CN102666533A - 癌症治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供涉及包含CDP-拓扑异构酶抑制剂例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物例如CRLX101的组合物的方法。
Description
背景技术
由于包括半衰期、毒性、分布等在内的数种问题，小分子治疗剂例如喜树碱的药物递送和施用会存在问题。
发明概述
一方面，本公开涉及在个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2(其中所述剂量表示为mg药物，而不是mg偶联物)的剂量向所述个体提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的首次施用，和
任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量提供CDP-所述拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用的剂量是相同的。
在一个实施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之间的时间是相同的。
在一个实施方案中，在前一次施用后12-16天例如14天施用各次后续施用。
在一个实施方案中，将至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次、20次、50次或100次施用施用于所述个体。
在一个实施方案中，以12-17mg/m2/施用例如12-15mg/m2/施用提供所述药物。
在一个实施方案中，以18-60mg/m2/月例如18-30mg/m2/月、24-30mg/m2/月或36-60mg/m2/月提供所述药物。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间内例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉内施用以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，在约12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时或30小时的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在约12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时或30小时的时间内通过静脉内施用以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。优选地，在约12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时或30小时的时间内通过静脉内施用以15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2或14mg/m2的剂量每日两次施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，并且任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2或14mg/m2的剂量每日两次给予所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如首次施用后9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。在一个实施方案中，在首次日剂量后4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20小时给予第二次日剂量。
在一个实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是，例如肺癌，例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(例如，鳞状细胞非小细胞肺癌或鳞状细胞小细胞肺癌)。在一个实施方案中，所述肺癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或紫杉烷(例如多烯紫杉醇、紫杉醇、拉罗他赛(larotaxel)或卡巴他赛(cabazitaxel))具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是，例如肺癌，例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(例如，鳞状细胞非小细胞肺癌或鳞状细胞小细胞肺癌)。在一个实施方案中，所述肺癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或紫杉烷(例如多烯紫杉醇、紫杉醇、拉罗他赛或卡巴他赛)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如卵巢癌。在一个实施方案中，所述卵巢癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，通过腹膜内施用施用所述CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次给例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如卵巢癌。在一个实施方案中，所述卵巢癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，通过腹膜内施用施用所述CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是，例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、或15mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2或15mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胰腺癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胰腺癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各后续施用，并且所述癌症是例如结直肠癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如结直肠癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如乳腺癌，例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后12-16天例如14天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如乳腺癌，例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可为膀胱癌(包括进展加速的膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、泌尿生殖道癌，例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠道癌(例如肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如多形性胶质母细胞瘤)以及头颈部癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌、胃癌(例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、结直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌、卵巢癌(例如晚期卵巢癌、对铂类药剂具有抗性或复发的卵巢癌)、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)以及胃肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤或胃癌。在一个实施方案中，所述癌症是除胰腺癌、肾细胞癌和/或肺癌(例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌)以外的癌症。在一个实施方案中，所述癌症是除胰腺癌、肾细胞癌、肺癌(例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌)和/或卵巢癌以外的癌症。
在一个实施方案中，在所述首次施用前未向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的一线治疗施用。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的二线、三线或四线治疗施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂敏感，所述化学治疗剂例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、蒽环类药物(例如多柔比星(例如多柔比星脂质体))、抗代谢物和/或长春花生物碱。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、抗代谢物和/或长春花生物碱具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如卵巢癌，并且所述卵巢癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如多烯紫杉醇、紫杉醇、拉罗他赛、卡巴他赛)和/或蒽环类药物(例如多柔比星(例如多柔比星脂质体))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是结直肠癌，并且所述癌症对抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和/或铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、表皮生长因子(EGF)通路抑制剂和/或抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如乳腺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(例如多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星、伊达比星)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如胃癌，并且所述癌症对抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和/或铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述个体患有对铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性的卵巢癌，并且向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用。在一个实施方案中，以约20mg/m2、约30mg/m2或约40mg/m2的剂量每24、25、26、27、28、29、30或31天一次例如每28天一次施用所述多柔比星(例如多柔比星脂质体)。在一个实施方案中，当所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感，例如在CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物施用前所述个体已接受了放射和/或所述个体已接受了磷酸酶抑制剂(例如冈田酸)。在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感，例如所述个体接受与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用组合的放射和/或向所述个体施用与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用组合的磷酸酶抑制剂(例如冈田酸)。在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感并且所述癌症是胶质细胞癌(例如多形性胶质母细胞瘤)或头颈部癌。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文所述的一种化学治疗剂(例如血管生成抑制剂)或多种化学治疗剂的组合组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶类似物(例如5FU、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨))、烷化剂(例如环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂以及mTOR抑制剂。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用减少与CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗，例如本文所述的治疗。
一方面，本发明涉及在个体例如人类个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg药物，而不是mg偶联物)向所述个体提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的首次施用，和
任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如所述首次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用的剂量是相同的。
在一个实施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之间的时间是相同的。
在一个实施方案中，在前一次施用后19-23天例如21天或第25-29天例如27天或第28天施用各次后续施用。
在一个实施方案中，将至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次、20次、50次或100次施用施用于所述个体。
在一个实施方案中，以18-60mg/m2/月例如18-30mg/m2/月或36-60mg/m2/月提供所述药物。在一个实施方案中，当将所述药物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文描述的化学治疗剂组合提供时，以6-12mg/m2/月提供所述药物。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间内例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉内施用以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，在约12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时或30小时的时间内通过静脉内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在约12小时、15小时、18小时、21小时、24小时、27小时或30小时的时间内通过静脉内施用以15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2或14mg/m2的剂量每日两次施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，并且任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2或14mg/m2的剂量每日两次给予所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如所述首次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、20或31天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。在一个实施方案中，在首次日剂量后4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20小时给予第二次日剂量。
在一个实施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如首次施用后19-22天例如21天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如肺癌，例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(例如鳞状细胞非小细胞肺癌或鳞状细胞小细胞肺癌)。在一个实施方案中，所述肺癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或紫杉烷(例如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛或卡巴他赛)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后19-22天例如21天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如卵巢癌。在一个实施方案中，所述癌症对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，通过腹膜内施用施用所述CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后19-22天例如21天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后19-22天例如21天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胰腺癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后19-22天例如21天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如结直肠癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后19-22天例如21天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如乳腺癌，例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可为膀胱癌(包括进展加速的膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、泌尿生殖道癌例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠癌(例如肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如多形性胶质母细胞瘤)以及头颈部癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如小细胞肺癌和/或非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌、胃癌(例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、结直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌、卵巢癌(例如晚期卵巢癌、对铂类药剂具有抗性或复发的卵巢癌)、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)以及胃肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤或胃癌。在一个实施方案中，所述癌症是除胰腺癌、肾细胞癌和/或肺癌(例如非小细胞肺癌)以外的癌症。在一个实施方案中，所述癌症是除胰腺癌、肾细胞癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)和/或卵巢癌以外的癌症。
在一个实施方案中，在所述首次施用前未向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的一线治疗施用。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的二线、三线或四线治疗施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂敏感，所述化学治疗及例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、抗代谢物和/或长春花生物碱。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、蒽环类药物(例如多柔比星(例如多柔比星脂质体))、抗代谢物和/或长春花生物碱具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如卵巢癌，并且所述卵巢癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)和/或蒽环类药物(例如多柔比星(例如多柔比星脂质体))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是结直肠癌，并且所述癌症对抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和/或铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是肺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、表皮生长因子(EGF)通路抑制剂和/或抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如乳腺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(例如多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星、伊达比星)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如胃癌，并且所述癌症对抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和/或铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述个体患有对铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性的卵巢癌，并且向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用。在一个实施方案中，以约20mg/m2、约30mg/m2或约40mg/m2的剂量每24、25、26、27、28、29、30或31天一次例如每28天一次施用所述多柔比星(例如多柔比星脂质体)。在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，并且以约20mg/m2、约30mg/m2或约40mg/m2的剂量每24、25、26、27、28、29、30或31天一次例如每28天一次施用所述多柔比星(例如多柔比星脂质体)。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感，例如在所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物施用前所述个体已接受了放射和/或所述个体已接受了磷酸酶抑制剂(例如冈田酸)。在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感，例如所述个体接受与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用组合的放射和/或向所述个体施用与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用组合的磷酸酶抑制剂(例如冈田酸)。在一个实施方案中，使或已使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感并且所述癌症是胶质细胞癌(例如，多形性胶质母细胞瘤)或头颈部癌。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文所述的一种化学治疗剂(例如血管生成抑制剂)或多种化学治疗剂的组合组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如氟尿苷、培美曲塞)、嘧啶类似物(例如5FU、卡培他滨))、烷化剂(例如环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂以及mTOR抑制剂。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
一方面，本发明涉及在个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量(其中所述剂量表示为mg药物，而不是mg偶联物)向所述个体提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的首次施用，
任选地，以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物例如CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用例如所述首次施用后5、6、7、8、9天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。
在一个实施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用的剂量是相同的。
在一个实施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之间的时间是相同的。
在一个实施方案中，在前一次施用后5-9天例如7天施用各次后续施用。在一个实施方案中，在前一次施用后5、6、7、8或9天之间给予3次施用，并且在所述前一次施用后10、11、12、13、14、15或16天之间给予第4次施用。通过在前一次施用后5、6、7、8或9天之间给予另外的3次施用并且在所述前一次施用后10、11、12、13、14、15或16天之间给予后续施用来重复该施用方案。
在一个实施方案中，将至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次、20次、50次或100次施用施用于所述个体。
在一个实施方案中，以9-33mg/m2/月提供所述药物。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间通过静脉内施用给予所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物、CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间内例如等于或少于30分钟、45分钟或60分钟的时间内通过静脉内施用以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后5-9天例如7天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如肺癌，例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌(例如鳞状细胞非小细胞肺癌或鳞状细胞小细胞肺癌)。在一个实施方案中，所述肺癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或紫杉烷(例如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、卡巴他赛)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后5-9天例如7天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如卵巢癌。在一个实施方案中，所述卵巢癌对铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，通过腹膜内施用给予CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后5-9天例如7天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后5-9天例如7天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如胰腺癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后5-9天例如7天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如结直肠癌。
在一个实施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体首次施用CRLX101，和
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量例如与首次剂量相同的剂量向所述个体一次或多次后续施用CRLX101，其中在前一次施用例如所述首次施用后5-9天例如7天独立地施用各次后续施用，并且所述癌症是例如乳腺癌，例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。例如，所述癌症可为膀胱癌(包括进展加速的膀胱癌或转移性膀胱癌)、乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌或炎性乳腺癌)、结肠癌(包括结直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、泌尿生殖道癌，例如卵巢癌(包括输卵管癌、子宫内膜癌和腹膜癌)、宫颈癌、前列腺癌和睾丸癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃肠癌(例如肛门癌)、胆囊癌、甲状腺癌、淋巴瘤(例如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)、尤因肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神经细胞癌和胶质细胞癌(例如多形性胶质母细胞瘤)以及头颈部癌。优选的癌症包括乳腺癌(例如转移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如激素难治性前列腺癌)、肾细胞癌、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌(包括腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))、胰腺癌、胃癌(例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、结直肠癌、头颈部的鳞状细胞癌、卵巢癌(例如晚期卵巢癌、对铂类药剂具有抗性或复发的卵巢癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓样白血病)以及胃肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤或胃癌。在一个实施方案中，所述癌症是除胰腺癌、肾细胞癌和/或肺癌(例如非小细胞肺癌)以外的癌症。在一个实施方案中，所述癌症是除胰腺癌、肾细胞癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)和/或卵巢癌以外的癌症。
在一个实施方案中，在所述首次施用前未向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的一线治疗施用。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为用于所述癌症的二线、三线或四线治疗施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂敏感，例如，铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、抗代谢物和/或长春花生物碱。在一个实施方案中，所述癌症或对一种或多种化学治疗剂例如铂类药剂、紫杉烷、烷化剂、蒽环类药物(例如多柔比星(例如多柔比星脂质体)和抗代谢物和/或长春花生物碱具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如卵巢癌，并且所述卵巢癌对铂类药剂(例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)和/或蒽环类药物(例如多柔比星(例如多柔比星脂质体)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如结直肠癌，并且所述癌症对抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和/或铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如肺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、表皮生长因子(EGF)通路抑制剂和/或抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如乳腺癌，并且所述癌症对紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(例如多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星、伊达比星)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如，卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))具有顽固性、复发性或抗性。在一个实施方案中，所述癌症是例如胃癌，并且所述癌症对抗代谢物(例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和/或铂类药剂(例如卡铂顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，所述个体患有对铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性的卵巢癌，并且向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用。在一个实施方案中，以约20mg/m2、约30mg/m2或约40mg/m2的剂量每24、25、26、27、28、29、30或31天一次例如每28天一次施用所述多柔比星(例如多柔比星脂质体)。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感，例如在所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用前所述个体已接受了放射和/或所述个体已接受了磷酸酶抑制剂(例如冈田酸)。在一个实施方案中，使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感，例如所述个体接受与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用组合的放射和/或向所述个体施用与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用组合的磷酸酶抑制剂(例如冈田酸)。在一个实施方案中，使或已使所述癌症对拓扑异构酶抑制剂敏感并且所述癌症时胶质细胞癌(例如多形性胶质母细胞瘤)或头颈部癌。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文所述的一种化学治疗剂(例如血管生成抑制剂)或多种化学治疗剂的组合组合施用。在一个实施方案中，将所述组合物与一种或多种以下药物组合施用：铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物(抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))、烷化剂(例如环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂以及mTOR抑制剂。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗，例如本文所述的治疗。
