CN1216057C - 喜树碱类似物的衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式(I)的喜树碱类似物的衍生物，其中R1是取代或未取代的低级烷基及其衍生物；R是羟基取代基团；X是链状或环状糖，在其链环中任意地含有糖苷。同时还涉及其制备方法。本发明具有充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性，解决其溶解度差，光、热不稳定，毒副作用大等问题的特点。

Description

喜树碱类似物的衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种喜树碱类似物的衍生物，特别是涉及一种水溶性喜树碱类似物的衍生物，同时涉及其制备方法。
背景技术
喜树碱的衍生物显示出卓越的抗肿瘤活性，在作为抗癌药物是很有用的，但由于它的副作用在临床应用中受到严格的控制。众所周知，喜树碱、10-羟基喜树碱和7-乙基-10-羟基喜树碱等有抗肿瘤活性，临床用于治疗胃癌，肠癌，膀胱癌，肺癌和白血病，但却会引起骨髓抑制，呕吐，腹泻和严重出血等副作用。如：Irinothecan[CPT-11，7-乙基-10-(4-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜树碱投入市场，CPT-11在临床应用中显示潜在的抗肿瘤活性，但与其它的抗肿瘤药物一样，显示出剧烈的毒性，导致CPT-11的治疗作用受到限制。[参见《癌和化学疗法》21卷第709页(1994)]。
常规喜树碱难溶，光热不稳定，副作用大。喜树碱、10-羟基喜树碱和7-乙基10-羟基喜树碱等不溶于水和众多有机溶剂。为了提高喜树碱类似物抗肿瘤活性，同时增加其稳定性和水溶性，尽可能地降低其毒副作用，对具有严重副作用的喜树碱和10-羟基喜树碱，7-乙基-10-羟基喜树碱进行修饰研究，寻找水溶性好，稳定，毒副作用小，有效地将所需量的喜树碱类似物药物传递到靶组织。
发明内容
本发明的目的在于提供一种充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性，解决其溶解度差，光、热不稳定，毒副作用大等问题的喜树碱类似物的衍生物。
本发明的另一目的是提供其喜树碱类似物的衍生物的制备方法。
为了完成本发明的目的，发明人进行了大量创造性的研究，在充分保持喜树碱抗肿瘤的药理活性前提下，解决其溶解度差，光、热不稳定，毒副作用大等问题，最终发现了可通过糖化学修饰具有活性的喜树碱类似物衍生物，得到具有所需药理作用的新的喜树碱类似物的葡萄糖、果糖，半乳糖、维生素C；乳糖、海藻糖、蔗糖；麦芽糖；α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及亚甲氧基-葡萄糖、亚甲氧基-果糖，亚甲氧基-半乳糖、亚甲氧基-乳糖、亚甲氧基-海藻糖、乙氧基-葡萄糖、乙氧基-果糖，乙氧基-半乳糖、乙氧基-乳糖、乙氧基-海藻糖、亚甲氧基-α-环糊精、亚甲氧基-β-环糊精，亚甲氧基-γ-环糊精、乙氧基-α-环糊精、乙氧基-β-环糊精、乙氧基-γ-环糊精；甲基或乙酰基的葡萄糖、果糖，半乳糖、维生素C、乳糖、海藻糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精衍生物等，从而完成了本发明。
本发明新的喜树碱类似物的衍生物用下述通式(I)表示：
Figure C0311756600051
其中R1是取代或未取代的低级烷基；
R是氢；甲基；乙酰基；
X是链状或环状糖，在其链环中任意地含有糖苷。
R1优选氢；甲基；乙基；亚乙腈基；氟亚甲基；氟亚乙基；氯亚甲基；氯亚乙基；溴亚甲基；溴亚乙基；亚甲氧基乳糖；亚甲氧基环糊精；亚甲氧基海藻糖；亚乙氧基海藻糖；亚乙氧基乳糖；或亚乙氧基环糊精。
X优选葡萄糖；果糖；半乳糖；维生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麦芽糖；α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；甲基-葡萄糖；甲基-果糖；甲基-半乳糖；甲基-乳糖；甲基-海藻糖；甲基环糊精；乙酰基-葡萄糖；乙酰基-果糖；乙酰基-半乳糖；乙酰基-乳糖。
X更优选维生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麦芽糖；α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；
R1更优选乙基、亚乙腈基、亚乙氧基乳糖、维生素C。
本发明喜树碱类似物的衍生物的制备包括如下反应方案：
反应方案(1)：
Figure C0311756600052
Figure C0311756600061
反应方案(2)
本发明喜树碱糖类似物的衍生物的制备包括如下步骤：
(1)糖羟基的活化：用三氯乙腈活化制备三氯乙酰亚胺糖酯(a)；
Figure C0311756600063
(2)喜树碱糖类似物的制备：在每1mmol的喜树碱衍生物(I1)中，加入三氯乙酰亚胺基-乙酰糖(a)1～1.6mmol，4A分子筛2-5g，CH2Cl2 100～200ml，C4H10BF3O 0.1～0.25mmol，在温度为-5～30℃下，搅拌6～30h。用硅胶柱分离，用1～5％甲醇钠甲醇液，在温度为-20～30℃下反应1～20小时，用0.1～0.5molHCl中和，解压浓缩，结晶分离。得本发明通式(I)产物中的喜树碱类似物的衍生物。
本发明喜树碱糖类衍生物保持了活性部位内酯环的稳定性，在水中和人体内的溶解度大大增加，乳糖苷在体内酶解对人体无毒副作用。解决了喜树碱，10-羟基喜树碱，7-乙基-10-羟基喜树碱等难溶于水及有机溶剂，光、热不稳定，毒副作用大等问题，充分保持了喜树碱抗肿瘤的药理活性。本发明对脱氧核糖核酸拓朴异构酶作用有选择性，属脱氧核糖核酸拓朴异构酶抑制剂，使脱氧核糖核酸单链断裂，干扰脱氧核糖核酸链的复制，使癌细胞死亡。用于治疗胃癌、肠癌、膀胱癌、肝癌、白血病有较好疗效。
具体实施方式
实施例1：
10-O-(β-D-半乳糖苷基)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱的制备
取喜树碱100mg，加醋酸28ml，35％H2O2 1.5ml，H2O 60ml，室温下搅拌4h，结晶分离出喜树碱氮氧化物。取喜树碱氮氧化物90mg，加CH3CN50ml，加0.8％H2SO430ml，1，4-二氧六环溶液30ml，温度为30℃，用λ＝420nm紫外光照射1.5h，用0.1molHCl中和，减压蒸馏，用硅胶柱分离出10-羟基喜树碱。
(2)1-O-β -D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖的制备
取1-O-D-乙酰半乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出1-O-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖(a1)。
(3)10-O-(D-半乳糖苷基)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱50mg，1-O-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体10-O-(D-乙酰基半乳糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得10-O-(D-半乳糖苷基)-喜树碱，产率48％，分子式C26H26N2O10，分子量526.49，结构式如下：
Figure C0311756600081
实施例2：
