CN1100062C - 一种治疗早老性痴呆和及脑卒中后遗症的新药 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构式为:(R为齐墩果酸甙元的糖链)所表示的三萜皂甙类(R为齐墩果酸甙元的糖链)药物。这种药物具有神经突起延长作用,可用于治疗早老性痴呆和脑卒中后遗症。
Description
本发明属于一种新三萜皂甙类化合物及以它们为有效成分且具有神经突起伸长作用的药物。
早老性痴呆的发病率近年来一直呈上升趋势,在多数的病例中均可以发现主管记忆及思维的神经细胞迈内特氏核(meynert核)的大部分支配胆碱活动的神经突起死亡并消失。神经生长因子(以下称NGF)是这些神经细胞生存和分化所必需的物质[Pharmasia、22、147(1986)]。在试管内实验中可以看到,NGF可以促进神经细胞的分化,促使神经突起伸长,并维持神经细胞的生存。有文献报导NGF可以抑制因纤维断裂而引起的支配乙酰胆碱活动的神经变性及脱落[S.Korsching等,Neuroscience Lett。第66卷、第175页,1986]改善老龄豚鼠的迷路学习障碍、抑制支配乙酰胆碱活动的神经细胞的萎缩(茂野卓等、医学的进展、第145卷、第579页、1986年)。由此可见,NGF有可能成为治疗早老性痴呆的药物。另外,NGF还被证实可以防止脑缺血老鼠的海马神经细胞的脱落,所以它也有可能成为治疗脑卒中后遗症的药物。
非蛋白质化合物中也有很多种神经细胞突起伸长促进物质。比如:特开平5-271081号中公开的可作为神经生长因子的神经节苷脂(ganglioside)化合物、特开平6-9396号中公开的可作为神经生长因子的恶唑吡并咯喹啉(Oxazopyrroloquinoline)类化合物、特开平6-128264号中公开的NGF作用增强因子、特开平6-157338号中公开的可作为神经生长因子产生促进剂的二乙酰型甘油磷酸脂、特开平6-157419号中公开的具有神经突起生长作用的生理活性物质、以及特开平6-157512号中公开的可作为神经生长因子产生促进剂的噻吩类化合物等。
斋藤、粕谷[Japan J.Pharmacol,27,114(Supplement)(1977);同一杂志,27,445(1977)]研究了皂甙类NGF在鸡胚脊髓后根神经节及交感神经节的器官培养中对神经纤维轴突的生长促进作用,发现人参皂甙中的人参皂甙Rbl(ginsenoside Rbl)及人参皂甙Rd(ginsenoside Rd)具有显著的促进作用。另外还发现竹节皂甙III(chikusetsusaponin III),酸枣皂甙B(jujuhoside B),杠柳皂甙K,H1,H2(glycoside K,H1,II2)等也具有显著的NGF增强作用。这些皂甙都是甾体皂甙类化合物。
到目前为止,虽然各种各样非肽类物质已被研究过,但还没有一种成为令人满意的药物。
本发明的目的在于提供具有NGF神经突起伸长作用的新的生理活性物质,即治疗早老性痴呆及脑卒中后遗症的治疗药物。
为了达到前述的目的,将多种中国药用植物的化学成分进行提取,粗分及纯化,并分别进行神经突起伸长作用的活性评价,发现某些植物中含有具有神经突起伸长作用的新的生理活性物质,从而完成了该项发明。
可以提供由Ara,Rha,Xyl组成齐墩果酸甙元糖链的新三萜皂甙类化合物。
本发明中所包含的化合物,主要含于生长在中国四川省的植物双参(川续断科Triplostegla grandifora Gagnep.)中。将双参的全草干燥后,用95%的乙醇提取,除去溶剂,利用柱层析等适当的分离方法将所得粗提物进行分离,纯化即得到式(I)所表示的化合物。按上述方法所得到的本发明中的生理活性物质双参甙(Triplostegia)A~E的结构,根据核磁共振(NMR)谱、质谱、糖分析的解析结果等进行了鉴定。比如,双参甙(Triplostegia)E的结构如下:
Triplostegia A~D中所含的糖链的结构如下:
Triplostegia A:Ara-Rha-Xyl
Triplostegia B:Ara-Rha-Xyl-Rha
Triplostegia C:Ara-Rha-Xyl-Rha-Xyl
Triplostegia D:Ara-Rha-Xyl-Rha-Xyl-Xyl