一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗卵巢癌(例如上皮癌、输卵管癌、生殖细胞癌(例如畸胎瘤)、性索间质瘤(例如产生雌激素的颗粒细胞瘤、男性化支持-间质细胞瘤、男性细胞瘤))例如局部晚期或转移性卵巢癌的方法。所述方法包括与第二化学治疗剂组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，在清除癌症(例如清除原发性肿瘤和/或癌转移)的手术之前、手术之后或手术之前和手术之后施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括与铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，进一步将所述偶联物、颗粒或组合物与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))组合施用。在一个实施方案中，进一步将所述偶联物、颗粒或组合物与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)组合施用。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与血管生成抑制剂(例如本文所述的血管生成抑制剂例如VEGF通路抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，所述方法包括与紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，进一步将所述偶联物、颗粒或组合物与铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。在一个实施方案中，进一步将所述偶联物、颗粒或组合物与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))组合施用。在一个实施方案中，进一步将所述偶联物、颗粒或组合物与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)组合施用。
在一个实施方案中，所述方法包括组合施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和蒽环类药物(例如多柔比星(多柔比星脂质体)、佐柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、戊柔比星)。在一个实施方案中，所述癌症对紫杉烷和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU))、烷化剂(例如环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、异环磷酰胺、替莫唑胺)、铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与一种或多种以下药物组合施用：卡培他滨、环磷酰胺、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、奥沙利铂、长春瑞滨、长春新碱和培美曲塞。在一个实施方案中，所述癌症是对紫杉烷和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
另一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗结直肠癌(例如结肠癌、小肠癌、直肠癌和/或阑尾癌)例如局部晚期结直肠癌或转移性结直肠癌的方法。所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和第二化学治疗剂。
在一个实施方案中，在清除癌症(例如清除原发性肿瘤和/或癌转移)的手术之前、手术之后或手术之前和手术之后施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与抗代谢物例如嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU)和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。例如，在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与抗代谢物例如5FU、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)和铂类药剂例如奥沙利铂组合施用。在另一个实施方案中，所述抗代谢物是嘧啶类似物例如卡培他滨。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与血管生成抑制剂(例如本文所述的血管生成抑制剂例如VEGF通路抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)。
在一个实施方案中，所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂。在一个实施方案中，所述VEGF抑制剂是贝伐单抗或AV-951。在一个实施方案中，所述VEGF受体抑制剂是选自CP-547632和AZD2171。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗和抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、floruridine、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、5FU、阿糖胞苷、吉西他滨)组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗、抗代谢物例如嘧啶类似物(例如5FU)和亚叶酸(甲酰四氢叶酸)一起施用。在另一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗、抗代谢物例如嘧啶类似物(例如5FU)、亚叶酸(甲酰四氢叶酸)和铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)一起施用。在一个实施方案中，所述癌症对抗代谢物和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在另一个实施方案中，将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗和抗代谢物(其中所述抗代谢物是嘧啶类似物例如卡培他滨)组合施用。在一个实施方案中，进一步将所述偶联物、颗粒或组合物与铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。例如，在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与以下组合一起施用：VEGF通路抑制剂例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂、嘧啶类似物(例如卡培他滨)和铂类药剂(例如奥沙利铂)；或VEGF通路抑制剂(例如贝伐单抗)和嘧啶类似物(例如卡培他滨)。在一个实施方案中，所述癌症对抗代谢物和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与表皮生长因子(EGF)通路抑制剂例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂组合施用。所述EGF受体抑制剂可为例如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼单抗。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与EGF通路抑制剂例如西妥昔单抗或帕尼单抗和VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对抗代谢物和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗肺癌(例如，小细胞肺癌或非小细胞肺癌(例如腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))例如局部晚期肺癌或转移性肺癌的方法。所述方法包括施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有鳞状细胞肺癌的患者用于用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101进行治疗。
在一个实施方案中，在清除癌症(例如清除原发性肿瘤和/或癌转移)的手术之前、手术之后或手术之前和手术之后施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有肺癌并且例如与参比标准相比KRAS和/或ST表达水平升高，和/或具有KRAS和/或ST基因突变的个体；和
以有效治疗所述癌症的量向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，由此治疗所述癌症。
在一个实施方案中，所述个体的KRAS和/或ST表达水平升高(例如与参比标准相比)和/或具有KRAS和/或ST基因突变。在一个实施方案中，所述个体具有以下一处或多处突变：KRAS基因的密码子12(G-T颠换)、KRAS基因的密码子13、KRAS基因的密码子61。在一个实施方案中，所述个体患有与粘液性支气管肺泡细胞或杯状细胞相关的非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有肺癌并且具有EGFR基因突变的个体；和
以有效治疗所述癌症的量向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，由此治疗所述癌症。
在一个实施方案中，所述个体患有对EGF通路抑制剂例如EGF受体抑制剂(例如厄洛替尼)具有抗性、复发性或难治性的肺癌。
在一个实施方案中，所述个体具有一种或多种以下突变：EGFR基因的密码子719(例如，EGFR基因的密码子719中导致甘氨酸替换为半胱氨酸、丙氨酸或丝氨酸的错义突变)、EGFR基因的密码子746(例如，EGFR基因的密码子746的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子747(例如，EGFR基因的密码子747的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子748(例如，EGFR基因的密码子748的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子749(例如，EGFR基因的密码子749的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子750(例如EGFR基因的750密码子的一个或多个核苷酸缺失、EGFR基因的密码子858(例如，EGFR基因的密码子858中导致亮氨酸替换为精氨酸的错义突变)、EGFR基因的外显子19中的缺失、和EGFR基因的外显子20中的插入突变。
在一个实施方案中，所述个体具有EGFR基因突变并且具有KRAS基因突变和/或过表达KRAS(例如与参比标准相比)。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有肺癌并且不具有EGFR基因突变的个体；和
以有效治疗所述癌症的量向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，由此治疗所述癌症。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有鳞状细胞肺癌的个体；和
以有效治疗所述癌症的量向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，由此治疗所述癌症。
在一个实施方案中，所述个体具有一种或多种以下突变：EGFR基因的密码子719(例如，EGFR基因的密码子719中导致甘氨酸替换为半胱氨酸、丙氨酸或丝氨酸的错义突变)、EGFR基因的密码子746(例如，EGFR基因的密码子746的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子747(例如，EGFR基因的密码子747的一个或多个核苷酸的缺失)、EGFR基因的密码子748(例如，EGFR基因的密码子748的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子749(例如，EGFR基因的密码子749的一个或多个核苷酸缺失)、EGFR基因的密码子750(例如EGFR基因的密码子750的一个或多个核苷酸缺失、EGFR基因的密码子858(例如，EGFR基因的密码子858中导致亮氨酸替换为精氨酸的错义突变)、EGFR基因的外显子19中的缺失、EGFR基因的外显子20中的插入突变。
在一个实施方案中，所述个体具有FRAS基因突变和/或过表达KRAS(例如与参比标准相比)并且不具有EGFR基因突变。
在一个实施方案中，所述个体对一种或多种化学治疗剂具有难治性、复发性或抗性，所述化学治疗剂例如铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或EGF通路抑制剂例如EGF抑制剂或和EGFR抑制剂例如厄洛替尼。
在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌(例如腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌和大细胞癌))例如局部晚期肺癌或转移性肺癌的方法。所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和第二化学治疗剂。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有鳞状细胞肺癌的患者；和
以有效治疗所述癌症的量施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，由此治疗所述癌症。
在一个实施方案中，在清除癌症(例如清除原发性肿瘤和/或癌转移)的手术之前、手术之后或手术之前和手术之后施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和表皮生长因子(EGF)通路抑制剂例如EGF抑制剂或EGF受体抑制剂。所述EGF受体抑制剂可为西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼单抗。在一个实施方案中，所述个体在编码EGF受体的基因的密码子858中具有突变，例如导致EGF受体中的亮氨酸替换为精氨酸的突变。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与EGF通路抑制剂例如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼单抗和放射组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与EGF通路抑制剂例如西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼单抗和一种或多种另外的化学治疗剂组合施用。例如，所述化学治疗剂可为铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU)以及它们的组合。
在一个实施方案中，将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂例如VEGF抑制剂或VEGF受体抑制剂组合施用。在一个实施方案中，所述VEGF抑制剂是贝伐单抗或AV-951。在一个实施方案中，所述VEGF受体抑制剂是选自CP-547632和AZD2171。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗和放射组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与VEGF通路抑制剂例如贝伐单抗和一种或多种另外的化学治疗剂组合施用。例如，所述化学治疗剂可为铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)、抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU)以及它们的组合。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如EGF通路抑制剂例如厄洛替尼具有难治性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与血管生成抑制剂(例如本文所述的血管生成抑制剂例如VEGF通路抑制剂)组合施用。在一个实施方案中，将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与铂类药剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨)和/或抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、5FU)组合施用。在一个实施方案中，所述方法包括向所述个体施用放射。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如EGF通路抑制剂(例如，厄洛替尼)、VEGF通路抑制剂和/或紫杉烷具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)组合施用。在一个实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用放射。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如EGF通路抑制剂(例如，厄洛替尼)、VEGF通路抑制剂和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)组合施用。在一个实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用放射。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如EGF通路抑制剂(例如，厄洛替尼)、VEGF通路抑制剂和/或铂类药剂具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗乳腺癌(例如雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌、HER-2阴性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌、孕酮受体阴性乳腺癌、雌激素受体阴性、HER-2阴性和孕酮受体阴性乳腺癌(即三阴性乳腺癌))例如局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌的方法。所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和第二化学治疗剂。
在一个实施方案中，在清除癌症(例如清除原发性肿瘤和/或癌转移)的手术之前、手术之后或手术之前和手术之后施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与HER-2通路抑制剂例如HER-2抑制剂或HER-2受体抑制剂组合施用。例如，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与曲妥单抗一起施用。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如CP-547632和AZD2171)组合施用。在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与贝伐单抗组合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)。在一个实施方案中，所述方法还包括施用多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，将所述拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)组合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。在一个实施方案中，所述方法还包括施用PARP抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用VEGF通路抑制剂例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如CP-547632和AZD2171)。
在一些实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与血管生成抑制剂(例如本文所述的血管生成抑制剂，例如VEGF通路抑制剂)组合施用。在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)组合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。在一个实施方案中，所述方法还包括施用PARP抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与埃博霉素(例如伊沙匹隆、埃博霉素B、埃博霉素D、BMS310705、dehydelone、ZK-EPO)组合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。在一个实施方案中，所述方法还包括施用PARP抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用VEGF通路抑制剂例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如CP-547632和AZD2171)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星和伊达比星)和/或抗代谢物(例如氟尿苷、培美曲塞、5FU)。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星和伊达比星)组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂具有顽固性、复发性或抗性，所述化学治疗剂例如HER-2通路抑制剂、VEGF通路抑制剂、紫杉烷、抗代谢物和/或铂类药剂。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如氟尿苷、培美曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU)组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂具有顽固性、复发性或抗性，所述化学治疗剂例如HER-2通路抑制剂、VEGF通路抑制剂、紫杉烷、蒽环类药物和/或铂类药剂。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星和伊达比星)和抗代谢物(例如氟尿苷、培美曲塞、5FU)组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂具有顽固性、复发性或抗性，所述化学治疗剂例如HER-2通路抑制剂、VEGF通路抑制剂和/或铂类药剂。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。在一些实施方案中，所述方法还包括施用PARP抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与PARP抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)组合施用。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与嘧啶类似物例如本文所述的嘧啶类似物(例如卡培他滨)组合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用紫杉烷(例如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、卡巴他赛)。在一些实施方案中，所述方法还包括施用埃博霉素(例如伊沙匹隆、埃博霉素B、埃博霉素D、BMS310705、dehydelone、ZK-EPO)。
在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗胃癌(例如胃腺癌(例如肠癌或弥散性癌)、胃淋巴瘤(例如，MAIL淋巴瘤)、类癌间质瘤)，例如局部晚期胃癌或转移性胃癌的方法。所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101和第二化学治疗剂。
在一个实施方案中，所述胃癌是食管胃结合部腺癌。
在一个实施方案中，在清除癌症(例如清除原发性肿瘤和/或癌转移)的手术之前、手术之后或手术之前和手术之后施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(例如多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌和伊达比星)、铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)和抗代谢物例如抗叶酸剂(例如氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨)中的一种或多种组合施用。例如，在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(例如多柔比星脂质体)、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌和伊达比星)、铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)和抗代谢物例如抗叶酸剂(氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨)组合施用。在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与蒽环类药物(例如佐柔比星、多柔比星(例如多柔比星脂质体)组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。
在另一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与铂类药剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂)和抗代谢物例如抗叶酸剂(氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨)组合施用。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如5FU、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨)组合施用。在一些实施方案中，所述方法还包括施用紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)。例如，在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与抗代谢物例如抗叶酸剂(例如氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶类似物(例如卡培他滨、5FU、阿糖胞苷、吉西他滨)和紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛、卡巴他赛)组合施用。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与血管生成抑制剂(例如本文所述的血管生成抑制剂，例如VEGF通路抑制剂)组合施用。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与放射组合施用。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂例如VEGF抑制剂(例如贝伐单抗)或VEGF受体抑制剂(例如CP-547632和AZD2171)组合施用。在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与贝伐单抗组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如抗代谢物、铂类药剂和/或蒽环类药物具有顽固性、复发性或抗性。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与mTOR抑制剂组合施用。mTOR抑制剂的非限制性实例包括雷帕霉素、依维莫司、AP23573、CCI-779和SDZ-RAD。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如抗代谢物、铂类药剂和/或蒽环类药物具有顽固性、复发性或抗性。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)组合施用。在一个实施方案中，所述癌症对一种或多种化学治疗剂例如抗代谢物、铂类药剂和/或蒽环类药物具有顽固性、复发性或抗性。
在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，当将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的化学治疗剂组合施用时，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用剂量比本文所述的剂量低1％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
一方面，本发明涉及在个体中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括组合施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和嘧啶类似物(例如卡培他滨、5FU、阿糖胞苷、吉西他滨)。在一个实施方案中，所述嘧啶类似物是吉西他滨。
一方面，本发明涉及在个体例如人类个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
筛选患有增殖性病症例如癌症的个体；和
向所述个体组合施用包含CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的组合物和血管生成抑制剂。
在一个实施方案中，所述癌症是肾癌。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与本文所述的血管生成抑制剂例如VEGF通路抑制剂(例如本文所述的VEGF通路抑制剂)组合施用。示例性的血管生成抑制剂包括：A6(AngstromPharmacueticals)、ABT-510(Abbott Laboratories)、ABT-627(Atrasentan)(Abbott Laboratories/Xinlay)、ABT-869(AbbottLaboratories)、Actimid(CC4047、Pomalidomide)(Celgene Corporation)、AdGVPEDF.11D(GenVec)、ADH-1(Exherin)(Adherex Technologies)、AEE788(Novartis)、AG-013736(阿西替尼)(Pfizer)、AG3340(Prinomastat)(Agouron Pharmaceuticals)、AGX1053(AngioGenex)、AGX51(AngioGenex)、ALN-VSP(ALN-VSPO2)(Alnylam Pharmaceuticals)、AMG 386(Amgen)、AMG706(Amgen)、拉帕替尼(YN968D1)(Jiangsu Hengrui Medicine)、AP23573(Ridaforolimus/MK8669)(Ariad Pharmaceuticals)、AQ4N(Novavea)、ARQ 197(ArQule)、ASA404(Novartis/Antisoma)、阿替莫德(Callisto Pharmaceuticals)、ATN-161(Attenuon)、AV-412(AveoPharmaceuticals)、AV-951(Aveo Pharmaceuticals)、阿伐斯汀(贝伐单抗)(Genentech)、AZD2171(西地尼布/Recentin)(AstraZeneca)、BAY57-9352(替拉替尼)(Bayer)、BEZ235(Novartis)、BIBF1120(BoehringerIngelheim Pharmaceuticals)、BIBW 2992(Boehringer IngelheimPharmaceuticals)、BMS-275291(Bristol-Myers Squibb)、BMS-582664(Brivanib)(Bristol-Myers Squibb)、BMS-690514(Bristol-Myers Squibb)、骨化三醇、CCI-779(Torisel)(Wyeth)、CDP-791(ImClone Systems)、Ceflatonin(高三尖杉酯碱/HHT)(ChemGenex Therapeutics)、西乐葆(塞来考昔)(Pfizer)、CEP-7055(Cephalon/Sanofi)、CHIR-265(ChironCorporation)、NGR-TNF、COL-3(Metastat)(Collagenex Pharaceuticals)、考布他汀(Oxigene)、CP-751，871(Figitumumab)(Pfizer)、CP-547，632(Pfizer)、CS-7017(Daiichi Sankyo Pharma)、CT-322(Angiocept)(Adnexus)、姜黄素、达肝素(Fragmin)(Pfizer)、双硫仑(Antabuse)、E7820(Eisai Limited)、E7080(Eisai Limited)、EMD121974(西仑吉肽)(EMD Pharmaceuticals)、ENMD-1198(EntreMed)、ENMD-2076(EntreMed)、恩度(Simcere)、Erbitux(ImClone/Bristol-MyersSquibb)、EZN-2208(Enzon Pharmaceuticals)、EZN-2968(EnzonPharmaceuticals)、GC1008(Genzyme)、染料木素、GSK1363089(Foretinib)(GlaxoSmithKline)、GW786034(Pazopanib)(GlaxoSmithKline)、GT-111(Vascular BiogenicsLtd.)、IMC--1121B(Ramucirumab)(ImClone Systems)、IMC-18F1(ImClone Systems)、IMC-3G3(ImClone LLC)、INCB007839(Incyte Corporation)、INGN 241(Introgen Therapeutics)、Iressa(ZD1839/吉非替尼)、LBH589(Faridak/Panobinostst)(Novartis)、Lucentis(兰尼单抗)(Genentech/Novartis)、LY317615(Enzastaurin)(EliLilly and Company)、Macugen(哌加他尼)(Pfizer)、MEDI522(Abegrin)(MedImmune)、MLN518(坦度替尼)(Millennium)、新伐司他(AE941/Benefin)(Aeterna Zentaris)、Nexavar(Bayer/Onyx)、NM-3(Genzyme Corporation)、那可丁(Cougar Biotechnology)、NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)、OSI-930(OSI)、Palomid 529(PalomaPharmaceuticals，Inc.)、Panzem Capsules(2ME2)(EntreMed)、PanzemNCD(2ME2)(EntreMed)、PF-02341066(Pfizer)、PF-04554878(Pfizer)、PI-88(Progen Industries/Medigen Biotechnology)、PKC412(Novartis)、Polyphenon E(Green Tea Extract)(Polypheno E International，Inc)、PPI-2458(Praecis Pharmaceuticals)、PTC299(PTC Therapeutics)、PTK787(瓦他拉尼)(Novartis)、PXD101(Belinostat)(CuraGenCorporation)、RAD001(依维莫司)(Novartis)、RAF265(Novartis)、Regorafenib(BAY73-4506)(Bayer)、Revlimid(Celgene)、Retaane(AlconResearch)、SN38(Liposomal)(Neopharm)、SNS-032(BMS-387032)(Sunesis)、SOM230(Pasireotide)(Novartis)、角鲨胺(Genaera)、苏拉明、Sutent(Pfizer)、Tarceva(Genentech)、TB-403(Thrombogenics)、Tempostatin(Collard Biopharmaceuticals)、四硫钼酸盐(Sigma-Aldrich)、TG100801(TargeGen)、沙利度胺(CelgeneCorporation)、亭扎肝素钠、TKI258(Novartis)、TRC093(TraconPharmaceuticals Inc.)、VEGF Trap(Aflibercept)(RegeneronPharmaceuticals)、VEGF Trap-Eye(Regeneron Pharmaceuticals)、Veglin(VasGene Therapeutics)、硼替佐米(Millennium)、XL184(Exelixis)、XL647(Exelixis)、XL784(Exelixis)、XL820(Exelixis)、XL999(Exelixis)、ZD6474(AstraZeneca)、伏立诺他(Merck)以及ZSTK474。