7-乙基-10-O-(β-D-半乳糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
取喜树碱1g，加H2O100ml，FeSO4.7H2O 300mg，丙醛2ml，H2SO410ml，35％H2O20.7ml，温度为30℃下搅拌20h，用0.1mol NaHCO3中和，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离出7-乙基-喜树碱，取7-乙基-喜树碱100mg，加醋酸28ml，35％H2O21.5ml，H2O 60ml，室温下搅拌4h，结晶分离出7-乙基喜树碱氮氧化物，取7-乙基-喜树碱氮氧化物90mg，加CH3CN50ml，加0.8％H2SO430ml，1，4-二氧六环溶液30ml，温度为30℃，用λ＝420nm紫外光照射1.5h，用0.1molHCl中和，减压蒸馏，用硅胶柱分离出7-乙基-10-羟基喜树碱。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖的制备
取1-O-D-乙酰半乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出1-O-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖(a1)。
(3)7-乙基-10-O-(D-半乳糖苷基)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-乙基-10-O-(D-乙酰基半乳糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-乙基-10-O-(D-半乳糖苷基)-喜树碱，产率48％，分子式C28H30N2O10，分子量554.55，结构式如下：
Figure C0311756600082
实施例3：
10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱的制备
取喜树碱100mg，加醋酸28ml，35％H2O2 1.5ml，H2O 60ml，室温下搅拌4h，结晶分离出喜树碱氮氧化物。取喜树碱氮氧化物90mg，加CH3CN50ml，加0.8％H2SO430ml，1，4-二氧六环溶液30ml，温度为30℃，用λ＝420nm紫外光照射1.5h，用0.1molHCl中和，减压蒸馏，用硅胶柱分离出10-羟基喜树碱。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-果糖的制备
取1-O-D-乙酰果糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出1-O-D-三氯乙酰亚胺基-果糖(a2)。
(3)10-O-(D-果糖苷基)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱50mg，1-O-D-三氯乙酰亚胺基-果糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体10-O-(D-乙酰基果糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得10-O-(D-果糖苷基)-喜树碱，产率48％，分子式C26H26N2O10，分子量526.49，结构式如下：
Figure C0311756600092
实施例4：
7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-果糖(a2)的制备
方法与实施例3(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-D-三氯乙酰亚胺基-果糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-乙基-10-O-(β-D-乙酰基果糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱，产率48％，分子式C28H30N2O10，分子量554.55，结构式如下：
Figure C0311756600101
实施例5：
7-腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-腈基-10-羟基喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，加入甲醇7ml，H2O6ml，滴加H2SO4 1.6ml，FeSOO4.7H2O 0.4mmol，冷却到-10℃，滴加30％H2O20.35ml，15℃搅拌80h，加H2O 25ml，用0.1mol HCl中和，过滤，硅胶柱分离得7-腈基-10-羟基喜树碱，取7-腈基-10-羟基喜树碱98mg，加甲酸13ml，加盐酸羟胺29mg和甲酸钠135mg，回馏4～5h，减压蒸馏，加H2O6～7ml，过滤，用CH2Cl2抽提，减压浓缩，用CH2Cl2∶CH3OH＝98∶2柱分离纯化，得7-睛基-10-羟基喜树碱，产率60％。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-果糖(a2)的制备
方法与实施例3(2)相同。
(3)7-腈基-10-O-(β-D-果苷基)-喜树碱的制备
取7-睛基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-果糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-睛基-10-O-(β-乙酰D-果苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-乙基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱，产率48％，分子式C27H25N3O10，分子量551.50，结构式如下：
Figure C0311756600111
实施例6：
7-亚乙腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，加入乙醇8ml，H2O7ml，滴加H2SO4 1.8ml，FeSO4.7H2O 0.5mmol，冷却到-10℃，滴加30％H2O20.4ml，在温度为15℃下搅拌100h，加H2O 30ml，用0.1molHCl中和，过滤，硅胶柱分离得7-亚乙氧基-10-羟基喜树碱，取7-亚乙氧基-10-羟基喜树碱98mg，加甲酸13ml，加盐酸羟胺29mg和甲酸钠135mg，回馏4～5h，减压蒸馏，加H2O6～7ml，过滤，用CH2Cl2抽提，减压浓缩，用CH2Cl2∶CH3OH＝98∶2柱分离纯化，得7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱，产率60％，结构式如下：
Figure C0311756600112
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-果糖(a2)的制备
方法与实施例3(2)相同。
(3)7-亚乙腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱的制备
取7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-果糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-亚乙腈基-10-O-(β-乙酰D-果糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-亚乙腈基-10-O-(β-D-果糖苷基)-喜树碱，产率47％，分子式C28H27N3O10，分子量565.53，结构式如下：