本发明中的化合物在作医药品使用时,可将本发明的化合物直接或者加入药品中允许添加的添加剂制成医药制剂进行给药;或者将这些化合物的混合物,或含有这些化合物的双参提取物或浸膏(浸膏是指除去提取溶剂后的提取物)进行给药。这种医药品的给药方式,即可是口服,也可是非口服的方式。在口服的情况下,可以作成常用的胶囊、片剂、粉剂等。在非口服的情况下,可作成注射液,液体药剂等剂型,也可以作成缓释剂,还可以同其他的药剂一同使用。制剂的方法可以采用常用的方法。本发明中的化合物,对于成年人患者可以每天数次药,给药总量0.01~500mg。给药量可以根据疾病的种类,病人的年龄、体重、症状等病情加减。
下面结合实例对式(I)所表示的三萜皂甙类化合物的制备和本发明有关的化合物的药理作用进行具体说明。本发明不仅仅限于以下的具体说明中。
实施例1:三萜皂甙类化合物的制备:
将中国四川省野生的川续断科植物双参(Triplostegia grandiforaGagnep)的全草进行干燥后,用95%的乙醇进行提取,得到黑褐色的固体。将3.5克提取物用氯仿/甲醇/异丙醇/水(4/3/1/2)构成的溶剂进行离心液液分配色谱(CPC),得到8个组分,发现其中组分B(201mg)及C(305mg)具有活性。然后将组分B依次在Lobar RP-18柱(A型)上用甲醇/水(3/7→8/2)、异丙醇/水(3/2)、甲醇/水(6/4→7/3)进行分离。得到了104mg活性部分,然后将该部分用硅胶60(70~230目,1.2×18.0cm)柱,氯仿/甲醇/水(4∶1∶0.1)洗脱液进行柱层析分离,所得组分B即为活性成分Triplostegia A(3.4mg)。将组分D~F(44mg)再次进行柱层析分离,得到了活性成分Triplostegia B的纯品(35.5mg),将组分H~I(34·2mg)再次进行柱层析分离后得到了活性成分Triplostegia C(8.8mg)及D(3.0mg)。最初的CPC粗分后所得组分C(305mg)进行同样的Lobar柱及硅胶柱层析分离后,得到了活性成分Triplostegia E(20.4mg)。Triplostegia A~E的结构综合利用13C-NMR,1H-NMR,质谱,糖分析进行了鉴定。每个化合物的甙元均是式III所表示的齐墩果酸(C30H48O3),糖部分各不相同。NMR谱中碳原子的编号根据式III进行。(1)各化合物的NMR数据:甙元部分[化学位移δ(ppm)][表1]
T r i p l o s t e g i a A
碳 13C~NMR 1H-NMR
1 38.98
2 26.55 1.82,2.06
3 88.97 3.298(11.5,4.3
4 39.57 -
5 56.07 0.827(11.3)
6 18.59
7 33.20
8 39.83 -
9 48.13
10 37.10 -
11 23.71
12 122.60 5.471(3.5)
13 144.79 -
14 42.23 -
15 28.33
16 23.83
17 46.76 -
10 42.03 3.26(11.4)
19 48.55 1.80,1.29
20 30.91 -
21 34.25
22 33.20
23 28.29 1.265
24 17.06 1.076
25 15.54 0.859
26 17.44 0.981
27 26.18 1.310
28 180.32 -
29 33.28 0.962
30 23.79〔表2〕
T r i p l o s t e g i a B
碳 13C-NMR 1H-NMR
1 38.92 0.95,1.50
2 20.55 1.83,1.98
3 88.87 3.286(11.8,4.3)
4 39.53 -
5 56.01 0.822(12.0)
6 18.53 1.32,1.55
7 33.16 1.81,1.28
8 39.76 -
9 48.07 1.86(9.2,8.8)
10 37.04 -
11 23.65 1.93,2.10
12 122.54 5.477(4.0,3.3)
13 144.77 -
14 42.16 -
15 28.28 1.22,2.13
16 23.78 1.92
17 46.71 -
18 41.96 3.263(11.0,3.7)
19 46.49 1.28,1.82
20 30.90 -
21 34.19 1.23,1.44(13.5,3.0)
22 33.16 1.99,1.47
23 28.20 1.268(s)
24 17.05 1.085(s)
25 15.52 0.854(s)
26 17.39 0.982(s)
27 26.17 1.318(s)
28 180.41 -
29 33.28 0.968(s)
30 23.77 1.013(s)【表3】
T r i p l o s t e g i a C
碳 13C-NMR 1H-NMR
1 38.95
2 26.53