在一个实施方案中，将所述偶联物、颗粒或组合物与减少与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用相关的一种或多种副作用的治疗组合施用。
一方面，本发明涉及在个体例如人类个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
筛选患有增殖性病症例如癌症的个体；
向所述个体施用多糖；和
向所述个体施用包含CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶I或II抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的组合物。
在一个实施方案中，所述多糖是直连、支链或环状多糖。在一个实施方案中，所述多糖是包含葡萄糖分子的直链多糖。在一个实施方案中，所述多糖是右旋糖、环糊精或环糊精衍生物，例如α-、β-和/或γ-环糊精，例如CDP。
在一个实施方案中，在所述组合物施用之前、同时或之后施用所述多糖。在一个实施方案中，以100mg-10g的剂量施用所述多糖。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CD-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述增殖性病症是癌症，例如本文所述的癌症。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种例如本文所述的化学治疗剂组合施用。在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，向所述个体施用多于一个剂量的例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，并且在施用一个或多个剂量的所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物之前、同时或之后施用所述多糖。
一方面，本发明涉及在个体例如人类个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法。所述方法包括：
提供患有增殖性病症例如癌症的个体；
施用改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂，例如增加排泄和/或中和一种或多种尿中代谢物的药剂；和
向所述个体施用包喜树碱或喜树碱衍生物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的组合物。
在一个实施方案中，在所述喜树碱或喜树碱衍生物的施用之前、同时和/或之后施用改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂，例如增加尿排泄和/或中和一种或多种尿中代谢物的药剂。
在一个实施方案中，所述改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂是盐水例如静脉盐水、D5二分之一生理盐水或D5水。在一个实施方案中，所述增加尿排泄和/或中和一种或多种尿中代谢物的药剂是2-巯乙基磺酸钠(MESNA)。在一个实施方案中，所述改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂是2-巯乙基磺酸钠(MESNA)，并且以所述喜树碱或喜树碱衍生物的剂量的约10％、20％、30％的剂量静脉内施用所述MESNA和/或以所述喜树碱或喜树碱衍生物的剂量的约20％、30％、40％、50％的剂量口服施用所述MESNA。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CD-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一些实施方案中，所述增殖性病症是癌症，例如本文所述的癌症。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101与一种或多种例如本文所述的另外的化学治疗剂组合施用。在一些实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述CDP-拓扑异构酶偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，向所述个体施用多于一个剂量的例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，并且在施用一个或多个剂量的所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物之前、同时或之后施用改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物进一步与一种或多种本文所述的药剂组合施用。例如，可将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂组合施用。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有增殖性病症例如癌症并且患有膀胱炎例如由于之前的化学治疗而患有膀胱炎的个体，用于向其施用改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂和CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
一方面，本公开涉及在个体例如人类个体中治疗增殖性病症的方法。所述方法包括：
提供患有增殖性病症例如癌症并且已向其施用减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂的个体；和
向所述个体施用包含CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101的组合物。
在一个实施方案中，所述方法还包括向所述个体施用减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂。
在一个实施方案中，所述减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂可为皮质类固醇(例如地塞米松)、抗组胺剂(例如苯海拉明)、H1拮抗剂和H2拮抗剂(例如雷尼替丁和法莫替丁)中的一种或多种。在一个实施方案中，所述药剂为皮质类固醇(例如地塞米松)并且以5、10、15、20、25或30mg施用所述皮质类固醇。在一个实施方案中，在施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物之前约12、11、10、9、8、7、6、5、4和/或3小时施用所述皮质类固醇，或者在施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物之前约40、30、20分钟静脉内施用所述皮质类固醇。在一个实施方案中，所述药剂是抗组胺剂(例如苯海拉明)，并且以15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg施用所述抗组胺剂。在一个实施方案中，在施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物之前约40、30、20、10分钟静脉内施用所述抗组胺剂。在一个实施方案中，所述药剂是H2拮抗剂(例如雷尼替丁和法莫替丁)并且以10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg施用所述H2拮抗剂。在一个实施方案中，在施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物之前约70、60、50、40、30、20、10分钟静脉内施用所述H2拮抗剂。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CD-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述增殖性病症是癌症，例如本文所述的癌症。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种例如本文所述的化学治疗剂组合施用。在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，向所述个体施用多于一个剂量的例如本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，并且在施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的各次剂量之前施用所述减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂。
在一个实施方案中，所述方法包括筛选患有增殖性病症例如癌症并且具有一种或多种过敏症状例如对之前的化学治疗具有一种或多种过敏症状的个体，用于向其施用减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂和CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。过敏症状包括：注射位点反应、呼吸困难、低血压、血管性水肿、荨麻疹、支气管痉挛和红斑。
另一方面，本公开涉及治疗患有增殖性病症例如癌症的个体例如人类个体的方法，其包括：
筛选患有KRAS和/或ST表达水平升高(例如与参比标准相比)，和/或具有KRAS基因和/或ST基因突变的增殖性病症例如癌症的个体；和
以有效治疗所述癌症的量向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101，由此治疗所述癌症。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是CDP-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如本文所述的CD-喜树碱或喜树碱衍生物偶联物，例如CRLX101。
在一个实施方案中，所述个体具有升高的KRAS和/或ST表达水平(与参比标准相比)和/或具有KRAS和/或ST基因突变。在一个实施方案中，所述个体具有一种或多种以下突变：KRAS基因的密码子12(例如，G-T的颠换)、KRAS基因的密码子13、KRAS基因的密码子61。在一个实施方案中，所述个体患有肺癌(例如小细胞肺癌和/或非小细胞肺癌)、胰腺癌或结直肠癌。
在一个实施方案中，所述癌症是本文所述的癌症。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种例如本文所述的化学治疗剂组合施用。在一个实施方案中，以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种本文所述的药剂组合施用。例如，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂和/或增加尿排泄和/或中和一种或多种尿中代谢物的药剂组合施用。
另一方面，本发明涉及单位剂量的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱偶联物、颗粒或组合物或喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如CRLX101。
一方面，本发明涉及CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，和制备所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物的方法。
在一个实施方案中，所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶I抑制剂或多种拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它们的其衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种拓扑异构酶II抑制剂或多种拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它们的衍生物)的组合。在一个实施方案中，所述偶联物包含一种或多种拓扑异构酶I抑制剂和一种或多种拓扑异构酶II抑制剂的组合。
在一个实施方案中，CDP是可生物降解的。
在一个实施方案中，CDP是生物相容的。
在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，例如CDP-喜树碱衍生物偶联物、颗粒或组合物，例如本文所述的CDP-喜树碱衍生物包括例如通过共价键合与CDP连接或偶联的拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱衍生物与所述CDP中的另一种分子之间形成的包合配合物。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物形成纳米粒。在一个实施方案中，包括包合配合物的所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物形成纳米粒。所述纳米粒的大小为10-300nm(直径)，例如直径为20-280、30-250、30-200、20-150、30-100、20-80、30-70、30-60或30-50nm。在一个实施方案中，所述纳米粒的直径是30-60nm。在一个实施方案中，所述组合物包含一群或多个平均直径为10-300nm例如20-280、30-250、30-200、20-150、30-100、20-80、30-70、30-60或30-50nm的纳米粒。在一个实施方案中，所述纳米粒的直径是30-60nm。在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或略带负电。在一个实施方案中，所述颗粒表面的ζ电位为约80mV-约50mV、约-20mV-约20mV、约-20mV-约-10mV或者约-10mV-约0。
在一个实施方案中，所述与CDP偶联的拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱衍生物，例如本文所述的喜树碱衍生物)在与CDP偶联时比未与CDP偶联时的水溶性更高。
在一个实施方案中，所述组合物包含一群、混合的或多种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物。在一个实施方案中，所述一群、混合的或多种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物包含多种与CDP偶联的不同的拓扑异构酶抑制剂(例如，所述组合物中存在两种不同的拓扑异构酶抑制剂使得两种不同的拓扑异构酶抑制剂与单个CDP偶联；或者第一拓扑异构酶抑制剂与第一CDP偶联而第二拓扑异构酶抑制剂与第二CDP偶联并且两种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物均存在于所述组合物中)。
下文的描述中显示了本发明的一个或多个实施方案的细节。从本发明的描述和附图以及权利要求可显而易见本发明的其他特征、目的和优点。
附图简述
图1A和1B是患有转移性胰腺癌的患者在治疗前(图1A)和用CRLX101治疗六个月后(图1B)的CT(计算机断层扫描)扫描。该患者按照方案Ia接受6mg/m2CRLX101。
图2A和2B是描绘通过静脉内施用递送的CRLX101的药物代谢动力学和毒理代谢动力学分析的图。图2A显示队列1b-1(12mg/m2)的聚合物偶联CPT(菱形)和未偶联CPT(三角形)的平均血浆浓度-时间曲线。图2B显示CRLX101施用后首个48小时内聚合物偶联CPT(黑柱)和未偶联CPT(白柱)的尿排泄。336hrs(第二次剂量之前)的偶联CPT和未偶联CPT的血浆浓度低于检测限并因此未在图2A中作图。
图3A-3C描绘了来自用CRLX101治疗的患者的卵巢癌细胞的免疫组织化学和拓扑异构酶I活性，显示出拓扑异构酶I蛋白的治疗后减少。图3A是在CRLX101施用前采集的腹水细胞的免疫组织化学染色。图3B是CRLX101治疗后2天采集的腹水细胞的免疫组织化学染色。图3C是描绘全细胞裂解物中拓扑异构酶I活性测定结果的凝胶。
图4描绘在本申请全文中被称作“CRLX101”的示例性CDP-喜树碱偶联物的结构和描述。CRLX101与术语CRLX101(例如在实施例1中)可互换使用。
发明详述
本发明涉及被设计用于拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱或喜树碱衍生物的药物递送的治疗性含环糊精聚合物(CDP)的组合物。在某些实施方案中，这些含环糊精聚合物提高药物稳定性和/或溶解度，和/或降低毒性，和/或在被用于体内时提高所述拓扑异构酶抑制剂的功效。
另外，通过从多种将CDP连接或偶联至拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱或喜树碱衍生物的连接体基团和/或靶向配基进行筛选，可减缓药物从所述聚合物的释放速率用于实现控释。本发明还涉及用本文所述的组合物治疗个体的方法。本发明还涉及进行药品贸易的方法，所述药品贸易包括生产、报批或配送包含本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物或与其相关的药盒。
更概括地说，本发明提供水溶性的、生物相容的聚合物偶联物，其包含通过在生物学条件下被裂解以释放拓扑异构酶抑制剂的连接键与所述拓扑异构酶抑制剂共价连接的水溶性、生物相容的聚合物。
本文所述方法中涉及的聚合偶联物可用于提高生物学活性/治疗剂例如喜树碱的溶解度和/或稳定性，减少药物-药物相互作用，减少与包括血浆蛋白在内的血液成分的相互作用，减少或消除免疫原性，防止所述活性剂被代谢、调节药物释放动力学、延长循环时间，延长药物的半衰期(例如，在血浆或在选定的组织例如肿瘤内的半衰期)、降低毒性，提高功效，标准化不同物种、种族和/或人种的个体之间的药物代谢和/或提供向特定的细胞或组织的靶向递送。
在优选的实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物中的拓扑异构酶抑制剂是喜树碱或喜树碱衍生物。本文使用的术语“喜树碱衍生物”包括喜树碱类似物和喜树碱的代谢物。例如，喜树碱代谢物可具有以下结构：
其中
R1是H、OH、任选取代的烷基(例如任选被NRa 2或ORa或SiRa 3取代)，或SiRa 3；或R1和R2可合起来形成任选取代的5-8元环(例如任选被NRa 2或ORa取代)；
R2是H、OH、NH2、卤素、硝基、任选取代的烷基(例如任选被NRa 2或ORa、NRa 2、OC(＝O)NRa 2或OC(＝O)ORa取代)；
R3是H、OH、NH2、卤素、硝基、NRa 2、OC(＝O)NRa 2或OC(＝O)ORa；
R4是H、OH、NH2、卤素、CN或NRa 2；或R3和R4与它们所连接的原子可合起来形成5元或6元环(例如形成包含OCH2O-或-OCH2CH2O-的环)；
各Ra独立地是H或烷基；或两个Ra与它们所连接的原子可合起来形成4-8元环(例如，任选包含O或NRb)；
Rb是H或任选取代的烷基(例如任选被ORc或NRc 2取代)；
Rc是H或烷基；或者，两个Rc与它们所连接的原子可合起来形成4-8元环；并且
n＝0或1。
在一些实施方案中，所述喜树碱或喜树碱衍生物是如下提供的化合物。
在一些实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1、R2、R3和R4各自为H并且n是0。
在一些实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1、R2、R3和R4各自为H并且n是1。
在一些实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是H，R2是-CH2N(CH3)2，R3是-OH，R4是H；并且n是0。
在一些实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是-CH2CH3，R2是H，R3是
R4是H，并且n是0。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是-CH2CH3，R2是H，R3是-OH，R4是H，并且n是0。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2是H，R3是-OH，R4是H，并且n是0。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2是H，R3是-OH，R4是H，并且n是1。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2、R3和R4各自是H，并且n是0。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是叔丁基二甲基甲硅烷基，R2、R3和R4各自是H，并且n是1。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1是-CH2CH2Si(CH3)3并且R2、R3和R4各自是H。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1和R2与它们所连接的碳可合起来形成任选取代的环。在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物的R1和R2与它们所连接的碳可合起来形成取代的6元环。在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有下式：
在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳可合起来形成任选取代的环。在一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳可合起来形成6元杂环。在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有下式：
在一个实施方案中，R1是
并且R2是氢。
在一个实施方案中，所述喜树碱衍生物具有下式：
在一个实施方案中，R1是并且R2是氢。
在一个实施方案中，R1是
R2是H，R3是甲基，R4氯；并且n是1。
在一个实施方案中，R1是-CH＝NOC(CH3)3，R2、R3和R4各自是H；并且n是0。
在一个实施方案中，R1是-CH2CH2NHCH(CH3)2，R2、R3和R4各自是H；并且n是0。
在一个实施方案中，R1和R2是H，R3和R4是氟，并且n是1。
在一个实施方案中，R1、R3和R4中的每一个是H，R2是NH2并且n是0。
在一个实施方案中，R1、R3和R4中的每一个是H，R2是NO2并且n是0。
“有效量”或“有效的量”指向个体施用一次剂量或多次剂量后有效治疗细胞或治愈、减轻、缓解或改善病症的症状的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的量。所述偶联物、颗粒或组合物的有效量可根据以下因素变化：例如疾病状态、个体的年龄、性别和体重以及所述化合物在所述个体中引起期望反应的能力。有效量还是所述偶联物、颗粒或组合物的治疗有利作用胜过任何毒性或不利作用的量。
本文使用的术语“个体”旨在包括人类和非人类动物。示例性的人类个体包括患有病症(例如本文所述的病症)的个体或健康个体。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家养的和/或具有工业用途的动物例如羊、犬、猫、奶牛、猪等。
本文使用的术语“治疗”或“正在治疗”患有病症的个体指使所述个体接受治疗方案例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用，以便治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善或改进所述病症的至少一种症状。治疗包括施用有效减轻、缓解、改变、治疗、改善、改进或影响所述病症或所述病症的症状的量。所述治疗可抑制病症症状的加重或恶化。
在向个体施用的语境中使用的有效预防病症的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的量或“预防有效量”的所述偶联物、颗粒或组合物指使所述个体接受治疗方案例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的施用，使得与不存在所述治疗方案的情况下观察到的结果相比推迟了所述病症的至少一种症状的发作。
CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物
本文描述含环糊精聚合物(“CDP”)-拓扑异构酶抑制剂偶联物，其中一种或多种拓扑异构酶抑制剂与所述CDP共价连接(例如，直接连接或通过连接体基团连接)。所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物包含含直链环糊精或支链环糊精的高分子和具有环糊精接枝的聚合物。如美国专利No.7,270,808、6,509,323、7,091,192、6,884,789、美国专利公布No.20040087024、20040109888和20070025952中教导了可如本文所述被改性的示例性的含环糊精聚合物。
因此，在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是由式I表示：
其中
P表示直链或支链聚合物；
CD表示环状基团例如环糊精部分；
L1、L2和L3每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D每次出现时独立地表示拓扑异构酶抑制剂或其前药(例如，喜树碱或喜树碱衍生物)；
T每次出现时独立地表示靶向配基或其前体；
a、m和v每次出现时独立地表示1-10(优选1-8、1-5或者甚至是1-3)的整数；
n和w每次出现时独立地表示0-约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10或者甚至＜5)的整数；并且
b表示1-约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10或者甚至＜5)的整数，
其中或者P包含环糊精部分或者n至少是1。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂代替，例如另一种抗癌剂或抗炎剂。其他抗癌剂的实例描述于本文。抗炎剂的实例包括类固醇例如泼尼松和NSAID。
在某些实施方案中，相对于接枝于所述聚合物链的侧基上的环糊精部分，P在所述聚合物链中包含多个环糊精部分。因此，在某些实施方案中，式I的聚合物链还包含n个单元的U，其中n表示1-约30,000的整数，例如4-100、4-50、4-25、4-15、6-100、6-50、6-25和6-15(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜20、＜15、＜10或者甚至＜5)；并且U是由以下通式中的一个表示：
其中
CD表示环状基团，例如环糊精部分或其衍生物；
L4、L5、L6和L7每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
D和D’每次出现时独立地表示相同的或不同的拓扑异构酶抑制剂或其前药形式(例如，喜树碱或喜树碱衍生物)；
T和T’每次出现时独立地表示相同的或不同的靶向配基或其前体；
f和y每次出现时独立地表示1-10的整数；并且
g和z每次出现时独立地表示0-10的整数。
优选地，所述聚合物具有多个D或D’基团。在一些实施方案中，至少50％的U单元具有至少一个D或D’。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在优选的实施方案中，L4和L7表示连接体基团。
所述CDP可包括多聚阳离子型、多聚阴离子型或非离子型聚合物。多聚阳离子型或多聚阴离子型聚合物分别具有至少一个携带正电荷或负电荷的位点。在某些此类实施方案中，至少所述连接体基团和所述环状基团中的一个包含此类带电荷的位点，使得该基团每次出现时包含带电荷的位点。在一些实施方案中，所述CDP是生物相容的。
在某些实施方案中，所述CDP可包含多糖、和其他非蛋白质生物相容性聚合物以及它们的组合(其包含至少一个末端羟基，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(氧乙烯)二醇(PEG)、聚丁二酸酐、聚癸二酸、PEG-磷酸盐、聚谷氨酸、聚乙烯亚胺、马来酸酐二乙烯醚(DIVMA)、纤维素、普鲁兰多糖、菊糖、聚乙烯醇(PVA)、N-(2-羟基丙基)异丁烯酰胺(HPMA)、右旋糖和羟乙基淀粉(HES))，并且具有用于接枝治疗剂、靶向配基和/或环糊精部分的任选的侧基。在某些实施方案中，所述聚合物可为生物可降解的，例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)、聚酐和聚原酸酯，或者为生物可蚀解的，例如聚乳酸-甘醇酸共聚物及其衍生物、非肽类聚氨基酸、聚亚氨基碳酸酯、聚α-氨基酸、聚烷基-氰基-丙烯酸酯、聚磷腈或酰氧基甲基聚天冬氨酸和聚谷氨酸的共聚物以及它们的混合物。
在另一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是由式II表示：
其中
P表示包含环糊精部分的聚合物的单体单元；
T每次出现时独立地表示靶向配基或其前体；
L6、L7、L8、L9和L10每次出现时可独立地不存在或表示连接体基团；
CD每次出现时独立地表示环糊精部分或其衍生物；
D在每次出现时独立地表示拓扑异构酶抑制剂或其前药形式(例如喜树碱或喜树碱衍生物)；
m每次出现时独立地表示1-10的整数(优选1-8、1-5或者甚至1-3)；
o表示1-约30,000(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜10或者甚至＜5)的整数；并且
p、n和q每次出现时独立地表示0-10(优选0-8、0-5、0-3或者甚至0-约2)的整数，
其中CD和D优选各自表示所述化合物中的至少一个位置(优选至少5个、10个、25个或者甚至50个或100个位置)。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。抗癌剂的实例描述于本文。抗炎剂的实例包括类固醇例如泼尼松或NSAID。
在另一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是由下式
其中，
CD表示环状基团(例如环糊精部分)或其衍生物；
L4、L5、L6和L7每次出现时独立地不存在或表示连接体基团；
D和D’每次出现时独立地表示相同的或不同的拓扑异构酶抑制剂或其前药(例如喜树碱或喜树碱衍生物)；
T和T’每次出现时独立地表示相同的或不同的靶向配基或其前体；
f和y每次出现时独立地表示1-10(优选1-8、1-5或者甚至1-3)的整数；
g和z每次出现时独立地表示0-10(优选0-8、0-5、0-3或者甚至0-约2)的整数；并且
h表示1-30,000的整数，例如4-100、4-50、4-25、4-15、6-100、6-50、6-25和6-15(优选＜25,000、＜20,000、＜15,000、＜10,000、＜5,000、＜1,000、＜500、＜100、＜50、＜25、＜20、＜15、＜10或者甚至＜5)，
其中至少g的一次出现(并且优选至少5次、10次或者甚至至少20次、50次或100次出现)表示大于0的整数。
优选地，所述聚合物具有多个D或D’基团。在一些实施方案中，至少50％的聚合物重复单元具有至少一个D或D’。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在优选的实施方案中，L4和L7表示连接体基团。
在某些此类实施方案中，所述CDP包含与连接体基团交替出现的环状基团，所述连接体基团将所述环状结构连接成例如直链或支链聚合物，优选直链聚合物。所述环状基团可为任何适合的环状结构，例如环糊精、冠醚(例如18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4等)、环状寡肽(例如包含5-10个氨基酸残基)、穴状配体或穴状化合物(例如穴状配体[2.2.2]、穴状配体-2，1，1以及它们的络合物)、杯芳烃或杯状化合物(cavitand)或它们的任意组合。优选地，所述环状结构是(或经改性后是)水溶性的。在某些实施方案中(例如用于制备直链聚合物)，选择所述环状结构使得在聚合条件下恰好每一个环状结构的两个基团对所述连接体基团具有反应性，使得所得聚合物包含(或基本由其组成)交替系列的环状基团和连接体基团，例如至少四个每一种类型的基团。适合的双官能化的环状基团包括许多可商购的和/或可使用已公布的方案制备的那些。在某些实施方案中，偶联物在水中溶解达到至少0.1g/mL优选至少0.25g/mL的浓度。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及被设计用于拓扑异构酶抑制剂的药物递送的治疗性含环糊精聚合物化合物的新的组合物。在某些实施方案中，这些CDP提高药物稳定性和/或溶解度，和/或降低毒性，和/或在被用于体内时提高所述拓扑异构酶抑制剂的功效。另外，通过从多种连接体基团和/或靶向配基进行筛选，可减慢拓扑异构酶抑制剂从CDP的释放用于实现控释。
在某些实施方案中，所述CDP包含直链的含环糊精聚合物，例如所述聚合物主链包括环糊精部分。举例而言，所述聚合物可为水溶性的、直链的环糊精聚合物，其制备方式如下：提供至少一种经改性恰好在两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精衍生物，并且使所述环糊精衍生物与恰好具有两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性基团的连接体基团反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性基团反应从而在所述连接体基团和所述环糊精衍生物之间形成共价键，由此制备包含交替单元的环糊精衍生物和连接体基团的直链聚合物。或者，所述聚合物可为具有直链聚合物主链的水溶性、直链环糊精聚合物，所述聚合物在所述直链聚合物主链中包含多个取代的或未取代的环糊精部分和连接体基团，其中所述环糊精部分中的每一个(而不是位于聚合物链末端的环糊精部分)与两个所述连接体基团连接，各连接体基团与两个环糊精部分共价连接。在另一个实施方案中，所述聚合物是包含通过多个连接体基团共价连接在一起的多个环糊精部分的水溶性、直链环糊精聚合物，其中各环糊精部分(而不是位于聚合物链末端的环糊精部分)与两个连接体基团连接从而形成直链环糊精聚合物。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物包含水溶性直链聚合物偶联物，其包含：环糊精部分；不包含环糊精部分的共聚单体(共聚单体)；和多个拓扑异构酶抑制剂；其中所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物包含至少四个、五个、六个、七个、八个等环糊精部分和至少四个、五个、六个、七个、八个等共聚单体。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂是本文所述的拓扑异构酶抑制剂，例如，所述拓扑异构酶抑制剂是本文所述的喜树碱或喜树碱衍生物。所述拓扑异构酶抑制剂可通过官能团例如羟基或(适当时)氨基与CDP连接。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，至少四个环糊精部分和至少四个共聚单体交替出现在所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂在生物学条件下从所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物裂解从而释放所述拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方案中，所述环糊精部分包含与拓扑异构酶抑制剂连接的连接体。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂通过连接体连接。
在一些实施方案中，所述共聚单体包含至少两个官能团的残基，通过所述官能团实现所述环糊精聚单体的反应和键合。在一些实施方案中，各共聚单体的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫基、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，两个官能团是相同的并且位于所述共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现反应并由此实现拓扑异构酶抑制剂的连接。在一些实施方案中，各共聚单体侧基的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、巯基、酰卤、乙烯、乙炔基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，所述侧基是取代的或未取代的支链的、环状的或直链的C1-C10烷基或任选在所述链或环内包含一个或多个杂原子的芳基烷基。在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β或γ环糊精部分。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂至少是CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％或35重量％。