Figure C0311756600121
实施例7：
7-腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-腈基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例5(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖的制备
取1-O-β-D-乙酰葡萄糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖(a3)。
(3)7-腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
取7-腈基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下，搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-腈基-10-O-(β-D-乙酰葡萄苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱，产率49％，分子式C27H25N3O10，分子量551.50。结构式如下：
实施例8：
7-亚乙腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例6(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖(a3)的制备
方法与实施例7(2)相同。
(3)7-亚乙腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
取7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-亚乙腈基-10-O-(β-D-乙酰糖葡萄苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-亚乙腈基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱，产率47％，分子式C28H27N2O10，分子量565.53。结构式如下：
Figure C0311756600131
实施例9：
7-乙基-10-O-(L-抗坏血酸苷基-6)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)6-O-L-三氯乙酰亚胺基-抗坏血酸的制备
取L-抗坏血酸1g，乙醚24ml，苄基胺2.5ml，-5℃，搅拌3h，用0.1molHCl中和，减压浓缩，硅胶柱分离出6-O-L-抗坏血酸。取6-O-L-乙酰抗坏血488mg，加吡啶0.5ml，醋酐5ml，室温下静置15-30小时，用硅胶柱分离出6-O-L-乙酰基抗坏血酸，取6-O-L-乙酰基抗坏血酸100mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.5ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出6-O-L-三氯乙酰亚胺基-抗坏血酸(a4)。
Figure C0311756600132
(3)7-乙基-10-O-(L-抗坏血酸苷基-6)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱50mg，6-O-L-三氯乙酰亚胺基-抗坏血酸80mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-乙基-10-O-(L-乙酰抗坏血酸苷基-6)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为0℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-乙基-10-O-(L-抗坏血酸苷基-6)-喜树碱，产率42％，分子式C28H26N2O10，分子量550.51。结构式如下：
实施例10：
10-O-(L-抗坏血酸苷基)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例3(1)相同。
(2)6-O-L-三氯乙酰亚胺基-抗坏血酸(a4)的制备
方法与实施例9(2)相同。
(3)10-O-(L-抗坏血酸苷基-6)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱50mg，6-O-L-三氯乙酰亚胺基-抗坏血酸80mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体10-O-(L-乙酰抗坏血酸苷基-6)-喜树碱。用0.5％甲醇钠甲醇液，在温度为0℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得10-O-(L-抗坏血酸苷基-6)-喜树碱，产率40％，分子式C26H22N2O10，分子量522.46。结构式如下：
Figure C0311756600142
实施例11：
7-乙基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖(a3)的制备
方法与实施例7(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-乙基-10-O-(β-D-乙酰葡萄糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-乙基-10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱，产率40％，分子式C28H30N2O10，分子量554.55。结构式如下：
Figure C0311756600151
实施例12：
10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例3(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖(a3)的制备
方法与实施例7(2)相同。
(3)10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-葡萄糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体10-O-(β-D-乙酰葡萄糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得10-O-(β-D-葡萄糖苷基)-喜树碱，产率38％，分子式C26H26N2O10，分子量526.49。结构式如下：
实施例13：
10-O-(β-D-乳糖苷基)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例3(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰乳糖的制备取1-O-β-D-乙酰乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰乳糖(a5)。