3 88.96 3.288(11,8.4)
4 39.53 -
5 56.03 0.824(d,11.6)
6 18.54
7 33.20
8 39.77 -
9 48.09
10 37.05 -
11 23.67
12 122.55 5.479(4.0,3.4)
13 144.80 -
14 42.19 -
15 28.29
16 23.79
17 48.77 -
18 41.99 3.28(11,4.0)
19 46.54
20 30.89 -
21 34.20
22 33.20
23 28.23 1.264
24 17.03 1.077
25 15.53 0.856
26 17.41 0.980
27 26.17 1.314
28 180.57 -
29 33.24 0.967
30 23.78 1.013【表4】
T r i p l o s t e g i a D
碳 13C-NMR 1H-NMR
1 39.01
2 26.57
3 88.95 3.283(11.6,4.4)
4 39.58 -
5 56.09 0.823(d,11.6)
6 18.61
7 33.29
8 39.88 -
9 48.17
10 37.13 -
11 23.84
12 122.52 5.472(4.0,3.4)
13 144.95 -
14 42.27 -
15 28.39
16 23.84
17 46.82 -
18 42.11 3.28
19 46.65
20 30.98 -
21 34.35 1.251
25 15.57 0.062
26 17.47 0.992
27 28.21 1.313
28 未找出 -
29 33.29 0.960
30 23.84 1.017【表5】
T r i p l o s t e g i a E
碳 13C-NMR 1H-NMR
1 38.97
2 26.55
3 88.93 3.286(11.6,4.3)
4 39.54 -
5 56.06 0.824(d,11.6)
6 18.56
7 33.26
8 39.81 -
9 48.12
10 37.08 -
11 23.70
12 122.55 5.479(4.0,3.4)
13 144.03 -
14 42.22 -
15 28.33
16 23.82
17 46.76 -
18 42.02 3.27(12,4.3)
19 46.57
20 30.91 -
21 34.25
22 33.23
23 28.25 1.261
24 17.05 1.076
25 15.53 0.857
26 17.44 0.982
27 26.18 1.314
28 180.50 -
29 33.28 0.985
30 23.79 1.012(2)各化合物的NMR数据:糖部分[化学位移δ(ppm)]【表6】T r i p l o s t e g i a A
碳 13C-NMR 1H-NMR
Ara 1 104.73 4.875(J1,2=5.5)
2 75.77 4.469(J2,3=7.3)
3 73.49 4.24
4 68.51 4.275
5 86.64 3.803(J5,5=11.3,J4,5=
1.7)
4.298(J4,5=4.9)
Rha 1 101.35 6.016(J1,2=1.5)
2 71.62 4.817(J2,3=3.4)
3 82.39 4.631(J3,4=9.5)
4 72.57 4.398(J4,5=9.5)
5 69.75 4.538(J5,6=6.1)
8 18.36 1.581
Xyl 1 106.71 5.232(J1,2=7.5)
2 75.22 4.030(J2,3=8.5)
3 77.82 4.092(J3,4=8.5)
4 70.82 4.128(J4,5=5.2,9.5)
5 67.05 3.613,42.4(J6,6=11.3)【表7】T r i p l o s t e g i a B
碳 13C-NMR 1H-NMR
Ara 1 104.83 4.850(5.6)
2 75.65 4.480(7.5,5.6)
3 73.65 4.24
4 68.66 4.28
5 64.86 3.808(11.3,1.9)
4.31(11.3,4.8)
Rha-1 1 101.27 6.048(1.7)
2 71.54 4.813(3.4,1.7)
3 81.98 4.638(9.5,3.4)
4 72.53 4.399(t,9.5)
5 69.72 4.545
6 18.31 1.546(6.1)
Xyl 1 108.39 5.205(7.7)