在一些实施方案中，所述共聚单体包含分子量为3,400Da的聚乙二醇，所述环糊精部分包含β-环糊精，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物上拓扑异构酶抑制剂的理论最大载药量为13重量％，并且所述拓扑异构酶抑制剂是所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的6-10重量％。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂难溶于水。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂在生理pH下的溶解度＜5mg/ml。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂是logP＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或＞5的疏水化合物。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂通过第二化合物与CDP连接。
在一些实施方案中，向个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物引起至少6小时的所述拓扑异构酶抑制剂的释放。在一些实施方案中，向个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物引起2小时、3小时、5小时、6小时、8小时、10小时、15小时、20小时、1天、2天、3天、4天、7天、10天、14天、17天、20天、24天、27天至一个月的所述拓扑异构酶抑制剂的释放。在一些实施方案中，在向个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物后，拓扑异构酶抑制剂释放的速率主要取决于水解速率而不是酶裂解。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的分子量为10,000-500,000。在一些实施方案中，所述环糊精部分占所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物重量的至少约2％、5％、10％、20％、30％、50％或80％。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物：提供经改性恰好在两个位置中的每一个携带一个反应性位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与恰好具有两个能够在聚合条件下与所述反应性位点形成共价键的反应性基团的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性基团反应从而在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含交替单元的环糊精部分和共聚单体的CDP。在一些实施方案中，所述环糊精部分前体是在组合物中，所述组合物基本不包含不是具有两个经修饰携带反应位点的位置的环糊精部分(例如，具有1个、3个、4个、5个、6个或7个经改性携带反应位点的位置的环糊精部分)。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的共聚单体包含选自以下的基团：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含选自聚乙醇酸和聚乳酸链的基团。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是多个下式的D基团与其连接的聚合物：
其中各L独立地是连接体基团，并且各D独立地是拓扑异构酶抑制剂、其前药衍生物例如喜树碱或喜树碱衍生物，或不存在；各共聚单体独立地是本文所述的共聚单体，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，前提是所述聚合物包含至少一个拓扑异构酶抑制剂并且在一些实施方案中包含至少两个拓扑异构酶抑制剂部分。在一些实施方案中，所述共聚单体的分子量是约2000-约5000Da(例如约3000-约4000Da(例如约3400Da))。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂是本文所述的拓扑异构酶抑制剂，例如所述拓扑异构酶抑制剂是本文所述的喜树碱或喜树碱衍生物。所述拓扑异构酶抑制剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是多个下式的D基团与其连接的聚合物：
其中各L独立地是连接体基团，并且各D独立地是拓扑异构酶抑制剂、其前药衍生物(例如喜树碱或喜树碱衍生物)或不存在，前提是所述聚合物包含至少一个拓扑异构酶抑制剂并且在一些实施方案中，包含至少两个拓扑异构酶抑制剂部分；并且
其中基团
的Mw为3.4kDa或更低，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂是本文所述的拓扑异构酶抑制剂，例如所述拓扑异构酶抑制剂是本文所述的喜树碱或喜树碱衍生物。所述拓扑异构酶抑制剂可通过官能团例如羟基或者(适当时)氨基与CDP连接。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，少于所有的L部分与D基团连接，即在一些实施方案中，至少一个D不存在。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物上D基团的载药量为约1-约50％(例如约1-约25％、约5-约20％或约5-约15％)。在一些实施方案中，各L独立地包含氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，各L独立地包含多个氨基酸或它们的衍生物。在一些实施方案中，各L独立地是二肽或其衍生物。在一个实施方案中，L是一个或多个：丙氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
在一些实施方案中，所述CDP拓扑异构酶抑制剂偶联物是多个下式的L-D部分与其连接的聚合物：
其中各L独立地是连接体基团或不存在并且各D独立地是拓扑异构酶抑制剂、其前药衍生物(例如喜树碱或喜树碱衍生物)或不存在，并且其中基团的Mw为3.4kDa或更低，并且n至少是4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，前提是所述聚合物包含至少一个拓扑异构酶抑制剂并且在一些实施方案中包含至少两个拓扑异构酶抑制剂部分。
在一些实施方案中，少于所有的C(＝O)基团与L-D部分连接，即在一些实施方案中，至少一个L和/或D不存在。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物上L、D基团和/或L-D部分的载药量为约1-约50％(例如约1-约25％、约5-约20％或约5-约15％)。在一些实施方案中，各L独立地是氨基酸或其衍生物。在一些实施方案中，各L独立地是甘氨酸或其衍生物。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是具有下式的聚合物：
一些实施方案中，少于所有的C(＝O)基团与
基团连接，即在一些实施方案中，至少一个
不存在，前提是所述聚合物包含至少一个拓扑异构酶抑制剂并且在一些实施方案中包含至少两个拓扑异构酶抑制剂部分。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物上基团的载药量为约1-约50％(例如约1-约25％、约5-约20％或约5-约15％)。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物会包含一种拓扑异构酶抑制剂和至少一种另外的治疗剂。例如，可通过任选的连接体基团将一种拓扑异构酶抑制剂和一种或多种不同的癌症药物、免疫抑制剂、抗生素或抗炎剂接枝于所述聚合物上。通过选择用于不同药物的不同连接体基团，可减慢各药物的释放以达到最大的剂量和功效。
环糊精
在某些实施方案中，所述环糊精部分占所述CDP的至少约2重量％、5重量％或10重量％，多达20重量％、30重量％、50重量％或甚至80重量％。在某些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂或靶向配基占所述CDP至少约1重量％、5重量％、10重量％或15重量％、20重量％、25重量％、30重量％或甚至35重量％。数均分子量(Mn)也差别很大，但是一般为约1,000-约500,000道尔顿、优选约5000-约200,000道尔顿、甚至更优选约10,000-约100,000道尔顿。最优选地，Mn为约12,000-65,000道尔顿。在某些实施方案中，Mn为约3000-150,000道尔顿。在主题聚合物的特定实例中，可存在宽范围的分子量。例如，所述实例中的分子的分子量可相差2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍，或者与平均分子量相差2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍或更多倍。示例性的环糊精部分包括基本由7-9个糖基团组成的环状结构，例如环糊精和氧化环糊精。环糊精部分任选包含在所述环状结构和所述聚合物主链之间形成共价键合的连接体基团，优选在所述链中具有1-20个碳原子，例如包括二元羧酸衍生物(例如戊二酸衍生物、丁二酸衍生物等)在内的烷基链、和杂烷基链例如寡甘醇链。
环糊精是包含α-(1，4)键合中的天然存在的D-(+)-吡喃葡萄糖的环状多糖。最常见的环糊精是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，它们分别包含六个、七个或八个吡喃葡萄糖单元。从结构上而言，环糊精的环状性质形成了具有非极性或疏水性内腔的花托或杯样形状，仲羟基位于所述环糊精花托的一面，而伯羟基位于另一面。因此，以(β)-环糊精为例，如下示意性地表示环糊精。
仲羟基所位于的一面比伯羟基所位于的一面具有更宽的直径。本发明包括所述伯羟基和/或仲羟基上与环糊精部分的共价连接。环糊精内腔的疏水性使得能够形成多种化合物例如金刚烷胺的主客体包合配合物(Comprehensive Supramolecular Chemistry，Volume 3，J.L.Atwood等人编，Pergamon Press(1996)；T.Cserhati，AnalyticalBiochemistry，225：328-332(1995)；Husain等人，Applied Spectroscopy，46：652-658(1992)；FR 2665169)。将聚合物改性的另外的方法公开于Suh，J.和Noh，Y.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，1327-1330。
在某些实施方案中，所述化合物包含环糊精部分并且其中所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的至少一个或多个所述环糊精部分是被氧化的。在某些实施方案中，P的环糊精部分与连接体基团在所述聚合物链中交替出现。
共聚单体
除了环糊精部分，所述CDP还可包含共聚单体，例如本文所述的共聚单体。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的共聚单体包含选自以下的基团：烯烃链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖和氨基酸链。在一些实施方案中，CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物共聚单体包含聚乙二醇链。在一些实施方案中，共聚单体包含选自聚乙醇酸和聚乳酸链的基团。在一些实施方案中，共聚单体包含亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR11-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在一些实施方案中，共聚单体可为和/或可包含连接体例如本文所述的连接体。
示例性的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物
在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物形成颗粒例如纳米粒。所述颗粒可包含CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物例如多种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物，例如具有相同的拓扑异构酶抑制剂或不同的拓扑异构酶抑制剂的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物。本文所述的组合物包含一种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物或多种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物。所述组合物还包含本文所述的一种颗粒或多种颗粒。
在一个实施方案中，所述包含包结配合物的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物形成颗粒例如纳米粒。所述纳米颗粒的大小为10-300nm(直径)，例如20-280、30-250、40-200、20-150、30-100、20-80、30-70、40-60或40-50nm(直径)。在一个实施方案中，所述颗粒的直径为50-60nm、20-60nm、30-60nm、35-55nm、35-50nm或35-45nm。
在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或略带负电。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电位为约80mV-约50mV、约-20mV-约20mV、约-20mV-约-10mV或者约-10mV-约0。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是具有下式C的聚合物：
式C
其中L和L’每次出现时独立地是连接体基团、键或-OH并且D每次出现时独立地是拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱(“CPT”)、喜树碱衍生物或不存在，并且
其中基团
的Mw为3.4kDa或更低并且n至少为4，前提是至少一个D是CPT或喜树碱衍生物。在一些实施方案中，至少2个D基团是CPT和/或喜树碱衍生物。
在一些实施方案中，L’每次出现时各自是半胱氨酸。在一些实施方案中，所述半胱氨酸通过硫键与所述环糊精连接。在一些实施方案中，所述半胱氨酸通过酰胺键与所述聚合物的含PEG的部分连接。
在一些实施方案中，所述L是连接体(例如氨基酸，例如甘氨酸)。在一些实施方案中，L不存在。在一些实施方案中，D-L一起形成
在一些实施方案中，多个D基团不存在并且在所述聚合物的相同位置上，对应的L是-OH。
在一些实施方案中，所述聚合物主链中所述半胱氨酸残基的少于所有的C(＝O)基团与
基团连接，即在一些实施方案中，所述聚合物主链的一个或多个位置不存在
前提是所述聚合物主链包含至少一个
并且在一些实施方案中包含至少两个
基团。在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物上
部分载药量是约1-50％(例如约1-约25％、约5-约20％或约5-约15％，例如约6-约10％)。在一些实施方案中，所述CDP上载药量是整个聚合物的约6％-约10重量％。
在一些实施方案中，式C的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是具有下式的聚合物：
其中L每次出现时独立地是连接体基团、键或-OH并且D每次出现时独立地是喜树碱(“CPT”)、喜树碱衍生物或不存在，并且其中基团
的Mw为3.4kDa或更低并且n至少为4，前提是至少一个D是CPT或喜树碱衍生物。在一些实施方案中，至少2个D基团是CPT和/或喜树碱衍生物。
在一些实施方案中，式C的CDP-喜树碱偶联物是下式的聚合物：
其中m和n如上定义，并且其中所述聚合物主链的半胱氨酸的少于所有的C(＝O)位点如上文所述被CPT-Gly占据，而是为游离酸，即所述聚合物的理论载药量低于100％。
在一些实施方案中，所述CDP-喜树碱偶联物提供于图4，并且显示于下文，其在本文中被称作“CRLX101”。
在上述结构中：
n＝约77或者PEG部分的分子量为约3060至约3740(例如约3400)Da；
m＝约10至约18(例如约14)；
所述聚合物主链(即所述聚合物减去CPT-gly，得到具有游离-C(O)OH的半胱氨酸部分)的分子量是约48至约85kDa；
所述聚合物主链的多分散性低于约2.2；并且
所述CPT在所述聚合物主链上的载药量是约6至约13重量％，其中13重量％是理论最大值，即在一些情况下，一个或多个所述半胱氨酸残基具有游离的-C(O)OH(即其缺少CPT-gly)。
在一些实施方案中，上述结构中的PEG组分的多分散性低于约1.1。
在一些实施方案中，本文所述的CDP-喜树碱偶联物具有末端胺和/或末端羧酸。
连接体/系链(tether)
本文所述的CDP可包含一个或多个连接体。在一些实施方案中，连接体可将拓扑异构酶抑制剂与CDP连接。在一些实施方案中，连接体可将喜树碱或喜树碱衍生物与CDP连接。在一些实施方案中，例如当提及将拓扑异构酶抑制剂与CDP连接的连接体时，所述连接体可被称作系链。
在某些实施方案中，多个连接体与拓扑异构酶抑制剂或其前药连接并且在生物学条件下被裂解。
本文描述这样的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物，其包含通过在生物学条件下被裂解以释放拓扑异构酶抑制剂的连接键与所述拓扑异构酶抑制剂共价连接的CDP。在某些实施方案中，CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物包含通过系链例如连接体与聚合物优选生物相容的聚合物共价连接的拓扑异构酶抑制剂，其中所述系链包含决定选择性的部分和在例如所述所述聚合物和所述拓扑异构酶抑制剂之间的系链中相互共价连接的自环化部分。
在一些实施方案中，此类拓扑异构酶抑制剂通过包含一个或多个杂原子的官能团例如羟基、巯基、羧基、氨基和酰胺基与CDP连接。此类基团可通过本文所述的连接体基团例如生物可裂解的连接体基团和/或通过系链与主题聚合物共价连接，所述系链例如包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分的系链。
在某些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物包含通过系链与所述CDP共价连接的拓扑异构酶抑制剂，其中所述系链包含自环化部分。在一些实施方案中，所述系链还包含决定选择性的部分。因此，本发明的一方面涉及包含通过系链与聚合物优选生物相容的聚合物共价连接的拓扑异构酶抑制剂的聚合物偶联物，其中所述系链包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分。
在某些实施方案中，所述决定选择性的部分在所述自环化部分和所述CDP之间与所述自环化部分键合。
在某些实施方案中，决定选择性的部分是提高所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的键的裂解选择性的部分。此类基团可例如提高所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的酶裂解。或者，此类基团可在酸性条件或碱性条件下提高所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的酶裂解。
在某些实施方案中，本发明包括前述内容的任意组合。本领域技术人员会认识到例如本发明的任何拓扑异构酶抑制剂与任何连接体(例如自环化部分、任何决定选择性的部分和/或任何拓扑异构酶抑制剂)的组合均属于本发明范围之内。
在某些实施方案中，选择所述决定选择性的部分使得所述键在酸性条件下被裂解。
在某些实施方案中，当选择所述决定选择性的部分使得所述键在酸性条件被裂解时，所述决定选择性的部分是氨基烷基羰基氧基烷基基团。在某些实施方案中，所述决定选择性的部分具有结构
在某些实施方案中，当选择所述决定选择性的部分使得将所述键被酶裂解时，可进行选择使得特定的酶或特定类型的酶裂解该键。在某些优选的此类实施方案中，可选择所述决定选择性的部分使得通过组织蛋白酶优选组织蛋白酶B裂解所述键。
在某些实施方案中，所述述决定选择性的部分包含肽优选二肽、三肽或四肽。在某些此类实施方案中，所述肽是选自KF和FK的二肽。在某些实施方案中，所述肽是选自GFA、GLA、AVA、GVA、GIA、GVL、GVF和AVF的三肽。在某些实施方案中，所述肽是选自GFYA和GFLG的四肽，优选GFLG。
在某些此类实施方案中，选择肽例如GFLG使得可通过组织蛋白酶优选组织蛋白酶B裂解所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的键，
在某些实施方案中，所述决定选择性的部分是由式A表示：
其中
S是为二硫键的一部分的硫原子；
J是任选取代的烃基；并且
Q是O或NR13，其中R13是氢或烷基。
在某些实施方案中，J可为聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。在某些实施方案中，J可表示包含一个或多个亚烷基的亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR30、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR30-、-NR1CO-、-C(O)NR30-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR30-、-NR30-C(O)-NR30-、-NR30-C(NR30)-NR30-和-B(OR30)-；并且R30每次出现时独立地表示H或低级烷基。在某些实施方案中，J可为取代的或未取代的低级烯烃例如乙烯。举例而言，所述决定选择性的部分可为
在某些实施方案中，所述决定选择性的部分是由式B表示：
其中
W或者是直接的键或者选自低级烷基、NR14、S、O；
S是硫；
J每次出现时独立地是烃基或聚乙二醇；
Q是O或NR13，其中R13是氢或烷基；并且
R14选自氢和烷基。
在某些实施方案中，J可为取代的或未取代的低级烷基例如亚甲基。在某些实施方案中，J可为芳环。在某些实施方案中，所述芳环是苯环。在某些实施方案中，W和S在所述芳环上为1，2-关系。在某些实施方案中，所述芳环可任选被烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CN、叠氮基、-NRxRx、-CO2ORx、-C(O)-NRxRx、-C(O)-Rx、-NRx-C(O)-Rx、-NRxSO2Rx、-SRx、-S(O)Rx、-SO2Rx、-SO2NRxRx、-(C(Rx)2)n-ORx、-(C(Rx)2)n-NRxRx和-(C(Rx)2)n-SO2Rx取代；其中Rx每次出现时独立地是H或低级烷基；并且n每次出现时独立地是0-2的整数。
在某些实施方案中，所述芳环被以下任选取代：烷基、烯基、烷氧基、芳烷基、芳基。杂芳基、卤素、-CN、叠氮基、-NRxRx、-CO2ORx、-C(O)-NRxRx、-C(O)-Rx、-NRx-C(O)-Rx、-NRxSO2Rx、-SRx、-S(O)Rx、-SO2Rx、-SO2NRxRx、-(C(Rx)2)n-ORx、-(C(Rx)2)n-NRxRx和-(C(Rx)2)n-SO2Rx；其中Rx每次出现时独立地是H或低级烷基；并且n每次出现时独立地是0-2的整数。
在某些实施方案中，J每次出现时独立地是聚乙二醇、聚乙烯、聚酯、烯基或烷基。
在某些实施方案中，所述连接体基团每次出现时独立地包含含有一个或多个亚甲基的亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR30、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR30-、-NR1CO-、-C(O)NR30-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR30-、-NR30-C(O)-NR30-、-NR30-C(NR30)-NR30-和-B(OR30)-；并且R30每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，J每次出现时独立地是取代的或未取代的低级烯烃。在某些实施方案中，J每次出现时独立地是取代的或未取代的乙烯。
在某些实施方案中，所述决定选择性的部分选自
所述决定选择性的部分可包含具有在某些条件下可被裂解的键例如二硫键的基团。在某些实施方案中，所述决定选择性的部分可包含含二硫键的基团，例如包含与二硫键基团键合的芳基和/或烷基。在某些实施方案中，所述决定选择性的部分具有结构
其中
Ar是取代的或未取代的苯环；
J是任选取代的烃基；并且
Q是O是NR13，
其中R13是氢或烷基。
在某些实施方案中，Ar是未取代的。在某些实施方案中，Ar是1，2-苯环。举例而言，式B中适合的基团包括：
在某些实施方案中，选择所述自环化部分使得在所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的键裂解后发生环化，由此释放所述治疗剂。该裂解-环化-释放级联可在不同的步骤中依次发生或基本同时发生。因此，在某些实施方案中，所述裂解和所述自环化之间可存在短暂的和/或空间上的差异。所述自环化级联的速率取决于pH，例如碱性pH可增加裂解后的自环化速率。在引入体内后自环化的半衰期可为24小时、18小时、14小时、10小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、10分钟、5分钟或1分钟。
在某些此类实施方案中，可选择所述自环化部分使得在环化后形成五元或六元环优选五元环。在某些此类实施方案中，所述五元或六元环包含至少一个优选至少两个(其中所述杂原子可相同或不同)选自氧、氮或硫的杂原子。在某些此类实施方案中，所述杂环包含至少一个优选两个氮。在某些此类实施方案中，所述自环化部分环化形成咪唑啉酮。
在某些实施方案中，所述自环化部分具有结构
其中
U选自NR1和S；
X选自O、NR5和S，优选O或S；
V选自O、S和NR4，优选O或NR4；
R2和R3独立地选自氢、烷基或烷氧基；或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环；并且R1、R4和R5独立地选自氢和烷基。
在某些实施方案中，U是NR1和/或V是NR4，并且R1和R4独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基。在某些实施方案中，R1和R4均是甲基。在某些实施方案中，R2和R3均是氢。在某些实施方案中，R2和R3独立地是烷基，优选低级烷基。在某些实施方案中，R2和R3一起是-(CH2)n-，其中n是3或4，由此形成环戊基环或环己基环。在某些实施方案中，R2和R3的性质可影响所述自环化部分的环化速率。在某些此类实施方案中，可预期R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环时的环化速率大于R2和R3独立地选自氢、烷基或烷氧基时的速率。在某些实施方案中，U与自环化部分键合。
在某些实施方案中，所述自环化部分选自
在某些实施方案中，所述决定选择性的部分可通过羰基-杂原子键例如酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、硫酯和脲键与所述自环化部分连接。
在某些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂通过系链与聚合物共价连接，其中所述系链包含决定选择性的部分和相互共价连接的自环化部分。在某些实施方案中，选择所述自环化部分使得在所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的键裂解后自环化部分发生环化，由此释放所述治疗剂。举例而言，ABC可为决定选择性的部分，并且DEFGH可为自环化部分，可选择ABC使得酶Y在C和D之间进行裂解。一旦C和D之间的键的裂解进展到某一程度，D将环化到H上，由此释放拓扑异构酶抑制剂X或其前药。
在某些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂X可进一步包含另外的插入组分，包括但不限于另一种自环化部分或离去基团连接体例如CO2或甲氧基甲基，其在裂解发生后自动从所述分子的剩余部分解离。
在某些实施方案中，连接体可为和/或可包含烯烃链、聚乙二醇(PEG)链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸(例如甘氨酸或半胱氨酸)、氨基酸链或任何其他适合的连接。在某些实施方案中，所述连接体基团自身可在生理学条件下是稳定的(例如烯烃链)或者其在生理学条件下是可裂解的，例如通过酶(例如所述连接包含为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如所述连接包含可水解的基团例如酯或硫酯)。所述连接体基团可不具有生物学活性例如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸链，或者具有生物学活性例如当从所述基团裂解时与受体结合、使酶失活等的寡肽或多肽。生物相容的和/或生物可蚀解的各种寡聚体连接体基团是本领域已知的并且所述键合的选择可影响材料的最终性质，例如其在植入后是否持久，其在植入后是否逐渐变形或皱缩或者其是否被人体逐渐降解或吸收。所述连接体基团可通过任何适合的键或官能团与所述基团连接，所述键或官能团包括碳-碳键、酯、醚、酰胺、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺胺等。
在某些实施方案中，本发明的连接体基团表示亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，所述连接体基团表示衍生化的或未衍生化的氨基酸(例如甘氨酸或半胱氨酸)。在某些实施方案中，具有一个或多个末端羧基的连接体基团可与所述聚合物偶联。在某些实施方案中，可通过(硫)酯或酰胺键将一个或多个所述末端羧基与治疗剂、靶向基团或环糊精部分共价连接从而将它们加帽(capped)。在另外的实施方案中，可将含有一个或多个末端羟基、巯基或氨基的连接体基团掺入所述聚合物中。在优选的实施方案中，通过使一个或多个所述末端羟基通过(硫)酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代碳酸酯或硫代氨基甲酸酯键与治疗剂、靶向基团或环糊精部分共价连接将它们加帽。在某些实施方案中，所述(硫)酯、酰胺、(硫代)碳酸酯、(硫代)氨基甲酸酯可为可生物水解的即能够在生物学条件下被水解。
在某些实施方案中，本发明的连接体基团表示亚烃基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，连接体基团(例如拓扑异构酶抑制剂和CDP之间的连接体基团)包含自环化部分。在某些实施方案中，连接体基团(例如拓扑异构酶抑制剂和CDP之间的连接体基团)包含决定选择性的部分。
在本文公开的某些实施方案中，连接体基团(例如拓扑异构酶抑制剂和CDP之间的连接体基团)包含自环化部分和决定选择性的部分。
在本文公开的某些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂或靶向配基通过可生物水解的键(例如，酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯或磷酸酯)与所述连接体基团共价键合。
在本文公开的某些实施方案中，所述CDP包含与连接体基团交替出现在所述聚合物链中的环糊精部分。
在某些实施方案中，所述连接体基团与在生物学条件下被裂解的拓扑异构酶抑制剂或其前药连接。
在某些实施方案中，至少一个连接所述拓扑异构酶抑制剂或其前药和所述聚合物的连接体基团包含由式
表示的基团，
其中，
P是磷；
O是氧；
E表示氧或NR40；
K表示烃基；
X选自OR42或NR43R44；并且
R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢或任选取代的烷基。
在某些实施方案中，E是NR40并且R40是氢。
在某些实施方案中，K是低级烯烃(例如乙烯)。
在某些实施方案中，至少一个连接体包含选自和的基团。
在某些实施方案中，X是OR42。
在某些实施方案中，所述连接体基团包含氨基酸或肽或其衍生物(例如甘氨酸或半胱氨酸)。
在本文公开的某些实施方案中，所述连接体基团通过羟基与所述拓扑异构酶抑制剂连接。在本文公开的某些实施方案中，所述连接体基团通过氨基与所述拓扑异构酶抑制剂连接。
在某些实施方案中，所述与拓扑异构酶抑制剂连接的连接体基团可包含自环化部分或决定选择性的部分或二者。在某些实施方案中，决定选择性的部分是提高所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的键的裂解选择性的基团。此类基团可例如提高所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的酶裂解。或者，此类基团可在酸性条件或碱性条件下提高所述决定选择性的部分和所述自环化部分之间的裂解。
在某些实施方案中，任何所述连接体基团可包含自环化部分或决定选择性的部分或二者。在某些实施方案中，所述决定选择性的部分可在所述自环化部分和所述聚合物之间与所述自环化部分键合。
在某些实施方案中，任何连接体基团可独立地是或包含烯烃链、聚乙二醇(PEG)链、聚丁二酸酐、聚-L-谷氨酸、聚(乙烯亚胺)、寡糖、氨基酸链或任何其他适合的连接。在某些实施方案中，所述连接体基团自身可在生理学条件下是稳定的(例如烷基链)或者其在生理学条件下是可裂解的，例如通过酶(例如所述键合包含为肽酶底物的肽序列)或通过水解(例如，所述键合包含可水解的基团，例如酯或硫酯)。所述连接体基团可不具有生物学活性例如PEG、聚乙醇酸或聚乳酸链，或者具有生物学活性，例如当从所述基团裂解时与受体结合、使酶失活等的寡肽或多肽。生物相容的和/或生物可蚀解的各种寡聚体连接体基团是本领域已知的并且所述连接的选择可影响材料的最终性质，例如其在植入后是否持久，其在植入后是否逐渐变形或皱缩或者其是否被人体逐渐降解或吸收。所述连接体基团可通过任何适合的键或官能团与所述部分连接，所述键或官能团包括碳-碳键、酯、醚、酰胺、胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺胺等。
在某些实施方案中，任何所述连接体基团可独立地是烷基，其中一个或多个亚甲基任选被基团Y代替(前提是所有的Y基团均不相互邻近)，其中Y每次出现时各自独立地选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-O-、C(＝X)(其中X是NR1、O或S)、-OC(O)-、-C(＝O)O、-NR1-、-NR1CO-、-C(O)NR1-、-S(O)n-(其中n是0、1或2)、-OC(O)-NR1-、-NR1-C(O)-NR1-、-NR1-C(NR1)-NR1-和-B(OR1)-；并且R1每次出现时独立地表示H或低级烷基。
在某些实施方案中，本发明包括CDP，其中多个拓扑异构酶抑制剂通过如上所述在生物学条件下被裂解以释放所述治疗剂的连接键所述聚合物共价连接，其中将所述聚合物施用于个体引起至少2、3、5、6、8、10、15、20、24、36、48或甚至72小时的所述治疗剂的释放。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂与CDP的偶联提高所述拓扑异构酶抑制剂的水稳定性并且因此提高其生物利用度。因此，在本发明的一个实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂的logP＞0.4、＞0.6、＞0.8、＞1、＞2、＞3、＞4或者甚至＞5。
本发明的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的分子量优选为10,000-500,000、30,000-200,000或者甚至70,000-150,000amu。
在某些实施方案中，本发明包括通过在所述治疗剂和所述聚合物之间引入各种系链和/或连接体基团降低所述拓扑异构酶抑制剂的释放速率。因此，在某些实施方案中，本发明的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物是用于所述拓扑异构酶抑制剂的控释的组合物。
CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的特征
在某些实施方案中，本文所述的CDP和/或CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的多分散性低于约3或者甚至低于约2。
本发明的一个实施方案通过将一种或多种拓扑异构酶抑制剂与CDP共价连接提供某些拓扑异构酶抑制剂的改进的递送。此类偶联可提高所述拓扑异构酶抑制剂的水稳定性并且因此提高其生物利用度。
本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的分子量优选为10,000-500,000、30,000-200,000或者甚至70,000-150,000amu。在本文公开的某些实施方案中，所述化合物的数均分子量(Mn)是1,000-500,000amu，或5,000-200,000amu，或10,000-100,000amu。一种测定分子量的方法是通过凝胶渗透色谱法(“GPC”)，例如混合床柱、CH2Cl2溶剂、光散射检测器和离线dn/dc。其他方法是本领域已知。
在本文公开的某些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物是生物可降解的或生物可蚀解的。