(3)10-O-(β-D-乳糖苷基)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱50mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰乳糖106mg，4A分子筛300mg，CH2Cl215ml，C4H10BF3O0.1ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体10-O-(β-D-乙酰乳糖苷基)-喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在温度为20℃下反应10h脱去乙酰基，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得10-O-(β-D-乳糖苷基)-喜树碱产率38％，分子式C32H36N2O15，分子量688.63，结构式如下：
Figure C0311756600163
实施例14：
7-乙基-10-O-(β-D-乳糖苷基)喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰乳糖(a5)的制备
方法与实施例13(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-乳糖苷基)喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰乳糖210mg，4A分子筛600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O0.2ml，在室温下搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-乙基-10-O-(β-D-乙酰乳糖苷基-)喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得7-乙基-10-O-(β-D-乳糖苷基)喜树碱，产率45％，分子式C34H40N2O15。分子量716.69，结构式如下：
Figure C0311756600171
实施例15：
10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例3(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-海藻糖糖的制备
取1-O-β-D-乙酰乳糖488mg，加CH2Cl215ml，三氯乙氰1.7ml，DBU0.2ml，在温度为-10℃下搅拌反应4h，减压浓缩，硅胶柱分离出1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰海藻糖(a6)。
Figure C0311756600172
(3)10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰海藻糖210mg，4A分子筛600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O0.2ml，在室温下搅拌10h，过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体10-O-(β-D-乙酰海藻糖苷基-)喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，产率35％，分子式C32H36N2O15，分子量688.63，结构式如下：
实施例16：
7-乙基-10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-海藻糖糖(a6)的制备
方法与实施例15(2)相同。
(3)7-乙基-10-O-(β-D-海藻糖苷基-)喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰海藻糖210mg，4A分子筛600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O0.2ml，在室温下搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-乙基-10-O-(β-D-乙酰海藻糖苷基-)喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，产率35％。分子式C32H36N2O15。分子量688.63，结构式如下：
实施例17：
7-亚甲羟基-10-O-(β-D-乳糖苷基-)喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基10-羟基喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，加入甲醇6ml，H2O 5ml，滴加H2SO4 1.5ml，FeSO4.7H2O 0.3mmol，冷却到-10℃，滴加30％H2O2 0.3ml，在温度为10℃下搅拌80～100h，加H2O 20ml，用0.1molHCl中和，过滤获得。
Figure C0311756600191
(2)1-O-D-三氯乙酰亚胺基-乳糖(a1)的制备。
方法与实施例1(2)相同。
(3)7-亚甲羟基-10-O-(β-D-乳糖苷基-)喜树碱的制备
取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰乳糖200mg，4A分子筛600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O0.2ml，在室温下搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-亚甲羟基-10-O-(β-D-乙酰乳糖苷基-)喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离得7-亚甲羟基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜树碱，产率30％，分子式C33H38N2O16，分子量718.66，结构式如下：
Figure C0311756600192
实施例18：
7-亚甲基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例17(1)相同。
(2)1-O-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖(a1)的制备。
方法与实施例1(2)相同。
(3)7-亚甲基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜树碱的制备
取7-亚甲氧基-10-羟基喜树碱100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰半乳糖200mg，4A分子筛600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O0.2ml，在室温下搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-亚甲羟基-10-O-(β-D-乙酰半乳糖苷基-)喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，产率90％，分子式C27H28N2O11。分子量556.52，结构式如下：
Figure C0311756600201
实施例19：
7-亚乙羟基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基10-羟基喜树碱制备
取10-羟基喜树碱100mg，加入乙醇7ml，H2O6ml，滴加H2SO4 1.6ml，FeSO4.7H2O 0.4mmol，冷却到-10℃，滴加30％H2O20.35ml，在温度为15℃下搅拌80h，加H2O 25ml，用0.1molHCl中和，过滤，获得。