2 75.43 3.993(8.9,7.7)
3 83.02 4.194(t,8.9)
4 69.27 4.039(5.5,8.9,10.2)
5 66.96 3.592(11.6,10.2)
4.22
Rha-2 1 102.39 6.070(1.7)
2 72.11 4.698(3.4,1.7 )
3 72.29 4.536(9.5,3.4)
4 73.80 4.261(t,9.6)
5 69.76 4.83
6 18.42 1.622(6.1)【表8】
T r i p l o s t e g i a C
碳 13C-NMR 1H-NMR
Ara 1 104.74 4.857(J1,2=5.7)
2 75.84 4.461(J2,3=7.5)
3 73.52 4.23
4 68.55 4.29
5 64.70 3.812(J5,5=11)
4.31
Rha-1 1 101.38 6.011(J1,2=1.6)
2 71.60 4.807(J2,3=3.2)
3 82.20 4.629(J3,4=9.2)
4 72.63 4.386(J4,5=9.6)
5 69.75 4.528(J5,5=6.1)
6 18.33 1.554
Rha-2 1 102.07 6.039(J1,2=1.6)
2 71.90 4.666(J2,3=3.2)
3 72.37 4.610(J3,4=9.2)
4 83.85 4.317(J4,5=9.6)
5 67.93 4.815(J5,6=6.1)
6 18.26 1.67
Xyl-1 1 106.47 5.191(J1,2=7.7)
2 75.55 3.983(J2,3=8.9)
3 82.89 4.178(J3,4=8.9)
4 69.31 4.03
5 67.08 3.602(J4,5=10.3)
4.23(J5,5=11.6)
Xyl-2 1 105.94 5.103(J1,2=7.7)
2 74.75 3.947(J2,3=8.9)
3 87.15 4.003(J3,4=8.9)
4 88.96 4.11
5 66.56 3.492(J5,5=11.4)
4.185(J4,5=10.0,J4,5=4)【表9】T r i p l o s t e g i a D
碳 13C-NMR 1H-NMR
Ara 1 104.74 4.861(J1,2=5.5)
2 75.84 4.455(J2,3=7.3)
3 73.52 4.22
4 68.55 4.25
5 84.70 3.789(J5.5=11.6,J4,5=2.
4)
4.285(J4,5=4.9)
Rha-1 1 101.38 6.003(J1,2=1.6)
2 71.60 4.788(J2,3=3.3)
3 82.20 4.611(J3,4=9.5)
4 72.63 4.359(J4,5=9.5)
5 69.75 4.517(J5,6=6.1)
6 10.33 1.537
Rha-2 1 102.07 6.039(J1,2=1.6)
2 71.90 4.631(J2,3=3.3)
3 72.37 4.573(J3,4=9.5)
4 83.85 4.311(J4,5=9.5)
5 67.93 4.192(J5,6=6.1)
6 18.26 1.635
Xyl-1 1 100.47 5.176(J1,2=7.6)
2 75.55 3.962(J2,3=8.8)
3 82.89 4.162(J3,4=8.8)
4 69.31 4.02
5 67.08 3.577(J4,5=10.4)
4.21(J5,5=11.6)
Xyl-2 1 105.94 5.127(J1.2=7.3)
2 74.75 3.95
3 87.15 3.97
4 68.96 3.99
5 56.56 3.448(J4,5=10.1)
4.17(J5,5=11.0)
Xyl-3 1 105.62 5.115(J1,2=7.3)
2 75.02 3.98(J2,3=8.8)
3 77.84 4.083(J3,4=8.8)
4 70.89 4.11
5 67.08 3.637(J4,5=9.8)
4.20(J5,5=11.6)【表10】T r i p l o s t e g i a E
碳 13C-NMR 1H-NMR
Ara 1 104.75 4.858(J1,2=5.7)
2 75.77 4.468(J2,3=7.4)
3 73.52 4.23
4 68.58 4.27
5 84.73 3.803(J5,5=11.3,J4,5=2)
4.30
Rha-1 1 101.31 8.021(J1,7=1.6 )