在本文公开的某些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱、喜树碱衍生物或其前药占所述聚合物的至少3重量％(例如，至少5重量％)。在某些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱、喜树碱衍生物或其前药占所述聚合物至少20重量％。在某些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱、喜树碱衍生物或其前药占所述聚合物的至少重量5％、10重量％、15重量％或至少20重量％。
本发明的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物可用于提高所述拓扑异构酶抑制剂的溶解度和/或稳定性，减少药物-药物相互作用，减少与包括血浆蛋白在内的血液成份的相互作用，减少或消除免疫原性，防止所述活性剂被代谢、调节药物释放动力学、延长循环时间，延长药物的半衰期(例如，在血浆或在选定的组织例如肿瘤内的半衰期)、降低毒性，提高功效，标准化不同物种、种族和/或人种的个体之间的药物代谢和/或提供向特定的细胞或组织的靶向递送。
在其他实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物可为可柔性的或可流动的材料。当所使用的CDP自身是可流动的时，本发明的CDP组合物甚至在粘稠时也不需要包含生物相容的溶剂使其变得可流动，然而仍可能存在微量的或残留量的生物相容的溶剂。
尽管有可能将生物可降解的聚合物或具有生物活性的药剂溶解于少量的无毒性的溶剂中以更有效地制备所述具有生物活性的药剂在所述柔性的或可流动的组合物中的非晶形的、整体分布的或微细的分散体，但是在优选的实施方案中，本发明的优点在于不需要使用溶剂来形成可流动的组合物。而且，优选避免使用溶剂，因为一旦将包含溶剂的聚合物组合物全部或部分置于体内时，所述溶剂从所述聚合物消散或扩散并且一定会被人体处理和清除，这在病症(和/或其他用于所述病症的治疗)可能已经对人体造成有害影响的情况下对人体的清除能力增加了额外的负担。
然而，当使用溶剂来辅助混合所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物或维持其流动性时，所述溶剂应为无毒的或者生物相容的并且应该以相对小的量使用。毒性溶剂不应用于即使只是部分置于活体内的任何材料中。此类溶剂还不应在施用位点引起严重的组织刺激或坏死。
在使用时，适合的生物相容的溶剂的实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、聚乙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基甲酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、油酸或1-十二烷基氮杂环庚酮。鉴于其溶解能力和生物相容性，优选的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜和丙酮。
在某些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物可溶解于一种或多种使易于制备和加工的普通有机溶剂。普通有机溶剂包括例如以下溶剂：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、2-丁酮、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
在某些实施方案中，本发明所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物在与体液接触后经历逐渐的降解。除其他因素外，生物可降解的聚合物在体内的寿命取决于其分子量、结晶度、生物稳定性和交联度。一般而言，分子量越大，结晶度越高并且生物稳定性越高，生物降解会越缓慢。
如果使用拓扑异构酶或其他材料制备主题组合物，那么通常会引起与从等渗盐水溶液的释放相比减缓的或延长的所述拓扑异构酶抑制剂或其他材料的释放。该释放特征会引起与所述聚合物缔合的所述拓扑异构酶抑制剂或任何其他材料的有效量(例如，约0.0001mg/kg/小时-约10mg/kg/小时，例如0.001mg/kg/小时、0.01mg/kg/小时、0.1mg/kg/小时、1.0mg/kg/小时)的延长的(例如1-约2,000小时或者约2-约800小时)递送。
多种因素可影响CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物的期望的水解速率、所得固体基质的期望的柔软度和柔性、生物活性材料释放的速度和程度。此类因素中的一些包括各种亚单元的选择/个性、单体亚单元的对映异构纯或非对映异构纯度、存在于所述聚合物内的亚单元的均一性以及所述聚合物的长度。例如，本发明包括具有不同连接的杂聚物和/或在所述聚合物内包含其他单体成分从而例如控制所述基质的生物降解速率。
进一步举例说明，通过调节所述聚合物的主链或侧链的疏水性并仍维持任何此类聚合物的用途所需要的足够的生物可降解性可获得宽范围的降解速率。可通过改变所述聚合物的各种官能团来实现该结果。例如，疏水性主链和亲水性连接的组合产生非均相降解，因为促进裂解，反过来抵制水渗透。
本领域普遍接受的可用于测定荷载于本发明的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的治疗剂例如拓扑异构酶抑制剂或其他材料的释放速率的方案涉及于37℃在0.1M PBS(pH7.4)溶液中降解此类基质，这是本领域已知的测定法。根据本发明，本文使用的“PBS方案”指该方案。
在某些情况下，通过用该方案分析本发明的不同的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物可比较它们的释放速率。在某些情况下，有必要以相同的方式加工聚合物体系使得能够直接并相对准确地比较制备的不同的体系。例如，本发明教导制备所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物的数种不同的方法。此类比较可指明任意一种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物对掺入材料的释放比另一聚合物体系快约2倍或低于约1000倍或更多倍。
或者，比较可揭示约3、5、7、10、25、50、100、250、500或750倍的速率差异。本发明和释放速率方案包括甚至更高的速率差异。
在某些实施方案中，当以某种方式配制时，本发明的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物的释放速率可表现为单相的或双相的。
通常以微球提供的掺入所述聚合物基质的任何材料的释放在某些情况中具有以下特征：起始释放速率提高，其可释放约5-约50％或更多的任何掺入的材料或者约10、15、20、25、30或40％，之后是较低的释放速率。
还可用每mg聚合物基质每日释放的此类材料的量来表征任何掺入材料的释放速率。例如，在某些实施方案中，所述释放速率可为约1ng或更少的任何掺入材料/天/mg聚合体系-约500或更多ng/天/mg。或者，所述释放速率可为约0.05、0.5、5、10、25、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450或500ng/天/mg。在其他实施方案中，任何掺入材料的释放速率可为10,000ng/天/mg或甚至更高。在某些情况下，被掺入的并且通过该释放速率方案进行表征的材料包括治疗剂、填充剂和其他物质。
另一方面，来自本发明的任何CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的任何材料的释放速率可表示为该材料在所述基质中的半衰期。
除了涉及释放速率的体外测定方案的实施方案之外，本发明还包括体内方案，藉此在某些情况下可体内测定聚合物体系的释放速率。可用于测定任何材料从本发明的聚合物的释放的其他测定法是本领域已知的。
所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物的物理结构
可以多种形状形成所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物。例如，在某些实施方案中，可以微粒或纳米粒呈现CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物。微球通常包含掺入了药物的生物可降解的聚合物基质。可通过本领域技术人员已知的多种不同的技术制备微球。微球制备技术的实例包括但不限于(a)通过乳化进行相分离，接着蒸发有机溶剂(包括复杂的乳剂制备法，例如水包油乳剂、油包水乳剂和水-油-水乳剂)；(b)凝聚相分离法；(c)熔融分散法；(d)界面沉积法；(e)原位聚合法；(f)喷雾干燥法和喷雾冷凝法；(g)空气悬浮包衣法；以及(h)锅包衣法和喷雾包衣法。这些方法以及微球的性质和特征公开于例如美国专利No.4,438,253、美国专利No.4,652,441、美国专利No.5,100,669、美国专利No.5,330,768、美国专利No.4,526,938、美国专利No.5,889,110、美国专利No.6,034,175；和欧洲专利0258780，所述文件的完整公开内容通过引用以其整体并入本文。
为了制备微球，可根据递送载体的期望应用采取不同的方法。适合的方法包括但不限于喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥、研磨、共沉淀和临界流体萃取。在喷雾干燥、冷冻干燥、风干、真空干燥、流化床干燥和临界流体萃取的情况下，首先将所述组分(具有稳定化作用的多元醇、生物活性材料、缓冲剂等)溶解于或悬浮于水相条件中。在研磨的情况下，将所述组分以干燥形式混合并通过本领域已知的任何方法研磨。在共沉淀的情况下，将所述组分在有机条件中混合并如下文所述进行加工。可使用喷雾干燥使所述具有稳定化作用的多元醇荷载所述生物活性材料。在水相条件下将所述组分混合并使用精确的喷嘴干燥从而在干燥室内形成非常均一的液滴。适合的喷雾干燥器包括但不限于根据制造商的说明使用的Buchi、NIRO、APV和Lab-plant喷雾干燥器。
可通过扫描电子显微镜法测定微粒和纳米粒的形状。在某些实施方案中使用球形的纳米粒用于通过血液进行循环。可视需要采用已知的技术将所述颗粒制造成更适用于具体应用的其他形状。
除了拓扑异构酶抑制剂的胞外递送，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的颗粒例如微粒或纳米粒还可能经历胞吞作用，由此进入细胞。此类胞吞作用的频率很可能会取决于任何颗粒的大小。在一个实施方案中，所述分子的表面电荷是中性的或略带负电。在一些实施方案中，所述颗粒表面的ζ电位是约-80mV-约50mV。
CDP、其制备方法以及将CDP与拓扑异构酶抑制剂偶联的方法
一般而言，可通过两种方法中的一种制备本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物：可使携带拓扑异构酶抑制剂、靶向配基和/或环糊精部分的单体聚合，或者可用拓扑异构酶抑制剂、靶向配基和/或环糊精部分衍生化聚合物主链。制备CDP和CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物的示例性的方法记载于例如美国专利7,270,808，其内容通过引用以其整体并入本文。
可使用包括本文所述的那些方法在内的多种方法制备本文所述的CDP。在一些实施方案中，可如下制备CDP：提供环糊精部分的前体；提供不包含环糊精部分的共聚单体前体(共聚单体前体)；使所述环糊精部分前体和共聚单体前体共聚合，由此制备其中CDP包含至少四个环糊精部分和至少四个共聚单体的CDP。
在某些实施方案中，所述至少四个环糊精部分和至少四个共聚单体交替出现在所述水溶性直链聚合物中。在一些实施方案中，所述方法包括提供经改性恰好在两个位置中的每一个携带一个反应位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与恰好具有两个能够在聚合条件下与所述反应位点形成共价键的反应性基团的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性基团反应从而在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含交替单元的环糊精部分和共聚单体的CDP。
在一些实施方案中，所述环糊精单体包含可进一步与拓扑异构酶抑制剂连接的连接体。
在一些实施方案中，所述共聚单体前体是包含至少两个官能团的化合物，通过所述官能团实现反应并因此实现所述环糊精部分的键合。在某些实施方案中，各共聚单体前体的官能团(可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫基、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，两个官能团是相同的并且位于所述共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现反应并由此实现治疗剂的键合。在一些实施方案中，各共聚单体侧基的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、巯基、酰卤、乙烯、乙炔基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，所述侧基是取代的或未取代的支链的、环状的或直链的C1-C10烷基或任选在所述链或环内包含一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，所述CDP适合用于连接足量的拓扑异构酶抑制剂，使得当偶联时多达所述CDP的至少3重量％、5重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％或甚至35重量％是拓扑异构酶抑制剂。
在一些实施方案中，所述CDP的分子量为10,000-500,000amu。在一些实施方案中，所述环糊精部分占所述CDP的至少约2重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、50重量％或80重量％。
在一些实施方案中，可通过下文的路线制备下式的CDP：
其中R的形式为：
所述路线包括以下步骤：
在溶剂中在存在非亲核性有机碱的情况下使下式
的化合物与下式
的化合物反应，
其中基团的Mw为3.4kDa或更低并且n至少是4。
在一些实施方案中，
是
在一些实施方案中，所述溶剂是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂是DMSO。
在一些实施方案中，所述方法还包括透析步骤和冻干。
在一些实施方案中，可通过以下路线制备下文提供的CDP：
在DMSO中在存在非亲核性有机碱的情况下使
其中R的形式为：
与下面提供的化合物反应：
其中，基团
的Mw为3.4kDa；
并且将以下聚合透析并冻干，
本发明还包括使用CD-二半胱氨酸单体和二-NHS酯例如路线I中显示的PEG-DiSPA或PEG-BTC合成的CDP和CDP-偶联物。
路线I
上文提供的路线XIII包括如上文所提供的在一个或多个位置不存在gly-CPT的实施方案。例如，当将CPT与所述聚合物偶联时获得低于100％的收率和/或当在反应中使用少于等量的CPT时可实现这一结果。因此，以所述聚合物的重量计，所述拓扑异构酶例如喜树碱的载药量可存在差异。因此，尽管路线XIII在各聚合物亚单元的各半胱氨酸残基上画出了CPT，但是在所述CDP-CPT偶联物可具有少于2个与所述CDP的任何特定的聚合物亚单元连接的CPT分子。例如，在一个实施方案中，所述CDP-CPT偶联物包含数个聚合物亚单元并且所述聚合物亚单元中的每一个可独立地包含两个、一个或零个与所述聚合物亚单元的各半胱氨酸残基连接的CPT。另外，所述颗粒和组合物可包括所述CDP-CPT偶联物的各聚合物亚单元的各半胱氨酸残基连接了两个、一个或零个CPT的CDP-CPT偶联物，并且所述偶联物包括与所述颗粒或组合物中的偶联物的聚合物亚单位中的每一个的gly连接的CPT数量不同的CDP-CPT偶联物的混合物。
在某些实施方案中，可如下制备CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物：提供包含环糊精部分的CDP和不包含环糊精部分的共聚单体(共聚单体)，其中所述环糊精部分和共聚单体在所述CDP中交替出现并且其中所述CDP包含至少四个环糊精部分和至少四个共聚单体；并且将拓扑异构酶抑制剂与CDP连接。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶基团可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂通过连接体与水溶性直链聚合物连接。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂通过在生物学条件下被裂解从而释放所述拓扑异构酶抑制剂的连接键与水溶性直链聚合连接。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂在环糊精部分或共聚单体上与水溶性直链聚合物连接。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂通过与环糊精部分或共聚单体连接的任选的连接体与所述水溶性直链聚合物连接。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包含治疗剂与其连接的连接体。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备CDP：提供环糊精部分前体；提供共聚单体前体；使所述环糊精部分前体和共聚单体前体共聚合，由此制备包含环糊精部分和共聚单体的CDP。在一些实施方案中，所述CDP与拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱偶联以提供CDP-扑异构酶抑制剂偶联物。
在某些实施方案中，所述方法包括提供经改性恰好在两个位置中的每一个携带一个反应位点的环糊精部分前体，并且使所述环糊精部分前体与恰好具有两个能够在聚合条件下与所述反应位点形成共价键的反应性基团的共聚单体前体反应，所述聚合条件促使所述反应位点与所述反应性基团反应从而在所述共聚单体和所述环糊精部分之间形成共价键，由此制备包含交替单元的环糊精部分和共聚单体的CDP。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂通过连接体与CDP连接。在一些实施方案中，所述连接体基团在生物学条件下被裂解。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂占所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物的至少5重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％或甚至35重量％。
在一些实施方案中，所述共聚单体包含分子量为3,400Da的聚乙二醇，所述环糊精部分包含β-环糊精，CDP-喜树碱偶联物上喜树碱的理论最大载药量为13％，并且喜树碱占所述CDP-喜树碱偶联物的6-10重量％。
在一些实施方案中，所述共聚单体前体是包含至少两个官能团的化合物，通过所述官能团实现反应并由此实现所述环糊精部分的键合。在一些实施方案中，各共聚单体前体的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、硫基、酰卤、-HC＝CH-、-C≡C-基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，两个官能团是相同的并且位于所述共聚单体前体的末端。在一些实施方案中，共聚单体包含一个或多个具有至少一个官能团的侧基，通过所述官能团实现反应并由此实现治疗剂的键合。在一些实施方案中，各共聚单体侧基的官能团(其可为相同的或不同的、末端的或内部的)包括氨基酸、咪唑、羟基、巯基、酰卤、乙烯、乙炔基团或它们的衍生物。在一些实施方案中，所述侧基是取代的或未取代的支链的、环状的或直链的C1-C10烷基或任选在所述链或环内包含一个或多个杂原子的芳基烷基。
在一些实施方案中，所述环糊精部分包含α、β或γ环糊精部分。
在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂难溶于水。
在一些实施方案中，将个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物引起至少6小时的所述拓扑异构酶抑制剂的释放。在一些实施方案中，向个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物引起6小时至一个月的所述拓扑异构酶抑制剂的释放。在一些实施方案中，在向个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物后，拓扑异构酶抑制剂释放的速率主要取决于水解速率而不是酶裂解。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的分子量为10,000-500,000amu。
在一些实施方案中，所述环糊精部分占所述聚合物的至少2重量％、5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、50重量％或80重量％。
在一些实施方案中，可如下制备下式的CDP-聚合物偶联物：
提供以下聚合物
并使该聚合物与多个L-D部分偶联，其中L是连接体或者不存在并且D是拓扑异构酶抑制剂例如喜树碱或喜树碱衍生物，从而提供
其中基团
的Mw为3.4kDa或更低并且n至少是4，其中在终产物上，L可为连接体基团、键或OH，并且D可为拓扑异构酶抑制剂(例如喜树碱或喜树碱衍生物)或不存在。
在一些实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物中的一个或多个所述拓扑异构酶抑制剂部分可被另一种治疗剂例如另一种抗癌剂或抗炎剂代替。
上文提供的反应路线包括如上文所提供的在一个或多个位置不存在L-D的实施方案。例如，当将所述拓扑异构酶抑制剂-连接体基团与所述聚合物偶联是获得低于100％的收率和/或当在反应中使用少于等量的拓扑异构酶抑制剂-连接体基团时可实现这一结果。因此，以所述聚合物的重量计，所述拓扑异构酶抑制剂的载药量可不同，例如，所述拓扑异构酶抑制剂的载药量可为至少约3重量％，例如至少约5重量％、至少约8重量％、至少约10重量％、至少约11重量％、至少约12重量％、至少约13重量％、至少约14重量％、至少约15重量％或至少约20重量％。
在一些实施方案中，L-D的L部分的至少一部分不存在。在一些实施方案中，各L独立地是氨基酸或其衍生物(例如甘甘氨酸)。
在一些实施方案中，所述聚合物与多个L-D部分的偶联导致形成多个酰胺键。
在某些情况下，所述CDP是随机共聚物，其中不同的亚单元和/或其他单体单元随机分布在整个聚合物链中。因此，当出现式Xm-Yn-Zo时，其中X、Y和Z是聚合物亚单元，这些亚单元可随机插入整个聚合物主链中。在某种程度上，术语“随机”用于指如下情况：单体单元在包含多于一种类型的单体单元的聚合物中的特定分布或掺入不受合成方案的直接定向或控制，而是由聚合物体系的本质特征所引起，所述特征例如反应性、亚单元的量或合成反应或制备、加工或处理的其他方法的其他特性。
药物组合物
另一方面，本发明提供组合物例如药物组合物，其包含CDP-拓扑异构酶偶联物或颗粒和药学上可接受的载体或助剂。
在一些实施方案中，药物组合物可包含本文所述的化合物(例如CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物)的药学上可接受的盐。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机的和有机的酸和碱的那些。适合的酸式盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)4 +盐。本发明还设想本文所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过该季铵化作用可获得水溶性的或油溶性的或可分散的产物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟基茴醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
组合物可包含用于悬浮CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的液体，其可为与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物相容的任何液态溶液，其还适合用于药物组合物中，例如药学上可接受的无毒的液体。适合的悬浮液包括但不限于选自水、含水的蔗糖糖浆、玉米糖浆、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇以及它们的混合物的悬浮液。
本文所述的组合物还可包含另一种组分例如抗氧化剂、抗菌剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、惰性气体、张力调节剂和/或粘度调节剂。
在一个实施方案中，以冻干形式提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物并且在施用于个体前将其复溶。可用稀释剂溶液例如盐溶液或生理盐水溶液例如pH为6-9的氯化钠溶液、乳酸盐林格注射液或可商购的稀释剂例如PLASMA-LYTE A Injection pH
(Baxter，Deerfield，IL)复溶所述冻干的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，冻干制剂包含通过防止所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物不受冻干过程中的晶体形成和熔化过程的损害来维持物理和化学稳定性的冻干保护剂或稳定剂。所述冻干保护剂或稳定剂可为以下一种或多种：聚乙二醇(PEG)、PEG-液态偶联物(例如，PEG-神经酰胺或D-α-生育酚基聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚氧乙烯醚、泊洛沙姆、吐温、卵磷脂、糖、寡糖、多糖和多元醇(例如海藻糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖和右旋糖)、盐和冠醚。在一个实施方案中，所述冻干保护剂是甘露醇。
在一些实施方案中，用等体积份数的无水醇USP和非离子型表面活性剂(例如由GAF Corporation，Mount Olive，N.J.提供的商品名为Cremophor EL的聚氧乙烯蓖麻油表面活性剂)的混合物复溶所述冻干的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一些实施方案中，将所述冻干的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物复溶于输液用水中。可将所述冻干产品和用于复溶的溶剂单独包装于适当光防护的小瓶例如琥珀色或其他颜色的小瓶中。为了将复溶溶液中的表面活性剂的量降至最低，可仅提供足量的溶剂以形成CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的浓度为约2mg/mL-约4mg/mL的溶液。一旦将所述药物溶解，在注射前用适合的肠胃外稀释剂进一步稀释所得溶液。此类稀释剂是本领域技术人员熟知的。通常可在临床实验室中获得此类稀释剂。然而，将主题CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与包含用于制备施用终浓度的足量的肠胃外稀释剂的第三个小瓶一起包装属于本发明范围。典型的稀释剂是乳酸盐林格注射液。
可用其他具有相似用途的制剂例如5％右旋糖注射液、乳酸盐林格注射液和注射用右旋糖(D5W)、无菌注射用水等进行复溶的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的最后稀释。而乳酸盐林格注射液由于其pH范围窄(pH 6.0-7.5)是最典型的。每100mL乳酸盐林格注射液包含0.6g氯化钠USP、0.31g乳酸钠、0.03g氯化钾USP和0.02g二水氯化钙USP。其渗透压为275mOsmol/L，非常接近于等渗。
可方便地以单位剂量形式呈现所述组合物并且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。剂型可为例如bog，例如用于输液或腹膜内施用的药袋。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量会随被治疗的个体特别是施用方式而变化。可与载体材料组合以制备单剂量形式的活性成分的量通常是产生疗效的所述化合物的量。一般而言，在一百份中，该量为约1％-约99％活性成分，优选约5％-约70％，最优选约10％-约30％。
施用途径
本文所述的药物组合物可通过口服、肠胃外(例如通过静脉内、皮下、皮内、肌肉内、关节内、动脉内、腹膜内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射)、局部、经粘膜(例如经直肠或阴道)、经鼻、经颊、眼内、通过吸入喷雾(例如通过喷雾、抛射剂或干粉装置递送)或通过植入型药库施用。通常，所述组合物的形式为注射液或不溶性溶液。优选的施用方式是例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内施用。
适合用于肠胃外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂组合的一种或多种CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，或者包含在使用前即刻复溶于无菌注射液或分散剂的无菌散剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于所述药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、聚乙二醇、丙二醇等)以及它们的适合的混合物、植物油例如橄榄油、注射用有机酯例如油酸乙酯。通过使用包衣材料例如卵磷脂、在为分散剂的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持流动性。
这些组合物还可包含助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等确保防止微生物的作用。所述组合物可能还需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。另外，可通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来实现注射用药物制剂的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药剂的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态悬浮剂来实现。于是所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的吸收速率取决于其溶出速率，其进一步取决于晶粒大小和晶形。或者通过将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物溶解于油性溶剂中实现肠胃外施用药物形式的延迟吸收。
适合用于口服的药物组合物可为如下形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、胶(gum)、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂或为水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或为水包油或油包水乳剂、或为酏剂或糖浆剂、或为软锭剂(pastille)(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，均包含预定量的作为活性成份的药剂。还可将所述以推注、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
可通过压制或模制来制备片剂，任选与一种或多种助剂一起。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适合的设备中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末肽或拟肽的混合物塑型来制备模制片。
可任选使片剂和其他固体剂型例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂具有刻痕或与用包衣材料和胶囊壳(例如制药领域熟知的肠溶衣和其他包衣)来制备。还可使用例如用于提供所需释放特征的不同浓度的羟丙基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分的缓释或控释。可通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通过在使用前即刻掺入为可溶于无菌水或一些其他无菌注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可任选包含遮光剂并且还可为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分还可为微囊化形式并且适当地包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物致癌以外，所述液体剂型还包含本领域常用的惰性稀释剂例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨醇酐脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物以外，混悬剂可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。
当期望的治疗涉及容易通过局部施用接近的区域或器官时，适合用于局部施用的药学组合物是可用的。对于皮肤的局部施用，应使用包含悬浮于或溶解于载体中的活性组分的适合的软膏剂来配制所述药物组合物。用于本文所述颗粒的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用适合的洗剂或霜剂来配制所述药物组合物，所述洗剂或霜剂包含悬浮于或溶解于含有适合的乳化剂的载体中的活性组分的。适合的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。还可通过栓剂或在适合的灌肠剂中将本文所述的药物组合物局部施用于下肠道。局部施用的经皮贴剂也包括于本发明中。
本文所述的药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入施用。根据制药领域熟知的技术制备此类组合物并且可制备成盐水中的溶液，并使用苄醇或其他适合的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
还可将本文所述的药物组合物以用于直肠或阴道施用的栓剂形式施用。可通过将一种或多种本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种在室温下为固体但是在体温下为液体的适合的非刺激性赋形剂混合来制备栓剂。因此所述组合物会在直肠或阴道腔内熔化并释放所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。此类材料包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯。适合用于阴道施用的本发明的组合物还包括包含本领域已知的适合的此类载体的阴道栓剂、止血栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液剂等也包括于本发明范围内。
剂量和施用方案
可通过本领域技术人员已知的常规方法将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物配制成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平从而获得对特定的个体、组合物和施用方式而言实现期望的治疗反应而对所述个体无毒的活性成分的量。
在一个实施方案中，以例如约1-40mg/m2、约3-35mg/m2、约9-40mg/m2，例如约1、3、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40mg/m2的拓扑异构酶抑制剂的剂量向个体施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。施用可具有固定的时间间隔，例如每周施用一次或每2周、每3周、每4周、每5周或每6周施用一次。所述施用可持续约10-分钟-约6小时，例如约30分钟-约2小时、约45分钟-90分钟，例如约30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或更长的时间。可通过例如静脉内或腹膜内施用施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
在一个实施方案中，以弹丸输注或静脉内推注在15分钟、10分钟。5分钟或更短的时间内施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。在一个实施方案中，以施用期望量的所述药剂的量施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。优选地，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的剂量是本文所述的剂量。