Figure C0311756600202
(2)1-O-D-三氯乙酰亚胺基-半乳糖(a1)的制备。
方法与实施例1(2)相同。
(3)7-亚乙羟基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜树碱的制备
取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，1-O-β-D-三氯乙酰亚胺基-乙酰半乳糖200mg，4A分子筛600mg，CH2Cl230ml，C4H10BF3O0.2ml，在室温下，搅拌10h。过滤，解压浓缩，用硅胶柱分离得浅黄色固体7-亚乙羟基-10-O-(β-D-乙酰半乳糖苷基-)喜树碱。用2％甲醇钠甲醇液，在20℃下反应10h，用0.1molHCl中和，解压浓缩，结晶分离得7-亚乙羟基-10-O-(β-D-半乳糖苷基-)喜树碱，产率40％，分子式C28H30N2O11。分子量570.54
Figure C0311756600211
实施例20：
7-乙基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱的制备：
(1)7-乙基10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取γ-甲基环糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出γ-环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a7)。(用此方法可获得α和β对应产物)
Figure C0311756600212
(3)7-乙基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯500mg，4A分子筛700g，CH2Cl235ml，C4H8BF3O 0.4ml，室温下搅拌20h，用硅胶柱分离后，脱甲基得7-乙基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱，产率40％，分子式C70H98N2O44。分子量1671.51，其结构式如下：
Figure C0311756600221
实施例21
7-腈基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱的制备
(1)7-腈亚乙基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例5(1)相同
(2)γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a7)的制备
方法与实施例20(2)相同。
(3)7-腈基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱的制备
取7-腈基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯500mg，4A分子筛700g，CH2Cl235ml，C4H8BF3O 0.4ml，室温20h，用硅胶柱分离后，脱甲基得7-睛基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱，产率38％，分子式C69H93N3O44，分子量1668.47，其结构式如下：
Figure C0311756600231
实施例22
7-亚乙腈基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱的制备
(1)7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱的制备
方法与实施例6(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a7)的制备
方法与实施例20(2)相同
(3)7-亚乙腈基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱的制备
取7-亚乙腈基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯500mg，4A分子筛700g，CH2Cl235ml，C4H8BF3O 0.4ml，在室温下搅拌20h，用硅胶柱分离后，脱甲基得7-亚乙睛基-10-(γ-环糊精-6-O)喜树碱，产率40％，分子式C70H95N3O44，分子量1682.50，其结构式如下：
Figure C0311756600241
实施例23
10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取α-甲基环糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a8)。
(3)10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱，产率35％。分子式C56H74N2O34，分子量1319.18，其结构式如下：
实施例24
7-乙基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a8)的制备
方法与实施例23(2)相同
(3)7-乙基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-乙基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱，产率35％，分子式C58H78N2O34，分子量1347.23，其结构式如下：
Figure C0311756600252
实施例25
(1)7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例18(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
方法与实施例23(2)相同
(3)7-亚甲羟基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚甲羟基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱，产率15％，分子式C57H76N2O35，分子量1349.21，其结构式如下：
Figure C0311756600261
实施例26
7-亚乙羟基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
方法与实施例23(2)相同
(3)7-亚乙羟基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚乙羟基-10-(α-环糊精-2-O)-喜树碱，产率25％，分子式C58H78N2O35，分子量1363.23，其结构式如下：
实施例27
10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取α-甲基环糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出α-环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a9)。
Figure C0311756600272
(3)10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱，产率25％，分子式C56H74N2O34，分子量1319.18，其结构式如下：
