도 2는 본 발명의 작용의 일반적인 개요를 나타낸다. 상기 PEG-올리고머/폴리머를 불안정한 에스테르 결합을 경유하여 에토포사이드 상의 히드록실기에 부착한다. 혈류에서, 가수분해성 결합이 절단되어, 활성 모화합물이 유리된다.
도 3은 친수성 환경에서의 접합체의 분리를 보여준다. 인산염 완충용액에서 정제된 에토포사이드 접합체 표본은 pH 증가에 따라 가수분해 속도의 증가를 나타낸다. pH 5.9에서 약 10%의 상기 접합체는 28시간 이후에 가수분해되지만, 반면에 pH 7.4에서는 약 40%가 동일한 시간 이후에 가수분해 된다. pH 8.0에서는 가수분해가 20시간 이후에는 필수적이다. 어떤 유의한 부산물도 이런 전환 동안 관찰되지 않았다.
도 4는 에토포사이드 접합체를 37℃로 신선한 렛트 혈장에서 배양할 때, 접합된 에토포사이드의 가수분해 및 유리 에토포사이드의 출현은 반비례하는 양상을 나타내며, 이는 PEG-올리고머/폴리머 에토포사이드 접합체의 가수분해가 종결하고 유리의 활성 에토포사이드가 유리된다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 5는 에토포사이드 접합체가 투여된 렛트 대 에토포사이드가 투여된 렛트에서의 in vivo 프로파일을 나타내는 그래프이다. 에토포사이드 접합체를 Sprague Dawley 렛트에 9μmol/kg을 I.V.로 투여하였다. 여러 시간에서 혈장의 유리 에토포사이드를 측정함으로써 에토포사이드가 투여된 렛트(곡선 II)에 비하여 에토포사이드 접합체가 투여된 렛트(곡선 I)에서 혈장의 에토포사이드의 최고농도가 60%까지 증가하였으며 반감기는 약 50%로 연장되었음이 입증되었다.
도 6은 뇌 조직에서의 에토포사이드 농도를 측정 시, 그 데이터는 에토포사이드 접합체의 주사 시 뇌 실질에서의 유리 에토포사이드의 축적이 3배 증가되었으며, 이는 접합된 펩티드 호르몬에 의해 혈액뇌관문의 침투의 증가를 증명한다는 것을 나타낸다.
2. 본 발명의 요약
본 발명은 일반적으로 가수분해 가능한 결합으로 1 내지 25개의 폴리에틸렌 글리콜 유니트를 갖는 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의 PEG-올리고머(들)과 결합한 약물을 포함하는 양성 친화성 프로드럭을 제공한다. 상기 PEG-올리고머는 바람직하게는 염 형성 부분을 포함하고, 바람직하게 상기 염 형성 부위는 암모늄 또는 카르복실레이트로 구성된 그룹에서 선택된다. 상기 PEG-올리고머는 바람직하게는 invivo에서 가수분해 가능한 에스테르 또는 카보네이트와 같은 결합에 의해 치료 화합물과 결합한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 양성 친화성 프로드럭의 약물 부분은 에토포사이드 또는 에토포사이드이 치료 활성의 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체이다.
상기 양성 친화성 프로드럭은 상기 PEG-올리고머의 부착을 위한 약물의 부위만큼 많은 PEG-올리고머에 의해 유도될 수 있다. 예를 들어, 에토포사이드는 3개의 부위를 가지므로, 1, 2 또는 3개의 올리고머에 의해 유도될 수 있다.
또 다른 측면에서, 양성 친화성 프로드럭은 경구투여를 하여 혈류에 치료학적으로 유효한 양의 상기 약물을 제공할 수 있다. 더욱이, 또 다른 측면에서, 경구로 제공된 유도체는 치료학적으로 유효한 양의 치료 화합물을 CNS에 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 양성 친화성 프로드럭을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 경구투여에 적절하도록 제제화 될 수 있고 정제, 캡슐, 카플렛(caplet), 젤캡(gelcap), 환, 약제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템과 같은 당해 기술분야에서 잘 알려진 매우 다양한 제형 중 어느 하나일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1-11의 올리고머로 구성된 그룹에서 선택된 하나이상의 PEG-올리고머(들)과 가수분해성 결합으로 결합된 약물을 포함하는 양성 친화성 프로드럭을 제공한다.
상기 화학식 1-11의 올리고머 중 어느 것도 또한 적절히 염 형성 부분을 포함할 수 있다. 바람직한 염 형성 부분은 암모늄 및 카르복시레이트이다. 상기 바람직한 약물은 에토포사이드 및 에토포사이드의 치료활성의 일부 또는 전부를 보유하거나 에토포사이드에 비하여 향상된 활성을 나타내는 에토포사이드 유사체이다. 상기 약물은 그러한 PEG-올리고머의 부착부위의 수를 넘지 않는 PEG-올리고머의 수만큼 유도된다. 그러므로, 양성 친화성 프로드럭이 에토포사이드인 경우, 그것은 1, 2, 또는 3개의 화학식 1-11의 PEG-올리고머에 의해 유도된다.
본 발명은 또한 화학식 1-11의 양성 친화성 프로드럭 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그러한 약제학적 조성물은 경구투여에 적절하도록 제제화 될 수 있고 정제, 캡슐, 카플렛(caplet), 젤캡(gelcap), 환, 약제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템과 같은 다양한 제형 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명은 또한 에토포사이드-반응성 질병 상태를 가지는 포유류 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 적어도 하나의 치료화합물을 포함하는 치료학적으로 유효한 양의 양성 친화성 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다; 그리고 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머 각각은 가수분해성 결합에 의해 상기 치료 화합물과 결합하고, 상기 PEG 폴리머 및/또는 올리고머는 각각 2 내지 25 개의 폴리에틸렌 글리콜 유니트로 구성된 하나 이상의 직쇄 또는 측쇄의 PEG 부분을 포함한다.
본 발명은 또한 에토포사이드-반응성 질병 상태를 갖는 포유류 개체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 1-11 중 어느 것에 의해 유도된 약물을 치료 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
치료방법의 한 측면에서, 양성 친화성 프로드럭은 경구를 통해 투여하여 치료학적으로 유효한 양의 약물을 혈류로 제공한다. 또 다른 측면에서, 양성 친화성 프로드럭을 비경구로 투여하여 치료학적으로 유효한 양의 약물을 뇌에 제공한다. 또 다른 측면에서, 양성 친화성 프로드럭을 경구로 투여하여 치료학적으로 유효한 양의 약물을 뇌에 제공한다. 더욱이, 양성 친화성 프로드럭을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 결합하여 투여할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 치료방법에 따라 치료되는 질병에는 암, 종양 및 급성골수성백혈병과 같은 악성종양, 방광암, 유방암, 위장관계 암, 유잉육종, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 백혈병, 폐 암종, 림프종, 비호지킨 림프종, 난소암, 소세포(small cell) 폐암, 및 고환 암종이 있다.
2.1 정의
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "PEG"는 직쇄 또는 측쇄의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머 및 모노머를 말한다. 용어 "PEG-올리고머"는 PEG 폴리머를 포함하는 올리고머를 말하며, 그것은 그러한 폴리머의 양성 친화성을 제거하지 않는 그룹, 예를 들어 알킬, 아릴, 아미노알킬, 및 아미노아릴과 같은 그러나 이에 한정되지 않은 그룹으로 변경된다; "발명의 상세한 설명"의 섹션 4에 나탄낸 화학식 2-11을 참조. 용어 "PEG 서브유니트" 또는 "PEG 유니트"는 단일의 폴리에틸렌 글리콜 유니트, 즉 -(CH2CH2O)-를 말한다. 여기에 사용된 용어 "PEG 올리고머/폴리머"는 PEG 올리고머 및/또는 PEG 폴리머를 말한다.
여기에서 사용된 바와 같이, "비가수분해성" 과 같은 용어 및 "가수분해할 수 없는"과 같은 어구는 카바메이트 및 아마이드 결합과 같이 정상적인 생리학적 조건 하에서 빨리 가수분해 할 수 없는 결합 뿐 아니라 정상적인 생리학적 조건 하에서 가수분해 할 수 없는 결합을 말하는 데 사용된다. 용어 "가수분해 가능한"은 에스테르 및 카보네이트 결합과 같이 정상적인 생리학적 조건 하에서 가수분해하는 결합을 말한다.