在一个实施方案中，所述个体接受1次、2次、3次、多达10次或更多次治疗，或者直到所述病症或所述病症的症状得以治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、缓和、提高或被影响。例如，所述个体接受每1周、每2周、每3周或每4周一次的输液或者直到所述病症或所述病症的症状得以治好、治愈、减轻、缓解、改变、治疗、改善、缓和、提高或被影响。优选地，所述施用方案是本文所述的施用方案。
可将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物作为一线治疗例如单独施用或与另外的一种或多种药剂组合施用。在其他实施方案中，在个体对一线治疗产生抗性、不具有反应性或复发之后施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。可与第二药剂组合施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。优选地，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与本文所述的第二药剂组合施用。
药盒
可将本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物提供于药盒内。所述药盒包含本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物并且任选包含容器、药学上可接受的载体和/或信息材料。所述信息材料可为与本文所述的方法和/或所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物用于本文所述的方法中的用途相关的描述性、说明性、推广性或其他材料。
所述药盒的信息材料的形式不受限制。在一个实施方案中，所述信息材料可包括与所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的制备、所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的物理性质、浓度、失效期、批次或产地信息等相关的信息。在一个实施方案中，所述信息材料涉及通过例如本文所述的施用途径和/或以本文所述的剂量和/或施用方案施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的方法。
在一个实施方案中，所述信息材料可包括以适合的方式例如以适合的剂量、剂型或施用方式(例如本文所述的剂量、剂型或施用方式)施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物来实施本文所述的方法的说明。在另一个实施方案中，所述信息材料可包括将本文所所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物施用于适合的个体例如人类个体(例如患有或有风险罹患本文所述的病症的人类个体)的说明。在另一个实施方案中，所述信息材料可包括将本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物复溶于药学上可接受的组合物中的说明。
在一个实施方案中，所述药盒包括使用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物例如用于治疗个体的说明。所述说明可包括复溶或稀释所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物用于特定的个体或与特定的化学治疗剂组合的方法。所述说明还可包括复溶或稀释所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物用于特定的施用方式(例如通过静脉输液或腹膜内施用)的说明。
在另一个实施方案中，所述药盒包括治疗患有特定适应症(例如特定的癌症或特定阶段的癌症)的个体的说明。例如，所述说明可用于本文所述的癌症或某一阶段的癌症，例如肺癌(例如非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌，例如鳞状细胞非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌)或卵巢癌。所述说明还可说明患有本文所述的特定的癌症或某一阶段的癌症的个体的一线治疗。所述说明还可说明对一线治疗无反应性或对一线治疗过敏(例如具有一种或多种不可接受的副作用)的个体的治疗，所述一线药物例如紫杉烷、蒽环类药物、抗代谢物、长春花生物碱、血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂、表皮生长因子(EGF)通路抑制剂、烷化剂、铂类药剂、长春花生物碱。在另一个实施方案中，所述说明会描述用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物对所选择个体的治疗。例如，所述说明可描述以下一种或多种情况的治疗：患有例如与参比标准相比KRAS和/或ST表达水平升高的癌症的个体。
所述药盒的信息材料的形式的不受限制。在许多情况下，以印刷物例如印刷的文字、图画和/或照片例如标签或印刷的纸张提供所述信息材料例如说明。然而，还能够以其他形式例如盲文、计算机可读的材料、视频记录或音频记录提供所述信息材料。在另一个实施方案中，所述药盒的信息材料是联系信息，例如地址、电子邮箱、网址或电话号码，所述药盒的使用者可凭此获得与本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和/或其在本文所述的方法中的用途相关的大量信息。还可将所述信息材料以任何形式的组合提供。
除了本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，所述药盒的组合物还可包含其他成分，例如表面活性剂、冻干保护剂或稳定剂、抗氧化剂、抗菌剂、填充剂、螯合剂、惰性气体、张度剂和/或粘度剂、溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂(例如，苦味拮抗剂或甜味剂)、芳香剂、染料或着色剂(例如将所述药盒中的一种或多种组分着色或染色)、或其他化妆品成分、药学上可接受的载体和/或用于治疗本文所述的病患或病症的另一种药剂。或者，所述另外的成分可包含于所述药盒中，但是在与本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物不同的组合物或容器中。在此类实施方案中，所述药盒可包括将本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与其他成分混合或将本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与其他成分一起使用的说明。例如，所述药盒可包含减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂、多糖和/或增加尿排泄和/或中和一种或多种尿中代谢物的药剂。
在另一个实施方案中，所述药盒包含第二治疗剂，例如第二化学治疗剂，例如本文所述的一种化学治疗剂或多种化学治疗剂的组合。在一个实施方案中，所述第二药剂为冻干形式或液体形式。在一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和第二治疗剂在不同的容器内，并且在另一个实施方案中，所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和第二治疗剂被包装于相同的容器中。
在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于密封的小瓶中，例如具有橡胶塞或硅胶塞(例如聚丁二烯塞或聚异戊二烯塞)的小瓶。在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于惰性条件下(例如，在氮气氛下或另一种惰性气体例如氲气氛下)。在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于无水条件下(例如使用干燥剂)。在一些实施方案中，将所述药盒的组分贮存于遮光容器例如琥珀色小瓶内。
可以任何形式例如液体、冷冻、干燥或冻干形式提供本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。优选地，包含所述偶联物、颗粒或组合物的组合物例如包含一种或多种颗粒(包含本文所述的偶联物)的组合物是基本纯净的和/或无菌的。当将本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物提供于液态溶液中时，所述液态溶液优选是水溶液，优选无菌的水溶液。在一个实施方案中，将本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物以冻干形式提供并且任选提供用于复溶所述冻干药剂的稀释液。所述稀释剂可包括例如盐溶液或生理盐水，例如pH为6-9的氯化钠溶液、乳酸盐林格注射液、D5W或PLASMA-LYTE A Injection pH
(Baxter，Deerfield，IL)。
所述药盒可包括一个或多个用于包含本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的组合物的容器。在一些实施方案中，所述药盒包含用于所述组合物和信息材料的不同的容器、分隔容器或隔室。例如，所述组合物可包含于瓶、小瓶、IV配药袋、IV输液装置、注射装置或注射器中，而所述信息材料可包含于塑料套或塑料盒内。在其他实施方案中，所述药盒的不同组分包括于一个未分割的容器内。例如，所述组合物包含于附有标签形式的信息材料的瓶、小瓶或注射器内。在一些实施方案中，所述药盒包括多个(或一包)单独的容器，各包含本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的一个或多个单位剂量形式(例如本文描述的剂型)。例如，所述药盒包括多个注射器、安剖瓶、铝箔袋或泡罩包装，各包含单个单位剂量的本文所述的颗粒。所述药盒的容器可为密封的、防水的(例如对湿气或蒸发的变化是不可渗透的)和/或遮光的。
所述药盒任选包括适合用于所述组合物施用的装置，例如注射器、吸入器、吸量管、镊子、量匙、滴管(例如滴眼管)、拭子(例如棉拭子或木拭子)或任何此类递送装置。在一个实施方案中，所述装置是医用移植装置例如经包装用于手术植入的医用移植装置。
组合治疗
所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物可与其他已知的治疗组合使用。本文使用的“组合”施用表示在个体患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送于所述个体，例如当所述个体被诊断具有所述病症之后或者在所述病症被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗时递送两种或多种治疗。在一些实施方案中，当第二治疗的递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称作“同时递送”或“合并递送(concurrentdelivery)”。在其他实施方案中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。在每一种情况的一些实施方案中，由于是组合施用，所述治疗更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效，例如使用更少的第二治疗观察到等同的作用，或者第二治疗将症状减少更大的程度，或者观察到对第一治疗而言相似的情况。在一些实施方案中，与不存在另一种治疗的条件下递送一种治疗所观察到的结果相比，所述递送使得症状或与所述病症相关的其他参数减少更多。两种治疗的作用可部分累加、完全累加或大于累加。所述递送可使得当递送第二治疗时，所递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
可在相同或不同的组合物中同时或依次施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和至少一种另外的治疗剂。对于依次施用，可首先施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，然后施用所述另外的药剂，或者可将该施用顺序颠倒。
在一些实施方案中，可将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与其他治疗性治疗形式组合施用，所述治疗性治疗形式包括手术、放射、冷冻手术和/或化学疗法。此类组合治疗可有利地使用更低剂量的所施用药剂和/或其他的化学治疗剂，由此避免与各种单一疗法相关的可能的毒性或并发症。术语“放射”包括但不限于涉及三维适形放疗的外照射疗法，其中照射区域被设计成被治疗的组织的体积一致；间质放射疗法，其中使用超声引导植入放射性化合物的粒子；以及外照射疗法和间质放射疗法的组合。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与至少一种另外的治疗剂例如化学治疗剂一起施用。在某些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂例如本文所述的一种或多种化学治疗剂一起施用。示例性的化学治疗剂类别包括，例如：
烷化剂(包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil
Uracil nitrogen 
)、chlormethine
环磷酰胺(
RevimmuneTM)、异环磷酰胺
美法仑
苯丁酸氮芥
哌泊溴烷(
)、三亚乙基蜜胺(
)、三亚乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、替莫唑胺塞替派、
白消安
卡莫司汀
洛莫司汀
链佐星
以及达卡巴嗪
抗-EGFR抗体(例如西妥昔单抗
和帕尼单抗
)。
抗-HER-2抗体(例如曲妥珠单抗
)。
抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂(在本文中还称作抗叶酸剂)、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤5-氟尿嘧啶
氟尿苷
阿糖胞苷(
Tarabine PFS)、6-巯基嘌呤6-硫鸟嘌呤(Thioguanine
)、磷酸氟达拉滨
喷司他丁
培美曲塞
雷替曲塞
克拉屈滨氯法拉滨
巯嘌呤
卡培他滨
奈拉滨
阿扎胞苷
以及吉西他滨
优选的抗代谢物包括例如5-氟尿嘧啶
氟尿苷
卡培他滨
培美曲塞
雷替曲塞
以及吉西他滨
长春花生物碱：长春碱
长春新碱
长春地辛
长春瑞滨
铂类药剂：卡铂
顺铂
奥沙利铂
蒽环类药物：佐柔比星
多柔比星
表柔比星伊达比星
米托蒽醌
戊柔比星
优选的蒽环类药物包括佐柔比星
和多柔比星
拓扑异构酶抑制剂：托泊替康
伊立替康
依托泊苷
替尼泊苷
片螺素D、SN-38、喜树碱。
紫杉烷：紫杉醇
多西他赛
拉罗他赛、卡巴他赛。
埃博霉素：伊沙匹隆、埃博霉素B、埃博霉素D、BMS310705、dehydelone、ZK-埃博霉素(ZK-EPO)。
多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂：(例如BSI 201、Olaparib(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。
抗生素：放线菌素
博来霉素
羟基脲
丝裂霉素
免疫调节剂：来那度胺
沙利度胺
免疫细胞抗体：阿仑单抗
吉姆单抗
利妥昔单抗
托西莫单抗
干扰素(例如IFN-α或IFN-γ)。
白介素：IL-1、IL-2
IL-24、IL-6
IL-12。
HSP90抑制剂(例如格尔德霉素或其任何衍生物)。在某些实施方案中，所述HSP90抑制剂选自格尔德霉素、17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”)。
血管生成抑制剂，其包括但不限于A6(AngstromPharmacueticals)、ABT-510(Abbott Laboratories)、ABT-627(Atrasentan)(Abbott Laboratories/Xinlay)、ABT-869(AbbottLaboratories)、Actimid(CC4047，Pomalidomide)(Celgene Corporation)、AdGVPEDF.11D(GenVec)、ADH-1(Exherin)(Adherex Technologies)、AEE788(Novartis)、AG-013736(阿西替尼)(Pfizer)、AG3340(Prinomastat)(Agouron Pharmaceuticals)、AGX1053(AngioGenex)、AGX51(AngioGenex)、ALN-VSP(ALN-VSPO2)(Alnylam Pharmaceuticals)、AMG 386(Amgen)、AMG706(Amgen)、拉帕替尼(YN968D1)(Jiangsu Hengrui Medicine)、AP23573(Ridaforolimus/MK8669)(Ariad Pharmaceuticals)、AQ4N(Novavea)、ARQ 197(ArQule)、ASA404(Novartis/Antisoma)、阿替莫德(Callisto Pharmaceuticals)、ATN-161(Attenuon)、AV-412(AveoPharmaceuticals)、AV-951(Aveo Pharmaceuticals)、阿瓦斯汀(贝伐单抗)(Genentech)、AZD2171(西地尼布/Recentin)(AstraZeneca)、BAY57-9352(替拉替尼)(Bayer)、BEZ235(Novartis)、BIBF1120(BoehringerIngelheim Pharmaceuticals)、BIBW 2992(Boehringer IngelheimPharmaceuticals)、BMS-275291(Bristol-Myers Squibb)、BMS-582664(Brivanib)(Bristol-Myers Squibb)、BMS-690514(Bristol-Myers Squibb)、骨化三醇、CCI-779(Torisel)(Wyeth)、CDP-791(ImClone Systems)、Ceflatonin(高三尖杉酯碱/HHT)(ChemGenex Therapeutics)、西乐葆(塞来考昔)(Pfizer)、CEP-7055(Cephalon/Sanofi)、CHIR-265(ChironCorporation)、NGR-TNF、COL-3(Metastat)(Collagenex Pharaceuticals)、考布他汀(Oxigene)、CP-751，871(Figitumumab)(Pfizer)、CP-547，632(Pfizer)、CS-7017(Daiichi Sankyo Pharma)、CT-322(Angiocept)(Adnexus)、姜黄素、达肝素(Fragmin)(Pfizer)、双硫仑(Antabuse)、E7820(Eisai Limited)、E7080(Eisai Limited)、EMD121974(西仑吉肽)(EMD Pharmaceuticals)、ENMD-1198(EntreMed)、ENMD-2076(EntreMed)、恩度(Simcere)、Erbitux(ImClone/Bristol-MyersSquibb)、EZN-2208(Enzon Pharmaceuticals)、EZN-2968(EnzonPharmaceuticals)、GC1008(Genzyme)、染料木素、GSK1363089(Foretinib)(GlaxoSmithKline)、GW786034(Pazopanib)(GlaxoSmithKline)、GT-111(Vascular BiogenicsLtd.)、IMC--1121B(Ramucirumab)(ImClone Systems)、IMC-18F1(ImClone Systems)、IMC-3G3(ImClone LLC)、INCB007839(Incyte Corporation)、INGN 241(Introgen Therapeutics)、Iressa(ZD1839/吉非替尼)、LBH589(Faridak/Panobinostst)(Novartis)、Lucentis(兰尼单抗)(Genentech/Novartis)、LY317615(Enzastaurin)(EliLilly and Company)、Macugen(哌加他尼)(Pfizer)、MEDI522(Abegrin)(MedImmune)、MLN518(坦度替尼)(Millennium)、新伐司他(AE941/Benefin)(Aeterna Zentaris)、Nexavar(Bayer/Onyx)、NM-3(Genzyme Corporation)、那可丁(Cougar Biotechnology)、NPI-2358(Nereus Pharmaceuticals)、OSI-930(OSI)、Palomid 529(PalomaPharmaceuticals，Inc.)、Panzem Capsules(2ME2)(EntreMed)、PanzemNCD(2ME2)(EntreMed)、PF-02341066(Pfizer)、PF-04554878(Pfizer)、PI-88(Progen Industries/Medigen Biotechnology)、PKC412(Novartis)、Polyphenon E(Green Tea Extract)(Polypheno E International，Inc)、PPI-2458(Praecis Pharmaceuticals)、PTC299(PTC Therapeutics)、PTK787(瓦他拉尼)(Novartis)、PXD101(Belinostat)(CuraGenCorporation)、RAD001(依维莫司)(Novartis)、RAF265(Novartis)、Regorafenib(BAY73-4506)(Bayer)、Revlimid(Celgene)、Retaane(AlconResearch)、SN38(Liposomal)(Neopharm)、SNS-032(BMS-387032)(Sunesis)、SOM230(Pasireotide)(Novartis)、角鲨胺(Genaera)、苏拉明、Sutent(Pfizer)、Tarceva(Genentech)、TB-403(Thrombogenics)、Tempostatin(Collard Biopharmaceuticals)、四硫钼酸盐(Sigma-Aldrich)、TG100801(TargeGen)、沙利度胺(CelgeneCorporation)、亭扎肝素钠、TKI258(Novartis)、TRC093(TraconPharmaceuticals Inc.)、VEGF Trap(Aflibercept)(RegeneronPharmaceuticals)、VEGF Trap-Eye(Regeneron Pharmaceuticals)、Veglin(VasGene Therapeutics)、硼替佐米(Millennium)、XL184(Exelixis)、XL647(Exelixis)、XL784(Exelixis)、XL820(Exelixis)、XL999(Exelixis)、ZD6474(AstraZeneca)、伏立诺他(Merck)以及ZSTK474。
抗雄激素，其包括但不限于尼鲁米特
和比卡鲁胺
抗雌激素，其包括但不限于他莫昔芬托瑞米芬
来曲唑
睾内酪
阿那曲唑
比卡鲁胺
依西美坦
氟他胺
氟维司群雷洛昔芬
以及盐酸雷洛昔芬。
抗高钙血症剂，其包括但不限于硝酸镓(III)水合物
和帕米膦酸二钠
凋亡诱导剂，其包括但不限于乙醇、2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)、藤黄酸、恩贝酸和三氧化二砷
Aurora激酶抑制剂，其包括但不限于binucleine 2。
Bruton酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于土曲霉酸。
神经钙蛋白抑制剂，其包括但不限于氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊
菊酯和tyrphostin 8。
CaM激酶II抑制剂，其包括但不限于5-异喹啉磺酸、4-[{2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-{4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯和苯磺酰胺。
CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂，其包括但不限于膦酸。
CDC25磷酸酶抑制剂，其包括但不限于1，4-萘醌、2，3-二[(2-羟基乙基)硫代]-(9Cl)。
CHK激酶抑制剂，其包括但不限于debromohymenialdisine。
环氧化酶抑制剂，其包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺、1-(4-氯苄氧基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl)、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物(例如塞来考昔(西乐葆
)、罗非考昔
艾托考昔
鲁米考昔
伐地考昔
或5-氨基-2-芳基氨基苯乙酸)。
cRAF激酶抑制剂，其包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘代-1，3-二氢吲哚-2-酮和苯甲酰胺、3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，其包括但不限于olomoucine及其衍生物、purvalanol B、roascovitine
靛玉红、kenpaullone、purvalanol A以及靛玉红-3′-单肟。
半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其包括但不限于4-吗啉羧胺、N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9Cl)。
DNA嵌入剂，其包括但不限于普卡霉素
和达托霉素
DNA链断裂剂，其包括但不限于博来霉素
E3连接酶抑制剂，其包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。
EGF通路抑制剂，其包括但不限于tyrphostin 46、EKB-569、厄洛替尼吉非替尼
拉帕替尼
以及一般性和具体地公开于WO 97/02266、EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520 722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和WO96/33980的那些化合物。
法尼基转移酶转移酶抑制剂，其包括但不限于A-羟基法尼基膦酸、丁酸、2-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯(2S)-(9Cl)和手霉素A。
Flk-1激酶抑制剂，其包括但不限于2-丙烯酰胺、2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。
糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂，其包括但不限于靛玉红-3′-单肟。
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，其包括但不限于辛二酰苯胺异胺羟酸(SAHA)、[4-(2-氨基苯基氨基甲酰基)苄基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物、丁酸、pyroxamid、曲古抑菌素A、oxamflatin、缩酚酸肽(depsipeptide)、depudecin、trapoxin以及WO 02/22577中公开的化合物。
1-κB-α激酶抑制剂(IKK)，其包括但不限于2-丙烯腈、3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)-(9Cl)。
咪唑四嗪酮类，其包括但不限于替莫唑脏
及其衍生物(例如一般性和具体地公开于US 5,260,291中的那些)和米托唑胺。
胰岛素酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。
c-Jun-N-末端激酶(JNK)抑制剂，其包括但不限于吡唑蒽酮和表没食子儿茶素没食子酸酯。
丝裂原活化蛋白激酶(MAP)抑制剂，其包括但不限于苯磺酰胺、N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。
MDM2抑制剂，其包括但不限于反式-4-碘-4′-硼烷基查耳酮。
MEK抑制剂，其包括但不限于丁二腈、二[氨基[2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-(9Cl)。
MMP抑制剂，其包括但不限于放线酰胺素、表没食子儿茶素没食子酸酯、胶原拟肽抑制剂和非拟肽抑制剂、四环素衍生物马立马司他
普啉司他、incyclinide
鲨鱼软骨提取物AE-941(新伐司他
)、Tanomastat、TAA211、MMI270B或AAJ996。
mTor抑制剂，其包括但不限于雷帕霉素
及其类似物和衍生物、AP23573(还称作ridaforolimus、deforolimus或MK-8669)、CCI-779(还称作temsirolimus)
和SDZ-RAD。
NGFR酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于tyrphostinAG 879。
p38MAP激酶抑制剂，其包括但不限于苯酚、4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)和苯甲酰胺、3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。
p56酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于虎刺醛和tyrphostin 46。
PDGF通路抑制剂，其包括但不限于tyrphostin AG 1296、tyrphostin 9、1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈、2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)、伊马替尼
和吉非替尼以及一般性和具体地公开于欧洲专利No.：0 564 409和PCT公布No.：WO 99/03854中的那些化合物。
磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，其包括但不限于渥曼青霉素和槲皮素二水合物。
磷酸酶抑制剂，其包括但不限于斑蝥酸、斑蝥素和L-亮氨酸胺。
蛋白磷酸酶抑制剂，其包括但不限于斑蝥酸、斑蝥素、L-对溴四咪唑草酸盐、2(5H)-呋喃酮、4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-(5R)-(9Cl)和苄基膦酸。
PKC抑制剂，其包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮、3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)、双吲哚马来酰亚胺IX、Sphinogosine、十字孢碱和金丝桃素。
PKCδ激酶抑制剂，其包括但不限于粗糠柴苦素。
多胺合成抑制剂，其包括但不限于DMFO。
蛋白酶体抑制剂，其包括但不限于阿克拉霉素A、胶霉毒素和硼替佐米
PTP1B抑制剂，其包括但不限于L-亮氨酸胺。
蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于tyrphostin Ag 216、tyrphostin Ag 1288、tyrphostin Ag 1295、格尔德霉素、染料木素以及一般性和具体地公开于PCT公布No.：WO 03/013541和美国专利公布No.：2008/0139587中的式I的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物：
专利公布No.：2008/0139587公开了各种取代基，例如R1、R2等。
SRC家族酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于PP1和PP2。
Syk酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于白皮杉醇。
Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于tyrphostinAG 490和2-萘基乙烯酮。
类视黄醇，其包括但不限于异维甲酸
和维甲酸
RNA聚合酶II延伸抑制剂，其包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，其包括但不限于2-氨基嘌呤。
固醇生物合成抑制剂，其包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。
VEGF通路抑制剂，其包括但不限于抗-VEGF抗体例如贝伐单抗和小分子例如舒尼替尼
索拉替尼
ZD6474(还称作凡德他尼)(ZactimaTM)、SU6668、CP-547632、AV-951(tivozanib)和AZD2171(还称作西地拉尼)(RecentinTM)。
化学治疗剂的实例还记载于科技和专利文献中，参见例如，Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem 271：29807-29812。
在一些实施方案中，用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物代替另一种拓扑异构酶抑制剂施用，例如代替作为一线药物或二线药物的拓扑异构酶抑制剂。例如，可代替任何一种以下拓扑异构酶抑制剂使用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物：拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D；拓扑异构酶II抑制剂例如依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星。
在一些情况中，可将激素和/或类固醇与CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物组合施用。激素和类固醇的实例包括：17a-炔雌醇
己烯雌酚
Cyren
Neo-Oestronol
睾酮
泼尼松
氟甲睾酮
丙酸屈他雄酮 
睾内酯
蜡酸甲地孕酮
甲基泼尼松龙
甲基睾酮
泼尼松龙 曲安西龙
氯烯雌醚 
羟孕酮GestivaTM)、氨鲁米特
雌莫司汀
醋酸甲羟孕酮
亮丙瑞林氟他胺
托瑞米芬
以及戈舍瑞林
在某些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与抗微生物剂(例如来普霉素B)组合施用。
在另一个实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与药剂或操作组合施用以减轻所述药剂组合物的潜在副作用例如膀胱炎、过敏、腹泻、恶心和呕吐。
可用增加尿排泄和/或中和一种或多种尿中代谢物的药剂减轻膀胱炎。例如，可用MESNA减轻或治疗膀胱炎。
可用止泻药治疗腹泻，所述止泻药包括但不限于阿片类物质(例如可待因
羟考酮、percocet、鸦片酊、地芬诺酯
地芬诺辛)和洛哌丁胺(Imodium
)、碱式水杨酸铋、兰瑞肽、伐普肽(
Sanvar
)、motiln拮抗剂、COX2抑制剂(例如塞来考昔(西乐葆
)、谷氨酰胺
沙利度胺
传统的止泻药(例如高岭土、果胶、小檗碱和毒蕈碱剂)、奥曲肽和DPP-IV抑制剂。
用于本发明的DPP-IV抑制剂一般性和具体地公开于PCT公布Nos.：WO 98/19998、DE 196 16 486 A1、WO 00/34241和WO95/15309。
可用止吐剂治疗恶性和呕吐，所述止吐剂例如地塞米松
甲氧氯普胺苯海拉明
劳拉西泮
昂丹司琼
丙氯拉嗪(Bayer A
硫乙拉嗪
以及屈大麻酚
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与免疫抑制剂组合施用。适合用于所述组合的免疫抑制剂包括但不限于那他珠单抗
硫唑嘌呤
米托蒽醌
霉酚酸酯
环孢菌素类(例如环孢菌素A
cacineurin抑制剂(例如他克莫司西罗莫司
依维莫司环磷酰胺
或甲氨蝶呤
)、芬戈莫德、霉酚酸酯
霉酚酸
抗-CD3抗体、抗-CD25抗体(例如巴利昔单抗
或达珠单抗
)以及抗-TNFα抗体(例如英夫利昔单抗
或阿达木单抗
)。
在一些实施方案中，将所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物CYP3A4抑制剂组合施用(例如酮康唑(
)、伊曲康唑
克拉霉素
阿扎那韦
奈法唑酮
沙奎那韦
泰利霉素
利托那韦
安泼那韦(还称作Agenerase、其前药形式为福沙那韦
茚地那韦
那非那韦
地拉韦啶
或伏立康唑
)。
当使用所述方法或组合物时，还可视需要施用在临床环境中用于调节肿瘤生长或转移的其他药剂例如止吐药。
当配制本发明的药物组合物时，临床医生可采用对于被治疗个体的病症合理的优选剂量。例如，在一个实施方案中，可以本文所述的施用方案例如每周、每两周、每三周或每四周一次施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