实施例28
7-乙基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例2(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a9)的制备
方法与实施例27(2)相同
(3)7-乙基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，CO4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-乙基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱，产率35％，分子式C58H78N2O34，分子量1347.23，其结构式如下：
Figure C0311756600282
实施例29
7-亚甲羟基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例18(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a8)的制备
方法与实施例23(2)相同
(3)7-亚甲羟基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚甲羟基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱，产率15％，分子式C57H76N2O35，分子量1349.21，其结构式如下：
实施例30
7-亚乙羟基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)α-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a8)的制备
方法与实施例23(2)相同
(3)7-亚乙羟基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，α-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚乙羟基-10-(α-环糊精-6-O)-喜树碱，产率25％，分子式C58H78N2O35，分子量1363.23，其结构式如下：
Figure C0311756600301
实施例31
10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取-甲基环糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出β-环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a10)。
Figure C0311756600302
(3)10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱，产率25％，分子式C61H82N2O39，分子量1467.29，其结构如下：
Figure C0311756600311
实施例32
7-乙基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备取-甲基环糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出β-环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a11)。
Figure C0311756600312
(3)7-乙基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl235ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-乙基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱，产率35％，分子式C63H86N2O39，分子量1495.35，其结构式如下：
Figure C0311756600321
实施例33
7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的(a11)制备
方法与实施例32(2)相同。
(3)7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱，产率45％，分子式C62H84N2O40，分子量1497。32，其结构式如下：
Figure C0311756600322
实施例34
7-亚乙羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a11)的制备
方法与实施例32(2)相同
(3)7-亚乙羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚乙羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱，产率45％，分子式C63H86N2O40，分子量1511.35，其结构式如下：
Figure C0311756600331
实施例35
10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取-甲基环糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出β-环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a12)
(3)10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱，产率46％，分子式C62H84N2O39，分子量1481.32，其结构式如下：
Figure C0311756600342
实施例36
7-乙基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a12)的制备
方法与实施例35(2)相同。
(3、)7-乙基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-乙基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱，产率40％，分子式C64H88N2O39，分子量1509.37，其结构式如下：
实施例37
7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a12)的制备
方法与实施例35(2)相同
(3)7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱，产率45％，分子式C63H86N2O40，分子量1511.35，其结构式如下：
实施例38
7-亚乙羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a12)的制备
方法与实施例35(2)相同
(3)7-亚乙羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，β-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚乙羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱，产率45％，分子式C64H88N2O40，分子量1525.37，其结构式如下：
Figure C0311756600371
实施例39