"치료학적으로 유효한 양"은 질병의 발병 또는 불리한 의학적 상태의 심각성을 막고, 지연시키고 또는 감소시키는데 필수적인 양 또는 진행중인 질병의 심각성을 정지시키거나 감소시키는데 필수적인 양이며, 또한 정상적인 생리적인 기능을 증진시키는데 필수적인 양을 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 본 발명에 따른 제제화의 (염, 담체, 부형제 또는 희석제와 같은) "약제학적으로 허용 가능한" 성분은 (1)본 발명의 프로드럭과 결합하여 프로드럭의 생물학적 활성을 제거하지 않는 점에 있어서 제제화의 다른 구성성분과 양립 가능하고; (2)(독성, 자극 및 알레르기 반응과 같은) 부적절한 부작용 없이 동물(인간 포함)에게 사용하기 적절한 성분이다. 부작용의 위험이 상기 약제학적 조성물에 의해 제공되는 이점을 넘을 경우에는 "부적절"하다. 약제학적으로 허용 가능한 성분의 예에는 인산염 완충용액, 물과 같은 표준 약제학적 담체, O/W 유제, 마이크로에멀젼과 같은 유제, 및 다양한 유형의 습윤제가 있으며 이에한정되지는 않는다.
4. 발명의 상세한 설명
계속되는 상세한 설명은 단지 참조의 편의를 위해 부분으로 나뉘어 졌다. 주제의 표제는 발명의 영역을 한정하기 위해 의도된 것이 아니다.
4.1 본 발명의 프로드럭
본 발명은 약물-올리고머 프로드럭을 제공한다. 본 발명의 프로드럭은 일반적으로 약물성분 및 PEG 올리고머/폴리머 성분을 포함한다. 상기 프로드럭은 일반적으로 약물의 제제화, 약물의 경구투여, 및 BBB를 통과하는 약물의 전달을 촉진시키는데 유용하다. 이러한 이점은 분자의 양성 친화성을 증가시킴으로써 촉진된다. 그러므로, 약물분자가 친수성이라면 PEG-올리고머/폴리머는 친지성을 증가시키고 그럼으로써 약물의 양성친화성을 증진시킨다. 역으로 약물이 친지성인 경우에는 PEG-올리고머/폴리머는 약물의 친수성을 증가시키고 그럼으로써 보다 양성 친화성의 프로드럭을 제공한다. 상기 PEG-올리고머/폴리머는 정상적인 생리적 조건 하에서 가수분해하여 활성 모약물을 분비할 수 있는 결합에 의해 약물에 부착시킨다.
4.1.1 프로드럭의 약물 부분
본 발명의 프로드럭은 약물 성분을 포함한다. 적절한 약물 성분은 유리 히드록시, 티오, 포스페이트 또는 아미노 그룹을 갖는 치료 화합물이다. 바람직한 약물 성분은 에토포사이드, 테니포사이드(teniposide) 및 인산 에토포사이드와 같은 에피포도필로톡신 및 그 유사체이다. 에토포사이드의 구조식은 도 1에 나타내었다.
본 발명의 한 측면에서, 약물 성분은 에토포사이드 유사체이다. 많은 에토포사이드 유사체는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 그것은 에토포사이드 자체보다 효과가 높거나 낮다. 본 발명은 활성이 완전히 감소되지 않은 에토포사이드 유사체 모두의 사용을 고려한다.
프로드럭에서의 사용을 위해 적절한 다른 약물에는 파클리탁셀 및 독시탁셀이 있다. 또 다른 것은 참조로 여기에 통합되어 있는 미국특허 5,795,909에 나열되어 있다.
4.1.2 PEG-올리고머/폴리머
본 발명의 프로드럭의 양성 친화성 PEG-올리고머/폴리머는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 바람직한 올리고머/폴리머는 2 내지 25개의 PEG 유니트를 가지며, 보다 바람직하게는 2 내지 20개의 PEG 유니트, 더욱 바람직하게는 2 내지 15개의 PEG 유니트를 갖는다. 이상적으로는, 상기 PEG 폴리머는 2 내지 10개의 PEG 유니트를 갖는다. 또 다른 측면에서, 상기 PEG 폴리머는 1000 이하의 분자량을 갖는다.
보다 바람직한 태양에서, 상기 PEG 폴리머는 다음 화학식을 갖는다:
-(CH2CH2O)x-CH3
여기서 X=2-25
보다 바람직한 태양에서, 화학식 I의 X는 2 내지 25이고, 더욱 바람직한 태양에서는 2-20이며, 더욱 바람직하게는 2-15이며, 가장 바람직하게는 2-10이다. 이상적으로는, X는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
바람직한 PEG 올리고머는 다음 화학식으로 구성된 그룹에서 선택된다:
여기서 n은 1 내지 7, m은 2 내지 25이며, R은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된 저분자 알킬이다;
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된 저분자 알킬이다;
여기서 n은 1 내지 6, m 및 r은 각각 독립적으로 2 내지 25이며, R은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된 저분자 알킬이다;
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2 내지 25이고, R은 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된 저분자 알킬이다;
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, X-는 음이온, 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 설페이트, 토실레이트 및 메실레이트로 구성된 그룹에서 선택되며, R은 저분자 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된 저분자 알킬이다;
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 선택된 저분자 알킬이다;
여기서, n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2내지 25이다.
여기서 n 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 6, m은 2 내지 25이며, X+는 양이온이며 바람직하게는 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 리튬, 및 암모늄 염으로 구성된 그룹에서 선택된다;
여기서 n은 1 내지 5, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이며, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된다; 그리고
여기서, n은 1 내지 6, m은 2 내지 25이고 X-는 음이온이며 바람직하게는 클로로, 브로모, 요오도, 포스페이트, 아세테이트, 카보네이트, 설페이트, 및 메실레이트로 구성된 그룹에서 선택된다.
상기 화학식 1-11중 어느 것에서도, PEG 유니트의 총 수는 2 내지 25이며, 보다 바람직하게는 2-20 이고, 더욱 보다 바람직하게는 2-15이며, 가장 바람직하게는 2-10이다. 이상적으로는, PEG 유니트의 총 수는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 두 개의 PEG 폴리머 부분을 함유하는 화학식 4와 같은 화학식에서, 이 문단에서 나타낸 PEG 유니트의 바람직한 수는 두 개의 PEG 폴리머 부분 중 어느 하나에 완전히 함유될 수도 있고 또는 두 개의 PEG 폴리머 부분 사이에 분배될 수도 있다.
상기 PEG-올리고머/폴리머는 또한 하나 이상의 염 형성 부분을 포함할 수도 있다. 바람직한 염 형성 부분은 암모늄 및 칼복실레이트이다. 적절한 염은 또한 염기성 아미노 그룹을 갖는 PEG-올리고머/폴리머에 대한 약제학적으로 허용가능한 산-부가 염 및 예를 들어 유리 카르복시 그룹을 갖는 PEG-올리고머/폴리머에 대하여 약제학적으로 허용 가능한 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 산을 적절한 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 염에는 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염 및 암모늄 또는 알킬암모늄 염이 있다.
4.1.3 PEG-올리고머/폴리머로의 친지성 약물의 부착
본 발명의 접근의 주요 특징은 PEG-올리고머/폴리머를 에토포사이드에 결합시키는 화학결합의 특성이다. 첫째는, 모약물을 보호해야 하고 올리고머에 의해 투여하고, 그리고 나서 부착시킨 결합이 가수분해되어 활성 모약물을 유리해야 한다. 둘째는, 두 개의 부분을 결합하는데 사용된 화학결합의 유형을 in vivo에서 가수분해 가능한 것으로 선택하여서, 치료학적으로 유효한 양의 활성 모약물의 분비에 이르도록 하여야 한다. 바람직한 가수분해 가능한 결합에는 에스테르 및 카보네이트가 있다.
상기 PEG-올리고머/폴리머를 모화합물과 모화합물의 유리 히드록시, 티오, 포스페이트 또는 아미노 그룹에서 적절히 부착한다. 도 1은 에토포사이드 분자로의 상기 올리고머의 적절한 부착점을 보여준다. 상기 약물이 에토포사이드 등인 본 발명에 따른 프로드럭 용액은 1-, 2- 및/또는 3-치환 프로드럭의 혼합물을 포함한다는 것을 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람들은 인지할 것이다.
4.2 에토포사이드-PEG 접합체를 제조하는 방법
에토포사이드는 상업적으로 입수 가능하며 알려진 방법으로 제조할 수 있다.이 후의 실시예에서, n, m, p 및 R 기호 등은 일반 화학식 1-11에서 기재한 바와 같다.
