CN86103330A - 一种新型糖肽衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN86103330A CN198686103330A CN86103330A CN86103330A CN 86103330 A CN86103330 A CN 86103330A CN 198686103330 A CN198686103330 A CN 198686103330A CN 86103330 A CN86103330 A CN 86103330A CN 86103330 A CN86103330 A CN 86103330A
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Abstract

新型的糖肽抗生素可以由糖肽抗生素万古霉素、A51568A，A51568B，M43A和M43B等，通过与酮或醛进行反应，如果适宜，可随后进行还原而制得。

Description

这项发明是关于具有实用抗菌活性的新型糖肽衍生物以及这些化合物的制备方法。
人们总是不断需求新的改良的抗菌素药物，尤其是用它来医治人类疾病。改良的抗菌素的一些目标包括它效力的增强，抑制细菌谱范围的扩大，体内效能的增强，以及药物特性的改进（例如口服吸收更大，在血液或组织中浓度更高，体内半寿期更长，排泄速度或途径，以及代谢速度或代谢类型都更为有利）。
在寻求新型抗菌素过程中，人们通常尽可能偿试对已知的抗菌素进行结构上修饰。然而，许多抗菌素、包括糖肽，其结构非常复杂，即使在结构上进行很小改变也是很困难的。另外，也很难预测这些改变到底会对我们所期望的活性产生多大的影响。因此，对已知抗菌素的修饰过程以及由这些修饰所形成的新的有活性的衍生物仍然是有很大重要性的。
本发明的化合物是一类新的糖肽类抗菌素，它们可由下列已知的糖肽化合物制备万古霉素：（参阅美国专利3，067，099）抗菌素A51568的A因子：（参阅美国专利4，495，179）抗菌素A51568的B因子：（参阅美国专利4，558，008）抗菌素M43A：（参阅美国专利号：4，548，925）抗菌素M43D：（参阅美国专利号：4，547，488）
根据这项发明，可提供通式1的化合物及其盐类;（见下页图1）其中，R和R1独立地代表氢原子或甲基，R2和R3独立地代表氢原子或通式为R6R7CH-的基团。在这里R6和R7可独立地为R5，R5-
Figure 86103330_IMG6
（C1-C6）烷基或R5-（C2-C5）链烯基;其中R5可以是氢原子，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C1-C4烷氧基，C3-C10环烷基，C5-C12环链烯基，苯基，萘基，茚基，四氢化萘基，十氢萘基，金刚烷基，R6也可以是环内含3～8个原子的单环杂环体系或环内含6～11个原子的双环杂环体系，条件是环系中至少有一个碳原子，至少有一个选自O，N，S原子的杂环原子，其中R5可被一个或多个下列基团取代，这些取代基团分别为：羟基，硝基，C1-C10烷氧基，C1-C10烷基，苯基，C1-C6烷硫基，腈基，卤素，C2-C4酰氨基，氨基，C1-C4二烷基胺基;R4代表氢原子;或者，R1和R2和/或R3和R4一起形成具有下列通式的基团：
Figure 86103330_IMG7
其中R6和R7可以是R6，R5-（C1-C5烷基），或R5-（C2-C5链烯基），n可以是1或2;
条件是：1）R2和R3中至少有一个不能是氢原子;
2）当n为2时，R必须是氢原子;
3）当R是甲基;R3是氢原子时，R2不能是甲基;
4）如果R和R1都是甲基，则R2可以是氢原子或甲基，n等于1;
因此，本发明的一个方面是提供通式1的化合物及其盐类，其结构为：（见下页）
其中R是氢原子或甲基;
R1是氢原子;
R2和R3独立地代表氢原子，R5-（C1-C6）烷基或R5-（C2-C6链烯基）;
R4是氢原子;或者，R1和R2或R3和R4一起形成R5（C1-C6亚烷基）或R5-（C2-C6亚链烯基）基团;
R5代表C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C8-C10环烷基，C5-C12环链烯基，苯基，萘基，茚基，四氢化萘基，十氢萘基，金刚烷基，R5也可以是环内含3～8个原子的单环杂环体系或环内含6～11个原子的双环杂环体系，条件是环系中至少有一个原子是碳，和至少有一个是选自O，N，或S原子的杂环原子，其中R5可被一个或多
Figure 86103330_IMG8
个下列基团取代;这些取代基团分别为：羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，卤素或氨基;
n等于1或2;
条件是：1）R2和R3中至少有一个不能是氢原子;
2）当n等于2时，R必须是氢原子;
最好化合物中R2基团为通式R6R7CH-基团，R8是氢原子。
本发明还涉及具有通式2结构的一类新型糖肽衍生物：
Figure 86103330_IMG9