2 71.55 4.81(J2,3=3.3)
3 82.05 4.826(J3,4=9.5)
4 72.55 4.384(J4,5=9.5)
5 89.75 4.531(J5,5=6.1)
6 18.31 1.546
Rha-2 1 102.02 8.048(J1,2=1.6)
2 71.84 4.850(J2,3=3.3)
3 72.31 4.584(J3,4=9.5)
4 83.69 4.319(J4,5=9.5)
5 67.90 4.80(J5,5=8.1)
8 18.22 1.840
Xyl-1 1 106.38 5.190(J,2=7.7)
2 75.53 3.975(J2,3=8.8)
3 82.78 4.175(J3,4=8.8)
4 89.25 4.03
5 87.03 3.593(J4,5=9.8)
4.22(J1,2=7.7)
Xyl-2 1 105.81 6.129(J1,7=7.1)
2 74.76 3.98
3 86.88 3.97
4 68.89 3.99
5 68.50 3.453(J4,5=9.8)
4.17(J5,5=11.6 )
Xyl-3 1 105.19 5.108(J1,2=7.7)
2 74.82 3.98(J2,3=8.8)
3 77.50 4.101(J3,4=8.8)
4 70.47 4.12
5 67.03 3.845(J4,5=9.8)
4.28(J5,5=11.6)
Xyl-4 1 103.58 4.815(J1,2=7.7)
2 73.75 3.036(J2,3=8.8)
3 75.40 4.101(J3,4=8.8)
4 16.89 4.15
5 84.52 3.632(J4,5=9.8)
同上 B:
(MeOH C=0.495)
同上 C:
(MeOH C=0.425)
同上 D:
(MeOH C=0.095)
同上 E:
(MeOH C=0.94)(4)各化合物的质谱(FAB-MS法/正离子检测)[表12]
T r i p l o s t e g i a A:m/z=867(M+1)+
C46 H74 O15 MW866
同上 B:m/z=1013(M+1)+
C52 H84 O19 MW1012
同上 C:m/z=1145(M+1)+
C57 H92 O23 MW1144
同上 D:m/z=1278(M+2)+
1299(M+1+Na)+
C62 H100 O27 MW1278
同上 E:m/z=1409(M+1)+
1431(M+1+Na)+
C87 H108 O31 MW1408
实施例2:本发明中化合物的神经突起伸展作用
将豚鼠副肾髓质褐色细胞PC12[大日本制药(株)]克隆化后得到的对NGF敏感的细胞群灭菌后进行细胞培养,在96孔的覆盖有胶原的平板[住友Bakelite(株)制]上按每孔5×103个进行播种,以添加了10%马血清及5%牛胎儿血清的RDM11640[Nissui(株)制]作为培养基,在37℃,含5%CO2的培养器中培养2~3小时后,加入溶解在含PVP水中的被实验物质,每孔200ul,在培养器中培养四天。被测物质的浓度分别为5ug/ml、10ug/ml时所观察到的神经突起伸长活性分别用++,+表示。作为对比的NGF在5ng/ml的浓度下观察到了神经突起伸展活性。实验结果如表1所示。本发明中有关化合物的神经突起伸展活性是在没有NGF存在的条件下观察到的。
豚鼠副肾髓质褐色细胞PC12突起伸长活性
被验物质 突起伸展活性
T r i p l o s t e g i a A +
同 上 B ++
同 上 C ++
同 上 D ++
同 上 E ++
本发明中具有神经突起伸长作用的化合物可作为治疗早老性痴呆等痴呆病和脑卒中后遗症的治疗药物。
Claims (3)
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WO2008086739A1 (fr) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory | Utilisation d'une saponine d'acide ursolique et d'une saponine d'acide oléanolique pour préparer un médicament destiné à accroître la quantité des leucocytes et/ou des plaquettes sanguines |
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