4.2.1 화학식 1
화학식 1의 폴리머는 상업적으로 입수 가능하고/거나 과도한 실험 없이 당해 기술분야의 통상적인 지식을 가지고 있는 사람에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
4.2.2 화학식 2
화학식 2의 올리고머의 합성에서:
[화학식 2]
여기서 n은 1 내지 7, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이고, 일차 아미노 부분를 갖는 말단 탄소를 갖는 지방산의 에스테르로 개시하는 것이 바람직하다. 불활성 용매 하에서의 아미노 에스테르를 알데하이드 최종 탄소를 갖는 적절한 분자량의 모노메톡시 폴리에틸렌 글리콜의 용액으로 처리한 뒤, 소듐 보로하이드라이드의 용액을 부가한다. 용매 추출 후 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
여기서 n 및 m은 앞서 정의한 바와 같다.
때로는 2차 아민 부분을 알킬화 하여 3차 아민을 갖는 원하는 올리고머를 형성시키는 것이 바람직하다. 불활성 용매에서의 올리고머 용액을 1 당량의 알킬 할라이드로 처리한다. 용매 추출 후의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
상기 에스테르를 불활성 용매 하에서 실온에서 묽은 수산화나트륨 용액으로 처리함으로써 산으로 변환시킨다. 상기 유리산을 용매 추출 후에 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 상기 산을 원위치 활성화(in situ activation) 후에 약물에 결합시킨다.
이러한 실시예에서 상기 약물은 예를 들어, 에토포사이드일 수 있다.
때로는, 할라이드를 갖는 말단 탄소를 갖는 지방산의 에스테르로서 유도된 치료 화합물 및 일차 아미노 부분을 갖는 말단 탄소를 갖는 적절한 모노메톡시-폴리에틸렌글리콜로 개시함으로써 약물-올리고머를 합성하는 것이 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜 시약을 실온에서 불활성 용매에서 용해한다. 동이한 양의 약물-할라이드를 불활성 용매에 용해하고 폴리에틸렌 글리콜 용액에 천천히 부가한다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 용매추출 후에 정제한다.
상기 에스테르를 그 이전의 방법과 같이 묽은 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고 그 이전의 실시예와 같이 원위치 활성화 후에 약물에 결합한다.
4.2.3 화학식 3
화학식 3의 올리고머 합성에서:
[화학식 3]
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이고, 지방족 화합물의 디카르복실산의 반(half)-에스테르 및 아미노-함유 폴리에틸렌으로 개시하는 것이 바람직하다. 아미노-함유 폴리에틸렌의 합성에서는, 최종 말단에 알데하이드 부분을 갖는 적절한 분자량의 모노메틸 폴리에틸렌 글리콜을 불활성 용매 하에서 두 개의 말단 탄소에 아미노 부분을 갖는 지방족 화합물과 함께 처리한다. 하나의 아미노 부분을 tert-부톡시카보닐로 보호하고 반면에 다른 유리 아민은 알데하이드 부분과 함께 반응한다. 용매 추출 후의 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 상기 생성물을 불활성 용매 하에서 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호 하고, 상기 산을 중화하며 상기 생성물을 용매 추출 후에 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제한다.
상기 산의 원위치 활성화 후에, 불활성 용매 하에서 반 에스테르를 아미노-유도 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 실온에서 처리한다. 상기 생성물을 용매 추출 후에 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 상기 이미노 부분을 이전의 방법과 같이 소듐 보로하이드라이드 용액으로 처리하여 환원하고 정제한다.
때로는, 이차아민을 알킬화 하는 것이 바람직하다. 이런 목적을 이루기 위해, 상기 올리고머를 불활성 용매 하에서 용해하고 불활성 용매 하에서 알킬할라이드 용액으로 처리한다.
상기 에스테르를 가수분해하고, 원위치에서 활성화하고, 치료 화합물(예, 에토포사이드)과 결합시킨다.
여기서 D는 약물-양성친화제 접합체의 약물 성분을 나타낸다. 양성친화성 약물 접합체를 필수적으로 약제학적으로 허용 가능한 산을 사용하여 염 형태로 전환시킨다.
4.2.4 화학식 4
화학식 4의 올리고머의 합성방법:
[화학식 4]
여기서 n은 1 내지 6, m 및 r은 각각 독립적으로 2 내지 25이며, R은 지방족 디아미노 부분이 폴리에틸렌 글리콜 디아민으로 치환된 것을 제외하고 화학식 3의 올리고머에서와 같다.
4.2.5 화학식 5
화학식 5의 올리고머를 포함하는 프로드럭의 합성에서:
[화학식 5]
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2 내지 25이고, R은 저분자 알킬이고, 히드록실 부분을 갖는 상기 약물을 불활성 용매 하에서 지방족 산 무수물로 처리하여 반 에스테르를 형성시킨다. 상기 반-에스테르를 불활성 용매 하에서 용해하고 활성화하고 적절한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 1당량으로 처리하면, 말단 히드록실 부분은 아미노 부분으로 치환된다.
여기서 모든 치환 그룹(예, n, m 및 p)은 앞서 정의한 바와 같다.
4.2.6 화학식 6
화학식 6의 올리고머:
[화학식 6]
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, X-는 음이온이고, 화학식 5로 나타낸 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 산으로 처리하여 적절한 염을 획득함으로써 제조한다. 상기 염은 양성친화성 약물 접합체의 수용성을 증가시킨다.
4.2.7 화학식 7
화학식 7의 올리고머 합성:
[화학식 7]
여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이고, 상기 약물의 반-에스테르로 반응시키기 전에 최종 말단 아미노 부분을 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 t-부틸과 같은 단쇄 알킬 그룹의 할라이드로 알킬화 하는 점을 제외하고는 화학식 5의 올리고머 합성과 유사하다.
여기서, n, m 및 R은 앞서 정의 한 바와 같다.
4.2.8 화학식 8
화학식 8의 올리고머의 합성에서:
[화학식 8]
여기서, n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2내지 25이고, 지방족 디카르복실산의 반 에스테르를 원위치 활성화 후에 불활성 용매 하에서 아미노 부분으로 이미 유도된 폴리에틸렌 글리콜로 처리한다.
상기 아미노-유도 폴리에틸렌 글리콜은 N-보호된 폴리에틸렌 글리콜 아미노산으로부터 제조한다.
상기 일차 아미노 부분을 트리플루오로아세트산으로 탈보호하고 반-에스테르로 처리하기 전에 염기화 한다.
4.2.9 화학식 9
화학식 9의 올리고머 합성에서:
[화학식 9]
여기서 n 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 6, m은 2 내지 25이며, X+은 양이온이고, 상기 개시 산은 상업적으로 입수 가능하다. 때로는 이산(diacid)을 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 적절히 변경된 폴리에틸렌 글리콜 올리고머를 불활성 용매 하에서 수소화나트륨 및 말단 탄소에 할라이드 부분을 갖는 지방산의 에스테르로 처리한다. 상기 카르복실산 디에스테르를 묽은 수산화나트륨 용액으로 가수분해하고 원위치 활성화 후에 약물 부분에 결합시킨다. 원하는 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제하였다.
여기서, n, m 및 p는 앞서 정의한 바와 같다.
4.2.10 화학식 10
화학식 10의 올리고머 합성:
[화학식 10]
여기서 n은 1 내지 5, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이고, 아미노 부분이 단쇄 지방족 부분으로 4급으로 되는 것을 제외하고 화학식 2의 올리고머 합성과 유사하다. 메톡시 부분은 다른 단쇄(1 내지 6 탄소) 지방족 부분을 포함할 수 있다.
4.2.11 화학식 11
화학식 11의 올리고머 합성에서:
[화학식 11]
여기서, n은 1 내지 6, m은 2 내지 25이고 X-는 음이온이며, 2-플루오로- 또는 4-플루오로-피리딘을 불활성 용매 하에서 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 갖는 말단 탄소를 갖는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜로 처리한다. 이 피리디니움 유도체를 침전시키고 적절한 용매로 분쇄하고 건조한다. 불활성 용매에서의 상기 염을 4급 염화합물 염 형성 염기의 존재 하에서 에토포사이드와 같은 약물로 처리하여 폴리에틸렌 글리콜 피리디니움 유도체를 생성시킨다.
4.2.12 치료 화합물에의 PEG 폴리머/올리고머의 부착
다음 방법은 하나의 예로서 에토포사이드를 사용하여 설명적으로 제시되어 있다; 그러나, 그 방법은 다른 치료 화합물에도 또한 적용할 수 있다는 것을 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람들은 인지할 것이다. 본 발명의 PEG-올리고머/폴리머를 다음의 일반적인 합성방법에 따라 에토포사이드에 부착할 수 있다. 에토포사이드를 예를 들어 클로로포름과 같은 건조한 유기용매에 충분히 용해한다. 피리딘 또는 다른 다른 4급 화합물 형성 시약을 상기 혼합물에 부가한다. 활성화된 PEG-올리고머/폴리머를 방울씩 부가하고 상기 혼합물을 3-5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 반응혼합물을 1% H2SO4및 탈이온수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 농축시킨다. 잔사를 전개 시약으로서 예를 들면 클로로포름-메탄올(90%-10%)을 사용하여 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피 하였다. 원하는 프로드럭을 함유하는 분획을 수집, 농축, 및 건조하였다. 생성물을 TLC, HPLC, NMR 및/또는 MS로 동정하였다.