其中R2a是氢原子或甲基;
R3a是R5-（C1-C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基）;
R4a是氢原子;或者R3a和R4a一起形成R5-（C1-C6亚烷基）或R5-（C2-C6亚链烯基）基团;
也包括这些化合物的盐。
本发明的这些化合物制备可以由下列一些已知的糖肽化合物与具有
Figure 86103330_IMG10
结构的醛或酮反应，形成本发明中的亚烷基或亚链烯基衍生物，然后再被选择性地还原为烷基或链烯基衍生物。
这些已知的糖肽化合物为：万古霉素，抗菌素A51568的A因子，A51568的B因子，M43A，或M43D。（参阅下列结构式）
Figure 86103330_IMG11
化合物 Rb基团 R1b基团 R2b基团 n
万古霉素    甲基    氢原子    氢原子    1
抗菌素M43A    甲基    甲基    甲基    1
抗菌素M43D    甲基    甲基    氢原子    1
抗菌素A51568A    氢原子    氢原子    氢原子    1
抗菌素A51568B    氢原子    氢原子    氢原子    2
这种与R6R7CO酮化合物的反应通常在25°-100℃温度下进行。最好反应温度在25°-70℃之间，而且利用如二甲基甲酰胺之类的极性非质子溶剂。
这样形成的席夫氏碱的还原反应可利用一种金属氢硼化物作为化学还原剂进行，如氰基硼氢钠。最好仍用二甲基甲酰胺之类的极性非质子溶剂;进行还原反应的温度范围为25°-100℃，最好70℃左右。
值得注重的是上述通式化合物的糖基的构型与万古霉素中糖基的构型完全一样，也即α-O-万古氨基-β-O-葡糖基。
每个R6或R7基团可有1～15个碳原子，最好在R6和R7中所含碳原子总数不超过15个，那些R1和R2或R3和R4可一起形成R5-（C1-C6亚烷基或R5-（C2-C6亚链烯基）的化合物，通常被称为席夫氏碱。
术语“C1-C5烷基”，“C1-C6烷基”，“C1-C10烷基”都是指含有特定碳原子数的饱和的，直链或带支链的烷基基团。而术语“C2-C5链烯基”，“C2-C6链烯基”，“C2-C10链烯基”是指含有特定碳原子数的非饱和的直链或带支链的链烯基。那些在此称为“还原的希夫氏碱”的化合物，其中R2或R3是R5-（C1-C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基），可通过还原相应的化合物而制备。这些相应的化合物中R1和R2或者R3和R4代表R5-（C1-C6亚烷基）或R5-（C2-C6亚链烯基）基团。
甲氧基，乙氧基，叔丁氧基是典型的C1-C6烷氧基基团。甲硫基，正丙硫基，异戊硫基是典型的C1-C6烷硫基基团。卤素取代物可以从卤族的氯溴、氟、碘中任意选择。环丙基，环庚基，环己二烯基是典型的C3-C10环烷基和C5-C12环链烯基。
通式1化合物可由抗菌素万古霉素，A51568A和A51568B制备，通式2化合物则可由抗菌素M43A和M43D制备。
本发明的化合物都以两性离子形式呈现。然而专业人员将看出，它们每个都有一个羧基，一个或二个氨基，三个酚基，这些基团都能反应而生成各种盐，所有这些化合物的盐都是本发明的部分。这些化合物盐对诸如分离和纯化这些抗菌素是有用处的。另外，这些盐在水中有较好的溶解度。
盐化合物的制备使用标准的盐制备程序。例如，化合物的两性离子可以用合适的酸中和，形成酸加成的盐化合物。
酸加成的盐化合物特别有用。有代表性的合适的盐包括化合物与下列有机酸或无机酸进行常规反应形成的盐，这些酸是：硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、延胡索酸、胆酸、泛解酸、粘酸、D-谷氨酸、d-樟脑酸、戊二酸、羟基乙酸、邻苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水扬酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等等。
药物学上可接受的酸加成盐化合物是本发明中特别优选的一类盐化合物。
这项发明还涉及从糖肽抗菌素万古霉素，A51568A，A51568B，M43A，M43D等制备本发明的化合物的整个步骤。为讨论这些步骤方便起见，特设定下列亚基团：
化合物名称    定义
1a 为通式1化合物，其中，R1和R2或R3和R4一起
形成R5-（C1-C6亚烷基）或R5-（C1-C6亚链
烯基）
续
化合物名称    定义
1b 为通式1化合物，其中R2或R3是R5-
（C1-C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基）
2a 为通式2化合物，其中R3a和R4a一起
形成R5-（C1-C6亚烷基）或R5-（C2-
C6亚链烯基）
2b 为通式2化合物，其中R3a是R5-（C1-
C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基）。