而且，通常不必在相同的药物组合物中施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和另外的化学治疗剂，并且由于具有不同的物理和化学特性，可通过不同的途径施用。例如，可静脉内施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物而口服施用所述化学治疗剂。施用方式的确定和在可能的情况下在相同的药物组合物中施用的适当性均为有经验的临床医生所熟知。可根据本领域已知的已确立的方案进行首次施用，然后有经验的临床医生可基于所观察到的作用改变所述剂量、施用方式和施用次数。
在一个实施方案中，每三周一次施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物并且还可按治疗所需每三周一次施用另外的治疗剂(或另外的多种治疗剂)。每三周一次施用的其他化学治疗剂的实例包括：抗代谢物(例如氟尿苷
培美曲塞
5FU)；蒽环类药物(例如佐柔比星
表柔比星
伊达比星
米托蒽醌
戊柔比星
)；长春花生物碱(例如长春碱
长春新碱 长春地辛
和长春瑞滨
)；紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、拉罗他赛和卡巴他赛)；以及铂类药剂(例如顺铂
卡铂奥沙利铂
)。
在另一个实施方案中，与口服施用的一种或多种另外的化学治疗剂组合每两周一次施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。例如，可与以下化学治疗剂中的一种或多种组合每两周一次施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物：卡培他滨雌莫司汀
厄洛替尼雷帕霉素
SDZ-RAD、CP-547632；AZD2171、舒尼替尼索拉非尼和依维莫司
所使用的所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和/或任何另外的化学治疗剂的实际剂量可随个体的要求和被治疗病症的严重度而变化。用于具体情况的适合的剂量的确定是本领域技术人员已知的。通常，以小于所述化合物的最佳剂量的更小的剂量开始治疗。之后，小量增加所述剂量直到实现所述条件下的最佳作用。
在一些实施方案中，当将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与一种或多种另外的化学治疗剂组合施用时，以标准剂量施用所述另外的化学治疗剂(或多种药剂)。例如，顺铂的标准剂量为75-120mg/m2，每三周施用一次；卡铂的标准剂量为200-600mg/m2或AUC为0.5-8mg/mlxmin；例如AUC为4-6mg/mlxmin；伊立替康的标准剂量为100-125mg/m2，每周一次；吉西他滨的标准剂量为80-1500mg/m2，每周施用一次；当与甲酰四氢叶酸组合施用时，UFT的标准剂量为300-400mg/m2/天；甲酰四氢叶酸的标准剂量为10-600mg/m2，每周施用一次。
本公开还包括癌症的协同治疗的方法，其中将CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物与另外的一种或多种化学治疗剂组合施用。
偶联物、颗粒或组合物和抗增生细胞毒性剂或放射的具体选择取决于主治医生的诊断以及他们对个体的病症和适合的治疗方案的判断。
如果不是同时或基本同时施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和所述化学治疗剂和/或放射，则可改变所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和所述化学治疗剂和/或放射的原来的施用顺序。因此，例如，可首先施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，之后施用所述化学治疗剂和/或放射；或者首先施用所述化学治疗剂和/或放射，之后施用所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。可在一次治疗方案中重复该交替施用。确定治疗方案过程中的施用顺序和每一种治疗剂施用的重复次数是有经验的医生在对被治疗病症和所述个体的病患进行评价后熟知的。
因此，基于经验和知识，执业医师可在治疗进行中根据单个个体的需求改变用于所述治疗组分(CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物、抗肿瘤药或放射)施用的每一个方案。
主治医生在判断所施用剂量的治疗是否有效的过程中会考虑所述个体的基本健康状况以及更明确的体征例如病症相关的症状、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。可通过标准方法例如放射学研究(例如CAT或MRI扫描)测量肿瘤的大小并且可进行连续的测量来判断肿瘤的生长是否被减缓或者甚至被逆转。病症相关的症状例如疼痛的缓解和整体健康状况的改善也可用于帮助判断治疗的有效性。
适应症
所公开的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物可用于治疗增殖性病症，例如治疗肿瘤，例如原发性肿瘤和/或其转移，其中所述肿瘤是原发性肿瘤和/或其转移，例如本文所述的癌症或本文所述的癌转移。
本文所述的方法可用于治疗实体肿瘤、软组织肿瘤或液态肿瘤。示例性的实体肿瘤包括各种器官系统的恶性肿瘤(例如肉瘤和癌瘤(例如腺癌和鳞状细胞癌))，例如脑、肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)和生殖泌尿道(例如肾肿瘤、泌尿上皮肿瘤或睾丸肿瘤)、咽、前列腺和卵巢的恶性肿瘤。示例性的腺癌包括结直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌和小肠癌。所公开的方法还可用于评价或治疗软组织肿瘤(例如腱、肌肉或脂肪的软组织肿瘤)和液态肿瘤。
本文所述的方法可用于任何癌症，例如国家癌症研究所(NationalCancer Institute)记载的那些。所述癌症可为癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤或混合型癌症。国家癌症研究所记载的示例性的癌症包括：
消化道/胃肠道癌，例如肛门癌、胆管癌、肝外胆管癌、阑尾癌、类癌瘤、胃肠癌、结肠癌(包括儿童结直肠癌)、食管癌(包括儿童食管癌)、胆囊癌、胃癌(包括儿童胃癌)、肝细胞癌(包括儿童肝细胞癌)、胰腺癌(包括儿童胰腺癌)、肉瘤、横纹肌肉瘤、胰岛细胞胰腺癌、直肠癌以及小肠癌；
内分泌癌，例如胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、肾上腺皮质癌(包括儿童肾上腺皮质癌)、胃肠道类癌瘤、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、甲状腺癌(包括儿童甲状腺癌)、儿童多发性内分泌肿瘤综合征以及儿童类癌瘤；
眼癌，例如眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肌肉骨骼癌，例如尤文氏家族肿瘤、骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤、横纹肌肉瘤(包括儿童横纹肌肉瘤)、软组织肉瘤(包括儿童软组织肉瘤)、腱鞘的透明细胞肉瘤以及子宫肉瘤；
乳腺癌，例如乳腺癌和妊娠期乳腺癌(包括儿童乳腺癌和男性乳腺癌)；
神经系统癌症，例如儿童脑干胶质瘤、脑瘤、儿童小脑星状细胞瘤、儿童大脑星状细胞瘤/恶性胶质瘤、儿童室管膜瘤、儿童髓母细胞瘤、儿童松果体瘤和幕上原始神经外胚层瘤、儿童视通路胶质瘤和下丘脑胶质瘤、其他儿童脑癌、肾上腺皮质癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、儿童小脑星状细胞瘤、神经母细胞瘤、颅咽管瘤、脊髓瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚瘤以及幕上原始神经外胚层瘤(包括儿童幕上原始神经外胚层瘤和垂体瘤)；
泌尿生殖系统癌症，例如膀胱癌(包括儿童膀胱癌)、肾细胞癌、卵巢癌(包括儿童卵巢癌)、卵巢上皮癌、卵巢低度潜在恶性肿瘤、阴茎癌、前列腺癌、肾细胞癌(包括儿童肾细胞癌)、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、睾丸癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、维尔姆斯瘤和其他儿童肾肿瘤、子宫内膜癌以及妊娠性滋养层细胞瘤。
生殖细胞癌，例如儿童颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤以及睾丸癌。
头颈部癌，例如唇癌和口腔癌、儿童口腔癌、下咽癌、喉癌(包括儿童喉癌)、不明原发灶颈部转移鳞癌、口腔癌、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌(包括儿童鼻咽癌)、口咽癌、甲状旁腺癌、咽癌、唾液腺癌(包括儿童唾液腺癌)、喉癌以及甲状腺癌；
血液/血细胞癌，例如白血病(例如成人和儿童急性淋巴性白血病、急性髓样白血病例如成人和儿童急性髓样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病以及毛细胞性白血病)、淋巴瘤(例如AIDS-相关的淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、霍奇金淋巴瘤(包括成人和儿童中的霍奇金淋巴瘤)、妊娠期霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括成人和儿童中的非霍奇金淋巴瘤)、妊娠期非霍奇金淋巴瘤、蕈样肉芽肿、Sézary综合征、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及原发性中枢神经系统淋巴瘤)和其他血液癌(例如慢性骨髓增生性病症、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征以及骨髓增生异常/骨髓增生性病症)；
肺癌，例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
呼吸系统癌症，例如恶性间皮细胞瘤(包括成人和儿童中的恶性间皮细胞瘤)、恶性胸腺瘤、儿童胸腺瘤、胸腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤(包括儿童支气管腺瘤/类癌瘤)、胸膜肺母细胞瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌；
皮肤癌，例如卡波西肉瘤、Merkel细胞癌、黑素瘤和儿童皮肤癌；
AIDS-相关的恶性肿瘤；
其他儿童癌症、罕见的儿童癌症和不明原发灶癌；
以及上述癌症的转移，也可根据本文所述的方法进行治疗或预防。
本文所述的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒和组合物特别适用于治疗晚期的或转移的胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌。
在一个实施方案中，提供癌症的组合治疗的方法，例如用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物和第二治疗剂进行治疗。本文描述了各种组合。所述组合可减少肿瘤的形成、降低肿瘤负荷或在哺乳动物宿主内引起肿瘤退化。
除非另外指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解相同的含义。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入本文。如有矛盾，以包括定义在内的本说明书为准。另外，所述材料、方法和实施例仅为示例性的并且不具有限制性。
实施例
实施例1：CRLX101的I期人体试验
以下实施例描述CRLX101的I期人体试验。该试验由两部分组成。所述I期试验的第1部分的主要目的是测定当在每四周的周期内连续3周每周一次施用时(原始施用方案，有时在本文中称作“每周一次x3”)CRLX101的安全性、毒性和药物代谢动力学。在第2部分中，在前12名患者入组后，以每两周一次方案(有时在本文中称作“每两周一次”)开始I期研究的剩余部分。
患者和方法
入选标准.患有经组织学或细胞学验证的用标准治疗难治的或者不存在标准的治愈性或姑息性治疗的转移性或不可切除的实体肿瘤的患者可入选本试验。允许先前使用过拓扑异构酶抑制剂进行治疗。主要的入选标准包括：至少18岁的男性或女性患者，患有晚期的、经组织学验证的、用标准治疗难治的或不存在标准治疗的实体肿瘤、患有可测量的或可评价的病症、Eastern Cooperative OncologyGroup(ECOG)体能状态≤2、具有可接受的器官和骨髓功能、无临床显著的传导异常或缺血并且射血分数≥45％。需在入组前的开药间隔内完成先前的化疗、放疗或研究性治疗，不包括与自体干细胞复苏骨髓移植结合的高剂量化疗，并且患者不应对使用拓扑异构酶抑制剂的先前治疗具有顽固性。
在获得Clinical Protocol Review and MonitoringCommittee(CPRMC)和the Institutional Review Board(IRB)的批准后在City of Hope(COH)(Duarte，CA)进行该试验。在首批18名患者入组后，在获得WIRB(Western Institutional Review Board)批准后在TGen(Scottsdale，AZ)增加另一试验场所。
试验设计和施用.本试验为CRLX101的开放、单臂、剂量递增I期试验。在第1部分中，按照每周一次方案连续三周以6、12或18mg/m2的剂量口服施用CRLX101。在第2部分中，按照每两周一次方案以12、15或18mg/m2的剂量施用CRLX101。
在第1部分中，在第1天、第8天和第15天在90分钟内以静脉输液施用CRLX101，之后为7天的停药间歇(28天周期)。在第2部分中，在每28天的在第1天和第15天在90分钟内以静脉输液施用CRLX101。对于I期试验第2部分中的后六名患者，在每28天的第1和第15天在60分钟内以静脉输液施用CRLX101。
第1部分的起始剂量为6mg/m2。使用具有改进的Fibonacci剂量递增方案的加速Simon设计(Simon等人，“Accelerated TitrationDesigns for Phase I Clinical Trials in Oncology”J Natl Cancer Inst.89：1138-47，1997)进行剂量递增试验。简而言之，在递增剂量下患者队列中的患者增加直到在第一个周期出现剂量限制性毒性(DLT)。一旦出现DLT，该剂量组中的另外的患者增加以提供如标准剂量递增试验中提供的3名或6名患者，目的是测定最大耐受剂量。在相同的剂量水平允许并发增加。不允许进行患者内剂量递增。
毒性评价.根据国家癌症研究所(NCI)通用毒性标准(CTCAE)3.0版将毒性分级。将特定患者中的DLT定义为任何治疗相关III级非血液学毒性、任何IV级血液学毒性或需要将预定治疗推迟超过2周的任何等级的持续毒性。DLT是基于治疗的第一个疗程。
剂量递增规则.用各剂量水平治疗一名患者。如果该患者经历由试验药物引起的DLT，接着用该剂量水平治疗另外的多达5名患者。如果在该人数扩增的剂量水平未观察到另外的DLT(即最多1/6的患者具有可归因的DLT)，则将该剂量提高。在特定剂量水平下，当六名患者中的两名经历任何由试验药物引起的DLT时终止剂量递增。最大耐受剂量(MTD)定义为≥2/6患者经历第一疗程DLT的剂量之前的剂量水平。如果未观察到DLT并且如果观察到临床受益，在单独的患者中以相同的剂量水平持续治疗总共6个周期。如果任何患者经历过量的毒性，则停止治疗。不允许进行患者内剂量递增。完成具有临床受益的6个治疗周期的患者可选择以每两周一次的相同剂量继续接受治疗。
安全性和功效评价.在各次剂量前对患者进行观察、检测并获取具有分类计数的全血细胞计数和血清化学。每两个周期进行一次肿瘤反应(按照实体瘤疗效标准(Solid Tumor criteria RECIST)的反应评价标准(Response Evaluation Criteria)进行评价)的放射照相评价(Therasse等人，“New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in SolidTumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Instituteof Canada”J.Natl.Cancer Inst.92：205-16，2000)。
治疗修正.对于在第一个周期经历DLT，或者在该试验的过程中经历严重的或危机生命的非血液学毒性的患者，在他们的DLT恢复至I级施用下一次剂量时，将他们的剂量降低。如果在一个周期内的剂量施用之间的间隔出现非血液学DLT，并且毒性不是危及生命的并且得以快速解决，则该周期内的下一次剂量施用应为下一个较低的剂量水平。如果在一个周期内的剂量施用之间的间隔出现血液学DLT，即使在下次预定施用的时间血细胞计数恢复，下一次剂量施用也应为下一个较低的剂量水平。除2级疲倦和厌食之外，出现≥2级的任何非血液学毒性均停止施用。在第一周期后，基于间隔期毒性进行剂量修正并且在治疗日获得血小板和粒细胞计数。
血液学毒性：在周期的第1天，CRLX101施用要求粒细胞绝对计数(AGC)≥1500并且血小板计数≥100,000。在第8天，如果AGC≥1000并且血小板计数≥75,000，则以完整剂量给予CRLX101并且在第15天采用相同的方式。如果AGC＜1000，治疗医生可推迟第8天和第15天的CRLX101剂量。如果不可接受的血液学毒性持续＞7天，则将CRLX101剂量降低至下一个较低剂量水平。在两周一次的部分采用相似的标准。
非血液学毒性：患者不可耐受的任何2级毒性或由CRLX101引起的3级或更高级别的非血液学毒性应在新的治疗周期开始前恢复至1级。由于CRLX101的毒性引起的＞2周的任何治疗延迟会导致将该患者排除于本试验。由于已报道CPT可引起血尿、膀胱炎或其他GU毒性(其可为不可逆的)，所以如果患者经历了任何3级泌尿生殖(GU)毒性，则将CRLX101剂量降低至下一个较低的剂量水平。如果患者经历了在下一次治疗前未恢复至1级的3级非血液学毒性，则停止治疗直到恢复并且接着降低一个剂量水平。如果患者经历了在下一次治疗前未恢复至1级的4级非血液学毒性，则在后续周期中将剂量减少50％。如果血液学毒性和非血液学毒性指示不一致的剂量减少，采用较大的剂量降低。所有的剂量修正是持久的。从治疗排除的标准包括病症进展、临床进展、过量的毒性或患者退出。
血浆/尿液取样和分析.在第一周期的以下时间将全血样品(5mL)采集于肝素化试管中：施用前、施用过程中的第30分钟、第60分钟和施用结束前(第90分钟)，然后是首次施用后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24、(任选48-72hr)、168小时(1周)和336小时(仅用于每两周一次方案的患者)。在每个周期的第1天和第15天施用前通过PK血样采集一个点。通过在4℃以1,300xg离心10分钟分离血浆。将血浆立即冷冻于-20℃并且冷冻保存直到进行分析。对于聚合物偶联的CPT和非偶联CPT的尿排泄的测定，在第一个周期的第一次剂量之后(施用后0-24小时和24-28小时)进行全尿采集。在第8、24、48、168(1周)和336小时(第二次剂量前)采集点尿样(15mL)用于更准确地测定总CPT与游离CPT的比。一旦完成了每一次尿液采集，就记录实际采集时间和总尿量，并且将每一次收集的5-10mL等分部分冷冻用于后续的药物水平分析。
提取样品并使用经验证的方法通过LC-MS/MS(液相色谱-质谱/质谱)分析。为了测定样品中的总CPT，将20μL等分部分与5μL 0.2NNaOH温育1小时以从所述聚合物偶联物中释放所有的CPT。用7μL44％甲酸将该溶液酸化。通过加入160μL包含浓度为8ng/mL的内标9-硝基喜树碱(9-NC)的冷(＜-20℃)乙醇将蛋白质沉淀，并以14,000rpm离心。用等体积的0.5mM乙酸铵(pH 3.5)稀释所得上清，并通过LC-MS/MS分析。
为了测定样品中的未偶联CPT，用3μL 44％甲酸酸化20μL的等分部分。通过加入160μL包含浓度为8ng/mL的内标9-NC的冷(＜-20℃)乙醇将蛋白质沉淀，在冰上温育30分钟并以14,000rpm离心。用等体积的0.5mM乙酸铵缓冲液(pH 3.5)稀释所得上清，并通过LC-MS/MS分析。
在与Micromass Quattro Ultima三重四极杆质谱仪(Micromass，Inc.，Beverly，MA)联用的Agilent 1100系列HPLC系统(Palo Alto，CA)上进行LC-MS/MS。使用连接在C18保护柱(Phenomenex，Torrance，CA)之后的Synergy Hydro-RP 4μm 75x2mm分析柱(Phenomenex，Torrance，CA)实现HPLC分离。等强度流动相由34％乙腈、66％0.5mM乙酸铵(pH 3.5)组成，流速为室温下0.2mL/min。使用MassLynx3.5版软件进行数据采集和处理。
拓扑异构酶I表达的免疫组织化学分析.在治疗前和用6mg/m2CRLX101治疗后第2天采集一名卵巢癌患者的腹水。通过离心使细胞沉淀并且将沉淀冷冻。将所述沉淀用福尔马林固定并用石蜡包埋。
在5μm厚的切片上进行免疫组织化学染色。在二甲苯中、然后在100％乙醇中将切片脱蜡。然后在3％过氧化氢中将标本淬灭并且在DIVA/柠檬酸缓冲液(pH 6.0，Biocare Medical，Concord，CA)中用蒸汽法进行预处理来提高抗原修复。抗原修复后，将切片在ProteinBlock中温育20分钟。然后将切片与一抗于4℃温育过夜。拓扑异构酶I抗体是来自Abcam(Cambridge，MA)的免多克隆抗体。
第二天，在Dako Buffer(DB)中洗涤切片并且在室温下与适合的二抗温育30分钟。在DB中洗涤后，将切片与色原体二氨基联苯胺四盐酸盐(DAB)温育，用苏木精反染色并固定。
拓扑异构酶I酶活性测定.根据Minagawa等人(“EnhancedTopoisomerase I Activity and Increased Topoisomerase II Alpha Contentin Cisplatin-Resistant Cancer Cell Lines”Jpn J Cancer Res.88：1218-23，1997)的方法(特别用于冷冻细胞的方法)从不掺杂的冷冻的腹水细胞制备包含总细胞蛋白的裂解物。
使用Topo I测定试剂盒(TopoGEN，Port Orange，FL)按照使用说明通过测定超螺旋质粒底物DNA的松弛测定拓扑异构酶I的催化活性。简而言之，反应混合物由超螺旋质粒底物DNA(0.5μg)、全细胞裂解物(0.25μg或0.5μg，如数据中所示)和测定缓冲液(终浓度：10mM Tris HCl[pH 7.9]、1mM EDTA、150mM NaCl、0.1％BSA、0.1mM亚精胺以及5％甘油)组成。将反应混合物于37℃温育30分钟，通过加入5μL终止缓冲液/凝胶上样缓冲液终止反应。将样品上样到1xTAE缓冲液(40mM Tris碱[pH 8.3，用冰醋酸在50x储备缓冲液中调节]、2.5mM NaOAc和0.05mM EDTA)中的1％琼脂糖凝胶上并于4-5伏/cm电泳3-4小时。将所述Topo I测定试剂盒提供的超螺旋质粒DNA(0.5μg)和松弛DNA(0.5μg)用作对照标记。在室温下用0.2μg/mL溴化乙锭将所述凝胶染色20分钟，在水中脱色20分钟并在紫外(UV)灯下照相。
药物代谢动力学和统计学分析.使用ADAPT II(BiomedicalSimulations Resource，Los Angeles)无房室模型分析血药浓度对时间数据。用描述性统计总结结果。
结果
患者入选.从2006年六月-2010年四月有二十四名患者入选。患者特征总结于表1。所述患者患有各种实体肿瘤，并且肺癌是最常见的肿瘤类型。所有二十四名患者在接受了两个完整周期的治疗后均被认为可用于毒性评价。
表1.患者人口统计学
| 患者总数 | 24 |
| 可评价的患者人数 | 24(100％) |
| 年龄中值(范围) | 61(46-79) |
| 性别-男性/女性 | 13/11 |
| 种族-高加索人种 | 16(66％) |
| -亚洲人 | 6(25％) |
| -其他 | 2(9％) |
| 体能状态(ECOG)-0 | 11(46％) |
| -1 | 12(50％) |
| -2 | 1(4％) |
| 肿瘤类型-肺癌 | 6 |
| -乳腺癌 | 3 |
| -尿道癌/肾癌 | 3 |
| -肝癌 | 2 |
| -胰腺癌 | 5 |
| -卵巢癌 | 1 |
| -甲状腺癌 | 1 |
| -头颈部癌 | 1 |
| -GI癌 | 1 |
| -内分泌癌 | 1 |
| 先前化疗方案0 | 1 |
| 1 | 5 |
| 2 | 2 |
| 3 | 4 |
| 大于或等于4 | 12 |
肿瘤反应.患者施用和数据显示于表2。在第一种剂量方案下(第1部分)，一名患有扩散至肺和肝的转移性胰腺癌的患者病情稳定并且在病症进展之前接受了总共22个周期的同情性治疗。对该患者进行的CT扫描的结果显示于图1A和1B。四名患者经历了延长的(＞6个月)SD(疾病稳定)，包括一名患有肝转移肾癌的患者、两名患有非小细胞肺癌的患者和一名患有胰腺腺癌的患者(表3)。已对所有患者的转移性疾病进行了大量的预治疗(见表3)。尽管所述方案允许存在先前CPT治疗，但是这些患者均未接受先前CPT治疗。
表2.人群和患者处置分析
注：一名患者仍然在接受治疗-目前处于第5周期
四名完成6个周期治疗的患者在同情性使用的基础上继续每两周一次接受CRLX101。缩写：AE＝不良事件、SD＝疾病稳定、PD＝进展的疾病、DR-药物相关的、Pt＝患者。
表3.CRLX101在进行了大量预治疗的患者群中显示出活性，4名长 期无进展存活者，其中两名表现出轻微的反应
缩写：PFS＝无进展存活，SD＝疾病稳定
毒性评价.先入组的十二名患者中的所有患者(每周一次x3)在高于6mg/m2的剂量下经历3-4级毒性。由于在使用高于6mg/m2的剂量治疗的所有患者中观察到严重毒性，所以在这些先入组的十二名患者中停止每周一次x3方案。一名患者在每周一次x3方案的五个周期(每周期三个剂量)内耐受9mg/m2。
每两周一次方案中的第二批入组的十二名患者在达到MTD之前均未经历严重毒性。2级DLT包括以下：
一名膀胱癌患者在第2周期第8天经历2级贫血。该2级血液学毒性在两周内得以解决。
一名肺癌患者经实验室检测经历了淀粉酶升高，但是无胰腺炎的临床表现。
一名头颈部癌患者(之前接受的大量化疗的鼻咽癌)在第2周期第1天经历了延迟发作的2级转氨酶升高(transaminitis)。
一名肺癌患者经历了在两周内得以解决的2级血液学毒性。
在最高受试剂量下，两名患者经历了DLT血液学毒性。第一名患者为乳腺癌患者，其患有转移到肺和其他器官的癌症并且之前接受了多种化疗方案，其出现3级贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。该患者需要输注血小板。第二名患者患有转移性肺癌，其之前接受了卡铂和紫杉醇并具有短期反应性。该患者出现3级中性粒细胞减少症，需要减少剂量和服用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。3名患者中的两名的血液学毒性将18mg/m2确定为所述DLT水平。
一名胰腺癌患者在第5周期第1天经历了2级贫血。
一名肝细胞癌患者由于疾病进展在第3周期第1天后一周去世。
一名接受了多次先前治疗方案的肺癌患者在第3周期第15天出现2级中性粒细胞减少症。该患者需要降低剂量并服用G-CSF。
基于聚合物偶联CPT、特别是未偶联CPT的长终末半衰期(参见图2A和2B)，在第2部分对所述方案进行修正以评价每两周一次方案。共有12名患者在该方案下接受治疗，三名12mg/m2、六名15mg/m2以及三名18mg/m2。除了出现一例3级中性粒细胞减少症，在12mg/m2和15mg/m2剂量水平下未记录到3/4级血液学事件。在18mg/m2剂量水平下，报告的血液学毒性包括一例4级白细胞减少症、两例4级中性粒细胞减少症、两例4级血小板减少症和一例3级贫血。这确定了该方案中骨髓抑制的DLT为18mg/m2。其他值得注意的非血液学事件是3级过敏反应(表4)。
表4显示了所有可评价患者的所有3/4级治疗相关毒性的总结。四名每周一次方案的患者出现延迟发作的(第4周期后)如之前对CPT所报导(Muggia等人，“Phase I Clinical Trial of Weekly and DailyTreatment with Camptothecin(NSC-100880)：Correlation with PreclinicalStudies”Cancer Chemother Rep 56：515-521，1972)的可能与治疗相关的中度血尿和中度排尿困难。但是，在泌尿学家评估后，不能确证为膀胱炎。因此，18mg/m2的每两周一次的方案中，两名患者被报道出现DLT，并且所述两周一次方案的MTD被确定为15mg/m2。
表4：在所有疗程中观察到的以剂量队列分类的与治疗相关的3/4级
血液学和非血液学不良事件
药物代谢动力学和毒理动力学分析.在第1周期过程中从所有患者采集用于药物代谢动力学分析的样品。该分析的结果总结于图2A、2B和表5。偶联CPT和未偶联CPT的平均清除半衰期分别是31.8±5.7hr和43.8±9.7hr。聚合物偶联物的分布体积是4.2±1.1升并且不依赖于剂量。该低分布体积表明CRLX101一开始保留在血浆内并且避免了首过清除。Cmax和AUC0-inf在不同剂量之间呈线性并且当标准化为剂量/m2时是相似的。图2A和2B总结了所测定的两个方案的聚合物偶联CPT和未偶联CPT的药物代谢动力学参数。未偶联CPT从CRLX101缓慢释放，如在20.2±9.7hrs达到峰值的不断增加的血药浓度所显示。所有时间点的未偶联CPT的血药浓度显著低于偶联CPT的血药浓度，未偶联CPT平均占总CPT血浆暴露的8.7±2.7％。图2A显示每两周一次12mg/m队列的平均血浆时间-浓度曲线。偶联CPT的全身血浆清除率为0.12±0.2L/h，显著低于人体的肾脏和肝脏的血流，并且也不依赖于剂量。图2B显示了CRLX101施用后首个48小时内聚合物偶联CPT和未偶联CPT的平均尿排泄。总CPT的尿损失是变化的，在首个48小时中平均为剂量的22.8±12.1％，其中78±9％为偶联形式。令人感兴趣的是，聚合物偶联物的尿排泄主要在施用后的第二个24小时内(1.5±1.3％剂量)。未偶联CPT的尿排泄在两个24小时中基本保持恒定(2.0±1.1％剂量对2.9±1.4％剂量)。两个方案的毒理动力学分析表明偶联CPT和未偶联CPT的预测月暴露相似，为6mg/m2每周一次对12mg/m2每两周一次和12mg/m2每周一次对15mg/m2每两周一次；但是，在所述每两周一次方案中，更少的患者在第一周期中经历药物相关的不良事件。
表5.药物代谢动力学参数和毒理动力学总结。数值为几何平均值±
标准偏差
相关性研究。在治疗前以及治疗后第2天和第25天从患有卵巢癌的患者采集腹水细胞。将这些细胞的沉淀冷冻用于之后的分析。还测定了治疗前以和治疗后第2天的腹水中聚合物偶联CPT和未偶联CPT的水平。在第2天，所检测的偶联CPT的浓度是46.6μg/L，具有完全活性的未偶联CPT的浓度是19.6μg/L。对于所使用的每一个量的裂解物，第2天样品中的拓扑异构酶I解旋活性低于(即更多剩余的超螺旋DNA)治疗前或第25天的样品。这表明CRLX101在施用后早期对这些细胞具有抑制作用。还将这些腹水细胞用于免疫组织化学(IHC)研究以评价拓扑异构酶I的水平。在拓扑异构酶I活性测定和拓扑异构酶I IHC之间观察到基本的一致性。如图3A和3B所示，与施用前采集的相似的样品(图3A)相比，治疗后第2天(图3B)从患者的腹水中分离的卵巢癌细胞的细胞核的染色降低了约30％。通过第从第48小时这些细胞的IHC直接看到的拓扑异构酶I水平的降低解释了为什么大量的超螺旋DNA仍然存在于图3C中第2天裂解物反应的泳道中；即更少的酶作用于这些底物分子。
总结.在上文报告的I期试验中，研究了两个施用方案，每周一次x3和每隔一周一次(每两周一次)。在所述每周一次x3方案中，最大耐受剂量约为9mg/m2。血液学毒性和膀胱炎是该方案中的DLT。3/4级非血液学不良事件包括3名患者中的疲倦(25％)、两名患者中延迟发作的血尿/排尿困难(17％)、1名患者中CPK(肌酸磷酸激酶)升高(8％)以及2名患者中的脱水(8％)，均是可逆的。这一方案中一些患者中的累积膀胱毒性主要在第一周期后被观察到并且可能与未偶联CPT(主要通过肾清除)的长终末半衰期相关，导致累积的膀胱刺激。基于这一观察结果，我们决定研究作为降低累积毒性同时维持剂量递送的策略的每两周一次方案。
所述每两周一次方案使得在患者中实现了相似的每周期血浆暴露并且显著降低了不良事件的发生率。唯一观察到的3/4级不良事件是一名患者中的3级中性粒细胞减少症，其为可逆的。在该方案中需要降低一次剂量。在该方案中，CRLX101的耐受性良好并且未出现通常与喜树碱类似物相关的毒性，例如严重的腹泻和充血性膀胱炎。该方案中的MTD被确定为15mg/m2。
在所有患者接受第一次剂量后进行CRLX101的药物代谢动力学分析。与临床前数据一致，CRLX101的药物代谢动力学的特征为低分布体积和有限的全身清除率。临床前研究表明CRLX101积累于肿瘤和网状内皮系统组织例如肝和脾中。还在这些组织中观察到活性CPT从所述偶联物的释放增加。该研究还证明CPT的释放动力学使得未偶联CPT的血浆水平在所有时间显著低于偶联物的水平。一周后，在血浆中仍检测到约10％的未偶联CPT的最高记录浓度，这可能导致了在每周一次x3方案中观察到的累积毒性。然而，在每两周一次方案中，在第二次剂量之前，未偶联CPT水平降低至定量限以下，这可解释为什么这一方案中无泌尿副作用。
整体而言，CRLX101的耐受性良好并且脊髓抑制是DLT。二十四名患者中的十名在第2周期结束时经CT扫描评价表现出稳定的疾病。一名胰腺癌患者在22.8个月内维持稳定。来自所有被治疗患者的血清和尿液PK数据表明偶联CPT和未偶联CPT的平均消除半衰期分别是31.8hr和43.8hr。Cmax和AUC0-inf在不同剂量之间呈线性并且当标准化为剂量/m2时是相似的。所述每两周一次方案使得在患者中实现了相似的每周期血浆暴露并且显著降低了不良事件的发生率。
实施例2：合成6A，6D-双(2-氨基-2-羧基乙基硫代)-6A，6D-二脱氧-β-环糊精，4(CD-Bis Cys)
路线II
在安装有磁性搅拌棒、冷凝器和隔片的500mL双颈圆底烧瓶中将167mL 0.1M碳酸钠缓冲液脱气45分钟。向该溶液中加入1.96g(16.2mmol)L-半胱氨酸和10.0g(73.8mmol)二碘，脱氧-β-环糊精2。将所得悬浮液在回流温度加热4.5h直至溶液变澄清(无色)。然后将所述溶液冷却至室温并用1N HCl酸化至pH 3。缓慢加入丙酮(3倍于所述溶液重量比)使产物沉淀。这得到9.0g含有CD-双半胱氨酸(90.0％)、未反应的环糊精、CD-单半胱氨酸和胱氨酸的粗品。对所得固体进行使用0-0.4M碳酸氢铵梯度洗脱的阴离子交换柱色谱法(SuperQ650M，Tosoh Bioscience)。用HPLC分析所有馏分。合并目标馏分，并在真空下将溶剂浓缩至100mL。加入丙酮或加入甲醇(3倍于所述溶液重量比)沉淀终产物。所得4的收率为60-90％。1HNMR(D2O)δ5.08(m，7H，CD-2-CH)，3.79-3.94(m，30H，CD-3，4-CH，CD-CH2，Cys-CH)，3.49-3.62(m，14H，CD-5，6-CH)，2.92-3.30(m，4H，Cys-CH2).13C NMR(D2O)δ172.3，101.9，83.9，81.6，81.5，73.3，72.2，72.0，60.7，54.0，34.0，30.6.ESI/MS(m/z)：1342[M]+，1364[M+Na]+.用HPLC验证4的纯度。
实施例3：合成Gly-CPT(结构11)(Greenwald等人，Bioorg.Med.Chem.，1998，6，551-562)
路线III
室温下将t-Boc-甘氨酸(0.9g，4.7mmol)溶解于350mL无水二氯甲烷中，并于0℃向该溶液中加入DIPC(0.75mL，4.7mmol)、DMAP(382mg，3.13mmol)和喜树碱(0.55g，1.57mmol)。将该反应混合物加温至室温并放置16h。用0.1N HCl洗涤所述溶液，干燥并减压浓缩后获得白色固体，用甲醇将其重结晶得到t-Boc-甘氨酸的喜树碱-20-酯：1H NMR(DMSO-d6)7.58.8(m)，7.3(s)，5.5(s)，5.3(s)，4(m)，2.1(m)，1.6(s)，1.3(d)，0.9(t).将t-Boc-甘氨酸的喜树碱-20-酯(0.595g，1.06mmol)溶解于二氯甲烷(7.5mL)和TFA(7.5mL)的混合物中，并于室温下搅拌1h。除去溶剂并从二氯甲烷和乙醚将残留物重结晶后获得0.45g 11。1H NMR(DMSO-d6)δ7.78.5(m)；7.2(s)，5.6(s)，5.4(s)，4.4(m)，2.2(m)，1.6(d)，1.0(t)，13C NMR(DMSO-d6)δ168.6，166.6，156.5，152.2，147.9，146.2，144.3，131.9，130.6，129.7，128.8，128.6，128.0，127.8，119.0，95.0，77.6，66.6，50.5，47.9，30.2，15.9，7.9.ESI/MS(m/z)理论值405；实测值406(M+H)。
实施例4：合成和表征CD-双Cys-Peg3400共聚物36以及它们的CPT偶联物37。
A.合成和表征CD-BisCys-Peg3400共聚物36
路线IVa
路线IVb
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)，36a将4(用丙酮沉淀后，63mg，0.047mmol)和PEG-DiSPA(MW 3400，160mg，0.047mmol)在真空下干燥8小时。在氲气氛下向该混合物加入无水DMSO(1.26mL)。搅拌10分钟后，在氲气氛下加入无水二异丙基乙胺(DIEA，19μL，2.3eq.)。在氲气氛下搅拌该反应混合物120h。用10,000MWCO膜(Spectra/Por 7)将含有聚合物的溶液在水中透析48h，冻干后得到196mg 36a(90％，表1)。Mw＝57.4kDa，Mn＝41.7kDa，Mw/Mn＝1.38.1HNMR(D2O)δ5.08(m，CD-2-H)，4.27(m，Cys-CH)，2.72-3.76(m，CD-3，4，5，6-CH，CD-CH2，PEG-CH2)，2.44(m，Cys-CH2).