4.3 약제학적 조성물 및 사용방법
활성 성분으로서 신규한 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물은 프로드럭의 활성을 완전히 감소시키지 않는, 당해 기술분야에 알려진 어떠한 약제학적으로 허용 가능한 제형일 수 있다. 그 예로는 경구, 주사, 또는 정맥 내 투여형태가 있다. 각각의 제형은 유효량의 프로드럭 및 약제학적 제형에 통상적으로 포함되는 약제학적으로 불활성인 성분, 예를 들어 전통적인 부형제(excipient), 부형제(vehicle), 충전제, 결합제, 붕해제, 용매, 용매화제, 감미제, 착색제, 및 다른 어떤 활성 또는 불활성 성분을 포함한다. 적절한 경구 제형에는 정제, 캡슐, 카플렛(caplet), 젤캡(gelcap), 환, 액제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템이 있다. 적절한 주사제 및 IV 제형에는 적절한 완충용액 및 보존제를 함유하는 등장 식염용액 또는 덱스트로오스 용액이 있다. 그러한 많은 제형 및 부형제, 그리고 불활성 성분의 목록은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며The Pharmaceutical Codex: Principles and Practice of Pharmaceutics, 12th판(1994)와 같은 표준 텍스트에 나타나 있다.
본 발명은 또한 종양, 암, 또는 다른 특정 치료 화합물(예, 에토포사이드와 같은 항암제)에 반응하는 질병상태를 치료하는 방법을 포함한다. 사기 방법은 본 발명에 따른 약제학적으로 유효한 양의 약물-올리고머 프로드럭을 함유하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 질병/상태에는 암, 종양 및 악성종양이 있으며 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 질병/상태에는 또한 소세포(small cell) 폐암, 비소세포(non-small cell) 폐암, 고환암, 림프종, 백혈병, 난소암(특이적으로는 재발 난소암 또는 백금 무반응성 난소암), 및 위암이 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 프로드럭은 정제, 캡슐(각각은 시간에 따른 방출 및 지속성 방출 제제화를 포함한다), 환제, 산제, 과립, 엘릭실제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제와 같은 그러한 경구(볼쪽 또는 설하를 포함한다)제형으로 투여될 수 있다. 유사하게, 그것들은 코, 눈, 귀, 항문, 국소, 정맥 내(일시 주사 및 주입 모두), 복강 내, 관절 내, 피하 또는 근육 내 흡입 또는 통기 형태로 투여될 수 있으며, 모두 약제학 분야에서 통상의 지식을 가진 사람들에게 잘 알려진 형태를 사용한다.
본 발명의 프로드럭을 사용하는 투여요법은 환자의 유형, 종, 나이, 체중, 성 및 의학적 상태; 치료받는 상태의 심각성; 투여경로; 환자의 신장 및 간의 기능; 및 적용되는 특정 화합물 또는 그들의 염를 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 보통 숙달된 내과의사 또는 수의사는 상태의 진전을 예방, 맞서거나 저지하기위해 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
인간에게 투여 시에는 일반적으로 경구투여가 바람직하다. 어떤 경우에는, 상대적으로 저용량이 충분하고, 어떤 경우에는 상대적으로 고용량 또는 증가된 수의 투여가 필수적일 수 있다. 국소적 적용은 유사하게 날마다 통상의 의학적 고려에 의존하여 한번 또는 한번이상일 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 프로드럭을 매일 단일 투여로 투약할 수도 있고, 총 하루 투여량을 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번의 투여로 나누어서 투약할 수도 있다.
본 발명의 방법에서, 상기 프로드럭은 활성성분을 형성하고 전형적으로는 원하는 투여형태, 즉 경구 정제, 캡슐, 엘릭실제, 시럽 등에 따라 적절히 선택되고 종래의 약제학적 관례와 일치하는 적절한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(통틀어서 여기서는 "담체" 물질이라고 한다)와의 혼합물로 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구투여하기 위해, 상기 활성 약물 성분을 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의 비독성 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합할 수 있다. 산제는 예를 들어 녹말 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 같이 유사하게 세분된 약제학적 담체와 함께 적절히 미세한 크기로 세분함으로써 제조한다. 방향제, 보존제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
상기한 바와 같이 산제 혼합물을 제조하고 성형의 젤라틴 쉬트를 충전시킴으로써 캡슐을 제조한다. 콜로이드 실리카, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 또는 고체의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활제(glidant) 및 활택제를 충전 작업 전에 산제 혼합물에 부가할 수 있다. 아가-아가, 탄산칼슘, 또는 탄산나트륨과같은 분산제 또는 용해 보조제를 또한 첨가하여 캡슐이 섭취될 때 약제의 유용성을 향상시킬 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적절한 결합제, 활택제, 분산제 및 착색제를 또한 상기 혼합물에 통합시킬 수 있다. 적절한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 이러한 제형에 사용되는 활택제에는 올레산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 분산제에는 전분, 메틸 셀루로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 정제는 예를 들어, 산제 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러그(slug)로 하고, 활택제 및 분산제를 부가하고, 그리고 정제로 압착함으로써 제제화 한다. 산제 혼합물은 적절히 세분된 약물-올리고머 프로드럭을 상기한 바와 같은 희석제 또는 기제와 혼합하고, 선택적으로는 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제(solution retardant), 4급염과 같은 재흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린, 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수 보조제(absorption agent)와 함께 혼합하여 제조한다. 상기 산제 혼합물을 시럽, 녹말 페이스트, 아카디아 점액(acadia mucilage), 또는 셀룰로오스 또는 폴리머 물질의 용액으로 적시고 체를 통해 통과시킴으로써 과립화 할 수 있다. 과립화하기 위한 또 다른 방법으로서, 상기 산제 혼합물을 타정기에 통과시키면 결과물은 불안정하게 형성된 슬러그이며 과립으로부숴지게 할 수 있다. 상기 과립에 스테아린산, 스테아린산염, 탈크 또는 광유를 부가함으로써 정제형성 다이(die)에 들러붙지 않도록 매끄럽게 할 수 있다. 그리고나서, 매끄럽게 된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 발명의 프로드럭은 자유롭게 흐르는 불활성 담체와 결합하여 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 직집적으로 정제로 압착할 수 있다. 쉘락의 밀봉코팅, 설탕 또는 폴리머 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명 또는 불투명의 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다른 단위 투여용량을 구분하기 위해 색소를 이러한 코팅에 부가할 수 있다.
액제, 시럽 및 엘릭실제와 같은 경구 액제를 미리 결정한 양의 상기 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 상기 화합물을 적절히 방향을 가한 수용액에 용해시킴으로써 제조할 수 있고, 반면에 엘릭실제는 비독성 알콜 부형제를 사용하여 제조할 수 있다. 현탁제는 상기 화합물을 비독성 부형제에 분산시킴으로써 제제화 할 수 있다. 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 박하유 또는 사카린과 같은 방향 첨가제를 또한 첨가할 수 있다.
적절한 경우, 경구투여를 위해 마이크로캡슐화 하여 투여 단위로 제제화 할 수 있다. 그런 제제화는 또한 예를 들어 코팅 또는 폴리머, 왁스 등의 미립자 물질에 끼워 넣음으로써 방출을 지연시키거나 지속화하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 프로드럭은 또한 작은 유니라멜라(unilamellar) 소포(vesicle)와 같은 리포좀 전달 체계의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 프로드럭은 또한 개개의 담체로서 단일클론항체를 상기 화합물 분자에 결합시켜서 사용한다. 본 발명의 상기 프로드럭은 또한 표적 약물 담체와 같이 가용성 폴리머에 결합될 수도 있다. 그런 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아마이드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타마이드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 프로드럭은 약물의 제어방출을 이루는에 유용한 일군의 생분해성 폴리머, 예를 들어 폴리젖산, 폴렙실론(polepsilon) 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 히드로겔의 교차결합 또는 양쪽성 차단 코폴리리머에 결합할 수 있다.