在一个方面，这项发明提供了一个制备通式1a化合物的步骤。该类化合物由万古霉素，A51568A，或A51568B与相应的具有
Figure 86103330_IMG12
结构的醛或酮反应（其中R6，R7定义如前），反应最好在极性非质子溶剂中进行，直到通式1a化合物形成为止。这个过程的反应常用的温度范围为大约25°-70℃，通常反应时间为3-18小时之间。
在第二方面，这项发明提供了一个制备通式1b化合物的步骤。该1b化合物由相应的通式1a化合物与一种还原剂反应，以还原1a化合物中的R6R7C＝N-双键。该步骤中常用的还原剂是一种氢硼化物，如氰基硼氢钠。
在另一方面，这项发明提供了一种制备通式2a化合物的步骤。其中包括由M43A或M43D与具有
Figure 86103330_IMG13
结构的醛或酮在极性非质子溶剂中反应，一直到2a化合物形成为止。该步骤中常用的温度范围为25°～70℃，通常反应时间为2～18小时。
再有一个方面，这项发明还提供了制备通式2b化合物的步骤。该化合物是由相应的通式2a化合物与一种还原剂反应，以还原通式2a化合物中的R6R7C＝N-双键。常用的还原剂是一种氢硼化物，如氰基硼氢钠。
当制备那些具有通式1b和2b结构的化合物时由于这些化合物中R2，R3或R3a基团含有-C＝C-双键基团，故必需用选择性还原剂，它只还原R6R7C＝N-基团。硼氢化钠就是一种这样的选择性还原剂。
本发明的化合物是有用的抗菌剂，其中通式1b和2b化合物是优选的抗菌剂。
通式为1b的化合物是特别有用的，这类化合物的R2代表氢原子，R3代表R5-（C1-C6烷基）或R6-（C2-C6链烯基）。在这类化合物中，R3基团部分含有8-12个碳原子的化合物是特别有利的。
如果通式1b化合物中R为甲基，R2是氢原子，R3为R5（C1-C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基）基团，这类通式1b化合物的制备过程是较容易和经济的，因为起始原料万古霉素是一种商业产品。
另一类有用的通式1b化合物，其中R8是氢原子，R2是R5-（C1-C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基）基团。这一类中优选的化合物是那些R2基团部分含有5～14个碳原子的化合物。这类化合物中在经济上较可取的是那些R基团为甲基的化合物（这些化合物可由万古霉素制备）
还有另一类通式1b化合物，其中R2和R3都是R5-（C1-C6烷基），或都是R5-（C2-C6链烯基）基团，同样，这一亚类化合物中最优选的是那些R为甲基的化合物。
本发明所说明的各种化合物都详列在表1-4中。
表1：通式1b化合物a的说明
化合物代号 R R2R3
1    甲基    氢原子    正十二烷基
2    甲基    氢原子    正癸基
3    甲基    正癸基    氢原子
4    甲基    正癸基    正癸基
5    甲基    氢原子    正壬基
6    甲基    正壬基    正壬基
7    甲基    氢原子    正辛基
8    甲基    正辛基    氢原子
9    甲基    正辛基    正辛基
10    甲基    氢原子    正庚基
11    甲基    正庚基    氢原子
12    甲基    正庚基    正庚基
13    甲基    氢原子    正己基
14    甲基    正己基    氢原子
15    甲基    氢原子    正戊基
16    甲基    正戊基    氢原子
17    甲基    氢原子    正丁基
18    甲基    正丁基    氢原子
19    甲基    正丁基    正丁基
（表1续）
化合物代号 R R2R3
20    甲基    氢原子    正丙基
21    甲基    正丙基    氢原子
22    甲基    正丙基    正丙基
23    甲基    乙基    氢原子
24    甲基    乙基    乙基
25    氢原子    正癸基    氢原子
26    氢原子    氢原子    正癸基
27    氢原子    异辛基    氢原子
28    甲基    甲基    甲基
29    甲基    异丙基    异丙基
30    甲基    氢原子    异丙基
31    甲基    氢原子    5-羟基正戊基
32    甲基    5-羟基正戊基    氢原子
33    甲基    5-羟基正戊基    5-羟基正戊基
34    甲基    氢原子    6-溴正己基
35    甲基    6-溴正己基    氢原子
36    甲基    氢原子    3-乙氧基正丙基
37    甲基    3-乙氧基正丙基    氢原子
38    甲基    3-乙氧基正丙基    3-乙氧基正丙基
39    甲基    氢原子    苯甲基
40    甲基    苯甲基    氢原子