在与36a相似的聚合反应条件下实现其它多聚(CDDCys-PA-PEG)(36b-f)、多聚(CDDCys-BA-PEG)(36g)和多聚(CDDCys-CB-PEG)(36h-i)的合成。聚合反应过条件、单体选择、聚合物分子量、多分散性和产率的细节列于表6。36g：1H NMR(D2O)δ5.10(m，CD-2-H)，4.25-4.37(m，Cys-CH)，2.72-3.86(m，CD-3，4，5，6-CH，CD-CH2，PEG-CH2)，2.21(m，Cys-CH2).36h-i：1H NMR(D2O)δ5.05(m，CD-2-H)，4.56(m，Cys-CH)，2.70-3.93(m，CD-3，4，5，6-CH，CD-CH2，PEG-CH2)，2.38(m，-OCH2CH2CH2C(O)-NH-)，2.34(m，Cys-CH2)，1.90(m，-OCH2CH2CH2C(O)-NH-).
因为如果不加入碱在48小时后观察不到聚合反应液的粘度变化，所以加入非亲核有机碱(例如DIEA)对所述聚合反应是必要的，。当加入2.3eq.的DIEA时，聚合反应溶液的粘度在反应4-6小时后显著增加。DIEA将4的氨基去质子化使其更具亲核性并与PEG-DiSPA偶联。如果在聚合反应中使用其它的碱例如TEA或DMAP，所述聚合反应基本无差异(36b-c，表6)。使用经两种不同的沉淀法(丙酮和甲醇)回收的4的聚合反应产生具有不同MW的聚合物。与从丙酮沉淀法获得的纯度更低的4(36a)相比，经甲醇沉淀法(不含游离胱氨酸)纯化的4得到MW更高的聚合物(36d-e)。4与PEG-DiSPA的聚合反应通常获得高于90％的聚合物收率。
使4与其它活化的单体例如PEG-DiSBA、PEG-DiBTC和PEG-DiNPC聚合。4与PEG-DiSBA的反应得到Mw超过100kDa并且具有与36a-f相似的键合(酰胺键，但在所述连接体上比36a-f多一个CH2基团)的聚合物36g，而4与PEG-DiBTC和PEG-DiNPC的反应分别得到具有连接性氨基甲酸酯部分且Mw超过50kDa的聚合物36h和36i(表6)。
表6.4与双官能化PEG的聚合反应
a聚合反应前用丙酮洗涤4。
b聚合反应前用甲醇洗涤4。
聚合物36a-i在水溶液中高度溶解。它们能够以至少200mg/mL的浓度易溶于水或磷酸盐缓冲盐(PBS)溶液。因粘度过高，未试验这些聚合物在水溶液中浓度高于200mg/mL时的溶解性。这些聚合物还溶于DMF、DMSO和甲醇，微溶于CH3CN和CHCl3，但不溶于THF和乙醚。
CD聚合物的分子量控制在真空下将4(用甲醇沉淀后)(56.2mg，0.0419mmol)和PEG-DiSPA(147mg，0.0419mmol)干燥4-8小时。在氲气氛下向所述混合物中加入无水DMSO(1.1mL)。搅拌10分钟后，在氲气氛下加入DIEA(16μL，2.2eq)。在预定的时间(2h、18h、43h、70h、168h和288h)移除一部分聚合反应液(150μL)并用醚沉淀。如上所述测定沉淀的聚合物的MW。
B.合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-CPT偶联物(HGGG6，LGGG10，HG6，HGGG10)。
路线V
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT(HGGG6)将36e(1.37g，0.30mmol重复单元)溶解于无水DMSO(136mL)中。将该混合物搅拌10分钟。将12(419mg，0.712mmol，2.36eq)、DIEA(0.092mL，0.712mmol，2.36eq)、EDC(172mg，0.903mmol，3eq)和NHS(76mg，0.662mmol，2.2eq)加入该聚合物溶液中并搅拌约15小时。用乙醚(1L)沉淀所述聚合物。倾倒出乙醚并用CH3CN(3×100mL)洗涤沉淀。将该沉淀溶解于600mL水中。将少许不溶性固体通过0.2μm滤器过滤。用25,000MWCO膜(Spectra/Por 7)将所述溶液在DI水中于10-15℃透析10h。每60分钟更换透析水。将所述聚合物-药物偶联物溶液通过0.2μM滤器灭菌。将所述溶液冻干后获得黄色固体HGGG6(1.42g，收率85％)。
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT(LGGG10)以与用于制备HGGG6的相似的方式进行12与36f的偶联，只是用10,000MWCO膜(Spectra/Por 7)而不是25,000MWCO膜透析该偶联物。LGGG10的收率为83％。
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-Gly-CPT(HG6)以与用于制备HGGG6的相似的方式进行11与36e的偶联。HG6的收率为83％。
合成多聚(CDDCys-PA-PEG)-GlyGlyGly-CPT(HGGG10)将36e(1.5g，0.33mmol重复单元)溶解于无水DMSO(150mL)中。将该混合物搅拌10分钟。将12(941mg，1.49mmol，4.5eq)、DIEA(0.258mL，1.49mmol，4.5eq)、EDC(283mg，1.49mmol，4.5eq)和NHS(113mg，0.99mmol，3eq)加入所述聚合物溶液并搅拌约24小时。将另一份EDC(142mg，0.75mmol，2.3eq)和NHS(56mg，0.5mmol，1.5eq)加入所述偶联溶液。将聚合物另外搅拌22小时。后处理操作与合成HGGG6的后处理操作相同。HGGG10的收率为77％。
测定偶联物的wt％CPT在DMSO中制备HGGG6、LGGG10、HG6和HGGG10的浓度为10mg/mL的储备液。用1N NaOH将等分部分的对应储备液稀释至100μg/mL。在室温下2小时内，CPT在该碱性溶液中被完全水解并且转化成其羧酸酯形式。用8.5％H3PO4将等分部分的该溶液稀释至10μg/mL，并且使CPT羧酸酯形式转化成其内酯形式。将30μL该溶液进样至HPLC。对CPT内酯形式的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
采用常规偶联方法将11和12偶联至36e或36f(表2)。由于11和12的酯连接体在水溶液中不稳定，所以在氲气氛下在无水DMSO中进行所述偶联。需要用有机碱将11和12的TFA盐去质子化以辅助偶联。对于聚合物和12的偶联，重量百分数(wt％)载药量约为6-10％。使用MW为3400Da的PEG时，理论最大载药量约为13％；通过降低PEG片段的MW可增加最大值。所有偶联物在水中或在PBS中的溶解度均超过200mg/mL(分别等于12-20mg CPT/mL，载药量6-10wt％)。关于HGGG6、LGGG10、HG6和HGGG10的细节总结于表7。
表7.聚合物-CPT偶联物的性质
a缩写：H＝高Mw聚合物(97kDa)，L＝低Mw聚合物(35kDa)，GGG＝三甘氨酸连接体，G＝甘氨酸连接体，6＝载药量约6wt％，10＝载药量约10wt％。
b通过光散射技术测定的聚合物多分散性(26)
C.CPT从HGGG6和HG6的释放
PBS中的CPT释放在PBS(1×，pH 7.4)中制备1mg/mL的HGGG6和HG6。将100μL等分部分的所述溶液转移至1.5mLEppendorf管，并于37℃温育。在选择的时间间隔使温育样品终止反应并保存于-80℃直到用于分析。用8.5％H3PO4在容量瓶中将各溶液稀释至5mL总体积。将30μL该溶液进样至HPLC。对CPT内酯的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
以与上文对单独的PBS所述的相似的方式分析包含乙酰胆碱酯酶(一种酯酶，100单位/mL)的PBS、KH2PO4缓冲液(pH 6.1，0.1M)和包含组织蛋白酶B(一种半胱氨酸蛋白酶，200μM，在包含2mMDTT和1mM EDTA的该缓冲液中在冰上预活化30分钟)的KH2PO4缓冲液(pH 6.1，0.1M)中CPT从HGGG6和HG6的释放。
人血浆中的CPT释放 将等分部分的HGGG6和HG6储备液在PBS(1×，pH 7.4)中稀释至0.5mg/mL的终浓度。向该溶液中加入人血浆的冻干粉从而以推荐使用的量复溶100％人血浆。将所述溶液以相等的体积(250μL)分装置至1.5mL Eppendorf管中，于37℃温育，并在预选定的时间点终止温育。将样品保存于-80℃直到用于分析。用固相萃取柱将样品与血浆分离。在上样前，用1mL乙腈并接着用1mL8.5％H3PO4预处理所述固相萃取柱(来自Waters的Oasis HLB 1cc柱)。在上样前用相等体积的8.5％H3PO4将样品酸化。将该酸化的溶液上样于所述柱子上后，用3×1mL水洗涤柱床。用3×1mL的乙腈和磷酸钾缓冲液(pH 4.1)的混合溶液(60/40v/v)洗脱释放的CPT和聚合物偶联物。在5mL量瓶中将所述洗脱的溶液稀释至5mL总体积。将30μL该溶液进样至HPLC。对CPT内酯的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
以上文对纯人血浆所述的相似的方式测定包含4％人血浆的PBS(PBS/复溶的人血浆溶液＝96/4(v/v))、小鼠血浆和复溶的人白蛋白(PBS溶液)中CPT从HGGG6和HG6的释放。
在PBS(1×，pH 7.4)中，HG6和HGGG6释放CPT的半衰期(t1/2)分别为59h和32h。在存在4％人血浆的情况下，所述半衰期分别降低至25h和22h，在100％人血浆(“HP”)中分别降低至1.7h和1.6h，在100％小鼠血浆(“MP”)中分别降低至2.6h和2.2h。在存在白蛋白(“Alb”)或乙酰胆碱酯酶(“Ac Cho”)的情况下，HG6和HGGG6二者的CPT释放速率与在PBS中处于相同的数量级。在包含或不包含组织蛋白酶B(pH6.1时具有活性)的pH低于PBS(pH 6.1)的缓冲液中，在长达144h的时间内少于50％的总偶联CPT从HG6和HGGG6二者释放(表8)。
表8.HG6和HGGG6释放CPT的半衰期(t1/2，以小时计)
at1/2定义为一半总偶联CPT释放的时间(小时)
缩写：HP表示人血浆，MP表示小鼠血浆
b pH 7.4PBS 1x缓冲液
c与PBS混合的复溶的人血浆(v/v＝4/96)
d复溶的人血浆
e新鲜的小鼠血浆
f在复溶的人白蛋白PBS缓冲液中
g在存在乙酰胆碱酯酶PBS溶液(100单位/mL)下
h pH 6.1磷酸盐缓冲液(0.1M)
i在存在组织蛋白酶B下的pH 6.1磷酸盐缓冲液
不同pH溶液中的CPT释放
用具有从酸性(pH＝1.2)到碱性(pH＝13.1)的pH的缓冲液制备1mg/mL的HGGG6和HG6。用8.5％H3PO4将各溶液的等分部分稀释至约100μg/mL。将30μL此类溶液进样于HPLC。对CPT内酯形式的峰面积进行积分并与标准曲线比较。
水溶液的pH对HG6和HGGG6二者的CPT释放速率具有显著的作用。在pH为1.1-13.1的缓冲液中24h后于37℃从HG6和HGGG6释放的CPT的量显示于图6。HG6和HGGG6二者的甘氨酰基-CPT酯键在酸性pH(1.1-6.4)下非常稳定，因为在24h内释放了少于7％的CPT。
提高药物重量百分数载药量的方法
方法I.合成具有短Peg键合的CD-Bis Cys-Peg共聚物及其GlyCPT偶联物
实施例5：合成CD-BisCys-Peg(短PEG，例如Peg200-Peg2000)及其CPT偶联物42
路线VI
聚合物和药物偶联物42的合成与36、37和38相同。
虽然路线VI显示药物连接至所有可用的位点，但并不是所有的位点发生反应。因此，包含上文所述偶联物的颗粒可包含在所有可用于连接的位点发生反应的偶联物和少于所有的可用于连接的位点包含所述药物的颗粒，例如所述颗粒可包含在一个或零个可用于连接的位点上反应的CPD。因此，尽管路线VI在各聚合物亚单元的各连接位点上画出了CPT，但是在所述CDP-CPT偶联物可具有少于2个与所述CDP的任何特定的聚合物亚单元连接的CPT分子。例如，在一个实施方案中，所述CDP-CPT偶联物包含数个聚合物亚单元并且所述聚合物亚单元中的每一个可独立地包含两个、一个或零个与所述聚合物亚单元的各连接位点连接的CPT。另外，所述颗粒和组合物可包括所述CDP-CPT偶联物的各聚合物亚单元连接了两个、一个或零个CPT的CDP-CPT偶联物，并且所述偶联物还可包含所述颗粒或组合物中的偶联物的聚合物亚单位各连接位点连接的CPT数量不同的CDP-CPT偶联物的混合物。
方法II.合成在各载药位点具有多个药物分子的CD-Bis Cys-Peg共聚物
实施例6：合成CD-BisCys-Peg及其GluBis(GlyCPT)偶联物43
路线VII
将36和Glu-Bis(Gly-CPT)17溶解于DMSO中。向该溶液中加入EDC(3eq)、NHS(2.2eq)和DIEA(2.2eq)。用CH3CN沉淀CD-BisCys-Peg-GluBis(GlyCPT)43并用相同的溶剂洗涤直到使用UV或TLC不能检测出游离药物。真空干燥43。虽然路线VII显示药物连接至所有可用的位点，但并不是所有的位点发生反应。因此，包含上文所述偶联物的颗粒可包含在所有可用于连接的位点发生反应的偶联物和少于所有的可用于连接的位点包含所述药物的颗粒，例如所述颗粒可包含在三个、两个、一个或零个可用于连接的位点上反应的CPD。因此，虽然路线VII在各聚合物亚单元的各连接位点上画出了CPT，但是在所述CDP-CPT偶联物可具有少于4个与CDP的任何特定的聚合物亚单元连接的CPT分子。例如，在一个实施方案中，所述CDP-CPT偶联物包含数个聚合物亚单元并且所述聚合物亚单元中的每一个可独立地包含四个、三个、两个、一个或零个与所述聚合物亚单元的各连接位点连接的CPT。另外，所述颗粒和组合物可包括所述CDP-CPT偶联物的各聚合物亚单元连接了四个、三个、两个、一个或零个CPT的CDP-CPT偶联物，并且所述偶联物还可包含所述颗粒或组合物中的偶联物的聚合物亚单位各连接位点连接的CPT数量不同的CDP-CPT偶联物的混合物。
实施例7：CDP-Gly-SN-38的合成和体外分析
如路线VIII所示用氨基酸甘氨酸在20-OH位将SN-38衍生化。简而言之，将20(S)-7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38，1.0g，2.5mmol)溶解于70mL二甲基甲酰胺(DMF)和30mL吡啶的混合物中。加入二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.8mmol)在10mL DMF中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜(12小时)。在真空下除去溶剂后得到黄色固体，从沸腾的2-丙醇(75mL)中重结晶后得到为黄色固体的20(s)-10-叔丁氧基羰基氧基-7-乙基喜树碱(Boc-SN-38)(0.6g，收率48％)。
将Boc-SN-38(0.73g，1.5mmol)、N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.26g，1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.18g，1.5mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中并冷冻至0℃。加入1，3-二异丙基碳二亚胺(DIPC，0.19g，1.5mmol)，于0℃搅拌所述混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷将所述混合物稀释至100mL，用0.1N盐酸(25mL)的水溶液洗涤两次，在硫酸镁上干燥并在真空下除去溶剂。通过二氯甲烷∶丙酮(9∶1)中的快速柱色谱法纯化所得黄色固体，然后在真空下除去溶剂，得到20-O-(N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰基)-10-叔丁氧基羰基氧基-7-乙基喜树碱(diBoc-Gly-SN-38，640mg，收率67％)。
路线VIII：SN-38衍生化至20-O-(N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰基)-10-叔丁氧基羰基氧基-7-乙基喜树碱(diBOC-Gly-SN-38)
如前人所述(Cheng等人(2003)Bioconjugate Chemistry14(5)：1007-1017)合成CDP。于室温下在15mL二氯甲烷∶三氟乙酸(TFA)的1∶1混合物中将diBOC-Gly-SN-38(0.62g，0.77mmol)脱保护1小时。通过用乙醇(100mL)沉淀，然后用乙醇洗涤两次(各30mL)，溶解于二氯甲烷中并在真空下除去溶剂分离得到为黄色固体的20-O-三氟甘氨酸-10-羟基-7-乙基喜树碱(TFA-Gly-SN-38，0.57g，收率97％)。ESI/MS理论值449.4；实测值471.66(M+Na)。
如下合成CDP-Gly-SN-38(Poly-CD-PEG-Gly-SN-38，路线IX)：将CDP(270mg，0.056mmol)、TFA-Gly-SN-38(70mg，0.12mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(14mg，0.12mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI，32mg，0.17mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中并且在室温下搅拌4小时。通过加入50mL丙酮、然后加入50mL乙醚沉淀所述聚合物。将沉淀离心，用丙酮洗涤两次(各20mL)并溶解于用盐酸酸化至pH3.0的水中。使用25kDa MWCO透析膜将所述聚合物溶液在pH3.0的水中透析24小时。将所述溶液冻干后得到CDP-Gly-SN-38(180mg，收率67％)。如前所述(Cheng等人(2003)Bioconjugate Chemistry 14(5)：1007-1017)将SN-38用作标准曲线通过HPLC分析聚合物中总SN-38和游离SN-38的含量。总SN-38含量为7.66％w/w，其中97.4％是聚合物结合的。通过动态光散射测定平均粒度为27.9nm。
实施例IX：CDP-Gly-SN-38亚单元的结构
虽然路线IX显示药物结合至所有可用的位点，但并不是所有的位点发生反应。因此，包含上文所述偶联物的颗粒可包含在所有可用于连接的位点发生反应的偶联物和少于所有的可用于连接的位点包含所述药物的颗粒，例如所述颗粒可包含在一个或零个可用于连接的位点上反应的CPD。因此，虽然路线IX在各聚合物亚单元的各连接位点上画出了SN-38，但是所述CDP-SN-38偶联物可具有少于2个与所述CDP的任何特定的聚合物亚单元结合的SN-38分子。例如，在一个实施方案中，所述CDP-SN-38偶联物包含数个聚合物亚单元并且所述聚合物亚单元中的每一个可独立地包含两个、一个或零个与所述聚合物亚单元的各连接位点连接的Sn-38。另外，所述颗粒和组合物可包括所述CDP-Sn-38偶联物的各聚合物亚单元连接了两个、一个或零个Sn-38的CDP-SN-38偶联物，并且所述偶联物还可包含所述颗粒或组合物中的偶联物的聚合物亚单位各连接位点连接的Sn-38数量不同的CDP-CPT偶联物的混合物。
CDP-Gly-SN-38的体外评价
如下文所述在A2780人卵巢癌细胞系中体外评价CDP-Gly-SN-38：
所述人卵巢癌A2780细胞获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)。以5,000个细胞/孔的浓度将细胞接种于96-孔板中并于37℃在加湿的5％CO2气氛下在包含10％胎牛血清的培养基中培养24h。用包含浓度为0.01nmol/L-1μmol/L的受试化合物的新鲜培养基替换所述培养基。在每一个浓度下处理三个复孔/板。对照为溶剂处理的细胞和仅含培养基的空白。将板于37℃温育72h。通过将CellTiter 96 AQueous One Solution(Promega)5倍稀释于PBS/葡萄糖(4.5g/L)中来制备MTS测定试剂。吸除细胞培养基并向各孔加入100μL MTS试剂。将板于37℃温育1h。将板振摇5min并使用SPECTRAFluor Plus读板仪(Tecan)于485nm测量吸光度。相对于未处理的细胞计算细胞存活百分数，并且从log剂量(nmol/L)对细胞存活率％的图(GraphPad Prizm)中估算IC50。
该实验的结果显示于下文的表9。
表9：SN-38和CDP-Gly-SN-38对A2780卵巢细胞的IC50
| 化合物 | IC50(nM) |
| SN-38 | 2.44 |
| CDP-PEG-Gly-SN-38 | 7.22 |
其他实施方案在权利要求中。
Claims (35)
1.一种在个体中治疗增殖性病症的方法，其包括：
提供至少一个周期的用包含CRLX101的组合物进行的治疗，其中所述周期包括以下施用：
以大于12mg/m2例如13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量向所述个体提供包含CRLX101的组合物的首次施用，其中所述剂量表示为mg喜树碱，而不是mg偶联物，
任选地，以大于12mg/m2例如13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的剂量提供所述CRLX101的一次或多次后续施用，其中在前一次施用后9、10、11、12、13、14或15天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。
2.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌，例如鳞状细胞非小细胞肺癌。
3.权利要求2所述的方法，其中所述个体具有KRAS基因突变和/或例如与参比标准相比具有升高的KRAS表达水平。
4.权利要求2或3所述的方法，其中所述个体具有EGFR基因突变。
5.权利要求1所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
6.权利要求5所述的方法，其中所述癌症对化学治疗剂例如铂类药剂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂)具有顽固性、复发性或抗性。
7.权利要求5或6所述的方法，其中向所述个体施用与第二化学治疗剂组合的CRLX101。
8.权利要求1所述的方法，其中在等于或少于30分钟、45分钟、60分钟或90分钟的时间内通过静脉内施用施用所述CRLX101。
9.权利要求1所述的方法，其中在12小时、15小时、18小时、20小时、21小时、24小时或27小时的时间内通过静脉内施用施用所述CRLX101。
10.一种在个体中治疗增殖性病症例如癌症的方法，其包括：
提供至少一个周期的用包含CRLX101的组合物进行的治疗，其中所述周期包括以下施用：
以大于6mg/m2例如7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2或12mg/m2的剂量每日两次向所述个体提供包含CRLX101的组合物的首次施用，其中所述剂量表示为mg喜树碱，而不是mg偶联物，
任选地，以大于6mg/m2例如7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2或12mg/m2的剂量每日两次提供所述CRLX101的一次或多次后续施用，其中所述剂量表示为mg喜树碱，而不是mg偶联物，其中在前一次施用后9、10、11、12、13、14或15天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述增殖性病症。
11.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括：
以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量向所述个体提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的首次施用，其中所述剂量表示为mg拓扑异构酶抑制剂的，而不是mg偶联物，和
任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用后9、10、11、12、13、14、15或16天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述癌症。
12.权利要求11所述的方法，其中至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用的剂量是相同的。
13.权利要求11或12所述的方法，其中至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之间的时间是相同的。
14.权利要求11-13中任一项所述的方法，其中在所述前一次施用后12-16天施用各次后续施用。
15.权利要求11-14中任一项所述的方法，其中以12-17mg/m2/施用提供所述药物。
16.权利要求11-15中任一项所述的方法，其中所述偶联物包含拓扑异构酶I抑制剂和/或拓扑异构酶II抑制剂。
17.权利要求16所述的方法，其中所述偶联物包括喜树碱、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D或它们的衍生物。
18.权利要求11-17中任一项所述的方法，其中在等于或少于约30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟的时间内通过静脉内施用施用所述偶联物。
19.权利要求11-18中任一项所述的万法，其中所述癌症是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌或肾癌。
20.权利要求11-19中任一项所述的方法，其中将所述偶联物与一种或多种另外的化学治疗剂组合施用。
21.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括：
以9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量向所述个体提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的首次施用，其中所述剂量表示为mg拓扑异构酶抑制剂，而不是mg偶联物，和
任选地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、11mg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述癌症。
22.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括：
以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量向所述个体提供CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的首次施用，其中所述剂量表示为以mg拓扑异构酶抑制剂，而不是mg偶联物，
任选地，以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或11mg/m2的剂量提供所述CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的一次或多次后续施用，其中在前一次施用后5、6、7、8、9天之间独立地提供各次后续施用，由此治疗所述癌症。
23.一种在个体中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向个体施用与第二化学治疗剂组合的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
24.一种在个体中治疗结直肠癌的方法，所述方法包括向个体施用与第二化学治疗剂组合的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
25.一种在个体中治疗肺癌的方法，所述方法包括向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
26.一种在个体中治疗肺癌的方法，所述方法包括向所述个体施用与第二化学治疗剂组合的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
27.一种在个体中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向个体施用与第二化学治疗剂组合的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
28.一种在个体中治疗胃癌的方法，所述方法包括向所述个体施用与第二化学治疗剂组合的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
29.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用与血管生成抑制剂组合的CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
30.权利要求29所述的方法，其中所述癌症是肾癌。
31.权利要求29或30所述的方法，其中所述血管生成抑制剂是VEGF通路抑制剂。
32.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用多糖；和向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物。
33.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括向个体施用改善与治疗相关的膀胱毒性的药剂；和向所述个体施用包含喜树碱或喜树碱衍生物的组合物。
34.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括：
提供患有癌症并且已向其施用减少或抑制一种或多种过敏症状的药剂的个体；和
向所述个体施用包含CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物的组合物。
35.一种在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括：
筛选患有KRAS和/或ST表达水平升高的癌症的个体；和
以治疗所述癌症的有效量向所述个体施用CDP-拓扑异构酶抑制剂偶联物、颗粒或组合物，由此治疗所述癌症。
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