본 발명은 약 0.01 내지 약 99.5%, 보다 특히 약 0.5 내지 90%의 약물-올리고머 프로드럭을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
비경구적 투여는 피하, 근육 내, 또는 정매내 주사를 위한 멸균용액 및 현탁제와 같은 액체 투여 단위 형태에 의해 유효할 수 있다. 이것들은 측정된 양의 약물-올리고머 프로드럭을 수성의 유성 매체와 같은 주사를 위해 적절한 비독성 액체 부형제에 현탁 또는 용해하고 그 현탁액 또는 용액을 멸균함으로써 제조한다.
택일적으로, 측정된 양의 약물-올리고머 프로드럭을 바이얼에 넣고 그 바이얼 및 그 내용물을 멸균 밀봉한다. 투여 전에 혼합하기 위해 바이얼 또는 부형제를 첨부하여 제공할 수도 있다. 비독성 염 및 염 용액을 부가하여 주사 등장액으로 할수 있다. 안정화제, 보존제 및 유화제를 또한 부가할 수 있다.
약물-올리고머 프로드럭을 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 예를 들어 방향 수용액과 같은 고 에스테르(higher ester)와 같은 저융점 수용성 또는 수불용성 고체와 혼합한 좌제를 사용함으로써 항문투여가 유효할 수 있으며, 반면에 엘릭실제는 미리시틸 팔미테이트 또는 그들의 혼합물로 제조된다.
본 발명의 국소적 제제화는 예를 들어, 연고, 크림 또는 로숀, 안연고, 및 점안액 또는 점비액, 주입된 드레싱 및 에어레졸이 있으며, 보존제, 약물의 침투를 도와주는 용매, 및 연고 및 크림에서는 피부 연화제와 같은 적절한 종래의 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 크림 또는 연고 기제 및 로숀을 위한 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 양립 가능한 종래의 담체를 함유할 수 있다. 그러한 담체는 상기 제제의 약 1% 내지 약 98% 일 수 있다. 보다 일반적으로 그들은 제제의 약 80%까지 차지한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 프로드럭을 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 기체와 같은 적절한 추진제를 사용하여 가압 팩 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 투여할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 측정된 양을 운반하는 밸브를 설치함으로써 투여량 단위를 결정할 수 있다. 흡입기 또는 살포기에서의 사용을 위해 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 본 발명의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 산제 기제를 함유하도록 제제화 할 수 있다.
바람직한 약제학적 조성물은 정제 및 액제와 같은 경구투여를 위해 적절한 형태와 국소 제제이다.
상기 프로드럭은 또한 단독으로 또는 경구 생체이용율 증강제와 함께 적절한 제형으로 환자에게 경구 투여할 수 있다. 그러한 생체이용율 증강제는 사이클로스포린 A부터 Z, (Me-Ile-4)-사이클로스포린, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A, 제니스타인(genistein) 및 관련 이소플라보노이드, 퀘르세틴, 칼포스틴(calphostin), 세라마이드, 몰핀 및 몰핀 동류물로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직한 증강제는 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 C, 사이클로스포린 D, 사이클로스포린 F, 디히드로 사이클로스포린 A, 디히드로 사이클로스포린 C, 아세틸 사이클로스포린 A이다.
더욱이, 본 발명의 프로드럭은 단독으로 또는 다른 화학 요법제(예, 항암제), 예를 들어: 암사크린(amsacrine), 아나스트로졸(anastrozole), 아스파라기나제(asparaginase), 아스파라기나제 일수화물, 아젤레익액시드(azelaic acid), 코리네박테리움 파르붐(cornebacterium parvum), 다카르바진(dacarbazine), 독시탁셀, 무수 독시탁셀, 에르비니아(erwinia) 아스파라기나제, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 포르메스탄(formestane), 갈륨(gallium), 갈륨 나이트레이트, 미토탄(mitotane), 미톡산트론Hcl(mitoxantrone Hcl), 파클리탁셀, 파클리탁셀 반합성 물질, 페가스파라가제(pegasparagase), 프로카르바진, 프로카르바진 Hcl, 라족산(razoxane), 타목시펜, 타목시펜 사이트레이트, 테니포사이드(teniposide) 및 토포테칸(topotecan)와 함께 투여할 수 있다. 본 발명의 프로드럭과 함께 복합적인치료방법에서 사용되기에 바람직한 화학요법제는 시스플라틴, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노사이드 및 토포아이소머라제 억제제로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 본 발명의 프로드럭을 다른 화학 요법제와 투여할 경우, 프로드럭 및 다른 화학 요법제를 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 부가적으로는, 본 발명의 약물-올리고머 프로드럭의 약물 성분이 에토포사이드, 파클리탁셀 또는 독시탁셀과 같은 항암제일 경우, 상기 프로드럭을 방사선 요법 전, 후 또는 동시에 투여할 수 있다.
5. 실시예
본 발명의 프로드럭의 구축은 PEG-올리고머/폴리머의 합성 및 그 이후 약물과의 접합을 연루하였다. 계속되는 실시예에서, 에토포사이드를 약물로 사용하였으나; 본 발명의 PEG-올리고머/폴리머를 위한 적절한 결합점(예, 히드록실 그룹)을 갖는 다른 약물도 적절히 적용될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 본 출원인은 또한 성공적으로 파클리탁셀을 사용하여 동일한 일반적인 접근(즉, PEG-올리고머/폴리머를 치료 화합물의 히드록실 그룹에 접합)을 성공적으로 적용하였다(데이타를 나타내지는 않았다).
에토포사이드는 올리고머를 접합하는데 사용될 수 있는 세 개의 반응성 히드록실 그룹을 함유한다(도 1). 본 발명은 이러한 세 개의 모든 히드록실 관능기의 유도를 허여한다. PEG-올리고머/폴리머를 에토포사이드 분자 상의 히드록실기에 불안정한 에스테르 결합으로 부착시킨다. 양성 친화성 화합물(예, PEG)의 길이는 다양하여 프로드럭에 원하는 정도의 양성 친화성을 이루도록 할 수 있다. PEG-올리고머/폴리머의 부착은 수용성을 부여할 뿐 아니라 또한 프로드럭으로서 작용하여 in vivo에서 쉽게 가수분해하여 유리 에토포사이드를 분비한다.
5.1 PEG-올리고머/폴리머-약물 접합체의 합성
5.1.1 화합물 I의 합성[ClC(O)CH 2 (OC 2 H 4 )OCH 3 ]
화학식 I의 합성에서, 티오닐 클로라이드 6.2ml(0.085mol)를 적하 깔대기(dropping funnel)를 통해 환류응축기가 장착된 두 개-주둥이(two-neck)를 갖는 플라스크에 넣었다. 상기 플라스크를 워터 배쓰 상에서 약하게 가열하고 무수 [2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-아세트산(10g, 0.056mol)을 40분 동안 부가하였다. 모든 산을 적용하였을 때, 상기 반응 혼합물을 워터 배쓰 상에서 30분 동안 가열하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 흡입펌프로 제거하고 생성물을 감압 하에서 증류 농축하였다. 상기 생성물을 IR 및 NMR로 동정하였다.
5.1.2 양성 친화성 화합물 Ⅱ[ClC(O)CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3 ]의 합성
화합물 I에 관한 상기 섹션 5.1.1에서 기술한 바와 같은 동일한 일반적인 방법을 사용하고 출발물질로서 폴리에틸렌 글리콜 카르복실산을 사용하여 화합물 Ⅱ를 제조하였다.
5.1.3 양성 친화성 화합물 Ⅲ[CH 3 CH 2 OC(O)(CH 2 ) 2 O(CH 2 CH 2 O) 2 CH 2 CH 3 ]의 합성
둥근바닥 플라스크에서 NaH(3.9g, 0.163mol)을 무수 THF 150ml에 분산시켰다. 무수 디(에틸렌 글리콜)에틸 에테르(10g, 0.149mol)을 THF(50ml)에 용해하고 방울씩 상기 NaH 현탁액에 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. THF(20ml) 중 에틸 3-브로모프로피오네이트 용액(17.5ml, 0.140mol)을 미리 냉각된 반응 혼합물에 부가하였다(t=-10℃) 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 완전히 증발시켰다.
에틸아세테이트를 상기 잔사에 부가하고 혼합물을 10% NaCl 및 탈이온수로 세척하였다. 상기 에틸아세테이트 용액을 MgSO4하에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 진공펌프를 사용하여 건조하였다. 상기 조물질을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피 하였다. 화합물 Ⅲ를 함유하는 분획을 수거하고, 농축한 후 TLC, HPLC, MS 및 NMR로 동정하였다.