41    甲基    苯甲基    苯甲基
（表1续）
化合物代号 R R2R3
42    氢原子    氢原子    苯甲基
43    甲基    氢原子    3-苯基-正（丙烯-2-基）
44    甲基    3-苯基    正（丙烯-2-基）氢原子
烯-2-基）
45    甲基    氢原子    3-苯基正丙基
46    甲基    氢原子    （吡啶-3-基）甲基
47    甲基    （吡啶-2-基）    氢原子
甲基
48    甲基    氢原子    （2-氨基-噻唑-4-基）
乙基
49    氢原子    氢原子    苯乙基
50    甲基    氢原子    （吲哚-3-基）甲基
51    甲基    氢原子    （金刚烷-1-基）甲基
52    甲基    氢原子    正+-碳烷基
53    甲基    氢原子    3-（甲硫基）-正丙基
54    甲基    3-（甲硫基）    氢原子
-正丙基
注：a在这些化合物中，n等于1，R4是氢原子。
表2：通式1a化合物的说明（其中R1-R2代表亚烷基或亚链烯基a）
化合物代号 R基 R1-R2基团
55    甲基    正亚癸基
56    甲基    正亚壬基
57    甲基    正亚辛基
58    甲基    正亚庚基
59    甲基    正亚己基
60    甲基    正亚戊基
61    甲基    正亚丁基
62    甲基    正亚丙基
63    甲基    亚乙基
64    氢原子    正亚癸基
65    甲基    亚异丙基
66    甲基    5-羟基-正-亚戊基
67    甲基    6-溴正亚己基
68    甲基    3-乙氧基正亚丙基
69    甲基    亚苯甲基
70    甲基    3-苯基-正-（亚丙烯-2-
基）
71    甲基    3-苯基-正-亚丙基
72    甲基    （4-吡啶基）亚甲基
73    甲基    （2-氨基-噻唑-4-基）亚
乙基
74    甲基    亚苯乙基
75    甲基    （吲哚-3-基）亚甲基
（表2续）
化合物代号 R基 R1-R2基团
76    甲基    （金刚烷-1-基）亚甲基
77    甲基    3-（甲硫基）-正亚丙基
78    甲基    正亚+-烷基
注：a在这些化合物中，n为1，R3和R4是氢原子。
表3：通式1a化合物说明（其中R1-R2和R3-R4代表亚烷基或亚链烯基a）化合物代号 R基 R1-R2基团 R3-R4基团
79    甲基    正亚癸基    正亚癸基
80    甲基    正亚壬基    正亚壬基
81    甲基    正亚辛基    正亚辛基
82    甲基    正亚庚基    正亚庚基
83    甲基    正亚丁基    正亚丁基
84    甲基    正亚丙基    正亚丙基
85    甲基    亚乙基    亚乙基
86    氢原子    正亚癸基    正亚癸基
87    甲基    亚异丙基    亚异丙基
88    甲基    5-羟基-正亚戊基    5-羟基-正亚戊基
89    甲基    6-溴正亚己基    6-溴正亚己基
90    甲基    3-乙氧基正亚丙基    3-乙氧基正亚丙基
91    甲基    亚苯甲基    亚苯甲基
92    甲基    3-苯基-正（亚丙    3-苯基-正（亚丙
烯-2-基）    烯-2-基）
（表3续）
化合物代号 R基 R1-R2基团 R3-R4基团
93    甲基    3-苯基正亚丙基    3-苯基正亚丙基
94    甲基    （吡啶-4-基）亚甲    （吡啶-4-基）亚甲
基    基
95    甲基    （2-氨基-噻唑-4    （2-氨基-噻唑-
-基）亚乙基    4-基）亚乙基
96    甲基    亚苯乙基    亚苯乙基
97    甲基    （吲哚-3-基）亚    （吲哚-3-基）
甲基    亚甲基
98    甲基    （金刚烷-1-基）    （金刚烷-1-
亚甲基    基）亚甲基
注：a、在这些化合物中，n为1。
表4：通式1a化合物说明（其中R3和R4是亚烷基或亚链烯基a）
化合物代号 R基团 R3-R4基团
99    甲基    正亚十二烷基
100    甲基    正亚癸基
101    甲基    正亚壬基
102    甲基    正亚辛基
103    甲基    正亚庚基
104    甲基    正亚己基
105    甲基    正亚戊基
（表4续）
化合物代号 R基团 R3-R4基团
106    甲基    正亚丁基
107    甲基    正亚丙基
108    甲基    亚乙基
109    氢原子    正亚癸基
110    甲基    亚异戊基
111    甲基    5-羟基正亚戊基
112    甲基    6-溴正亚己基
113    甲基    3-乙氧基正亚丙基
114    甲基    亚苯甲基