10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取γ-甲基环糊精-2-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出γ-环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a13)。
Figure C0311756600372
(3)10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱，产率46％，分子式C68H94N2O44，分子量1643.46，其结构式如下：
Figure C0311756600381
实施例40
7-乙基-10-(-γ环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-乙基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a13)的制备
方法与实施例39(2)相同。
(3)7-乙基-10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-乙基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-乙基-10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱，产率40％，分子式C70H98N2O44，分子量1671.51，其结构式如下：
Figure C0311756600391
实施例41
7-亚甲羟基-10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a13)的制备
方法与实施例39(2)相同
(3)7-亚甲羟基-10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-2-O)-喜树碱，产率45％，分子式C69H96N2O45，分子量1673.49，其结构式如下：
Figure C0311756600392
实施例42
7-亚乙羟基-10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯(a13)的制备
方法与实施例39(2)相同
(3)取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-2-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚乙羟基-10-(γ-环糊精-2-O)-喜树碱，产率45％，分子式C70H98N2O45，分子量1687.51，其结构式如下：
实施例43
10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)10-羟基喜树碱制备
方法与实施例1(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯的制备
取γ-甲基环糊精-6-OH 500mg，加CH2Cl215ml，三氯乙睛1.5ml，DBU0.18ml，在温度为-10℃下搅拌反应6h，减压浓缩，硅胶柱分离出γ-环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a14)。
Figure C0311756600411
(3)10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O 0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱，产率46％，分子式C68H94N2O44，分子量1643.46，其结构式如下：
实施例44
7-亚甲羟基-10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a14)的制备
方法与实施例43(2)相同。
(3)取7-亚甲羟基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚甲羟基-10-(β-环糊精-6-O)-喜树碱，产率45％，分子式C69H96N2O45，分子量1673.49，其结构如下：
Figure C0311756600421
实施例45
7-亚乙羟基-10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
(1)7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱制备
方法与实施例19(1)相同。
(2)γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯(a14)的制备
方法与实施例43(2)相同
(3)7-亚乙羟基-10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱的制备
取7-亚乙羟基-10-羟基喜树碱100mg，γ-甲基环糊精-6-O-三氯乙酰亚胺基酯400mg，4A分子筛600mg，CH2Cl2 35ml，C4H10BF3O0.5ml，在温度为-5～0℃下搅拌20～40小时，用硅胶柱分离，经去甲基得7-亚乙羟基-10-(γ-环糊精-6-O)-喜树碱，产率45％，分子式C70H98N2O45，分子量1687.51，其结构如下：
Figure C0311756600431

Claims (6)

1、下述通式(I)的喜树碱类似物的衍生物：
其中R1是取代或未取代的低级烷基；
R是氢；甲基；乙酰基；
X是链状或环状糖，在其链环中任意地含有糖苷。
2、如权利要求1所述的喜树碱类似物的衍生物，其中R1是氢；甲基；乙基；亚乙晴基；氟亚甲基；氟亚乙基；氯亚甲基；氯亚乙基；溴亚甲基；溴亚乙基；亚甲氧基乳糖；亚甲氧基环糊精；亚甲氧基海藻糖；亚乙氧基海藻糖；亚乙氧基乳糖；或亚乙氧基环糊精。
3、如权利要求1所述的喜树碱类似物的衍生物，其中X是葡萄糖；果糖；半乳糖；维生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麦芽糖；α-环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；甲基-葡萄糖；甲基-果糖；甲基-半乳糖；甲基-乳糖；甲基-海藻糖；甲基环糊精；乙酰基-葡萄糖；乙酰基-果糖；乙酰基-半乳糖；乙酰基-乳糖。
4、如权利要求1或2所述的喜树碱类似物的衍生物，R1是乙基、亚乙腈基、亚乙氧基乳糖、维生素C。
5、如权利要求1或3所述的喜树碱类似物的衍生物，X是维生素C；乳糖；海藻糖；蔗糖；麦芽糖；α～环糊精；β-环糊精；γ-环糊精；
6、一种如权利要求1所述的喜树碱类似物的衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)糖羟基的活化：用三氯乙氰活化制备三氯乙酰亚胺糖酯(a)；
Figure C031175660002C2
(2)喜树碱糖类似物的制备：在每1mmol的喜树碱衍生物(I1)中，加入三氯乙酰亚胺基-乙酰糖(a)1～1.6mmol，4A分子筛2-5g，CH2Cl2100～200ml，C4H10BF3O 0.1～0.25mmol，在温度为-5～30℃下，搅拌6～30h，用硅胶柱分离，用1～5％甲醇钠甲醇液，在温度为-20～30℃下反应1～20小时，用0.1～0.5molHCl中和，解压浓缩，结晶分离，得本发明通式(I)产物中的喜树碱类似物的衍生物。
Figure C031175660003C1
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