5.1.4 화합물 Ⅳ를 생산하기 위한 화합물 Ⅲ의 가수분해
화합물 Ⅲ를 1N NaOH와 함께 3-4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을농축하여 알콜을 제거하고 산성화 하였다. NaCl 용액을 부가하고 이것을 메틸렌 클로라이드로 추출 분리하였다. 상기 유기 용액을 탈이온수로 세척하고, MgSO4하에서 건조하고, 여과하고 상기 용매를 증류하여 화합물 Ⅳ[HOC(O)CH2CH2(OC2H4)2OCH2CH3]를 생산해냈다. 상기 생성물을 TLC, IR 및 NMR로 동정하였다.
5.1.5 화합물 V[ClC(O)CH 2 CH 2 (OC 2 H 4 ) 2 OCH 2 CH 3 ]의 합성
화합물 V를 화합물 Ⅲ에 관한 섹센 5.1.1에 기술된 방법과 동일한 일반적 단계를 사용하여 제조하였다.
5.1.6 PEG-올리고머/폴리머의 에토포사이드로의 접합
둥근 3개-주둥이(3-neck) 플라스크에서 에토포사이드 0.250g(0.4mmol)을 무수 클로로포름 4ml에 용해하였다. 상기 용액을 질소 대기 하에서 교반하고 피리딘을 부가하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고 [2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-아세틸 클로라이드를 방울씩 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 그리고 나서 1% 황산용액(2x10ml) 및 탈이온수로 세척하고, MgSO4하에서 건조하고 여과하여, 로토뱁(rotovap)을 통해 농축하였다.
상기 조 잔사를 이동상으로서 클로로포름-메탄올 90-10%를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로파토그래피 하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하여, 농축하고 진공펌프를 사용하여 건조하였다.
에토포사이드 접합체 합성의 개요의 초기 시험에서, 원하는 화합물(도 1)을 유리하였다. 상기 화합물을 1H NMR, MS 및 HPLC 분석에 의해 동정한 결과, 원하는생성물인 것으로 나타났다. 인산염 완충용액에서 이러한 에토포사이드 접합체의 용해도는 에토포사이드보다 7배 더 큰 것으로 나타났다.
5.2 수성(aqueous) 환경에서의 접합체의 분열
수용액에서의 상기 약물-올리고머 가수분해의 예를 도 3에 나타내었다. 인산염 완충용액에서 정제된 에토포사이드 접합체 표본은 pH가 증가함에 따라 가수분해 속도가 증가하는 것으로 나타났다. pH 5.9에서 약 10%의 접합체가 28시간 이후에 가수분해되었고, 반면에 pH 7.4에서는 약 40%가 동일한 시간 이후에 가수분해 되었다. pH 8.0에서는 20시간 이후에 가수분해가 필수적으로 완결되었다. 어떠한 유의한 부산물도 이러한 전환 시에 관찰되지 않았다.
상기 에토포사이드 접합체를 신선한 렛트 혈장에서 37℃로 배양하였을 때, 접합 에토포사이드의 가수분해 및 유리 에토포사이드의 출현은 반비례 양상을 보여주었다. 이것은 PEG-올리고머/폴리머 에토포사이드 접합체의 가수분해가 완결되어 유리 에토포사이드를 분비한다는 것을 나타낸다. 섹션 1에서 보다 상세히 기술하였듯이, 유리 에토포사이드는 항암 치료효과를 갖는 것으로 알려져 있기 때문에 그리고 출원인에 의해 제작된 프로드럭은 정상적 생리학적 조건에서 활성의 에토포사이드로 대사되기 때문에, 본 발명의 프로드럭은 활성의 항암약물을 개체에게 투여할 수 있다는 것이 명백하다.
5.3 I.V. 투여 후의 CNS에서의 접합체의 축적
Sprague Dawley 렛트에게 9μmol/kg으로 에토포사이드 접합체를 I.V. 투여하였다. 다양한 시점에서 혈장에서의 유리 에토포사이드를 측정한 결과(도 5), 에토포사이드가 투여된 렛트(곡선 Ⅱ)에 대해서 에토포사이드 접합체가 투여된 렛트(곡선 I)에서 에토포사이드의 최고 혈장농도가 60% 증가 하였고 반감기는 약 50% 연장되었다.
뇌 조직에서의 에토포사이드 농도를 이러한 렛트에서 측정하였을 때, 에토포사이드 접합체로 주사할 경우 뇌 실질에서의 유리 에토포사이드의 축적이 3배 증가하는 것으로 나타났다(도 6). 이러한 데이터는 접합된 펩티드 호르몬에 의해 혈액뇌관문으로의 침투가 증가한다는 것을 증명한 본 발명자들에 의해 행해진 다른 연구와 일치한다(데이터를 나타내지는 않았다).
5.4 에토포사이드 접합체가 토포아이소머라제 Ⅱ를 억제한다는 입증
약물 분자의 공유결합으로 변경하는 것은 그 활성을 자주 변화시킬 것이다. 접합체가 in vivo에서 가수분해되어 활성 모화합물을 생산하기 때문에 접합체가 모화합물의 활성을 방해하지 않는 것이 엄격하게 필수적이지는 않지만, 그럼에도 불구하고 에토포사이드 접합체의 생물학적 활성을 평가하는 것이 중요하여서 생물학적 활성의 어떤 변화는 이후의 실험에서의 데이터의 해석에 영향을 미칠 수 있다.
토포아이소머라제 Ⅱ 활성을 억제하는 에토포사이드 접합체의 능력은 DNA-매듭풀기 검사법(DNA-unknotting assay)(Isabella, Capranico 등, 1990)으로 평가하였다. 이 검사법에서, 토포아이소머라제 Ⅱ는 높은 분자량의 매우 감겨진(interwound) 파지(phage) P4 DNA를 더 작은 조각으로 분해한다. 간략히, 매우 얽혀진 P4 DNA를 제조하고 서술한 바와 같은 토포아이소머라제 Ⅱ를 함유하는 HeLa 세포로부터의 고염 핵 추출물과 함께 배양하였다(De Isabell, Capranico 등,1990; Ciaccone, Gazdar 등, 1992). 에토포사이드 접합체 및 천연의 에토포사이드를 다양한 농도로 상기 반응에 부가하였다. 37℃에서 30분 배양한 후에, 상기 반응을 소듐 도데실 설페이트, 프로티나제 K 및 겔 전기영동에 의해 분류된 DNA를 부가하여 종결시켰다. 고분자량 및 저분자량의 DNA는 에티디움 브로마이드 염색에 의해 가시화 할 수 있다.
5.5 에토포사이드 접합체의 생분포 및 약물동태학의 추가된 정의
본 노력의 초점은 유리 에토포사이드가 거의 침투하지 못하는 생리학적 장벽을 활성 에토포사이드가 통과하도록 하는 것이다. 최근 발표된 연구에 따르면, P-당단백 다중약물 저항 분자 및 관련 단백질이 뇌 실질에서의 에토포사이드 침투에 대한 장벽의 주요 성분일 수 있다고 한다. 상기 약물 수송 분자는 소장에서의 변덕스런 에토포사이드 흡수에 대해 또한 책임이 있을 수 있다.
단백질 수송의 접합 기술은 이런 장벽 모두를 통과하여 상기 접합된 분자의 보다 효과적인 분포를 가능하게 한다. I.V. 투여 후에, 뇌 실질 및 뇌에 이식한 종양조직을 포함한 다양한 조직에 도달하는 에토포사이드 접합체의 양을 측정할 수 있다. 그리하여, 에토포사이드 접합체를 경구투여 하는 경우 상기 조직에 유리 에토포사이드가 치료학적 수준에 도달하는지 여부를 결정할 수 있다.
에토포사이드에 대한 연장된 노출이 세포-파괴 능력을 향상시킬 수 있다는 것이 수많은 연구에서 제안되었다. iv vivo 에토포사이드는 상대적으로 짧은 반감기를 가지며, 그것은 결과적으로 반복적인 투여와 주의 깊은 의학적 뒷받침이 있어야 한다는 것을 요구한다. 접합 기술의 특히 유익한 점은 프로드럭의 가수분해 속도를 혈장에서 에토포사이드의 반감기가 증가하도록 맞출 수 있다는 것이다. 이는 접합체의 유지 용량을 보다 쉽게 적정하고 치료범위의 유리 에토포사이드의 혈장 농도를 보다 쉽게 유지할 수 있음을 제시한다.
동물 및 9L 신경교종 종양 모델.성체 Fischer 렛트(5-6 주령)를 이 연구에 사용하였다. in vitro 배양에 의한 20,000 9L 교모세포종 세포(Asai, Shibui 등, 1990)를 우전두엽(right frontal lobe)에 정위 주사(stereotactic injection) 함으로써 세포의 실험적인 신경교종을 렛트에게 유도시킬 수 있다.