115    甲基    3-苯基-正（亚丙烯-2-基）
116    甲基    3-苯基正亚丙基
117    甲基    （吡啶-4-基）亚甲基
118    甲基    （2-氨基-噻唑-4-基）亚乙基
119    甲基    亚苯乙基
120    甲基    （吲哚-3-基）亚甲基
121    甲基    （金刚烷-1-基）亚甲基
122    甲基    正亚+-（碳）烷基
123    甲基    3-（甲硫基）-正亚丙基
注：a：在这些化合物中，n等于1，R2是氢原子。
本发明通式2化合物说明详列于下表5-6中。
表5：通式2b化合物的说明
化合物代号 R2aR3a
124    甲基    正癸基
125    氢原子    正癸基
126    甲基    正十六碳烷基
127    甲基    异辛基
128    甲基    正丁基
129    甲基    苯甲基
130    甲基    5-羟基戊基
131    甲基    3-（甲硫基）-正丙基
132    甲基    3-苯基-正（丙烯-2-基）
133    氢原子    （吡啶-3-基）甲基
134    甲基    苯甲基
表6：通式2a化合物的说明
化合物代号 R R3a-R4a基团
135    甲基    正亚癸基
136    氢原子    正亚癸基
137    甲基    正亚十六碳烷基
138    甲基    亚异辛基
139    甲基    正亚丁基
140    甲基    亚苯甲基
141    甲基    5-羟基正亚戊基
142    甲基    3-（甲硫基）正亚丙基
（表6续）
化合物代号 R R3a-R4a基团
143    甲基    3-苯基-正（亚丙基-2-基）
144    氢原子    （吡啶-3-基）亚甲基
145    甲基    亚苯甲基
通式（1）结构的化合物能抑制广谱范围的病原菌的生长，尤其是革兰氏阳性菌。表7中总结了化合物对某些微生物的最小抑制浓度（MIC′S），这些数据都是通过标准琼脂平板稀释法测定的。
Figure 86103330_IMG14
Figure 86103330_IMG15
Figure 86103330_IMG16
Figure 86103330_IMG18
Figure 86103330_IMG19
本发明的化合物也已经在体内表现出对实验细菌的感染有抗微生物活性。用待测定的化合物二种剂量处理实验感染的小鼠，并用半数效应剂量值（ED50，以毫克/千克（体重）所表示的保护半数试验动物的有效剂量，参阅Warren Wick，等，J.Bacteriol 81，233-235，（1961））测量所观察到的活性。观察到的半数效应剂量值列于表八。
表八 通式1化合物a的半数效应剂量值（ED50）
半数效应剂量（毫克/千克/2）
化合物代号b
1    2    3    5    7    8
金黄色葡萄球菌    ＞5    1.8    ＞5    2.9    3.4    ＞5
酿浓链球菌    0.31    1.6    4.6    0.56    0.98    3.7
肺炎链球菌    0.42    0.51    3.6    0.81    0.44    3.1
注：a.皮下注射    b.化合物代号引自表Ⅰ
通式1化合物及其在药物上可接受的盐的药物配方也是本发明的一部分。通式1化合物，最好用它的在药物上可接受的盐的形式能够配成治疗或预防细菌感染的口服药或肠胃外用药。例如化合物能与一般的药物载体和赋形剂混合用以制成片剂，胶囊、配剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等等。通式1化合物的含量约为0.1%到90%重量的活性化合物，多数含有约10%到30%。成分中也可以包括一般的赋形剂和载体，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岺土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。一般在本发明制定配方中所用的组成成分包括croscarmellose钠、微晶纤维素、玉未淀粉、淀粉甘醇酸钠酯和藻酸。而阿拉伯胶、甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）羟基丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素，能用作片剂结合物。可以应用的润滑剂包括硬脂酸镁盐或硬脂酸的其他金属盐、硬脂酸、硅流体、滑石粉、蜡、油和胶体硅胶。增味剂如薄荷油、冬青油、樱桃、增味剂等等也都能应用。也可加入着色剂使药剂外表更美观或有助于鉴别产品。
为静脉注射Ⅳ用该抗菌素的一种水溶型式能被溶解于普通用作静脉注射用的液体中，并用输注法进药。这样的液体，例如生理盐水，林格氏液或5%葡萄糖液都能应用。
作为肌肉内注射用，可用化合物的合适的可溶性盐的形式，配制成无菌的注射液，例如作成盐酸盐，就能在药物上应用的稀释剂例如注射用水、生理盐水或5%葡萄糖液中溶解。也可以把化合物配制成适用的不溶性盐型，做成以水为基质的悬浊液或在药物上可接受的以油为基质的悬浊液，例如长链酯肪酸的酯像油酸乙酯的悬浊液而注射。
用本抗生素的适当的盐例如盐酸盐，也可做成口服用的无菌的配方。用稀释剂如蒸馏水配制或用去离子水配制特别有用。
另外，抗生素的单位剂量型式可以是抗生素的溶液，或最好是其盐类放在无菌的密闭的密封安瓿瓶中再用适当的稀释剂溶解稀释。抗生素的单位剂量浓度可以变动，例如从约1%到50%，这要根据抗生素的特殊类型，它的溶解度以及医生所期望的剂量而定。
另一方面本发明可提供治疗传染性疾病的方法，特别是那些在在动物中由革兰氏阳性微生物所引起的疾病。动物也许是感染上微生物或者是传染上微生物。治疗方法包括对动物用一定量的通式1化合物或它在药物上的可接受盐（这种盐对治疗动物是有效的）进行治疗。一般通式（Ⅰ）化合物有效剂量是在约0.5毫克/千克至100毫克/千克之间。较好的剂量含活性化合物为10至60毫克/千克。成人标准的每日剂量约为250毫克至1.0克。
本方法在实用上能把抗生素作成每天一次用药剂量或每天多次用药剂量。治疗方法也许需要较长时间用药，例如要几天或二星期到三星期。每次用药剂量的总量或总用药量将决定于这样一些因素，如传染的性质和严重性，患者的年龄和一般健康情况，患者对抗生素的耐受性以及传染中所涉及的微生物或微生物群。
实际治疗方法中一种方便的方法是经由Ⅳ静脉注射抗生素。在此操作中，可把无菌的适用的抗生素可溶性盐与生理液体结合，例如与5%葡萄糖液结合而把结合液慢慢进行Ⅳ静脉注射。另外，肩背部Ⅳ静脉注射法也能应用。
在另一个实施方案中，本发明也与增加家禽、猪、羊和牛的饲料利用效率，促进牛的生长率，提高肉的产量和增加授乳的反刍动物的奶产量有关。为增加饲料利用效率和促进生长，可把通式1化合物加在适合的饲料中进行口服用药，其总量约为每吨总饲料中含药约2到200克。例如对肉用牛，每天每头用药量在12到3000毫克范围内是适合的。在正授乳的反刍动物中，为增加奶产量，建议每天口服用药总量按千克体重计算约为0.04到16毫克（或每头反刍动物每天约25到5000毫克。）
下面的实例是为说明本发明而提供的。为使讨论简化，以“Nvan”表示万古霉素氨基上的氮，“Nlen”表示亮氨酸基上的氮。反应用分析用的高压液相层析跟踪，采用沃特氏BondapakC18层析柱，用乙腈和0.5%三乙胺（pH3）缓冲液梯度溶剂系统，并用254毫微米波长的紫外光检测。
例1-2
Nvan（正-亚癸基）万古霉素（化合物100）和Nvan（正-癸基）万古霉素（化合物2）的制备。
取万古霉素游离碱5克（3.58毫摩尔）溶解于75毫升二甲基甲酰胺（DMF）中，并加正-癸醛0.7毫升（3.72毫摩尔）。反应混合物在70℃油浴中搅拌2小时而形成Nvan（正-亚癸基）万古霉素（化合物100）。
取氰基硼氢化钠275毫克（4.4毫摩尔）加到含化合物100的溶液中。反应混合物在油浴中再搅拌2个小时，然后冷却至室温并转移到维梯斯（Virtis）瓶中。加入硅藻土直到形成原稠膏状物。使膏状物在真空中蒸发过夜。得到的粉状残留物用甲醇搅拌过滤三次。收集三次甲醇滤液并在真空下蒸发至干。得到的残留物用乙醚研磨。不溶的残留物再在甲醇中溶解和过滤，滤液在真空下蒸干。
用反相高压液相层析（HPLC）纯化这个产物，采用沃特氏公司制品paK/500柱，以乙腈-水梯度系统洗脱并用紫外280毫微米波段检测，得到793.5毫克的Nvan-（正-癸基）万古霉素（化合物2）。产物采用快原子轰击质谱法（FABMS）鉴定。
例3-30
在例1-2中所描述的操作（用合适的起始醛类）可用于制备单Nvan-，单-Nlen-和双-NvanNlen衍生物。一般，加入的功能团愈小，则粗产物愈复杂而分离也更困难。总的来说，主产物是Nvan衍生物。如A51568A是起始抗生素，主产物则为Nlen衍生物。产物同样用快原子轰击质谱法鉴定。中间产物席夫氏碱没有析离（ni），但在所有的还原的烷基产物中都呈现分子离子峰。
按上法制备了下列化合物：
化合物    名称
99 Nvan-（正亚十二烷基）万古霉素（ni）
1 Nvan-（正十二烷基）万古霉素M+＝1615
79 Nvan，Nlen-二（正亚癸基）万古霉素（ni）
4 Nvan，Nlen-二（正癸基）万古霉素M+＝1727
55 Nlen-（正亚癸基）万古霉素（ni）
3 Nlen-（正癸基）万古霉素，M++1＝1588
101 Nvan-（正亚壬基）万古霉素，（ni）
5 Nvan-（正壬基）万古霉素，M+＝1573
80 Nvan，Nlen-二（正壬基）万古霉素，（ni）
6 Nvan，Nlen-二（正壬基）万古霉素，M+＝1700
102 Nvan-（正亚辛基）万古霉素（ni）
7 Nvan-（正辛基）万古霉素，M++1＝1560
81 Nvan，Nlen-二（正亚辛基）万古霉素（ni）
9 Nvan，Nlen-二（正辛基）万古霉素，M+＝1671
57 Nlen-（正亚辛基）万古霉素（ni）