I.V 투여 후의 생분포.Fischer 렛트(약 250g 체중)에게 인산염 완충용액에서 5mg/kg 또는 에토포사이드 접합체의 몰량과 동일한 투여량으로 에토포사이드(디메틸 설폭사이드/물이 5mg/ml)를 투여할 수 있으며 꼬리 정맥을 통해 주사할 수 있다. 렛트에서 4시간 및 24시간에 표본을 취할 수 있다. 각 치료군으로부터의 여섯 마리의 렛트 그룹을 혈장 및 조직의 채취 전에 과용량의 페노바르비탈로 안락사 시켰다.
혈액 표본을 심장천자에 의해 헤파린 처리된 시린지에 채취하였다. 혈액 표본을 원심분리하여 혈장을 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 조직(심장, 폐, 뇌, 신장, 간, 골격근 및 종양)을 즉시 절단하여, 차가운 인산염 완충용액에 세척하고, 더 이상의 처리를 할 때까지 액체 질소에서 재빨리 냉동시켰다.
경구 투여 후의 생분포.약물을 20 ga. 개비지 바늘을 사용하여 경구 개비지(gavage)에 의해 투여하는 것을 제외하고 유사한 실험 디자인을 행하여 경구투여를 하였다. 에토포사이드를 100㎕를 투여 부피로 하여 식염수에 5mg/mL로 희석하였다; 에토포사이드 접합체를 희석하여 100㎕에 유사한 몰량의 용량을 생성할 수 있다. 조직을 동일한 방법으로 동일한 시점 및 방법으로 채취하였다.
경구 및 I.V. 투여 후의 약물동태학.생분포 연구를 위해, 두 개의 투여 농도(1mg/kg 및 5mg/kg)를 시험하는 것을 제외하고 상기한 바와 같이, 종양을 갖는 Fischer 렛트에게 에토포사이드 또는 동일한 몰량의 에토포사이드 접합체를 투여할 수 있다. 여섯 마리의 렛트 그룹에서 2시간, 4시간 및 24시간 뿐 아니라 5, 10, 15, 30 및 60분에서 표본을 채취할 수 있다. 상기 렛트를 과용량의 페노바르비탈로 안락사 시키고 혈액 표본을 심장천자로 헤파린이 처리된 시린지에 채취하였다. 혈액 표본에서의 세포를 간단한 원심분리로 펠렛화 하여, 혈장을 -20℃에서 저장하였다.
혈장 및 조직에서의 에토포사이드 분석.에토포사이드의 혈장 및 조직 농도를 HPLC로 측정할 수 있다(Eiseman, Eddington 등, 1994). 혈장표본을 아세토니트릴과 함께 1:2로 혼합할 수 있다. 그리고 나서, 상기 표본에 동일한 부피의 0.02M 아세트산나트륨(pH 4)을 부가하여 산성화 시켜서, 표본에서의 에토포사이드 접합체의 가수분해를 억제할 수 있다. 조직을 해동시켜 즉시 두배 부피의 식염수로 균질화 할 수 있다. 균질액 일부피를 아세토니트릴 2부피와 혼합하고, 그리고 나서 상기한 바와 같이 동일 부피의 아세트산 나트륨을 부가하여 산성화 할 수 있다. 상기 표본 모두에서 세포 잔해물을 간단한 원심분리로 제거할 수 있다.
데이터 분석.각 표본에서의 에토포사이드의 농도를 에토포사이드 최고점 아래 면적의 내부 대조군의 그것에 대한 비율을 계산함으로써 결정할 수 있다.mg/ml의 농도를 미리 제작한 내부 대조군에 대한 표준곡선과 비교함으로써 결정할 수 있다. 데이터를 평균[에토포사이드]+/-SE로 하여 표로 만들 수 있다.
약물동태학적 분석.약물 혈장농도 프로파일을 R-스트립 소프트웨어를 사용하여 분석할 수 있다. 혈장농도-시간 곡선하 면적을 계산하고 무한대로 외삽할 수 있다. 경구투여 후의 생체이용율을 공식 %=(AUC경구/AUCi.v.)x 100을 사용하여 계산할 수 있다. 총 생체 청소율을 식 CLtb=투여량/AUC를 사용하여 계산할 수 있고 분포용적은 공식 Vd=Cltb/Kel을 사용하여 계산할 수 있다. 분포 반감기 및 배설 반감기를 혈장-시간 농도곡선의 초기 및 두 번째 로그 직선 부분으로부터 외삽에 의해 결정할 수 있다.
5.6 에토포사이드 접합체의 유효성 입증
PEG-올리고머/폴리머에의 에토포사이드 접합은 비경구 투여뿐 아니라 경구 투여를 통해서도 강력하게 CNS 종양의 치료를 가능하게 하는 것으로 기대된다. 상기 에토포사이드 접합체를 두개내에(intracranially) 9L 종양을 갖는 렛트의 예상 수명을 연장하는 능력에 대하여 시험할 수 있다.
종양 모델.9L 세포주를 America Type Culture Collection이 추천하는 배양으로 유지할 수 있다. 종양을 상기한 바와 같이 Fischer 렛트의 우전두엽에 세포를 정위접종(stereotactic inoculation)하여 유도할 수 있다. 렛트를 두개 접종 14일 후에 사용할 수 있다. 치료 전에, 렛트를 모아서 치료그룹으로 무작위 추출할 수 있다.
치료요법.치료요법은 독성 실험으로부터 결정된 에토포사이드 또는 에토포사이드 접합체의 가장 높은 비치사량을 사용할 수 있다. 10마리 렛트의 그룹을 각 화합물로 치료하고 10마리는 치료하지 않는 대조군으로 할 수 있다. 렛트를 치료 첫날에 무게를 재고 그 이후에는 격일로 무게를 잴 수 있다.
렛트를 1, 3, 5, 및 7일에 치료할 수 있다. 약물의 투여용량을 경구 및 I.V.로 교모세포종에 대하여 투여할 수 있다. 웅크림, 기면 및 마비를 포함한 신경학적 징후를 교모세포종을 갖는 렛트의 종말점으로 볼 수 있다. 렛트를 매일 신경학적 징후에 대해서 관찰하였다. 관찰 시 사망이 발생하면, 이른 종말점으로 볼 수 있다.
표본을 Water Alliance 2690 시스템 상에서 230nm에서의 UV 검출로 C-18 컬럼 상에서 물/아세토니트릴 이동상을 사용하여 분석할 수 있다. 분석물(analyte)의 농도는 HPLC 기록상의 곡선 하 면적을 표준 곡선과 비교함으로써 결정할 수 있다. 조직 및 혈장 표본을 25로 고정시킬 수 있다(추출 효율을 위해 교정하는 내부 대조군으로서 g/mL 세팔로만닌).
5.7 접합 에토포사이드의 최적 투여량의 결정
접합 에토포사이드의 최적 투여량을 동물 모델에서 결정할 수 있다. 광범위한 임상 전 유효성 시험을 CNS 종양 및 비CNS 종양 모두에 대해 여러 종양모델을 사용하여 수행할 수 있다.
5.8 결과
상기 경험적 방법은 에토포사이드가 투여된 대조군에 비해 에토포사아드 접합체가 투여된 동물의 뇌실질에서 유리 또는 접합 에토포사이드 농도의 증가를 입증할 것이라고 기대된다. 또한 이런 연구는 치료하지 않은 대조군에 비해 접합체를 투여한 종양을 갖는 동물의 생존에 있어 통계학적으로 유의 있는 효과를 입증할 것이라고 기대된다. 부가적으로, 경구 생체이용율은 에토포사이드를 투여한 동물에 비해 접합체를 투여한 동물에서 현저히 증가할 것이다.