8 Nlen-（正辛基）万古霉素，M++1＝1560
103 Nvan-（正亚庚基）万古霉素，（ni）
10 Nvan-（正庚基）万古霉素，M+＝1545
82 Nvan，Nlen-二（正亚庚基）万古霉素（ni）
12 Nvan，Nlen-二（正庚基）万古霉素，M++1＝1643
58 Nlen-（正亚庚基）万古霉素（ni）
11 Nlen-（正庚基）万古霉素，M+＝1545
续上
化合物    名称
104 Nvan-（正亚己基），万古霉素（ni）
13 Nvan-（正己基）万古霉素，M+＝1531
59 Nlen-（正亚己基）万古霉素（ni）
14 Nlen-（正己基）万古霉素，M+＝1531
105 Nvan-（正亚戊基）万古霉素（ni）
15 Nvan-（正戊基）万古霉素，M++1＝1518
60 Nlen-（正亚戊基）万古霉素（ni）
16 Nlen-（正戊基），万古霉素，M++1＝1727
106 Nvan-（正亚丁基），万古霉素（ni）
17 Nvan-（正丁基），万古霉素，M+＝1503
83 Nvan，Nlen-二（正亚丁基）万古霉素（ni）
19 Nvan，Nlen-二（正丁基），万古霉素M++1＝
1560
61 Nlen-（正亚丁基），万古霉素（ni）
18 Nlen-（正丁基），万古霉素，M+＝1503
107 Nvan-（正亚丙基），万古霉素（ni）
20 Nvan-（正丙基），万古霉素，M++1＝1490
84 Nvan，Nlen-二（正亚丙基）万古霉素（ni）
22 Nvan，Nlen-二（正丙基）万古霉素M++1＝
1532
62 Nlen-（正亚丙基）万古霉素（ni）
21 Nlen-（正丙基）万古霉素，M++1＝1490
续上
化合物    名称
85 Nvan，Nlen-二（亚乙基）万古霉素（ni）
24 Nvan，Nlen-二乙基万古霉素，M+＝1503
63 Nlen-亚乙基万古霉素（ni）
23 Nlen-乙基万古霉素，M+＝1475
28 Nvan，Nlen-二甲基万古霉素（纯度64%），
M+＝1476
64 Nlen-（正亚癸基）-A51568A（ni）
25 Nlen-（正癸基）-A51568A，M+＝1573
109 Nvan-（正亚癸基）-A51568A（ni）
26 Nvan-（正癸基）-A51568A，M+＝1573
135 Nvan-（正亚癸基）-M43A，（ni）
124 Nvan-（正癸基）-M43A，M++1＝1616
122 Nvan-（正亚十一烷基）万古霉素（ni）
52 Nvan-（正十一烷基）万古霉素，M++1＝1602
113 Nvan-（3-乙氧基-正亚丙基）万古霉素（ni）
36 Nvan-（3-乙氧基-正丙基）万古霉素，M++1
＝1534
68 Nlen-（3-乙氧基-正亚丙基）万古霉素（ni）
37 Nlen-（3-乙氧基-正亚丙基）万古霉素，
M++1＝1534
90 Nvan，Nlen-二（3-乙氧基-正亚丙基）-
万古霉素（ni）
续上
化合物    名称
38 Nvan，Nlen-二（3-乙氧基-正丙基）-万古霉
素，M++1＝1619
111 Nvan-（5-羟基-正亚戊基）-万古霉素（ni）
31 Nvan-（5-羟基-正戊基）万古霉素，M+＝1533
66 Nlen-（5-羟基-正亚戊基）-万古霉素（ni）
32 Nlen-（5-羟基-正戊基）万古霉素，M+＝1533
88 Nvan，Nlen-二（5-羟基-正亚戊基）-万古霉素
（ni）
33 Nvan，Nlen-二（5-羟基-正戊基）-万古霉素，
M+＝1619
123 Nvan-（3-甲硫基-正亚丙基）-万古霉素（ni）
53 Nvan-（3-甲硫基-正丙基）万古霉素，M+＝1536
77 Nlen-（3-甲硫基-正亚丙基）-万古霉素（ni）
54 Nlen-（3-甲硫基-正丙基）-万古霉素，M+＝1536
Nvan表示万古霉素氨基上的N
Nlen表示亮氨酸基上的N
ni表示中间产物席夫氏碱没有析离。
用同样方法制备了下列还原化合物，同样没有把中间产物席夫氏碱析离。
Nvan-（环己甲基）万古霉素，M+＝1543
Nlen-（环己甲基）万古霉素，M+＝1543
Nvan，Nlen-二（环己甲基）万古霉素，M+＝1639
Nvan（对-二乙基氨基苯甲基）万古霉素，M++1＝1609
Nvan（对-异丙基苯甲基）万古霉素，M+＝1579
Nvan-（苯甲基）万古霉素，M+＝1538
Nvan-（对-溴苯甲基）万古霉素，M+＝1617
Nvan-（对-丁苯甲基）万古霉素M++1＝1594
Nvan，Nlen-二（对-丁苯甲基）万古霉素，M++1＝1740
Nvan，Nlen-（对-丁氧基苯甲基）万古霉素M+＝1771
Nvan-（对-丁氧基苯甲基）万古霉素M+＝1609
Nvan-（4-戊苯甲基）万古霉素，M++1＝1608
Nvan-（4-戊氧基苯甲基）万古霉素，M+1＝1624
Nvan-（2-吡咯基苯甲基）万古霉素，M++1＝1526
Nvan-（2-吡啶甲基）万古霉素，M+＝1538