Claims (101)

  1. (a) 적어도 하나의 치료 화합물; 및
    (b) 가수분해성 결합에 의해 상기 치료 화합물의 결합 부위에 각각 결합된 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머를 포함하는 프로드럭:
    상기 PEG 폴리머 및/또는 올리고머 각각은
    (i) 2 내지 25의 폴리에틸렌 글리콜 유니트로 구성되는 직쇄 또는 측쇄의 PEG 부분을 포함하고
    (ii) 선택적으로 염 형성 부분을 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 각각은 필수적으로 2 내지 20개의 폴리에틸렌 글리콜 유니트로 구성되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 각각은 필수적으로 2 내지 15개의 폴리에틸렌 글리콜 유니트로 구성되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 각각은 필수적으로 2 내지 10개의 폴리에틸렌 글리콜 유니트로 구성되는 것을 특징으로하는 프로드럭.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 올리고머는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9로 구성되는 그룹에서 선택된 수의 폴리에틸렌 글리콜 유니트를 갖는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 중의 적어도 어느 하나가 염-형성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 염 형성 부분은 암모늄, 수소, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 카르복실레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 설페이트, 및 메실레이트로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성 중 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  11. 제 1 항에 있어서, 경구로 투여할 때 치료학적으로 유효한 투여량의 치료 화합물을 혈액에 제공하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  12. (a) 제 1항의 프로드럭; 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 경구 투여에 적절한 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 정제, 캡슐, 카플렛, 젤캡, 환, 액제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템으로 구성된 그룹에서 선택된 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 하기 화학식으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합으로 결합한 치료 화합물을 포함하는 프로드럭:
    [화학식 2]
    여기서 n은 1 내지 7, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 3]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 4]
    여기서 n은 1 내지 6, m 및 r은 각각 독립적으로 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 5]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2 내지 25이고, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 6]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, X-는 음이온이다;
    [화학식 7]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이다;
    [화학식 8]
    여기서, n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2내지 25이다;
    [화학식 9]
    여기서 n 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 6, m은 2 내지 25이며, X+는 양이온이다;
    [화학식 10]
    여기서 n은 1 내지 5, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이다; 그리고
    [화학식 11]
    여기서, n은 1 내지 6, m은 2 내지 25이고 X-는 음이온이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 올리고머는 염 형성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  17. 제 17 항에 있어서, 상기 염 형성 부분은 암모늄, 수소, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 카르복실레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 설페이트, 및 메실레이트로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  19. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성이 완전히 제거되지 않은 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  20. 제 15항 에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  21. (a) 제 15항의 프로드럭; 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 경구 투여 시에 적절한 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, 정제, 캡슐, 카플렛, 젤캡, 환, 액제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템으로 구성된 그룹에서 선택된 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기의 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭:
    [화학식 2]
    여기서 n은 1 내지 7, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성의 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  28. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
    [화학식 3]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  32. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
    [화학식 4]
    여기서 n은 1 내지 6, m 및 r은 각각 독립적으로 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  35. 제 32 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  36. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
    [화학식 5]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2 내지 25이고, R은 저분자 알킬이다.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  39. 제 36 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  40. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
    [화학식 6]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, X-는 음이온이다.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  42. 제 40 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  43. 제 40 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  44. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
    [화학식 7]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이다;
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  47. 제 44 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  48. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭:
    [화학식 8]
    여기서, n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2내지 25이다.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  50. 제 48 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  51. 제 48 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  52. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭:
    [화학식 9]
    여기서 n 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 6, m은 2 내지 25이며, X+는 양이온이다.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  54. 제 52 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  55. 제 52 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  56. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭:
    [화학식 10]
    여기서 n은 1 내지 5, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이다.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  58. 제 56 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 에토포사이드 프로드럭.
  59. 제 56 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 폴리에틸렌 글리콜 올리고머(들)에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  60. 제 15 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 하기 화학식을 갖는 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합되는 것을 특징으로 하는 프로드럭:
    [화학식 11]
    여기서, n은 1 내지 6, m은 2 내지 25이고 X-는 음이온이다.
  61. 제 60 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  62. 제 60 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성을 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  63. 제 60 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 PEG 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 프로드럭.
  64. (a) 적어도 하나의 치료 화합물; 및
    (b) 가수분해성 결합에 의해 상기 치료 화합물의 결합 부위에 각각 결합된하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머를 포함하는 프로드럭의 유효한 질병 치료량를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 화합물 반응성 질병을 갖는 포유류 개체를 치료하는 방법:
    상기 PEG 폴리머 및/또는 올리고머 각각은
    (i) 2 내지 25의 폴리에틸렌 글리콜 유니트로 구성되는 직쇄 또는 측쇄의 PEG 부분을 포함하고
    (ii) 선택적으로 염 형성 부분을 포함한다.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 각각은 필수적으로 2 내지 20개의 PEG 올리고머 유니트로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 64 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 각각은 필수적으로 2 내지 15개의 PEG 올리고머 유니트로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 64 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 각각은 필수적으로 2 내지 10개의 PEG 올리고머 유니트로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 64 항에 있어서, 상기 PEG 올리고머는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 및 9로 구성되는 그룹에서 선택된 수의 PEG 올리고머 유니트를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 64 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 폴리머 및/또는 올리고머(들) 중의 적어도 어느 하나가 염-형성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 염 형성 부분은 암모늄, 수소, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 카르복실레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 설페이트, 및 메실레이트로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 64 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 64 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성 중 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 64 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3, 또는 4개의 PEG 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 64 항에 있어서, 상기 프로드럭을 경구투여 경로를 포함하는 투여경로로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 64 항에 있어서, 상기 프로드럭을 비경구투여 경로를 포함하는 투여경로로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 64 항에 있어서, 상기 프로드럭을 경피, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 골 내, 및 경비로 구성되는 그룹에서 선택된 경로를 포함하는 투여경로로 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 64 항에 있어서, 상기 질병상태는 암, 종양, 악성종양으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 64 항에 있어서, 상기 질병상태는 암을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 64 항에 있어서, 상기 질병상태는 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 고환암, 림프종, 백혈병, 난소암, 및 위암으로 구성된 그룹에서 선택된 상태을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 64 항에 있어서,
    (a) 상기 프로드럭; 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 성분으로서 상기 프로드럭을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구투여를 위한 적절한 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 80 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위해 적절한 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 80 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 카플렛, 젤캡, 환, 액제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템으로 구성된 그룹에서 선택된 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 하기 화학식으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 PEG 올리고머(들)에 가수분해성 결합에 의해 결합한 치료 화합물을 포함하는 프로드럭의 유효한 질병 치료량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 화합물 반응성 질병상태를 갖는 포유류 개체를 치료하는 방법:
    [화학식 2]
    여기서 n은 1 내지 7, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 3]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 4]
    여기서 n은 1 내지 6, m 및 r은 각각 독립적으로 2 내지 25이며, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 5]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2 내지 25이고, R은 저분자 알킬이다;
    [화학식 6]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, X-는 음이온이다;
    [화학식 7]
    여기서 n은 1 내지 6, p는 2 내지 8, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이다;
    [화학식 8]
    여기서, n은 1 내지 6, p는 2 내지 8이며 m은 2내지 25이다;
    [화학식 9]
    여기서 n 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 6, m은 2 내지 25이며, X+는 양이온이다;
    [화학식 10]
    여기서 n은 1 내지 5, m은 2 내지 25이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저분자 알킬이다; 그리고
    [화학식 11]
    여기서, n은 1 내지 6, m은 2 내지 25이고 X-는 음이온이다.
  85. 제 84 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 올리고머(들)은 2 내지 8개의 PEG 유니트를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제 84 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 올리고머(들)은 2 내지 6개의 PEG 올리고머 유니트를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 84 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 올리고머(들)은 2, 3, 4 또는 5개의 PEG 올리고머 유니트를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 84 항에 있어서, 상기 하나 이상의 PEG 올리고머(들)은 염 형성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 88 항에 있어서, 상기 PEG 올리고머는 암모늄, 수소, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 카르복실레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 설페이트, 및 메실레이트로 구성된 그룹에서 선택된 염 형성 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제 84 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드를 포함하고 상기 질병상태는 에토포사이드 반응성 질병상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제 84 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 에토포사이드의 치료 활성 중 일부 또는 전부를 보유하는 에토포사이드 유도체를 포함하고 상기 질병상태는 에토포사이드 반응성 질병상태인 것을 특징으로 하는 방법.
  92. 제 84 항에 있어서, 상기 치료 화합물은 1, 2, 3, 또는 4개의 PEG 올리고머에 의해 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제 84 항에 있어서, 상기 프로드럭을 경구투여 경로를 포함하는 투여경로로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제 84 항에 있어서, 상기 프로드럭을 비경구투여 경로를 포함하는 투여경로로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제 84 항에 있어서, 상기 프로드럭을 경피, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 골 내, 및 경비로 구성되는 그룹에서 선택된 경로를 포함하는 투여경로로 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제 84 항에 있어서, 상기 질병상태는 암, 종양 및 악성종양으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제 84 항에 있어서, 상기 질병상태는 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 고환암, 림프종, 백혈병, 난소암 및 위암으로 구서된 그룹에서 선택된 상태를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제 84 항에 있어서,
    (a) 상기 프로드럭; 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 성분으로서 상기 프로드럭을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제 98 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구투여를 위해 제제화 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제 98 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위해 제제화 되는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제 98 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 카플렛, 젤캡, 환, 액제, 현탁제 또는 엘릭실제, 산제, 로젠지(lozenges), 미세 입자 및 삼투성 전달 시스템으로 구성된 그룹에서 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 방법.
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