Nvan-（2-呋喃甲基）万古霉素，（光谱差）
Nvan，Nlen-（对-异丙基苯甲基）万古霉素，M+＝1711
Nvan-（对-甲硫基苯甲基）万古霉素，M+＝1583
Nvan，Nlen-（对-甲硫基苯甲基）万古霉素，M+＝1583
Nvan-（对-辛基苯甲基）万古霉素M++1＝1650
Nvan-（对-辛氧基苯甲基）万古霉素M++1＝1665
Nvan-（对-甲氧基苯甲基）万古霉素，M++1＝1568
Nvan-（6-硝基-3，4，-二甲氧基苯甲基）万古霉素，M++1
＝1642
Nlen-（6-硝基-3，4-二甲氧基苯甲基）万古霉素，M++1
＝1642
Nlen-（对-甲氧基苯甲基）万古霉素（纯度65%），M++1
＝1568
Nvan，Nlen-（对-甲氧基苯甲基）万古霉素，M++1＝1668
Nvan-（正-溴苯甲基）万古霉素，M+＝1617
Nvan-（邻-溴苯甲基）万古霉素，M+＝1617
Nvan-（对-氯苯甲基）万古霉素，M+＝1572
Nvan-（2，6，-二氯苯甲基）万古霉素，M+＝1606
Nvan-（对-乙酰氨基苯甲基）万古霉素，M+＝1595
Nvan-（对-羟苯甲基）万古霉素，M+＝1553
Nlen-（对-羟苯甲基）万古霉素，M+＝1553
Nvan，Nlen-二（对-羟苯甲基）万古霉素，M+＝1659
Nvan-（对-二甲氨基苯甲基）万古霉素，M++1＝1581
Nvan-（对-氰基苯甲基）万古霉素，M++1＝1563
勘误表
CPCH866196
Figure 86103330_IMG20

Claims (5)

1、一种制备通式1化合物或其可作为药物的盐的方法其中R和
Figure 86103330_IMG1
R1独立地代表氢原子或甲基，R2和R3，独立地代表氢或通式R6R7CH-基团，这里R6和R7可独立地为R5，R5-(C1-C5)烷基或R5-(C2-C5)链烯基，其中R5可以是氢原子，C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C1-C4烷氧基，C3-C10环烷基，C5-C12环链烯基，苯基，萘基、茚基、四氢化萘基、十氢萘基、金刚烷基，它也可以是环内含3到8个原子的单环杂环体系或环内含6到11个原子的双环杂环体系，条件是环系中至少有一个原子是碳，至少有一个选自O，N和S的杂原子，而其中R5可以被一个或多个的羟基、硝基，C1-C10烷氧基，C1-C10烷基、苯基C1-C6烷硫基，腈基、卤素，C2-C4酰氨基、氨基、C1-C4二烷基氨基和
R4是氢原子；并且
R1和R2和/或R3和R4一起形成具有下列通式的基团：
其中R6和R7可以是R5，R5-(C1-C5烷基)或R5-(C2-C5链烯基)；
n可以是1或2；
条件是：1)至少R2和R3中有一个不能是氢原子；
2)当n为2时，R必须是氢原子；
3)当R是甲基，R3是氢原子时，R2不能是甲基；
4)当R和R1都是甲基时，则R2可以是氢原子或甲基，而n是1；
该方法包括把具有下列通式的化合物
Figure 86103330_IMG3
(其中Rb，R1b和R2b独立地代表氢原子，或甲基，而n是1或2与具有下列通式的醛或酮
Figure 86103330_IMG4
起反应。以形成亚烷基或亚链烯基的衍生物，接着任意发生还原反应以形成烷基或链烯基的衍生物。
2、按照权利要求1的方法，其中R是氢原子或甲基，
R1是氢原子
R2和R3，独立地代表氢原子，R5-（C1-C6）烷基或R5-（C2-C6链烯基）;和
R4是氢原子;或
R1和R2或R3和R4一起形成R5-（C1-C6亚烷基）或R5-（C2-C6亚链烯基）基团。
R5代表C1-C10烷基，C2-C10链烯基，C3-C10环烷基，C5-C12环链烯基，苯基，萘基、茚基、四氢化萘基、十氢化萘基、金刚烷基，R5也可以是环内含3到8个原子的单环杂环系统或者是环内含6到11个原子的双环杂环系统，条件是环系中至少有一个是碳原子和至少有一个选自O，N和S的杂原子，其中R5可被一个或多个羟基、C1-C6-烷氧基，C1-C6烷硫基，卤素或氨基所取代和
n＝1或2;
条件是：1）至少R2和R3中有一个必须不是氢原子，
2）当n是2，R必须是氢。
3、按照权利要求1提出的制备结构式2的化合物和其盐类的方法，（见下页结构式）
其中R2a是氢原子或甲基;
R3a是R5-（C1-C6烷基）或R5-（C2-C6链烯基）;和
R4a是氢原子;或
R3a和R4a一起形成R5-（C1-C6亚烷基）或R5-（C2-C6亚链烯基）基团。
Figure 86103330_IMG5
4、按照权利要求1或权利要求2，其中R2是具有R6R7CH-式的基团，R3是氢原子。
5、按照权利要求1的方法制备Nvan-（苯甲基）万古霉素;Nvan-（对-丁苯甲基）-万古霉素;Nvan-（对-丁氧基苯甲基）万古霉素;Nvan-（正-癸基）万古霉素;Nvan-（对-辛基苯甲基）万古霉素;或Nvan-（对-辛氧基苯甲基）万古霉素。
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